TW201231055A - Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases - Google Patents

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Philipp Lustenberger
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Andreas Schnapp
Christoph Hoenke
Sabine Pestel
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Description

201231055 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎藥物組合、其製備方法及其作為醫藥 組合物之用途’其中該等新穎藥物組合除了-或多種（較佳 為一種）通式JL之化合物：
其中基®R、R2及R3具有巾請專利範圍中及本說明書中所 定之含義，尚包含至少一種其它活性物質2。 【發明内容】 本發明係關於藥物組合，其除了一或多種（較佳為一種） 通式1之化合物：
其中 n 表示1或2，較佳1; R1表示氫、齒素、CVCV烷基或-O-CVCV烷基； r2表示氫、鹵素、Ci-C4-烷基或-O-CVCV烷基； R3 表示 C 丨-C4-烧基、0H、-素、_〇_Ci_c4_ 烧基、_〇_Ci_c4_ 伸烧基-COOH、-O-CrCV伸炫基-C0-0-CVC4-烧基， 尚包含至少一種其它活性物質2。 162895.doc 201231055 較佳本發明係關於藥物組合，其除了一或多種（較佳 為-種)式丄之化合物之外，尚含有一或多種選自抗膽鹼 類（如、PDE IV抑制劑㈣、類固醇類（㈤、lt〇4枯抗 劑及EGFR抑制劑（^)種類之化合物作為另一活性 物質2。 本發明較佳藥物組合除了一或多種（較佳一種）通式上之化 合物之外，尚含有至少一種其它活性物質圣，其中通式1中 η 表示1或2，較佳1 ; R1表示氫、氟、氯、曱基或甲氧基； R2表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基； R3表示Cl-C4_院基、ΟΗ、氣、氯、漠、-O-CrCr烧基、 _〇-Cl-C4-伸烷基-COOH 、-O-C1-C4-伸烧基 _c〇-〇_Cl_C4_ 烷基。 本發明另外較佳藥物組合係除了一或多種（較佳為一種） 通式1之化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質，其 中通式1中 η表示1 ;
Rl表示氫或Ci-C4-烷基； R|表示氫或Cl_c4_烷基； r3 表示 CVc4_烷基、〇H、_〇 Ci C4 烷基、_〇_CrC4-伸烷 基-C〇〇H4-〇-C1-C4-伸烷基-CO-O-CVCV烷基。 本發明另外較佳藥物組合係除了一或多種（較佳〆種）通 式i之化&物之外，尚含有至少一種其它活性物質2，其中 通式1中 I62895.doc 201231055 η表示1 ;
Rl表示氫、甲基或乙基； R表示氫、曱基或乙基； R3表不甲基、乙基、0H、曱氧基、乙氧基、 -〇-ch2-co〇h ^ -o-ch2-coo f ^ ^ -〇-ch2-coo ^ 基。 本發明另外較佳藥物組合係除了一或多種（較佳一種）通 式1之化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質圣，其中 通式1中 η表示1 ; R1表示氫或曱基； R2表示氫或甲基；
R 表示曱基、ΟΗ、曱氧基、_〇_ch2-COOH或-〇_ch2-COO 乙基。 根據本發明之較佳藥物組合係除了一或多種（較佳一種） 通式1之化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質2，其 中通式i中 R3 表不甲氧基、乙氧基、-0-CH2-C00H、-〇-CH2-C〇〇 曱基或-0-CH2-C00乙基， 且R1、R2及η具有上述所定之含義。 本發明亦係關於除了一或多種（較佳一種）通式上之化合物 之外’尚含有至少一種其它活性物質2之藥物組合，其中通 式i中 η 表示1 ; 162895.doc
S 201231055 R1表示_素、（：丨-(：4烷基或_〇_Ci_c4烷基； R2表示鹵素、CVC4烷基或_〇_Ci_c4_烷基； R3表示鹵素、C丨-C4烷基或_〇_Ci_c4_烷基。 本發明亦係關於除了-或多種（較佳一種）通式认化合物 之外’尚含有至少-種其它活性之藥物组合’其中通 式1中 η表示1 ; R表示II、氣、曱基或曱氧基； R2表示氟、氯、曱基或曱氧基； R3表示氟、氯、曱基或曱氧基。 在另一態樣中，本發明係關於除了一或多種（較佳一種） 通式i之化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質1之藥 物組合，其中通式1中 η 表示1 ; R表不鼠， R2表示氫、氟、氣或曱基； R3表示甲基、乙基、異丙基、第三丁基、〇Η、氟、氣、 溴、曱氧基、乙氧基、_〇-(：112-(：0011、_〇-(：^12-(：112- COOH、_o，ch2-ch2-ch2-cooh、-o-ch2-coo曱基、 -0-CH2-C00 乙基、-0-CH2-CH2-C00 曱基、_〇_ch2-CH2-COO乙基、-0-CH2-CH2-CH2-COO曱基、-〇_ch2-ch2-ch2-coo乙基。 本發明尤佳藥物組合物係除了一或多種（較佳一種）通式i 之化合物之外’尚含有至少一種其它活性物質，其中通式 162895.doc 201231055 n 表示1 ; R1表示氫； R2表示氫、氟、氯或甲基； R3表示OH、翁、备 m林 軋 氯、甲基， -O-CH2-COOH 0 本發明另外較佳藥物組合係除了 甲氧基、乙氧基或 式1之化合物之外，尚含有至少〜或多種（較佳一種）通 通式丄中 種其它活性物質，其中 η表示1 ; R1表示氫； R2表示齒素、Ci-c4-烷基或_〇、c 烧基，較佳氟、氯 曱氧基或曱基； 征in :4-烷基’較佳氟、氣 R3表示||素、CVCV烷基或_0·〇 曱氧基或曱基。 在另一較佳態樣中，本發明係關 種）通式i之化合物之外，尚含有至少:了―或多種（較佳一 藥物組合，其中通式1中n = i，R1種其匕’舌性物質2•之 具有上文給定之含義。 R表示氫，且基團R3 在另一較佳態樣中’本發明係關於 、 _ . 、承了一或多種（較佳一 種）通式i之化合物之外’尚含有至少 # α 〜種其它活性物質2之 樂物組合，其中通式1中 — η表示1 ; R及R2表示氫； 162895.doc
S 201231055 R3表示甲基、乙基、異丙基、第三丁基、OH、氟、氯、 溴、甲氧基、乙氧基、-0-(：112-(：0011、-0-(：112-(：1{2- COOH、-o-ch2-ch2-ch2-cooh、-0-CH2-C00 曱基、 -o-ch2-coo 乙基、-0-CH2-CH2-C00 甲基、-0-CH2- ch2-coo乙基、-o-ch2-ch2-ch2-coo曱基、-o-ch2-ch2-ch2-coo乙基。 本發明尤佳藥物組合係除了一或多種（較佳一種）通式1之 化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質乙，其中通式丄中 n表示1 ; R1及R2表示氫； R表不ΟΗ、氟、氣、曱氧基、乙氧基、_〇 CH2 c〇〇H， 較佳OH、氟、氯、乙氧基或甲氧基。 本發明尤佳藥物組合係除了一或多種（較佳一種）通式丄之 化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質1，其中通式丄 中 n 表不1 ; R1及R2表示氫； r3表示氟、氯、曱氧基或乙氧基。 本發明亦係關於除了 -或多種（較佳—種）通式k化合物 :外，尚含有至少一種其它活性物質&藥物組 中通 式1中 n 表示1 ; ^表示氫、烧基 R表不氫、齒素、Ci_C4•烧基或·〇々々燒基 162895.doc 201231055 r3表示氳。 本發明較佳藥物組合係除了一或多種（較佳 化合物之外，尚含 k式丄之 中 裡八匕居t生物質g，其中通式上 n表示1 ; R表不氫、氟、氯、罗基或甲氧基，· R表不氫、氟、氯、f基或甲氧基； R3表示氫。 轉明亦係關於除了-或多種（較佳—種）通式i之化合 之外，尚含有至少一種其它活性峨之藥 式1中 n表示1 ; R〗表示氟、氯、甲基或甲氧基； r2表示氟、氣、甲基或甲氧基； R3表示氫。 在式i之化合物中，若基團❼作》氫，其可各自為相 對於卞基"·<:η2"·基團之鍵結的鄰位或間位。若…及^之基 團均不為氫’則用於根據本發明之藥物組合之較佳式χ之化 口物係其中R及R兩個基團為鄰位組態，或Rl及r2基團均 呈間位組態之彼等，而其中尺丨及…基團均呈鄰位組態之化 合物尤其重要。 在R1及R2基團中之一者不為氮之式L之化合物中，其可相 對於f基之”·(：Η2”基團之鍵結的鄰或間位。在該情況下， 用於根據本發明之藥物組合之尤佳式L化合物係其中彼等 162895.doc
S -10- 201231055 不為氫之基團W或R2呈鄰位組態者β 本發明另外尤佳的藥物組合物除了一或多種（較佳一種） 通式1之化合物之外’尚含有至少一種其它活性物質2· ’其 申通式i之化合物選自 - 6-羥基-8-{l-羥基-2_[2·(4-曱氧基·苯基二甲基-乙 胺基]-乙基}-4H-苯幷[1,4]°惡嗪-3-¾ (1. Π ； - 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基乙基-乙酸酯）-1，卜二 曱基-乙胺基]-乙基}-4Η-苯幷[1，4]。惡嗪-3-酮（1·^·)， -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸）_i，卜二甲基-乙 胺基]-乙基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-_ (L1)； -8-{2-[1，1-二甲基-2-(2,4,6-三曱基苯基）_乙胺基]-卜經 基-乙基}-6-經基-4H-苯幷[1，4] °惡唤-3-_ (1.4); -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-羥基苯基）-ΐ，ι_二甲基-乙胺 基]-乙基} -4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（U); -6-經基-8-{l-經基-2-[2-(4-異丙基-苯基）_ι,ι_二甲基-乙 胺基]-乙基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（1^_)； - 8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1，1-二曱基-乙胺基]_1_羥基-乙 基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮〇^)； -8-{2-[2-(4-氟-3-曱基-苯基）-i，l-二甲基-乙胺基]-1·羥 基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（11)； -8-{2-[2-(4-氟-2-曱基-苯基二曱基-乙胺基]_1_羥 基-乙基}-6_羥基-4H-苯幷Π.41噁嗪-3-酮（1.9)； -8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基）-i5l_二甲基-乙胺基]_1_羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮(1.10)； -11- 162895.doc 201231055 -8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[ι，4]鳴嗪-3-酮（U1); -8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）_lsl_二甲基-乙胺基]-1_羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（H); -8-{2-[2-(3,5-二曱基-苯基）—Li-二甲基-乙胺基]-1-羥基 -乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁唤-3-酮（L·!!); 一 4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫 苯幷 [1，4]噁嗪-8-基）-乙胺基]_2_甲基-丙基卜苯氧基）-丁酸 OJA); _ 8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基）-i，i-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮; -8-{2-[2-(2-氣-4-氟-苯基）-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基羥基-4H-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮; -8-{2-[2-(4-氣-苯基）-l，l-二曱基-乙胺基]-1-經基-乙 基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮QJ_7_); -8-{2-[2-(4-溴-苯基）-1,1-二曱基-乙胺基]-1-羥基_乙 基}-6-羥基-4H-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮〇J^); -8-{2-[2-(4-氟·苯基）-1,1-二甲基-乙胺基]-1-經基-乙 基}-6-羥基-4H-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮Qjjj ; -8-{2-[2-(4-乳-3 -甲氧基-苯基）-1,1-二甲基-乙胺基]·ι_ 經基-乙基}-6-經基-4H-苯幷[1，4]°惡嗪_3-酮(1.20、; -8-{2-[2-(4-氟-2,6-二甲基-苯基）-ΐ，ι_二曱基_乙胺 基]-卜羥基-乙基}冬羥基-4H-笨幷[丨，4]噁嗪_3_酮 162895.doc _丨2-
S 201231055 - 8-{2-[2-(4 -氣-2-曱基-本基）· 1，1 -二甲基-乙胺基]-1 -經 基-乙基}-6-羥基-4H-茉幷「1,41噁嗪-3-酮Π.22)； -8-{2-[2-(4-鼠-3·氣-苯基）·1，1·二曱基-乙胺基]-1-經基_ 乙基}_6_羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮〇^11); - 8-{2-[2-(4 -氣-2-氣-苯基）-1，1 -二甲基-乙胺基]-l-經基· 乙基}-6·羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（hli); -8-{2-[2-(3 -氯-4-氟-苯基）-l，l-二甲基-乙胺基]-1·經基_ 乙基卜6-羥基·4Η·苯幷Γ1.41噁嗪-3-酮（1·25)； 一 8-{2-[2-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基）·1，1-二曱基-乙胺 基]_ 1 -輕基-乙基} - 6 -經基-4 Η -苯幷[1，4 ] σ惡唤-3 -嗣 (1.26)；
一 8-{2-[2-(2,5 -二氟^4-曱氧基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 基]-1_輕基乙基} - 6 -經基-4 Η -苯幷[1，4 ] °惡°秦-3 -顯I (1.27) ； 一 8-{2-[2-(4-說-3,5 -二曱基-苯基）-1，1·二甲基-乙胺 基]-l-沒基-乙基}-6-輕基-4Η-苯幷[1，4] °惡σ秦-3 -嗣 (1.28) ； -8_{2-[2-(3,5-二氣-苯基）-1，1 -二曱基-乙胺基]-1 -經基_ 乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮〇^1£); -8-{2-[2-(4-氣-3-曱基-苯基）-1，1-二曱基-乙胺基]-1-羥 基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（tM)； - 8_{2-[2-(3,4,5-三氟-苯基）-l，l-二曱基-乙胺基]-1-羥基 -乙基}-6-羥基-4H-苯幷『1.41噁嗪_3_酮（1,31)； - 8-{2-[2·(3 -甲基-苯基二曱基-乙胺基]-l-沒基-乙 162895.doc -13- 201231055 基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（iH)及 _8-{2_[2-(3,4-二氣-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1_羥基_ 乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮（1.33)。 尤其較佳特別係除了一或多種（較佳一種）通式1之化合物 之外含有至少一種其它活性物質之彼等藥物組合，其中通 式1之化合物選自 -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基）_ι，ι_二曱基_乙 胺基]-乙基}-4H-苯幷[I，4]噁嗪_3·酮（以）; -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-苯氧基乙基-乙酸酯）·Μ_: 曱基-乙胺基]-乙基}-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（U); -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸）_ι,ι_二曱基_乙 胺基]-乙基}-4H-苯幷[1,4]°惡嗓-3-酮(1.3)； -8-{2-[1，1-二曱基-2-(2,4,6-三曱基苯基）_乙胺基]_1_經 基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪_3_酮（1^)； -6-經基- 8-{l-經基-2-[2-(4-經基-苯基）-ΐ，ι_二甲基-乙胺 基]-乙基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（U)； -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基）<，][二甲基_乙 胺基]-乙基} -4H-苯幷[1，4] * 惡嗓-3 -酮(1.6)； -8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]_ι_經基·乙 基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪; -8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）-1，1-二曱基—乙胺基]_丨_羥基_ 乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮(1.12); -4-(4-{2-[2 -經基-2-(6 -經基-3-氧代 _3,4-二氫-2H-苯幷 [1，4]噁嗪-8-基）-乙胺基]-2-甲基-丙基卜苯氧基）_ 丁酸 -14- 162895.doc
S 201231055 Π.14)及 -8-{2-[2-(3,4-二氟-笨基二甲基-乙胺基]羥基_ 乙基} -6-羥基-4H-苯幷[1,4]噁嗪-3 -酮Π.15)。 在根據本發明之藥物組合中，式1之化合物可以個別光學 異構體、個別對映異構體或外消旋體之混合物之形式存 在。尤其較佳係其中一或多種（較佳一種）式1之化合物為對 映異構體性純化合物之形式（尤其為R_對映異構體之形式） 之彼等藥物組合《外消旋體分離成各種對映異構體之方法 在此項技術中已知且可類似地用於製備式L之化合物之對 映異構體性純R-或S -對映異構體。 在另一痞樣中，本發明係關於含有呈具有藥理上可接受 之酸之酸加成鹽形式及視情況呈溶劑合物及/或水合物形 式之上文及之式1化合物的藥物組合。 具有藥理上可接受之酸之酸加成鹽意謂例如選自包含鹽 酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺 fee氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸 氫鹽、擰檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二 酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯曱酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較 佳鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸 氫鹽及甲續酸氫鹽之群之鹽。對於上文提及之酸加成鹽， 鹽酸、甲《、苯甲酸及乙酸之鹽根據本發明尤其較佳。 較佳藥物組合除了-或多種（較佳一種）式丄之化合物之外 含有一或多種（較佳一種）抗膽鹼^作為另一活性物質視情 況與醫藥上可接受之賦形劑組合。 162895.doc -15- 201231055 在根據本發明之藥物組合中，抗膽鹼係較佳係選自„塞 托銨（tiotropium)鹽（^!)、氧托銨（oxitropium)鹽（2a.2)、氟 托銨（flutropium)鹽(2a.3)、異丙托銨（ipratropium)鹽(2a.4)、 甘羅銨（glycopyrronium)鹽（2a.5)、曲司銨（trospium)鹽（2a.6) 及式2a.7至2a. 1 3之化合物。 在上文提及之鹽2a.1至2a.6中，陽離子噻托銨 (tiotropium)、氧托銨（oxitropium)、氟托銨（flutropium)、異 丙托錄（ipratropium)、甘羅敍（glycopyrronium)及曲司敍 (trospium)為藥理活性組份。上文提及之陽離子之顯著述及 藉由數字ga. Γ至2a_6’指示。上文提及之鹽2a· 1至2a.6之各述 及自然包括對應陽離子°塞托敍(tiotropium)(2a. Γ、、氧托敍 (oxitropium)(2a.2,)、氟托敍（flutropium)(2a.3’、、異丙托敍 (ipratropium)(2a.4')、甘羅敍（glycopyrronium)(2a.5，、及曲司 敍（trospium)(^§^_)之述及。 鹽2a.1至2a_6意謂根據本發明含有除了陽離子噻托銨 (tiotropium)(2aJT)、氧托銨(oxitropium)(2a.2’、、說托敍 (flutropium)(2a.3,>)、異丙托敍（ipratropium)(2j_i_ll)、甘羅敍 (glycopyrroniumK2a.5’）及曲司銨(trospium)(2a.63之外含有 作為抗衡離子（陰離子）之氣化物、溴化物、碘化物、硫酸根、 磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸 檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、 苯曱酸根或對甲苯磺酸根之彼等化合物，而氣化物、溴化 物、碘化物、硫酸根、曱磺酸根或對曱苯磺酸根較佳作為 抗衡離子。對於所有鹽，氣化物、溴化物、碘化物及曱磺
162895.doc -16· S 201231055 酸鹽尤其較佳。 在曲司銨（trospium)鹽（M)之情況下，氯化物尤其較 佳。對於^至^之其它鹽，甲磺酸鹽及溴化物尤其重 要尤其重要者係含有嗟托録（ti〇tr〇pium)鹽(2a η、氧托錄 (oxitropium)鹽（赵』)或異丙托錄（ipratr〇pium)鹽(2a 4、夕藥 物組合，而各自溴化物根據本發明尤其重要。尤其重要者 係噻托溴銨㈣。上文提及之鹽可視情況以其溶劑合物或 水σ物形式（尤其以其水合物形式）存在於根據本發明之藥 物組合中。在°塞托溴錄之情況下，根據本發明之藥物組合 較佳含有自W〇 〇2/3()928已知之結晶嗟托漠敍單水合物形 式，此噻托溴銨。若噻托溴銨以無水形式用於根據本發明 之藥物組合中’較佳使用自WO 03/_265已知之無水結晶 噻托溴銨。 根據本發明之具有上文提及之抗膽驗類2a J至之較 佳式i之化合物之較佳藥物組合之實例為含有化合'^及 w: ία及心以及^^以及^hi及心；1丄及 心u及心以及^u及仏u及 心U及㈣u及g及 2a^； ; ^2^6； 心U及Μ及心U及以及^^ 1^及 W，_Li及2^;以及以及^i^及⑽ U及以;城虛^; ι^及μ; g及
Ll^2^2； WL^2^； ^2^4； ㈣L2及㈣比及心這及处這及2a.3 . 1>12 162895.doc •17- 201231055 ; IJi：及 2a. 1 ; 101 及 2a.2 ； 2aJ_ ； 1.15及 2a.2 ; 1.
及 2a.4 ； 1.12及 2a S ; U_1 及 2_a.3 ； 1.14^ 2a 及之組合’在各情況下視情況為其外消旋體、對映 異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式丄 H或12之彼等，而含有 之化合物之一種化合物I I、15、 一種化合物hi或之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物^之 一種化合物hJ_、^或^之彼等，而含有化合物2alt 彼等組合根據本發明尤其重要。 上文提及之抗膽鹼類視情況具有掌性碳中心。在該情況 下’根據本發明之藥物組合可含有以其對映異構體、對映 異構體或外消旋體之混合物形式之抗膽鹼類，而較佳使用 對映異構體性純抗膽鹼類。 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥 物組合中之抗膽鹼類2^選自式之鹽
X·表示具有單一負電荷之陰離子，較佳係選自氟化物、 162895.doc -18 -
S 201231055 氯化物、溴化物、碘化物、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、 硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸 根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對甲苯磺 酸根之陰離子， 視情況為其外消旋體、對映異構體或水合物之形式。 較佳藥物組合含有式2a.7之鹽，其中 X表不具有單一負電荷之陰離子，較佳為選自氟化物、 氯化物、溴化物、甲磺酸根及對甲苯磺酸根（較佳溴化物） 之陰離子， 視情況為其外消旋體、對映異構體或水合物之形式。 較佳藥物組合含有式2a.7之鹽，其中 X表不具有單一負電荷之陰離子，較佳為選自氯化物、 /臭化物及曱續酸根（較佳漠化物）中之陰離子， 視情況為其外消旋體、對映異構體或水合物之形式。 尤其較佳藥物組合含有溴化物形式之式2a7之化合物。 尤其重要者係含有式之對映異構體之彼等藥物組合
其中X-可具有上文提及之含義。 具有上文提及之抗膽鹼類之較佳式1之化合物之新 禎藥物組合之實例係含有化合物u及2a.7 . i」及2a.7-en ； 2aJ. , 2a.7 ； 1.3^ 2a.7-en ； 1.4 及 162895.doc -19- 201231055 2a.7 ； 1.4及 2a.7-en ； 1^1 及 2a.7 ； LJ.^laJ-en ； 1_6及 2a.7 ； K6^2a.7-en ； 1.7 及 2a.7 ; hi及 2a_.7-en ； 1.12及 2a.7 ； 1.12 及 2a.7-en，1.14 A 2a. 7_ ； 1 · 1 4及 2a.7-en ； l · i 5及 2a.7 ； 1.15 及1^.7-en之組合，在各情況下視情況為其外消旋體、對映 異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式1 上· 6或!_· 12之彼等，而含有 之化合物之一種化合物1.1、1.5、 一種化合物之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有化合物2a 7_en作 為化合物2a之彼等。 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥 物組合中之抗膽鹼類^選自式^之鹽
其中R表示甲基(Xa.8.1)或乙基且其中χ-可具有上文
鹼之形式存在
162895.doc -20- S 201231055
根據本發明之藥物組合可含有以其對映異構體、對映異 構體或外消旋體之混合物形式之式MU 2a.8-鹼、之抗膽 鹼。較佳式或^之抗膽鹼類以其^對映異構體之 形式存在。 具有上文提及之抗膽驗類2^沒之較佳式L之化合物之新 賴藥物組合之貫例為含有化合物丄」及2a.8.1 ； 1.1及2a.8.2 ； —^ 2a,8,1 ' —^ ; lil及 2a.8.1 ； 1.3 及 2a.8.2 ; U， 及 2a.8.1 · L±Sl 2a.·8-2 ; 1^_及 2^8.1 ； 1.5 A 2a.8.2 ； 1.6及 —a,8,1 ： —^ 2a.8.2 ； U_^ 2a^8j_ ; 1.7^L 2a.8.2 ； 1.12及 —·8,1- ; 及 2a-8.2 ； LJ_4^2a^8J_ ; 1.14及 2a.8.2 ; 1.15及 -^-1 ; hii及b·8·2之組合，在各情況下視情況為其外消 旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥 理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式丄 之化合物之一種化合物U_、或1.12之彼等，而含有 一種化合物1^丄或1·12之彼等組合根據本發明尤其重要。 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥 物組合中之抗膽鹼類么選自式2a.9之化合物 I62895.doc •21 - 201231055
其中 A表示選自基團H 及从之雙鍵基團； X-表示上文提及之具有單一負電荷之陰離子中之一，較 佳氯化物、溴化物或甲確酸根； R1及R2可相同或不同，其表示選自可視情況經羥基或氟 取代之甲基、乙基、正丙基及異丙基之基團，較佳未取代 之甲基； R3、R4、R5及R6可相同或不同，其表示氫、甲基、乙基、 曱氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、CN、CF3或N〇2 ; R7表示氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、_CH2_F、 -CH2-CH2-F、-0-CH2-F、-〇_ch2_CH2_f、_CH2 〇H、 -CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-〇Me、-CH2-CH2-OMe、-CH2-〇Et、 -CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-〇-COCF3、-〇-COCF3、 氟、氯或漠。 式之化合物在此項技術中（WO 02/32899)已知。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，較佳式2a.9^化合 物為下列之彼等，其中 x' 表示溴化物； R及R2可相同或不同，其表示甲基或乙基，較佳甲基； R3、R4、R5及R6可相同或不同，其表示氫、曱基、甲氧
162895.doc ” S 201231055 基、氯或氟； R 表示虱、甲基或敗。 尤其重要者係含有式之化合物之藥物組合，其中 A表示選自S3及^之雙鍵基團。 尤其重要者係除了式上之化合物之外含有下列式2a 9之 化合物中之一的彼等藥物組合： -霞菪烯醇2,2-二苯基丙酸鹽甲溴化物（2a.9上、 -笑菪品鹼2,2-二苯基丙酸鹽曱溴化物（2^9 2)、 -笑菪品驗2-氟-2,2-二苯基乙酸鹽曱溴化物（2a9 3)、 -笑菪烯醇2-氟-2,2-二苯基乙酸鹽曱溴化物（2a 9 4)。 式之化合物可視情況為對映異構體、其對映異構體 或外消旋體之危合物之形式且視情況為其水合物及/或溶 劑合物之形式。 具有上文提及之抗膽鹼類^之較佳式1之化合物之新 穎藥物組合之實例為含有化合物1.1及2a.9.1 ； 1_1及2a.9.2,; 及 2a.9.1. , LlA 2a.9.4 ; 1^2及 2a.9.1 ； 1.2Λ. 2a.9.2 ； U2. 及 2 a. 9,3 . Za^9_A_ ； 2a.9.1 ； 1.3,¾ 2a.9.2 ； 1.3 及 圣a.9』; 1Λ^2ά^9_Α； 1^及^9.1_; 1^4^23.9.2 ； 1.4及 2a.9.3一; 及 2a.9^4 ’ 及 2a.9.1 ; 1^及 2a.9.2 ； 1.5 及 2a.9.3 ； Ij, 及 2a.9.4 ; 及 U及 2a.9.2 ； 1.6A 2a.9.3 ； 1.6及 2a^4；L7^2a^l； jj.^2a,9.2； L2 及 2a.9_3; 1.7A2a.9.4 ； 及 2a.9_A ’ 及 2a.9.^, ; IJ_2_及 2a.9.3 ； 1.12及 2a.9.4 ; UA及 2a.9.丄;Lii及 2a.9.2 ; j_.14及 2a.9.3 ； 1.14及 2a.9.4 ; \AJ_A2a.9.±，Uj.^2a.9.2, ； Li5.^2a.9.3 ； M 5及 2a.9.4 之 162895.doc •23- 201231055 、’且5在各情況下視情況為其外消旋體、對映異構體或非 對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成 鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文k及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式1 之化合物之一種化合物或u之彼等，而含有— 種化合物丄或之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物2a 9 之一種化合物丄或之彼等，而含有化合物2a 9 2 之彼等組合根據本發明尤其重要。 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥 物組合中之抗膽鹼類丛選自式2a.10之化合物
其中 A、X·、R1及R2可具有上文給定之含義且其中 R7、R8、R9、R10、R11及R12可相同或不同，其表示氫、 曱基、甲氧基、乙氧基、經基、氟^、氣、漠、Cn、CF3或 N〇2 ’而基團R7、R8、R9、R丨〇、RI丨及R12至少一個可不為氫。 式^ϋ之化合物在此項技術中（WO 02/32898)已知。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，較佳式2a. 1 化合 物為下列之彼等，其中 A 表示選自、Y及Μ之雙鍵基團； 162895.doc
• 24· S 201231055 X 表不》臭化物， R1及R2可相同或不同，其表示曱基或乙基’較佳曱基； R7、R8、R9、Ri〇、RHaRl2可相同或不同，其表示氮、 氟、氣或溴，較佳氟，而基團R7、R8、R9、R1G、 ' R"及R12至少一個不為氫。 尤其重要者係除了式1之化合物之外含有下列式2a.10之 化合物中之一的彼等藥物組合： -莨菪烯醇3,3，,4,4·-四氟二苯乙醇酸鹽曱溴化物 (2a.l0.n > -茛菪品鹼3,3，，4,4，-四氟二苯乙醇酸鹽曱溴化物 (2a.10.2) \ 一笑蓉烯醇4,4匕二氟二苯乙醇酸鹽甲溴化物（2a. 10.3、、 一笑蓉品驗4,4，-二氟二苯乙醇酸鹽甲溴化物（2a. 1〇,4)、 -健窘稀醇3,3'-二氟二苯乙醇酸鹽曱溴化物（2a l〇 5、、 - K窘品驗3,3’-二氟二苯乙醇酸鹽甲溴化物（2a.i〇 6)。 式之化合物可視情況以對映異構體、其對映異構體 或外消旋體之混合物之形式且視情況以其水合物及/或溶 劑合物之形式存在。 具有上文提及之抗膽鹼類2a 1〇之較佳式1之化合物之新 顆藥物組合之實例為含有化合物hi及2a.10.1 ； ΙΛ_Α 2a.10.2 ； LI及 2a. 10.3 : 1.1及2&.10.4; 1^及23.10.5 ; 1.1及 2a.10.6 ; LI及 2a.10.1 : 1.2及 2a.10.2 ; 及 2a.l0.3 ; 1.2及 2a.10.4 ； LI及 2a.10.5 : 1.2及 2a.10.6 ; L·!及 2a. 10.1 ; 1.3及 2a.10.2 ； LI及 2a. 10.3 : 1.3及 2a.10.4 ; 及 2a.l0.5 ; 1.3及 162895.doc -25- 201231055 2a.10.4 2a.10.2 2a.10.6 2a.10.4 2a.10.2 及 2^J_^ ; U及 2a.10.1 ； 1.5及 及 2a.10.5 ； 1.5及 LA及 2a.l0.3 ； 1_6及 LISl 2a.10.1 ; 1.7及 L2及 2a.10.5 ； 1.7及 _ 1Λ . . , ^ 及 U：及 2a.10.3 ; 1.4及 7 ci \ i\ A . 1 /1 n ^ - ； 1^.^2000,6 U 及 q 及·4 〇 1 Λ /： · 1 1 ^ -^a.iu.D . π - 1Λ . , 及LJ_2及 2a.l0.3 ; 1.12 A2a^l0.4 ； JLl2^2a.lQ s · 1 -- 】 及1.14及 2a.l0.1 ; M4_^ 2a, 10^2. ； 1.14 R . -- 7 ; U4 及 2a.10.4 ； 1.14 及 lA.10.5, 及 二為 1ηΐ ^及 ^1^1; jjj及 2a.10.2 ; 1.15 及 2a.10.3，1^及 2a 1 η / -- 夕相八产々比 l^A2a^5.; 1,15^ 2a.lQ.6 之組合，在各情況下視 ,k . g ^ ^ 月'兄為其外消旋體、對映異構體或 非對映異構體之形戎芬# l：t 見情況為其藥理上可接受之酸加成 鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 子；上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式1 之化合物之一種化合物^或W之彼等，而含有 種化s物1^丄或U^之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物2a 1〇 之一種化合物 2a.10.l_、2a.10.2、2a.10.3 或 2a.10.4夕彼等， 而含有化合物2a.l0.1或2a.l0.2之彼等組合根據本發明尤其 重要。 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥 物組合令之抗膽鹼類赵選自式ga_JJ_之化合物 162895.doc • 26-
、/· X 、/· X201231055
其中 A及X· 町具有上文給定之含義且其中 R15 表示氫、羥基、曱基、乙基、_CF3、CHF2或氟； R1·及R2· 4相同或不同’其表示Ci-C5-炫基，其可視情況 經C3_C6-環烧基、經基或鹵素取代或R1及R2' — 起表7F-C3-C5 -伸烧基橋； R13、R14、R13·及R14’可相同或不同，其表示氫、-Ci-CV 炫基、_Ci-C4_院氧基、經基、-CF3、-CHF2、CN、 N〇2或鹵素。 式之化合物在此項技術中（WO 03/064419)已知。 在根據本發明之藥物組令之範圍内，較佳之式2a ^之化 合物為下列之彼等，其中 Α 表示選自^及Μ之雙鍵基團； Χ 表示選自氯化物、溴化物及曱磺酸根（較佳溴化 物）之陰離子；
Rl5 表示羥基、甲基或氟，較佳曱基或羥基； R1及R2可相同或不同，其表示曱基或乙基，較佳曱基； Rl3、Rl4、R13’及R14’可相同或不同’其表示氫、_CF3、 _CHF2、或氟，較佳氫或氟。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，尤其較佳式^^之 162895.doc -27· 201231055 化合物為下列之彼等，其中 表示選自81及„^之雙鍵基團； x 表示溴化物； R15 表示經基或曱基，較佳甲基； R1'» t> 2- Η 可相同或不同，其表示甲基或乙基，較佳曱基； R 4、R13及可相同或不同，其表示氫或氟。 尤"重要者係除了式1之化合物之外含有式2a.l 1之下列 化合物中之一的彼等藥物組合： 莨宕烯醇9-羥基-苐_9_羧酸鹽甲漠化物（2a. 11. Π ； 莨宕烯醇9-氟-苐-9-羧酸鹽曱漠化物（2a. 11.2、； 一茛宕品鹼9-羥基-苐-9·羧酸鹽甲溴化物; 一襄宏品驗9-氟-苐-9-羧酸鹽曱溴化物（2a ll.4)； -莨宏稀醇9-甲基-苐-9-羧酸鹽甲溴化物（2all5)； _茛菪品鹼9-曱基-苐-9-羧酸鹽甲溴化物。 式2^11之化合物可視情況以對映異構體、其對映異構體 或外消旋體之混合物之形式且視情況以其水合物及/或溶 劑合物之形式存在。 具有上文提及之抗膽鹼類2a r 11^.較佳式1之化合物之新 顆藥物組合之實例為含有化合物丄及2a,11.1 ； 1.1及 —U，2 ： L1^2aJ_L3 ； LJ_^2aJL_4； —1丄1及 2a.ll.5 ；以及 2— 1'6 —^ [a·11.1.. ; hlA 2a.11.2 ； 1.2A 2a.ll.3 ； 1.2 及 2a.,11.4 * La」1.5 ; L·!及 2_a.ll.6 ； 1.3及 2a.11.1 ； 1.3 及 2a·11.2 ’ U 及[a.1 M.· ; 111 及 2a· 11.4 ； 1.3Λ 2a.l 1.5 ； 1.3 及 2a.U·6 —^之彡·11·1 : LAA2a.ll.2 ； 1.4及 2a.11.3 ； 1.4及 162895.doc -- s 201231055 -^11·-4 ： —^ -- ; 1=1 及 2aJJ^6 ； 1.5^. 2a.ll.l ； 1.5 及 U1·.2 ' —^ -a,11— ' U及 2aJJ_J. ; 1.5^ 2a.11.5 ； 1.5及 —'11 -6 ； W 及 2a.l_Ll > 2a, 11.2, ； 1.6 及 2a.ll.3 ； 1.6 及 —11,4，L6.^2aJ_L5. ； L6.^2_a.ll.6 ： 1.7及 2a. 11.1 ; 1.7_及 —” .2 * 之a·11』·’ 及 2ajj_j. ; 1.7^ 2a.11.5 ； 1.7及 —-Π·6； 及 2a.lLl; 1.12及 2a. 11.3 ; Ml 及 這及 101 及 2a. 11.6; U4 及 2a.ll.l ; 1^及 2a.11.2 ; LJJ_及 ; 1.1 4 及 2a.11.4 ； 1.14 及 —Π·5； UAAlaAlA； LllAlaJAA； 1.15及 2a. 11.2 ; 1-15. 及㈤1·3-; 1^11 及 2a__.U.4·; IJ_5 Λ 2^11,5 ; 1.15及 2a. 11.6之 組合，在各情況下視情况為其外消旋體、對映異構體或非 對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成 鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文提及之組合’根據本發明較佳者係含有作為式丄 之化合物之一種化合物丄、U_、或1.12之彼等，而含有 一種化合物1^_或1.. 12之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物2a π 之一種化合物 2a. 11.2、_2a.ll,4、2a.11.5^. 2a. 11,6.^ 彼等， 而含有化合物2a.11.5或2a. 11.6之彼等組合根據本發明尤其 重要。 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥 物組合中之抗膽鹼類h選自式2a.l2之化合物 162895.doc •29· 201231055
其中乂_可具有上文給定之含義且其中 D及B 可相同或不同，其較佳相同且表示〇、s、NH、 CH2、CH=CH 或 N(Ci-C4-燒基
Rl6 表示氫、羥基、_Ci-C4-烷基、-CVCV烷氧基、 -CrCV伸烧基_鹵素、-O-Ci-Cr伸烷基_鹵素、 -Cj-CV伸院基-OH、-CF3、CHF2、-Ci-C4-伸烧 基-C1-C4-烧氧基、_0-C0Cl-C4-燒基、-0-C0Ci-C4-伸烷基-鹵素、-C1-C4-伸烷基_C3_c：6_環烷基、 -0-(：00卩3或 _ 素； R及R可相同或不同’其表示-C〗-C5 -烧基，其可視情 況經- C3-C6_環烧基、經基或鹵素取代，或 R1及R2 —起表示-C3-C5-伸烧基橋； R17、R18、R17jR18·可相同或不同，其表示氫、-Cl_C4_ 烷基、-(VC4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、 N〇2或鹵素；
Rx及Rx'可相同或不同，其表示氫、-CVCV烷基、-(VCV 院氧基、起基、-CF3、-CHF〗、CN、N〇2 4_ 素，或
Rx及Rx' —起表示一單鍵或雙鍵基團0、S、NH、CH2、 CH2-CH2、N((VC4-烷基）、CHA-Cc烷基）及 162895.doc -30- 201231055 -C(Ci-C4-炫基）2 之一。 式2a. 12之化合物在此項技術中（WO 03/064418)已知。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，較佳式2a.12之化合 物為下列之彼等，其中 X· 表示氯化物、溴化物或曱磺酸根，較佳溴化物； D及Β 可相同或不同，其較佳相同且表示〇、S、ΝΗ或 CH=CH； R16 表示氫、羥基、-q-cv烷基、-Ci-cv烷氧基、 -CF3、-CHF2、氟、氯或溴； R1及R2可相同或不同’其表示_Cl_C4_烷基，其可視情 況經羥基、氟、氯或溴取代，或 R及R2 —起表示_C3-C4-伸烧基橋； R 、R 8、R17及R18可相同或不同，其表示氫、·Ci_C4_ 烧基、-CVC4-烧氧基、經基、-CF3、-CHF2、CN、 N〇2、氟、氯或溴； R及R可相同或不同，其表示氫、-CVC4-烷基、-Ci-C^ 烧氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN ' N02、氟、 鼠或演，或 &及汉 起表示單鍵或一選自0、S、NH-及CH2之雙鍵 基團。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，尤其較佳之式 之化合物為下列之彼等，其中 χ- 主- 示氯化物、溴化物或曱續酸根，較佳溴化物； 可相同或不同（較佳相同），其表示S或ch=CH ; 162895.doc -31· 201231055 表不氫、羥基或曱基； R及11可相同或不同，其表示甲基或乙基； R17 ' R18 ' R17' η 18' R可相同或不同’其表示氫、_cf3或乳， 較佳氫； R1RX可相同或不同，其表示氫、CF3或敗，較佳氣，或 R及R —起表示單鍵或-〇。 在根據本發明之藥物組合之範®内，其它尤其較佳之式 之化合物為下列之彼等，其中 χ· 表示溴化物； D及 B 表示-CH=CH-; R，6 表示氫、羥基或曱基； R及R2表示曱基； R17、R18、可相同或不同，其表示氫或氟，較 佳氫； R及R 可相同或不同，其表示氫或氟，較佳氫，或 R及R —起表示單鍵或基團-〇。 尤其重要者係除了式1之化合物之外含有下列式2a之 化合物中之一的彼等藥物組合： -環丙基托品鹼二苯乙醇酸鹽甲溴化物(2a.l2.1-> ; -環丙基托品鹼2,2-二苯基丙酸鹽甲溴化物(2a.12.21 ； -環丙基托品驗9-經基-二苯幷派喃-9-缓酸鹽曱演化物 (2a.12.3)； -環丙基托品驗9-甲基-第-9-羧酸鹽甲溴化物(2a.12.4^ ； -%·丙基托品驗9-曱基-二苯幷π底嚼-9-敌酸鹽甲漠化物
162895.doc -32- S 201231055 (2a.12.5)； -環丙基托品驗9-經基·苐冬缓酸鹽f漠化物（^^); . 一環丙基托品鹼甲基4,4，·二氟二苯乙醇酸鹽甲溴化物 {ΙάΛΙ.ΊΛ ° 式之化合物可視情況以對映異構體、其對映異構體 或外消旋體之混合物之形式且視情況以其水合物及/或溶 劑合物之形式存在。 具有上文提及之抗膽鹼類2a.12之較佳式i之化合物之新 穎藥物組合之實例為含有化合物上丄及2a.12.1 ； 1.1 ^ 2a· U.2，1_^及 2a._l 2.3_ ； 1 · 1 及 2a. 12.4 ; 1.1 及 2a. 12.5 ； 1.1^ 26 ; U•及 2a J2.7. ； 1.2及 2a.12.1 ； 1.2及 2a.12.2 ； 1.2^ 2a·^·3 ; U 及 2aJ2.4 ; 1.2 及 2a.l2.5 ; 1.2 及 2a.l2.6 ； 1.2 及 2a. 1 又·7，及 2导:12.1_ ；】_3及 2a. 12.2 ; 1.3及 2a. 12.3 ； 1.3,¾ 2a. 12_.4，及 2a. 12.5 ；】.3及 2a. 12.6 ; 1 _3及 2a. 12.7 ； 1.4,¾ 2a· 12_. 1_，及 2a. 12.2 ; J .4及 2a. 12.3 ; 1 ·4及 2a. 12.4 ； 1 ΑΆ 2a·1-^··5 ; hi 及 2a,12.6 ； U 及 2a.l2.7 ； 1.5^ 2a.12.1 ； 1.5 及 2a·1-^··2 ; 及 2。2.3一 ； _L1 及 2a.12.4 ； 1.5及 2a.12.5 ； 1.5^ 2a. 12.-6 ’ 及 2a. 12.7_ ； .1 _6及 2a. 12.1 ; 1.6及 2a. 12.2 ； \.6Jk 2a·1^-·3 ; U及 2aJ.2.4. ； 1_6及 2a.l2.5 ； 1.6及 2a.12.6 ； 1.6及 2^Λλ：7 ； LJ·及 2乜12.1_; 1.7及 2a.l2_2 ； 1_7及 2a.l2.3 ； 1.7及 2a. 12_.4，及 2a. 12.5_ ； 1.7及 2a. 12.6 ; 1.7及 2a. 12.7 ； 1.12 及2a」2.1. ； \Λ2^^2άΛ2^2； 1.12及 2a.12.3 ； 1.12^ 2a.12.4 ； 101_及 2a.12.5 ； LH_A 2a.12.6 ； 1.12 A 2a.12.7 ; 1.14^ 2a.： 12.. 1 ’ !_· 14及 2a. 12.2 ; 1 · 14及 2a. 12.3 ; 1.14及 2a. 12.4 ； 1.14 162895.doc •33· 201231055 及 2a.1,2.5 ； 1Λ4Α 2aJ^6. ； ΙΛ4Α 2a.12.7 ； 1.15^ 2a.12.1 ; \A5_Sl 2a,12.2 ; UJ_^ 2aJ2J_ ； LA5^A2aA2J_; hl5 及 2a，1—： —LI1及益·12·7.之組合，在各情況下 視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式 及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水 合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式上 之化合物之一種化合物J_J_、H 或1 12之彼等，而含有 一種化合物1丄或1^之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物2a π 之一種化合物 2SL 1 2.1、2a. 12.2、2a. 12.5 或 2a.l2.7夕彼等， 而含有化合物12.1或2^12.2.^彼等組合根據本發明尤其 重要。 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥 物組合中之抗膽鹼類選自式2a.13之化合物
V
其中X·可具有上文給定之含義且其中 A' 表示選自及Μ之雙鍵基團； R19 表示羥基、甲基、羥曱基、乙基、-cf3、chf2 或氟； R1及R2'"可相同或不同，其表示Ci-Cs-烧基’其可視情況
162895.doc • 34 * S 201231055 經c3-c6-環烷基、羥基或鹵素取代，或 R丨’’’及R2'” 一起表示-C3-C5-伸烷基橋； R20、R21、R20及R21可相同或不同，其表示氫、-C1-C4-烷基、-CVC4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、 N〇2或鹵素。 式2a.13之化合物在此項技術中（WO 03/064417)已知。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，式2a.13之較佳化合 物為下列之彼等，其中 A， 表示選自、‘及^^之雙鍵基團； X 表示氣化物、溴化物或曱磺酸根，較佳溴化物；
Rl9 表示羥基或甲基； R1及R2’"可相同或不同，其表示曱基或乙基，較佳曱基； R 、R21、R20及r2i·可相同或不同’其表示氫、_cF3、_chf2 或氟，較佳氫或氟。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，尤其較佳之式2a 13 之化合物為下列之彼等，其中 A， 表示選自及hM之雙鍵基團； x 表示溴化物； r19 表示羥基或甲基，較佳甲基； R1"'Η D 2" 、 可相同或不同，其表示曱基或乙基，較佳甲基； 汉汉及R4可相同或不同，其表示氫或氟。 尤其重要者係除了式1之化合物之外含有式2a.l3之下列 化合物中之一的彼等藥物組合： 莨石烯醇9-羥基_二苯幷哌喃_9_羧酸鹽曱溴化物 162895.doc -35- (^Hjj ; —茛菪品鹼9-羥基- -莨菪烯醇9-甲美 (2aJJ^3)； 一茛菪品驗9-甲義 (2aJJ^4)； -莨菪烯醇9_ 暴- (2a. 13.5)； -莨菪烯醇9_- # 〜氟甲； (2a. 13.6)； _ K菪品驗9-(2a3/7) 〇 羥基曱基- 笨4t 汗呢喃-9-羧酸鹽曱溴化物 笨1幷11 辰喃-9-羧酸鹽甲溴化物 笨杜nr 》南冬羧酸鹽曱溴化物 笨社 汗吸喃-9-羧酸鹽曱溴化物 笨幷哌喃-9-羧酸鹽曱溴化物 〜笨幷"辰喃-9-羧酸鹽甲溴化物 式kll之化合物可視情況 或外消旋體之混合物之形式 劑合物之形式存在。 異構體、其對映異構體 视情況以其水合物及/或溶 具有上文提及之抗膽驗類2a」3之較佳式J_之化合物之新 穎藥物組合之實例為含有化合物h丄及2a.13.1 ; 1.1及 Ζ^ΔΑΛ ; 1^及 2a.l3.3 ； 1.1 及 2a.13.4 ； 1.1 及 2a.13.5 ； 1·1 及 及 2a.13.7 ； 1.2及 2a.13.1 ; 1^1及 2a.13.2 ； 1.2及 2a.H.3. ; 1^及 2a.13.4 ； 1.2R 2a.13.5 ； 1^及 2a.13.6 ； 1.2及 2^-11-λ ; 1^_及 2a.l3.1 ； U 及 2a.13.2 ； U_ 及 2a.13.3 ； 1·3 及 ΙάΔΙΛ.丨 及 2a.13.5 ； U及 2a.l3.6 ； 1.3及 2a.13.7 ； 1.4及 ; U：及 2a.13.2 ； 1.4 及 2a.l3.3 ； U：及 2a.13.4 ； 1.4 及 162895.doc -36· 3 201231055 2a.13.5 2a.l3.2 2a.13.6 2a.13.3 2a.13.7 2a.13.4 1.5及 1.5及 1.6_及 1.6_及 1·7及 —A2a—-，6- ； 1^1 及 ； _1.5及 2a.13」 •LI及 2a-13.3_ ； U5_^ 2a.13.4 ； 1.5^ 2a.13.5 及 2a.13.7_ ； L6^ 2a.13.1 ; u及 2a 13 2 ~A 2aJJ·4· ; i^及 2a.13.5 ； 1,6^ 2a.l3.6 —^2a'13·1 ： hi及 13.2 ; U及 2a. 13.3 h7A2aJJ^5.; h7^2a.13.7 ： ljj 及 2^1; U1 及 以及 1.12 及 2a,13.4 ； 虛及退及以及2a.13.7r^7及 2a.HU.； Μ4Λ2^2 ； 1〇4^2^Ι33; M4^2aJ^4 ; Ui 及 Lil 及 ^ !.15^2a 13 !； 及及^I之組合，在各情況下 視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式 及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水 合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式丄 之化合物之一種化合物上:丄、丘或之彼等，而含有 種化合物1_丄或L： 12之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物2a ll 之一種化合物hJ3.2、2a,13.3、2aJL^1或上之彼等， 而含有化合物[a二13.3或2113.4之彼等組合根據本發明尤其 重要。 在本發明之範圍内，抗膽鹼類£之任何述及將被視為述及 各種鹽之藥琿活性陽離子。該等陽離子為噻托銨 162895.doc •37· 201231055 (tiotropium)(2a.l,)、氧托銨(oxitropium)(2a.2,)、氟托銨 (flutropium)(2aJ,.)、異丙托銨（ipratropium)(2^4：)、甘羅銨 (glycopyrronium)(W)及曲司銨(trospium)(2a.6·)及顯示如 下之陽離子：
2a.l3· 根據本發明之其它較佳藥物組合除了一或多種（較佳一 162895.doc
-38- S 201231055 種）式1之化合物之外含有作為另一活性物質之一或多種（較 佳一種）PDE IV抑制劑&，視情況與醫藥上可接受之賦形劑 組合。 在該等藥物組合中’ PDE IV抑制劑&較佳選自恩丙茶驗 (enprofyllin)、茶鹼（theophyllin)、羅氟司特（r〇flumilast)、 ariflo(Cilomilast(西洛司特））、CP-325,366、BY343、 D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3,5- 二氯-1-氧代-处啶-4-基）-4-二氟甲氧基_3_環丙基甲氧基笨 甲醯月女、NCS-613 朴馬芬；丁（pumafentine)、 ㈠ P-[(4aR*，l〇bS*)-9-乙氧基-1，2,3,4,43，101)-六氫-8-曱氧基 -2-甲基苯幷[s][l，6]4啶-6-基]-Ν,Ν-二異丙基苯曱醯胺、 (R)-(+H_(4_溴苄基）_4_[(3_環戊氧基）_4_甲氧基苯基]_2_吼 咯啶酮、3-(環戊氧基-4-甲氧基苯基）-ΐ_(4·Ν'-[Ν-2-氰基-S-曱基-異硫脲基]苄基）-2-°比咯啶酮、順[4-氰基-4-(3-環戊氧 基-4-甲氧基苯基）環己烧-1-羧酸]、2-f氧羰基_4_氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基）環己-1_酮、順μ-氰基 -4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基）環己-1-醇]、 (R)-(+)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基比咯啶-2-亞基] 乙酸酯、（S)-(-)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）《比咯啶 -2-亞基]乙酸酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、 PD-168787、T-440、T-2585、阿羅茶驗（arofyllin)、阿替0坐 拉（atizoram)、V-l 1294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、 D-22888、YM-58997、Z-15370、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基 -3-(2-噻吩基）-914-吡唑幷[3,4-(：]-1，2,4-三唑幷[4,3-&]。比啶及 162895.doc •39- 201231055 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基）-9H-吡唑幷 [3,4-c]-l，2,4-三唑幷[4,3-a]吡啶，視情況為其外消旋體、對 映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接 受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 在尤其較佳之藥物組合中，PDE IV抑制劑選自包含恩 丙茶鹼(2b.1)、羅氟司特(roflumilastU2b.2)、ariflo (Cilomilast(西洛司特）K2b.3) ' AWD-12-281 (GW-842470) (2UJ、N-(3,5-二氯-1·氧代-吡啶·4·基）_4_二氟甲氧基_3·環 丙基曱氧基苯曱醯胺(2b.5)、T-440(2b.6)、T-2585(2b.7)、 阿羅茶驗（arofyllin)Qb.8)、順[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-曱 氧基苯基）環己烷·1_羧酸]d艺）、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基）環己-1-酮（2b. 10)、順[4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟甲氧基苯基）環己+ 醇](2b.ll)、PD-168787(2bJ^2)、阿替唑拉（atizoram) (2-b.· 13.)、V-l 1294A(2b.l4)、C1 -1 〇 1 8(2bJJ_)、CDC-801 (2bA6_) ^ D-22888(_2b.l71_、YM-5 8997(2bJJ_)、Z-15370 (^1£)、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3_(2_噻吩基）_9h_吡唑幷 [3,4-c]-l，2,4-三唑幷[4,3-a]吡啶（处^)及 9-環戊基 _5 6_二 氫-7-乙基-3-(第三丁基）-9H- °比唑幷[3,4-c]_i，2,4-三唑幷 [4,3-a]吡啶Qb.21)之群，視情況為其外消旋體、對映異構 體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸 加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 在尤其較佳之藥物組合中’ PDE IV抑制劑選自包含羅 氟司特（r〇flUmilast)(2^1)、arifl〇(Cil〇milast(西洛司 I62895.doc 201231055 特))(2b.3)、AWD-12-281(GW-842470)(2_kJO、阿羅茶鹼 (arofyllin)(^J> 2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基）環己-1-酮（2b.l0)、順[4-氰基-4-(3-環丙基 曱氧基-4-二氟曱氧基苯基）環己-1-醢l(2b.lH、阿替唑拉 (，atizoram)(2b. 13)、Z-15370i2b. 19)、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 3-(2-°塞吩基）-9 η-°比嗤幷[3,4-c]-1,2,4-三嗤幷[4,3-a]α比 啶及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基）-9Η-吡 口坐幷[3,4-c]-l，2,4-三唑幷『4,3-al吡啶（2b.21、之群，而羅氟司 特（roflumilast)(lb.2)、Z-1 53 70(^i_i)及 AWD-12-28 1 (2^1) 尤其重要，視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異 構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑 合物及/或水合物之形式。 化合物处可形成之具有藥理上可接受之酸之酸加成鹽意 謂例如選自包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、 磷酸氫鹽、曱磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒 石酸氳鹽、乙二酸氫鹽、玻珀酸氫鹽、苯曱酸氫鹽及對曱 苯磺酸氫鹽，較佳鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、反丁烯二酸氫鹽及曱磺酸氫鹽之群之鹽。
具有上文提及之PDE IV抑制劑&之較佳式^之化合物之 新穎較佳藥物组合之實例為含有化合物^丄及^ u及 2^2； L1^2K3; MA2L4 ； ; M^2K6 ; JL1A 2^7； ； M^2b.ll； Μ ^2^12 ； M^2b^3 ； Μ^2^14 ； Μ^2^5 ; M^2b.16 ； 162895.doc -41 · 201231055 1.1 及 2b.17 ； UL及 2b.18 ； 2b.19 ； 1^_及 2b.20 ； 1.1 及 2b.21 ； 及 2b.1 ； 1^及 2b.2 ； 1.2及 2b.3 ； 1^及 2b.4 ； 1.2 及 2b.5 ； 1.2及 2b.6 ； 1.2及 2b.7 ； 1.2及 2b.8 ； 1.2 及 2b.9 ； 1.2 及 2b.10 ； 及 2b.11 ； ϋ及 2b.12 ； 及 2b.13 ； iA及 2b.14 ； 1.2及 2b.15 ； JL1 及 2b.16 ； U及 2b.17 ； 1.2A 2b.l8 ； 1.2及 2b.19 ； 1.2及 2b.20 ； U及 2b.21 ； 及 2b.1 ； 1.3及 2b.2 ； 及 2b.3 ； 1^_及 2b.4 ； 2b.5 ； U及 2b.6 ； 1.3及 2b.7 ； U_ 及 2b.8 ； JL1 及 2b.9 ； 1.3 及 2b.l0 ； 及 2b.ll ； hi 及 2b.12 ； 1.3 及 2b.13 ； U及 2b.14 ； 1.3 及 2b.15 ； hi及 2b.16 ； 1.3 及 2b.17 ； hi及 2b.18 ； 及 2b.19 ； 1.3及 2b.20 ； hi及 2b.21 ； 1.4 及 2b.l ； 1.4 及 2b.2 ； 及 2b.3 ； hi 及 2b.4 ； U：及 2b.5 ； 1.4及 2b.6 ； 及 2b.7 ； 及 2b_8 ； 1.4及 2b.9 ； 1.4及 2b.10 ； 1.4及 2b.11 ； 1.4及 2b.12 ； 及 2b. 13 ； U及 2b.14 ； 1.4及 2b.15 ； U：及 2b.16 ； 1.4及 2b.17 ； :及 2b.18 ； 1.4及 2b_19 ； 1.4及 2b.20 ； 1.4及 2b.21 ； 1.5及 2b.1 ； 及 2b.2 ； U及 2b.3 ； 1.5及 2b.4 ； 1上及 2b.5 ； JLi及 2b.6 ； 及 2b.7 ； 及 2b.8 ； 1.5 及 2b.9 ； iA及 2b.10 ； 1^_及 2b.11 ； 1^_及 2b.12 ； 1.5 及 2b.13 ； 1^_及 2b.14 ； 1^及 2b.15 ； 1.5及 2b.16 ； 1^_及 2b.17 ； 1.5 及 2b.l8 ； 14及 2b.19 ； 及 2b.20 ； U 及 2b.21 ； 1.6 及 2b.1 ； 及 2b.2 ； 及 2b.3 ； ϋ及 2b.4 ； J_土及 2b.5 ； 1.6及 2b.6 ； U及 2b.7 ； U及 2b.8 ； U及 2b.9 ； 1：A及 2b.10 ； 1.6 及 2b.ll ; 1.6 及 2b.l2 ; 1.6 及 2b.13 ； 1.6 及 2b.14 ; 1.6 及 2b.l5 ； 1.6及 2b.16 ； U及 2b.17 ； 1.6及 2b.18 ; U及 2b. 19 ； 1.6及 2b.20 ； 1.6及 2b.21 ； 1.7及 2b.l ； 1.7及 2b.2 ； 1.7及 2b.3 ； 1.7 162895.doc -42- s 201231055 及 2b.4 ； \ JJl 2b.5 ； 1.7A 2b.6 ; U及 2b.7 ； 1.7A 2b.8 ； L7 及 2b.9 ； U 及 2b.10 ； 1.7 及 2b.J_l ； U 及 2b.l2 ； 1.7 及 2b.13 ； 1.7及 2b.14 ； 1.7及 2b.15 ； 1.7^, 2b.16 ； 1.7 A 2b.17 ； 1.7及 2b_18 ； 1.7A 2b.19 ； 1.7 及 2b.20 ； 1.7A 2b.21 ； 1.12 及 2b_l ； 1.12及 2b.2 ； 1.12及 2b.3 ； 1.12 A 2b.4 ； 1.12及 2b.5 ； 1.12及 2b.6 ； 1.12及 2b.7 ； 1.12及 2b.8 ； J.12及 2b.9 ； 1.12及 2b.10 ； 1.12 及 2b_ll ； 1,12 及 2b.12 ; 1.12 及 2b.13 ； 1.12 及 2b.14 ； 1.12 及 2b.15 ； 1.12及2b.16 ； 1.12及2b.Π ； 1.12及2b.18 ； 1.12及 2b.l9 ； 1.12 及 2b.20; 及 1.14 及 2b.1 ； 1.14 及 2b.2 ； 1.14及 2b.3 ； 1.14及 2b.4 ； 1. l_j及 2b.5 ； 1.14及 2b.6 ； 1.14及 2b,7 ； 1.14及 2b.8 ； 1,. 11 及 2b.9.; I_J_i及 2b.10 ； 1·14及 2b.11 ； UJ:及 _2b.l2; JLJ4A2M3 ； L14^2b.l4 ； 1.14 及 2b.15 ； 1.14 及 2 b,. 16 ； 1.14 及 2b. 17 ； 1.14 及 2bj^8 ； 1.14 及 2b.19 ； IJAA H 及 LJJA 及M; i.15及 2b.3 ； 2bA_ ； IA5_A 2bA » ΙΛ1Ά. 2b^6 ； 1.15 及 2b.7 ； 1.15 及 2^8 ； UL5^2b,9 ； U5A2b^0 ； 及 2b.ll; 1.15 及 2b.l2; 1 _ 15及 2b. 13 ’ 1.1 5_及?b. 14 ’ 1 ..1 5_及 2b. 15 ; 1 · 15及 2b. 16 ϊ 1 15 及 2b. 17，l_..l 5及 2b. L8. ’ LJ 5及 2bj^9 ； 1 · 15 及 2b.20 或.1 · 15 及 2^11之組合，在各情況下視情況為其外消旋體、對映異構 體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸 加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式i 之化合物之-種化合物之彼等，而含有 -種化合物U或這之彼等組合根據本發明尤其重要。根 162895.doc •43· 201231055 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物处之 一種化合物 2^2、2^1、2b.4、2b.8、2b.10、2b. 11、2b. 13、 2b· 19.' ·20或2b.21之彼等，而含有一種化合物2b.2、2b.4 或之彼等組合根據本發明尤其重要。 根據本發明之其它較佳藥物組合除了一或多種（較佳一 種）式i之化合物之外含有作為另一活性物質之一或多種（較 佳一種）類固醇k，視情況與醫藥上可接受之賦形劑組合。 在該等藥物組合中，類固醇^較佳係選自潑尼松龍 (prednisol〇ne)(2cJL) ' 潑尼松（predniSoneK2C.2、、布替可特 丙酸酯（butixocortpropionateKkjj、RPR-1 06541 (2c.4、、氟 尼縮松（flunisolide)^^) ' 倍氯米松（becl〇methas〇ne) 0^1)、曲安西龍(triamcinolone)(2c.7)、布地縮松 (budesomde) (2〇Λ) ' 氟替卡松（fluticasoneK2c.9)、莫美他 松（mometasone)(红J^)、環索奈德（cicles〇nide)(2c ln、羅 氟奈德(rofleponide)(2c^l2)、ST-126(2cJJ_)、地塞米松 (dexamethasone)(^ll)、（S)-氟甲基6α，9α_ 二氟_ι7α_[(2_ 咳喃 基羰基）氧基]-lip-羥基_16α-甲基_3_氧代_雄固_丨，4_二烯 -17ρ-硫代碳酸酯、（SH2_氧代-四氫-呋喃_3s_ 基）6α，9α-二氟-lip-羥基_ΐ6α-甲基·3_氧代_17。_丙醯基氧基_ 雄固-1，4-二烯-17ρ-硫代碳酸酯(2c.16)及依替潑醇 (etiprednol)-二氯乙酸醋（BNP_166，2c〇7)，視情況為其外 消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其 鹽及竹生物、其浴劑合物及/或水合物之形式。 在尤佳之藥物組合中，類固醇^較佳選自包含氟尼縮松 162895.doc -44 -
S 201231055 (flunisolide)(2c.5)、倍氯米松（beclomethasone)(2c.6)、曲安 西龍（triamcinolone)(2c.7)、布地縮松（budesonideK2c.8)、 氣替卡松(fluticasone)(2c.9)、莫美他松（mometasone) (2cJ_0)、環索奈德(ciclesonideK2c.ll)、羅氟奈德 (rofleponide) (2c.12) 、 ST-126(2c.l3)、地塞米松 (dexamethasone)(2c^l4)- (S)-|l 曱基6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃 基羰基）氧基]-lip-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄固-1，4-二烯 -17β-硫代碳酸酯(2c.15)、（S)-(2-氧代-四氫-呋喃_3S-基）6α，9α - 一氣_11β -經基-16α-曱基-3 -氧代-17α-丙酿基氧基_ 雄固-1,4-二烯-17β-硫代碳酸醋(2cA6)及依替潑醇 (etiprednol)-二氣乙酸酯（lp.17)之群，視情況為其外消旋 體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其鹽及 衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式。 在尤佳之藥物組合中’類固醇2^較佳選自包含布地縮松 (budesonideKl^)、氟替卡松（fluticasone)^^)、莫美他松 (mometasone)(2cJ^.) ' 環索奈德（ciciesonide)(2c. m、（S)_ 氟曱基6α，9α-—敗-17α-[(2-咬喃基幾基）氧基]經基_ΐ6α_ 甲基-3-氧代-雄固-1,4-二稀-Πβ-硫代碳酸酯(2c. 15、乃依替 潑醇（etiprednol)·二氯乙酸酯(红.17_)之群，視情況為其外消 旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其鹽 及衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式。. 類固醇社之任何述及包括述及其可存在之任何鹽或衍生 物、水合物或溶劑合物。類固醇红之可能之鹽及衍生物之 貫例為·諸如（例如）鈉或鉀鹽之驗金屬鹽、績基笨曱酸鹽、 162895.doc -45- 201231055 磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚 酸鹽、特戊酸鹽（pivalates)或糠酸鹽。 具有上文提及之類固醇么之較佳式丨之化合物之新穎較 佳藥物組合之實例為含有化合物U及^^ Uu
Li_及 ，1^_及 ;以及 2〇 7 . 及 2c.3_ , !_· L及 2c.4 及μ;以及⑽;u及μ; ία及μ; I.1^2c.12; ^及心；以及及 .虛仏及2^1; u及㈤以u 及L·!及心U及㈣迦2^; i^及㈣；以 ^2^10，Ll^lojA； ι^2Α2οΑ2； L2A2^ll； i_2^2c 14 · ； U及U及红七繼^·; L·!及2^; i 3及2。7 . U及㈣以处咖㈣；以μ;=及&’； U及迎U及心皿必以及二;S及 1^12, U及心罐U及以;U及 及 Μ 及以；I^2^2; Μ及 Μ; 1 4及 2c 9 . 1 4 及2^11’ U及心以及ω;虛处以及心 L·!及W; U及以U及以及心以及心 及㈣U及处以_ j^及㈣]5^2〇12； 以及^^及如^及幽以二;^及 ^12’施^!; i^及心以及以;以及心U 及^及^及W; U及U及U 及1^’遍处;迦虛处;16及以14; 162895.doc
S •46· 201231055 L6.^2_c..l 5 ； L6.A2cJ_6 ; 1.6及 2c.17 ; 1_7及 2c.l ； 1.7及2(：么; ； \_J_Bl1z_A_ ； 1.7及 2c.5 ； 1.7及 2c.6 ； 1.7及 2c.7 ； Ll^lcA'^ L2A2C.9 ； _l.7A2c.10； 1.7 及 2c.11 ； 1.7A2c.17 ： 2cJJ. ； K7 A 2CJ4, ； \J_JSl 2c.15 ； 1.7 及 2c.16 ； 2C· 1 7 ’ 1-· 12.及 2c J ; ]^22_及 2c.2 ； 1 · 12及 2c.3 ; 1 · 12及 2c.4 . Ldl及红上；及 ; 1.12及 2c.7 ; 1.12及 2c.8 ； 1.12 ^ 及 gc.10 ; 1^12_及 2c.l 1 ； 1.12及 2c,12 ； 1.12及 2c·] L12A2cA4； ΙΛ2Α2〇Λ±·, 1.12 及 2c.16 ； 1.12 及 2c.17 ； 及 Ui：及 2^1; hl4 及 2c.3 ； 1.14 及 2c.4; 1.14β 5 . LJJ：及 2^2 ; 1.14 A 2c.8 ； 1.14及 2c.9 ; 1.14^ —l0 ; 及 2c.11 ； Ul 及 2c.12 ； 1·14 及 2c.13 ； 1 · 14—月 kll; LJJ：及Ldl及ic.16; LJ_4^2c.l7； ΙΛ5_Α2ο^χ；. UJ.^2c^； 105.^2^3.; 1J5及 IcA > 1.15及 2c.5 ； 1 · 1 5 月 —；* Ldi^lcJ. ; LJ1 及 2c.9 ； lA5_A2cA〇； L〇5.^2cJJ_； LA5_A2cA2； LJ_5^2c.l3 ； 1.15 及 2c.14 ； 1^5 及或2^及^^之組合，在各情況下 視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式 及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水 合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式】 之化合物之一種化合物^、^、^或^之彼等’而含有 一種化合物U或0之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物k之 一種化合物 w、M、w、M、2e>11、 162895.doc •47· 201231055 、l£j_i、2^11、2_£」玉或 2_c.i7之彼等，而含有 一種化合物M、W、1^、^丄^或红^之彼等 組合根據本發明尤其重要。 根據本發明之其它較佳藥物組合除了一或多種（較佳一 種）式1之化合物之外含有作為另一活性物質之一或多種（較 佳一種）LTD4拮抗劑21’視情況與醫藥上可接受之賦形劑組 合0 在該等藥物組合中，LTD4拮抗劑M較佳選自孟魯司特 (montelukastX^i)、1 -(((rH3_(2_(6 7_二氟 _2_喹啉基）乙烯 基）苯基）-3-(2-(2-羥基-2-丙基）苯基）硫代）甲基環丙烷_乙酸 、l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-二氣噻吩幷[3,2_b]吡啶 _5_ 基）-(E)-乙烯基）苯基）-3-(2-(1-羥基_1_甲基乙基）苯基）丙基） 硫代）甲基）環丙基乙酸(20.3)、普余司特 (pranlukast)(2dJ:) ' 紫魯斯特（zafirlukastK2d.5、、[2-[[2-(4_ 第三丁基-2-噻唑基）_5·苯幷呋喃基]氧基甲基]-苯基]乙酸 (ΜΛ) ' ΜΟ€-847(Ζϋ-3523)(2ά,7) ^ MN-001(2dJ.)、ΜΕΝ· 91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d. 10、、VUF-K- 8707 (2d-l 1)/¾ L-733321(2d.l2)，視情況為其外消旋體、對映異 構體或非對映異構體之形式，視情況為其藥理上可接受之 酸加成鹽及視情況為其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合 物之形式。 在較佳藥物組合中，LTD4拮抗劑2i_選自包含孟魯司特 (montelukast)(2d.n、普侖司特（pranlukast)(2d.4)、紮魯斯 特(zafirlukast)(2d.5) 、 MCC-847(ZD-3 5 23)(2d/7.)、 162895.doc -48 · s 201231055 MN-00U2d.8)、MEN-91507(LM-1507)(2d^9) ' VUF-5078 (2dU_〇)、VUF-K-8707(2d.丄1)及 L-733321(2d.l2\：^ 群，視情 況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式，視 情況為其藥理上可接受之酸加成鹽及視情況為其鹽及衍生 物、其溶劑合物及/或水合物之形式。 在尤其較佳藥物組合中，LTD4拮抗劑Μ選自包含孟魯司 特(montelukast)(2d. Π、普侖司特(pranlukast)(2d.4、、紮魯 斯特(zafirlukast)(2d.5)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、 MN-OOIQ^)及 MEN-91507(LM-1507K2d.9k 群，而孟魯 司特(montelukast)(2d. 1)、普命司特(pranlukast)(2d.4)及紮 魯斯特（zafirlukast)di)尤其較佳，視情況為其外消旋體、 對映異構體或非對映異構體之形式’視情況為其藥理上可 接受之酸加成鹽及視情況為其鹽及衍生物、其溶劑合物及/ 或水合物之形式。 化合物Μ可形成之具有藥理上可接受之酸之酸加成鹽意 謂例如選自包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫埃酸鹽、硫酸氫鹽、 填酸氫鹽、甲績酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙 酸氫鹽、苯曱酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒 石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、號珀酸氫鹽、笨曱酸氣鹽及對曱 苯續酸氫鹽’較佳鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲續酸氫鹽之群之鹽。 化合物Μ可形成之可能之鹽及衍生物之實例包括例如： 諸如（例如）鈉或鉀鹽之鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、磺基苯曱酸 鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、 162895.doc •49· 201231055 棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 具有上文提及之LTD4拮抗劑Μ之較佳式1之化合物之新 穎較佳藥物組合之實例為含有化合物1_丄及2d.l ； 1_1及 2d.2 ； 1.1 及 2d.3 ； 1.1 及 2d.4 ； 1^_及 2d.5 ； 1.1 及 2d.6 ； 1.1 及 2d.7 ； 1.1 A 2d.8 ； 2d.9 ； 1.1 A 2d.10 ； 1^及 2d.11 ； LJ_ 及 2d.12 ； 1^_及 2d.l ； 1.2及 2d.2 ； U及 2d.3 ； U及 2d.4 ； 1.2 及 2d.5 ； 1.2及 2d.6 ； 1.2及 2d.7 ； 1.2及 2d.8 ； 1.2及.2d.9 ； 1.2 及 2d.10 ； 1^及 2d.11 ； U及 2d.12 ； 1^_及 2d.l ； 1.3 及 2d.2 ； 1.3 及 2d.3 ； 1.3及 2d.4 ； 及 2d.5 ； 1_3 及 2d.6 ； hi及 2d.7 ； 1.3 及 2d.8 ； 1.3 及 2d.9 ； 1.3 及 2d.10; 1.3 及 2d.ll ； 1.3 及 2d.l2 ； 1.4及 2d.l ； 111及 2d.2 ； hi及 2d.3 ； 1.4及 2d.4 ； 及 2d.5 ； 1.4及 2d.6 ； U及 2d.7 ； 及 2d.8 ； hi及 2d.9 ； 1.4及 2d.l0 ； 1.4及 2d.11 ； 1_4及 2d.12 ； 及 2d.l ； 及 2d.2 ； 及 2d.3 ； 1·5 及 2d.4 ； 1上及 2d.5 ； ]_上及 2d.6 ； 及 2d.7 ； 及 2d.8 ； 1.5 及 2d_9; 1.5 及 2d.10 ; 1.5 及 2d.ll ； 1.5 及 2d.l2 ; 1.6 及 2d.l ； 1.6及 2d.2 ； U及 2d.3 ； U及 2d.4 ； 1:互及 2d.5 ； 1土及 2d.6 ； 1.6及 2d.7 ； U及 2d.8 ； 1.6及 2d.9 ； U及 2d.10 ； U及 2d.11 ； 1.6及 2d.12 ; 1^1 及 2d.l ； 1.7及 2d.2 ； JLZ及 2d.3 ； 1.7及 2d.4 ； 1.7及 2d.5 ； 1^及 2d.6 ； J^Z_及 2d.7 ； 2d.8 ； 及 2d.9 ； 1.7及 2d.10 ； hi及 2d.11 ； 及 2d.12 ； 1.12及 2d.l ； 1.12及 2d.2 ； 1.12及 2d.3 ； 1.12及 2d.4 ； 1.12及 2d.5 ； 1.12及 2d.6 ； 1.12 及 2d.7 ； 1.12 及 2d. 8 ； 1.12 及 2d.9 ； 1.12 及 2d.10 ； 1.12 A 2d.ll ； 1.12 及 2d.12; 1.14 及 2d.l ； 1.14 及 2d.2; 1.14 及 2d.3 ； 1.14及 2d.4 ； 1.14及 2d.5 ； 1.14及 2d.6 ； 1_14及 2d.7 ； 1.14及 162895.doc -50- 201231055 2d』_; 2d.9 ； 1.14及 2d.10 ; 1.14及 2d.11 ； IJ4.^2d.l2 ； 1.11 及 > 1·15及 2d.3 ； 1.15及 2d.4 ； 1.1 5及 .24:.5 ; 1-U·及 2d.6 ； JL 1J_及 2d.7 ； 1·15及 2d.8 ； 1.15# 2d.9 ; Lii·及2d·-10 ; LJ5及2dAl :或1.15及2d.12之組合，在各情 況下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之 形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/ 或水合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式i .之化合物之一種化合物uu或i.12之彼等，而含有 一種化合物1^或1^11之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物^之 -種化合物 ' 2.d,4 > 2d-5.' 2d.7 ' 2d.8 ' 2d.9 ' 2dj_〇 λ MJ丄或2άΔ2^彼等’而含有一種化合物2d. 1、2d.4、2d 5、 M2、或W之彼等組合根據本發明尤其重要，且含有 種化合物2d. 1、2_d.4或H5之彼等組合根據本發明異常重 要。 根據本發明之其它較佳藥物組合除了一或多種（較佳一 種）式1之化合物之外含有作為另一活性物質之一或多種（較 佳一種）EGFR抑制劑丛，視情況與醫藥上可接受之賦形劑 組合。 在該等藥物組合中，EGFR抑制劑k選自例如包含4_[(3_ 氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-氧代_2_丁烯_丨·美] 胺基}-7-環丙基甲氧基-喧唾琳、4_[(3_氯_4_氟笨基）胺 基]-6-{[4-(Ν，Ν-二乙胺基）-1-氧代_2_丁烯基]胺基卜7-環 162895.doc •51 · 201231055 丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氣·4_氟苯基）胺基]_6_{[4_(ν,ν_ 二曱基胺基）-1-氧代·2-丁烯基]胺基卜7_環丙基曱氧基_ 喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6-{[4_(嗎啉_4_基氧 代-2-丁烯-1_基]胺基卜7_環戊基氧基_喹唑啉、4_[(3_氣心 氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)冬甲基_2_氧代·嗎啉_4基）小氧 代-2-丁烯-1·基]胺基卜7_環丙基曱氧基喹唑啉、4·[^_氣·心 氟-笨基）胺基]-6][4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉_4_基）小氧 代-2-丁烯-1-基]胺基卜7_[(s)_(四氫呋喃_3_基）氧基]-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]·6_{[4_(⑻_2_曱氧基曱基+ 氧代-嗎啉-4-基）-1-氧代_2_丁烯_丨_基]胺基}_7-環丙基曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_[2_((s)_6•曱基-2_ 氧代-嗎啉-4-基）-乙氧基]_7·甲氧基_喹唑啉、4_[(3•氣_心氟 笨基）胺基]-6-({4-[N-(2-曱氧基·乙基）_N_曱基_胺基]小氧 代-2-丁烯q-基}胺基）_7_環丙基曱氧基喹唑啉、4_[(3·氣 氟笨基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基氧代_2 丁烯-卜 基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4_[(11)_(1_笨基乙基）胺 基]-6-{[4_(Ν，Ν-雙_(2_甲氧基_乙基）_胺基氧代_2_ 丁烯 -1-基]胺基}-7-環丙基曱氧基_喹唑啉、4_[(R)_(1_苯基·乙基） 胺基]-6-({4-[Ν_(2_曱氧基_乙基）_N_乙基_胺基卜^氧代=· 丁烯-1-基}胺基）-7-環丙基曱氧基_喹唑啉、4_[(R) (1苯基_ 乙基）胺基]-6-({4-[N_(2_甲氧基·乙基）·Ν_甲基_胺基]/氧 代-2-丁烯-丨—基}胺基）·7_環丙基甲氧基-喹唑啉、(卜 苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(四氫哌嚙_4_基）·Ν_甲基-胺 基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基）_7_環丙基曱氧基-喹唑啉' 162895.doc -52- 201231055 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）氧代 -2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基）_喹唑啉、 4-[(3_氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）•氧代 -2-丁稀-1-基]胺基}_7_((s)·四氫吱喃-3_基氧基）_喧唾咐、 4·[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-曱氧基_乙基）甲義 -胺基]-1-氧代-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環戊氧基-喹唾琳、 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基）] 氧代-2-丁稀-1-基]胺基}_7_環戊氧基-喧唾琳、4_[(3_氣_4 氟笨基）胺基]-6-{ [4-(N，N-二曱基胺基）-1_氧代_2_ 丁稀 基]胺基}-7-[(R)-(四氫〇夫喃-2-基）曱氧基]-啥嗤琳、氣 -4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）」·氧代_2_ 丁歸 -1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）曱氧基]-喹唑啉、4_[(3_ 乙块基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-曱氧基-乙氧基）_喹唑琳、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]嗎啉_4_基）_丙氧基]_6_[(乙 烯基羰基）胺基]-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_(4_ 羥基-苯基）-7H-吼咯幷[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯 基）胺基]-6-{[4-{N，N-二曱基胺基卜1_氧代_2_ 丁烯_丨基]胺 基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基）_苯基]胺 基}-6-(5-{[(2-甲烷磺醯基-乙基）胺基]曱基}_呋喃_2_基）喹 唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6·{[4·((κ)_6_甲基_2_氧代 -嗎啉-4-基）-1-氧代-2-丁烯-ΐ_基]胺基卜7·甲氧基_喹唑啉、 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(嗎琳_4_基）_ι·氧代_2_ 丁稀 -1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4_[(3_氯 -4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N，N-雙_(2_甲氧基-乙基）·胺基]_1β 162895.doc •53· 201231055 氧代·2-丁烯幻胺基）_7_[(四氫吱喊_2_基）甲氧基卜啥唑 啉、4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]_6_{[4_(5,5_二曱基_2_氧代-嗎 琳-4-基氧代_2_ 丁稀小基]胺基}_啥唑啉、4_[(3_氣_4春 苯基）胺基]·6-[2-(2,2_二甲基冬氧代-嗎啉_4_基）_乙氣 基]_7-甲氧基-噎。坐咐、4-[(3-氯-4-1-苯基）胺基]_6_[2_(2,2、 二曱基-6-氧代-嗎啉_4_基）_乙氧基]_7_[(κ〇 (四氫呋喃_2基） 甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_7_[2_(2,2·二甲 基-6-氧代-嗎淋-4-基）-乙氧基]_6-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧 基]-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎 琳-4-基）·派啶·丨_基]·乙氧基}_7•甲氧基喹唑啉、4_[(3•氯_4-敗-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁氧基羰基）_哌啶_4_基氧基 甲氧基-喧嗤嘴、4-[(3-氣-4-說-苯基）胺基]-6-(反-4-胺基-環 己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(反-4-甲烷磺醯基胺基_環己-丨_基氧基）_7_甲氧基_啥 。圭琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲基-哌啶 -4-基氧基）_7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹 °坐琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(甲氧基曱基）羰基]-派咬-4-基氧基卜7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(哌啶_3_基氧基）_7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基-(2-乙醯基胺基-乙基）-哌啶-4-基氧基]-7-甲 氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基 氧基）-7-乙氧基-喧^坐淋、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)- 162895.doc -54- 201231055 四氫呋喃-3-基氡基）-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基） 胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_{反_4-[(二曱基胺基）磺醯 基胺基]-環己-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]-環己-1-基氧 基}-7-甲氧基-哇唾琳、4-[(3-鼠-4-說-苯基）胺基]-6- {反 -4-[(嗎啉-4-基）磺醢基胺基]_環己-丨_基氧基卜7_甲氧基_喹 唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(四氬哌喃-4-基氧 基）-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基）_喹唑琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基） 胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-曱烷磺醯基胺基-乙氧 基）-喹唑啉、4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(哌啶-1-基）羰 基]-娘啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟·苯基） 胺基]-6-(1-胺基数基甲基- η辰β定_4_基氧基）_7_甲氧基-喹峻 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(四氫哌喃-4-基） 羰基]-Ν·甲基-胺基}-環己-1-基氧基）_7_甲氧基-喹唑琳、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(嗎琳_4_基）幾基]-Ν-曱基-胺基}-環己-1-基氧基）-7 -曱氧基-啥嗤琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{Ν·[(嗎琳-4-基）績醯基]_n_曱基-胺 基}-環己-1 -基氧基）-7-甲氧基-喧唾琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(反-4-乙烧續醯基胺基-環己基氧基）_7_曱氧基_ 喹峻啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_哌啶 -4-基氧基）-7-乙氧基-啥。坐啉、4-[(3-氯_4_氟-苯基）胺 基]-6-(1-甲燒續gi基-派α定-4-基氧基）_7-(2-甲氧基-乙氧 基）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]曱氧基_乙醯 I62895.doc •55- 201231055 基）-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基）·喹唑啉、4-[(3-氣 -4-氣-苯基）胺基]-6-(順-4-乙酿基胺基-ί哀己-1-基氧基）-7_ 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁氧基 羰基）-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3_乙炔基-苯 基）胺基]-6-(四氮派喊-4-基氧基）-7-甲氧基-喧·β坐琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(旅唆-1-基）幾基]-Ν-甲基_ 胺基}-環己-1-基氧基）-7 -甲氧基-啥°坐琳、4-[(3 -氯-4 -氟-苯 基）胺基]-6-(順-4-{N-[(4-曱基-〇辰。秦-1-基）幾基]-N-甲基-胺 基}-環己-1-基氧基）-7 -甲氧基-13奎。坐嚇·、4-[(3 -氣- 4-1-苯基） 胺基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]-環己-i_基氧基 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2-氧代 0比°各咬-1-基）乙基]-旅0定-4-基氧基}-7-曱氧基-啥β坐琳、 4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳-4-基）幾基]-旅咬_4_ 基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基）-喹唑琳、4-[(3-乙快基-苯基） 胺基]-6-(1-乙酿基-娘β定-4 -基氧基）·7·甲氧基-哇哇琳、 4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-曱基-旅。定-4-基氧基）-7-甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌咬 -4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-(1-曱基-派。定-4-基氧基）-7(2-甲氧基-乙氧基）_唾嗤 淋、4-[(3-氯-4-IL-笨基）胺基]-6-(1-異丙氧基幾基_σ底咬_4_ 基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(順 -4 -曱基胺基·環己-1-基氧基）-7-曱氧基-啥n坐琳、4-[(3-氯- 4-亂-苯基）胺基]-6-{順-4-[N-(2-曱氧基-乙醯基）_N-甲基-胺 基]-環己-1-基氧基}-7 -曱氧基-噎。坐琳、4-[(3 -乙快基-苯基） •56- 162895.doc 201231055 胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹。坐啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[l-(2-甲氧基-乙醯基）-哌啶-4-基氧基]-7-甲 氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基） 羰基]-哌啶-4-基氧基卜7_曱氧基喹唑啉、4-[(3·氣氟-苯 基）胺基]-6-U-[(順-2,6-二曱基-嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基 氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(S，S)-(2-氧雜 -5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-2-甲氧基乙基·•胺基）幾基]底咬_4_基氧基}-7-甲氣基-喧·。坐 啉、4-[(3_氣-4-氟·苯基）胺基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-甲氧基 乙基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(3-曱氧基丙基-胺基）-羰基]-哌啶-4-基氣基}-7-甲氧基-喧。坐琳、4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[順 -4-(N-曱烷磺醯基-N-甲基-胺基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基 -喧唾琳、4-[(3-氯-4-敦-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-乙酿基-N· 甲基-胺基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲基胺基-環己-1-基氧基）-7-甲氧基 -喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-笨基）胺基]-6-[反-4-(N-曱烷磺醯基 -N-甲基-胺基）·環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯 -4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-二甲基胺基-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎 162895.doc •57· 201231055 啉_4_基）羰基]_N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹 唑啉、4-[(3_氯_4·氟-苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-禺琳基）乙氧基]-7-[(S)-(四氫°夫喃-2 -基）甲氧基]-啥〇坐 [(氣4-氟-本基）胺基j_6-( 1 ·甲燒續酿基_派咬_4_基 氧基）_7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(1_氰 基底疋基氧基）-7-甲氧基-喹唑琳、西妥昔單抗 (cetuximab)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、abx egf及Mab ICR-62之群，視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映 異構體之形式，視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、其 溶劑合物及/或水合物之形式。 在該等藥物組合中，EGFR_抑制劑红較佳選自4_[(3_氯_4· 氟苯基）胺基]_6_{[4-(嗎啉-4-基）-1-氧代-2_ 丁烯基]胺 基}-7-裱丙基甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氣氟苯基）胺 基]-6-{[4-(Ν，Ν-二乙胺基）小氧代_2_ 丁稀]基]胺基}7環 丙基曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟苯基）胺基]_6{[4·(ν，ν· 二曱基胺基Η-氧代_2_ 丁稀小基]胺基}_7•環丙基甲氧基· 啥唾啉、4-[(RHl_苯基-乙基）胺基]_6_{[4·(嗎淋_4基）小氧 代-2-丁烯-丨-基]胺基}_7_環戊氧基_喹唑啉、4_[(3_氯_4_說_ 苯基）胺基]-6-{[4-((R)_6_甲基·2·氧代_嗎啉_4_基h氧代 -2-丁稀小基]胺基}_7_環丙基甲氧基·喧唑啉、4_[(3_氯_4_ 氣-苯基）胺基] 代-2- 丁烯小基]胺基卜7_[(SH四氫吱喃_3_基）氧基]_啥唑 啉、4-[(3-氣-4-1-苯基）胺基卜6_{[4_(叫2_甲氧基甲基j 氧代-嗎琳-4-基）小氧代_2_ 丁烯小基]胺基卜7_環丙基土甲氧 I62895.doc
S •58- 201231055 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6_[2_((8)_6_甲基-2_ 氧代-嗎琳-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-啥《1坐琳、‘[(3_氯_4氣 苯基）胺基]-6-({4-[义(2-曱氧基-乙基）_：^-曱基_胺基]_1_氧 代-2-丁稀- l- 基}胺基）-7-環丙基甲氧基_喧唾琳、4_[(3_氣4 氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）_ι_氧代_2_ 丁歸 基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l·苯基-乙基）胺 基]-6-{[4-(Ν，Ν-雙-(2-曱氧基-乙基）-胺基）-卜氧代·2 丁烯 -1-基]胺基}-7-環丙基曱氧基-嗤η坐琳、4-[(R)_(l _苯基乙其） 胺基]-6-({4-[N-(2_曱氧基乙基）-N-乙基-胺基]_丨_氧代_2_ 丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-唾唾琳、4-[(尺)_(1_笨其 乙基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）_N-甲基-胺基]小氧 代丁稀- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基•唾琳、 本基-乙基）胺基]-6-({4_[N-(四氫派。南-4 -基）-N-甲基_胺 基]-1_氧代-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑琳、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）_1β氧代 2-丁稀-1-基]胺基}_7-((R)-四氫β夫。南_3·基氧基）_啥唾琳、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6·{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）_丨·氧代 丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）_喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟笨基）胺基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基）_N_甲基 -胺基]-1-氧代-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環戊氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基） 氧代-2-丁稀-1-基]胺基}-7·-環戍氧基-喧。坐淋、4-[(3-氣_4 氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二曱基胺基）-1-氧代_2_ 丁稀 基]胺基}-7-[(R)-(四氫吱喃-2-基）曱氧基]-喧〇坐琳、4-[(3_氯 162895.doc -59· 201231055 -4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基卜氧代_2_ 丁烯 -1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4·[(3· 乙炔基_苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基_乙氧基）·喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·7-[3-(嗎啉-4-基）-丙氧基]_6_[(乙 烯基羰基）胺基]-喹唑啉、4-[(R)-(卜苯基_乙基）胺基]_6_(4_ 羥基-苯基）-7H-n比咯幷[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氣_4-氟苯 基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）·！_氧代_2_ 丁烯基]胺 基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氣-4-(3-氟·苄氧基）_苯基]胺 基}-6-(5-{[(2-甲烷磺醯基-乙基）胺基]甲基卜呋喃_2_基）嘹 唑啉、4-[(RHl-苯基-乙基）胺基]_6_{[4_((κ)_6甲基_2氧代 -嗎啉-4-基）_1_氧代丁烯·丨_基]胺基}_7_甲氧基-喹唑啉、 ‘[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_{[4_(嗎啉·4·基）_卜氧代·2•丁烯 -1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃_2·基）甲氧基]_喹唑啉、4_[(3氣 -4-氟苯基）胺基]_6-({4_[ν，ν_雙_(2_曱氧基-乙基）_胺基卜^ 氧代-2-丁烯-1_基}胺基）_7_[(四氫呋喃_2_基）曱氧基]•喹唑 啉、4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]_6_{[4_(5,5_二甲基_2氧代-嗎 啉-4-基η-氧代_2_丁烯基]胺基卜喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟-笨基）胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-嗎啉_4_基）·乙氣 基]-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]_6_[2_(2，入 二曱基-6-氧代-嗎啉_4_基）·乙氧基]_7_[(11)_(四氫呋喃基） 甲氧基]-唾嗤琳、4-[(3-氣-4-氣-笨基）胺基]_7-[2-(2,2-二曱 基-6-氧代-嗎啉-‘基卜乙氧基]_6_[(s)_(四氫呋喃_2基）甲氣 基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6-{2-[4-(2-氧代_嗎 琳4基）底ϋ定_ι_基]_乙氧基卜7_曱氧基_喧嗤淋、4_[(3_氣j 162895.doc 201231055 氟-苯基）胺基]-6-[l-(第三丁氧基羰基）_哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-嗤嗤啉、4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4_胺基-環 己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(反-4-甲烷磺醯基胺基_環己-^基氧基）·7_曱氧基_喹 嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫哌喃_3_基氧基）_7_ 曱氧基-啥嗤啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-曱基-哌啶 -4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟-苯基）胺 基]-6-{1-[(嗎啉_4-基）羰基]-哌啶_4_基氧基}-7-曱氧基-喹 °坐琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(甲氧基甲基）幾基]-哌啶-4-基氧基卜7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺 基]-6-(派啶-3-基氧基）_7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-[l-(2-乙醯基胺基-乙基哌啶_4_基氧基]_7_曱 氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫哌喃_4-基 氧基）-7-乙氧基-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟_苯基）胺基]_6_((s)_ 四氫呋喃-3-基氧基）-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(四氫哌喃_4_基氧基）_7_(2_甲氧基_乙氧基）_喹唑 琳、4·[(3-氣-4-1-苯基）胺基卜6-{反_4_[(二曱基胺基）績醯 基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_ 苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]_環己_丨_基氧 基}-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]_6_(反 -4-[(嗎啉-4-基）磺醯基胺基]-環己_丨_基氧基}_7_甲氧基_喹 坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫旅喃基氧 基）-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基喹唑啉，4_[(3_氯_4_氟-苯基） 胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2_甲烷磺醯基胺基-乙氧 162895.doc •61· 201231055 基）-啥哇琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(娘^定-1-基）幾 基]底°定-4-基氧基}-7-曱氧基-唾。坐琳、4-[(3-氯-4-氣-苯基） 胺基]-6-(1-胺基羰基曱基-哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑 淋、4-[(3 -氯-4-氧-苯基）胺基]-6-(順- 4- {N-[(四氫旅β南-4 -基） 幾基]-Ν-甲基-胺基}-壤己-1-基氧基）-7-甲氧基-喧。坐琳、 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{1^-[(嗎琳_4-基）羰基]-]^-曱基·胺基卜環己-1 -基氧基）-7-曱氧基-啥〇坐琳、4-[(3-氣-4-氟·苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）磺醯基]-N-曱基-胺 基}-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(反-4-乙烧確酿基胺基-環己-1-基氧基）_7_甲氧基-唾°坐琳、4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烧確酿基_π底σ定 -4-基氧基）-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(1-曱烷磺醯基-哌啶-4-基氧基）-7-(2-曱氧基-乙氧 基）-唾。坐琳、4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-[l-(2 -甲氧基-乙酿 基）-派。定-4 -基氧基]-7-(2 -甲氧基-乙氧基）-喧哇琳、4-[(3 -氣 -4-說-苯基）胺基]-6-(順-4-乙酿基胺基-環己-1_基氧基）_7_ 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁氧基 羰基）-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3 -乙炔基-笨 基）胺基]-6-(四負^底喃-4-基氧基）-7-曱氧基-喧η坐淋、4_[(3_ 氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(派咬-1-基）幾基]_n-曱基_ 胺基}-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4·氣-苯 基）胺基]-6-(川頁-4·{Ν-[(4-曱基- π底喚-1-基）裁基]_N-曱基-胺 基}-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑琳、4-[(3-氯-4-氣-苯基） 胺基]-6-{順-4-[(嗎琳-4-基）叛基胺基]-環己基氧基丨_7_ -62- 162895.doc
S 201231055 甲氧基_tI奎唾嚇·、4-[(3 -氣-4-鼠-本基）胺基]-6-{l-[2-(2 -氧代 吡咯啶-1-基）乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑淋、 4-[(3 -虱-4-1-苯基）胺基]-6-{l-[(嗎淋-4-基）幾基]-η辰咬-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基） 胺基]-6-(1 -乙醯基-旅咬-4-基氧基）-7-曱氧基_啥η坐琳、 4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲基-α辰。定-4-基氧基）-7 -甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌咬 -4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基）-7(2-曱氧基—乙氧基）·啥唾 淋、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-異丙氧基羰基_π底啶_4_ 基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4·氟-苯基）胺基]_6•(順 -4-甲基胺基-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{川頁-4-[N-(2-甲氧基-乙酿基）_n-甲基-胺 基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喧嗤琳、4-[(3-乙炔基-笨基） 胺基]-6-(派咬-4-基氧基）-7-曱氧基-啥。坐淋、4-[(3 -乙炔基_ 苯基）胺基]-6-[1-(2-曱氧基-乙醯基）-派。定_4_基氧基]-7-甲 氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6_{1_[(嗎啉_4_基） 幾基]-派咬-4-基氧基}-7-曱氧基-喧唾琳、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-{l-[(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基）羰基]-哌啶_4-基 氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟·苯基）胺 基]-6-{l-[(2-甲基-嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]_6-{i_[(s，s)-(2-氧雜 -5 -氛雜-雙環[2.2.1]庚-5-基）幾基]-旅咬·4-基氧基丨_7 -甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l_[(N-曱基_Ν·2· •63· 162895.doc 201231055 甲氧基乙基-胺基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑 琳、4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-(1-乙基·旅η定-4-基氧基）-7_ 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(2-曱氧基 乙基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-胺基）-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[順 -4-(Ν-甲烷磺醯基-Ν-甲基-胺基）_環己-1-基氧基]_7_甲氧基 -喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-[順-4-(Ν-乙醯基-Ν-曱基-胺基）-環己-1-基氧基]曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-曱基胺基-環己-1-基氧基）_7_曱氧基 -啥嗤琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[反-4-(N-甲烷磺醯基 -N-曱基-胺基）-環己小基氧基]_7•曱氧基_喧唑啉、4_[(3•氣 -4-氟-苯基）胺基]_6-(反-4-二曱基胺基-環己_ι·基氧基）_7_ 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎 啉-4-基）羰基]-N-甲基-胺基卜環己·卜基氧基）·7_曱氧基_喹 。坐琳、4_[(3_氣苯基）胺基]_6_[2_(2,2_二曱基冬氧代_ 嗎啉-4-基）-乙氧基]_7_[(s)_(四氫呋喃_2_基）甲氧基]-喹唑 啉、4_[(3_氣·4·氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4_基 氧基）·7-甲氧基-啥唾琳、苯基）胺基]_6_(1_氮 基底定4基氧基）_7_甲氧基_喹唑琳及西妥昔單抗 (cetunmab)，視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映 異構體之形式’視情％為其㈣上可接受之酸加成鹽、其 /谷劑合物及/或水合物之形式。 尤其較佳，根據本發明之藥物組合範圍内所用之E G F R抑 I62895.doc
-64- S 201231055 制劑k選自包含4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_{[4_(嗎啉j 基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}_7_環丙基甲氧基_喹唑咻、' 4-[(R)-(i_苯基-乙基）胺基]_6_{[4_(嗎啉‘基）^氧代j 丁 稀-1-基]胺基}_7-環戊氧基-喧嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-笨爲）胺 基]-6-{[4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎淋-4-基）_ι_氧代_2_丁降 基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基）氧基]_喹唑啉、4_[(3_氯4 氟-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代·嗎啉_4_基）_乙氣 基]-7-曱氧基-喹。坐啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺 基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）·Ν-甲基-胺基H•氧代丁 烯-l-基}胺基）-7-環丙基曱氧基·喹唑啉、4_[(R)_(1_笨義 基）胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基）-N-曱基·胺基]·κ氧代 -2-丁稀-1·基丨胺基）_7_環丙基曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣* 氟笨基）胺基]-6-({4-[Ν-(2-曱氧基-乙基）_ν-甲基_胺義]上 氧代-2 - 丁烯- l-基}胺基）·7-環戊氧基_喹n坐啦、4_[(3_氣4 氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）氧代_2_ 丁歸】 基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃_2-基）曱氧基]•喹唑啉、4_[(3_乙 炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-曱氧基-乙氧基）·喹唾琳、 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_(4_羥基·苯基）·7Η n比咯幷 [2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氣-4·氟苯基）胺基]_6-{[4_(νν_ 二曱基胺基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7_乙氧基_喹啉、 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_{[4_((κ)_6_曱基_2_氧代-嗎啉 -4-基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7_曱氧基_喹唑啉、 氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-氧代_2-丁烯_丨某] 胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基）曱氧基]-喹唑啉、4_[(3_乙炔某· 162895.doc -65· 201231055 苯基）胺基]·6·{[4-(5,5·二曱基-2-氧代·鳴琳·4-&Μ氧代 -2- 丁烯-1-基]胺基}_喧唾啉、4_[(3_氯_4_敦—笨基）胺 基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉基）_娘咬」基]_乙氧基}?·甲 氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(反—4_胺基-環己 -1-基氧基）-7_曱氧基_喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟·苯基）胺 基]-6-(反_4_甲烷磺醯基胺基_環己_丨_基氧基）_7_曱氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫哌喃_3_基氧基）_7_ 曱氧基-喹唑啉、4-[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]_6_{1_[(嗎啉_心 基）羰基]底咬-4-基氧基}-7-甲氧基_噎。坐琳、4_[(3_氣_4_氟_ 苯基）胺基]-6-(哌啶-3-基氧基）-7-甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氣 -4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-乙醯基胺基-乙基）_哌啶_4_基氧 基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫哌 喃-4-基氧基）-7-乙氧基_喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_笨基）胺 基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基μ環己-丨_基氧基卜7_曱 氧基·喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟_苯基）胺基]_6_{1_[(哌啶_丨_基） 羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨 基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(嗎啉-4-基）幾基]甲基-胺基卜環 己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(反-4-乙烧確醯基胺基-環己_1_基氧基）_7_曱氧基_喹 唑啉、4-[(3-氯-4-敗-笨基）胺基]-6-(1-曱烷磺醯基底啶_4· 基氧基）-7-(2-曱氧基-乙氧基）_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基）-0底咬_4-基氧基]-7-(2 -甲氧基 -乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6_(四氫哌喃_4_ 基氧基）-7 -甲氧基-啥唾琳、4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(順 -66 · 162895.doc 3 201231055 -4-{N-[(哌啶-1-基）羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-啥嗤嘛、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{順-4-[(嗎淋 -4-基）羰基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[2-(2·氧代α比洛咬-l-基）乙基]-旅 咬-4 -基氧基}-7-曱氧基-喧唾嚇·、4-[(3 -乙快基-苯基）胺 基]-6-(1-乙酿基-旅咬-4-基氧基）-7-曱氧基-喧〇坐琳、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹 〇坐淋、4-[(3-乙快基-苯基）胺基]-6-( 1 -甲烧績酿基-π底σ定-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-7(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧 基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-2-曱氧基乙基-胺基）羰基]-哌啶_4·基氧基卜7_甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基 氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順 -4-(N-曱烷磺醯基-N-甲基-胺基）_環己-1-基氧基]_7_曱氧基 -喹哇啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-曱基-胺基）-環己-1-基氧基]_7_甲氧基-啥唑啉、4-[(3-氣-4-敗-苯基）胺基]-6·(反-4-曱基胺基-環己-1-基氧基）·7-甲氧基 -喧唾啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]_6·[反-4-(Ν-甲烷磺醯基 -Ν-曱基-胺基）-環己·卜基氧基]_7_甲氧基_喧唑啉、4_[(3_氯 -4-氟-苯基）胺基]_6_(反_4_二甲基胺基_環己-^基氧基）_7_ 甲氧基·喹唾啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-{Ν-[(嗎 琳-4-基）羰基]-Ν-甲基-胺基卜環己-基氧基）_7_曱氧基-喹 J62895.doc -67· 201231055 唑啉、4-[(3_氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基）_乙氧基]_7_[(s)_(四氫呋喃-孓基）曱氧基]喹唑 琳、4·[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(1-曱烷磺醯基_0底啶_4-基 氧基）-7-甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氯_4氟-苯基）胺基卜6_(1_氰 基-哌啶-4-基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉及4_[(3_氣_4_氟-苯基） 胺基]-6-{1-[(2_曱氧基乙基）羰基哌啶_4基氧基卜7_甲氧 基-喹唑啉之群，視情況為其外消旋體、對映異構體或非對 映異構體之形式’視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽' 其溶劑合物及/或水合物之形式。 根據本發明之尤其較佳之藥物組合含有作為EGFR抑制 劑社之彼等化合物’其選自包含下列之群： _ 4_[(3-氣-4-氟苯基）胺基](嗎啉_4_基）_卜氧代_2_ 丁烯-1-基]-胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉（hJJ、 一 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_{[4_((R)_6甲基_2_氧代_嗎 啉-4-基）-1-氧代_2_ 丁烯·ι·基]胺基卜7_[(s)_(四氫呋喃 -3-基）氧基]-喹唾琳(2e.2、、 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基;j_6_[2_((s)_6_曱基_2_氧代·嗎 啉-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉（2e.3)、 一 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_(μ_[Ν_(2_曱氧基-乙基）_N- 曱基-胺基]-1-氧代-2-丁烯q-基}胺基）_7_環丙基甲氧 基-喧吐琳(2e.4、、 _ 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6,7_雙_(2_曱氧基_乙氧基喹 唑啉(2e.5)、 一 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基卜6_{[4_(嗎啉_4基）_丨_氧代 162895.doc
S -68- 201231055 丁烯-1-基]-胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉 (2e.6) ' -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代·嗎 啉-4-基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉^乙）、 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(反-4-甲烷磺醯基胺基-環 己-1-基氧基）-7-曱氡基-喹唑啉(2e.8)、 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(四氫派喃-3-基氧基）-7-甲 氧基-啥唑琳(2e.9)、 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(嗎琳-4-基）幾基]底 咬-4-基-氧基}-7-甲氧基-啥。坐嚇Ge.lO)、 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2 -氧代吼略咬-1-基）乙基]-旅°定-4-基氧基}-7-曱氧基-啥唾啦（2e.ll)、 -4-[(3-乙炔基-笨基）胺基]-6-(1 -乙酿基-β底咬_4_基氧 基）-7-曱氧基-喹唑啉（2e.12)、 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-曱基-娘啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉（2e.13)、 -4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-曱烧績醢基-σ底咬_4-基 氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、 -4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-{l-[(嗎淋-4-基）獄基]-n底咬 -4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉（2e.15)、 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2 -甲氧基乙基）裁基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、 -4-[(3 -氣-4-乳-苯基）胺基]-6-[川頁-4-(N-甲烧石黃酿基-N-曱基-胺基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉（2e.17)、 162895.doc -69- 201231055 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-曱基_ 胺基）-環己-1-基氧基]-7-甲氳基-喹唑啉（2e.18)、 -4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]_6-(反-4-甲基胺基-環己-丨_基 氧基）-7 -甲氧基-啥β坐琳(2e. 19)、 -4-[(3-氣-4_氟·苯基）胺基]_6_[反_4-(N-曱烷磺醯基-Ν· 曱基-胺基）-環己-1-基氧基]_7-甲氧基-喹唑4 (2e.20)、 -4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]_6_(反_4·二甲基胺基_環己 基氧基）-7 -甲氧基-哇唾琳(2e.21)、 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(反-4-{N-[(嗎啉-4·基）幾 基]-N-甲基-胺基環己_丨_基氧基）_7_曱氧基_喹唑啉 (2e.22) ' -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6_[2-(2,2-二曱基_6_氧代-嗎 啉-4-基）-乙氧基]_7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑 啦（2e.23)、 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(i-曱烷磺醯基_哌啶_4_基 氧基）-7-曱氧基-喹唑啉（2e.24)及 - M(3-氣-4- I -苯基）胺基]_6_(1_氣基-哌啶_4_基氧 基）-7-曱氧基-喹唑啉（2^211， 視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形 式，視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/ 或水合物之形式。 化合物k可形成之具有藥理上可接受之酸之酸加成鹽意 謂例如選自包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、 磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙 162895.doc
S • 70- 201231055 酸氫鹽、苯肀酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒 石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲 苯項酸氫鹽，較佳鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、構酸氫 鹽、反丁烯二酸氫鹽及曱磺酸氫鹽之群之鹽。 具有上文提及之EGFR拮抗劑么之較佳式上之化合物之新 穎較佳藥物組合之實例為含有化合物丄及红丄；^丄及 2^2； υ.Α2^3 ; M^2e,4； A 2e,5 ; ^2^6；^ 2^7； 1AA2^8 ; M^2e.9 ; M^2e〇〇 ； 及及2^11; Ld及LlA2e.i5； U_及 LJ.A2e^7 ； iU.A2e〇8 ； U_A 2e〇9 ; l.i^2e.20 ；以及 kll; L·!及心;及u及 L13.2eA； LlA2^4； 1.2 及 u L2A 2eA * LISl 2eJ_ , hl^ 2〇A * L·!^ 2e,9 ； 1.2A 2e^〇 L2A2cAl_； L2^2^12； L2 ^ 2eJ3. ; l.2A2e.l4 ； !^及 2e〇5 ； l^A2eU6 ; L2 A 2e〇7 ； ^ 2eUA ; ^2^; L2A2e^0 ； 1,2^2^21； ^2^2^22; i.2A2e.23 ；以及 2^24 ； ^2^2^25 ; L3Λ 2eJ_ ； 13.^2^2 ； ^ 及kl; LI及U及红u及^! 3A2e^. ^ 及_ U及U及㈣;迦㈣;i 3及^^ L1^2eJJ_； hlA 2e〇6 ; _l.3A2e.17 ； q 及 2e〇l ； 1^^2^19 ; L3^2e^0 ； ^2^21； L3^2e^; U±A 2e,23_, Ll^ 2e.24 , L3.^2e.25 ； 1^及 2e. 1 ； 1.4^ : LA 及 W’ 及 w，迦 W，K4^2e 6 ； 1^4^2^7 . LI.及 kl; LI 及妙 JLi 及红丛 lAA2e.ll； lAA2eA2； 162895.doc •71- 201231055 1.4 及 2e.l3 ； 1^及 2e.l4 ； 1.4 及 2e.l5 ； 及 2e.l6 ； 1.4 及 2e.l7 ； \ A_.及 2e.l8 ； 1.4 及 2e.19 ； hA 及 2e.20 ； 1.4 及 2e.21 ； 1.4 及 2e.22; 1.4 及 2e.23 ； 1_4 及 2e.24; 1.4 及 2e.25 ； 1.5 及 2e.l ； 1.5及 2e.2 ； 1.5及 2e.3 ； 1.5及 2e.4 ； 1.5.&2e.5 ； 1.5及 2e.6 ； 1.5及 2e.7 ； 1上及 2e.8 ； 1上及 2e.9 ； 1^_及 2e.l0 ； 及 2e.l 1 ； 1.5 及 2e.l2 ； 及 2e.l3 ； U 及 2e.l4 ； 1^_及 2e.l5 ； 1.5 及 2e.l6 ； U 及 2e.l7 ； 1.5 及 2e.l8 ； 1.5 及 2e.l9 ； 1^_及 2e.20 ； 1.5 及 2e.21 ； 1^_及 2e.22 ； 14及 2e.23 ； 及 2e.24 ； 1.5 及 2e.25 ； U及 2e.l ； 及 2e.2 ； 及 2e.3 ； 1.6及 2e.4 ； 1.6 及 2e.5 ； 1.6及 2e.6 ； 1.6及 2e_7 ； 1.6及 2e.8 ； 1.6及 2e.9 ； 1.6 及 2e.l0 ； 1土及 2e.l 1 ； 及 2e.l2 ； 及 2e.l3 ; U 及 2e.l4 ； 1.6及 2e.l5 ； 及 2e.l6 ； 1.6A 2e.l7 ； 及 2e.l8 ； 1.6及 2e.l9 ； U及 2e.20 ； U及 2e.21 ； U及 2e.22 ； 1.6及 2e.23 ； 1.6及 2e.24 ； 1.6A 2e.25 ； 1.7A 2e.l ； LI及 2e.2 ； 1.7A 2e.3 ； 1.7及 2e.4 ； 1.7及 2e.5 ； 1.7及 2e.6 ； 及 2e.7 ； 1^_及 2e_8 ； 1.7 及 2e.9; 1.7 及 2e.l0; 1.7 及 2e.ll ； 1.7 及 2e.12; 1.7 及 2e.13 ； 1.7及 2e.l4 ； hi及 2e.l5 ； U及 2e.l6 ； 2e.l7 ； 1.7及 2e.l8 ； 1.7及 2e.l9 ； 及 2e.20 ； hi及 2e.21 ； U及 2e.22 ； 1.7及 2e.23 ； UJl 2e.24 ； 1.7A 2e.25 ； 1.12及 2e.l ； 1.12及 2e.2 ； 1.12及 2e.3 ； 1.12及 2e.4 ； 1.12及 2e.5 ； 1.12及 2e.6 ； 1.12及 2e.7 ； 1.12及 2e.8 ； 1.12及 2e.9 ； 1.12及 2e.l0 ； 1.12及 2e.ll ； 1.12 及 2e.l2 ； 1.12 及 2e.l3 ； 1.12 及 2e.l4 ； 1_12 及 2e.l5 ； 1.12 及 2e.l6 ； 1.12 及 2e.l7 ； 1_12 及 2e.l8 ； 1.12 及 2e.l9 ； 1.12 及 2e.20 ； 1.12 及 2e.21 ； 1.12 及 2e.22 ； 1.12 及 162895.doc -72- s 201231055 -e·23 ; LlII 及 2e-24 » 1Λ1Α2ο,25_; 1·14 及 2e.l ； 1.14 及 2e.2 ； LJAA 2eJ. ； \ΛΑ3^ 2〇Λ · L1±JSl 2e.5 ； 1.14及 2e.6 ； 1.14及 2oJ_ ； 2e,8. ； 1JAA 2e^9 ； 1.14 及 2e.l0 ； 1.14 及 2e.ll ； U_i及 2e,12 ; UA及?e,13 ； ij_4^ 2e.l4 ； 1.14及 2e.l5 ； 1.14 ^2eJ_6 ； LiiAlg. 17 ; LI1 及 2e.l8 ； 1.14及 2e.l9 ； 1.14及 2e，2Q，及 ^_21 ; LlIA及 2e.22 ； 1.14 及 2e.23 ； 1.14 及 ?e.24 * 及 ; Ldi_及 2^U_; 1_15及 2e.2 ； 1.15及 2e.3 ； 105.^ 2〇A > L11A 2^5. ； 2e.6 ； 1.15及 2e.7 ； 1.15及 2eJ.； lJJ.A2e,9 ； LJJ_^2ea〇 ; 115 及 2e.ll ； 1.15 及 2e.12 ； LJJ.^2e.l3 , L15_3^2eA±； 及 2e.l5 ； 1.15 及 2e.16 ； 1.15 及 2qA7 IA5_A 2e-18 * 2eJ9. ； 1.15 及 2e.20 ； 1·15 及 kll; LJJA LJJ_及也这以及 2e.24^. 1.15及 2e.25 之組合，在各情況下視情況為其外消旋體、對映異構體或 非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成 鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式丄 之化合物之-種化合物U、]^、遍以之彼等，而含有 一種化合物1^_或U^_之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物^之 一種化合物 W、W、2_^、2^、 或2^11之彼等，而含有一種化合物^^或^ 之彼等組合根據本發明尤其重要。 包含式1之化合物與至少 一種其它活性物質2之新穎藥物 162895.doc -73- 201231055 組合不限制於活性物質之二元組合。上文部分以實例方式 提及之除了式1之化合物之外含有一種其它活性物質1之組 合亦可含有第三或第四（較佳第三）種活性物質，該物質亦選 自上文提及之抗膽鹼類（^)、PDE-IV抑制劑（处3、類固醇類 (么）、LTD4拮抗劑（M)及EGFR抑制劑之群。 除了式i之化合物之外含有兩種其它活性物質之尤其較 佳組合選自下文列出之活性物質組合。該等係可含有例如 下列之藥物組合： A) 式i之化合物、抗膽驗(2a)、PDE IV抑制劑（2b); B) 式1之化合物、抗膽鹼（liO、類固醇（^); C) 式1之化合物、抗膽鹼（^)、LTD4拮抗劑（2JJ ; D) 式1之化合物、抗膽鹼（赵）、EGFR抑制劑（么）； E) 式1之化合物、PDE IV抑制劑（处_)、類固醇（^); F) 式i之化合物、PDE IV抑制劑（处）、LTD4拮抗劑（^); G) 式1之化合物、PDE IV抑制劑（处）、EGFR抑制劑（k); Η)式1之化合物、類固醇（社）、LTD4拮抗劑（Μ); I) 式1之化合物、類固醇（ΙίΟ、EGFR抑制劑（^); J) 式1之化合物、LTD4拮抗劑（Μ)、EGFR抑制劑（^)。 上文提及之Α組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物1.1及2a.1及2b.2 ； 1.1及2a. 1及2b.4 ； LA 及 2a.l 及 2b,11 ； IAR. 2a.1 及 2b.19 ； 1.1 及 2a.9.1 及 2b.2 ； LJ. 及 2a.9.1 及 2b.4 ； 及 2a.9.1 及 2b.11 ； 1.1^ 2a.9.1 及 2bJ_9 ； 1.1 及 2a.9.2 及 2b.2 ； 1.1 A 2a.9.2 及 2b.4 ； IA_A 2a.9^2_ 及 2b.ll ; 1.1 及 2a.9.2 及 2b.19 ; 1.1 及 2a.10.1 及 2b..2_ ; 162895.doc -74- 201231055 2a.10.1 及 2b.4; 1.1 及 2a. 10.1 及 2b. 11 ； 1.1 及 2a. 10.1 及 2b. 19 ； 1.1 及 2a.10.2及 2b.2 ； 1.1 及 2a.l0.2及 2b.4 ； 1.1 A 2a.10.2及 2b.11 ； 1〇_及 2a.l0.2及 2b.19 ； 1.1^ 2a.11.1 A 2b.2 ； 1.1 及 2a.ll.l 及 2b.4 ； 1.1 及 2a. 11.1 及 2b. 11 ; 1 · 1 及 2a. 11.1 及 2b. 19 ； 1.1 及 2a.11.6及 2b.2 ； 1.1 A 2a.ll.6及 2b.4 ； ΙΛΑ 2a.11.6及 2b.11 ； 1.1及2&.11.6及21>.19 ； 1.12及 2a. 1 及 2b.2 ； 1.12及 2a.1 及 2b.4 ； 1.12 A 2a.1 及 2b.11 ； 1.12 及 2a.1 A 2b.19 ； 1.12 及 2a.9.1 及 2b.2 ； 1.12 及 2a.9.1 及 2b.4 ； 1.12 及 2a.9.1 及 2b.ll ； 1_12及 2a.9.1 及 2b.19 ； 1.12及 2a.9.2及 2b.2 ； 1.12及 2a.9.2及 2b.4 ； 1.12及 2a.9.2及 2b_ll ； 1.12及 2a.9.2及 2b.l9 ； 1.12及 2a.10.1 及 2b.2 ； 1.12 及 2a.10.1 及 2b.4 ； 1.12 及 2a.10.1 及 2b.11 ； 1.12及 2a.l0_l 及 2b.19 ； 1.12及 2a.10.2及 2b.2 ； 1.12 及 2a.l0.2及 2b.4 ； 1.12及 2a.10.2及 2b.11 ； 1.12及 2a.10.2及 2b.19 ； 1.12及 2a.11.12及 2b.2 ； 1.12及 2a.11.12及 2b.4 ； 1.12 及 2a.11.12 及 2b.11 ； 1.12 及 2a.ll.12 及 2b.19 ； 1.12 及 2a.11.6 及 2b.2 ； 1.12及 2a.11.6及 2b.4 ； 1.12及 2a.11.6及 2b.11 ； 1.12 及2a.11.6及2b.19，在各情況下視情況為其外消旋體、對映 異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 根據本發明之上文提及之B組之尤其較佳藥物組合之尤 其較佳實例選自包含下列組合之群：化合物L丄及2a.1及 2c,8 ； _1_.1_及 2i.l 及 2c.9 ； 1.1 及 2a. 1 及 2c. 10 ； 1.1^ 2a.l A 2cJJ_ ； 1.1及2&.1及2〇.17 ； 1 · 1 及 2a.9.1 及 2c.8 ； jj 及 2a.9.1 及 ： 1」丄及 2a.9.1 及 2c.10 ； 及 2a.9.1 及 2c. 11 ； 1.1 及 162895.doc -75- 201231055 2a.9.1 及 2c.17 ； 1.1 A 2a.9.2及 2c.8 ； 1.1^, 2a.9.2及 2c.9 ； JLi 及 2a.9.2及 2c.10 ; 1.1 A 2a.9.2及 2c.11 ； 1.1 及 2a.9.2及 2c.17 ； 1.1 及 2a.l0.1 及 2c.8 ； 及 2a.10.1 及 2c.9 ； 1.1 及 2a.10.1 A 2c.10 ； 1^_及 2a.10.1 A 2c.11 ； 1.1 A 2a.10.1 及 2c.17 ； 1.1 及 2a.l0.2及 2c.8 ； 1^_及 2a.10.2A 2c.9 ； U及 2a.10.2及 2c.10 ； 1.1 及 2a.10.2 及 2c.11 ； 1.1 及 2a. 1 0.2 及 2c. 1 7 ； 1.1 及 2a.ll.l 及 2c.8； 1.1 及 2a.11.1 及 2c.9； 1.1 及 2a.11.1 及 2c.10； 1.1 及 2a.11.1 及 2c.11 ； U 及 2a_ll.l 及 2c.17 ； U 及 2a.ll.6 及 2c.8 ； 1.1 及 2a.ll.6 及 2c.9 ； U 及 2a.ll.6 及 2c.10 ； UL 及 2a.ll.6 及 2c.11 ； 1.1 及 2a.11.6 及 2c.17 ; 1.12 及 2a.l 及 2c.8 ; 1.12 及 2a.1 及 2c.9 ； 1.12 A 2a.1 及 2c.10 ； 1.12 及 2a.l 及 2c.11 ； 1.12 及 2a.1 及 2c.17 ； 1.12 及 2a.9.1 及 2c.8 ； 1.12 及 2a.9.1 及 2c.9 ； 1.12 及 2a.9.1 及 2c.10 ； 1.12及 2a.9.1 及 2c.11 ； 1.12及 2a.9.1 及 2c.17 ； 1.12 及 2a.9.2 及 2c.8 ； 1.12 及 2a.9.2 及 2c.9 ； 1.12 及 2a.9.2 及 2c.10 ； 1.12及 2a.9.2及 2c.11 ； 1.12及 2a.9.2及 2c.17 ； 1.12及 2a.l〇.l 及 2c.80 ； 1.12 及 2a.10.1 及 2c.9 ； 1.12 及 2a.10.1 A 2c.l〇 ； 1.12 及 2a.l0.1 及 2c.11 ； 1.12 及 2a.l0.1 及 2c.17 ； 1.12 及 2a.10.2 及 2c.8 ； 1.12 及 2a.10.2 A 2c.9 ； 1.12 及 2a.10.2^ 2_c. 10 ； 1,12及 2a.10.2及 2c.11 ; 1.12及 2a. 10.2及 2c. 17 ； 1.12 及 2a.11.12及 2c_8 ； 1_12及 2a.ll.12及 2c.9 ； 1.12及 2a.11.12 及 2c.10 ； 1.12及 2a.ll.12及 2c.11 ; 1.12及 2a. 11.1 2及 2c.17 ; 及 2a.ll_6 及 2c.8 ； 1.12 及 2a.ll_6 及 2c.9 ； 1.12 及 2a.11,6 及 2c.l0 ； 1.12 及 2a.ll.6 及 2c.11 ； 1.12 及 2a.11.6^ 2c.17，在 各情況下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構 162895.doc •16·
S 201231055 體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合 物及/或水合物之形式。 上文提及之c組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物U及2a.1及2d.l ； 1.1及2a.1及2d.4 ； 1,1 ^2aJ_^2dJ. ； m2a.l 及 2d.8 ； 1.1 及 2a.9.1 及 2d. 1 ； 1.1 及 2Α.-9ΛΑ ; 1^_及 la_9.1 及 2d.5 ； 1^_及 2a.9.1 及 2d.8 ； 1.1 及 laj>.2及 U^2a.9_2及 2d.4 ； 1.1 及 2a.9.2及 2d.5 ； 1.1 及 2a,9.2A 2d.8 ; 2a.l0.1 及 2d.l ； 1.1 及 2a.l0_l 及 2d.4 ； 1^及 _2a.l0.1 及 2d.5. ； 1.1^. 2a.10.1 及 2d.8 ； 1.1 A 2a.l0.2及 Μ:.U ; 1±及 2a.10.2 及 2d.4 ； U及 2a.10.2 A 2d.5 ； 1.1 及 2 及 2d.8 ； ΙΛ_Α 2a.11.1 及 2dA ； 1.1 A 2a.ll.l 及 2d_4 ； 2a. 11.1 及 2d.5 ； 1.1 及 2a. 11.1 及 2d.8 ； 1.1 及 2a.ll.6及 2d.l ； 1.1及 2a.11.6 及 2d.4; 1 · 1 及 2a. 11.6及 2d.5 ； 1.1 及 2a.ll.6 及 2d.8 ； 1·12 及 2a.l 及 2d.l ； 1.12 及 2a.1 及 2d.4 ； 1,12 及 2a.1 及 2d.5； 1.12 及 2a.1 及 2d.8； 1.12 及 2a.9.1 及 2d.l； 1·12 及 2a.9.1 及 2d.4 ； 1.12及 2a.9.1 及 2d.5 ； 1.12及 2a.9.1 及 2d.8 ； 1.12及 2a.9.2 及 2d.l ； 1·12 及 2a.9.2 及 2d.4; 1.12 及 2a.9.2 及 2d.5； 1.12 及 2a.9.2 及 2d.8 ； 1.12 及 2a.l0.1 及 2d.l ； 1.12 及 2a.10.1 及 2d.4 ； 1.12及 2a.10.1 及 2d.5 ; 1.12及 2a.10.1 A 2d.8 ； 1.12及 2a.10.2及 2d.1 ； 1.12及 2a. 10.2及 2d.4 ； 1.12及 2a. 10.2及 2d.5 ； 1.12 及 2a.10.2 及 2d.8； 1.12 及 2a.11.12 及 2d.l ； 1.12 及 2a.11.12 及 2d.4 ； 1.12及 2a.11.12及 2d.5 ； 1.12及 2a.11.12及 2d.8 ； 1.12 及 2a.11.6及 2d.l ； 1.12及 2a.ll.6及 2d.4 ； 1_12及 2a.11.6及 2d.5 ； 1.12及2a.11.6及2dl，在各情況下視情況為其外消旋 162895.doc •77- 201231055 體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理 上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 上文提及之D組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化奋物1.1及2a.1及2e.2 ； 1〇_及2a.1及2e.3 ； U， 及 2a.1 及 2e.4 ; 1.1 A 2a.1 及 2e.l0 ； 1.1 A 2a.9.1 及 2e.2 ； U， 及 2a.9.1 及 2e.3 ； 1.1 A 2a.9_l 及 2e.4 ； 1.1A 2a.9.1 及 2e.l0 ; 1.1 及 2a.9.2及 2e.2 ； 1.1 及 2a.9.2及 2e.3 ； 1.1^ 2a.9.2及 2e.4 ； 1.1 及 2a.9.2及 2e.l0 ； 1.1 A 2a.10.1 及 2e.2 ； 1.1 A 2a.10.1 及 2e.3 ； 1.1 A 2a.10.1 及 2e.4 ； 1.1 A 2a.10.1 及 2e.l0 ； 1.1 及 2a.10.2及 2e.2 ； 1.1^. 2a.10.2及 2e.3 ； 1.1 及 2a.10.2及 2e.4 ； 1.1 及 2a.10.2及 2e.l0 ； 1.1 A 2a.11.1 及 2e.2 ； 1.1 A 2a.11.1 及 2e.3； 1.1 及 2a.11.1 A 2e.4； 1.1 及 2a.11.1 及 2e.l0; 1.1 及 2a.11.6 及 2e.2 ； 2a.11.6 及 2e.3 ； ΙΛ&. 2a.11.6 及 2e.4 ； 1.1 及 2a.ll.6 及 2e.l0 ； 1.12 及 2a. 1 及 2e.2 ； 1.1 2及 2a. 1 及 2e.3 ； 1.12 及 2a.l 及 2e.4; 1.12及 2a. 1 及 2e. 10 ; 1.12及 2a.9.1 及 2e.2 ； 1.12 及 2a.9.1 及 2e.3 ； 1.12及 2a.9.1 及 2e.4 ； 1.12及 2a.9.1 及 2e. 10 ； 1.12及 2a.9.2及 2e.2 ； 1.12及 2a_9.2及 2e.3 ； 1.12及 2a.9.2及 2e.4 ； 1.12及 2a.9.2及 2e.l0 ； 1.12及 2a.l0.1 及 2e.2 ； 1.12及 2a.10.1 及 2e.3 ； 1.12 及 2a.10.1 及 2e.4 ； 1.12 及 2a.10.1 及 2e.l0 ； 1.12及2a.10.2及 2e.2 ； 1.12及 2a. 10.2及 2e.3 ； 1.12及 2a.10.2 及 2e.4 ； 1.12 及 2a.10.2 A 2e.l0 ； 1.12 及 2a.11.12 及 2e.2 ； 1.12及 2a.11.12及 2e.3 ； 1.12及 2a_11.12及 2e.4 ； 1.12 及 2a.11.12 及 2e.l0 ； 1.12 及 2a.ll.6 及 2e.2 ； 1_12 及 2a.11.6 及 2e.3 ； 1_12 及 2a.11.6 及 2e.4 ； 1.12 及 2a.ll.6 及 2e.l0，在各情 162895.doc -78- 201231055 況下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之 形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/ 或水合物之形式。
上文提及之E組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物u及2c.8及2b.2 ； JLi及2c_8及2b.4 ； Ll 及^^及 ; 1.1 及 2c.8及 2b.l9 ； 2c.9及 2b_2 ； 1. L 及 2^2_及1^4_; 1.1 及 2c.9 及 2b.11 ； 1.1 及 2c.9及 2b.l9 ； 1-1. 及 k.lO及 2^2 ; 1.1^ 2c.10 及 2b.4 ； 及 2c.l0 及 2b.11 ； U,
及 ΐ£·.1〇及 2b. ； \ AA 2c.11A 2b.2 ； 1.1 及 2c.11 及 2b.4 ； LX 及 gp.ll及 2_b.ll ; l.l 及 2c.11 及 2b.19 ； 1.1 及 2c.17 及 2b.2 ； ΙΛ. 及 2P.17 及 2b.4； 1.1 及 2c.17 及 2b.ll ； 1.1 及 2c.17 及 2b.19； 1.12 及 g_c.8及 2b.2 ； 1.12及 2c.8及 2b.4 ； 1.12及 2c.8及 2b.11 ; 1.12 及 2c.8 A 2b.19 ； 1.12及 2c.9 A 2b.2 ； 1.12及 2c.9及 2b.4 ； 1.12 及 2c .9 A 2b.ll ； 1.12 及 2c.9 及 2b.19； 1.12 及 2c.l0 及 2b.2； 1.12 及 2c.10 及 2b.4 ； 1.12 及 2c.10 及 2b.11 ； 1.12 及 2c.l0 及 2b.19 ； LJ2 及 2c.11 及 2b.2 ； 1.12 及 2c.11 及 2b.4 ； 1.12 及 2c.11 及 2_b.ll； 1.12及 2c.11 及 2b.19； 1.12 及 2c.l7 及 2b.2; 1.12 及 2c.17 及 2b.4 ； 1.12 及 2c.17 及 2b.11 ； 1.12及 2c. 17及 2b, 19 ；在各情 況下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之 形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/ 或水合物之形式。 上文提及之F組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物1.1及2d.l及2b.2 ； 1.1及2d.l及2b.4 ； 1.1 及 2d.l 及 2b.11 ； 2d.1A 2b.19 ； U_及 2d.4及 2b.2 ； 1.1 162895.doc -79- 201231055 及 2d.4及 2b.4 ； U及 2d.4及 2b.11 ； 1〇_及 2d.4及 2b.19 ； Μ. 及 2d.5及 2b.2 ； 1_丄及 2d.5及 2b.4 ； 1^_及 2d.5及 2b.11 ； 1.1 及 2d.5及 2b.19 ； 1.1及2(1.8及213.2 ； 1.1 及 2d.8及 2b.4 ； 1.1及 2d.8 A2b.ll ； 1.1 及 2d.8 及 2b.19 ； 1.12及 2d. 1 及 2b.2 ； 1.12 及 2d.l 及 2b.4 ； 1.12及 2d.1 及 2b.11 ； 1.12及 2d. 1 及 2b. 19 ; 1.12及211 及 2b.2 ； 1.12 及 2d.4 及 2b.4 ； 1.12 及 2d.4 及 2b.ll ； 1.12 及 2d.4 及 2b.l9 ； 1.12 及 2d.5 及 2b.2 ； 1.12 及 2d.5 及 2b.4 ； 1.12 及 2d.5 及 2_b.ll ； 1.12 及 2d.5 及 2b.19; 1.12及 2d. 8 及 2b.2 ; 1.12 及 2d.8 及 2b.4 ； 1·12 及 2d.8 及 2b.ll ； 1·12 及 2d.8 及 2b.19，在各情況 下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形 式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或 水合物之形式。 上文提及之G組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物1.1及2e.2及2b.2 ； 1.1及2e.2及2b.4 ； j.l 及 2g_2及 2b.ll ； 1.1 及 2e.2及 2b.19 ； 1.1 及 2e.3及 2b.2 ； 1,1 及 及 2b.4 ; 1.1 及 2e.3及 2b.ll ; 1.1 及 2e.3及 2b.l9 ; 1 1 1 ' 1 - ·*·一 及 及 1.1 A 2e.4A 2b.4 ； 1.1 及 2e.4及 2b. 11 ； 1.1 及 lg.4及 2b.19 ； \.\Sl 2e.l0及 2b.2 ； 1.1 A 2e.l0及 2b.4 ； 1.1 及 ig.l〇及 2b.11 ； 1.1 A 2e.l0及 2b.19 ； 1.12及 2e.2及 2b.2 ； 1.12_ 及红.2及 2b.4 ； 1.12及 2e.2及 2b.11 ； 1.12及 2e.2及 2b. 19 ； U±2 及 lg.3及 _2b.2 ； 1.12及 2e.3及 2b.4 ； 1.12及 2e.3及 2b.11 ; Lil 及 2e.3.a 2b.19 ； 1.12及 2e.4及 2b.2 ； 1.12及 2e.4及 2b.4 ； 1^12_ 及 2^1 及 2b.ll ； 1.12 及 2e.4 及 2b.19； 1.12 及 2e.l0 及 2b.2； \Λ2 及 2_e.l0 及 2b.4 ； 1·12 及 2e.l0 及 2b.ll ； 1.12 及 2e.l0 及 2b.19 , 162895.doc -80- s 201231055 在各情況下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異 構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑 合物及/或水合物之形式。 上文提及之Η組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物1.1及2c.8及2d.1 ； 1.1及2c.8及2d.4 ； 1.1 及 2c.8 及 2d.5 ； 1.1 及 2c.8 及 2d.8; 1.1及2(；.9及2(1.1 ； 1.1 及 2c.9 及 2d.4 ； 及 2c.9及 2d.5 ； _^1及 2c.9及 2d.8 ； U及 2c.10及 2d.l ； 1.1 及 2c.10 及 2d.4 ； 1.1 及 2c. 10及 2d.5 ； l.UL2c.lOA 2d.8 ; 1.1及2(：.11及2(!.1 ； 1.1 及 2c. 11 及 2d.4 ； 1.1 及 2c.11 及 2d.5 ； ΙΑ_Α 2c.11 及 2d.8 ； 1.1^. 2c.17 及 2d.l ； 1.1 A 2c.l7 及 2d.4 ; _L_1 及 2c. 17及 2d.5 ； 及 2c. 17 A 2d.8 ； 1.12及 2c.8及 1ΔΛ. ； 及 2益及 2d.4 ； 1.12及 2c.8及 2d.5 ； 1.12及 2c.8及
23Λ ; 1.12及 2立.9及 2d.l ； 1.12及 2c.9及 2d.4 ； 1.12及 2c.9A 2dJ.« 1.12 及 2立，9 及 2d.8 ； 1.12 及 2c.10^ 2d.l ； ΙΛ2Λ. 2c.l〇 及 MJl; 1.12 及 2。.10及2(1.5; 1.12 及 2c.l0 及 2d.8; 1.1212c.11 及 ^~d. 1_，1.12及 2c. 11 及 2d.4; 1.12及 2c· 11 及 2d.5 ； _1.12及 2c. 11 及 及 2c.17 及 ^1; 1.12 及 2c.17 及 2d.4; \.\2A 2c.17 及; 1^及2c.i7及m;在各情況下視情況為其外消旋 體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理 上可接受之酸加成鹽 '溶劑合物及/或水合物之形式。 上文提及之I組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物及2e.2; 及及2e.3 ； 及 及 W，U_及 Μ及 2_e.U) ； 1〇_及2^1 及 2e.2 ； ]_ΛΑ 红』及红.3 ; U_及红上及ki; 1.1及2〇.9及26.1〇^ u ^ 2c.10 162895.doc 201231055 及 2e.2 ； 1.1及2〇.10及26.3 ； 1.1 及 2c. 10及 2e.4 ； LJ_a 2cJ^〇 及 2e.l0 ； U及 2c.11A 2e.2 ； ]^1及 2c.11 及 2e.3 ； hi及 2c. 11 及 2e.4 ； 1.1 A 2c.11 及 2e.l0 ； 1.1 A 2c.17及 2e.2 ； U及 2c.17 及 2^1; 1-1A 2c.17及 2e.4 ； 1.1 及 2c.17及 2e.l0 ； 1.12及 2C.8— 及 2e.2 ； 1.12及 2c.8及 2e.3 ； 1.12及 2c_8及 2e.4 ； 1.12及 及 2e.l0 ； 1.12及 2c.9及 2e.2 ； 1.12及 2c.9及 2e.3 ； 1.12及 2c^9 及 le.4; 1.12 及 2c.9 及 2e.10; 1.12及 2c. 10及 2e.2 ; \A2A2c_u^ 及 2e.3 ； 1.12及 2c.10及 2e.4 ； 1.12及 2c.l0及 2e.l0 ； 1.12_^ Ic.llA 2e.2 ； 1.12及 2c.11 A 2e.3 ； 1.12及 2c.11 及 2e.4 ； 及 2_c.ll A 2e.l0 ； 1.12及 2c.l7及 2e.2 ； 1.12及 2c.17及 2e.3_ ； L.12JL 2c.17及 2e.4 ； 1.12及 2c.17及 2e.l0 ;在各情況下視情 況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視 情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物 之形式。 上文提及之J組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物1.1及2d.1及2e.2 ； 1.1及2d. 1及2e.3 ； 1.1 及 及 2e.4 ； 1上及 2d.l 及 2e.l0 ； 1^及 2d_4 及 2e.2 ； 1·1 及 21.!及 2e.3 ； 1.1及2(1.4及26.4 ； 1.1 及 2d.4及 2e. 10 ； 1.1 及 2d.5 及 2^1 ; _L丄及 2d.5 及 2e.3 ； 1^及 2d.5 及 2e.4 ； j_JL及 2d.5 及 m.; 1.1 及 2d.8 及 2e.2 ； 1.1 及 2d.8 及 2e.3 ； 1.1 及 2d.8 及 2〇Λ ； 1.1 A 2d.8及 2e.l0 ； 1.12及 2d.l 及 2e.2 ； 1.12及 2d.l 及 2^3. ； 1.12A 2d.l A 2e.4 ； 1.12及 2d. 1 及 2e. 10 ； 1.12 及 2d.4 及 ; 1.12及 2d.4及 2e.3 ； 1.12及 2d.4及 2e.4 ； 1_12及 2d.4 及 2e, 1,0 ； 1·12及 2d.5 A 2e.2 ； 1.12及 2d.5 及 2e.3 ； 1.12及 2d.5
S 162895.doc 201231055 及 2^1; ΙΛ2Α 2dJ.^2eA〇; 1.12 及 2d.8 及 2e.2 ； jA2^2d.8 及 2^1 ; υ^_ 及 2ϋ 及 ; J_'12 及 2d.2e.l0，在各情況 下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形 式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或 水合物之形式。 根據本發明顯著重要者係本發明範圍内揭示之含有以其 R-對映異構體形式之式丄之化合物之所有彼等藥物組合。 除非另外指明，否則烷基為具有！至4個碳原子之直鏈或 分枝鏈烷基。下列以實例方式提及：甲基、乙基、丙基或 丁基。在一些實例中，縮寫Me、Et、卜邛或如用於表示基 團甲基、乙基、丙基或丁基。除非另外指明，否則定義丙 基及丁基包括所述基團之所有可能之異構體形式。因此， 例如丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁 基及第三丁基等。 除非另外指明，否則環烷基為具有3至6個碳原子之脂環 基。其為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環丙基在本 發明之範圍内尤其重要。 除非另外指明，否則伸烷基為具有丨至4個碳原子之分枝 及未分枝之雙鍵烷基橋。實例包括：亞甲基、伸乙基、伸 丙基或伸丁基。 除了另外指明，否則伸烷基_鹵基為具有經鹵素單…雙_ 或三取代（較佳雙取代）之丨至4個碳原子之分枝及未分枝1 雙鍵烷基橋。因此，除非另外指明，否則伸烷基_〇h-基團 為經羥基單-、雙-或三取代（較佳單取代）之具有丨至4個碳原 162895.doc -83- 201231055 子之分枝及未分枝之雙鍵烷基橋。 除非另外指明，否則術語烧氧基表示具有經由氧原子連 接之1至4個碳原子之分枝及未分枝之烷基。實例包括：甲 氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在_些實例令，缩寫制、
EtO、PropO或Bu〇可用於表示甲氧基、乙氧基丙氧基或 丁氧基。除非另外指明，否則定義丙氧基及丁氧基包括所 述基團之所有可能之異構體形式。因此，例如丙氧基包括 正丙氧基及異丙氧基，丁氧基包括異丁氧基、第二丁氧基 及第二丁氧基等。在—些實例中，術語絲基在本發明範 圍内可用於替代院基氧基。基團甲基氧基、乙基氧基、丙 基氧基或丁基氧基因此亦可表示為名稱^氧基、乙氧基、 丙氧基或丁氧基。 除2另外指明’否則術語伸絲_絲基表示具有經由炫 氧基單雙-或二取代（較佳單取代）之1至4個碳原子之分枝 及未分枝之雙鍵烷基橋。 除非另外指明，否則術語-〇-c〇-烧基表示具有藉由酿基 連妾之1至4個碳原子之分枝及未分枝之烷基。烷基直接附 者於醋基之幾基碳。術語-ο-co-烧基-齒素應類似理解。基 團-O-CO-CF3表示三氟乙酸酯。 本奴月範圍内之鹵素表示氟、氯、溴或碘。除非另外指 月否則II及肩為較佳之齒素。基團c〇表示数基。 併在=發明範圍内’組份1及1之藥物組合意謂兩種活性物 貝X單製劑或調配物聯合投藥或兩種活性物質以獨立調 配物獨立投華。^ ^ 仅樂右活性物質1及1以獨立調配物投藥，該獨 162895.doc •84·
S 201231055 立投藥可同時或於不同時間（意即相繼）進行。 在一態樣中’本發明係關於上文提及之除了治療有效劑 罝之1及1之外含有一種醫藥上可接受之載劑之藥物組合。 在一態樣中’本發明係關於上文提及之除了治療有效劑量 之i及1之外不含有一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合 物0 本發明亦係關於治療有效劑量之活性物質上用於製備亦 含有一或多種（較佳一種）活性物質足之醫藥組合物，其用於 …療發乂性及障礙性呼吸疾病，用於抑制助產學（安胎）中之 早產、用於修復房室傳導阻滯中心臟中之竇性心律、用於 G正心搏緩’1¾性心律疾病（抗心律失常）、用於治療循環性休 克（血管舒張及增加心臟容積）及用於治療皮膚刺激及炎症。 在一較佳態樣中，本發明係關於治療有效劑量之活性物 質i用於製備亦含有一或多種（較佳一種）活性物質又之醫藥 組合物，其用於治療選自包含各種起源之障礙性肺病、各 種起源之肺氣腫、限制性肺病、間f性肺病、囊腫性纖維 化、各種起源之支氣管炎、支氣管擴張、ARDS(成年人呼 吸窘迫症候群）及所有形式之肺水腫之群之呼吸疾病。 較佳地根據本發明之藥物組合如上文指定用於製備醫藥 組合物，其用於治療選自支氣管哮喘、兒科哮喘、重症哮 喘、急性哮喘發作、慢性支氣f炎及⑺PD(慢性障礙性肺 病）之障礙性肺病，而尤其較佳根據本發明使用其用於製備 供治療支氣管哮喘及COPD之醫藥組合物。 亦較佳使用根據本發明之藥物組合用於製備供治療起源 I62895.doc -85- 201231055 於C Ο P D (慢性障礙性肺病）或α i _蛋白酶 腫之醫藥組合物。 ㈣乏之肺氣 ，亦較佳使帛根據本發明之藥馳合用於製備供治療選 過敏㈣泡炎、藉由卫作相關有毒物質觸發之限制性肺 病’諸如石棉沉著病切肺病及藉由肺部腫瘤引起之阳 X諸如（例如）淋巴管癌病、支氣管肺泡癌及淋巴瘤之_ 性肺病之醫藥組合物。 +亦較佳❹根據本發明之㈣組合用於製備供治療選自 藉由傳染引起之肺炎’諸如（例如）藉由病毒、細菌、真菌、 原生動物1蟲或其它病原體之傳染’藉由各種因素引起 之肺炎’冑如（例如）抽„及及左心功能不全，放射誘導之肺炎 或纖維化、膠原病，諸如（例如）紅斑狼瘡症、系統性硬皮病 或結節病，肉芽腫病，諸如（例如）B〇eck氏病、特發性間質 性肺炎或特發性肺纖維化（IpF)之間質性肺病之醫藥組合 物。 〇 亦較佳使用根據本發明之藥物多且合用於製備供治療囊腫 性纖維化或黏液黏稠病之醫藥組合物。 亦較佳使用根據本發明之藥物組合用於製備供治療支氣 官炎，諸如（例如）藉由細菌或病毒傳染引起之支氣管炎過 敏性支氣管炎及中毒性支氣管炎之醫藥組合物。 亦較佳使用根據本發明之藥物組合用於製備供治療支氣 管擴張之醫樂組合物。 亦較佳使用根據本發明之藥物組合用於製備供治療 ARDS(成年人呼吸窘迫症候群）之醫藥組合物。
162895.doc -86· S 201231055 亦較佳使用根據本發明之藥物組合用於製備供治療肺水 腫，例如抽吸或吸入有毒物質及異質之後之中毒性肺水腫 之醫藥組合物。 尤其較佳使用上文詳述之化合物用於製備供治療哮喘或 COPD之醫藥組合物。亦尤其重要者係上文提及之使用根據 本發明之藥物組合用於製備供每天一次治療發炎性及障礙 性呼吸疾病，尤其供每天一次治療哮喘或c〇pD之醫藥組合 物0 ......〜里〜ϋ >古性物質與 治療有效劑量之活性物質⑯合用於製備供治療上文提及 之疾病中之一者之醫藥組合物。 本發明亦係關於用於治療上文提及之疾病中之一者之方 ^古該方法㈣在於㈣療有_量之;W性物質與治 療有效劑量之活性物質2組合來投藥。 在根據本發明之藥物組 之化人物订时如曰 之乾圍内，例如0.1-1000 ^式丄 之化D物可早劑量投藥。較 ， 式i之化合物可單劑量投 Μ尤其較佳3_10()叫 範圍根據本發明較佳。二=也5峨佳之劑量 合物以使9-40 根據本發明之醫藥組 μ§尤其較佳11-30 μ，s从 化合物單劑量投藥之量投藥 02-25 式丄之 叫、7·5μ§、1〇Mg、12 〃 ' 且不限制本發明於此）5
Mg ' 25 μβ , 27 5 ^ 〗5 、1 7.5 Mg、20 pg、22·5
Mg 27.5 Mg ' 30 μ. , 32 ,(
Mg' 42.5 45 ^ 35 μ§，37.5 μ§ ^ 40 M 47.5 μβ、5〇 Μ、6〇μ§、62·5 52.5 Mg、55 ㈣、57.5 、67.5 Mg、7〇 Mg、72.5 pg或 75 162895.doc •87- 201231055 gg式i之化合物可單劑量投藥。 上文提及之劑量涉及以其游離鹼形式之式1之化合物。若 式1之化合物以其醫藥上可接受之酸加成鹽之形式投藥，則 熟習者可自上文指明之劑量範圍考慮所用酸之分子量易於 計算酸加成鹽之相應劑量範圍。尤其較佳地，式上之化合物 以上文提及之劑量範圍以對映異構體性純化合物之形式尤 其較佳以其R-對映異構體之形式投藥。 若式1之化合物與抗膽驗聯合投藥’則所用抗膽驗之量 將視活性物質之選擇而很大變化。 不限制本發明於此，在噻托銨(ti〇tropium)2a,l'^情況 下，可投予抗膽驗(2_a. Γ)之量以使各單劑量含有〇. 1 卩呂， 較佳0.5-60㈣，尤其較佳約之^：。例如（且不限制 本發明於此）2.5 μ§、5 μ§、10肫、18牝、2〇叫、刊w或 40 pg kl：可單劑量投藥。在各情況下所用之鹽2a l或任何 水合物或溶劑合物之相應量可藉由熟習者視陰離子之選擇 而易於計算。若例如噻托溴銨用作根據本發明之較佳噻托 銨鹽則藉由上文實例之方式指明之單劑量投予之活性 物質之量對應於單劑量投予下列劑量之2^:丄：3 μδ . 6
Mg、12 、21.7 、24.1 、43.3 及 48.1 。在 噻托銨之情況下，上文指明之劑量較佳每 天一次或兩次投藥，而每天一次投藥根據本發明尤其較佳。 不限制本發明於此，在陽離子2a.2i之愔況下，可投予抗 膽鹼Ug)之量以使各單劑量含有叫，較佳5_3〇〇 Pg，尤其較佳15-200 pg之2^^例如（且不限制本發明於 -88 * 162895.doc 201231055 此）15 pg、20 、25 Hg、30 、35 、40 、45 、 50pg、55 pg、60pg、65 pg、70pg、75 pg、8〇 μβ、85 90 pg、95 μδ、100 、l〇5 μ§、110 、115 、12 Γ* Ο 125 Mg、130 μβ、135 Mg、140 μβ、145 μβ、150 pg、155 Γ* ο 160 μ§、165 pg、170 叩、175 μ§、180 μ§、185 μ§、19〇 Γ* 〇 195 pg或200吨之2^可單劑量投藥。在各情況下所用之鹽 或所用任何水合物或溶劑合物之相應量可藉由熟習者 視陰離子之選擇而易於計算。在氧托錢（oxjtr〇pium)2a 2，之 情況下’上文指明之劑量較佳每天一至四次投藥，而每天 兩至三次投藥根據本發明尤其較佳。 不限制本發明於此，在陽離子^^之情況下，可投予抗 膽驗（^!：)之量以使各單劑量含有1_5〇〇 ，較佳5_3〇〇 Pg ’尤其較佳15-200 pg之^。例如（且不限制本發明於 此）15 、20 ㈣、25 、30 、35 、40 、45 叫、 50 μβ> 55 μ§> 60 μβ ^ 65 μ§ > 70 μ§ ^ 75 μδ > 8〇 μ§ , 85 μ§ > 90 μ§' 95μβ> 100 μ§^ 105 μ§. 110 μ§. 115 μ§> ΐ2〇 μ§ . 125 130 μβ > 135 μ8 > 140 μ§ . 145 Mg ' 1 50 μ§ Μ 55 μ§ . 160 μΕ、165 Mg、170 μβ、175 μ§、180 μ§、185 μ§、19〇 、 195 pg或200 pg之2^1_可單劑量投藥。在各情況下所用之鹽 —^所用任何水合物或溶劑合物之相應量可藉由熟習者 視陰離子之選擇而易於計算。在氟托銨（fiutropium)2a3,之 情況下，上文指明之劑量較佳每天一至四次投藥，而每天 兩至三次投藥根據本發明尤其較佳。 不限制本發明於此’在1¾離子之情況下，可投予抗 162895.doc -89· 201231055 膽鹼（Μ)之量以使各單劑量含有^00 Μ，較佳53〇〇 叫，尤其較佳20-200 pg之^：。例如（且不限制本發明於 此)2〇 pg、25 叩、30 、35 μ§、40 叫、45 叫、5〇 、 55 Mg、60 、65 ㈣、7〇 、75 、8〇 μ、85 叫、9〇 μ、 95 μβ> 100 μ§. 1〇5 μδΜ10 μ8^ 115 μ§. 12〇 μ§ . 125 μ§ , 130 μ§、135 μ§、14〇 μ§、145 叫、15〇 盹、155 叫、_ ㈣、 165 、170 μ§、175 、18〇 叫、185 ^、ΐ9〇 盹、I% 吨 或200叫之可單劑量投藥。在各情況下所用之鹽23.4 或所用任何水合物或溶劑合物之相應量可藉由熟習者視陰 離子之選擇而易於計算。在異丙托錄(ipratrQpium)2a 4，之情 况下，上文指明之劑量較佳每天一至四次投藥，而每天兩 至二次（更佳每天三次）投藥根據本發明尤其較佳。 不限制本發明於此，在陽離子2a.54情況下，可投予抗 膽鹼（2U)之量以使各單劑量含有^00叩，較佳5_3〇〇 Μ，尤其較佳15-200 pg之^>例如（且不限制本發明於 此)15 盹、20 盹、25 μβ、30 、35 、40 、45 、 5〇 Pg、55 pg、60 μΕ、65 μ§、70 μβ、75 叫、8〇 μ§、85 、 9〇μ§、95μδ、100μ§、105μ§、11〇μ§、η5μ§、12〇叫、 125 μ§' 130 135 μ§' 140 μ§ ' 145 μδ Μ 50 μ8 > 1 55 μβ ^ 16〇 μδ^ 165 μ8. 170 μ§> 175 μ§. 18〇μδ. ι85 μ§ . 190μ§. 195 或200叫之^^可單劑量投藥。在各情況下所用之鹽 或所用任何水合物或溶劑合物之相應量可藉由熟習者 視陰離手之選擇而易於計算。在甘羅銨（glycopyrronium) 之情況下，上文指明之劑量較佳每天一至四次投藥，
162895.doc 9〇 S 201231055 而每天兩至三次投藥根據本發明尤其較佳。 不限制本發明於此，在陽離子2a 6丨之情況下，可投予抗 膽驗（^^·)之量以使各單劑量含有1000-6500 pg，較佳 2000_600()叫，尤其較佳 3000-5500 pg，尤其較佳 4000-5000 Pg之例如（且不限制本發明於此）350〇叫、3750 、 4000 Mg、4250 叫、4500 叫、4750 或 5000 μ£之 2a汐可 單劑量投藥。在各情況下所用之鹽或所用任何水合物或 溶劑合物之相應量可藉由熟習者視陰離子之選擇而易於計 算。在曲司錢（trospium)2^之情況下，上文指明之劑量較 佳每天一至四次投藥，而每天兩至三次投藥根據本發明尤 其較佳。 不限制本發明於此，在陽離子2a.7'之情況下，可投予抗 膽驗（2^21)之量以使各單劑量含有5〇_ 1〇〇0 ，較佳 100-800 ，尤其較佳200_7〇〇叫’尤其較佳3〇〇 6〇()吨之 l^Zl。例如（且不限制本發明於此）300叫、350叩、400叫、 45〇 Mg、5〇0 pg、550 pg 或 600 之 2a.7,可單劑量投藥。在 各情況下所用之鹽或所用任何水合物或溶劑合物之相 應量可藉由熟習者視陰離子之選擇而易於計算。在陽離子 之情況下’上文指明之劑量較佳每天一至三次投藥， 而每天一次或兩次（更佳每天一次）投藥根據本發明尤其較 佳。 不限制本發明於此，在陽離子2a.91^ 2a.10,之情況下，可 投予抗膽驗（2^1或2^1^：)之量以使各單劑量含有ι_5〇〇 Pg，較佳5-300 ，尤其較佳15_200例 162895.doc -91 - 201231055 如（且不限制本發明於此）15 gg、20叫、25叫、30 ' 35
Pg 40 pg、45 pg、50 pg、55 pg、60 pg ' 65 pg、70 pg ' 75 、80 ^、85 Mg、90 pg、95 pg、100 pg、105 、110 μ§、115 、120 Pg、125 pg、130 pg、135 pg、140 pg、 145 Pg、150 pg、155 μβ、16〇 ㈣、165 μβ、17〇 叫、175 叩、 18〇 Mg、185 、l9〇 、195 料或2〇〇 之 2^9丨或 2a. 10, 可單劑量投藥。在各情況下所用之鹽或2a.10#任何水 合物或溶劑合物之相應量可藉由熟習者視陰離子之選擇而 易於計算。在陽離子^^或^^之情況下，上文指明之劑 里較佳每天一至三次投藥，而每天一次或兩次（更佳每天一 •人）投藥根據本發明尤其較佳。 限制本發明於此，在陽離子2a. 1 Γ 2a. 13’之情況下 可技予抗膽驗(2a.11'、2a. 12：^ 2a.13'^量以使各單劑量 有 1_5〇〇 ，較佳 5_3〇〇 叩，尤其較佳 1〇 2〇〇 ug^2a.l 1' 2^01：或^n：。例如（且不限制本發明於此）1()以、i5以 2〇 μδ ' 25 μ£ ^ 30 μβ > 35 μβ，40 μ§ . 45 μ8 > 50 μβ ^ 55 μβ
Mg、65 、70 叩、75 叫、80 叫、85 叫、9〇 叫、％ 叩 _ μ§、105 μ§、110 μ§、115 μ§、12〇 μ§、125 叫、13〇 135 Mg、140 叫、145 μ§、15〇 叫、ΐ55 叫、ΐ6〇 叫、ΐ65 μ πομ§、175μ§、180μ§、185μ§、19〇叫、ΐ95 叫或2〇〇 之2^11：、或可單劑量投藥。在各情況下所用： 鹽或㈣水合物或溶劑合物之相應量Ί 藉由熟習者視陰離子之選擇W於計算。在陽離子2&11, 2^011或2^11：之情況下，上文指明之劑量較佳每天一至」 162895.doc
S -92· 201231055 次投藥，而每天一次或兩次（更佳每天一次）投藥根據本發明 尤其較佳。 若式1之化合物係與PDE IV抑制劑組合投藥，則較佳單 劑投用約1 -1 〇〇〇〇 pg 2k。較佳地，投予处之量以使各單劑 量含有10-5000㈣，較佳50-2500 ，尤其較佳100-1000 之也。例如（且不限制本發明於此）單劑投用1 00 pg、11 5 pg、120 jig、125 pg、130 pg、135 pg、140 pg、145 pg、 150 pg、155 pg、160 pg、165 pg、170 pg、175 pg、180 pg、 185 pg、190 pg、195 pg、200 pg、205 pg、210 pg、215 ]Lig、 220 pg、225 gg、230 pg、235 pg、240 pg' 245 pg、250 pg、 255 pg、260 pg、265 pg、270 pg、275 pg、280 pg、285 pg、 290 pg、295 洋呂、300 pg、305 pg、310 洋吕、315 pg、320 |ig、 325 pg、330 pg、335 pg、340 pg、345 pg、350 pg、355 pg、 360 pg、365 pg、370 pg、375 pg、380 pg、385 pg、390 pg ' 395 pg、400 pg、405 pg、410 pg、415 pg、420 jig、425 pg、 430 pg、435 jig、440 pg、445 pg、450 pg、455 pg、460 pg、 465 pg、470 pg、475 pg、480 pg、485 pg、490 pg、495 pg、 500 pg、505 pg、510 pg、515 烊层、520 pg、525 pg、530 jig、 535 pg、540 pg、545 pg、550 pg、555 pg、560 pg、565 pg、 570 pg、575 pg、580 pg、585 pg、590 pg、595 ㈣、600 pg、 605 pg、610 pg、615 (xg、620 pg、625 pg、630 pg、635 pg、 640 pg、645 pg、650 pg、655 pg、660 pg、665 |ig、670 pg、 675 pg、680 pg、685 pg、690 pg、695 pg、700 pg、705 pg、 710 pg、715 pg、720 jig、725 pg、730 pg、735 pg、740 pg、 162895.doc -93- 201231055 745 μβ、750 pg、755 pg、760 pg、765 pg、770 pg、775 pg、 780 Mg、785 pg、790 pg、795 pg、800 pg、805 pg、810 pg、 815 pg、820 pg、825 pg、830 pg、835 pg、840 pg、845 pg、 850 pg、855 pg、860 pg、865 pg、870 pg、875 pg、880 pg、 885 pg、890 pg、895 pg' 900 pg、905 pg、910 pg、915 pg、 920 pg、925 pg、930 pg、935 pg、940 pg、945 pg、950 pg、 955 pg、960 pg、965 pg、970 pg、975 pg、980 pg、985 pg、 990 pg、995 pg或1000 pg之。在使用2b之酸加成鹽之情 況下，所用之鹽之相應量可以熟習者視酸之選擇自上文給 定之值輕易地計算出來。 若式1之化合物係與類固醇社組合投藥，則較佳單劑投用 約1 -1 0 0 0 0 μ g之。較佳地，投予社之量以使各單劑量含有 5-5000 pg，較佳 5-2500 pg’ 尤其較佳 10-1000 pg之^£。例 如（且不限制本發明於此）單劑投用10 pg、15 pg、20 pg、 25 pg、30 |ag、35 pg、40 pg、45 pg、50 pg、55 pg、60 pg、 65 pg、70 pg、75 pg、80 pg、85 pg、90 pg、95 pg、100 pg、 115 |ig' 120 pg、125 pg、130 pg、135 pg、140 pg、145 pg、 150 jig、155 洋经、160 pg、165 pg、170 pg、175 pg、180 |ig、 185 pg、190 洋邑、195 pg、200 pg、205 pg、210 jag、215 |ig、 220 pg' 225 pg' 230 洋笆、235 pg、240 pg、245 pg、250 pg、 255 pg、260 pg、265 pg、270 pg、275 pg、280 pg、285 pg、 290 pg、295 叫、300 pg、305 pg、310 pg、315 pg、320 pg、 325 pg、330 pg、335 pg、340 pg、345 pg、350 pg、355 pg ' 360 pg、365 pg、370 pg、375 |ig、380 fig、385 pg、390 Mg、 162895.doc -94- s 201231055 395 pg、400 pg' 405 pg' 410 pg、415 pg' 420 pg、425 pg、 430 pg、435 |〇_g、440 pg' 445 pg、450 pg、455 pg、460 pg、 465 pg、470 pg、475 pg、480 pg、485 pg、490 pg、495 pg、 500 pg、505 pg、510 pg、515 pg、520 pg、525 pg、530 pg、 535 pg、540 pg、545 pg、550 pg、555 pg、560 pg、565 pg、 570 pg、575 pg、580 pg、585 pg、590 pg、595 pg、600 pg、 605 pg、610 pg、615 pg、620 pg、625 pg、630 pg、635 pg、 640 pg、645 pg、650 jig、655 pg、660 |ig、665 pg、670 pg、 675 pg、680 |ig、685 pg、690 pg、695 pg、700 pg、705 ]Lig、 710 pg、715 pg、720 pg、725 pg、730 pg、735 pg、740 pg、 745 pg、750 pg、755 pg、760 pg、765 pg、77.0 pg、775 pg、 780 pg、785 pg、790 pg、795 pg、800 pg、805 pg、810 pg、 815pg、820|ag、825 pg' 830jig、835 pg、840 pg、845 pg-850 pg、855 pg' 860 pg、865 pg、870 pg、875 pg、880 pg、 885 pg、890 (ig、895 μ§、900 pg、905 pg、910 pg、915 pg、 920 pg、925 pg' 930 pg、935 pg、940 pg、945 pg、950 |ig、 955 pg、.960 pg、965 pg、970 pg、975 pg、980 pg、985 pg、 990 pg、995 pg或1000 pg之k。在使用2c之鹽或衍生物之 情況下，所用之鹽/衍生物之相應量可以熟習者視鹽/衍生物 之選擇自上文給定之值輕易地計算出來。 若式1之化合物係與LTD4拮抗劑Μ組合投藥，則較佳單 劑投用約〇,〇 1 -500 mg之^。較佳地，投予2d之量以使各單 劑量含有〇. 1-250 mg，較佳0.5-100 mg，尤其較佳1-50 mg 之Μ。例如（且不限制本發明於此）單劑投用1 mg、2.5 mg、 162895.doc -95- 201231055 5 mg、5.5 mg、7 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、 17.5 mg、20 mg、22.5 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、32.5 mg、35 mg、37.5 mg、40 mg、42.5 mg、45 mg、47.5 mg 或50 mg之M。在使用M之酸加成鹽、鹽或衍生物之情況 下，所用之鹽/衍生物之相應量可以熟習者視鹽/衍生物之選 擇自上文給定之值輕易地計算出來。 若式1之化合物係與EGFR抑制劑么組合投藥，則較佳單 劑投用約1 〇〇-15000 pg之k。較佳地，投予2e之量以使各單 劑量含有50-10000 pg，較佳750-8000 pg ’尤其較佳 1000-7000 pg之^。例如（且不限制本發明於此）單劑投用 1000 pg、1150 pg、1200 pg、1250 pg、1300 pg、1350 pg、 1400 pg、 1450 jig、 1500 pg、1550 pg、 1600 pg、 1650 洋吕、 1700 pg、1750 (ig、1800 pg、1850 pg、1900 pg、1950 pg、 2000 |ig、2050 pg、2100 pg、2150 pg、2200 pg、2250 pg、 2300 pg、2350 pg、2400 pg、2450 pg、2500 pg、2550 pg、 2600 pg、2650 pg、2700 pg、2750 |ag、2800 pg、2850 pg、 2900 pg、2950 pg、3000 pg、3050 pg、3100 pg、3150 pg、 3200 pg、3250 pg、3300 pg、3350 pg、3400 pg、3450 pg、 3500 pg、3550 pg、3600 pg、3650 pg、3700 pg、3750 pg、 3800 pg、3850 pg、3900 pg、3950 pg、4000 洋呂、4050 pg、 4100 pg、4150 pg、4200 pg、4250 pg、4300 |_ig、4350 |ig、 4400 pg、4450 pg、4500 pg、4550 pg ' 4600 pg、4650 pg、 4700 pg、4750 pg、4800 pg、4850 pg、4900 pg、4950 叫、 5000 pg、5050 pg、5100 pg、5150 pg、5200 pg、5250 pg、 162895.doc -96- s 201231055 5300
Pg、5350 pg、5400 pg、5450
Kg、5500 、5550 pg、 5600 pg、 5900 pg、 6200 pg ' 5650 pg、 5950 pg、 6250 pg、 5700 pg、 6000 pg、 6300 pg、 5750 pg、 6050 μβ n 6350 pg、 5800 pg、6 1 00 pg、 6400 pg、 5850 Mg ' 6150 μβ ' 6450 pg ' 6500 Mg、6550 吨、6600 盹、665〇 μ§、67〇〇 m、675〇 叫、 6800 gg、6850 吨 ' 6900 、695〇 盹或 7〇〇〇 m 之丛。在使用M之酸加成鹽之情況下，所用之鹽之相應量可以熟習者 視酸之選擇自上文給定之值輕易地計算出來。 兩種活性物質組份1及^可一起或獨立地在各情況下藉由 吸入或藉由口服、非經腸或一些其它途徑，以已知方式， 以大體習知調配物諸如（例如）普通或經塗布之錠劑、藥丸、 顆粒、氣霧劑、糖漿、乳液、懸浮液、散劑及溶液，使用 惰性、無毒性、醫藥上適當載劑或溶劑來投藥。 用於投予式i及又之化合物之適當製劑包括錠劑、膠囊、 栓劑、溶液、散劑等。醫藥上活性化合物之比例應在占總 組份之0.05至90重量％，較佳(^丨至“重量％。適當錠劑可例 如藉由混合活性物質與已知賦形劑例如惰性稀釋劑（諸如 碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖）、崩解劑（諸如玉米澱粉或褐藻酸）、 黏合劑（諸如澱粉或明膠）、潤滑劑（諸如硬脂酸鎂或滑石) 及/或用於延緩釋放之劑（諸如羧甲基纖維素、鄰苯二曱酸乙 酸纖維素或5^乙酸乙細s旨）來獲得。錠劑亦可包含若干層。 經塗布之錠劑因此可藉由使用通常用於錠劑塗料例如可 力酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖之 物質塗布類似於錠劑而產生之核來製備。為了達成延緩之 162895.doc •97- 201231055 釋放或抑制不相容，中心核亦可由許多層組成。類似地錠 劑塗料可由許多層組成以達成延遲之釋放，可能使用上文 提及用於錠劑之賦形劑。 含有根據本發明之活性物質或活性物質組合之糖漿或酒 劑可額外含有甜味劑諸如糖精、甜精（eyeiamate)、甘油或糖 及香味增強劑，例如調味劑諸如香草經或橘提取物。其亦 可含有懸浮佐劑或稠化劑，例如_ %戈硬τ基纖維素鈉，濕潤劑 諸如(例如)脂肪醇與環氧乙院之縮合產物或防腐劑諸如對 羥基苯甲酸酯。 洛液以通用方式製備，例如添加等張劑、防腐劑（諸如對 經基苯甲酸醋）或穩定劑（諸如乙二胺四乙酸之驗金屬鹽）， 視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時若水用作稀釋劑，則 例如有機溶劑可視情況用作溶劑化劑或溶解助劑且轉移至 注射瓶或安瓶或灌輸瓶中。 含有-或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可例如藉 由混合活性物質與惰性載劑諸如乳糖或山梨糖醇且封裝^ 於明膠膠囊中來製備。 、 匕適^栓劑可例如藉由與為該目的提供之載劑，諸如中 脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合來製備。可使用之賦形 包括例如水、醫藥上可接受之有機溶劑，諸如石壤(例如. 油潑份）、植物油（例如花生或芝麻油）、單_或乡功能醇（ 醇或=油）、載劑諸如（例如）天然礦物粉（例如高嶺土、与 土 α石白堊）、合成性礦物粉（例如高分散性矽酸及矽酉 鹽)、糖(例如甘嚴糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素 162895.doc
S -98- 201231055 廢亞硫酸鹽液H纖維素、殿粉及聚乙稀^各咬嗣）及潤 滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。 對於口服投藥，錠劑除了上文提及之載劑之外顯然可含 有添加劑諸如檸檬酸鈉、碳酸辑及鱗酸氫約連同各種添加 劑諸如澱粉（較佳馬鈴薯澱粉）、明膠及其類似物。此外，潤 滑劑諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石可同時用於製錠 過程中。在含水懸浮液之情;兄下，活性物質除了上文提及 之賦形劑之外可與各種香味增強劑或著色劑組合。 較佳地，甚至當兩組份丄及足獨立投藥時，至少組份1藉由 吸入投藥。當獨立攝取兩活性物質時，若組份丄藉由吸入投 藥，則組份1亦可例如藉由口服或非經腸途徑使用此項技術 中習知之調配物諸如普通或經塗布之錠劑、藥丸、顆粒、 氣霧劑、糖漿、乳液、懸浮液'散劑及溶液，使用惰性、 無毒性、醫藥上適當之載劑或溶劑來投藥。 然而，較佳根據本發明之藥物組合經由吸入藉助於適於 藉由吸入投藥之含有活性物質以足兩纟之單製劑或藉助於 各自僅含有活性物質]_及2_之一的獨立製劑來投藥。 可吸入製劑包括可吸入粉末'含有推進劑之定劑量氣霧 劑或無推進劑之可吸入溶液。根據本發明之含有活性物質i 及1之組合之可吸入粉末可由單獨之活性物質或活性物質 與生理上可接受之賦形劑之混合物組成。在本發明範圍 内，術語無推進劑之可吸入溶液亦包括即刻供使用之濃縮 劑或無菌可吸入溶液。根據本發明之製劑可含有活性物質】 及1一起以一調配物或以兩種獨立調配物之組合。可用於本 162895.doc -99- 201231055 發明乾圍内之該等調配物在本說明書之下一部分中更詳細 福述。 '· Α)含有根據本發明之活性物質之組合之可吸入粉末·· 根據本發明之可吸人粉末可含有單獨或與適當生理上可 ^之賦形劑混合的丄及2。若活性物質1及2以與生理上可 接又之賦形劑之混合物存在，則下列生理上可接受之賦形 劑可用於製備根據本發明之該等可吸人粉末：單糖（例如葡 f糖或阿拉伯糖）、二糖(例如乳糖、嚴糖、麥芽糖、海藻糖）、 I-及多糖（例如葡聚糖）、乡元醇（例如山梨糖醇、甘露糖 醇、木糖醇）、鹽（例如氣化鈉、碳酸詞）或該等賦形劑互相 之混合物。較佳使用單-或二糖，而較佳使用乳糖、海藻糖 或葡萄糖，尤其（但非獨佔地）以其水合物之形式。 在根據本發明之可吸入粉末範圍内，賦形劑具有高達25〇 _之最大平均粒徑，較佳i0與i5〇 μπι之間，最佳i5與8〇 _ 之間。有時可看似適於添加具有丨至9 μπι平均粒徑之精細賦 形劑部分至上文提及之賦形劑中。該等精細賦形劑亦可選 自上文所列之可能之賦形劑之群。最後，為了製備根據本 發明之可吸入粉末’較佳具有0 5至10叫’更佳⑷陶之 平均粒徑之微米尺寸化活性物質上及^添加至賦形劑混合物 中。藉由研磨及微米尺寸化且最後將成份混合於—起之用 於產生根據本發明之可吸人粉末之方法自先前技術令已 知。根據本發明之可吸入粉末可以含有上及^兩者之單一粉 末混合物之形式或以僅含有L或足之獨立可吸入粉末之形式 來製備及投藥。 ^》 162895.doc
S •100- 201231055 根據本發明之可吸入粉末可使用自先前技術中已知之吸 入器投藥。除了1及1之外含有生理上可接受之賦形劑之根 據本發明之可吸人粉末可例如藉助於使用如仍457〇63〇a t所述之里;!彳至自—供應源遞送單劑量之吸人器或藉助於 如删6 25 685 A中所述之其它手段投藥。含有⑷視情況 與生理上可接党之賦形劑結合之根據本發明之可吸入粉末 可例如使用以Turbuhaier®名稱已知之吸入器或使用例如Ep 237507 A中揭示之吸入器來投藥。較佳除了以2之外含有 生理上可接受之賦形劑之根據本發明之可吸人粉末封裝成 用於例如WO 94/28958中所述之吸入器中之膠囊（以產生所 謂之吸入劑）。 使用根據本發明之藥物組合於吸人劑中之尤其較佳之吸 入器顯示於圖1中。 用於自膠囊中吸入粉末狀之醫藥組合物之該吸入器 (Handihaler®)特徵如下：含有兩個視窗2之外殼i、其中具 有空氣進口埠且其提供藉由篩外殼4保護之篩5之平板3、連 接至該平板3之吸入室6、其上具有提供兩個尖針7且可活動 k衡彈簧8之按鈕9，及經由使其翻開或關閉之軸1〇連接至 外设1、平板3及蓋子u之噴口 12，及用於調節流動阻力之 空氣通孔13。 右根據本發明之可吸入粉末根據上文所述之較佳投藥方 法封裝於膠囊中，則膠囊應較佳各含有1至30 mg。根據本 x月” &有上文對L及指明每單劑量下一起或獨立之劑 量0 162895.doc 201231055 B)含有根據本發明之活性物質之組合之推進劑氣體驅動 之吸入氣霧劑： 體之吸入氣霧劑可含有溶解 之物質1及2_，1及立可以獨立 含有根據本發明之推進劑氣 於推進劑氣體中或以分散形式 其中丄及之均溶解 均分散或僅一 調配物或以單製劑存在， 組份溶解且另n可用於製備根據本發明之吸入氣霧 劑之推進劑氣體自先前技術中已知。適#推進劑氣體選自 煙諸如正丙院、正丁烧或異丁院及i烴諸如較佳曱烧、乙 烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氯化及氟化衍生物。 上文提及之推進劑氣體可單獨或以其混合物使用。尤其較 佳之推進劑氣體為選自TGU、TGl2、TGi34a(m，2四氣 乙院）、丁0227(1,1，1，2,3,3,3-七氟丙烧）及其混合物之鹵化鍵 烧衍生物，推進劑氣體TGl34a、TG227及其混合物較佳。 根據本發明之推進劑驅動之吸入氣霧劑亦可含有其它成 伤諸如共'谷劑、穩定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑 劑及PH調節劑。所有該等成份在此項技術中已知。 根據本發明之含有推進劑氣體之吸人氣霧劑可含有高達 5 wt.-%之活性物質以/或么。根據本發明< t霧劑含有例如 0.002至5〜1.-%、〇.01至3糾_%、〇〇15至2败％ 〇1至2 wt.-/〇、〇.5至2 wt.-。/。或〇_5至丄wt _%之活性物質1及/或2。 若活I1生物產1及/或2_以分散形式存在，則活性物質之粒子 較佳具有高達10^m，較佳0_1至6μϊη，更佳1至5μπι之平均 粒徑。 根據本發明上文提及之推進劑驅動之吸入氣霧劑可使用 162895.doc 201231055 此項技術中已知之吸入器（MDIs=定劑量吸入器）投藥。因 此，在另一態樣中，本發明係關於以如上文所述之推進劑 驅動之氣霧劑形式之醫藥組合物與一或多種適於投予該^ 氣霧劑之吸入器組合。此外，本發明係關於以其含有根據 本發明上文所述之含推進劑氣體之氣霧劑為特徵之吸入 器。 本發明亦係關於配置有適當閥且可用於適當吸入器中且 含有一種上文提及之根據本發明之含有推進劑氣體之吸入 氣霧劑之濾筒。適當濾筒及以根據本發明之含有推進劑氣 體之可吸入氣霧劑填充該等濾筒之方法自先前技術中已 知。 c)含有根據本發明之活性物質L及足之組合之無推進劑之 可吸入溶液或懸浮液： 根據本發明之無推進劑之可吸入溶液含有例如水性或 醇，較佳乙醇溶劑，可能乙醇溶劑與水性溶劑混合。在水 性/乙醇溶劑混合物之情況下，不限制乙醇與水之相對比 例，但最大限度為高達7〇體積百分比（更具體而言高達6〇體 積百分比）之乙醇。剩餘體積由水組成。獨立或一起含有上 及1之洛液或懸浮液使用適當酸調節至2至7，較佳2至5之 pH 11亥PH可使用選自無機或有機酸之酸來調節。尤其適當 之無機馱之Λ例包括鹽酸、氫溴酸 '硝酸、硫酸及/或磷酸。 尤/、適爾之有機酸之貫例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、 酒石，川員丁烯二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、乙酸、蟻酸 及或丙馱等。較佳無機酸為鹽酸及硫酸。亦可使用已與一 162895.doc -103 - 201231055 種活性物質形成酸加成鹽之酸。對於有機酸，抗壞血酸、 反丁稀二酸及檸檬酸較佳q需要，則亦可使用上文酸之 混合物，尤其在除了其酸化性質之外具有其它特性(例如作 為調味劑、抗氧化劑或錯合劑）之酸之情況下，諸如（例如） 檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明’尤其較佳使用鹽酸調節 pH。 根據本發明’無需在本調配物中添加依地酸（Ε〇τΑ)或— 種其已知鹽依地酸鈉作為穩定劑或錯合劑。其它實施例可 含有該化合物或該等化合物。在—較佳實施例中，基於依 地酸鈉之含量小於10〇mg/1〇〇ml，較佳小於5〇邮蘭⑻， 更佳小於 20 mg/10〇 ml。皆 ήτ on、 ^ S 通㊉可吸入之溶液中依地酸鈉之含 罝較佳為0至1 〇 mg/Ι〇〇 mi。 共溶劑及/或其它賦形劑可添加至根據本發明之益推 劑之可吸入溶液十。較佳共溶劑為含有經基或其它極性 =之彼等，例如醇·尤其異丙醇、二醇_尤其丙二醇 '聚乙_ 醇、聚丙一醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯月 肪酸酯。術語賦形劑及添加劑在此情形中表示不為活㈣ 質但可與活性物f或物質類調配於藥理上適當溶劑中以这 良活性物質調配物之品質特性之任何藥理上可接受之形 質較佳s亥等物質不具有藥理作用或（與所要治療聯繫）無明 顯或至少無不當之藥理作用。該等賦形劑及添加劑包括例 如界面活性劑諸如大豆㈣脂、油酸、山梨糖醇酐酯，諸 如聚山梨醇醋、聚乙烯料咬酮、其它穩定劑、錯合劑、 抗氧化劑及/或保證或延長最終醫藥調配物之存放期之防 I62895.doc
S -104- 201231055 腐劑、調味劑、維生素及/或此項技術中已知之其它添加 劑。該等添加劑亦包括藥理上可接受之鹽諸如氯化鈉作為 等張劑。 較佳賦形劑包括抗氧化劑諸如（例如）抗壞血酸（其限制條 件為其未已用於調節ρΗ)、維生素A、維生素Ε、生育酚及 人體中出現之類似維生素及前維生素。 防腐劑可用於保護調配物避免經病原體污染。適當防腐 :為此項技術t已知之彼等，尤其以自先前技術十已知之 浪度之氯化十六烷基吡錠、氯化笨甲烴銨或苯曱酸或苯曱 I皿諸如苯曱酸鈉。上文提及之防腐劑較佳以高達 g 00 ml更佳"於^2〇mg/1〇〇mi之間之濃度存在。 較佳調配物除了溶劑水及活性物質以以組合之外僅含 有氯化苯甲烴録及依地酸鋼。在另—較佳實施例中，無依 地酸鈉存在。 根據本發明之無推進劑之可吸入溶液詳言之使用幾秒内 ，少量治療劑量之液體調配物霧化以產生適於治療吸入之 氣霧劑的種類之吸入器*将敏 . 木杈樂。在本發明範圍内，較佳吸 入器為其中量小於100 μ£ν，鲂4 較佳小於50gL’更佳介於10及 30 pL之間之活性物質溶液 、、 從了於車又佳一次喷霧動作中霧化 以形成具有小於20 μιη，較伟f认 小於1 0 μιη平均粒徑之氣霧劑 以使氧霧劑之可吸入部分對 才應於b療有效量之彼等。 用於供吸入之液體醫藥組 、 13物之疋置無推進劑遞送之該 種矢貞之裝置描述於例如國$ i β & 四1不'專利申請案WO 91/14468中且 亦在W0 97/12687中（參見詳古 t。之圖6a及6b)。其中所述之喷 162895.doc ' 105- 201231055 霧器（a又備）以名稱Respimat®已知。 上文提及之活性物質圣之實例在此項技術中已知。相比式 1之化合物在此項技術中未知。 下文所述合成之實例用於說明合成新穎式丄之化合物可 能之方法。然而，其僅意在作為例示本發明之程序之實例 而不限制藉由實例方式所述之本發明主題内容。 【實施方式】 實例1.1 : 6-羥基_8_{1羥基_2_[2_(4_甲氧基苯基-二 甲基-乙胺基卜乙基卜4Η·苯幷u，4]噁嗪_3酮
3)8-(2411二甲基_2·(4·甲氧基_苯基）乙胺基】_】羥基 乙基}-6-节氧基-4Η·苯幷[1，4]嚼嗓_3_嗣 7.5 g (6-节氧基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪_3_酮）_乙醛水合物在 70°C下添加至3_6 g 二甲基_2_(4_曱氧基苯基）乙胺於 100 mL乙醇之溶液中且混合物攪拌15分鐘。隨後在忉至 20°C下在30分鐘内添加i §硼氫化鈉。將其攪拌i小時，與 10mL丙酮組合且攪拌又30分鐘。反應混合物以l5〇mL乙酸 乙酯稀釋、以水洗滌、以硫酸鈉乾燥且蒸發乾。殘餘物溶 解於50 mL曱醇及1〇〇 mL乙酸乙酯中且以濃鹽酸酸化。添加 100 mL乙醚之後，產物結晶析出。晶體過濾出、洗滌且自 50 mL乙醇中重結晶。 產率：7g(68%;鹽酸鹽）；m.pe = 232-234°C。 •106- 162895.doc
S 201231055 b)8-{2-[l，l-二甲基-2-(4-f氧基-苯基）乙胺基】“羥基_ 乙基}-6-羥基-4H-苯幷丨1，4】噁嗪_3_網 先則獲得之6·8 g节基化合物在環境溫度及常壓下添加i g鈀/木厌（5%)氫化於125 mL甲醇中。過濾出催化劑且使濾 液無溶劑。殘餘物自5 0 m L丙酮及—些水中重結晶之後獲得 經過濾出且洗滌之固體。 產率：5.0 g(89 %，·鹽酸鹽）；m p = 15516〇t。 實㈣基部_(4_苯氧基t基乙酸 酷⑷二甲基·乙胺基】_乙基卜4H苯幷U綱嗓冬嗣
實例1.1之（R)-及（S)-對映異構體可自外消旋體例如藉由 掌性HPLC(例如管柱：藉由Me嶋製造之㈤心心 T，250 X 22.i _，5㈣來獲得。具有〇 〇5%三乙胺及〇 〇5% 乙酸之甲醇可用作流動相。尺_或8_對映異構體之滞留時間 視流速而定介於35及65 min之間，而R•對映異構體首先溶 離。根據本發明顯著重要者係實例1.1之R-對映異構體。 _ )8 {2 [14·一甲基_2 (4苯氧基乙基乙酸酯)乙胺基]小 經基-乙基卜6_节氧基-411-苯幷【1，4】嚼嗓_3， *與實例1.U)中所述之方法類似，標題化合物心… 苄氧基-4H·苯幷π，4]噁嗪_3_酮)乙醛水合物及11 8 g (4本氧基乙基_乙酸醋）_乙胺鹽駿鹽獲得。 162895.doc -107· 201231055 產率：16.5 g(69%，鹽酸鹽）；m p = 212_214乞。 二甲基_2_(4·苯氧基乙基乙酸酯）乙胺 基】-1-羥基-乙基}-6-羥基_4H_苯幷u，4】噁嗪_3酮 先前獲得之8g苯甲醇溶解於100mL乙醇、1〇〇mL甲醇及 水中且在18鈀/木炭（5%)之存在下氫化。在吸收理論 上計算量之氫之後，過濾出催化劑且濾液蒸發乾。吸濾且 洗滌經蒸德溶劑結晶出之產物。 產率 * 5.5g(81%;鹽酸鹽）；m.p. = 137-140。〇。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.3 : 6-羥基羥基_2-[2-(4-苯氧基-乙酸卜^-二 甲基-乙胺基】·乙基}-4H-苯幷[1，4】嗔嗓-3-嗣
11 g之8·{2-[1，1-二曱基-2-(4-苯氧基乙基-乙酸酯）_乙胺 基]-1-1½基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯幷[1，4]»惡嗪-3-酮鹽酸鹽 (實例4a)溶解於125 mL甲醇中且在丨§鈀/木炭（5〇/〇)之存在 下氫化。在吸收理論上計算量之氫之後，過濾出催化劑。 添加溶解於20 mL水中之2.6 g氫氧化鈉至濾液中。混合物回 流30分鐘，蒸餾出甲醇且10 mL水、2〇 mL正丁醇及3.9 mL 乙酸。吸濾沉澱之固體且以乙醚洗滌。 產率：7 g(87%)。鹽酸鹽藉由自0.5莫耳鹽酸重結晶獲得。 M.P. = 152。(：。 162895.doc -108-
S 201231055 該實施例之（R)_及（s)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.4 : 8-{2-【1,1-二曱基-2-(2,4,6-三甲基笨基）乙胺 基]-1-羥基-乙基卜6_羥基-4H_苯幷丨1，4】嗔嗪-3-鲷
a) l-(6-苄氧基-4H-苯幷[1，4】嗔唤-3 -酮）-2-[1，1_二甲基 -2-(2,4,6-三曱基苯基）-乙基亞胺基1-乙酮 7.2 g (6-苄氧基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮）-乙醛水合物及 3.6 g 1，1-二甲基- 2-(2,4,6 -三甲基苯基）-乙胺於100 mL乙醇 中加熱至70°C達1小時。冷卻之後，過濾出沉澱之晶體且以 乙醇及乙醚洗滌。產率：8.6 g(94%) ; m.p· = 175。(：。 b) 8-{2-[l，l-二甲基_2_(2,4,6_三曱基苯基）乙胺基】羥 基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 根據1.4a)指示之方法獲得之8.6 g Schiff鹼溶解於1〇〇 mL 乙醇及20 mL THF中，在1〇_20。(：下30 min内與0.7 g硼氫化 鈉組合且攪拌1小時。添加10 mL丙酮之後，混合物攪拌30 分鐘且隨後以乙酸乙酯及水稀釋。過濾出在以濃鹽酸酸化 過程中結晶出之產物且洗滌。產率：7.4 g(80o/〇，鹽酸鹽）； mH35°C (分解）。 e)8_{2_[1，1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基）_乙胺基卜：1_羥 乙基卜6_羥基苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 步驟b)中獲得之7.4爷 .4 g苄基化合物在周圍溫度及常壓下添 162895.doc 201231055 加1 gl巴/木炭（5。/〇)而氫化於125 mL曱醇中。隨後過渡出催化 劑且蒸發乾慮液。吸遽經添加丙酮結晶出之產物且以丙酮 及乙醚洗滌。產率：5 g(78%，鹽酸鹽）；m.p. 160°C (分解）。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.5 : 6-羥基羥基-2-[2-(4-羥基-苯基•二甲 基-乙胺基]-乙基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪_3_酮
a) 8-{2-[l，l-二曱基-2-(4-羥基-苯基）-乙胺基]_ι_羥基-乙 基}-6-苄氧基-4H-苯幷丨1,4]噁嗪-3·酮 標題化合物自10 g(6-苄氧基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮）_乙 醛水合物及4·6 g 1，1-二甲基-2-(4-羥基-苯基）-乙胺與實例 1. la)所列之程序類似來製備。 產率：9.0 g(64°/〇 ’ 鹽酸鹽）；m.p· = 255-258。(：。 b) 8-{2-[l，l-二甲基-2-(4-羥基-苯基）_乙胺基】_i•羥基_乙 基}-6-經基-4H-苯幷[1，4]嚼嗪-3-_ 先前獲得之5.7 g偶合產物在0.6 g鈀/木炭（5%)之存在下 氫化於100 mL曱醇中。在吸收理論上計算量之氫之後，過 濾出催化劑且使濾液無溶劑。殘餘物加熱溶解於乙醇中且 IW後與乙醚紐·合。吸濾、沉積之產物且自水中重結晶一次。 產率：3.6 g(72°/。’ 鹽酸鹽）；m_p. = 159-162°C。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 110 162895.doc
S 201231055 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例I.6 : 6-羥基-8-{l-羥基_2-[2_(4_異丙基_苯基）_1]L二 甲基-乙胺基】·乙基卜4H-苯幷[1，4】嚼《»秦嗣
a) l-(4-異丙基-苯基）-2-甲基-丙-2·醇 自20 g(ll9 mmol)4-異丙基苄基氯製備之格林納化合物 與11.4 ml(155 mmol)丙酮之反應產生無色油狀目標化合 物0 產率：13.0 g(57%);質譜：[M+H]+ = 193。 b) N-[2-(4-異丙基-苯基）-1，1-二甲基-乙基】_乙酿胺
Ritter反應以10.2 g(53 mmol)l-(4-異丙基-苯基）-2-甲基- 丙-2-醇以貫例1.7b)所述之方式進行。反應混合物傾入冰水 中且以氫氧化納溶液製成驗性，該時間中沉澱一固體。吸 濾且乾燥該固體。 產率：9.90 g(80%);質譜：[M+H]+ = 234。 c) 2-(4-異丙基-苯基）-1,1-二甲基-乙胺 9·80 g(42 mmol)N-[2-(4-異丙基-苯基）-ΐ,ι_二曱基-乙基]· 乙醯胺之反應與實例1.7c)所列之程序類似。 產率：7.00 g(71% ’ 鹽酸鹽）；m.p. 202-206°C。 d) 6-苄氧基-8-{l-經基-2-[2-(4-異丙基-苯基）-1，1·二甲基-乙胺基】-乙基}-4Η-苯幷【1，4】噁嗪-3-酮 2.18 g(6.1 mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯 162895.doc -111 - 201231055 基）-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-嗣及 l.i g(5.8 mmol)2-(4-異丙基· 苯基）-l，l-二曱基-乙胺於4〇mL乙醇中在50-8(TC下攪拌1小 時。冷卻至環境溫度之後，添加0 24 g(6.3 mmol)棚氫化納。 混合物攪拌1小時，以5 mL丙酮稀釋且攪拌又30分鐘。反應 混合物以鹽酸酸化’與1 〇〇 mL水及80 mL乙酸乙酯組合且以 氣水‘成驗性。分離出有機相，以硫酸鈉乾燥且使其無溶 劑。殘餘物〉谷解於20 mL乙酸乙醋及1 〇 mL水中，以濃鹽酸 酸化且以乙醚稀釋。添加結晶助劑之後，吸濾且洗滌沉澱 之固體。白色固體。 產率：1.7 g(52 °/〇，鹽酸鹽）；m.p. 220-222°C。 e)6_羥基·8·{1-羥基_2-[2_(4_異丙基苯基）44二曱基乙 胺基】-乙基}·4Η-苯幷[1，4]嚼嗪_3_萌 1-6 g(3.0 mm〇l)6-苄氧基 _8_μ_ 羥基 _2_[2_(4_異丙基苯 基）-1，1-二曱基-乙胺基]_乙基ΗΗ苯幷[Μ]噪嗅冬酮溶解 於甲醇中且以鈀/木炭作為催化劑在常壓及環境溫度下氫 化。吸濾催化劑，蒸餾出溶劑且殘餘物自異丙醇中重結晶。 白色固體。 產率：1.1 g(85%，鹽酸鹽）；m.p. 248_25〇t ;質譜：[Μ+ =399 ° 该貫施例之（R)_及（S)_對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例Ul]2]2]4-乙基-苯基二甲基乙胺基】小 羥基-乙基卜6-經基-4H-苯幷[M】。惡_嘻_3_酮 162895.doc
S •112· 201231055
a) 1-(4-乙基-苯基）-2-甲基_丙_2_醇 ’谷解於乙喊中之14.8 g(90 mmol) 1-(4-乙基-苯基）-丙-2-酮 逐滴添加至39 mL 3莫耳溴化甲基鎂於乙醚溶液中，同時以 冰浴冷卻，使溫度不超過3〇它。添加結束之後，反應混合 物經回流處理1.5小時且隨後以1〇%氯化銨溶液水解。分離 有機相之後，含水相以乙醚萃取。組合之醚相以水洗滌， 以硫酸鈉乾燥且蒸發乾。因此獲得之油進一步直接反應。 產率：15.5 g(90%)。 b) N-[2-(4·乙基-苯基）-11二甲基_乙基]乙醢胺 6.2 mL濃硫酸15分鐘内逐滴添加至15 5 g(87 mm〇1)i_(4_ 乙基苯基）-2_甲基丙_2·醇之4 g虹⑼mm〇1)乙猜及U虹 冰乙酸中’同時溫度上升至价^隨後混合物攪拌）小時， 以冰水稀釋且以濃氫氧化鈉溶液製成鹼性。攪拌又3〇分鐘 之後，吸濾沉澱之固體且以水洗務。粗產品溶解於乙酸乙 _中’以硫酸納乾燥且蒸發乾。油殘餘物與石油越組合， 該時間中沉殿-固體’將其過渡出且乾燥。產率：163 g(85%) ; m.p. 90-92〇C 〇 02-(4-乙基-苯基-二甲基乙胺 16.3g(74mmol)N_[2_(4_乙基·苯基二甲基乙基]-乙 醢胺及8.0 g氫氧化卸經15小時於6〇机乙二醇中在回流溫 度下加熱。反應混合物與冰水組合且以⑽萃取三次。: 合之有機相以水洗滌、經硫酸鈉乾燥且使其無溶劑。為了 162895.doc •113· 201231055 產生鹽酸鹽’粗產品溶解於乙腈中且接著與揮發性鹽酸及 乙醚組合。吸渡且乾燥沉澱之固體。產率：1丨.〇 g(69%，鹽 酸鹽）；m.p. 165-167。(：。 d)6-节氧基-8-{2-【2-(4·乙基-苯基二甲基-乙胺 基]-1-羥基-乙基}-4Η-苯幷[1，4]噁嗪酮 目標化合物與實例1.6d)所列之程序類似自2 14 g(6 〇 mmol)6-节氧基-8·(2-乙氧基_2•羥基_乙醯基）_4H苯幷 噁嗪-3-酮及K0 g(5.6 _〇1)2_(4_乙基苯基w，卜二甲基乙 胺來製備。白色固體。產率：17 g(54%，鹽酸鹽）；㈣ 210-214。(：。 基-乙胺基]-1 -幾基-乙 e)8-{2-[2-(4-乙基-苯基）4，^二甲 基}-6-經基-4H-苯幷[μ]嘱嗪_3_酮 根據實例1.6e)所述方法之145 g(2 75 8 {2 [2 (4-乙基-苯基二甲基-乙胺基]小經基-乙 基MH_苯幷[1，4]料_3·社聽產生白色固體形式之目 標化合物。產率：以7“92%;鹽酸鹽）、.P.266-269°C ; 質譜.[M+H]+ = 385。 该貫施例之（R)_及⑻_對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.8 : 8-{2例心氣·3_甲基苯基二甲基乙胺 基】-1-經基-乙基卜6_經基_4H-苯幷【14]喔嗪酮 〇·、
ρ Ο OH f>〇〇： 162895.doc
S •114- 201231055 a) l-氟-2-曱基-4-(2-甲基-丙烯基）-苯 mL 0.5莫耳4-氟-3-甲基-苯基溴化鎂之THF溶液30分 鐘内與4.7 mL(5〇 mmol)異丙醛組合，同時溫度上升至 45°C。混合物攪拌3〇分鐘，回流1小時且隨後以1〇%氯化銨 溶液水解。分離有機相之後，混合物以乙醚萃取。組合、 乾燥且蒸發乾有機相。因此獲得之醇溶解於100 mL曱苯， 與1 g對曱苯磺酸一水合物組合且使用水分離器回流3小 時°反應混合物傾入水上且以濃氫氧化鈉溶液製成鹼性。 分離有機相之後，後者以水洗滌，經硫酸鈉乾燥且使其無 溶劑。殘餘物之分餾產生無色液體形式之產物（b.p. 80-85°C /10毫巴）。 產率：4.1 g(50%)。 b) N-[2-(4·氟-3-甲基·苯基）-1，1-二甲基-乙基】-甲醯胺 4.9 mL濃硫酸在5-15°C下逐滴添加至1.5 g(31 mmol)氰化 納之5 mL冰乙酸混合物中。隨後混合物與溶解於10 mL冰乙 酸之3.9 g(24 氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基）-苯組合 且在50-60°C下攪拌1小時。反應混合物以冰水稀釋，以濃 氫氧化鈉溶液製成鹼性且以二氯曱烷萃取。有機相以硫酸 鈉乾燥且真空下使其無溶劑。因此獲得之淡黃色油進一步 直接反應。產率：4.3 g(87%)。 c) 2-(4-氟-3-甲基-苯基）_1，1_二甲基-乙胺 4,3 g(20_6 mmol)N-[2-(4-氟-3-曱基-苯基）-1，1-二甲基-乙 基]-曱醯胺、20 mL濃鹽酸及20 mL水回流2小時。反應混合 物以水稀釋’以濃氫氡化鈉溶液製成驗性且以二氯曱院萃 I62895.doc -115- 201231055 取。有機相以硫酸鈉乾燥且蒸發乾。殘餘物溶解於乙酸乙 酯中，與揮發性鹽酸組合且冷卻》吸濾沉積之晶體且以乙 醚洗蘇且乾燥。白色固體。 產率：3.9 g(87%，鹽酸鹽）；m.p 196·198^。 d) 6-节氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基w j二甲基乙胺 基]-1-經基-乙基}-4H-苯幷[1，4]。惡嗅_3_網 1.10 gai _〇1)节氧基_8_(2_乙氧基·2·羥基·乙醯 基）-4Η-苯幷[1，4]嗯嗓-3-酮及 〇_5〇 g(2 8 _。1)2(4_貌3_甲 基-苯基）-ι，ι-二曱基-乙胺反應且與實例l 6d)所列之程序 類似處理。白色固體。 產率：0.75 g(47%，鹽酸鹽）；m ρ 228·23(Γ(：。 e) 8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基卜^二f基乙胺基】小經 基-乙基}-6-經基-4H_苯幷[1，4]嚼嗪網 0.70 g(1.4 mm〇1)6-节氧基 _8_{2_[2 (4 氣 ％ 曱基苯 基）-1，1-二曱基-乙胺基]-1·羥基-乙基}·4Η苯幷以⑷噁嗪 -3-酮之氫化產生白色固體之目標化合物。 產率：0.50 g(87%’ 鹽酸鹽）；m p 278_28〇<>c ;質譜：_η] + =389 ° 該實施例之（R)-及（S) 對映異構體可藉由與此項_ _ 已知之通用方法類似分離外消旋體來興得。 實例1.9 : 8-{2-[2-(4-氟_2_甲基·苯基二甲基·乙胺 基卜1-羥基-乙基羥基-4H-苯幷[14】噁嗪_3_嗣 -116- 162895.doc
S 201231055
a)乙酸M4似甲基，基)-2-甲基·丙醋 5〇0紅〇.5莫耳4_氟_6-甲基苯基漠化鎮之溶液及23.2 ( 匪〇1)異丙駿與貫例1.8a)類似反應。以！ 0%氯化敍 溶液水解之後，分離出含水相且以乙醚萃取。組合之有機 相以硫酸鈉乾燥且蒸發乾。因此獲得之醇隨後溶解於50 mL 乙酸酐中，與ImL濃硫酸組合且在回流溫度下攪拌3小時。 隨後反應混合物傾入水上，攪拌另一小時且製成鹼性。其 以二氯曱烷萃取，有機相以硫酸鈉乾燥且蒸餾出溶劑。殘 餘物之分餾產生無色液體形式之產物（bp 1〇5_11〇t>c/8毫 巴）。 產率：29.0 g(52°/〇)。 b) N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基）-1,1-二甲基-乙基卜甲酿胺 29.0 g(130 mmol)乙酸1-(4-氟-2-甲基-苯基）_2_曱基_丙醋 反應且與實例1 _8b)所列程序類似處理。黃色油。產率：27.0 g(99〇/〇) ° c) 2-(4-氟-2-甲基-苯基二甲基-乙胺 為了製備胺，27.0 g(130 mmol)N-[2-(4-氟-2-曱基-苯 基）-1，1-二甲基-乙基]-曱醯胺如實例i.8c)所列程序中所述 反應。白色固體。產率：15.5 g(55%，鹽酸鹽）；m.p. 277-280〇C。 d) 6-苄氧基-8-{2-[2-[4-氟-2-甲基-苯基]-1，1-二甲基_乙胺 162895.doc -117- 201231055 基】-1-經基-乙基}-4H-苯幷丨1，4]嘴< 秦_3_酮 與實例l_6d)所列程序類似自0.95 g(2.66 mmol)苄氧基 -8-(2-乙氧基-2-經基·乙醯基）-4H-苯幷[ι，4] 〇惡唤-3-酮及 0.43 g(2.3 7 mmol)2-(4-氟-2-甲基-苯基）_l5l_二曱基_ 乙胺製 備。 產率：0.75 g(55%，鹽酸鹽）；m.p. 233-236°C。 e)8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基）-ΐ，ι_二甲基-乙胺基經 基-乙基}-6-經基-4H-苯并[1，4】嚼》秦-3·網 0.70 g(1.36 mmol)6-苄氧基-8-{2·[2-[4-氟-2-曱基-苯 基]-1,1-二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基}_4Η_苯幷[14]噁嗪 -3 -酮脫苄基作用產生白色固體形式之目標化合物。 產率：0.5 0 g(87%’ 鹽酸鹽）；m.p· 278-280°C ;質譜：[Μ+Η] + =3 8 9 〇 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.10 : 8-{2_[2-(2,4-二氟-苯基二甲基·乙胺 基】-1_羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4】噁嗪-3-酮
a) 1-(2,4-二氟-苯基）-2•甲基-丙-2-醇 以50 mL乙醚稀釋之U.〇 mL丙酮2〇分鐘内逐滴添加至 5〇〇 mL 0.25莫耳2,4-二氟苄基溴化鎂之乙醚溶液中。隨後 混合物在回流溫度下攪拌〗· 5小時且隨後以丨〇 %氯化銨溶液 162895.doc 201231055 蒸發乾。 m^bar) 〇 水解。分離出醚相、以水洗滌、以硫酸鈉乾燥且 殘餘物之分餾產生無色液體之醇（b.p. 70-73°C/ 2 產率：20.0 g(86%)。 b) N-[2_(2,4-二氟-苯基）-l，l-二甲基-乙基】-甲酿胺 以20 g(110 mmol)l-(2,4-二氟-苯基）-2-甲基-丙_2-醇根據 實例l_8b)所述方法Ritter反應。黃色油。產率：22.0 g(94%) c) 2-(2,4-二氟-苯基）-ΐ，ι_二甲基·乙胺 22.0 g(100 mmol)N-[2-(2,4-二氟-苯基）-1,1-二甲基乙 基]-曱醯胺之反應與實例1.8c)所列程序類似。 產率：16.0 g(72%，鹽酸鹽）；m.p· 201-203°C。 d) 6-苄氧基-8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基）-1，1·二甲基_乙胺 基]-1-經基-乙基}-4Η-苯幷[1，4】嗓嗓-3-嗣 0.89 g(2.49 mmol)苄氧基-8-(2-乙·氧基-2-羥基-乙酿 基）-4H-苯幷[1，4]°惡嗓-3-酮及 〇·4〇 g(2.16 mmol)2-(2,4-二氟^ -苯基）-1，1-二曱基-乙胺之反應以實例1.6d)所述之方式。 產率：0.80 g(62%，鹽酸鹽）；m.p. 245-247°C。 e) 8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基二甲基·己胺基卜i•經基· 乙基}-6-經基-4H-苯幷[1，4]嗔嗪-3-酮 0.70 g(1.35 mmol)6-苄氧基 _8_{2-[2-(2,4-二氣-苯基）-l，i- 二甲基-乙胺基]-1-經基-乙基}_4H-苯幷[1，4]°惡嗪-3-酮之氫 解產生白色固體之目標化合物。 產率：0.48 g(83%’ 鹽酸鹽）；m.p. 279-280。(： ·’ 質譜·· [M+H]+ =393。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 162895.doc -119- 201231055 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1,11 : 8·ί2~【2-(3,5-二氟-苯基）-ι，ι-二甲基·乙胺 基】小經基·乙基卜6_經基_4Η_苯幷[Μ】嗔嗪_3酮
a) l-(3,5-二氟-苯基）_2_甲基_丙_2·醇 目標化合物藉由自25.〇 g(i21 mmol)3,5-二氟苄基溴化物 製備之格林納化合物與12.6 mL(171 mm〇1)丙酮反應獲得。 黃色油。產率：13.5 g(60%)。 b) 2-(3,5_二氟·苯基）_ι，ι_二甲基_乙胺 5·5 g(29.5 mmol)l-(3,5-二氟·苯基）-2-曱基-丙-2-醇及 1.8 g氰化鈉之Ritter反應產生7.0 g甲醯胺，其經鹽酸處理以裂 解甲醯基。淡黃色油。產率：4.6 g(75%)。 c) 6-苄氧基_8-{2·[2-(3,5-二氟-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 基】-1-羥基-乙基}-4Η-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮 自1.73 g(4.84 mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基·乙醯 基）-4H-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮及 0.80 g(4.32 mmol)2-(3,5-二氟 _本基）_1，1-二甲基-乙胺以習知方式製備。 產率：1.50 g(58%，鹽酸鹽）；m.p. 240-244°C。 d) 8-{2-[2-(3,5-二氣-苯基二甲基-乙胺基】經基 乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 1.3〇 g(2.43 mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基 l·1，1 — 二甲基-乙胺基]-卜羥基-乙基}-4Η·苯幷[1，4]噁嗓-3-鲷之氮
162895.doc •120· S 201231055 解產生白色固體之目標化合物。 產率：0.90 g(86%’ 鹽酸鹽）；m.p. 15〇_158。(：；質譜：[M+H] + =393 ° §亥貫施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.12 : 8-{2-[2-(4_乙氧基_苯基）二甲基-乙胺 基】-1-羥基•乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪_3_酮
a) [2-(4-乙氧基-苯基二甲基_乙基】胺基甲酸苄酯 15·0 g(50 mm〇l)[2_(4_羥基-苯基二甲基-乙基]_胺基 曱酸苄酯與7.5 mL(92 mmol)乙基碘化物及21 g([50 mmol) 碳酸鉀在90-10(TC下攪拌10小時。反應混合物與乙酸乙酯 組合’以水洗滌兩次且以硫酸鈉乾燥。溶劑已蒸餾出之後， 殘留一黃色油（15.0 g, 92〇/0)，其進一步直接反應。 b) 2-(4-乙氧基_苯基）二甲基-乙胺 15·〇 g(49 mmol)[2_(4-乙氧基-苯基二甲基_乙基]_胺 基曱酸苄酯於100 mL冰乙酸中之溶液與2 §鈀/木炭（1〇%)組 合且Ik後在5巴及40至50。(：下氫化。過濾出催化劑且使濾液 無/合劑。殘餘物溶解於少許水中，以濃氫氧化鈉溶液製成 鹼!·生且以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌、以硫酸鈉乾燥 且瘵發乾。粗產品溶解於乙腈中且以揮發性鹽酸酸化。沉 162895.doc -121- 201231055 澱之固體在添加乙醚之後吸濾且乾燥。 產率：8.8 g(鹽酸鹽，84%) ; m.p· 198_200°C。 〇6-节氧基-8-{2-丨2-(4-乙氧基-苯基）_1，1_二甲基-乙胺 基】-1-羥基-乙基}-4H-苯幷[1，4】噁嗪_3_酮 2·14 g(6.0 mm〇l)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯 基）-4H-苯幷[L4]噁嗪-3-酮及1.0 g(52 mmol)2-(4-乙氧基 苯基）·1，1-二曱基-乙胺在5〇-80°C下於40 mL乙醇中攪拌1小 時冷卻至％丨兄溫度之後添力σ 0.23 g(6.0 mmol)硼氫化鈉且 混合物攪拌另一小時。反應混合物與5 ml丙酮組合，攪拌 30分鐘，以冰乙酸酸化且蒸發乾。殘餘物與水及乙酸乙酯 組合且製成鹼性。分離出有機相，以水洗滌，以硫酸鈉乾 燥且真空下使其無溶劑。殘餘物再溶解於乙酸乙酯及水 中，與浪鹽酸組合且以乙醚稀釋。吸濾沉澱之固體且以乙 醚洗膝。白色固體。 產率：2.0 g(61% ’ 鹽酸鹽）；m.p. 214-216°C。 d)8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）·Μ_二甲基_乙胺基羥基_ 乙基羥基-4H-苯幷丨1，4】噁嗪·3_酮 於80 mL甲醇中之 L5 g(2.8 mm〇1)6-苄氧基 乙 氧基-苯基二甲基-乙胺基羥基·乙基}_4h•苯幷 Π，4]噁嗪-3-酮以250 mg鈀/木炭（1 0%)作為催化劑在環境溫 度及常壓下氫化。吸濾催化劑且濾液蒸發乾。殘餘物藉由 加熱溶解於5 mL乙醇、接種且以乙酸乙酯稀釋。過濾出沉 澱之固體且洗滌。白色固體。 ~ 產率 1.0 g(83%，鹽酸鹽）；m.p· 232_235t：;質詳 162895.doc
S •122. 201231055 = 401。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.13 : 8-{2-[2-(3，S-二甲基苯基）_14_二甲基-己胺 基】-1-羥基•乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮
a) l-(3,5-二甲基_苯基）_2_甲基_丙醇_2_醇 自（3，5-二甲基-苯基）·乙酸乙酯與甲基溴化鎂反應獲得。 b) 2-(3,5-二甲基-苯基）_14_二甲基-乙胺 藉由6.00 g(34 mm〇l)i_(3,5-二曱基-笨基）·2_曱基·丙醇 -2-醇及2_00 g(41 mm〇i)氰化鈉以Ritter反應之反應獲得2 4〇 g 2-(3,5-二曱基·苯基）_lsl_二曱基_乙基甲醯胺（35%產 率）。為釋放胺，甲醯胺（2.40 g，1L7 mm〇i)以鹽酸處理。 製備及處理與實例1.8c)所列程序類似進行。油。 產率：1.70 g(82%);質譜：[Μ+Η]+ 叫78。 06-苄氧基·8-{2-[2-(3,5-二甲基-苯基）_ia•二甲基_乙胺 基1-1-羥基-乙基}-4H-苯幷【1，4】噁嗪_3_酮 與實例1.6d)所列程序類似自ho g(4丨mm〇1)节氧基 -8-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯基）-4H-笨幷[丨,4]噁嗪_3_酮及 0.65 g(3.7 mm〇l)2-(3,5-二曱基-苯基二曱基_乙胺製 備。 產率：1.1 g(51%，鹽酸鹽）；ηι·ρ· 220-222。(：。 162895.doc • 123- 201231055 d)8-{2-【2-(3,5-二甲基-苯基二甲基_乙胺基羥基 -乙基}-6-經基-4H-苯幷[I，4】嗔嗓_3·嗣 目標化合物在 0.90 g(1.7i mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(3,5- 二甲基-苯基）-1,1-二曱基-乙胺基]_丨_羥基_乙基}_4H_笨幷 [1，4] °惡嗓·3 -酮之氫化及粗產物自異丙醇重結晶之後獲得。 白色固體。 產率：0.50 g(69%’ 鹽酸鹽）；m.p. 235-238。(：；質譜：[M+H] + = 385。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例 1.14 : 4-(4-{2_[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫 -2H-苯幷【1，4]噁嗪-8-基）-乙胺基]-2-甲基-丙基卜苯氧基）· 丁酸
a)4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙基）-苯氧基卜丁酸乙酯 4·5 g(15.0 mmol)[2-(4-羥基-苯基）-1，1-二曱基-乙基 μ 胺 基曱酸苄酯、2.3 mL(16.0 mmol)4-溴-丁酸乙酯、2.3 g(16.6 mm〇l)碳酸針及〇·3 g( 1.8 mmol)蛾化鉀於20 mL二甲基甲酿 胺中之混合物加熱至120。(：達13 h。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋且接著以水、氫氧化鈉溶液及水洗務。有機相以硫酸 納乾燥且蒸發乾。殘餘物藉由層析法（溶離劑：環己烷/乙酸 乙8θ —9:1)純化。分離5.〇 g黃色油，其溶解於5 0 mL乙酸中 且以1·0 g鈀/木炭作為催化劑在4〇°C及3巴下氫化。過濾出 162895.doc •124·
S 201231055 催化劑且使濾液無溶劑。殘餘物溶解於乙醚中且與揮發性 鹽酸組合。吸濾沉澱之固體且乾燥。產率：29g(66%經兩 步驟，鹽酸鹽）；m.p. = 103-105。。。 ‘ 5)4-(4-(242-(64 氧基 _3_氧代 _3,4_二氣 _2H 苯幷[14】嗔 嗪-8-基）-2-羥基-乙胺基】-2-甲基-丙基}_苯氧基）_丁酸乙酯 1.20 g(3.36 mmol)苄氧基_8‘(2_乙氧基_2_羥基乙醯 基）·4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮及 0.90 g(3.22 „1„1〇1)4-[4_(2_胺 基-2-甲基-丙基）-苯氧基]-丁酸乙酯以實例丨6句所述方式反 應。粗產物溶解於10 mL乙酸乙酯及1 〇 mL水中且授拌下與 草I組合。：?谷液以乙謎稀釋且吸遽沉殿之固體且以乙趟洗 蘇。產率：1.20 g(54% ’ 草酸鹽）；m.p. 223-227°C。 c) 4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯幷[l，4]噁 嗪-8-基）-2-羥基-乙胺基】_2_甲基-丙基卜苯氧基）_ 丁酸 1·〇〇 g(1.73 mmol)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3,4-二氫 -2H-苯幷[1，4]噁嗪_8•基）_2_羥基_乙胺基]_2_甲基_丙基卜苯 氧基）-丁酸乙酯於25 mL曱醇之溶液與2.5 mL 1 N氫氧化鈉 溶液組合’回流30分鐘且隨後以i ]^鹽酸中和。蒸發乾溶液 且油殘餘物加熱溶解於5 mL正丁醇中。添加結晶助劑之 後’沉殿一固體，其吸濾且以丙酮及乙醚洗滌。產率：〇 75 g(79%) ; m.p· 216-218。。。 d) ^(4-{2-[2·羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯幷 [1，4]噪嗪-8-基）_乙胺基卜2-甲基-丙基}-苯氧基）-丁酸 0‘70 g(1.28 mmol)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3,4-二氫 _2H_笨幷[M]噁嗪-8-基）-2-羥基-乙胺基]-2-曱基-丙基}-苯 162895.doc •125- 201231055 氧基）-丁酸溶解於25 mL甲醇及2 mL乙酸中且在15 〇 mg把/ 木炭（10%)之存在下在環境溫度及常壓下氫化。過濾出催化 劑且使濾液無溶劑。產物藉由自甲醇/丙酮混合物結晶獲得。 產率：0.40 g(6 8%); m.p. 201-204°C ;質譜：[M+H]+ = 459。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.15 : 8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基二甲基-乙胺 基1-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷【1，4]噁嗪-3-酮
a) l-(3,4-二氟-苯基）_2_甲基-丙-2-醇 格林納試劑自23.0 g(l 11 nimol)3,4-二氟苄基溴化物製備 且隨後與11.6 mL(158 mmol)丙酮反應。淡黃色油。 產率：9.7 g(47%) ; 1值：〇_55(乙酸乙酯/石油趟=1:3)。 b) N-【2-(3,4-二氟-苯基）·ΐ,ι·二曱基·乙基卜甲醯胺 目標化合物藉由與4.0 g(21.5 mmol) 1-(3,4-二氟-苯基）-2-甲基-丙-2-醇之Ritter反應獲得。淡黃色油。 產率：4.0 g(870/。）；質譜：[m+H]+ = 214。 <〇2-(3,4-二氟_苯基）_1，1_二甲基_乙胺 4.00 g(18.5 mm〇l)N-[2-(3,4-二氟-苯基）-1，1-二曱基-乙 基]-曱酿胺溶解於乙醇中，與濃鹽酸組合且在回流溫度下加 熱隔夜。反應溶液傾入冰水上，以氫氧化鈉製成鹼性且以 第二丁基曱基醚萃取。有機相以水洗滌，以硫酸鈉乾燥且 162895.doc -126·
S 201231055 蒸發乾。黃色油。 產率：3.2 g(92%);質譜：[M+H]+ = 186。 d)8-{2-P-(3,4-二氟-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基_ 乙基}-6-經基-4H-苯幷[1，4]嗔嗓-3-嗣 357 mg(l mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯 基）-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮及 185 mg(l mmol)2-(3,4-二氟-苯基）-1,1 -二甲基-乙胺在環境溫度下於5 mL四氫呋喃中攪 拌30分鐘。混合物冷卻至〇t：且在氬氣氛下，向其中逐滴添 加1.5 mL 2莫耳硼氫化鋰之四氫呋喃溶液。所得混合物在環 境溫度下攪拌30 min，與10mL二氯甲烷及3 mL水組合，攪 拌另一小時且隨後經Extrehlt®過濾。使含有乙醇胺之溶離 液無溶劑。殘餘物溶解於曱醇中且以鈀/木炭（1〇%)作為催
物藉由層析法純化。白色固體。
基J-1-幾基-乙基}-6 -經基_ 二甲基·乙胺 8_{2-[2-(2-氯 _4_ 氟-苯基 基}-6-羥基_4H_苯幷[14】噁嗪
a)l-(2-氯-4-氟-苯基）·2_甲基丙·2醇 •4-氟-笨基）_乙酸甲 自 20 g(97 〇1111〇1)(2-氯_ 尹酉旨及98 mL 3莫 類似製備。 耳f基溴化鎂之溶液與實例16a)所列程序 162895.doc -127- 201231055 b) N-【2-(2·氣-4-氟-苯基）-1，ΐ·二甲基_乙基】甲醯胺 7.5 g(37 mmol)l-(2·氣-4-氟-苯基）_2_曱基丙_2_醇根據實 例1.8b)所述程序反應及處理。因此獲得之油在短矽膠管柱 (石油醚/乙酸乙酯=9:1)上層析用於進一步純化。油。產率： 7·4 g(87%);質譜：[m+H]+ = 230/232。 c) 2-(2-氯-4-氟-苯基）-14•二甲基-乙胺 7·4 g(32 111111〇1)>1-[2-(2-氯_4-氟-苯基 二曱基_ 乙基]· 曱醯胺之反應如實例i.15c)所列程序中所述。古銅色油。產 率：5.14 g(79%);質言善：[m+H]+ = 202/204。 d) 8-{2_【2_(2氣-4_氟-苯基）-1,1-二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪_3_酮 357 mg(l mm〇i)6-苄氧基_8_(2_乙氧基_2_羥基-乙醯 基）-4H-苯幷[1’4]«•惡嗪 _3’及 202 mg(l _。1)2-(2-氯-4-敗- 苯基）-1，1-二曱基-乙胺與硼氫化鋰與實例丨8d)所列程序類 似反應。為了脫苄基，因此獲得之乙醇胺溶解於3 mL二氣曱 院中且冷卻至.78 C。在該溫度下’逐滴添加2 mi以耳三漠 化硼之一氯曱烷溶液且混合物緩緩升高至環境溫度。反應混 合物與10 mL二氣曱烷及3 mL水組合且經Extrdut®過濾。使 溶離液無溶劑且殘餘物藉由層析法純化。白色固體。 產率.70 mg(13%，三氟乙酸鹽）；質譜：[M+H]+ = 4〇9/1 i。 該貫施例之（R)·及（S)_對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.17 : 8-{2_[2_(4_氣_苯基二甲基乙胺基】小經 基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[M]噁嗪_3_酮 162895.doc
•128- S 201231055
300 mg(0.91 mmol)6-苄氧基-8-(2,2-二羥基-乙醯基）-4H-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮及 200 mg(1.09 mmol)2-(4-氯-苯基）-l，l-二曱基-乙胺於3 mL乙醇中之溶液與分子篩組合且在80°C 下攪拌90分鐘。混合物允許冷卻至環境溫度，添加35 mg(0.91 mmol)棚氫化納且所得混合物擾拌1小時。隨後反 應混合物與碳酸氫鈉溶液組合且以乙酸乙酯萃取。使組合 之有機相無溶劑且殘餘物層析（溶離劑：己烷/乙酸乙酯/曱 醇），因此產生305 mg乙醇胺。其溶解於3 mL二氯甲烷中且 在氬氣氛下冷卻至-78°C。逐滴添加3 mL 1莫耳三溴化硼之 二氣曱烷溶液且混合物在-78°C下攪拌1小時及環境溫度下 20分鐘。隨後在-7 8°C下逐滴添加3 mL濃氨水溶液且混合物 攪拌5分鐘。反應混合物與氣化銨溶液組合且以乙酸乙酯萃 取。將組合之有機相蒸發乾且殘餘物層析用於進一步純化 (矽膠；溶離劑：二氣曱烷/甲醇+ 1%氨水）。米色固體：93 mg(26〇/〇);質譜：[M+H]+ = 391。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.18 : 8-{2-[2-(4->臭-苯基）-1，1 -二甲基-乙胺基】-1 -經 基-乙基} - 6 -基-4 H -苯幷【1，4 ]嚼嗓-3 -闕
162895.doc -129- 201231055 乙醇胺之製備及脫苄基化如實例丨17所述自3〇〇 mg(〇 91 mm〇1)6-节氧基-8_(2,2-二羥基.乙醯基）_4H_苯幷[丨，4]噁嗪 -3-酮及250 mg(l‘〇9 mmol)2-(4-溴-苯基y，卜二曱基_乙胺 進行。米色固體。產率：54 mg(14%);質譜：[M+H]+ = 435、 437。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.19 . 8-{2-[2-(4-氟-笨基卜以二甲基乙胺基】小經 基-乙基}-6-羥基-4H·苯幷[1，4]噁嗪_3-酮
3〇〇 mg(().9l _1)6_f 氧基 _8_(22•二減乙醯基）4h_ 苯幷 Π，4]嗔嗓-3_ 酮及 183mg(1.〇9mm〇i)2_(4 备苯基 二甲基-乙胺溶解於3 ml乙醇中。添加分子篩且混合物加熱 至80°C達3G分鐘。冷卻至環境溫度之後，添加35 —硼氫化鈉。混合物在環境溫度下攪拌i小時，隨後添 加碳酸氫納溶液至反應混合物中且其以乙酸乙料取。蒸 發乾有機相且殘餘物層析（溶離劑：己烧/乙酸乙心甲醇）。 因此獲得之乙醇胺（223 mg)溶解於甲醇中以裂料基保護 基團且以15() %氫氧化料為催化劑在環境溫度及常壓下 氫化。催化劑藉由經Celite®過渡分離出，使^無溶劑且 殘餘物層析(石夕膠；溶離劑：二氣甲院/甲醇)。来色固體。 產率：76 mg(22%);質譜：[M+H]+ = 375。 162895.doc
S •130· 201231055 該實施例之（R)-及（S)_對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 根據本發明下列式1之化合物亦可與前文所述之合成實 例類似來獲得： 實例1.20 : 8-{2-[2-(4-氟-3_甲氧基-苯基）-1，1-二甲基-乙 胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例 1.21 : 8-{2-[2-(4-氟-2,6-二曱基-苯基）-1，1-二甲基_ 乙胺基]-1-羥基-乙基}_6_羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例1.22 : 8-{2-[2-(4-氣-2_甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例1.23 : 8-{2-[2-(4-氯-3 -氟-苯基）-1,1-二甲基-乙胺 基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例1.24 . 8-{2-[2-(4-氯-2-敗-苯基）-1，1-二曱基-乙胺 基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例1.25 . 8-{2-[2-(3 -氯-4-氣-苯基）-1，1-二曱基-乙胺 基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮； 實例1.26 . 8-{2-[2-(2,6 -二氟^4 -甲氧基-苯基）-1，1-二甲基 -乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮； 實例1.27 : 8-{2-[2-(2·5-二氟_4_甲氧基-苯基）-1，1-二曱基 -乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例1.28:8-{2-[2-(4-氟-3,5-二曱基-苯基）-1,1-二曱基_ 乙胺基]_1-輕基-乙基}-6-輕基-4H -苯幷[1，4]°惡°秦-3-嗣； 實例 1.29 : 8-{2-[2-(3,5-二氣-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 基]-卜羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 162895.doc -131 - 201231055 實例1.30 : 8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基•二甲基·乙胺 基]-1-經基-乙基}-6-經基-4H-笨幷[ι，4]σ惡嘻_3-g同； 實例1.31 : 8-(2-[2-(3,4_5-三氟-苯基）_M_二甲基乙胺 基]-1-經基-乙基}-6-沒基- 4H -苯幷[1，4]°惡°秦-3-g同； 實例1.32 : 8-{2-[2-(3-曱基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基 羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例 1.33 : 8-{2-[2-(3,4-二氣-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 基]-1_羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[M]噁嗪-3-酮。 【圖式簡單說明】 圖1係吸入器。 【主要元件符號說明】 1 外殼 2 視窗 3 平板 4 篩外殼 5 篩 6 吸入室 7 尖針 8 彈簧 9 按钮 10 軸 11 蓋子 12 喷口 13 空氣通孔
162895.doc -132- S

Claims (1)

  1. 201231055 七、申請專利範圍： 1. 一種藥物組合，其除了化合物la(6-羥基-8-{l-羥基 -2-[2-(4-甲氧基-苯基）-1，1_二甲基-乙胺基]-乙基}_4H-苯 幷[1，4] °惡嘻-3-酮）：
    視情況呈個別光學異構體、個別對映異構體或外消旋體 之混合物、藥理上可接受之酸形成之酸加成鹽形式、及 視情況為溶劑合物及/或水合物之形式之外，尚含有作為 其它活性物質2之°塞托铵（tiotropium)鹽2a及環索奈德 (ciclesonide)2c 。 2·如請求項1之藥物組合，其含有化合物la，該化合物為個 別光學異構體、個別對映異構體或外消旋體混合物之形 式。 3. 如請求項1或2之藥物組合，其含有化合物la，該化合物 為以藥理上可接受之酸形成之酸加成鹽形式及視情況為 溶劑合物及/或水合物之形式。 4. 如請求項1或2之藥物組合’其含有化合物2a，該化合物呈 溪化物形式’視情況呈溶劑合物及/或水合物之形式。 5. 如請求項1或2之藥物組合，其特徵在於彼等除了治療有 效劑量之la及2之外，亦含有醫藥上可接受之載劑。 6. 如請求項1或2之藥物組合，其特徵在於彼等除了治療有 162895.doc 201231055 效劑量之13及2之外，不含有任何醫藥上可接 7·如請求項1或2之藥物組合，其特徵在於其為適用於吸二 之調配物之形式。 、及入 8. 如諝禾項 ％ 六#避自可吸入 末、推進劑驅動之定劑量氣霧劑及無推進劑之 :: 液或懸浮液之調配物。 ％ 9. 如請求項8之藥物組合，其特徵在於該製劑為含有 生理上可接受之賦形劑混合之laA2之可吸入粉，該等: 形劑選自單糖 '雙糖、寡·及多糖、多元醇、鹽或該等賦 形劑彼此之混合物。 Π).如請求項8之藥物組合，其特徵在於該製劑為含有為溶解 或分散形式之la及2之推進劑驅動之可吸入氣霧劑。 士仴长項10之藥物組合，其特徵在於可吸入氣霧劑含有 作為推進劑氣體之烴或鹵烴。 12.如請求⑽之藥物组合，其中該烴為正丙烧正丁院或 異丁烷’或該齒烴為曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷 或環丁烷之氯化及/或氟化衍生物。 月长項11之藥物組合，其特徵在於該推進劑氣體為 TG11、TG12、TGl34a、TG227或其混合物。 14. 如凊求項13之藥物組合’其中該推進劑氣體為TG134a、 TG227或其混合物。 15. 如請求項8之藥物組合，其特徵在於該製劑為含有溶劑 水、乙醇或水及乙醇之混合物之不含推進劑之可吸入溶 液或懸浮液。 162895.doc S
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