TW201225957A - Glycine transporter inhibitor - Google Patents

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TW201225957A
TW201225957A TW100133468A TW100133468A TW201225957A TW 201225957 A TW201225957 A TW 201225957A TW 100133468 A TW100133468 A TW 100133468A TW 100133468 A TW100133468 A TW 100133468A TW 201225957 A TW201225957 A TW 201225957A
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TW
Taiwan
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methyl
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imidazol
propan
phenyl
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TW100133468A
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English (en)
Inventor
Minoru Moriya
Akito Yasuhara
Kazunari Sakagami
Hiroshi Ohta
Kumi Abe
Shuji Yamamoto
Yuko Araki
Hiroki Urabe
Xiang-Min Sun
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

201225957 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有甘胺酸運輸體阻礙作用之化合物。 【先前技術】 麩胺酸受體之一的NMDA受體存在於腦內神經細胞膜 上，與神經的可塑性、.認知、注意、記憶等種種神經生理 學上的現象相關。於NMDA受體存在複數異構性結合部位 ，甘胺酸結合部位亦爲其中之一（NMDA受體複合體甘胺 酸結合部位）。NMDA受體複合體甘胺酸結合部位與 NMDA受體的活性化相關已被報告（非專利文獻1 )。 於甘胺酸活動性神經的突觸前末端當活動電位到達時 ，對於突觸間隙開始釋出甘胺酸。經釋出的甘胺酸與突觸 後部的受體等結合後，藉由轉運子由突觸間隙除去。藉此 推知甘胺酸的轉運子可調節在細胞外液的甘胺酸量，進而 調節NMDA受體之功能。 甘胺酸運輸體（GlyT )係爲與細胞外甘胺酸的細胞內 再吸收相關的蛋白質，至今已知存在GlyTl及GlyT2的二 種亞型。GlyT 1主要表現於大腦皮質、海馬及丘腦等，與 精神分裂症、阿茲海默病、認知功能障礙、失智症、焦慮 障礙（全般性焦慮障礙、恐慌障礙、強迫性障礙、社會焦 慮障礙、創傷後壓力心理障礙、特定恐懼症、急性壓力障 礙等）、憂鬱症、藥物依存、痙攣、手震、疼痛、及睡眠 障礙等疾病相關已被報告（非專利文獻2〜4)。 -5- 201225957 具有GlyTl阻礙作用，且具有5員環雜芳基醯胺結構 的化合物已在以下文獻中被報告（專利文獻1〜3、非專利 文獻5〜6)。 〔先行技術文獻〕 〔專利文獻〕 〔專利文獻 1〕W02005/037216 〔專利文獻 2〕W02006/106425 〔專利文獻 3〕W02008/065500 〔非專利文獻〕 〔非專利文獻 1〕Molecular Psychiatry (2004) 9, 984- 997 〔非專利文獻 2〕Current Medicinal Chemistry, 2006, 13， 1017-1044 〔非專利文獻 3〕 Neuropsychopharmacology (2005)， 1-23 〔非專利文獻 4〕Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 1 4 (2) 20 1 -2 1 4 〔非專利文獻 5〕Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009) 1 9 2974-2976 〔非專利文獻 6〕Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (201 0) 20 907-91 1 【發明內容】 發明所要解決的課題 -6- 201225957 本發明係以提供一種對以甘胺酸吸收阻礙作用爲準的 精神分裂症'阿茲海默病、認知功能障礙、失智症、焦慮 障礙（全般性焦慮障礙、恐慌障礙、強迫性障礙、社會焦 慮障礙、創傷後壓力心理障礙、特定恐懼症、急性壓力障 礙等）、憂鬱症、藥物依存、痙攣、手震、疼痛，或睡眠 障礙等疾病的預防或治療有用的新穎化合物或其醫藥上可 被許可的鹽爲目的。 解決發明的手段 本發明者們對於對GlyTl具有阻礙作用的新穎骨架的 化合物進行詳細檢討結果，發現下述所示化合物爲優良 GlyTl阻礙物質，而完成本發明。 以下詳細說明本發明。本發明的型態（以下稱爲「本 發明化合物」）爲以下所示者。 (1)式〔I〕 【化1】
[I] (式中， R1表示氫原子或Ci_6烷基， R2表示可由選自取代基群1的丨〜3個取代基所取代 之C!·6烷基、C3·6環烷基、鹵化C3-6環烷基或式〔π〕 201225957 【化2】
所示基， 取代基群1爲由C,-6烷氧基、鹵素原子、c3.6環烷基 及鹵化c,_6烷氧基所成群， A表示單鍵或Cl_3伸烷基， R5、R6、R7、及R8表示相同或相異的氫原子、或Cl.( G表不氧原子、硫原子或式s〇2， R3、及R4表示相同或相異的氫原子或烷基， ¥表示氮原子或式CH， Αι·1表示伸苯基或二價單環雜芳基， 的 該伸苯基、及二價單環雜芳基可由選自取代基群 個取代基所取代， 烷基' 吡啶酮基 取代基群2爲由Cu烷氧基、鹵素原子 ®化CU6烷氧基、及鹵化C|.6烷基所成群’
Ar2表示苯基、萘基、單環或二環雜芳基 或式〔III〕 【化3】
Ε
-8- [1111 201225957 所示基， E表示Cl_3伸烷基， 該苯基、萘基、單環或二環雜芳基、吡啶嗣基、及式 〔πι〕所示基可由選自取代基群3的ι〜5個取代基所取 代， 取代基群3爲由C,·6烷基（該Ci(i烷基可由選自Ci6 烷氧基、鹵素原子、及羥基的1〜3個取代基所取代）、 烷氧基、鹵素原子、鹵化Ci.6烷氧基、Ci 6烷基硫基 、鹵化C!.6烷基硫基 '氰基、胺基甲醯基 '式_SF5、及 式-nr9r^(r9、及表示相同或相異的氫原子或ci 6 院基’或與所結合的氮原子共同表示4〜6員環結構）所 成群，
Ar1爲可由選自取代基群2的ι〜3個取代基所取代的 伸本基時’ Ar2表不可由選自取代基群3的ι〜5個取代基 所取代之單環或二環雜芳基（含有可由選自取代基群3的 1〜5個取代基所取代的吡啶基、吡唑基或咪唑基）、可由 選自取代基群3的1〜4個取代基所取代之吡啶酮基或可 由選自取代基群3的丨〜5個取代基所取代之式〔m〕所 示基）所示化合物或其醫藥上可被許可的鹽（但，除1_甲 基-N-〔3-(吡啶-2-基）苯甲基〕(四氫-2H-吡喃-4-基 )-1H-1，2,4-三唑基-3-胺甲醯、1-甲基-Ν·〔3-(吡啶-3·基 )苯甲基〕-Ν-(四氫- 2Η-吡喃-4-基）-1Η-1，2,4-三唑基-3-胺甲醯、卜甲基-Ν-〔3-(吡啶-4-基）苯甲基〕-Ν·(四 -9- 201225957 氫- 2H -吡喃-4-基）-1H-1,2,4-三唑基-3-胺甲醯、 1Η·咪唑-1-基）苯甲基〕-1-甲基-Ν-(四氫-2Η-)-1Η-1，2,4-三唑基-3-胺甲醯、及1·甲基-Ν-〔 唑-4-基）苯甲基〕-Ν·(四氫-2Η-吡喃-4-基） 三唑基-3-胺甲醯以外）。 (2) R2爲可由選自取代基群1的1〜3個® 代之CU6烷基、C3-6環烷基、鹵化C3.6環烷基写 所示基， A爲單鍵或C!.3伸烷基， R5、R6、R7、及R8爲氫原子， G爲氧原子，
Ar1爲伸苯基、耻啶-二基、嘧啶·二基、異I '噁二唑-二基、噻唑-二基、或吡唑-二基， 該伸苯基、吡啶-二基、嘧啶-二基、異噁唑 二唑-二基、噻唑-二基、及吡唑·二基可由1〜3 子所取代，
Ar2爲苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡曝 基、噻唑基' 咪唑基、異噁唑基、噻吩基、三唑 基、苯並呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吡啶酮基 啶基或式〔III〕所示基， 該苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻吩基、三唑基、 苯並呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吡啶酮基、咪 、及式〔III〕所示基可由選自取代基群3的1〜 N- 〔 3-( 吡喃-4 -基 3- ( 1H-吡 -1 Η-1,2,4- Z代基所取 β 式〔11〕 惡唑-二基 二基、噁 個鹵素原 基、吡唑 基、吲哚 、咪唑吡 吡唑基、 吲哚基、 唑吡啶基 5個取代 -10- 201225957 基所取代之（i)所記載的化合物或其醫藥上可被許可的 鹽。 (3) R2 爲 a) 可由選自C,-6烷氧基、鹵素原子、及C3·6環烷基 的1〜3個取代基所取代的CU6烷基’或 b) C3_6環烷基之（1)或（2)所記載的化合物或其 醫藥上可被許可的鹽。 (4) R2爲C3-6分支鏈狀烷基或C4.6環烷基之（1) 或（2)所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。 (5 ) Y爲式CH之（1 )〜（4 )中任1所記載的化合 物或其醫藥上可被許可的鹽。 (6 ) Ar1爲可由選自取代基群2的1〜3個取代基所 取代之伸苯基的（1 )所記載的化合物或其醫藥上可被許 可的鹽。 (7 ) Ar1爲可由鹵素原子所取代之1,3-伸苯基、吡 啶-2,4-二基（氮原子旁邊的碳原子與Ar2結合）、嘧啶-2，4·二基、異噁唑-3,5-二基、噁二唑-3,5-二基、噻唑-2,4-二基或吡唑-1，4-二基之（1 )〜（5 )中任1所記載的化合 物或其醫藥上可被許可的鹽。 (8) Ar1爲可由鹵素原子所取代的ι，3 -伸苯基、或吡 陡-2,4-二基（氮原子旁邊的碳原子與Ar2結合）之（1) 〜（5)中任1所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽 〇 (9 ) Ar2爲苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 -11 - 201225957 吡唑基、咪唑基、噻吩基、咪唑〔l，2-a〕吡啶基或喹啉基 ’該苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪 唑基、噻吩基、咪唑〔l，2-a〕吡啶基、及唾啉基可由選自 取代基群3的1〜5個取代基所取代之（1 )〜（8 )中任1 所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。 (10) Ar2爲可由選自取代基群3的1〜5個取代基所 取代之苯基的（1)〜（5)及（7)〜（8)中任1所記載 的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。 (11) Ar2爲可由選自取代基群4的1〜5個取代基所 取代的苯基、可由選自取代基群5的1〜4個取代基所取 代的吡啶基、可由選自取代基群5的1〜3個取代基所取 代的嘧啶基，或可由選自取代基群5的1〜3個取代基所 取代的吡嗪基， 取代基群4爲由可由1〜3個鹵素原子所取代的C!.6 烷基、鹵素原子、及鹵化C,.6烷氧基所成群， 取代基群5爲由可由1〜3個鹵素原子所取代的Cm 烷基、Cu烷氧基、鹵素原子、鹵化C,-6烷氧基、氰基、 及式-NR9R1()所成群之（1)〜（8)中任1所記載的化合 物或其醫藥上可被許可的鹽。 (12 ) Ar2爲可由選自取代基群4的1〜5個取代基所 取代的苯基，或可由選自取代基群5的1〜4個取代基所 取代的吡啶基之（1 )〜（8 )中任1所記載的化合物或其 醫藥上可被許可的鹽。 (13) A r2爲可由1〜5個鹵化（^·6烷氧基所取代之苯 -12- 201225957 基的（1)〜（5)，及（7)〜（8)中任1所記載的化0 物或其醫藥上可被許可的鹽。 (14) R1爲<^·6烷基’R3及R4爲氫原子之（1)〜 (13)中任1所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。 (15) 選自下述化合物群的所記載的化合物或 其醫藥上可被許可的鹽： N·〔 4-氟-3· ( 6-氟吡啶-3-基）苯甲基〕·1-甲基·Ν-( 丙烷-2·基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-〔4-氟-3-(吡啶-2-基）苯甲基〕-1-甲基-Ν-(丙 烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 1-甲基-N-(丙烷-2-基）-N-( {2-〔4-(三氟甲氧基 )苯基〕吡啶-4-基}甲基）·1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν·{ 〔2-(4-氟苯基）吡啶-4-基]甲基} -1-甲基 (丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 1-甲基-Ν-(丙烷-2-基）-Ν-( {2-〔4-(三氟甲基） 苯基〕吡啶_4_基}甲基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 1·甲基·Ν-〔 （2-苯基吡啶-4·基）甲基〕-Ν-(丙烷·2_ 基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-{ 〔2-(3-氟苯基）吡啶-4-基〕甲基} _卜甲基 (丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 心環丁基-'^-丨〔2-(4-氟苯基）吡啶-4-基〕甲基}_ 1 -甲基-1Η-咪唑-4-胺甲醯 N-{ 〔 2-(3,4 -二氟苯基）吡啶-4 -基〕甲基} -1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 -13- 201225957 N-{ 〔 2-(3，5-二氟苯基）吡啶-4-基〕甲基丨-1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 1-甲基-N-(丙烷-2-基）-N-( {2-〔3-(三氟甲氧基 )苯基〕吡啶-4-基}甲基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-{ 〔2-(2,4-二氟苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 1-甲基-N-(丙烷-2-基）-N- { 〔 2- ( 3,4,5-三氟苯基 )吡啶-4 -基〕甲基} - 1 Η -咪唑-4 -胺甲醯 1-甲基-Ν-(丙烷-2-基）-Ν- { 〔 2- ( 2,3,4-三氟苯基 )吡啶-4-基〕甲基} -1Η-咪唑-4-胺甲醯 1^-{〔2-(4-氯苯基）啦[1定-4-基〕甲基} -1-甲基-Ν· (丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-〔 4-氟-3- ( 1Η-吡唑-1-基）苯甲基〕-1-甲基-Ν-( 丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 >^-{〔2-(2-氣苯基）11比[]定-4-基〕甲基}-1-甲基-1^-(丙烷-2-基）_1Η_咪唑-4_胺甲醯 1^-{〔2-(3-氯苯基）0比11疋-4-基〕甲基} -1-甲基- Ν· (丙烷-2-基）_1Η-咪唑-4-胺甲醯 N-{ (2-(2,3 - _ 氣苯基）UjiD定-4 -基〕甲基} -1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4·胺甲醯 N-〔 4 -氣-3- ( 3-氣卩比D定-2-基）苯甲基〕-1-甲基-N-( 丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-{ 〔2-(3-氯-4-氟苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1-甲 基·Ν_ (丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 -14 - 201225957 N-{ 〔 2-(3-氟-4-甲基苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1- 甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-{ 〔 2-(4-氟-3-甲基苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1- 甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 心{〔2-(3-氯-5-氟苯基）吡啶-4-基〕甲基}-1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-丨〔2- (2,5-二氟苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 1-甲基-N-(丙烷-2-基）-N- { 〔 2- ( 2,4,5-三氟苯基 )吡啶-4-基〕甲基} -1H-咪唑-4-胺甲醯 N-環丁基-1-甲基-N-( {2-〔3-(三氟甲氧基）苯基 〕吡啶-4-基}甲基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-環丁基-1-甲基-N-( {2-〔4-(三氟甲氧基）苯基 〕吡啶-4-基}甲基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-{ 〔 2-(3-氟-5-甲基苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1- 甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4_胺甲醯 1-甲基-N-(丙烷-2-基）-Ν·( {2-〔3-(三氟甲基） 苯基〕吡啶-4-基}甲基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-{ 〔2- (3,4-二氯苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1-甲 基-Ν-(丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 N-{ 〔 2-(3,5-二氯苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 1^-{〔2-(2-氛本基）[]比1]定-4-基〕甲基} -1-甲基-N_ (丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 -15- 201225957 N-環丁基-N-〔 4-氟-3- (6-氟吡啶-3-基）苯甲基〕-1-甲基-1H -咪唑-4_胺甲醯 N- ( { 2-〔 4-(二氟甲氧基）苯基〕吡啶-4-基}甲基 )-1_甲基-Ν·(丙烷-2-基）-1H·咪唑-4-胺甲醯 Ν- ({ 2-〔 3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基〕吡啶-4-基 }甲基）-1-甲基-Ν-(丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν- ({ 2-〔 3-(二氟甲氧基）苯基〕吡啶-4-基丨甲基 )-1-甲基-Ν-(丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν- ({ 2-〔 4-氟-3-(三氟甲氧基）苯基〕吡啶-4-基 }甲基）-1-甲基-Ν-(丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-環丁基-Ν-{ 〔2-(3,4-二氟苯基）吡啶-4-基〕甲 基} -1-甲基-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-環丁基-Ν-{ 〔2-(3,5-二氟苯基）吡啶-4-基〕甲 基} -1-甲基-1Η -咪唑-4-胺甲醯 Ν-環丁基-Ν- ( { 2-〔 4-(二氟甲氧基）苯基〕吡啶- 4-基}甲基）-1-甲基-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-環丁基-Ν- ( { 2-〔 3-(二氟甲氧基）苯基〕吡啶-4-基}甲基）-1-甲基-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-環丁基-1-甲基-Ν-( {2-〔4-(三氟甲氧基）苯基 〕吡啶-4-基}甲基）-1Η-1，2,4-三唑基-3-胺甲醯 Ν-環丁基-卜甲基-Ν-( {2-〔3-(三氟甲氧基）苯基 〕吡啶-4-基}甲基）-1Η-1,2,4-三唑基-3-胺甲醯 N-環丁基-1-甲基-N-{ 〔2-(2,4,5-三氟苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1H-咪唑-4-胺甲醯 -16- 201225957 N -環丁基-N-{ 〔2-(2,3 -二氟苯基）吡啶·4-基〕甲 基} -1-甲基-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν -環丁基·Ν-{ 〔2-(2,4 -二氟苯基）吡啶_4-基〕甲 基} -1-甲基-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-環丁基-Ν-{ 〔2- (2,5-二氟苯基）吡啶_4-基〕甲 基} -1-甲基-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-環丁基-Ν-〔 4-氟-3- ( 3-氟吡啶-2-基）苯甲基〕 甲基-1H -咪唑-4-胺甲醯 N-環丁基-N- ( { 2-〔 3-(二氟甲氧基）_4_氟苯基〕 吡啶-4-基}甲基）-1-甲基-1H -咪唑-4-胺甲醯 N -環丁基-N-( {2-〔4-(二氟甲氧基）-3_氟苯基〕 吡啶-4-基}甲基）-1-甲基_ih -咪唑-4-胺甲醯。 (1 ό )含有（1 )〜（15 )中任1所記載的化合物或 其醫藥上可被許可的鹽作爲有效成分之醫藥。 (17 )含有（1 )〜（1 5 )中任1所記載的化合物或 其醫藥上可被許可的鹽作爲有效成分的精神分裂症、阿茲 海默病 '認知功能障礙、失智症、焦慮障礙、憂鬱症、藥 物依存、痙攣、手震、疼痛或睡眠障礙的疾病之預防劑或 治療劑。 發明的效果 本發明化合物爲具有甘胺酸運輸體（G】yTl )阻礙活 性。又’本發明化合物因顯示以下試驗例所示高膜透過性 ’期待作爲經口投與的醫藥時具有重要之優良腸管吸收》 -17- 201225957 且本發明化合物如以下試驗例所示，因被辨識爲控制藥物 腦移行性之排出轉運子的p-糖蛋白質之基質，期待其良好 腦移行性。 實施發明的型態 本說明書中所使用的「Cx-y (X、及y表示自然數）」 表示碳原子的數目爲X個至y個。 本說明書中所使用的「Ci.6烷基」表示直鏈狀或分支 鏈狀之碳數1〜6個的烷基之意思，例如可舉出甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異 戊基、己基。 本說明書中所使用的「C^6烷基硫基」表示直鏈狀或 分支鏈狀的碳數1〜6個之烷基硫基的意思，鹵素原子的 較佳取代數爲1〜3個，例如可舉出甲基硫基、乙基硫基 、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基、第三 丁基硫基、戊基硫基、異戊基硫基、己基硫基。 本說明書中所使用的「C3-6環烷基」表示碳數3〜6 個之環烷基的意思，爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基 0 本說明書中所使用的「+Ci 4烷氧基」表示直鏈狀或分 支鏈狀的碳數1〜6個之烷氧基的意思，例如可舉出甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊 氧基、異戊氧基、己氧基。 本說明書中所使用的「鹵素原子」爲氟原子' 氯原子 -18- 201225957 、漠原子、碘原子。 本說明書中所使用的「鹵化Ci-6烷基」表示由鹵素原 子所取代之直鏈狀或分支鏈狀的碳數1〜6個之烷基的意 思’鹵素原子的較佳取代數爲1〜3個，例如可舉出氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基。 本說明書中所使用的「鹵化心_6烷基硫基」表示由鹵 素原子所取代之直鏈狀或分支鏈狀的碳數1〜6個烷基硫 基之意思，鹵素原子的較佳取代數爲1〜3個，例如可舉 出氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、三氯甲基 硫基。 本說明書中所使用的「鹵化C!—烷氧基」表示由鹵素 原子所取代之直鏈狀或分支鏈狀的碳數1〜6個烷氧基之 意思，鹵素原子的較佳取代數爲1〜3個，例如可舉出氟 甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。 本說明書中所使用的「鹵化C3-6環烷基」表示由鹵素 原子所取代的碳數3〜6個環烷基之意思，鹵素原子的較 佳取代數爲1〜3個，例如可舉出氟環丙基、氟環丁基、 氟環戊基、氟環己基、二氟環丙基、二氟環丁基。 作爲本說明書的R9、及R1C)中之「與所結合的氮原子 共同表示4〜6員環結構」，可舉出氮雜環丁環、吡咯烷 環、哌啶環。且亦含有如嗎啉環、硫代嗎啉環的於環內含 有雜原子之環結構。 本說明書中所使用的「Ci-3伸院基」表示直鏈狀或分 支鏈狀的碳數1〜3個伸烷基之意思，例如可舉出伸甲基 -19- 201225957 、伸乙基、伸丙基。 本說明書中所使用的「單環或二環的雜芳基」表示於 環內具有選自氮原子、氧原子、及硫原子所成群的至少1 個原子的單環或二環雜芳基之意思。 單環雜芳基較佳爲5或6員的雜芳基，例如可舉出吡 啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑 基、異噁唑基、噻吩基、三唑基、噁二唑基。且作爲本說 明書中所使用的「二價單環雜芳基」，例如可舉出除去上 述各基的任意氫原子之基。 二環雜芳基較佳爲9或10員的雜芳基，例如可舉出 吲哚基、苯並呋喃基、喹啉基、異喹啉基。 所謂本說明書中之「醫藥上可被許可的鹽」表示藥劑 上可許可的酸加成鹽之意思，作爲所使用的酸，可舉出硫 酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸及磷酸等無機酸，或乙酸、草酸 、乳酸、檸檬酸、蘋果酸 '葡萄糖酸、酒石酸、富馬酸、 馬來酸、甲擴酸、乙擴酸、苯擴酸及P -甲苯擴酸等有機酸 。由游離體轉換爲該鹽時可進行過去方法。 對於本發明化合物，較佳型態可舉出以下者。 R1爲C!-6烷基之化合物爲佳，爲甲基的化合物爲較 佳。 R2爲a)可由選自Cm烷氧基、鹵素原子、及（::^環 烷基的1〜3個取代基所取代之Cu烷基，或b)爲C3-6 環烷基之化合物爲佳，分支鏈狀的C3.6烷基，或c4.8環烷 基之化合物爲較佳。 -20- 201225957 R3及R4爲氫原子之化合物爲佳。 Y爲式CH之化合物爲佳。
Ar1爲可由鹵素原子所取代之1，3-伸苯基、吡啶 二基（氮原子旁邊的碳原子與Ar2結合）、嘧啶-2,4-'異噁唑-3，5 -二基、噁二唑-3，5 -二基、噻唑-2，4 ·二 吡唑-1,4-二基的化合物爲佳。
Ar2爲苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 基、咪唑基、唾吩基、咪唑〔1，2-a〕吡啶基或喹啉基 苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪 、噻吩基、咪唑〔l，2-a〕吡啶基、及喹啉基可由選自 基群3的1〜5個取代基所取代噁化合物爲佳，可由 取代基群4的1〜5個取代基所取代的苯基、可由選 代基群5的1〜4個取代基所取代的吡啶基、可由選 代基群5的1〜3個取代基所取代的嘧啶基，或可由 取代基群5的1〜3個取代基所取代的吡嗪基之化合 較佳，可由1〜5個鹵化Ci-6烷氧基所取代之苯基爲 〇 本發明化合物可含有複數不對稱中心。因此，前 合物可存在其光學活性體亦可存在其外消旋體，且亦 在複數非對映異構物。前述所有形態皆包含於本發明 圍內。各異構物可藉由公知方法，例如藉由光學活性 物質或中間體的使用、中間體或最終生成物之製造中 學選擇性反應或非對映選擇性反應，或使用中間體或 生成物的製造中之層析法進行分離等而得。且，本發 -2,4- 二基 基或 吡唑 ，該 唑基 取代 選自 自取 自取 選自 物爲 更佳 述化 可存 之範 啓始 的光 最終 明化 -21 - 201225957 合物形成水合物或溶劑合物時，這些皆包含於本發明的範 圍內。同樣地’本發明化合物的水合物或溶劑合物之醫藥 上可被許可的鹽亦包含於本發明的範圍內。 有關本發明的化合物可經口或非經口性投與。該投與 劑型爲錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、粉劑、含旋劑、軟 膏劑、乳液劑、乳劑、懸浮劑、塞劑、注射劑等，皆可藉 由慣用製劑技術（例如第1 5改正日本藥局方所規定之方 法等）而製造。這些投與劑型可配合患者症狀、年齡及窄 寧目的而做適宜選擇。 這些製劑可由含有本發明的化合物之組成物中添加藥 理學上被許可的載體，即添加賦形劑（例如結晶纖維素、 澱粉、乳糖、甘露醇）、結合劑（例如羥基丙基纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮）、滑澤劑（例如硬脂酸鎂、滑石）、崩 壞劑（例如羧基甲基纖維素鈣）、其他藥理學上被許可之 各種添加劑而製造。 又，本發明的化合物可與1種以上的其他治療藥、種 種抗精神病藥（antipsychotics)、抗憂鬱藥、例如5HT3 拮抗劑、5HT2拮抗劑、血清素促進劑、NK -1拮抗劑、選 擇性血清素再取入阻礙藥（SSRI)、血清素去甲腎上腺素 再取入阻礙藥（SNRI)、三環系抗憂鬱藥、多巴胺活動性 抗憂鬱藥、H3拮抗劑、5HT1A拮抗劑、5HT1B拮抗劑、 5 Η T 1 D拮抗劑、D 1促進劑、M 1促進劑、抗痙攣藥、認知 功能增強藥、及其他精神活性藥物（Psychoactive drug ) 共同使用。 -22- 201225957 所謂可與本發明的化合物組合共同使用的其他治療藥 ，例如可舉出 ondansetron、格拉司瓊（granisetron)、 metoclopramide、sumatriptan、rauwolscine、yohimbine、 metoclopramide、fluoxetine、citalopram、escitalopram、 femoxetine 、 fluvoxamine 、 paroxetine 、 indalpine 、 sertraline 、 zimeldine 、 venlaf axine 、 reboxetine 、
Milnacipran 、 duloxetine 、 imipramine、 amitriptiline 、 chlomipramine、nortriptiline、bupropion、amineptine、 divalproex 、 carbamazepine 、 diazepam 、 risperidone 、 olanzapine ' ziprasi done 、 aripiprazole 、 quetiapine 、 perospirone 、 clozapine 、 haloperidol 、 pimozide 、 droperidol、chlorpromazine、thioridazine、mesoridazine 、 trifluoperazine 、 perphenazine 、 fluphenazine 、 thiflupromazine 、 prochlorperazine 、 acetophenazine 、 thiothixene ' chlorprothixene、lamotrigine、loxapine、 molindone等。這些組合可同時（對於相同醫藥處方，或 相異醫藥處方）、個別或連續地進行投與。 藉由本發明的化合物之組合所達到的與使用及治療方 法相關連的特別利點，可舉出在各成分比一般所使用的投 與量還少的投與量下得到同等或經改善的效果。又，對於 精神障礙的陽性症狀及/或陰性症狀及/或認知功能障礙之 治療效果的進一步增強亦受到期待。藉由本發明的組合之 使用及治療方法，在某種神經弛緩藥的治療下並未有充分 效果’或對於該治療有耐性之患者的治療上亦提供利益。 -23- 201225957 有關本發明的化合物之投與量，治療成人時1天爲1 〜2000mg，將此可分爲1天1次或數次進行投與。該投與 量可依據患者的年齡、體重及症狀做適宜增減。 式〔I〕的化合物可藉由種種合成方法而製造。以下 方法爲本發明化合物的製造法之例示，但並未限定於此等 〇 一般製造法中，所謂「惰性溶劑」，例如可舉出甲醇 、乙醇、異丙醇、η-丁醇、乙二醇等醇類、二乙醚、t-丁 基甲基酸、一異丙基醚、四氮呋喃、1,4 -二卩惡院、1,2 -二 甲氧基乙烷等醚類、戊烷、己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲 苯等烴類、乙酸乙酯、甲酸乙酯等酯類、丙酮、甲基乙基 酮等酮類、氯仿、二氯甲烷等鹵化碳系溶劑、二甲基甲醯 胺、N-甲基吡咯烷酮等醯胺類、乙腈、二甲基亞颯、水或 這些混合溶劑等。 所謂「鹼」，例如可舉出氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、 氫化鈣等鹼金屬或鹼土類金屬的氫化物；鋰醯胺、鈉醯胺 、鋰二異丙基醯胺、鋰二環己基醯胺、鋰六甲基二矽基胺 基、鈉六甲基二矽基胺基、鉀六甲基二矽基胺基等鹼金屬 或鹼土類金屬的醯胺；甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化 鉀等鹼金屬或鹼土類金屬的低級烷氧化物；丁基鋰、第二 丁基鋰、第三丁基鋰、甲基鋰等烷基鋰；氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等鹼金屬或鹼土類金屬的氫氧 化物；碳酸鈉 '碳酸鉀、碳酸絶等鹼金屬或鹼土類金屬的 碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬或鹼土類金屬的碳 -24- 201225957 酸氫鹽；三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基Z 二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳·7-烯（DBU) ' 1，5. 環〔4.3.0〕酮-5-烯（DBN) 、Ν，Ν-二甲基苯胺 啶、咪唑、2,6-二甲吡啶等鹼性雜環化合物等。 配合對於斯業者爲公知之種種反應條件而適宜選 所謂「酸」，例如可舉出鹽酸、氫溴酸、硫 、磷酸等無機酸及Ρ-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙 、乙酸、檸檬酸、草酸等有機酸。這些酸可配合 者爲公知之種種反應條件而適宜選擇。 作爲「路易氏酸」，例如可舉出三氟化硼、 、四氯化鈦、三氯化鐵、氯化鋅、四氯化錫等。 式中，X1表示氟原子、氯原子、溴原子、碘 素原子或甲烷磺醯氧基、苯基磺醯氧基、ρ-甲苯 、三氟甲烷磺醯氧基等有機磺醯氧基，X2表示鹵 羥基，Μ表示於耦合反應一般所使用的取代基（ 出含有硼、錫、鋅、矽、鎂等原子之基，較佳可 基、二乙基硼基、4,4,5,5-四甲基-〔1，3,2〕二噁 基、三正丁基甲錫烷基等），2表示具有羧酸、 的基，較佳爲表示酯，Ra表示Cu烷基，Rb及 表示可由選自Cu烷氧基、鹵素原子、C3_6環院 化烷氧基的1〜3個取代基所取代之Cu院 子、或C3-6環烷基，或Rb與R。與所結合的碳原 同形成C3·6環烷基環、鹵化C3-6環烷基環或式 Ara表示可具有取代基的咪唑基、可具有取代基 :胺、1，8 - -二氮雜雙 等胺；吡 這些驗可 擇。 酸、硝酸 酸、甲酸 對於斯業 三氯化鋁 原子等鹵 磺醯氧基 素原子或 例如可舉 舉出硼酸 環戊硼烷 酯等羰基 Re爲獨立 基、及鹵 基、氫原 子亦可共 ：；〔II〕。 之吡唑基 -25- 201225957 ，或可具有取代基之三唑基。其他記號與前述同義。 一般製造法1 【化4】
步驟1:惰性溶劑中，鹼的存在下或非存在下，藉由 使用鈀觸媒及視必要使用鈀觸媒的配體，對於化合物（i )使化合物（2 )進行反應後可得到本發明化合物（I )。 其中所謂鈀觸媒，例如可舉出乙酸鈀、參（二苯亞甲 基丙酮）二鈀、肆三苯基膦鈀、（1，3-二異丙基咪唑-2-亞 基）（3-氯吡啶基）鈀（II)二氯化物、〔1,3-雙（2,6-二 異丙基苯基）咪唑-2 -亞基〕（3-氯吡啶基）鈀（Π)二氯 化物、氯化〔1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵〕鈀等’所謂 配體，例如可舉出三苯基膦、2,2-雙（二苯基膦基）-1，1-聯萘基（BIN AP) 、2-(二-第三丁基膦基）聯苯、9,9-二 甲基-4,5-雙（二苯基膦基）咕噸（Xantphos )等。 一般製造法2 【化5】
X1-Ar2 (4)
N R2 -26- 201225957 步驟2:以與一般製造法1的步驟1之同樣方法，由 化合物（3 )與化合物（4 )可得到本發明化合物（I ) ^ 一般製造法3
步驟3 :惰性溶劑中，鹼存在下或非存在下，將化合 物（5 )與X2爲鹵素原子的化合物（6 )進行反應，可得 到本發明化合物（I )。或將化合物（5 )與X2爲羥基之 化合物（6 )藉由斯業者公知的種種醯胺化反應，可得到 本發明化合物（I )。其中所謂醯胺化反應，例如有惰性 溶劑中，鹼存在下或非存在下，使用〇-(7 -氮雜苯並三 唑·1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲六氫磷酸（HATU ) 、0- (苯並三唑-1-基）-Ν，Ν,Ν’，Ν’-四甲基脲 六氫磷酸（ HBTU ) 、Ν，Ν’-二環己基碳二亞胺（DCC ) 、1-乙基-3-( 3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDC.HC1) 、4-( 4,6-二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基）-4-甲基嗎福啉氯化物（ DMT-MM )、二苯基磷醯基疊氮（DPPA )或羰基二咪唑 (CDI )等縮合劑的醯胺化反應、使用氯碳酸乙基、氯碳 酸異丁基或三甲基乙醯基氯化物等之經由混合酸酐的醯月安 化反應等。其中使用縮合劑進行醯胺化反應時，視必要可 -27- 201225957 使用1-羥基苯並三唑（HOBt)、羥基琥珀醯亞胺（HOSu )等添加劑。 一般製造法4
Η (1-1) Ra (I-2) 步驟4 :惰性溶劑中，鹼存在下或非存在下，藉由將 本發明的化合物（I_ 1 )與化合物（7 )進行反應，可得到 本發明化合物（1-2 )。 一般製造法5
步驟5 :惰性溶劑中，鹼的存在下或非存在下，藉由 使對於化合物（1)，可具有取代基之咪唑、可具有取代 基之吡唑’或可具有取代基之三唑基在銅觸媒及胺配體存 在下進行反應，可得到本發明化合物（1-3 )。 其中’所謂銅觸媒，例如可舉出氧化銅（I )、碘化 銅（〇 、溴化銅（I )、乙酸銅（I )等，所謂胺配體可舉 出Ν，Ν·二甲基伸.乙基二胺、丨，2-環己烷二胺、啡啉、L-脯 -28- 201225957 胺酸等。 一般製造法6 【化9】
R1 ⑶
步驟6:藉由與一般製造法5的步驟5之同樣方法 可由化合物（3 )得到本發明化合物（1-3 )。 一般製造法7 【化1 0】
(8)
步驟7:藉由與一般製造法3的步驟3之同樣方法 可由化合物（8 )與化合物（6 )合成化合物（1 )。 一般製造法8 -29- 201225957 【化1 1】
步驟8:惰性溶劑中，酸存在下或非存在下，鹼存在 下或非存在下，使用還原劑，藉由將化合物（9)與化合 物（1 〇 )進行還原性胺基化反應，可得到化合物（1 1 )。 其中所謂還原劑，例如爲氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰硼 鈉、氫化硼鈉等。 步驟9:藉由與一般製造法1的步驟1之同樣方法， 由化合物（11)與化合物（2)可合成化合物（13) ^ 步驟10:藉由與一般製造法1的步驟1之同樣方法， 由化合物（9)與化合物（2)可合成化合物（12)。 步驟11:藉由與一般製造法8的步驟8之同樣方法， 由化合物（12)與化合物（10)可合成化合物（13)。 —般製造法9 -30- 201225957
步驟12:藉由與一般製造法8的步驟8之同樣方法， 由化合物（14)與化合物（15)可合成化合物（8-1)。 化合物（8 -1 )爲含於化合物（8 )所示化合物中的化合物 〇 步驟13:藉由與一般製造法1的步驟1之同樣方法， 由化合物（8 )與化合物（2 )可合成化合物（5-1 )。化 合物（5-1 )爲含於化合物（5 )所示化合物中的化合物。 步驟14:藉由與一般製造法1的步驟1之同樣方法， 由化合物（1 4 )與化合物（2 )可合成化合物（1 6 )。. 步驟15:藉由與一般製造法8的步驟8之同樣方法， 由化合物（1 6 )與化合物（1 5 )可合成化合物（5 -1 )。 一般製造法1 〇 【化1 3】
⑴ ⑶ -31 - 201225957 步驟 16:藉由 J. 〇rg. Chem·，60，7508-7510 ( 1995) 所記載的方法，由化合物（1)可合成化合物（3)。 一般製造法11
-X1 x1-^ ⑺ 步驟17 步驟17:藉由與一般製造法4之步驟4的同樣方法， 由化合物（17)與化合物（7)可合成化合物（18)。 —般製造法12 【化1 5】 M-Ar2 Z-Ar1 - χ1 (2) (19) 步驟18 Ζ-Αγ1*Αγ2 (20) 步驟19 HO八A〆 (21) 步驟20
NHa R2 (10) 步驟21 HN 八Ar1-7^2 R2 (23) 步驟18:藉由與一般製造法1的步驟1之同樣方法， 由化合物（19)與化合物（2)可合成化合物（20)。 步驟1 9 :惰性溶劑中，酸存在下或非存在下，使用還 原劑’藉由將化合物（20)還原爲醇的一般還原反應，可 得到化合物（2 1 )。於此所謂還原劑，例如爲鋰鋁氫化物 、二異丙基鋁氫化物、二異丁基鋁氫化物 '鋰硼氫化物等 -32- 201225957 步驟20:惰性溶劑中使用氧化劑，藉由將化合物（21 )由醇變爲醛的一般氧化反應，可得到化合物（22 )。於 此所謂氧化劑，例如可舉出二氧化錳、2-碘醯基苯甲酸、 1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫- l,2-benziodoxol-3 ( 1H )-酮 等。 又，本化合物（22 )亦可由化合物（20 )經由1段階 反應而製造。 步驟21:藉由與一般製造法8的步驟8之同樣方法， 由化合物（22)與化合物（10)可合成化合物（23) ° 一般製造法1 3 【化1 6】 nh2 R2 0 M-Ar2 5 , (10) (2) X2 人Ar1，x 步驟22 R2 步驟23 (24) HN又A〆 (25) —► HN 八Ar1-Ar2 R2 步驟24 (26) (23) 步驟22:藉由與一般製造法3的步驟3之同樣方法， 由化合物（24)與化合物（10)可合成化合物（25) ° 步驟23:藉由與一般製造法1的步驟1之同樣方法， 由化合物（2 5 )與化合物（2 )可合成化合物（26 ) ° 步，驟24 :惰性溶劑中使用還原劑，藉由將化合物（26 )的醯胺進行還原變換爲胺，可合成化合物（23)。其中 -33- 201225957 ，所謂還原劑爲氫化鋁鋰、乙硼烷、氫化硼鈉（路易氏酸 共存下或非共存下）等。 【實施方式】 〔實施例〕 其次，藉由製造例、實施例及試驗例更詳細說明本發 明，但本發明並未受限於這些實施例。 後處理時的「NH2匣」爲使用 Waters (註冊商標） Sep-Pak Amino Propyl ( NH2 )。 對於以下製造例及實施例，所使用之微波反應裝置爲 Biotage 公司之 Initiator。 對於以下製造例及實施例，使用管柱層析法進行純化 時的「NH矽膠匣」爲使用Biotage公司的SNAPCartridge KP-NH， 「砂膠匣」爲使用Biotage公司的SNAPCartridge KP-Sil或HP-Sil，「逆相矽膠匣」爲使用MORITEX公司 的 P u r i f - P a c k Ο D S。 對於以下製造例及實施例，使用分取薄層層析法（ PTLC )進行純化時的「NH矽膠」爲使用和光純藥公司的 NH2 砂膠 60F254plate wako 20cm><20cm，「砂膠」爲使用 Merck 公司的政膠 60F254，20cm><20cm。 對於以下製造例及實施例，藉由分取高速液體層析法 (HPLC )的純化以以下條件進行。但於具有鹼性官能基 的化合物之情況，在本操作使用三氟乙酸時’有時必須進 行欲得到自由體的中和操作等。 -34- 201225957 儀器：Gilson 公司 preparative HPLC system 管柱：資生堂 Capcelpak Cl 8 MGII 5μπι 2〇χ 1 50mm 溶劑：A液；含有0.1%三氟乙酸之水，B液；含有 0.1%三氟乙酸之乙腈 梯度：〇分鐘（八液/8液=90/10)、22分鐘（八液 /B 液=2 0/80) 、25 分鐘（A 液/B 液=10/9 0) 流速：20mL/min，檢測法：UV 254nm 以下製造例及實施例的結構確認中使用核磁共振光譜 (NMR)。核磁共振光譜（NMR)藉由以下條件進行測定 〇 NMR測定機器：日本電子公司的 JNM-ECA600 ( 600MHz)、日本電子公司的 JNM-ECA500 ( 500MHz )、 Varian 公司的 UNITYNOVA3 00 ( 3 00MHz) 、Varian 公司 的 GEMINI2000/200 ( 200MHz) 對於以下製造例及實施例，質譜（MS )爲藉由以下 條件進行測定。
MS 測定機器：島津公司的 LCMS-2010EV 或 micromass 公司的 Platform LC 對於以下製造例及實施例，高速液體層析法質譜（ L C M S )藉由以下條件進行測定。
測定儀器：MicroMass 公司 Platform LC 及 Agilent 公司 AgilentllOO 管柱：Waters 公司 SunFire C18 2.5pm4.6x50mm 溶劑：含有0.1%三氟乙酸之水、B液；含有0.1%三 -35- 201225957 氟乙酸之乙腈 梯度：〇分鐘（A液/B液= 90/10) 、0.5分鐘（A液 /B 液= 90/10) 、5.5 分鐘（A 液/ B 液= 20/80) 、6.0 分鐘 (A 液/B 液=1/99) 、6.3 分鐘（A 液/B 液=1/99) 流速：1 m L / m i η，檢測法：2 5 4 η Μ 離子化法：電子衝撃離子化法 Electron Spray Ionization ： ESI) 對於以下製造例及實施例，化合物名藉由 ACD/Name (ACD/Labs 12.01，Advanced Chemistry Development Inc. )命名。 以下製造例及實施例中於具有鹼性官能基之化合物的 情況，有時有藉由斯業者所公知的種種反應條件，使用各 種酸使其成爲鹽的情況。 製造例1 6-溴-5-氟吡啶-2-甲醛 【化1 7】
(1)於2-溴-3-氟·6·甲吡啶（500mg)的四氯化碳（ 10mL)溶液添力□ N-溴琥珀醯亞胺（940mg)及過氧化苯甲 醯基（102mg)，在80°C進行5小時加熱攪拌。在室溫進 行16.5小時攪拌後，追加N-溴琥珀醯亞胺（90mg)及過 氧化苯甲醯基（20mg)，在80°C進行5小時加熱攪拌。在 室溫進行1 8小時攪拌後，過濾分離不溶物，以氯仿洗淨 -36 - 201225957 。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以管柱層析法（@ M 匣，己烷：乙酸乙酯= 98: 2〜82: 18)及（矽膠匣與nh 矽膠匣，己烷：乙酸乙酯= 98: 2〜82: 18)進行純化後 得到2-溴-6-(二溴甲基）-3-氟吡啶（663mg )。 1H NMR ( 600 MHz, C H L 0 RO F Ο RM - d ) d ppm 6 59 ( s, 1 H) , 7.48 - 7.54 ( m, 1 H) , 7.84 (dd, J=8.3, 3.2
Hz, 1 H ) (ESI pos. ) m/z : 3 45 ( 〔 M + H〕+ ) 、3 47 ( 〔 M + 3 〕+) 、349(〔M + 5〕+) ' 35 1 ( ( M + 7 ] + ) (2 )將2-溴-6-(二溴甲基）-3-氟吡啶（61 5mg )及 碳酸鈣（391mg )的二甲基亞颯（6.5mL )溶液在150°C進 行4.5小時加熱攪拌後恢復至室溫，進行15.5小時攪拌。 加入水並攪拌後，以乙酸乙酯萃取。將有機相以水及飽和 食鹽水進行洗淨後，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘澄 以管柱層析法（矽膠匣，己烷：乙酸乙.酯=98 : 2〜82 : 18)進行純化後得到標題化合物（ 240mg) ° 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 7.48 - 7.77 (m，1 H)，7.79 - 8.18 (m，1 H)，9.98 (s，1 H) (ESI pos.) m/z ： 204 ( [ M + H) +) 、206 (〔 M + 3 製造例2 6-溴-5-氟吡啶-2-甲醛 -37- 201225957 【化1 8】
(Ο將2 -溴-3 -氣-6-甲Π比陡（l.OOg)的氯仿（25mL )溶液冰冷後，加入3 -氯過氧安息香酸（1 . 77g )，一邊 升溫至室溫’一邊進行22小時攪拌。再度冰冷後，追加 3 -氯過氧安息香酸（ 590mg)，一邊升溫至室溫一邊進行 2 1小時攪拌。於反應液中加入硫代硫酸鈉水溶液並攪拌後 ，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，以氯仿萃取。將有機相 以飽和食鹽水洗淨後，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘 渣以管柱層析法（矽膠匣，己烷：乙酸乙酯= 98: 2〜0: 1 〇 0 )進行純化後，得到2 -溴-3 ·氟-6 -甲基吡啶 1 -氧化物 (604mg )。 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 2.55 ( s, 3 H) , 6.99 - 7.03 (m, 1 H) , 7.17 - 7.22 (m, 1 H) (ESI pos. ) m/z ： 206 ( 〔 M + H〕+) 、208 ( [ M + 3 〕+) (2 )將2-溴-3-氟-6-甲基吡啶 1-氧化物（ 5 8 5mg) 的乙酸酐（4.98 mL)溶液在120 °C進行4小時加熱攪拌。 恢復至室溫後，徐徐滴入甲醇（25mL )。在減壓下將溶劑 餾去後，以甲醇使乙酸酐共沸。將所得之殘渣以管柱層析 -38- 201225957 法（矽膠匣，己烷：乙酸乙酯= 88: 12〜0: 100)進行純 化後，得到（6-溴-5-氟吡啶-2-基）甲基乙酸酯（269mg )° 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 2.16 ( s，3 Η)，5.17 (s，2 Η)，7.33 (dd，J=8.3，3.7 Hz，1 Η) ,7.43 ( dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1 H ) (ESI pos. ) m/z : 248 ( 〔 M + H〕+ ) 、25 0 ( 〔 M + 3 〕+) (3) 於（6-溴-5-氟吡啶-2-基）甲基乙酸酯（ 240mg )的甲醇（2.50mL )溶液中加入1M碳酸鉀水溶液（ 1.64mL)，在室溫進行20.5小時攪拌。在減壓下將溶劑 餾去後加入水，以氯仿萃取。分離出有機相，減壓下將溶 劑餾去，得到殘渣之（6-溴-5·氟吡啶-2-基）甲醇（21 5mg )° 1H NMR ( 60 0 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.75 ( t, J=5.7 Hz, 1 H) , 4.75 (d, J=5.5 Hz, 2 H) , 7.29 -7-33 ( m, 1 H ) , 7.41 - 7.46 ( m, 1 H ) (ESI pos. ) m/z : 206 (〔 M + H〕+ ) 、208 (〔 M + 3 〕+) (4) 於（6-溴-5-氟吡啶-2·基）甲醇（200mg)的氯 仿（3.〇〇mL )溶液中加入二氧化錳（695mg )，在70°C進 行1 2小時加熱攪拌。在室溫進行1 3小時攪拌後，將反應 液以砂藻石過濾。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以管 柱層析法（矽膠匣，己烷：乙酸乙酯=98: 2〜82: 18) -39- 201225957 進行純化後得到標題化合物（8 1 mg )。 1H NMR ( 6 00 MHz, C H L 0 R 0 F Ο RM - d ) d ppm 7.57 -7.61 ( m，1 H)，7.96 - 8.0 0 ( m，1 H)，9.98 ( s，1 H) 製造例3 4-碘-1-甲基吡啶-2 ( 1H )-酮 【化1 9】
將4·碘_2-吡啶酮（ 500mg)、氫化鈉（109mg)及碘 化甲基（ 482mg)的二甲基甲醯胺（5.0mL)溶液在室溫進 行 4小時攪拌。追加氫化鈉（109mg )及碘化甲基（ 482mg)，在室溫進行2小時攪拌。將反應液以氯仿稀釋 ，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。以氯仿萃取後，將有機相 以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾分離後，在減壓下將溶 劑餾去。將所得之殘渣以管柱層析法（矽膠匣，氯仿：甲 醇=98’： 2〜96 : 4 )進行純化後得到標題化合物（341 mg )° 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 3.48 ( s，3 Η)，6.45 - 6.49 ( m，1 Η)，6_96 ( d，J= 6.9 Hz，1 Η ),7.09 ( d, J = 1 .8 Hz, 1 H ) (ESIpos.) m/z ： 236 ( 〔M + H〕+) 製造例4 2-〔4-氟-3-(三氟甲氧基）苯基〕-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷 -40- 201225957 【化2 0】
將2-氟-5-溴-三氟甲氧基苯（50 0mg)、雙（頻那醇 酯 pinacolate)乙硼烷（ 600mg) 、 〔1,1‘-雙（二苯基膦 基）二茂鐵〕二氯鈀（II) (15 8mg)及乙酸鉀（58 6m g) 的二甲基亞颯（5.0mL)溶液在氮環境下，在100°C進行3 小時加熱攪拌。於反應液加入水後，以矽藻石過濾後，以 乙酸乙酯萃取。分離出有機相，在減壓下將溶劑餾去。將 所得之殘渣以管柱層析法（矽膠匣，己烷：乙酸乙酯=95 :5〜60 : 40 )進行純化後得到標題化合物（33 0rng )。 1H NMR ( 600 MHz, C H L 0 R Ο F 0 RM - d ) d ppm 1.34 ( br.s，12H)，7.18(dd，J=10.3，8.5Hz，lH)，7.69· 7.75 ( m, 2 H ) 同樣地合成以下化合物。 4,4,5,5-四甲基-2-〔 4-(五氟-λ6·磺醯基）苯基〕-1，3,2-二噁硼烷 製造例5 N-〔（ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕丙烷-2-胺 【化2 1】
將異丙胺（2.8mL) 、2-溴吡啶-4-甲醛（3.00g)及氯 -41 - 201225957 仿（6 0 m L )的混合物在室溫進行攪拌時，加入氫化 氧基硼鈉（l〇.〇〇g)，進行21小時攪拌。於反應 飽和碳酸氫鈉水溶液，暫時攪拌後，以氯仿萃取。 有機相，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以管 法（矽膠匣，己烷：乙酸乙酯= 88: 12〜0: 100 NH矽膠匣，己烷：乙酸乙酯= 90: 10〜0: 100) 化後得到標題化合物（2.64g)。 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm s，3H)，l.l〇(s，3H)，2_79-2.86(m，1 Η)，3 2 H) , 7.23 (dd, J=5.0, 0.9 Hz, 1 H) , 7.50 (d, Hz, 1 H) , 8.28 ( d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos. ) m/z : 229 ( 〔 M + H〕+ ) 、23 1 ( 〕+) 同樣地合成以下化合物。 N-〔 （6-溴吡啶-2-基）甲基〕丙烷-2-胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm s, 3 H) , 1.11 (s, 3 H) , 2.80 - 2.88 (m, 1 H) , 3 2 H) , 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.34 (d, J=7.l H ) 5 7.4 7 - 7.5 2 ( m, 1 H ) (ESI pos.) m/z ： 229 ( [ M + H] +) ' 231 ( N-〔 （ 6-溴-5-氟吡啶-2-基）甲基〕丙烷-2-胺 三乙醯 液加入 分離出 柱層析 )及（ 進行純 1.09( .78 ( s, J = 0.9 〔M + 3 1.10( .88 ( s, 5 Hz, 1 C M + 3 -42- 201225957 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm s, 3 H) , 1.11 (s, 3 H) 5 2.80 - 2.87 (m, 1 H) , 3 2 H) , 7.29 - 7.33 (m, 1 H) , 7.34 - 7.39 (m, 1 H； (ESI pos. ) m/z ： 247 ( 〔 M + H〕+) 、249 ( 1.10( .87 ( s, I 〔M + 3 N-〔 （6 -漠耻H定-2 -基）甲基〕丙院-1-胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm t, J=7.3 Hz, 3 H) , 1.50 - 1.61 (m, 2 H) , 2.60 -m, 2 H) , 3.89 ( s, 2 H) , 7.29 (d, J=7.3 Hz, 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.48 - 7.53 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z ： 229 ( 〔M + H〕+) 、23 1 ( 0.94 ( 2.64 ( 1 H), 〔M + 3 N-〔 （ 6-溴吡啶-2-基）甲基〕-2-甲氧基乙烷胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 2.85 (m, 2 H) , 3.36 (s, 3 H) , 3.50 - 3.54 (m, 3.92 ( s, 2 H) , 7.31 - 7.36(m, 2 H) , 7.50(t, Hz, 1 H ) (ESI pos.) m/z : 245 ( 〔M + H〕+ ) 、247 ( 2.8 1 - 2 H), J= 7.8 [M + 3 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕丙烷-1-胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94 ( -43- 201225957 t, J=7.3 Hz, 3 H) , 1.47 - 1.57 (m, 2 H) , 2.54 - 2.60 ( m, 2 H) , 3.79(s, 2 H) , 7.23 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1 H ),7.48 - 7.51 (m, 1 H) , 8.29 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos. ) m/z ： 229 ( 〔 M + H〕+) 、231 ( 〔 M + 3 N-〔 （2 -漠卩比Π定-4-基）甲基〕-2 -甲基丙院-1-胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 0.93 ( s, 3 H) , 0.93 (s, 3 H) , 1.71 - 1.79(m, 1 H) , 2.39 - 2.42 (m, 2 H) , 3.78 (s, 2 H) , 7.22 - 7.24 (m, 1 H), 7.50 ( d, J=0.9 Hz, 1 H) , 8.29 ( d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z ： 243 ( 〔 M + H〕+) 、245 ( 〔 M + 3 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕戊烷-3-胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.87 -0.92 (m, 6 H) , 1.38 - 1.50 (m, 4 H) , 2.35 - 2.45 (m, 1 H) , 3.76 (s, 2 H) , 7.25 (d, J=5.0 Hz, 1 H) , 7.52 (s, 1 H ) , 8.28 ( d, J = 5.0 Hz, 1 H ) (ESI pos.) m/z ： 25 7 ( 〔 M + H〕+) 、2 59 ( 〔 M + 3 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕-2-甲氧基乙烷胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.77 - -44- 201225957 2..80(m, 2 Η) , 3.37(s, 3 Η) , 3.50 - 3.53 (m, 2 Η), 3.81 (s, 2 Η) , 7.21 - 7.25(m, 1 Η) , 7.51 (s, 1 Η), 8.26 - 8.3 1 ( m, 1 Η ) (ESI pos.) m/z ： 245 ( 〔M + H〕+ ) 、247 ( 〔M + 3 N-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕-1,1,1-三氟丙烷-2-胺 1 H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.28 - 1.31 (m, 3 H) , 3.07 - 3.26 (m, 1 H) , 3.91 - 3.96 (m, 2 H) , 7.25 (dd, J=5.0, 0.9 Hz, 1 H ) , 7.52 ( s, 1 H)， 8.31 ( d, J = 5.0 Hz, 1 H ) (ESI pos. ) m/z ： 28 3 ( 〔 M + H〕+) 、2 85 ( 〔 M + 3 N-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕-3,3,3-三氟丙烷-1-胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.28 -2.39(m, 2 H) , 2.85 - 2.91 (m, 2 H) , 3.81 (s, 2 H), 7.23 ( dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1 H) , 7.50 ( s, 1 H) , 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1 H ) (ESI pos. ) m/z ： 28 3 ( 〔M + H〕+) 、2 8 5 ( [ M + 3 1- ( 2-溴吡啶-4-基）-N-(環丙基甲基）甲烷胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 0.10 - -45- 201225957 0.14 (m, 2 Η) , 0.47 - 0.53 (m, 2 Η) , 0.92 - 1.00 (m, 1 Η) , 2.46 - 2.50 ( m, 2 Η) , 3.82 ( s, 2 Η) , 7.21 - 7.25 ( m, 1 Η) , 7.51 (s, 1 Η) , 8.29 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z ： 241 ( 〔 M + H〕+) 、243 ( 〔 M + 3 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕環丁烷胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.57 -1.77 (m, 4 H) , 2.18 - 2.27 (m, 2 H) , 3.22 - 3.29 (m, 1 H) , 3.70 ( s, 2 H) , 7.19 - 7.24 ( m, 1 H) , 7.49 ( s, 1 H ),8.28 ( d, J = 5.0 Hz, 1 H ) (ESI pos. ) m/z ： 241 ( 〔 M + H〕+) 、243 ( 〔 M + 3 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕環戊烷胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.2 1 -1.89(m, 8 H) , 3.06 - 3.12(m, 1 H) , 3.77(s, 2 H), 7.22 ( dd, J= 5.0, 1.4 Hz, 1 H) , 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 8.28 ( d, J = 5.0 Hz, 1 H ) (ESI pos.) m/z ： 25 5 ( 〔 M + H〕+) 、25 7 ( 〔 M + 3 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕環己烷胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1 .03 - -46- 201225957 1.95 (m, 10 Η) , 2.40 - 2.47 (m, 1 Η) , 3. 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1 H) , 7.50 (s, 1 H), 5.0 Hz, 1 H ) (ESI pos. ) m/z ： 269 ( 〔M + H〕+ )、
N-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕四氫-2H-UJ 1H NMR ( 600 MHz, CH LOROFORM-d ) l. 4·8 (m, 2 H) , 1.79 - 1.90 (m, 2 H) , 2.64 H) , 3.33 - 3.45 (m, 2 H) , 3.83 (s, 2 H), m, 2 H) , 7.23 - 7.25 ( m, 1 H) , 7.52 ( s, 1 d, J= 4.6 Hz, 1 H ) (ESI pos.) m/z: 271 ( 〔M + H〕+)、 1- ( 2-溴吡啶-4-基）-N-(四氫- 2H-吡喃 甲烷胺 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) l. 83 (m, 5 H) , 2.42 - 2.57 ( m, 2 H) , 3.29 H) , 3.79 ( s, 2 H) , 3.86 - 4.07 (m, 2 H),
m, 1 H) , 7.47 - 7.51 (m, 1 H) , 8.29 (d, J ) (ESI pos.) m/z: 28 5 ( 〔M + H〕+ )、 81 ( s, 2 H), 8.28 ( d, J = 271 ( 〔 M + 3 比喃-4 -胺 d ppm 1.38 --2.73 ( m, 1 3.93 - 4.03 ( H) , 8.29 ( 273 ( 〔M + 3 -4-基甲基） d ppm 1.17 --3.50 ( m, 2 7.20 - 7.25 ( =4.4 Hz, 1 H 2 8 7 ( 〔M + 3 -47- 201225957 2.43 6.98 Ν-〔 （2-溴-1，3-噻唑-4-基）甲基〕環丁烷胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm (m，6 H)，3.28 - 3.34(m，1 H)，3.81 (s， -7. 14 ( m, 1 H ) (ESI pos. ) m/z ： 247 ( 〔 M + H〕+) ' 249 ( 2.84 Η), N-〔 （ 2-溴-1，3-噻唑-4-基）甲基〕-2-甲氧基乙 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm (m, 2 H) , 3.34 - 3.38 (m, 3 H) , 3.49 - 3.53 3.91 ( s, 2 H ) , 7.09 ( s, 1 H ) (ESI pos. ) m/z : 251 ( 〔M + H〕+) 、253 ( N-〔 （2 -溴-1，3 -噻唑-4 -基）甲基〕四氫- 2H- 胺 1.66 Η)， Η)， 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm (m, 2 H) , 1.77 - 1.96 (m, 2 H) , 2.67 - 2.89 3.39 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2 H) , 3.86 - 4.10 7.09 - 7.22 ( m, 1 H ) (ESI pos. ) m/z : 2 77 ( 〔 M + H ] +) 、279 ( 1.55 - )-H)， (M + 3 烷胺 2.8 1 - (m, 2 〔M + 3 ;喃Ι- ΐ .38 - (m, 1 (m, 4 (M + 3 -48- 201225957 N-〔 （4-溴-1,3-噻唑-2-基）甲基〕四氫dH-Dj 胺 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.54 (m, 2 H) , 1.76 - 1.94 (m, 2 H) , 2.67 - 2.85 H) , 3.38 (td, J=11.6, 2.2 Hz, 2 H) , 3.91 - 4.05 H) , 4.14 (s, 2 H) , 7.15 - 7.24 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 277 ( [ M + H ] +) 、279 ( N- ( 3-溴-4-氟苯甲基）環丁烷胺 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm l. 83 (m, 4 H) , 2.09 - 2.30 (m, 2 H) , 3.14 - 3.37 H) , 3.65 ( s, 2 H) , 6.98 - 7.10 (m, 1 H) , 7.16 - m, 1 H) , 7.53 ( dd, J= 6.6, 2.2 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 25 8 ( 〔 M + H ) +) 、260 ( N-(3-溴-4-氟苯甲基）四氫-2H-吡喃-4-胺 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.56 (m, 2 H) , 1.72 - 1.94 (m, 2 H) , 2.59 - 2.79 H) , 3.39 ( td, J=11.6, 2.2 Hz, 2 H) , 3.78(s, 3.90 - 4.04 (m, 2 H) , 7.00 - 7.11 (m, 1 H) , 7.18 (m, 1 H) , 7.55 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H) (ESI pos. ) m/z ： 2 8 8 ( 〔M + H〕+) 、290 ( 喃-4- l .32 -(m, 1 (m，2 〔M + 3 1.54 - (m，1 7.25 ( [M + 3 1.30 -(m, 1 H)， -7.29 (M + 3 -49- 201225957 Ν-(3·溴-4-氟苯甲基）丙烷-2-胺 1Η NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.07( s，3 Η)，1·11 (s，3 Η)，2.70 - 2.94 (m，1 Η)，3.73 (s， 2 Η)，7.00 - 7.10(m，1 Η)，7.18 - 7.25(m，1 Η)， 7.53 ( dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1 H ) (ESI pos. ) m/z : 246 ( 〔 M + H〕+ ) 、248 ( 〔 M + 3 〕+) N-〔 （4 -溴-1，3 -噻唑-2-基）甲基〕環丁烷胺 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.51 -2.44 ( m, 6 Η) , 3.27 - 3.68 ( m, 1 Η) , 4.02 ( s, 2 Η), 7.14 - 7.22 ( m, 1 H ) (ESI pos. ) m/z : 247 ( 〔 M + H〕+ ) 、249 ( 〔 M + 3 N-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕-3,3-二氟環丁烷胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.27 -2.37 (m, 2 H) , 2.76 - 2.87 (m, 2 H) , 3.21 - 3.30 (m, 1 H) , 3.73 (s, 2 H) , 7.20 - 7.24 (m, 1 H) , 7.50 (d, J = 0.9 Hz, 1 H) , 8.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos. ) m/z ： 277 ( 〔M + H〕+ ) 、279 ( ( M + 3 -50- 201225957 製造例6 N- ( 3-溴-4-氟苯甲基）四氫-2H-吡喃-4-胺 【化2 2】
α κΧι：, 於3-溴-4-氟苯甲基胺鹽酸鹽（2.79g )的氯仿（ 5〇mL )懸浮溶液中加入三乙胺（2.52g )，在室溫進行10 分鐘攪拌。於此加入四氫-4H-吡喃-4-酮（2.2 9g)，在室 溫進行30分鐘攪拌。於此加入氫化三乙醯氧基硼鈉（ 4.85g)，進行1小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉 水溶液並暫時攪拌後，以氯仿萃取。分離出有機相，在減 壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以管柱層析法（NH矽膠 匣，己烷：乙酸乙酯=1 〇〇 : 〇〜90 : 1 0 )進行純化後得到 標題化合物（2.70g )。 1H NMR ( 200 MHz, CHLΟRΟFΟRM-d ) d ppm 1.20-1.54 (m, 2 H) , 1.77 - 1.92 (m, 2 H) , 2.61 - 2.78 (m, 1 H) , 3.39 ( td, J=11.6, 2.2 Hz, 2 H) , 3.78(s, 2 H) 3.91 - 4.04 (m, 2 H) , 7.01 - 7.12 (m, 1 H) , 7.18 - 7.29 (m, 1 H) , 7.55 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H) 製造例7 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕-1·甲基·Ν-( 丙烷-2-基）·1Η-咪唑-4-胺甲醯 -51 - 201225957 【化2 3】 《/η ^《Λχτ 將甲基-1Η-咪唑-4-羧酸（1.45g) 、1-羥基苯並三唑 水合物（Η0ΒΤ·Η20 ) ( 2.08g)及1·(3-二甲基胺基丙基 )-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC.HC1) (2.60g)的乙腈 (35mL)溶液在室溫進行1〇分鐘攪拌時，加入N-〔 （2_ 溴吡啶-4-基）甲基〕丙烷-2-胺（2.59g)的乙腈（i5mL) 溶液，在室溫進行23小時攪拌。在減壓下將溶劑餾去後 以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。以氯仿萃取後 ，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以管柱層析法（砂 膠匣，氯仿：甲醇=98 : 2〜82 : 18 )及（同管柱、氯仿 :甲醇=98 : 2〜85 : 1 5 )進行純化後得到標題化合物（ 3.72g )。 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1 . l 〇 1.24 (m, 6 H)，3.57 - 3.80 (m，3 H)，4.45 · 5.91 (m，3 H) , 7.12 - 7.62 (m, 4 H) , 8.20 - 8.27 (m, 1 H) (ESI pos. ) m/z : 33 7 ( 〔 M + H〕+ ) 、3 3 9 ( 〔 M + 3 〕+) 同樣地合成以下化合物。 N-〔 （ 6-溴吡啶-2·基）甲基〕-1-甲基-N-(丙烷-2-基 )-1H-咪唑-4-胺甲醯 -52- 201225957 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.0 1 -1.33 (m, 6 H) , 3.60 - 3.80 (m, 3 H) , 4.61 - 5.80 ( m, 3 H) , 7.19- 7.60 (m, 5 H) (ESI pos. ) m/z ： 3 3 7 ( [ M + H ] + ) 、3 3 9 ( [ M + 3 N-〔 （6-溴-5-氟吡啶-2-基）甲基〕-卜甲基-N-(丙 烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 -1.24 (m, 6 H) , 3.59 - 3.81 (m, 3 H) , 4.58 - 5.84 ( m, 3 H ) , 7.27 ( s, 4 H ) (ESI pos. ) m/z ： 3 5 5 ( 〔 M + H〕+) 、3 5 7 ( 〔 M + 3 N- [ ( 6-溴吡啶-2-基）甲基〕-卜甲基-N-丙基-1H-咪 唑-4 -胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 0.83 -0.93 (m, 3 H) , 1.61 - 1.71 (m, 2 H) , 3.34 - 4.05 (m, 5 H) , 4.72 - 5.51 (m, 2 H) , 7.29 - 8.11 (m, 5 H) (ESI pos. ) m/z ： 3 3 7 ( 〔 M + H ] +) 、3 3 9 ( 〔 M + 3 N-〔 （ 6-溴吡啶-2-基）甲基〕-N- ( 2-甲氧基乙基）- 1_甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯 -53- 201225957 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 3.32 (m, 3 H) , 3.59 - 3.74 (m, 6 H) , 4.24 - 4.33 H) , 4.83 - 4.94 (m, 1 H) , 5.46 - 5.61 (m, 1 H), 7.64 ( m, 5 H ) (ESI pos. ) m/z: 3 5 3 ( 〔M + H〕+ ) 、3 5 5 ( N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕-1-甲基-N-丙基 哩-4 -胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.97 (m, 3 H) , 1.59 - 1.73 (m, 2 H) , 3.29 - 4.04 H) , 4.60 - 4.73 (m, 1 H) , 5.30 - 5.50 (m, 1 H), 7.64 ( m, 4 H) , 8.28 ( d, J-5.0 Hz, 1 H) (ESI pos. ) m/z ： 3 3 7 ( 〔 M + H〕+ ) 、3 3 9 ( N- ( 3-溴-4-氟苯甲基）-1-甲基-N-(丙烷-2-基 咪唑-4-胺甲醯 1H NMR1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d) 1.05 - 1.30 (m, 6 Η) , 3.71 (s, 3 Η) , 4.44 - 5.90 Η) , 6.93 - 7.63 (m, 5 Η) (ESI pos. ) m/z ： 3 5 4 ( 〔M + H〕+) 、3 5 6 ( 3.24 -(m, 1 7.19- 〔M + 3 -1 H-咪 0.84 - (m, 5 7.12- 〔M + 3 )-1 H- d ppm (m，3 [M + 3 -54 - 201225957 N- ( 3-溴-4-氟苯甲基）-卜甲基-N-(四氫- 2H-吡喃- 4-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 1Η NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.50 -1.89 ( m, 4 Η) , 3.3 5 - 3.55 ( m, 2 Η ) , 3.72 ( br. s., 3 H ),3.8 9 - 4.07 ( m, 2 H) , 4.5 3 - 5.70 ( m, 3 H) , 6.95 -7.69 ( m, 5 H ) (ESI pos. ) m/z ： 3 96 ( 〔 M + H〕+) 、3 9 8 ( 〔 M + 3 〕+) 製造例8 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕-N-環丁基-1- 甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯 【化2 4】
將甲基-1H-咪唑-4-羧酸（3 00mg )、六氫磷酸脲 2-(11^-7-氮雜苯並三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基甲烷胺鑰（ HATU ) (1.27g)及二異丙基乙胺（431 mg)的二甲基甲 醯胺（7mL)溶液在室溫進行15分鐘攪拌時，加入N-〔 (2-溴吡啶-4-基）甲基〕環丁烷胺（5 74mg )，在室溫進 行一夜攪拌。將反應液以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗淨。以氯仿萃取後，將有機相以無水硫酸鎂乾燥。將 乾燥劑過濾分離後，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣 以管柱層析法（矽膠匣，己烷：乙酸乙酯= 80: 20〜50: -55- 201225957 50 )進行純化後得到標題化合物（1.46g )。 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 2.26 (m, 6 H) , 3.60 - 3.81 (m, 3 H) , 4.56 - 6.50 H) , 7.04 - 8.29 ( m, 5 H ) (ESI pos. ) m/z ： 349 ( 〔 M + H〕+) 、35 1 ( 〕+) 同樣地合成以下化合物。 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕·1-甲基-N-(丙海 )-1H-咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.28 (m, 6 H) , 3.62 - 3.79 (m, 3 H) , 4.49 - 5.88 H) , 7.12 - 7.61 (m, 4 H) , 8.20 - 8.28 (m, 1 H) (ESI pos. ) m/z ： 3 3 7 ( 〔 M + H ] +) 、3 3 9 ( N-〔 （2 -漠D比D定-4 -基）甲基〕-N-(丙院-2-基 咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 (m, 6 H) , 4.43 - 5.94 (m, 3 H) , 7.09 - 8.38 H) , 9.41 - 10.50 (m, 1 H) (ESI pos. ) m/z ： 3 23 ( 〔M + H〕+ ) 、325 ( 1.55 - (m, 3 〔M + 3 :-2-基 1.10 - (m，3 [M + 3 )-1 H- 1.02 - (m，5 (M + 3 -56- 201225957 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕-1-甲基-N- ( 2-甲基丙 基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, C H L 0 RO F Ο R Μ - d ) d ppm 0.84 -1.00 (m, 6 H) , 1.92 - 2.15 (m, 1 H) , 3.13 - 5.57 (m, 7 H) , 7.04 - 8.32 (m, 5 H) (ESI pos. ) m/z : 351 ( 〔 M + H〕+) 、3 5 3 ( 〔 M + 3 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕-N- ( 2-甲氧基乙基）- 1_甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 3.2 1 -3.36 (m, 3 H) , 3.54 - 3.83 (m, 6 H) , 4.21 (br. s., 1 H ),4.80 ( br. s., 1 H) , 5.54 ( br. s., 1 H) , 7.12 - 7.65 ( m, 4 H) , 8.27 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos. ) m/z ： 3 5 3 ( 〔M + H〕+) 、3 55 ( [ M + 3 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕-1-甲基-N- ( 3,3,3-三 氟丙基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.43 -2.75 (m, 2 H) , 3.51 - 3.83 ( m, 4 H) , 4.11 - 4.28 (m, 1 H) , 4.60 - 4.74 (m, 1 H) , 5.37 - 5.53 (m, 1 H) , 7.11 -8.08(m,4H) , 8.31 (d,J=5.0Hz, 1 H) (ESI pos. ) m/z : 391 ( 〔 M + H〕+ ) 、3 93 ( 〔 M + 3 -57- 201225957 N-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕-N-環丁基-1H-1，2,4-三 唑基-3-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, C H L Ο R 0 F Ο R Μ - d ) d ppm 1.45 -2.34 ( m, 6 H) , 4.78 - 6.10 ( m, 3 H) , 7.06 - 8.24 ( m, 3 H ) , 8.30 ( t, J = 5.0 Hz, 1 H ) (ESI pos. ) m/z ： 3 3 6 ( 〔 M + H〕.+) 、3 3 8 ( 〔 M + 3 N-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕-1-甲基-N-(四氫- 2H- 吡喃-4-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.58 -1.95 (m, 4 H) , 3.43 - 3.51 (m, 2 H) , 3.66 - 3.78 (m, 3 H) , 3.93 - 4.00 (m, 2 H) , 4.55 - 6.35 (m, 3 H) , 7.12 -8.27 ( m, 5 H ) (ESI pos. ) m/z ： 3 79 ( 〔M + H〕+) 、381 ( 〔M + 3 N-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕-1-甲基-N-(四氫- 2H- 吡喃-4-基甲基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.16 -2.15 (m, 5 H) , 3.11 - 6.22 (m, 11 H) , 7.02 - 8.35 (m, 5 H ) -58- 201225957 (ESI pos. ) m/z ： 3 93 ( 〔 M + H〕+) 、3 95 ( 〔 M + 3 N-〔 （2-溴-1,3-噻唑-4-基）甲基〕-N-環丁基-1-甲 基-1 Η ·咪唑-4 -胺甲醯 1Η NMR ( 600 MHz, CHLΟR0F0RM-d ) d ppm 1.51 -2.27 (m, 6 H) , 3.57 - 3.84 (m, 3 H) , 4.55 - 5.88 (m, 3 H) , 6.91 - 7.43 (m, 2 H) , 7.50 (s, 1 H) (ESI pos. ) m/z ： 3 5 5 ( ( M + H ) +) 、3 5 7 ( ( M + 3 N-〔 （2-溴-1，3-噻唑-4-基）甲基〕-N-(2-甲氧基乙 基）-1-甲基-1H -咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 3.24 -3.82 (m, 9 H) , 4.30 (br. s., 1 H) , 4.86 (br. s., 1 H), 5.52 (br. s., 1 H) , 7.14 - 7.19 (m, 1 H) , 7.31 - 7.38( m,lH) , 7.56 - 7.58 ( m, 1H) (ESI pos. ) m/z ： 3 5 9 ( 〔 M + H〕+) > 361 ( 〔 M + 3 N-〔 （2-溴-1，3-噻唑-4-基）甲基〕-1-甲基-N-(四 氫-2H-吡喃-4-基）-1H_咪唑-4_胺甲醯 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 -1.98 (m, 4 H) , 3.37 - 3.56 (m, 2 H) , 3.71 (s, 3 H), -59- 201225957 3.99 ( dd, J= 10.8, 4.6 Hz, 2 H) , 4.48 - 5.71 ( m, 7.05 - 7.42 (m, 2 H) , 7.55 ( d, J - 1.3 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z ： 3 8 5 ( 〔 M + H〕+) 、3 8 7 ( N-〔 （4 -溴-1，3 -噻唑-2 -基.）甲基〕-1-甲基-] 氫-2 Η -吡喃-4 -基）-1 Η -咪唑-4 -胺甲醯 1Η NMR ( 200 MHz, C H L Ο R Ο F Ο RM - d ) d ppm 2.09 (m, 4 H) , 3.34 - 3.56 (m, 2 H) , 3.73 (s, 4.00 ( dd, J - 11.4, 4.4 Hz, 2 H ) , 4.76 - 6.20 ( m, 7.14 ( s, 1 H) , 7.3 2 - 7.3 9 ( m, 1 H) , 7.59 - 7.64 H) (ESI pos. ) m/z ： 3 8 5 ( 〔M + H〕+) 、3 8 7 ( N-(3-溴-4-氟苯甲基）-1-甲基-N-(丙烷-2-基 咪唑-4-胺甲醯 1 H NMR ( 600 MHz, C H L 0 R O F O R Μ - d ) d ppm 1.33 (m, 6 H) , 3.71 (br. s., 3 H) , 4.46 - 5.84 ( ),6.94 - 7.6 1 ( m, 5 H )
N-(3-溴-4-氟苯甲基）-N-(丙烷-2-基）-1H-I 胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3 H ), (M + 3 (四 1.55 -3 H ), 3 H ), (m，1 [M + 3 )-1 H- 1.02 -m，3 H 长唑-4-l . 04 - -60- 201225957 1.35 ( m, 6 Η) , 4.51 - 5.20 ( m, 3 Η ) , 6.98 - 7.71 ( m, 5 Η) (ESI pos · ) m/z : 3 40 ( 〔 Μ+H〕+ ) 、3 42 ( 〔 Μ + 3 N- (3-溴-4-氟苯甲基）-N-環丁基-1-甲基-1H-咪唑- 4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.50 - 1.74 (m, 2 H) , 1.99 - 2.22 (m, 4 H) , 3.57 - 3.80 (m, 3 H) , 4.43 - 5.80 (m, 3 H) , 6.98 - 8.04 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 366 ( 〔 M + H〕+) 、3 6 8 ( [ M + 3 N- ( 3 -溴-4-氟苯甲基）-1-甲基-N-(四氫-2H -吡喃- 4-基）-1 Η-咪唑-4-胺甲醯 1Η NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 -1.98 (m, 4 H) , 3.36 - 3.52 (m, 2 H) , 3.64 - 3.80 (m, 3 H) , 3.90 - 4.03 ( m, 2 H) , 4.54 - 5.66 ( m, 3 H) , 6.94 -7.64 ( m, 5 H ) (ESI p o s . ) m/z : 3 9 6 ( 〔 M + H〕+ ) 、3 9 8 ( 〔 M + 3 N- ( 3-溴-4-氟苯甲基）-N-(四氫- 2H-吡喃-4-基）-1H-1，2,4-三唑基-3-胺甲醯 -61 - 201225957 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.58 -1.89 (m, 4 H) , 3.41 - 3.52 (m, 2 H) , 3.95 - 4.04 (m, 2 H) , 4.61 - 5.71 (m, 3 H) , 7.04 - 8.18 (m, 4 H) N-〔 （4-溴-1，3-噻唑-2-基）甲基〕-N-環丁基-1-甲 基-1H -咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.58 -1.76(m, 2 H) , 1.97 - 2.38 (m, 4 H) , 3.71 (s, 3 H),
4.58 - 5.95 (m, 3 H) , 7.13 (s, 1 H) , 7.37 (br. s., 1 H ),7.57 ( s, 1 H ) (ESI pos. ) m/z ： 3 5 5 ( 〔 M + H〕+) 、3 5 7 ( 〔 M + 3 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕-N- ( 3,3-二氟環丁基 )-1-甲基-1H -咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.36 -3.09 (m, 4 H) , 3.72 (s, 3 H) , 4.61 - 5.72 (m, 3 H), 7.00 - 8.3 7 ( m, 5 H ) (ESI pos. ) m/z ： 3 8 5 ( 〔M + H〕+) 、3 8 7 ( [ M + 3 製造例9N-(3-溴-4-氟苯甲基）-N-環丁基-1-甲基-1 Η -咪唑-4 -胺甲醯 -62- 201225957 【化2 5】
Ο
Br F 將甲基-1H-咪唑-4-羧酸（1.17g) 、N- ( 3-溴-4-氟苯 甲基）環丁烷胺（2.40g)及4- (4,6-二甲氧基-1，3,5-三 嗪-2-基）-4-甲基嗎福啉氯化物（DMT-MM) (3.09g) 的甲醇（25 mL )溶液在室溫進行4小時攪拌。將反應液在 減壓下濃縮後，將所得之殘渣以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗淨。以氯仿萃取後，將有機相以無水硫酸鎂乾 燥。將乾燥劑過濾分離後，在減壓下將溶劑餾去。將所得 之殘渣以管柱層析法（矽膠匣，氯仿：甲醇=98 : 2〜92 :8)進行純化後得到標題化合物（ 469mg)。 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.50 -1.76 (m, 2 H) , 1.98 - 2.26 (m, 4 H) , 3.65 - 3.80 (m, 3 H) , 4.47 - 5.94 ( m, 3 H ) , 6.93 - 7.56 ( m, 5 H) (ESI pos. ) m/z ： 366 ( 〔 M + H〕+) 、368 ( 〔 M + 3 〕+) 同樣地合成以下化合物。 N-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕-N-(丙烷-2-基）-1H- 咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.01 -1.51 ( m, 6 Η) , 4.46 - 5.92 ( m, 3 Η ) , 7.08 - 8.43 ( m, 5 -63 201225957 Η )，9.66 - 1 0.46 ( m，1 Η ) (ESI pos. ) m/z ： 323 ( 〔 M + H〕+) 、 23 5 ( [ M + 3 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕-1-甲基-N-(戊烷-3-基 )-1 Η -咪唑-4 -胺甲醯 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 0.71 - 0.99 (m, 6 H) , 1.30 - 1.71 (m, 4 H) , 3.65 - 3.81 (m, 3 H) , 4.37 - 5.67 ( m, 3 H) , 7.07 - 8.34 ( m, 5 H) (ESI pos. ) m/z ： 365 ( 〔 M + H ) +) 、3 67 ( 〔 M + 3 N-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕·Ν-環戊基-1-甲基-1H- 咪唑-4 ·胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.29 -2.05 ( m, 8 H) , 3.60 - 3.84 ( m, 3 H ) , 4.43 - 5.93 ( m, 3 H)，7.11 - 7.62 (m, 4 H)，8.16 - 8.34 (m，1 H) (ESI pos. ) m/z ： 3 63 ( 〔 M + H ] +) ' 3 65 ( 〔 M + 3 N-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕-N-環己基-1-甲基-1H- 咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 0.96 -1.98(m，10 H) ，3.64 - 3_77(m，3 H) ，4.43 - 5.44(m, -64 - 201225957 3 H) ,7.06 - 8.36(m, 5Η) (ESI pos. ) m/z ： 3 77 ( [ M + H ] + ) 、3 79 ( ( M + 3 N-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕-N-(環丙基甲基）-1- 甲基_1H-咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 0.13 -0.28 (m, 2 H) , 0.42 - 0.57 (m, 2 H) , 0.93 - 1.13 (m, 1 H) , 3.35 (br. s., 1 H) , 3.64 - 3.80(m, 3 H) , 3.92 -4.04 ( m, 1 H) , 4.81 ( br. s., 1 H) , 5.53 ( br. s., 1 H), 7.11 - 7.68 (m, 4 H) , 8.21 - 8.36 (m, 1 H) (ESI pos. ) m/z ： 3 49 ( 〔 M + H〕+) 、351 ( ( M + 3 製造例10 N-〔 4-氟-3- ( 4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二噁硼 烷-2-基）苯甲基〕-1-甲基-N-(丙烷-2-基）-1H·咪唑- 4- 胺甲醯 【化2 6】
將Ν-(3 -漠-4-氣本甲基）-1-甲基-Ν-(丙院-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯（5.0g )、雙（頻那醇酯pinacolate )乙 硼烷（4.3g) 、〔1，1‘-雙（二苯基膦基）二茂鐵〕二氯鈀 -65- 201225957 (II) (1.15g)及乙酸鉀（4.16g)的二甲基亞颯（20mL )溶液在1 〇〇 °C進行5小時加熱攪拌。將反應液以矽藻石 過濾後以水洗淨’以乙酸乙酯萃取。分離出有機相，在減 壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以管柱層析法（矽膠匣， 氯仿：甲醇=98 : 2〜80 : 20 )進行純化後得到標題化合 物（3.0g)。 (ESI ρ〇s. ) m/z : 402 ( 〔 M + H〕+ ) 同樣地合成以下化合物。 N-環丁基-N-〔 4-氟-3- ( 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼 烷-2-基）苯甲基〕-1-甲基-1H -咪唑-4-胺甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.22 -1.24(m, 12 H) , 1.49 - 2.22(m, 6 H) , 3.61 - 3.77(m, 3 H) , 4.44 - 5.87 (m, 3 H) , 6.87 - 7.63 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 414 ( 〔M + H〕+) N-〔 4-氟-3- ( 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基） 苯甲基〕-1·甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1H-咪唑-4-胺 甲醯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.2 1 -1.26 (m, 12 H) , 1.47 - 2.15 (m, 4 H) , 3.33 - 3.50 (m, 2 H) , 3.62 - 3.80(m, 3 H) , 3.94(dd, J=11.2, 3.9 Hz, 2 H) , 4.60 - 5.63 (m, 3 H) , 6.87 - 7.66 (m, 5 H) (ESI pos. ) m/z ： 444 ( 〔M + H〕+) -66- 201225957 製造例1 1 N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕-N-環丁基-1-甲基_1H-1，2,4-三唑基·3-胺甲醯 【化2 7】
於Ν-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕-Ν-環丁基-1Η- 1，2,4 -三唑基-3-胺甲醯（1.3g)的二甲基甲醯胺（l〇mL) 溶液中加入氫化鈉（186mg) ’在室溫進行15分鐘攪拌。 於此加入碘化甲基（〇.25mL) ’在室溫進行17.5小時攪 拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水’並以乙酸乙 酯進行萃取，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以管柱 層析法（NH矽膠匣，己烷：乙酸乙酯= 75: 25〜0: 100 )進行純化後得到標題化合物（748mg )。 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.43 - 1.80 (m, 2 H) 5 1.94 - 2.29 (m, 4 H) , 3.81 - 4.08 (m, 3 H) , 4.73 - 5.12 ( m, 3 H) , 7.06 - 8.35 (m, 4 H) (ESI po s. ) m/z : 3 5 0 (〔 M + H〕+ ) 、3 5 2 (〔 M +3 〕+) 同樣地合成以下化合物。 N- ( 3-溴-4-氟苯甲基）-1·甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-1，2,4-三唑基-3-胺甲醯 -67- 201225957 1H NMR ( 600 MHz, C H L 0 R 0 F 0 RM - d ) d ppm 1.59 -1.86 (m, 4 H) , 3.21 - 4.91 (m, 10 H) , 7.01 - 8.13 (m, 4 H ) (ESI pos. ) m/z : 3 97 ( 〔 M + H〕+ ) 、3 99 ( 〔 M + 3 〕+) 製造例12 N- {〔 2- ( 4-氟苯基）吡啶-4-基〕甲基} 丙烷-2-胺 【化2 8】
將Ν-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕丙烷-2-胺（2.00g ) 、4-氟苯基硼酸（1.34g)、碳酸铯（4.26g)、肆（三苯 基膦）鈀（l.Olg)、甲苯（4.5mL)、乙醇（4.5mL)及 水（3.OmL)的混合物在微波照射下，在150 °C進行30分 鐘加熱攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙 酯，矽藻石過濾後，以乙酸乙酯萃取。收集所有有機相， 以硫酸鎂乾燥。過濾分離乾燥劑後減壓濃縮。將所得之殘 渣以管柱層析法（矽膠匣，氯仿：甲醇=96 : 4〜92 : 8 ) 及（NH矽膠匣，己烷：乙酸乙酯= 90: 10〜60: 40)進 行純化後得到標題化合物（1 · 1 3 g )。 1H NMR ( 600 MHz，CHLOROFORM-d ) d ppm 1.05 -1.19(m，6 H) ，2.81 - 2.94(m，1 H)，3.86(s, 2 H)， -68- 201225957 7.12 - 7.22 ( m, 3 Η) , 7.67 ( s, 1 Η) , 7.93 - 8.03 ( m, 2 H ) , 8.59 ( d5 J= 5.0 Hz, 1 H ) (ESI pos.) m/z ·' 24 5 ( 〔M + H〕+) 製造例13 三氟-N- { 〔 2- ( 4-氟苯基）吡啶-4_ 基〕甲基}丙烷-2-胺 【化2 9】
將N"〔（ 2·溴吡啶-4-基）甲基〕-三氟丙烷-2_ 胺（150mg) 、4 -氟苯基硼酸（lllmg)、碳酸鉋（ 345mg )、肆（三苯基膦）鈀（61mg)、甲苯（〇.6mL)、乙醇 (0.6mL)及水（4.0mL)的混合物在100 °C進行3小時加 熱攪拌。將反應液的澄清液以管柱層析法（矽膠匣，己院 :乙酸乙酯=95 : 5〜60 : 40 )進行純化後得到標題化合 物（1 43mg)。
1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.29 -1.32 (m, 3 H) , 1.51 (br. s., 1 H) , 3.17 - 3.25 (m, 1 H ),3.97 - 4.05 (m, 2 H) , 7.11 - 7.24 (m, 3 H) , 7.69 ( s, 1 H) , 7.95 - 8.02 ( m, 2 H) , 8.61 ( d, J= 5.0 Hz, 1 H ) (ESI pos.) m/z: 299 ( 〔M + H〕+) 3 -69- 201225957 製造例14 {1·〔4-(三氟甲氧基）苯基〕-1H-吡唑- 4-基}甲醇 【化3 0】
(1)將4-吡唑羧酸乙基（500mg) 、4-(三氟甲氧基 )碘苯（l.OOg)、反-1，2-雙（甲基胺基）環己烷（l〇〇mg )、碘化銅（70mg)及碳酸絶（1.7g)的二噁烷（5.0mL )溶液在l〇(TC進行5小時加熱攪拌》將反應液以矽藻石 過濾後，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以管柱層析 法（矽膠匣，己烷：乙酸乙酯= 98: 2〜80: 20)進行純 化，得到乙基 1·〔 4-(三氟甲氧基）苯基〕-1H-吡唑- 4-羧酸酯（100mg )。 1H NMR ( 600 MHz, C H L Ο R Ο F Ο R Μ - d ) d ppm 1.38( t, J=7.1 Hz, 3 H) , 4.35 ( q, J=7.0 Hz, 2 H) , 7.32 -7.37 (m, 2 H) , 7.73 - 7.78 (m, 2 H) , 8.10 (s, 1 H), 8.39 ( s, 1 H ) (ESIpos.) m/z ： 301 ( [ M + H ] + ) 同樣地合成以下化合物。 乙基 1-〔3-(三氟甲氧基）苯基〕-1H-吡唑-4-羧酸 酯 -70- 201225957 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.34 l_43(m，3H)，4.35(q，J=7.3Hz，2H) ,7.13-7.73( m，4 H )，8. 1 1 ( s，1 H )，8.42 ( s, 1 H ) (ESI pos. ) m/z ： 30 1 ( [ M + H ] + ) (2)將乙基1-〔4-(三氟甲氧基）苯基〕_111_呖唑_ 4 -殘酸醋（lOOmg)的四氫呋喃（5.0mL)溶液冰冷後，加 入二異丁基鋁氫化物（0.99M己烷溶液）（〇.7mL)， 在室溫進彳了 1小時擾伴。追加—異丁基銘氫化物（0.9 9 Μ 己烷溶液）（〇.7mL )後，進一步在室溫進行1小時攪拌 。於反應液加入酒石酸鉀鈉水溶液，在室溫進行1 0小時 攪拌後以氯仿萃取，在減壓下將溶劑餾去》將所得之殘渣 以PTLC (矽膠，乙酸乙酯）進行純化後得到標題化合物 (50mg )。 (ESI pos.) m/z: 2 5 9 ( ( M + H )+) 同樣地合成以下化合物。 { 1-〔3-(三氟甲氧基）苯基〕-1H-吡唑-4-基}甲醇 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.58 -4.79 ( m，2 Η)，7.09 - 7.64 ( m，4 Η)，7.73 ( s, 1 Η)， 7.91 - 7.97 ( m, 1 Η ) (ESI pos.) m/z: 2 5 9 ( 〔M + H〕+) 製造例15 { 2-〔 4-(三氟甲氧基）苯基〕-1,3-噻唑- -71 - 201225957
(1)於與製造例13之同樣方法中，由2-甲基丙基 2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸酯（ 93 5mg)與4-三氟甲氧基苯基硼 酸（960mg)得到2-甲基丙基 2-〔4-(三氟甲氧基）苯基 〕-1，3-噻唑-4-羧酸酯（88 lmg )。 1H NMR ( 200 MHz, C H L Ο R Ο F 0 R Μ - d ) d ppm 1.02( s, 3 H) , 1.05 (s, 3 H) , 2.01 - 2.23 (m, 1 H) , 4.10 -4.24 (m, 2 H) , 7.21 - 7.38 ( m, 2 H) , 7.98 - 8.20 ( m, 3 H) (ESI pos. ) m/z ： 3 46 ( 〔 M + H〕+) 同樣地合成以下化合物。 乙基 2-〔4-(三氟甲氧基）苯基〕-1，3-噻唑-5-羧酸 酯 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.4 1 ( t, J=7.1 Hz, 3 H) , 4.40 ( q, J=6.9 Hz, 2 H) , 7.29 -7.34 (m, 2 H) , 7.98 - 8.08 ( m, 2 H) , 8.42 ( s, 1 H) (ESI pos. ) m/z ：318( 〔 M + H〕+ ) -72- 201225957 (2)於2-甲基丙基 2-〔 4-(三氟甲氧基）苯基〕-1，3-噻唑-4-羧酸酯（881mg )的四氫呋喃（15mL )溶液加 入氫化鋰鋁（2.0M四氫呋喃溶液）（2.81mL )，在室溫 進行30分鐘攬拌。徐徐加入硫酸鈉·10水合物，追加四氫 呋喃並進行1小時半攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，在 減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以管柱層析法（ΝΗ砍 膠匣，己烷：乙酸乙酯=98 : 2〜25 : 75 )進行純化後得 到標題化合物（361 mg)。 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 4.83 ( s，2 H)，7.09 - 7.40 (m，3 H)，7.89 - 8.06 (m，2 H) (ESI pos. ) m/z: 2 76 ( [ M + H ) + ) 同樣地合成以下化合物。 {2-〔 4-(三氟甲氧基）苯基〕-1，3·噻唑-5-基丨甲醇 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1 ,88 . 2.02(m，lH)，4.92(d，J=5.3Hz，2H) ,7.16-7.39( m，2 H)，7.73 ( s，1 H)，7.89 - 8.04 ( m，2 H) (ESI pos.) m/z: 276 ( 〔 M + H〕+) 製造例16 { 2-〔 4·(三氟甲氧基）苯基〕嘧陡-4-基 }甲醇 【化3 2】 201225957 (1 )以與製造例13之同樣方法，由2. 啶-4 -羧酸甲基（l〇〇mg)與4 -三氟甲氧基 131mg)得到乙基 2-〔4-(三氟甲氧基）苯 竣酸酯（29mg )。 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d t, J= 7.1 Hz, 3 H) , 4.52 ( q, J=6.9 Hz, 2 7.36 (m, 2 H) , 7.86 (d, J=5.0 Hz, 1 H) , 8 m，2 H)，9.02 (d，J=5.0 Hz，1 H) (ESI pos.) m/z: 3 13 ( 〔M + H〕+) (2)將乙基 2-〔 4-(三氟甲氧基）苯基 酸酯（29mg)的四氫呋喃（3.0mL)溶液冰冷 化硼鋰（3.0M 四氫呋喃溶液）（0.05mL 0.006mL)，經1小時攪拌後恢復至室溫，進= 拌。減壓下將溶劑餾去，溶解於乙酸乙酯。以 飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水進行洗淨後，分離 減壓下將溶劑餾去，得到殘渣之標題化合物（ 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d 3.44 (m, 1 H) , 4.83 (d, J=5.0 Hz, 2 H) , 7 m, 3 H) , 8.47 - 8.54 (m, 2 H) , 8.77 (d, J = ) (ESI pos.) m/z ： 271 ( 〔M + H〕+) 氯-6 -甲基嘧 苯基硼酸（ 基〕嘧啶- 4- ppm 1.48 ( Η ) , 7.30 -:.5 5 - 8.60 ( 〕嘧啶-4-羧 '後，滴入氫 )及甲醇（ 行3 0分鐘攪 2N鹽酸、 丨出有機相。 1 3 mg) 0 ppm 3.34 -.18 - 7.37 ( 5.0 Hz, 1 Η -74- 201225957 製造例17 { 3 -〔4·(三氟甲氧基）苯基〕n嚼唑· 5-基}甲醇 【化3 3】
(1) 將4-(二氟甲氧基）苯甲酵（2.〇〇g) 、5〇%經 基外胺（4.0mL)及乙醇（25mL)的混合物進行3小時加 熱迴流。減壓下將溶劑餾去，得到殘渣之N_羥基 (三氟甲氧基）苯基〕甲烷亞胺（2.5g)。 1H NMR( 200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.13 -7.33 (m, 2 H) , 7.56 - 7.65 (m, 2 H) , 8.13 (s, 1 H) 同樣地合成以下化合物。 N-羥基- l-{4-〔（三氟甲基）磺醯基〕苯基}甲烷亞 胺 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.58 -7.74 ( m, 4 Η ) , 8.1 5 ( s, 1 Η ) (2) 於N-羥基- l-〔 4-(三氟甲氧基）苯基〕甲烷亞 胺（2.5g )的氯仿（50mL )溶液中加入N-氯琥珀醯亞胺 (1 · 5 g )，在室溫進行1小時攪拌。於此加入炔丙基醇（ 0.8mL )後，徐徐力D入三乙胺（1 .8mL )，在室溫進行一晚 攪拌。在減壓下將溶劑餾去後，將所得之殘渣以管柱層析 201225957 法（矽膠匣，己烷：乙酸乙酯= 94: 6〜50: 50)進行純 化後得到標題化合物（1 · 3 g )。 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 4.8 1 - 4.88 ( m, 2 H) , 6.54 - 6.5 8 ( m, 1 H) , 7.27 - 7.3 7 ( m, 2 H ) , 7.79 - 7.89 ( m, 2 H ) 同樣地合成以下化合物。 (3-{4-〔（三氟甲基）磺醯基〕苯基} -1，2-噁唑- 5-基）甲醇 1 H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 4.86 (
s, 2 H) , 6.60 (t, J=0.9 Hz, 1 H) , 7.70 - 7.90 (m, 4 H ) (ESIpos.) m/z ： 276 ( [ M + H ] +) (3-苯基-1，2-噁唑-5-基）甲醇 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.82 ( s, 2 H) , 6.51 - 6.62 (m, 1 H) , 7.29 - 7.98 (m, 5 H) (ESIpos.) m/z ： 176 ( 〔M + H〕+) 製造例18 2-〔 4-(三氟甲氧基）苯基〕-1，3-唾唑-4- 甲醛 【化3 4】
-76- 201225957 於{2-〔4-(三氟甲氧基）苯基〕-1，3-噻唑-4-基}甲 醇（361mg)的二甲基亞颯（10mL)溶液中加入2-碘醯基 苯甲酸（44lmg)之二甲基亞楓（5mL)溶液，於室溫進 行一晚攪拌。加入水並以矽藻石過濾後，以乙酸乙||萃$ 。減壓下將溶劑餾去，得到作爲殘渣之標題化合％ ( 3 5 8mg )。 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm η 29 7_38 (m，2 Η)，8.00 - 8.21 (m，3 Η)，10.10 ( s，！ H) (ESI pos. ) m/z ： 274 (〔 M + H〕+) 同樣地合成以下化合物。 2- 〔 4-(三氟甲氧基）苯基〕-1，3-噻唑-5-甲醒 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm η 2g 7.43 (m, 2 H) , 8.01 - 8.14(m, 2 H) , 8.45 (s, 1 H) 10.06 ( s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 2 74 ( 〔 M + H〕+) 3- 〔4-(三氟甲氧基）苯基〕-1，2-噁唑-5_甲@| 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7 28 ( s，1 H)，7.30 - 7.41 (m, 2 H)，7.84 - 7.96(m，2 H) 10.04 ( s, 1 H ) 3-{4-〔（三氟甲基）磺醯基〕苯基 -77- 201225957 醛 7.3 1 ( 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm s, 1 H) , 7.71 - 7.96 (m, 4 H) , 10.05 (s, 1 H) 3 -苯基-1,2 ·噁唑-5 -甲醛 7.29 ( 2 Η), 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm s, 1 H) , 7.3 8 - 7.60 ( m, 3 H) , 7.76 - 7.95 ( m, 10.04 ( s, 1 H) l-〔 4-(三氟甲氧基）苯基〕-1H-吡唑-4-甲醛 1- 〔 3-(三氟甲氧基）苯基〕-1H-吡唑-4-甲醛 5- ( 4 -氯苯基）-1,2,4-噁二唑-3-甲醛 7.36 - 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 8.23 ( m, 4 H ) , 1 0.20 ( s, 1 H ) 2- 〔 4-(三氟甲氧基）苯基〕嘧啶-4-甲醛 7.33 -8.63 ( ) ]-1,3-
1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 7.40 (m, 2 H) , 7.71 (d, J=4.6 Hz, 1 H) , 8.57 -m, 2 H) , 9.07 (d, J=4.6 Hz, 1 H) , 10.13 ( s, 1 H 製造例19 N-( {2-〔 4-(三氟甲氧基）苯基 噻唑-4-基}甲基）環丁烷胺 【化3 5】 -78- 201225957 藉由與製造例5之同樣方法由2-〔 4-(三氟甲氧基） 苯基〕-1,3 -噻唑-4 -甲醛（3 5 8mg )得到標題化合物（ 4 3 0 m g )。 1H NMR ( 600 MHz, C H L 0 RO F 0 RM - d ) d ppm 1.58 -2.30(m, 6 H) , 3.28 - 3.43 (m, 1 H) , 3.88 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H) , 7.25 - 7.30 (m, 2 H) , 7.95 - 8.01 (m, 2 H) (ESI pos. ) m/z ： 3 29 ( 〔 M + H〕+) 同樣地合成以下化合物。 N-( {2-〔 4-(三氟甲氧基）苯基〕-1,3-噻唑-5-基} 甲基）環丁烷胺 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.57 -2.33 (m, 6 H) , 3.31 - 3.49 (m, 1 H) , 3.86 - 4.08 (m, 2 H) , 7.22 - 7.34 ( m, 2 H) , 7.68 ( s, 1 H) , 7.87 - 8.01 ( m, 2 H ) (ESI pos. ) m/z ： 3 29 ( 〔M + H〕+) N-( {3-〔4-(三氟甲氧基）苯基〕-1,2-噁唑-5-基} 甲基）環丁烷胺 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.53 -1.92 (m, 4 H) , 2.12 - 2.43 (m, 2 H) , 3.25 - 3.39 (m, 1 H) , 3.85 - 3.93 (m, 2 H) , 6.42 - 6.49 (m, 1 H) , 7.25 - -79- 201225957 7.37 ( m，2 Η)，7.77 - 7.90 ( m，2 Η) (ESI pos. ) m/z: 3 13( [ Μ + H ] + ) N-〔 （3-{4-〔（三氟甲基）磺醯基〕苯基噁 唑-5-基）甲基〕環丁烷胺 1H NMR ( 600 MHz, CHL0RΟF0RM-d ) d ppm 1.54 - 1.78 (m, 4 H) , 2.19 - 2.27 (m, 2 H) , 3.32 - 3.41 (m, 1 H)，3.91 (s，2 H)，6.49(s，1 H)，7.74(d，J=8.3 Hz， 2 H ) , 7.83 - 7.8 8 ( m, 2 H ) (ESI pos. ) m/z ： 329 (〔 M + H〕+ ) N-〔 （3-苯基-1，2-噁唑-5-基）甲基〕環己烷胺 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.00 -1.99 (m, 10 H) , 2.44 - 2.61 (m, 1 H) , 4.00 (s, 2 H), 6.47 ( s, 1 H) , 7.40 - 7.49 ( m, 3 H) , 7.75 - 7.8 5 ( m, 2 H) (ESI pos. ) m/z ： 25 7 ( 〔M + H〕+) N-( {l-〔4-(三氟甲氧基）苯基〕-1H-吡唑-4-基} 甲基）環丁烷胺 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.61 · 1.79 (m, 4 H) , 2.21 - 2.30 ( m, 2 H) , 3.32 - 3.39 ( m, 1 H) , 3.68 ( s, 2 H) , 7.27 - 7.32 ( m, 2 H) , 7.64 - 7.72 ( m，3 H ) ，7 · 8 6 ( s，1 H ) -80- 201225957 (ESI pos.) m/z: 3 12( 〔M + H〕+) N-( {l-〔3-(三氟甲氧基）苯基〕-1H-吡唑-4-基} 甲基）環丁烷胺 心{〔5-(4-氯苯基）-1,2,4-噁二唑-3-基〕甲基}丙 烷-2-胺 1H NMR ( 200 MHz, CHL0ROF 0RM-d ) d ppm 1.11( s, 3 H) , 1.14 (s, 3 H) , 2.82 - 2.97 (m, 1 H) , 3.99 (s, 2 H) , 7.47 - 7.55 (m, 2 H) , 8.04 - 8.12 (m, 2 H) (ESI pos.) m/z: 2 5 2 ( 〔M + H〕+ ) N-( {2-〔 4-(三氟甲氧基）苯基〕嘧啶-4-基}甲基 )環丁烷胺 製造例20 N-〔（ 4-苯基吡啶-2-基）甲基〕丙烷-1-胺 【化3 6】
(1)藉由與製造例7之同樣手法，由4-溴吡啶-2 _羧 酸（500mg)與η·丙胺（0.25mL)得到4-溴-N-丙基吡啶- -81 - 201225957 2 -胺甲醯（ 509mg)。 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 0 1.02 (m, 3 H) , 1.62 - 1.70 (m, 2 H) , 3.41 - 3.46 ( H) , 7.57 - 7.61 (m, 1 H) , 7.93 - 8.04(m, 1 H), (d, J=5.0 Hz, 1 H) , 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z ： 243 ( 〔 M + H〕+) 、245 (〔 (2) 將4-溴-N-丙基吡啶-2-胺甲醯（ 45 0mg)、 硼酸（330mg)、碳酸鉀（380mg)、肆（三苯基膦 (210mg )、二甲基甲醯胺（6.5mL)及乙醇（3.5mL 混合物在微波照射下，在1 5 (TC進行1 0分鐘加熱攪拌 反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機相以水及飽 鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾 後，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以管柱層析 矽膠匣，己烷：乙酸乙酯= 67: 33〜50: 50)進行純 得到4-苯基-N-丙基吡啶-2-胺甲醯（3 90mg )。 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1 t, J=7.3 Hz, 3 H) , 1.65 - 1.72 (m, 2 H) , 3.43 - 3 m, 2 H ) , 7.2 8 - 8.60 ( m, 9 H ) (ESI pos. ) m/z : 241 ( 〔 M + H〕+ ) (3) 於4-苯基-N-丙基吡啶-2-胺甲醯（ 3 5 0mg) 氫呋喃（1 OmL )溶液加入氫化鋰鋁，在室溫進行1小 .97 -m，2 8.35 M + 3 苯基 )鈀 Ο的 。於 和食 分離 法（ 化， .02 ( .5 1( 的四 時， -82- 201225957 在70°C進行2小時加熱攪拌。冰冷後加入1 0%氫氧化鈉 水溶液，在室溫進行3 0分鐘攪拌。於反應液加入無水硫 酸鎂並乾燥後，過濾分離乾燥劑，在減壓下將溶劑餾去° 將所得之殘渣以管柱層析法（NH矽膠匣，己烷：乙酸乙 酯=50 : 5 0〜0 : 100 )進行純化後得到標題化合物（ 1 07mg )。 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 0.93 -0.97 ( m, 3 H) , 1.51 - 1.62(m, 2 H) , 2.67(t, J=7.1 Hz, 2 H) , 3.97 ( s, 2 H) , 7.3 7 - 7.56 ( m, 6 H) , 7.63 -7.68 ( m, 2 H) , 8.60 ( d, J= 5.0 Hz, 1 H) (ESI pos. ) m/z ： 227 ( 〔 M + H〕+) 製造例21 N-{l-〔2-(4-氟苯基）吡啶-4-基〕乙基 }環丁烷胺 【化3 7】
(1)將2-氯氰基吡啶（1.9g) 、4-氟苯基硼酸（2.9g )、碳酸鈉（4.3g)、肆（三苯基膦）鈀（48 0mg) ' 1,2-二甲氧基乙烷（40mL)、乙醇（20mL)及水（20mL)的 -83- 201225957 混合物在1 〇〇°C進行2小時加熱攪拌。在減壓下將溶劑n 去後，將所得之殘渣以管柱層析法（矽膠匣，己烷：乙@ 乙酯=94 : 6〜5 0 : 5 0 )進行純化，得到2- ( 4-氟苯基） 吡啶-4-甲腈（2.0g )。 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 7.13 . 7.25 (m, 2 H) , 7.44 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) , 7.87 · 8.07 (m, 3 H) , 8.81 - 8.88 ( m, 1 H) (ESI pos. ) m/z ：199( 〔 M + H〕+) (2) 於2-(4-氟苯基）吡啶-4-甲腈（l.Og)的二乙 醚（10mL )之懸浮溶液中加入甲基鎂溴化物（1.85g)， 在室溫進行一晚攪拌。加入冰及2M鹽酸並攪拌後，以 2M氫氧化鈉水溶液使其成爲鹼性。以乙酸乙酯萃取後， 取出有機相並將溶劑餾去。將所得之殘渣以管柱層析法（ 矽膠匣，己烷：乙酸乙酯=98 : 2〜80 : 20 )進行純化後 得到1-〔2-(4 -氣苯基）卩比D定-4-基〕乙嗣（ 350mg)。 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.68 ( s, 3 H) , 7.12 - 7.28 (m, 2 H) , 7.61 - 7.68 (m, 1 H)， 7.99 - 8.16 (m, 3 H) , 8.82 - 8.89 (m, 1 H) (3) 於環丁胺（93 0mg)的甲醇（lOmL)溶液中加 入異丙氧化鈦（IV ) ( 1.85g )，在室溫進行10分鐘攬 拌。加入1·〔2-(4-氟苯基）吡啶-4-基〕乙酮（350mg) 的甲醇（5mL)溶液，在室溫進行一晚攪拌。於反應液加 -84- 201225957 入飽和碳酸氫鈉，並以矽藻石過濾後，在減壓下將溶劑飽 去。以氯仿萃取後，取出有機相，在減壓下將溶劑餾去° 將所得之殘渣以管柱層析法（NH矽膠匣，己烷：乙酸乙 酯=98 : 2〜80 : 20 )進行純化後得到標題化合物（43 0mg )。 1H NMR ( 200 MHz, C H L 0 RO F 0 RM - d ) d ppm 1.30 -1.39 (m, 3 H) , 1.42 - 1.79 (m, 4 H) , 2.00 - 2.33 (m, 2 H) , 3.05 - 3.22(m, 1 H) , 3.82 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 7.06 - 8.09 ( m, 6 H) , 8.56 - 8.61 ( m, 1 H ) 製造例22 N- { 2-〔 （ {胺基〔4-(三氟甲氧基）苯 基〕次甲基}胺基）氧基〕-2-側氧基乙基} -Ν·環丁基-1-甲基-1Η -咪唑-4-胺甲醯 【化3 8】
(1 )於冰冷之溴乙酸第三丁基（1 .〇g )及碳酸鉀（ 700mg)的乙腈（20mL)懸浮溶液中加入環丁胺（ 370mg -85- 201225957 )，在室溫進行一晚攪拌。於反應液加入水， 。取出有機相，減壓下將溶劑餾去後得到作爲 丁基 N-環丁基甘胺酸酯（ 949mg)。 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d ) d 1.48 (m, 9 Η) , 1.49 - 2.25 (m, 6 Η) , 3.23 3.38 ( s, 2 Η ) (ESI pos. ) m/z: 18 6( ( M + H ] +) (2) 藉由與製造例8之同樣手法，由第三 丁基甘胺酸酯（ 949mg)與甲基-1H-咪唑-4-羧 )得到第三丁基 N-環丁基-N-〔 （1·甲基-iH-q 羰基〕甘胺酸酯（490mg)。 1H NMR ( 200 MHz, CHLOROFORM-d) d 2.35 (m, 15 Η) , 3.53 - 3.78 (m, 3 Η) , 3.95 3 Η ) , 7.2 8 - 7.5 7 ( m, 2 Η ) (ESI pos.) m/z: 2 9 4 ( [ M + H )+) (3) 於第三丁基 N-環丁基-N-〔 （1-甲3 4 -基）羰基〕甘胺酸酯（ 200mg)的乙酸乙酯 液中加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液（4mL ),在 晚攪拌。減壓下將溶劑餾去，得到作爲殘渣之 N-〔 （1-甲基-1H-咪唑-4-基）羰基〕甘胺酸 1 5 0 m g )。 1H NMR ( 200 MHz, DMSO-d6) d ppm 1: 以氯仿萃取 殘渣之第三 ppm 1.42 - (s， 1 Η ), 丁基 Ν-環 酸(650mg 长唑-4-基） ppm 1.26 - -5.74 ( m, g _ 1 Η-咪唑-(4mL)溶 室溫進行一 N-環丁基-鹽酸鹽（ Π - 1.87( -86- 201225957 m, 2 Η) , 1.95 - 2.34 (m, 4 Η) , 3.44 - 4.98 (m, 6 Η), 7.68 - 9.85 (m, 3 Η) (ESI pos.) m/z: 2 3 8 ( 〔M + H〕+) (4)藉由與製造例8之同樣手法，由N-環丁基-N-〔 (1-甲基-1H-咪唑-4-基）羰基〕甘胺酸鹽酸鹽（150mg )與4-(三氟甲氧基）苯並脒肟（130mg )得到N-環丁 基-N-〔 2- ( { ( E )-(羥基亞胺）〔4-(三氟甲氧基）苯 基〕甲基丨胺基）-2-側氧基乙基〕-1-甲基-1H-咪唑-4-胺 甲醯（85mg)。 1H NMR ( 600 MHz, C H L 0 RO F 0 RM - d ) d ppm 1.54 -1.80 (m, 2 H) , 2.08 - 2.36 (m, 4 H) , 3.71 (br. s.5 3 H ),4.36 - 5.68 (m, 3 H) , 7.19 - 7.56 (m, 4 H) , 7.72 -7.77 ( m, 2 H ) 製造例23 N-環丁基-N- { 〔 2- ( 4_氟-3-羥基苯基）吡 啶-4-基〕甲基} -1-甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯 【化3 9】
藉由與製造例13之同樣手法，由N-〔（ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕-N-環丁基-1-甲基-1H·咪唑-4-胺甲醯（ 200mg )與4-氟-3-羥基苯基硼酸（140mg )得到標題化合物（ -87- 201225957 2 0 0 m g )。 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 1.56 1.71 (m, 2 H) , 2.02 - 2.28 ( m, 4 H) , 3.58 - 3.84 ( m, 3 H) , 4.71 - 5.93 (m, 3 H) , 7.03 - 7.62 (m, 8 H) , 8.49 - 8.54 ( m, 1 H ) (ESI pos.) m/z: 381 ( [ M + H ] + ) 同樣地合成以下化合物。 N-環丁基-N-丨〔2- (3-氟-4-羥基苯基）吡啶-4-基〕 甲基丨-1-甲基-1H-咪唑·4_胺甲醯
1Η NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.39 -2.40 (m, 6 H) , 3.70 (br. s., 3 H) , 4.66 - 5.97 (m, 3 H ),6.8 9 - 7.93 ( m, 8 H) , 8.52 ( d, J= 5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z: 3 8 1 ( 〔M + H〕+) 製造例24 2- ( 4-氟苯基）吡啶-4-甲醛 【化4 0】
藉由與製造例13之同樣手法，由2-溴吡啶-4-甲醛（ 3 00mg)與4-氟苯基硼酸（3 2 8mg)得到標題化合物。 1H NMR ( 600 MHz, CHLOROFORM-d ) d ppm 6.64 -9.00 ( m, 7 H ) , 10.14 ( s, 1 H ) ( ESI pos. ) m/z ： 202 ( -88- 201225957 〔M + H〕+ ) 實施例1 1-甲基-N-(丙烷-2-基）-N-( {2-〔4-(三氟甲氧基 )苯基〕吡啶-4-基}甲基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 2鹽酸鹽
將N-〔 （ 2-溴吡啶-4-基）甲基〕-1-甲基-N-(丙烷- 2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯（10 0mg) 、4-三氟甲氧基苯基 硼酸（122mg)、肆（三苯基膦）鈀（34mg)、碳酸鉀（ 82mg)、二甲基甲醯胺（1.2mL)及乙醇（0.4mL )的混 合物在微波照射下，在1 5 0 °C進行3 0分鐘加熱攪拌。以氯 仿稀釋後，以水洗淨，再以氯仿萃取。分離出有機相，在 減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以乙酸乙酯稀釋，加入 少量NH矽膠並攪拌。將此過濾分離後，在減壓下將溶劑 餾去。將所得之殘渣藉由HPLC進行純化。將所得之殘渣 溶解於乙腈與水，加入2N鹽酸並藉由冷凍乾燥得到標題 化合物（9 4 m g )。 實施例2 N-環丁基-1-甲基-N-( {2-〔4-(三氟甲氧基）苯基 〕吡啶-4-基}甲基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 2鹽酸鹽 -89- V： \ί· 201225957
將N-〔 （ 2_溴吡啶-4-基）甲基〕-N_環丁基-1-甲基- 1H-咪唑-4-胺甲醯（ 20 0mg) 、4-三氟甲氧基苯基硼酸（ 130mg)、肆（三苯基膦）鈀（66mg)、碳酸鉋（260mg )、甲苯（1.9mL )、乙醇（1 .9mL )及水（1 .2mL )的混 合物在微波照射下，在1 5 0°C進行3 0分鐘加熱攪拌。加入 乙酸乙酯並萃取後，收集所有有機相並以硫酸鎂乾燥。過 濾分離乾燥劑後減壓濃縮。將所得之殘渣以PTLC (矽膠 ，氯仿：甲醇=1 〇 : 1 )及HPLC進行純化。將所得之殘 渣溶解於乙腈與水，加入2N鹽酸並冷凍乾燥後得到標題 化合物（64mg)。 實施例3 N-環丁基-1-甲基-N-{ 〔2-(2,4,5-三氟苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1H-咪唑-4-胺甲醯 2鹽酸鹽
【化4 3】 F
將N-〔 （2-溴吡啶-4-基）甲基〕-N-環丁基-1-甲基- -90- 201225957 1H-咪唑-4-胺甲醯（lOOmg ) 、2,4,5-三氟苯基硼酸（ )、肆（三苯基膦）鈀（33mg)、碳酸鉋（187mg) 苯（0.6mL)、乙醇（0.6mL)及水（0_4mL)的混爸 在1 00°C進行3小時加熱攪拌。將反應液的澄清液以 (NH矽膠，乙酸乙酯）及HPLC進行純化。將所釋 解於乙腈，加入4Ν鹽酸/乙酸乙酯（O.lmL)並濃稀 到標題化合物（8 6 m g )。 實施例4 N-〔4-氟-3-(吡啶-2-基）苯甲基〕-1-甲基-N 烷-2-基）.-1H -咪唑-4-胺甲醯 76mg 、甲 物， PTLC 之溶 ，得 (丙 【化4 4】
將 N-〔4-氟- 3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷 )苯甲基〕-1-甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲 lOOmg) 、2-溴吡啶（47mg)、肆（三苯基膦）鈀（ )、碳酸鉀（69mg )、二甲基甲醯胺（l.OmL )及乙 〇.5mL)的混合物在微波照射下，在15(TC進行50分 熱攪拌。以乙酸乙酯稀釋後過濾分離不溶物，在減壓 溶劑餾去。以乙酸乙酯稀釋後，以水及飽和食鹽水洗 收集有機相並以硫酸鈉乾燥，過濾分離乾燥劑後，在 下將溶劑餾去。將所得之殘渣以管柱層析法（NH砂 -91 - -2-基 醯（ 2 9 m g 醇（ 鐘加 下將 淨。 減壓 膠匣 201225957 ，己烷：乙酸乙酯= 75: 25〜0: 100)及（矽膠匣，氯仿 :甲醇=1 00 : 0〜98 : 2 )進行純化後得到標題化合物（ 2 5 m g ) 。 實施例5 N-環丁基-N-〔 4-氟-3- (6-氟吡啶-3-基）苯甲基〕-i_ 甲基-1H-咪唑-4·胺甲醯鹽酸鹽 【化4 5】
將 N-環丁基-N-〔4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁 硼烷-2-基）苯甲基〕-1-甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯（ 300mg )、5-溴-2-氟吡啶（141mg)、肆（三苯基膦）鈀（84mg )、碳酸絶（ 23 7mg)、甲苯（2_7mL)、乙醇（2.7mL) 及水（1 · 6 m L )的混合物在微波照射下，在1 5 0 °C進行3 0 分鐘加熱攪拌。加入水並以氯仿萃取，在減壓下將溶劑餾 去°將所得之殘渣以管柱層析法（N Η矽膠匣，己烷：乙 酸乙酯=75 : 25〜0 : 1 00 )及HPLC進行純化。將所得之 殘渣溶解於乙腈’加入4Ν鹽酸/乙酸乙酯（〇.7mL)並濃 縮，得到標題化合物（45mg)。 實施例6 N-環丁基-N- { 4-氟-3-〔 6-(三氟甲基）嘧啶_4·基〕 -92- 201225957 苯甲基} -1-甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯 【化4 6】
將 N-環丁基-N-〔4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁 硼烷-2-基）苯甲基〕-1-甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯（200mg )、4-氯-6-三氟甲基嘧啶（139mg)、肆（三苯基膦）鈀 (56mg)、碳酸鉋（315mg)、甲苯（0.7mL)、乙醇（ 0.7mL)及水（0.5mL)的混合物，在1 0 0 °C進行3小時加 熱攪拌。將反應液的澄清液以PTLC ( NH矽膠，乙酸乙酯 )及HPLC進行純化。將所得之殘渣在異丙基醚中攪拌後 濾取，得到標題化合物（76mg)。 實施例7 1·甲基-N-〔 （4-苯基吡啶-2-基）甲基〕-N-丙基-1H- 咪唑-4-胺甲醯 【化4 7】
於甲基-1H-咪唑-4-羧酸（53mg)的二甲基甲醯胺（ lmL)溶液中加入1-羥基苯並三唑水合物（Η0ΒΤ·Η20) -93- 201225957 (64mg)及1- ( 3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽 酸鹽（EDC，HC1) (81mg)，在室溫進行10分鐘攪拌時 ，加入N-〔 （ 4-苯基吡啶-2-基）甲基〕丙烷-1-胺（80mg )的二甲基甲醯胺（2mL )溶液，在室溫進行一晚攪拌。 在減壓下將溶劑餾去後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙 酸乙酯萃取。收集有機相，並以無水硫酸鈉乾燥，過濾分 離乾燥劑後，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以管柱 層析法（矽膠匣，氯仿：甲醇= 98: 2〜82: 18)及（同 管柱、氯仿：甲醇=1 〇〇 : 〇〜90 : 1 〇 )進行純化後得到標 題化合物（33mg )。 實施例8 N·環丁基-卜甲基-N-( {2-〔4-(三氟甲氧基）苯基 〕-1,3-噻唑-4-基}甲基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 【化4 8】
將N-( {2-〔4-(三氟甲氧基）苯基〕-1，3-噻唑-4-基}甲基）環丁烷胺（430mg)、甲基-1H-咪唑-4-羧酸（ 451mg)、六氫磷酸脲 2-(1Η-7-氮雜苯並三唑-1-基）-1，1，3,3·四甲基甲烷胺鑰（HATU ) ( 5 98mg)及二異丙基 乙胺（0.69mL )的乙腈（UmL )溶液在室溫進行3天攪 拌。於反應液加入水並以氯仿萃取。減壓下將溶劑餾去， -94- 201225957 將所得之殘渣以管柱層析法（NH矽膠匣，己烷：乙酸乙 酯= 75: 25〜0: 100)及PTLC (矽膠，氯仿：甲醇=19 :1 )進行純化。將所得之殘渣以異丙基醚再結晶化後得 到標題化合物（2 1 6 m g )。 實施例9 N-環丁基-N- { 1-〔 2- ( 4-氟苯基）吡啶-4-基〕乙基 } -1-甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯 【化4 9】
將N-{ 1-〔2-(4 -氟苯基）吡啶-4 -基〕乙基}環丁烷 胺（10 0mg) 、1-甲基·1Η-咪唑-4-羰基氯化物（llOmg) 及三乙胺（1 OOmg )的氯仿（5mL )溶液在室溫進行一晚 攪拌。加入水後以氯仿萃取後，在減壓下將溶劑餾去。將 所得之殘渣以管柱層析法（NH矽膠匣，己烷：乙酸乙酯 =75 : 25〜0 : 100 )進行純化後得到標題化合物（I20mg )° 實施例1 〇 卜乙基-N- { 〔 2- ( 4-氟苯基）吡啶-4-基〕甲基} -N- (丙烷-2·基）-1H -咪唑-4-胺甲醯 2鹽酸鹽 -95- 201225957 【化5 Ο】
於Ν-{ 〔2-(4·氟苯基）吡啶-4-基〕甲基} -Ν-(丙 烷-2-基）-1Η·咪唑-4-胺甲醯（150mg)及氫化鈉（22mg )的二甲基甲醯胺（3mL )溶液中加入碘化乙基（l(Hmg )，在室溫進行一晚攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水 溶液，以氯仿萃取。收集有機相並以無水硫酸鎂乾燥，過 濾分離乾燥劑後，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣 HPLC及PTLC (矽膠，氯仿：丙酮=1: 1)進行純化。將 所得之殘渣溶解於乙腈與水，加入2N鹽酸並冷凍乾燥後 得到標題化合物（40mg)。 實施例1 1 N-〔 4·氟-3- ( 4 -甲基-1H -吡唑-1-基）苯甲基〕-1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯鹽酸鹽 【化5 1】
將N-(3-溴-4-氟苯甲基）-1-甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯（ 200mg) 、4-甲基吡唑（46mg) 、L- 脯胺酸（65mg )、碘化銅（54mg )及碳酸鉀（78mg )的 二甲基甲醯胺（l.OmL)溶液在室溫進行10分鐘攪拌後’ 201225957 在1 30°C進行1 4小時加熱攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋 後，以水洗淨。減壓下將溶劑餾去，將所得之將殘、澄& PTLC(NH矽膠，乙酸乙酯）、HPLC、及PTLC (矽膠， 氯仿：甲醇=1 9 : 1 )進行純化。將所得之殘渣溶解於乙 腈，加入4N鹽酸/乙酸乙酯（0.04mL)並濃縮，得到標題 化合物（29mg)。 實施例1 2 N-〔 4 -氟-3- ( 1H -咪唑-1-基）苯甲基〕-1-甲基-N-( 丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 2鹽酸鹽 【化5 2】
將N-(3-溴-4-氟苯甲基）-1-甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯（ 200mg) 、1-甲基咪唑（ 200mg)、 反-1，2-雙（甲基胺基）環己烷（5mg)、碘化銅（3mg) 及碳酸鉋（140mg)的二噁烷（l.OmL)溶液在微波照射下 ，在150°C進行30分鐘加熱攪拌。藉由NH2匣進行處理 後，以HP LC進行純化。將所得之殘渣溶解於乙腈與水， 加入2N鹽酸並冷凍乾燥後得到標題化合物（25mg )。 實施例1 3 N-〔4-氟-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯甲基〕-1-甲 -97- 201225957 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 2鹽酸鹽 \ 【化5 3】
將 N-〔 4-氟-3- ( 4,4,5,5 -四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基 )苯甲基〕-1-甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯（ 600mg ) 、4-甲基咪唑（ 205mg)及二-μ-羥雙〔（ Ν，Ν,Ν’，Ν’-四甲基伸乙基二胺）銅（II )〕二氯化物（ 231mg)的氯仿（6.0mL)溶液在氧環境下，於室溫進行2 天攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，在減壓下將溶劑餾去 。將所得之殘渣以管柱層析法（NH矽膠匣，己烷：乙酸 乙酯= 75: 25〜0: 100) 、PTLC(NH矽膠，乙酸乙酯） 及PTLC (矽膠，氯仿：甲醇=19 : 1 )進行純化。將所得 之殘渣溶解於乙腈，加入4N鹽酸/乙酸乙酯（〇.〇8mL)並 濃縮後得到標題化合物（5 9mg )。 實施例1 4 N -環丁基-1-甲基-N- ( { 3-〔 4-(三氟甲氧基）苯基 〕-1，2,4-噁二唑-5-基}甲基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 -98- 201225957 【化5 4】
將N-{2-〔 （ {胺基〔4-(三氟甲氧基）苯基〕次甲 基}胺基）氧基〕-2-側氧基乙基} -N-環丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯（75mg)、乙酸（〇.5mL)及二甲基甲醯胺 (〇_5mL)的混合物在120°C進行2小時加熱攪拌。在減壓 下將溶劑餾去後，將所得之殘渣HPLC進行純化後得到標 題化合物（7mg )。 實施例15 N-環丁基-N- { 4-氟-3-〔 6-(吡咯烷-1-基）吡啶-3-基 〕苯甲基丨-卜甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯2鹽酸鹽. 【化5 5】
將N-環丁基-N-〔 4-氟-3- (6-氟吡啶-3-基）苯甲基〕-1-甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯（20.5mg )、吡咯烷（〇.5mL ) 及四氫呋喃（〇 · 5 m L )的混合物在1 1 〇 進行2.5小時，在 1 00°C進行5小時加熱攪拌後恢復至室溫。將反應液以pTLC (NH矽膠，乙酸乙酯）及ptlC (矽膠，氯仿：甲醇=19 -99- 201225957 :1 )進行純化。將所得之殘渣溶解於乙腈，加入4N鹽酸/ 乙酸乙酯（〇.〇3mL )並濃縮後得到標題化合物（i7mg )。 實施例1 6 N-環丁基-N- ( { 2-〔 3-(二氟甲氧基）-4-氟苯基〕 吡啶-4-基}甲基）-1-甲基-1H -咪唑-4-胺甲醯 2鹽酸鹽 【化5 6】
將N -環丁基- Ν-{ 〔2-(4-·-3 -經基苯基）卩比11 定-4-基 〕甲基}-卜甲基-1Η-咪唑-4-胺甲醯（20 0mg)、氯二氟乙 酸鈉（190mg)、碳酸鉋（241mg)、二甲基甲醯胺（ 1 . 5 m L )及水（0.1 5 m L )的混合物在1 〇 〇 °C進行5小時力□熱 攪拌。將反應液經冰冷後，加入濃鹽酸（0.2mL )並進行 1小時攪拌。加入2M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取 。分離出有機相，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以 HP LC進行純化。將所得之殘渣溶解於乙腈，加入4N鹽酸 /乙酸乙酯並濃縮後得到標題化合物（30mg)。 實施例1至1 6所示化合物、與以同樣方法所合成之 化合物的結構式與這些儀器數據如表1-1至1-21所示。表 中的實施例欄所記載之數字表示該化合物爲上述實施例1 至1 6內與所有實施例之同樣方法進行合成者。 -100- 201225957 【表1 -1】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI pos J m/z (ESI neg.) m/z 1 1 335{[M+H]+) 2 1 335([M+H]+) 3 t p^n〇r° 351([M+H]+) 4 1 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 0Λ1 - 0.98 (m, 3 H), 1.61 - 1.76 (m, 2 H). 3.36 - 4.07 (m, 2 H). 3.65 - 3.77 (mp 3 H). 4.73 - 5.55 (m. 2 H). 7.06 - 8.68 (m. 10 H) 335([M+H]+) 5 7 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.83 - 0.95 (m. 3 H), 1.64 - 1.76 (m. 2 H). 3.36 - 4.10 (mt 2 H), 3.65 - 3.79 (m, 3 Η), 4Λ5 - 5.62 (m, 2 H). 7.29 - 7.49 (mt 5 H), 7^5 - 7,65 (m. 4 HX 8.59 (br. s.r 1 H) 335([M+H]+) 6 1 426([M+H]+) 7 1 426([M+H]+) 8 8 365([M+H]+) 9 1 p^XC0^ 1HCI 1H NMR (600 MHz. METHANOL-d3) d ppm 1.16 - 1.48 (m. 6 H) 3.76 - 4.14 (m, 3 H) 4,53 - 5.1S (m, 3 H) 7.14 - 8.41 Cm, 7 H) 9.04 (br. s.. 1 H) 37t([M+H]+) 10 1 p0CO° 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 - 1.36 (m. 6 H) 3.71 (br. s., 3 H) 4.56 - 5.85 Cm. 3 H) 7.06 - 7.90 (m, 7 H) 8.56 - 8.80 (m. 2 H) 353([M+H]+) U t p0XC° 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 - 1.34 (m, 6 H) 3.71 (br. s., 3 H) 4.53 - 5.84 (m, 3 H) 7.06 - 7.63 (m. 7 H) 8.62 - 8.67 (m. 2 H) 353([M+H]+) -101 - 201225957 【表1 - 2】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI posJ m/z (ESI negj m/z 12 1 1H mn (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.06 - 1.36 On. 6 H) 3.62 - 3.77 (m. 3 H) 4.53 - 5.77 (mt 3 H) 5.99 (e. 2 H) 6.82 - 7.57 (m, 6 H) 396([M+H]+) 13 4 371([M+H]+) 14 4 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 - 1.34 (m, 6 H) 3.62 - 3.78 (m, 3 H) 4.52 - 5.β0 (m, 3 H) 7.02 - 7.95 (m. β H) 8.68 - &76 Cm, 1 H) 353([M+H]+) 15 1 F 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.08 - 1.35 Cm. 6 H) 3.71 (br. s.. 3 H) 4.53 - 5.85 (m. 3 H) 7.04 - 7.66 (m. 6 H) 8^9 - 8.66 (m. 2 H) 37t([M+H]+) 16 1 ρόοα°^ 421([M+H]+) 17 2 371([M+H]+) t8 2 ΡΛοα° 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.13 - 1.36 (m. 6 H). 3.71 (br. s.. 3 H), 4.57 - 5.78 (m, 3 H). 7.00 - 7.59 (m, 8 H) 358([M+H]+) 19 2 1H NMR {600 MKz. CHLOROFORM-d) d ppm 0.66 - 1.B2 (m. β H). 3.60 - 3.85 (m, 3 H). 4.58 - 5.81 (m. 3 H), 7.04 - 8.01 (m. 10 H) 392([M+H]+) 20 2 424([M+H]+) 21 1 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 - 1.40 (m. 6 H), 2.60 (s, 3 H), 3.71 (br. s. 3 H), 4.58 - 5.81 (m. 3 H), 7.04 - 7.79 (m, 7 Ηλ 8.63 (br. s., 1 H) 367([M+H]+) 22 2 1H NMR (600 ΜΗϊ, CHLOROFORM-d) d ppm 1.13 - t.32 (m, 6 H). 3.71 (br. 8.. 3 H), 4.00 (s. 3 H), 4.57 - 5.81 (m, 3 H), 6.80 (d. J=8.7 Hz. 1 H). 7.03 - 7.78 (m, 6 H). 8.30 (br. s- 1 H) 383([M+H]+) -102- 201225957 【表1 — 3】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI pos J m/z (ESI negO m/x 23 2 p0CXXCrN 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 0.72 - 1.52 (m, 6 H). 3.64 (br. s. 3 H). 4.54 - 5.81 (m, 3 H). 6.99 - 8.03 (m, 7 H). 8.86 (br. s. 1 H) 378([M+H]+) 24 2 403([M+H]+) 25 2 370([M+H]+) 26 2 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.05 - 1.41 (m. 6 H). 3.72 (br. s. 3 H). 4.56 - 5.β3 (m. 3 H), 7.09 - 7.65 (mr 5 H). 8.83 - 6.94 (m. % H), 9.19 (fi, 1 H) 354([M+H]+) 27 2 387([M+H]+) 28 5 pVcc0^ 410([M+H]+) 29 5 ρΛτα° 342([M+H]+> 30 1 〇6xr〇rT 2HCI 1H NMR ¢600 MHzr METHANOL-d3) d ppm Ml - 1.48 (m. β H). 4.04 (br s, 3 H). 4.65 - 520 (n\ 3 H). 7.55 - 7.66 Cm, 2 HX 7.96 - 8^5 (m, 5 H). 8.75 - 8.84 (m, t H), 9.09 (br. s., 1 H) 419([M+H]+) 31 1 PJXO^ 2HCI 1H NMR (600 MHz. METHANOL-d3) d ppm 1.25 -1.47 (m, 6 H). 4.03 (br. s., 3 H), 4.85 - 5.t8 (m. 3 H). 7.42 - 7.49 (m. 2 H), 7.93 - 8.31 (m. 5 H), 8.72 - 8.78 (m, 1 Ηλ 9.08 (br. e.t 1 H) 353([M+H]+) 32 1 p^XrT 2HCI 419([M+H]+) 33 1 pVcr0" 2HCI 353([M+H]+) -103- 201225957 【表1 一 _4】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI pos.) m/z (ESI neg.) m/z 34 1 2HCI 1H NMR (600 MHz. METHANOL~d3) d ppm 1.18-1.45 (m, 6 H), 3.98 (br. s. 3 H), 4.75 - 5.02 (m, 3 H), 7.57 - 8.18 (m, 7 H). 8.66 - 8.72 (m, 1 H), 8.85 (br. s., 1 H) 403([M+H]+) 35 1 PAoa〇rVp ZHCI 403([M+H]+) 36 1 Pxca° 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORMS) d ppm 1.10 -1.43 (m. 6 H>. 3^6 - 3.84 (m, 3 H). 4.61 - 5.91 {m. 3 H), 7.10 - 7.69 (m. 7 H), 751 - 7.99 (m. 2 H), 8.54 - 8.61 (m. 1H) 335([M+H]+) 37 1 pACO° 1H NMR (600 MHzt CHLOROFORM-d) d ppm 1.08 - 1.42 Cm, 6 Ηλ 3.60 - 3.84 (m, 3 H), 4^8 - 5.94 (m. 3 H), 7.15 - 7.70 (m. 5 H), 844 - 8.33 (m. 1 H), 8.56 - 8.66 (m, 2 H). 9.14 (br. s. 1 H) 336([M+H]+) 38 1 p6ca° 336([M+H]+) 39 1 PJxxy°' 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.08 ~ 1.39 (m, 6 H), 3.59 - 3.83 (m, 3 H), 459 - 5.91 (mt 3 Η), 6Λ7 - 7.67 (m, 5 H>, 8.3B - 8.45 (m. 1 Η), B.54 - 8.62 (m, 1 H), 8.73 (br. s. 1 H) 354([M+H]+) 40 1 ρότα0" 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.03 - 1.37 (m, 6 H). 3.58 - 3.85 (m, 3 H), 3.98 <8.3 H). 4.58 - 5.92 (m, 3 H), β.81 (d. J=8.7 Hz. 1 H). 7.09 - 7.84 (m. 4 H). 8.16 - ΘΛ6 (m. 1 H), 8.50 - β.58 (m, 1 Ηλ 8.69 (br. s. 1 H) 366([M+H]+) 41 1 350([M+H]+) 42 8 2HCI 339([M+H]+) 43 2 0 pXK〇t^> 396([M+H]+) 44 10 354([M+H]+) -104- 201225957 【表1 — 5】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI posj m/z (ESI neg·) m/z 45 5 2HCI 367([M+H]+) 46 5 1HCI 354([M+H]+) 47 5 421([M+H]+) 48 5 Cl p^CCC^ 387([M+H]+) 49 1 ρΥα0^ 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.08 - 1.36 (m, 6 Η), Z3B (s. 3 H>. 3.59 - 3.81 (m. 3 H), 4.61 - 5.87 (m, 3 H)t 7,08 - 7.89 Cm. 8 H). 8.55 Cbr. s.. 1 H) 349([M+H]+) 50 1 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 - U9 (m. 6 H), 3.57 - 3.83 (m, 3 Ηλ 4.58 - 5^5 (m, 3 H). 7.03 - 7.78 (m, 8 HX 8.52 - 8.61 (m. 1 H) 353([M+H]+) 51 1 PAco5r 371([M+H]+) 52 2 407([M+H]+) 53 2 1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) d ppm 1.52 - 1.86 (m. 4 H), 3.15 - 5.46 (n\ 10 H), 7.05 - 7.93 (m. 8 H), 8.41 (d, J=5.0 Hz.1 H) 395([M+H]+) 54 2 prXf〇cr 1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) d ppm 0.67 - 0.98 (m. 6 H) 1.85 - 2.13 (m, 1 H) 3.15 - 5.46 (m, 7 H) 7.03 - 7.97 (m. 8 H) 8,36 - 8.55 (m, 1 H) 367([M+H)+) 55 2 1H NMR (600 MHz, METHAN0L-d3) d ppm 1.43 - 1.66 (m, 2 H) 2.00 - 2.19 (m, 4 H) 3.67 (br. s., 3 H) 4.38 - 5.48 {m, 3 H) 7.07 - 7.92 (m, 8 H) 8.42 (d. J=5.50 Hz.1 H) 365C[M+H]+) -105- 201225957 【表1 — 6】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI pos.) m/z (ESI neg.) m/z 56 10 2HCI \H NMR (600 MHz, METHA,N0L-d3) d ppm 1.41 (br. s. 6 H). 1.53 - 1.73 Cm, 3 H), «2 - 5.27 (ra 5 Ηλ λ38 9.24 (m· 9 H) 367([M+H]+) 57 3 1HC! 356([M+H]+) 58 5 P^oofV 1HCI 421([M+H]+) 59 5 0 1HCI 3B2([M+H]+) 60 5 ρΥο^ 1HC1 387([M+H]+) 61 1 PJxyy^ 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.01 - 1.43 (m, 6 H), 3.59 - 3.85 (m, 3 H), 4.56 - 5.90 (m, 3 H>. 7.12 - 7.87 <m, 7 H)( 8.50-8.59 Cm, 1 H) 371(tM+H]+) 62 1 F ρόοοΑ 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.07 - 1.40 (m, 6 H), 3.57 - 3.84 (m, 3 H), 4.59 - 5.90 (m. 3 H). 6.79 - 6^6 (m. 1 H)f 7.15 - 7.65 (m, 6 H). 8.53 - 8.61 (m. 1 H) 37t([M+H]+) 63 2 P^ca^ 2HCI 363([M+H]+) 64 2 ρ6^σ°χ 2HCI 1K NMR (600 MHz, DMS0H6) d ppm 1.01 - 1.33 (m, 6 H). 3.60 - 5.20 (m, θ H). 7.15 - 9.14 (m. d H) 419([M+H]+) 65 2 2HCI 1H NMR (600 MHz, DMS〇-d6) d ppm 1.01 - 1.38 (m, β H), 3.03'5.19 (m, θ H). 7.07 - 9.06 Cm, θ H) 371([M+H]+) 66 2 oYa0^ 2HC( 383([M+H]+) -106- 201225957 【表1 - 7】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI pos·) m/i (ESI negj m/z d7 2 F 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 - t.25 (m, 6 H), 3.53 - 3.80 (m, 3 H), 4.48 - 5.80 (m, 3 Η), 7.Ί 1 - 8.6? (m, 7 H) 389([M+H]+) 68 2 2HCI 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 - 1.38 (m, 6 H). 3.60 - 5.27 (m, β H). 7.28 - 9.15 (m, 7 H) 389([M+H]+) 69 2 ρότα0" 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.03 - 1.35 (m. 6 H). 3.54 - 5.20 (m, 6 H), 7.27 - 9.08 (m, 9 H> 369([M+H]+) 70 2 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORMS) d ppm 1.03 - 1.45 (mt 6 H). 3.59 - 3.83 (m, 3 H)t 4.57 - 5.93 (m, 3 H). 7.15 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.67 (m, 1 H), 7.70 - 7.84 (m, 2 H). 8.43 - 833 (m, 1 H), 8.84 (d, J=5.0 Hz,1 H).9.24〇>r.s.,1 H) 404([M+H]+) 71 5 421{[M+H]+) 72 & 〆 383([M+H]+) 73 12 P^rcc0 1HCI 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0Λ3 - 1.37 (m, 6 H), 3.57 - 4.03 (m. 3 H), 4.32 - 5.14 (m, 3 H). 6.46 - 8.Θ7 (m. 8 H) 342([M+H]+) 74 12 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 0.97 - 1.35 (m, 6 H), 3.53 - 5.24 (m. 6 H), 7.40-9.60 (m,8H) 342([M+H]+) 75 2 p0CX^ 2HCI 367([M+H]+) 76 5 2HCI 383([M+H]+) 77 2 ρόοα? 2HCI 1H NMR (600 MHz. METHAN〇L-d3) d ppm 1.17 - 1.50 (m, 6 H), 3.78 - 4.10 (m, 3 H), 4.71 - 5.10 (m, 3 H), 7.36 - 8.20 (fn, 7 H). 8.74 - 8.99 (m, 2 H) 353([M+H]+) -107- 201225957 【表1 一 8】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI pos.) m/z (ESI neg.) m/z 78 2 2HCI 1H NMR (600 MHi METHAN0L-d3) d ppm \SL\ - 1.51 Cm, 6 H), 4.00 (br. s., 3 H), 4.70 - 5.07 (m. 3 Ηλ 7.59 - 8^0 (m. 7 H)· 8.69 - 8.99 (m, 2 H) 369([M+H]+) 79 2 2HCI 1H NMR (600 MHz. METHANOL-d3) d ppm 1.18-1.49 (m, 6 H). 3.83 - 4.04 (m, 3 H), 3.91 (e, 3 H). 4.69 - 5.07 (m, 3 H), 7.17-8.71 (m,9H) 365<[M+H]+) 80 2 2HCI 1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) d ppm 1.15-1.36 (m, 6 H), 3.80 (br. s., 3 Η). 3Λ9 (s. 3 H), 4.71 - 5.44 (m, 3 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 7.48 - 8.02 (m. 6 H). 8.50-8.57 (m.1 H) 365([M+H]+) 61 2 Ρ^οα0^ 2HCI 1H NMR (600 MHz. METHAN0L-d3) d ppm 1.24 - 1.40 (m. 6 Η), ί.44 (t, J=7.1 Hz. 3 H). 3.95 (br. s. 3 H). 4.17 (qf J=8.9 Hz. 2 H), 4.74 - 5.02 (m, 3 H). 7.16 - 7.21 (m. 2 H). 7.78 - 8.19 (m. 5 H), 8.57 - 8.68 (m, 2 H) 379([M+H]+) B2 2 2HCI 1H NMR (600 MHz. METHANOU-d3) d ppm 1.18 - 1.46 (m, 6 H), 4.00 (br. s., 3 H), 4.68 - 5.10 (m, 3 H), 7.48 - 8.19 (m, 7 H). 8.66 - 9.01 (m. 2 H) 360([M+H]+) 83 2 2HCI 1H NMR (600 MHz. MHTHAN0L-d3) d ppm 1.18-1.52 (m, 6 H), 4.00 (br. s., 3 H), 4.67 - 5.15 (m. 3 Ηλ 7^8 - 8^3 (m, 6 H), 8.75 - 9.06 <m, 2 H) 371 ([M+H]-*-) 84 2 ρΛΓα〇0 2HCI 1H NMR (600 MHz, METHAN0L-d3) d ppm 1^2 - 1.48 (m, 6 H), 3.96 (br. s., 3 H). 4.76 - 5.10 {m, 3 H)( 7.63 - 7.70 (m. 2 H). 7.80 - 8.76 <m, 10 H) 385( [M+HW S5 12 Ρ^τχχ。 1HCI 343<[Λ/ΗΉ]·〇 86 5 ρότα° 1HC! 354([M+H]+) 87 5 2HCI 383([M+H]+) 88 5 1HCI NMR (600 MHz, METHANOL-d3) d ppm 1.28 (br. s., 6 H)t 2.41 - 5.52 (m, 6 Η), 6.45-9.11 (m,8H) 371([M+H]+) -108- 201225957 【表1 - 9】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI pos) m/z (ESI neg j m/z 89 5 IHCt 1Η NMR ¢600 MHz. METHANOL-d3) d ppm 0.72 - 1.49 (m. 6 H)( 2.37 - 3.10 (m. 3 H), 3.91 (br. s.. 3 H), 6.86 - 9.01 (m. 8 H) 371([M+H]+) 90 5 2HCI 383([M+H]+) 91 2 2HCI 365([M+H]+) 92 2 piJXO^c' 2HC! 1H NMR (600 MHz. METHANOL-d3) d ppm U4 - 1.50 (m, 6 H). 4.03 (br. s.. 3 H), 4.64 - 5.15 (m, 3 H). 7.58 (t. J=8.7 Hz. 1 H>. 7.90 - 8*23 <m, 5 H), 8.74 - 8.79 (nu 1 H). 9.07 (br. s.. 1 H) 387([M+H]+) 93 2 2HCI 383([M+H)+) 94 2 2HCI 1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) d ppm 1.25 - 1.50 (m, β H), 2.41 (s. 3 H), 4.03 (br. s., 3 H). 4.64 - 5.16 Cm, 3 Ηλ 7.54 - 8.30 (m. 6 H), 8.70 - 8.77 (m, 1 H), 9.06 (br 3.. 1 H) 367([M+H]+) 95 2 ρ^οοΑ 2HCI 1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) d ppm 1.24 - 1.50 (m, 6 H). 2.50 (e. 3 H). 4.03 (br. s. 3 H), 4.66 - 5.16 (m, 3 H), 7.56 - 8*32 (m· β H)· 8.72 - 8.79 (m· 1 H), 9.08 (br.e., 1 H) 383([M+H]+) 96 2 ρ^χΑ 2HCI 363([M+H]+) 97 5 Ρ^οα^0 383([M+H]+) 98 2 2HCI 371([M+H]+) 99 Z ο^α0^ 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMS〇-d6) d ppm 1.04 - 1.35 <m. 6 H), 2.34 (s, 3 H). 3.31 -4.40 (m, 3 H), 4.59 - 5.19 (m. 3 Ηλ 7.30 -7.55 (m. 2 H). 7.90 - 8.21 <m. 4 H). 8.61 - 9.04 (m, 2 H) 367([M+H]+) -109- 201225957 【表1 - 1 0】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI posj m/z (ESI neg〇 m/z 100 2 2HCI 1H HUH (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 - 1.41 (m. 6 H). 3.29 - 4.33 (m. 3 H). 3.88 (s. 3 H). 4.45 - 5.24 Cm, 3 Η). 6Λ6 (d, J=10.5 Hz, 1 H). 7.29 - 8.22 (m, 5 H), 8.56-9.08 Cm. 2 H) 383([M+H]+) 101 2 F ράχΑ 2HCI 1H NMR (600 MHz. OMSO-d6) d ppm 1.03 - 1.35 Cm. 6 H). 3^9 - 3Λ5 (m. 3 H). 4.52 - 5.18 (m. 3 H). 7.31 (d. J=4.6 Hz, 1 H). 7.54 (dt. J=8.5,1.9 Hz, 1 H), 7.85 -8.15 (m. 4 H). 8.56 - 8.95 (m, 2 H) 387([M+H]+) 102 2 F 2HCt 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.02 - 1.29 (m. 6 H). 3.41 - 4.39 (m, 3 H), 4.49 - 5.08 (m, 3 H). 726 - 9.13 (m, 8 H) 371([M+H]+) 103 2 379([M+H]+) 104 2 ρΛοαχ\ 2HCI 1H NMR (600 MHz, OMSO-d6) d ppm 1.06 - 1.31 (m. 6 H), 1.37 (t J=6.9 Hz, 3 H), 3.16 - 4.41 (m. 3 H). 4.13 (q. J=72 Hz, 2 H)t 4.55 - 5.28 (m, 3 H). 6.97 - 9.05 379([M+H]+) 105 3 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.08 - 1^5 (m, 6 H), 3^8 - 3.80 (m. 3 H). 4.58 - 5.91 (m, 3 H>, 6.92 - 735 (m, β Η). B.58 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 389([M+H]+) 106 2 2HCI 1H NMR ¢600 MHz, METHANOL-d3) d ppm 1.69 - 1.86 (m. 2 H), 220 - 2.46 (jrru 4 H), 4.04 (br. s., 3 H), 4.72 - 5.32 (m. 3 H), 7.60 - 8.30 (m, 7 H), 8.72 - 9.14 (m, 2 H) 431([M+H]+) 107 2 2HCI 1H NMR C600 MHz, METHAN〇L-d3) d ppm 1.69 - 1.84 (m, 2 H), i19 - 2.45 (m, 4 H). 4.04 (br. s„ 3 H). 4.68 - 5.30 (m, 3 H), 7.53 - 8.30 On, 7 H), 8.72 - 9.13 (m, 2 H) 431([M+H>> 108 2 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.44 - 2.08 (m, 8 H). 3.54 - 3.88 (m. 3 H). 4.56 - 5.95 (m. 3 H), 7.07 - 7.74 (m, 6 H). 7.87 - 7.99 <m, 2 H). 8.55 (d. J=5.0 Ηί,Ι H) 379([M+H]+) 109 2 2HCI 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.17 - 0.30 Cm, 2 H). 0.39 - 0.48 {m. 2 H). 1.03-1.12 (m, 1 H). 2.79 - 5.38 (m. 7 H), 7.16-9.02 (m(9H) 365([M+H]+) 110 5 phc〇9H 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.03 - 1.71 (m. β H), 3.52 - 3.85 (m, 3 H), 4.47 - 5.85 (m. 3 H). 6.30 (t J=6.6 Hz. 1 Η). 6.8Θ - 7.67 (m, 8 H) 369([M+H]+) -110- 201225957 【表1 - 1 1】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI pos.) m/z (ESI nee.) m/z 111 2 ρότα% 2HCI 419([M+H]+) 112 2 2HCI 1Η mn (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 - 1.36 Cm. 6 H), 3.60 - 3.96 (m. 3 H). 4.59 - 5.24 Cm. 3 Η). 4.B4 - 4.91 (m, 2 Hi 7.12-8.98 Cm. 9 H) 433([M+H]+) 113 3 F ρόχΑ 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMS〇-<f6) d ppm 1.05 - 1.38 (m. 6 H>. 2.42 (s, 3 H), 3.67 -4.00 (m, 3 H)f 4.58 - 5.13 (m. 3 Ηλ 7,12 -8.25 (m. 6 H), 8.58 - 9.13 (m. 2 H) 367([M+H]+) 114 3 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.02 - 1.38 Cm. β H), 3.65 - 4,00 (m, 3 H), 4.42 - 5.25 (m. 3 H), 7^8 (br. 1 H), 7.68 - 8.46 (m, 6 H). 8.60 - 9.12 (m. 2 H) 403([M+H]+) 115 3 P^qXX 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.04 - 1.37 (m. 6 H). 3.68 - 3.99 Cm. 3 H). 4.59 - 5.12 (m, 3 H), 7.31 - 7.39 (mt 1 H). 7.76 - 8.34 (m, 5 H). 8.59 - 9.10 (m, 2 H) 403([M+H]+) 116 3 α ρόοοΑ， 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d> d ppm 1.11 - 1.37 (m, 6 H). 3.60 - 3.83 (m, 3 H). 4.60 - 5.91 (m, 3 H). 7.17 - 7.91 (m. 7 H). 8.54-8.61 (m. 1 H) 403([M+H]+) 405([M+3]+) 117 3 ρόοα? 2HCI 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 - U8 (m, 6 H). 3.64 - 3.96 (m, 3 H). 4.61 - 5:21 (m. 3 H). 7.46 - 8^0 (m, 7 Ηλ 8.70 - 9.04 (m. 2 H) 369([M+H]+) 118 2 2HCI 381([M+H]+) 119 1 Ρ^α0^ 2HCI 1H NMR (600 MHz, METHANOU-d3) d ppm 1.12 - 2.02 (m, 10 H). 3.91 - 4.40 (m. 3 H). 4.71 - 5.26 On. 3 H). 7.31 - 8.23 (m. 7 H), 8.64 - 9.01 (m, 2 H) 393([M+H]+) 120 5 0^0? 1HCI 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.40 - 22H (m, 6 H). 3.68 - 4.10 (m. 3 H). 4.B7 (br. s, 3 H), 7.13 - 9.03 (m, 8 H) 383([M+H]+) 121 11 oxec^ 1HCI 1H NMR ¢600 MHz. OMSO-d6) d ppm 1.05 - 1.29 (m. 6 H), 2.10 (s, 3 H). 3.18 -3.98 (m. 3 H), 4.41 - 5.15 (m. 3 H). 7.11 -8.92 (m. 7 H) 356([M+H]+) -111 - 201225957 【表1 一 1 2】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI pos·) m/z (ESI negj m/z 122 5 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMS〇-d6) d ppm 1.11-2.14 (m. 6 H), 3.85 (br. s., 3 Ηλ 4.42 - 5.10 (m, 3 H), 7.28 - ΘΌ6 (m, 10 H).9.17(d. J=3.7 Hz.1 H) 403C[M+H]+) 123 5 P0CCC? 1HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.06 - ί27 (m. 6 H), 2.99 - 3.94 (m. 3 H), 4.33 - 5.14 (m, 3 H). 7.19 - 8.44 (m, 7 H), 8.81 (br. s.. 1 H) 371 ([M+H]+) 124 3 2HCI 1H NMR C600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,04 - 1.38 (m. 6 Ηλ 3.65 - 3.97 (m, 3 H). 4.56 - 5.19 (m, 3 H), 7.25 (s, 8 H). 8.58 -9.07 (m. 2 H) 401([M+H]+) 125 3 2HCI 433([M+H]+) 126 3 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.03 - 1.40 {τη, β Η). 3,60 - 4.03 (m. 3 Η), 4.14 - 5.20 (m, 3 Η), 7.26 - 8.30 (m. 6 Η), 8.57 - 9.22 (m, 2 Η) 437([M+H]+) 127 3 p^C〇°^ 3HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.02 - 1.47 Cm, 6 H), 3^9 - 5.39 (mt 6 H). 7^8 - 9.32 (m, 11 H) 366([M+H]+) 128 13 AVc? 2HCI 358([M+H】+> 129 3 P0CC?^V 2HCI 自由體測定 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 - 1.35 (m, 6 H), 3.60 - 3.80 (m. 3 H). 4.55 - 5.91 (m, 3 H). 7.13 - 8.69 (m, 8H) 421([M+H]+) 130 3 ρότα^101 2HCI 403([M+H]+) 131 3 ffxra^ 2HCI 367([M+H]+) T32 13 370{[M+H]+) -112- 201225957 【表1 - 1 3】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI pos〇 m/z (E$I neg.) m/z 133 3 3HCI 1Μ NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.02 - 1.36 (m. 6 Η), 3.16 - 5.22 (m. $ Η), 7.38 (dr J=4.1 Hz, 1 H), 7.71 - 8.25 <m, β H), 8.$6 - 9.25 (m, 3 H). 9.60 - 9.72 (m. 1 H) 3β6([Μ+Η]+) 134 3 〇0ca°x 2HC1 1H NMR (600 MHz. DMS0-d6) d ppm 1.0S - 1^8 (m. 6 H). 3.64 - 5.22 (m, 6 H), 7.21 - 9.t2 (m, 10 H) 401([M+H]+) 135 3 F ρόοαί 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 0.Θ6 - U5 (m, 6 H), 3.53 - 5^7 (m, 6 H)( 7^8"9.12(m,8H) 387([M+H]+) 136 3 F 2HCI 367([M+H]+) 137 3 F 2HCI 421([M+H]+) 138 8 ρΛακ>- 360([M+H]+) 139 3 01 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMS0-d6) d ppm 0.99 - U5 {m. 6 H). 3.60 - 5.18 (m. 6 H). 7.31 - 8.18 (m, 6 Ηλ 8.57 - 9.00 (m. 2 H> 387([M+H]+) 140 3 2HCI 437([M+H]+) 141 2 οότο? 1HCI 357([M+H]+) 142 8 420([M+H]+) 143 13 ρότα:^ 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMS0-d6) d ppm 1.17 (br. s., 6 H). 2.35 (s, 3 H), 3.23 -4.16 (m, 3 H), 4.43 - 5.38 (m, 3 H). 7.39 -8.73 (m, 6 H〉· 9.42 (br. s” 1 H) 356(EM+H]+) -113- 201225957 【表1 - 1 4】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI posj m/z (ESI neg·) m/z 144 5 1HCI 1H NMR (500 MHz, 0MSO-d6) d ppm 1.39 - 2.31 (m, 6 H). 3.76 (br. s. 3 H), 4.18 - 5.56 (m, 3 H). 7.20 - $.29 (m. 8 H) 433([M+H]+) 145 5 2HCI 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6} d ppm 1.41 - 2.33 (m, 6 H). 3.83 (br. 3 H). 4.47 - 5.81 (m, 3 H), 7.06 - 9.14 Cm. 8 H) 433([M+H]+) 146 3 (3^00°^ 2HCI 405([M+H]+) 147 2 1H0I 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.41 - 1.90 (m. 4 H), 3.13 - 5^0 (m, 10 H). 7.22-8.84 (m, 8 H) 413([M+H]+) 148 2 2HCI 409([M+H]+) 149 2 2HC】 1H NMR (600 MHz. OMSO-d6) d ppm 1.05 - 1.37 (m. 6 H). 3.63 - 522 (m, 6 H), 72λ - 7.43 (m. 1 H), 7.55 - 8.31 (m, 5 H). 8.54-9.15 (m, 2 H) 437([M+H>) 150 2 2HCI ΐ H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.50 - 1.68 (m. 2 H). 2.05 - 231 (m, 4 H)· 3.52 - 5^3 Cm, β H), 724 - 8.40 (m. 8 H). 8.75 - 9^1 (m, 3 H) 415([M+H]+) 151 5 2HCI 395(tM+H]+) 152 5 f-^Lp 1HC! 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.47 - 1.69 (m, 2 H), 1.87 - 2.32 (m, 4 H)( 3.27 - 4.42 (m. 3 H), 4.57 - 524 (m, 3 H). 7.10-9.13(m,8H) 433([M+H]+) 153 9 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.47 - 1.65 (m. 5 H), 1.70 - 1.86 (m, 4 H), 3.39 - S.78 (m. 2 H). 3.72 (s, 3 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H). 7.22 - 7,25 (m. 1 H). 7^5 (s, 1 H), 7.52 (br. s.. 1 H), 7.68 (s. 1 H), 7.92 - 7^7 (m. 2 H). 8.56 -8.63 (m. 1 H) 379<[M+H]+) 154 5 P^rof0 2HC1 1H NMR ¢600 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.03 - 1.34 (m, 6 H). 3.53 - 5.12 (m. 6 H). 7.31 - 7.50 (m. 2 H), 7.60 - 8.22 (m. 6 H), 8.58 - 9.22 (m, 3 H) 403([M+H]+) -114- 201225957 【表1 — 1 5】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI posO m/z (ESI neR.) m/z 155 β 1H NMR (600 CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 1.78 (m. 2 H). 1.99 - 2.42 (m, 4 H), 3.70 (br. s., 3 H). 4.67 - 5.90 (m. 3 H), 6.88 - 7.63 (m, 5 H), 7.96 <d. J=8.7 Hz, 2 H) 437([M+H]+) 156 2 1H NMR {600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.53 - 1.72 (m, 2 H), 2.11 - 2^6 (m, 4 H). 3.70 {s. 3 H). 4.49 - 5.85 (m. 3 H), 7.09 - 7.89 (m. 8 H). 8.16 - 8J26 (m, 2 H), 8.94(dd, J=4.1,1.8 Hz. 1 H) 415([M+H]*) 157 2 1H NMR (600 MHz, .CHLOROFORM-d) d ppm 1.48 - 1.71 (m, 2 H), 2.10 - 2.24 (m, 4 H). 3.68 (s, 3 H). 3.82 (s, 3 H). 4.43 -5·82 (m. 3 hft M7 - 6.57 (m，1 H>, 7Ό0 -7.81 (m. 9 H) 417([M+H]+) 15d 5 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.53 - 1.71 (m. 2 H). 2.09 - 2.22 (m, 4 H), 3.13 (s. 6 H)f 3.69 (s, 3 H), 4.44 -5.89 (m, 3 H), 6.56 (<S, J=9.2 Hz, 1 HX 6.S9 - 7.67 (m. 6 H). 8.32 (br. s, 1 H) 408([M+H]+) 159 5 〇^〇5^ 408([M+H]+) 160 14 1H NMR (600 MHz. CHLOROKORM-d) d ppm 1.61 - 1.81 (m. 2 H). 1.97 - 2.40 (m, 4 H). 3.62 - 3.78 (m, 4 H). 4.68 - 5.98 (m. 2HX7^2-8.l8(m.6H) 422([M+H]+) 161 15 P^o?° 2HCI 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.49 - 1.64 (m( 2 H). 2.00 - 2.26 (m. 8 H)( 3.14 - 3.94 (m. 7 H), 4.61 - 5.37 (m, 3 H), 6.99 - 8.92 (m, 8 H) 434([M+H]+) 162 3 P^CT0^ 2HCI 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 - 1.90 (m, 4 H). 3.21 - 5.29 (m, 10 H). 7.30 - 9.04 (m, 9 H) 461<[M+H]+) 163 3 p^jCXA 2HCI 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 - 1.87 (m. 4 H). 115 - 5.28 (m. 10 H), 7.24-9.03 (γτϊ,9Κ) 46t([M+H]+) 164 3 p^rcf^ 2HCI 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.46 - 1.89 (m. 4 H), 3.29 - 5^0 (mt 10 H). 7.26 - 7.41 (m. 1 H). 7.65 - 9.04 (m, 7 H) 445([M+H]+) 447([M+3]+> 165 8 437([M+H]+) 115- 201225957 【表1 - 1 6】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI posJ m/z (ESI neg^ m/z 166 5 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMS0-d6) d ppm 1.48 - 1.64 (m, 2 H). 1.99 - 2^5 (m. 4 H). 3^4 (s. 6 H). 3^9 - 3.86 <fn, 3 H). 4.48 -5.44 (m. 3 H)( 6.88 - 8.69 <m, 8 H) 408([M+H]+) 167 5 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.30 - 1.95 (m, 4 H), 3.36 - 3.52 (rri, 2 H), 3.72 (br. s·. 3 H), 3.96 (m· J=8.7 Hz, 2 H), 4.60 - 5.77 (m. 3 H), 7.10 - 7.67 (m, 4 H). 7.99 (s. 1 H)( 8.84 - 9.24 <m, 2 H) 464([M+H]+) 168 5 463([M+H]+) 169 5 p^〇5° 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.19 - 1.95 (m. 4 H), 3.34 - 3.53 (m, 2 H), 3.64 (br. s., 3 H>, 3.88 - 4.07 Cm, 2 H). 4.61 - 5.77 (m, 3 H). 6.99 - 7.67 (m, 6 H), 7.81 - 8.06 (m, 2 H), 8.09 - 8.26 <m, 2 H), 8.93 (dd, J=4.1,1.4 Hz. 1 H) 445([M+H]+) 170 5 p^of0 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.46 - 1.96 (m, 4 H), 3.46 (t, J=11.5 Hz, 2 H). 3.71 (br. s.. 3 H), 3.90 - 4.06 (m. 2 H). 4.59 - 5.77 (m, 3 H). 7.09 - 7.65 (m. 6 H). 7.68 - 7.92 (m. 2 H), 8.13 (d, J=8.3 Hz. 1 H). 8^1 - 8.38 (m. 1 H), 9.05 (br. s. 1 H) 445([M+H]+) 171 6 2HCJ 445([M+H]+) 172 6 p^〇5° 2HCI 自由體測定 1H NMR ¢600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 1.96 (m, 4 H). 3.36 - 3.55 (m, 2 H). 3.63 - 3.80 (m. 3 H). 3.87 - 4.07 (m. 2 H), 4.60 - 5.72 (m. 3 Η),7Λ3 - 9.34 (m, 11 H) 445([M+H]+) 173 9 V 437([M+H]+) 174 3 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.48 - 1.90 (m, 4 HX 3.42 - 3.51 Cm. 2 H), 3.64 - 3.79 (m, 3 H), 3.89 - 4.05 (m, 2 H), 4.65 - 5.74 (m, 3 H), 7.11 - 8.00 (m, 7H)( 8.53-8.60 (m,1 H) 479([M+H]+) 175 3 2HCI 1H NMR ¢600 MHz. DMS0-d6) d ppm 1.48 - 1.84 (m, 4 H). 3^4 - 5.26 (m, 10 H). 7.25-fi.92 (m,8H) 479([M+H]+) 176 3 P^xjOCf 2HC1 1H NMR C600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.52 - 1.67 (m, 2 H). 2.02 - 221 (m. 4 H), 3Λ9 - 5.23 (m, 6 H). 7.15 - 822 (m, 6 H). 8.51 - 9.20 (m, 2 H) 383([M+H]+) -116- 201225957 【表1 - 1 7】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI posj m/z (ESI neg.) m/z 177 3 F 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.71 (m. 2 H), 1.96 - 2.29 <m, 4 H), 3.71 (br. s.( 3 Ηλ 4.67 - 5.99 (m. 3 H), 6.83 (tt. J=8.7, 2.3 Hz, 1 H). 7.09 -7.64 (m. 6 Η), 8.5B (d, J=5.0 Hz, 1 H) 383([M+H]+) 178 3 2HCI 1H NMR (600 MHz, OMSO-d6) d ppm 1.52 - 1.68 (m. 2 H). 2.05 - 2.27 (m, 4 H). 3.24 - 5.39 <m. 6 H). 7.18 - 7.54 (m, 5 H), 7.80 - 8.25 On, 3 H). 857 - 9.11 (m. 2 H) 413([M+H]+) 179 3 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMSCKJ6) d ppm 1.50 - 1.67 (m, 2 Η), 1.&9 - 2^6 (m, 4 H), 3.08 - 5.32 (m, β H), 7.14 - 8.27 (m, 8 H). 8.54-9.11 (m.2H) 413([M+H]+) 180 2 1HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.41 - 2.00 (m, 4 H), 3^6 - 5.06 (m, 7 HX 5.54 - 6.91 (m, 3 H). 7.18 - 8^6 (m. 6 H). 9.06 (br s., 1 H> 467([M+H]+) 181 2 {/XTrO-h / 0 F 1H NMR ($00 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.45 - 2.15 <m. 4 Ηλ 3.47 (t, J=11.2 Hz, 2 H). 3.75 (br. s. 3 H). 3.94 - 4.05 (m. 2 H), 4.63 - 5.91 (m, 3 H), 7.16 - 7.99 (m. 7H) 467([M+H]+) 162 5 p^CC^V 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 (s. 4 H), 3^6 - 3.56 (m, 2 H), 3.12 (br. s.. 3 H). 3.96 (m. J=10.1 Hz, 2 H), 4.51 - 5.78 (m, 3 H), 7.03 - 7.68 (m. 4 H), 8.01 (d. J=5.5 Hz. 1 H), 8.18 (br. s.. 1 HX 8.91 (d. J=5.5 Hz. 1 H) 464([M+H]+) 183 5 P^CC00 2HCI 1H NMR (600 MHz, OMSO-d6) d ppm 1.34 - 2.40 (m, 4 Η), 3Ό6 - 4.17 (m, 7 H), 4.31 - 5.34 (m, 3 H), 7J25 - 8.82 (m, 10 H), 9.88 (s, 1 H) 445([M+H]+) 184 9 421([M+H]+) 185 5 445([M+H]+) IBS 2 ρΛ^ΟΟ 、0〆 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 - 1.96 (m, 4 HX 3.46 (t J=11.0 Hz, 2 H). 3.71 (s. 3 H), 3.97 (t, J=8.7 Hz, 2 H). 4.59 - 5.82 (m. 3 H)· 6.89 - 7.94 (m· 8 H), 8.10 - 8^9 (m, 2 H)t 8.94 (dd. J=4.4,1.6 Hz, 1 H) 44S([M+H]+) t87 3 p^xr0^ 1HCt 1H NMR (600 MHz. DMS〇-d6) d ppm 1.37 - 1.65 (m. 2 H). 1.93 - 2.19 (m, 4 H), 3.71 - 5.03 (m. 6 HX 7.26 - 7.61 (m. 3 H), 7.83 - 8.72 (m. 5 H) 432([M+H]+) -117- 201225957 【表1 - 1 8】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ES! pos^ m/z (ES! nei^j m/2 188 3 1HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.37 - 1.65 (m. 2 H), 1.90 - 2.17 (m, 4 H), 3.77 - 5.03 (m, 6 H), 7.26 - 8.74 (m, 8 H) 432([M+H]+) 189 3 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm U7 (t J=6.9 Hz, 3 H)t 1.52 - 1.66 {m, 2 H), 2.01 - 2.28 (m, A H), 3.2t - 5.46 (m. 6 H), 4.14 (ς, J=7J2 Ht 2 H). 7.07 - 7.19 (m. 2 H), 7.35 - 8^3 (m, 5 H). fi.59 - 9Λ5 (m.2H) 391 ([_]+> 190 6 404([M+H]+) 191 3 F 2HCI 1H NMR ¢600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1^0-1.67 (m, 2 H), 2.00 - 2.28 (m, 4 H), 3^8 - 4.36 (m. 3 H). 4.78 - 5.34 (m. 3 H). 72A - 8^2 (m, 5 H), 8.58 - 9.08 0¾ 2 H) 401([M+H]+> 192 3 2HCI 1H NMR ¢600 MHz. OMSO-d6) d ppm 1.51 - 1.66 (m. 2 H)t 2.04 - 2.27 (m, 4 H), 3.13 - 4.39 (m. 3 H). 4.59 - 5.44 (m, 3 H), 7.22 - 8^8 (m. 6 H), 8.56 - 9.15 (m. 2 H) 383([M+H]+) 193 3 2HCI 1H NMR (Θ00 MHz, OMSO-d6) d ppm 1.51 - 1.66 (m, 2 H). 2.00 - 2.30 (m. 4 H)( 3.49 - 4Λ3 (m, 3 H), 4.71 - 5.26 (m, 3 K), 7.19 - 8Λ5 (m. 6 H). 8.59 - 9.12 (m, 2 H) 383([M+H]+) 194 3 ψ 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.51 - 1.66 (m, 2 H), 2.03 - 2.24 (m, 4 H), 3.18 - 4^0 (m, 3 H). 4.66 - 5.35 (m, 3 H). 7.25 - 8^4 (m. 6 H). 8.59 - 9.07 (m, 2 H) 383([M+H]+) 195 3 1H MMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 - 1.71 (m, 2 K) 2.01 - Z2A (m. 4 H) 3.70 (br. s„ 3 H) 4.32 - 4.46 (m. 2 H) 4.67 - 6.00 (m, 3 H) 6,B7 - 7.97 (m, 8 H) 8.55 (d. J=5.04 Hz. t H) 445([M+H]+) 196 3 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) d ppm 1.48 - 1.67 (mt 2 H) 2.02 - 2.24 (m, 4 H) 3.35 - 5.31 (m, 6 H) 7.19 - 9.13 {m, 9 H) 372([M+H]+) 197 3 p^rcr0^ 2HCI 1H NMR (600 MHz, OMSO~d6) d ppm 3.22 (s, 3 H) 3.41 - 5.31 (m. 9 H) 7^6 -9.05 (m. 9 H) 435([M+H]+) 198 3 ρ^η〇τ^ /° 2HCI 1H NMR (600 MHz. DMS〇-d6) d ppm 3.22 (s. 3 H) 3.50 - 5^9 (m, 9 H) 7.25 -9.01 (m. 9 H) 435([M+H]+) -118- 201225957 【表1 - 1 9】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI posj m/z (ESI neg.) m/t 199 9 420([M+H]+> 200 6 1HCI 自由體測定 1Η NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1^6 - 1.94 (m, 4 H), 3^5 - 3.53 (m. 2 HX 3.61 - 3.82 (m. 3 H). 3.87 - 4.06 {m. 2 HX 4.56 - 5.70 (m. 3 HX7.02 - 7.S4 (m( 5H).8.15(s,1H>.9.41(s.1H> 464([M+H]+) 201 6 1HCI 自由體測定 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 - 1.71 (m. 2 H), 2.04 - 2.24 (m, 4 H), 3.56 - 3.61 (m, 4 H). 4.38 - 5.68 Cm. 2 H). 7.00 - 7.54 On, 7 H),8.46 - 8.58 Cm, 1 H) 383([M+H]+). 202 6 1HCI 自由體測定 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 - 1.74 (m. 2 H), 2.00 - 2.25 (m, 4 K), 3.56 - 3.83 (m. 4 K). 4.25 - 5.91 Cm, 2H). 6.85-8.28 (m. 8 H) 383([M+H]+) 203 6 1HCI 自由體測定 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d f>pm 1.55 - 1,74 (m· 2 H>, 1划-2«27 <m. 4 H)t 3.54 - 3.87 (m. 4 H), 4.43 - 5.00 (m, 2 H)f 6.86 - 7.60 (m. 7 HX8.19 - 8.34 (m, 1 H) 383C[M+H]+) 204 5 2HCI 1H NMR (600 MHz, DM$0-d6) d ppm 1.01 - 1.31 (m, 6 H) 322 (s. 6 H) 3.57 -5.17 (m, β H) 7.07 - 8.76 (m, 8 H) 396([M+H]+) 205 5 2HC1 1H UMR (600 MHz. DM50-d6) d ppm 1.43 - 1.87 (m. 4 H) 3.06 - 5.19 (m. 10 H) 3.22 (s, 6 H) 7.04 - 8.73 (m, 8 H) 438([M+H]+) 206 15 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.35 - 1.74 (m, 2 H). 1.97 - 2.30 (mt 4 H), 3.53 - 3.58 (m. 4 H)t 370 (s. 3 H). 3.81 - 3.87 (m, 4 H)t 4.33 - 5.79 (m, 3 H), 6.69 (st 1 H), 6.95 - 7.81 (m, 6 H), 8.35 (s. t H> 450([M+H]+) 207 8 fj^Or0"1" 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.39 - 2.33 (m, 6 H). 3.27 - 3.91 (m, 3 H). 4.81 - 5.98 <m, 3 H). 7.04 7.66 (m. 5 H>, 8.50 (d. J=9.2 Hz, 2 H). 8.67 (d, J=5.0 Hz. 1 H) 432([M+H]+) 208 6 tH NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.52 - 1·70 (m, 2 H) 2*06 - Z22 (m. 4 H) 3.70 Cbr. s., 3 H) 4.50 - 5Λ6 (m. 3 H) 7.10 - 8.19 <m; β Η) 9Λ2 (s. 1 H) 434([M+H]+) 209 6 ρ\ο^τ 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.50 - 1.71 (m· 2 H) 2.04 - 2.23 (m, 4 H) 3.71 (s, 3 H) 4.47 - 5.92 (m, 3 H) 7.04 - 8.26 (m, 6 H) 8.S1 (d. J=5.50 Hz, 1 K) 434([M+H]+) -119- 201225957 【表1 — 2 0】 化合物 實施例 結構 鹽 NMR (ESI posj m/z (ESI neg.) m/z 210 6 434([M+H]+) 211 β 1H Hm ¢200 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.44 - 1.85 (m, 2 H). ZOO - 2.28 (m. 4 H). 2.47 (s, 3 H), 3.38 - 5.84 Cm, 6 H), 6.99 - 7.64 (m, 8 H), 8.23 (s. 1 H) 418([M+H]+) 212 9 2HCI 407([M+H]+) 213 16 2HCI 1H NMR C600 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.78 - 2.58 Cm, 6 HX 3.71 - 5.42 (m. 6 H), 7.09 - 9.10 (m. 9 H) 431([M+H]+) 214 3 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.14 - 2.47 (m, 6 H)r 3.71 (br. 8.. 3 H). 4.64 - 5.9t (m, 3 H), 7.02 - 7.03 <mt 4 H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 9^4 (s, 1 H) 422([M+H]+) 215 3 0 \ 441([M+H]+) 21 β S P^xx5V 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94 - 12B (m, 6 H), 3.51 - 3.83 (m. 3 H). 4.39 - 5.59 (m. 3 H), 7.02 - 7.63 (m. 5 H). 7.99 (br. s.. 1 H), 9.10 (d, J=5.0 Hz, 1H) 434([M+H]+) 217 2 422([M+H]+) 21β 3 461 ([Μ+Η» 21» 16 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.59 - 1.74 (m, 2 H). 1.97 - 2.29 (m. 4 Ηλ 3.43 - 3.90 (mr 3 H). 4.63 - 6.03 (m, 3 Κλ 6.39 - 6.78 (m» 1 H). 7.02 - 7.90 (m. 7 H)( 8.57 (d, J=5.0 Hz. 1 H) 431([M+H]+) 220 3 401([M+H]+) -120- 201225957 【表1 - 2 1】 化雜 實施例 結構 盥 NMR (ESI pos^ m/z iCSI nee.) m/z 221 2 2HCI 1H NMR ¢600 MHz, OMSO-d6) d ppm 1.23 (br. s., 6 H), 3.38 - 5.18 (m. 6 H). 7.19 - 8.94 (m. 9 H) 435([M+H]+) 222 8 屮Γ 423([M+HW 223 5 1H NMR (600 MHz. CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 - 1.72 (m. 2 H), 1.99 - 2.24 (m. 4 Η), 3Λ7 - 3.78 &n, 3 H). 4.32 - 5.92 (m. 3 K). 6.90 - 7.89 (m. 7 H). 8.63 (d. J=2.8 Hz.1 H) 449([M+H]+) 224 5 437([M+H]+) 試驗例1 〔甘胺酸之吸收阻礙實驗〕 甘胺酸吸收實驗爲依據Neuron,8,927-935,1 992所揭 示的方法進行。使用表現人類1型甘胺酸運輸體（G1yT1 )的神經膠腫之T98G細胞。將T98G細胞播種於96孔盤 至2.0M 04個/孔，於碳酸氣恆溫培養器內進行一晚培養。
被檢物質溶解於1〇〇%DMSO溶液後，溶解於含有150mM
氯化鈉、ImM氯化鈣、5mM氯化鉀、ImM氯化鎂、lOmM 葡萄糖及 0.2%牛血清白蛋白的lOmMHEPES緩衝液（ pH7.4)。除去細胞培養用培養基後，將被檢物質進行1〇 分鐘前處置。其後將被檢物質及〔3h〕甘胺酸（最終濃度 2 5 0 η Μ )添加於細胞中’，於室溫進行1 5分鐘反應。反應終 了後以排氣管吸出細胞外液’除去存在於細胞外的多餘標 識甘胺酸後，於〇 · 5 Μ的氫氧化鈉水溶液溶解細胞。存在 於細胞內之甘胺酸量可藉由將細胞溶解液中之放射活性以 -121 - 201225957 液體閃爍細胞計數器進行測定而求得。10μΜ的ALX5407 存在下的甘胺酸吸收量作爲非專一性吸收，由1 0 μ Μ的 ALX5407非存在下的總吸收量減去非專一性吸收量作爲專 —性吸收量。又，由被檢物質在1(Γ9〜1(Γ5Μ濃度之抑制 曲線求得甘胺酸吸收阻礙活性（IC5〇値）。 且 ALX5407 爲 N-〔 （ 3R ) -3- ( 〔 1，1聯苯〕-4-氧 基）-3- ( 4-氟苯基）丙基〕-N-甲基甘胺酸HC1鹽。 本發明化合物的IC5〇値爲ΙΟμΜ以下。化合物5、24 、25、29、42、52、63、111、132、137、138、141、146 、168的IC50値爲ΙμΜ以上，其他化合物的IC5〇値爲未 達 ΙμΜ。例如化合物 5、14、30、74、107、120、121、 143、 153、 155、 160、 161、 191、 208、 213 的 IC5〇 値各 爲 1·4μΜ、0.01 8μΜ ' 0·0073 μΜ、0.015μΜ、0.0035μΜ、 0.0080μΜ、0.1 6μΜ、0·064μΜ、0.03 0μΜ、0.005 8 μΜ、 0.33μΜ ' 0.012μΜ、0.016μΜ、0.014μΜ、0.003 7μΜ° 且，化合物56於上述表1·6中雖記載爲2鹽酸鹽， 但對於甘胺酸之吸收阻礙實驗係以自由體進行測定。 試驗例2 〔膜透過性實驗〕 對於醫藥品開發之膜透過性，由作爲經口投與的醫藥 體內吸收率之觀點來看係爲重要要素之1，膜透過性高的 化合物作爲醫藥品時可期待對腸管之良好吸收（參考 Pharmaceutical Research ( 2002 ) Vol.19, No.7，9 2 1 -925 ) -122- 201225957 膜透過性試驗使用PAMPA EvolutionTM ( pION公司） ，依據pION公司所推薦的操作手冊進行。即調整評估化 合物溶液（將評估化合物的DMSO溶液添加於調整至各 pH ( 4.0，5.0，6.2，7.4)的系統溶液（system solution)中 並稀釋者），添加於以人工脂質（GIT-0 )形成脂質雙層 膜的夾心（sandwich )盤之下段（Donor )。於上段（ Acceptor)添加 acceptor sink buffer，經=定時間後，由 Donor及Acceptor溶液之Uy測定所得之化合物的累積透 過量算出膜透過係數Pe ( ><10_6cm/sec)，評估化合物之 膜透過性。該結果得知以實施試驗的本案化合物No . 1、4 、9〜11、 13〜15、 21〜23、 30、 31、 34、 36、 37、 39、 40、 50、 53〜56、 61、 62、 64、 65、 67〜70、 73、 74、 77 〜84、 88、 89、 92' 94、 95、 99〜102、 104〜110、 112〜 117、 119、 120、 122〜124、 126、 127、 129、 133〜135、 143〜145、 147、 149、 150、 152、 154〜158、 161〜164、 166、 167、 169、 170、 176〜181、 187〜189、 191、 195、 197、 198' 204' 206~ 209 '211' 213、 214、 216、 221、 223之所有化合物，在pH5以上依據pi〇N公司的操作手 冊記載的判定基準，判定爲「high」，顯示良好膜透過性 試驗例3 〔 P-gp的基質辨識性試驗〕 對中樞神經系產生作用之藥物一般由血中移至腦內在 藥效表現上爲重要。作爲於血液腦關門控制藥物移行性的 -123- 201225957 排出（efflux ) transporter的代.表性物質中存在P-糖蛋白 質（P-glycoprotein，P-gp) ，P-gp爲阻礙成爲該基質的藥 物之腦移行。因此對於醫藥品開發而言，作爲P-gp的基 質無法被辨識者成爲腦移行性的指標。 P-gp的基質辨識性試驗係以依據J Pharmacol. Exp. Ther. ( 1 992 ) Vol. 263, No. 2，840-845 及 J Biol. Chem.( 1992) Vol. 267，No. 34, 24248-24252 所記載之方法進行 。即，於transwell上進行4天培養的LLC-GA5-COL300 細胞（來自豬腎之培養腎上皮細胞株LLC-PK1的人類 MDR1表現系統），試驗前將孔內以Hank’s balanced salt solution ( HBSS )取代後提供於試驗。將評估化合物溶液 (將評估化合物的DMSO溶液以HBSS稀釋，調整至最終 濃度1〇μΜ者）添加於LLC-GA5-COL300細胞的提供體（ Donor )側後，由受體（Acceptor )側經時性地採取一定 量HBSS，以LC-MS/MS測定採取樣品中之評估化合物濃 度。 由對於受體側之化合物的累積透過量，算出 Apical—»Basal 及 Basal — Apical 的各膜透過係數（MO·6 cm/sec)，由該比（Efflux Ratio)評估P-gp的基質辨識 性。 該結果得知實施試驗的本案化合物內，對於No.9、14 、15、30、3 1、36、54、56、62、69、73、124、158、 198，Nature Reviews Drug Discovery ( 2010) , Vol. 9, 2 1 5 -23 6所記載之判定基準中，判定爲作爲P-gp的基質無 -124- 201225957 法被辨識，顯示良好腦移行性（參照 Pharmaceutical Research ( 200 1 )，Vol. 18，No. 12，1 660- 1 668 )。且，化 合物14' 15、158雖在上述表1中記載爲自由體，但對於 P-gp的基質辨識性試驗，以鹽酸鹽進行測定。由該結果得 知’本案化合物可期待作爲對中樞神經系產生作用之藥物 使用時爲有效。 產業上可利用性 本發明化合物具有甘胺酸運輸體（GlyTl )阻礙活性 ，因此對於與甘胺酸運輸體之相連性疾病，具體爲對於精 神分裂症、阿茲海默病、認知功能障礙、失智症、焦慮障 礙（全般性焦慮障礙、恐慌障礙、強迫性障礙、社會焦慮 障礙、創傷後壓力心理障礙、特定恐懼症、急性壓力障礙 等）、憂鬱症、藥物依存、痙攣、手震、疼痛、及睡眠障 礙等之預防或治療具有效果。 125-

Claims (1)

  1. 201225957 七、申請專利範園： 1 · 一種式〔I〕所示仆^ _ _ 或其醫藥上可被許可的鹽， 其中式〔I〕爲 【化1】
    Ar2 I ti] R2 * R1 (式中， R表示氫原子或cU6烷基， R2表示可由選自取代基群丨的 之c>.6烷基' c3.6環烷基、画化I 【化2】 〜3個取代基所取代 環烷基或式〔Π〕 mi ΗβΆβ [,11 所示基， 、取代基群1爲由Cl.6烷氧基、鹵素原子、C3.6環烷基 及哟化Ci.6烷氧基所成群， A表示單鍵或C! .3伸烷基， R5 6 R 、R7、及R8表示相同或相異的氫原子或Cl-6 垸基， G表示氧原子、硫原子或式so2， R3 '及R4表示相同或相異的氫原子或C,-6烷基， γ_示氮原子或式CH， Afl表示伸苯基或二價單環雜芳基， -126- 201225957 該伸苯基、及二價單環雜芳基可由選自取代基群2的 1〜3個取代基所取代， 取代蕋群2爲由C,-6烷氧基、鹵素原子、Cl-6烷基、 齒化Ci·6烷氧基、及鹵化Cl_6烷基所成群， Ar2表示苯基、萘基 '單環或二環雜芳基、吡啶酮基 或式〔III〕 【化3】 [III] 〇：> 所示菡， E表不C 1 . 3伸院基， 該苯基、萘基、單環或二環雜芳基、吡啶酮基、及式 〔111〕所示基可由選自取代基群3的1〜5個取代基所取 代， 取代基群3爲由烷基（該Cl_6烷基可由選自Cl-6 院氧基、鹵素原子、及羥基的1〜3個取代基所取代）、 ci-6院氧基、鹵素原子、鹵化Cl_6烷氧基、（^-6烷基硫基 、鹵化C!·6烷基硫基、氰基、胺基甲醯基、式-SF5、及 式-NR9R1G(R9、及RK表示相同或相異的氫原子或Cl-6 院基’或與所結合的氮原子共同表示4〜6員環結構）所 成群， Ar1爲可由選自取代基群2的1〜3個取代基所取代之 伸苯基時，Ar2爲可由選自取代基群3的5個取代基所 取代之單環或二環雜芳基、可由選自取代基群3的1〜4 -127- 201225957 個取代基所取代之吡啶酮基，或可由選自取代基群3的1 〜5個取代基所取代之式〔III〕所不基）所示化合物或其 醫藥上可被許可的鹽（但，除1-甲基-N-〔 3-(啦D定-2-基 )苯甲基〕-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η·1，2,4·三唑基-3-胺甲醯、1-甲基-Ν-〔3-(吡啶-3-基）苯甲基〕-Ν-(四 氫-2Η-吡喃-4-基）-1Η-1，2,4-三唑基-3·胺甲醯、1-甲基-Ν_ 〔3- ( II比陡-4 -基）苯甲基〕-Ν-(四氮- 2Η-Π比喃-4-基）_ iH-1,2,4-三唑基-3-胺甲醯、Ν-〔 3- ( 1Η-咪唑-1-基）苯甲 基〕-1-甲基-N-(四氫- 2H -吡喃-4 -基）-1H-1,2,4 -三唑基_ 3 -胺甲醯、及丨·甲基-N-〔 3· ( 1H_吡唑-4 -基）苯甲基〕· (四氫- 2H -卩比喃_4_基）-1Η·1，2,4 -三哩基-3-胺甲酿以外 )° 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可被許 可的鹽，其中R2爲可由選自取代基群1的1〜3個取代基 所取代之Cu烷基、C3·6環烷基、_化C36環烷基，或式 〔II〕所示基’ A爲單鍵或C! _3伸烷基’ R5、R6、R7、及R8爲氫原子， G爲氧原子’ A r 1爲伸苯基、耻D定-一基、喷Π定-二基、異u惡哗-二基 、噁二唑-二基、噻唑-二基或吡唑-二基， 該伸苯基、卩比D定· 一基、1¾、陡-二基、異螺哩-二基、囉 二唑·二基、噻唑-二基、及吡唑-二基可由丨〜3個鹵素原 子所取代’ 128- 201225957 Ar2爲苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑 基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻吩基、三唑基、吲哚 基、苯並呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吡啶酮基、咪唑吡 啶基’或式〔III〕所示基， 該苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、 噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻吩基、三唑基、吲哚基、 苯並呋喃基、唾啉基、異喹啉基、吡啶酮基、咪唑吡啶基 、及式〔III〕所示基可由選自取代基群3的1〜5個取代 基所取代。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥 上可被許可的鹽，其中R2爲a)可由選自Cl_6烷氧基、 鹵素原子 '及C3.6環烷基的1〜3個取代基所取代之C, .6 烷基，或b) C3.6環烷基。 4. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥 上可被許可的鹽’其中R2爲C3-6分支鏈狀烷基或C4_6環 烷基。 5 .如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物 或其醫藥上可被許可的鹽，其中Y爲式CH。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可被許 可的鹽’其中Ar1爲可由選自取代基群2的1〜3個取代 基所取代之伸苯基。 7 ·如申請專利範圍第1項至第5項中任—項之化合物 或其醫藥上可被許可的鹽’其中Ar1爲可由鹵素原子所取 代之1，3-伸苯基、吡啶-2,4 -二基（氮原子旁邊的碳原子與 -129- 201225957 Ar2結合）、嘧啶-2,4-二基、異噁唑-3,5-二基、噁二唑. 3,5·二基、噻唑-2,4-二基或吡唑-1，4-二基。 8. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物 或其醫藥上可被許可的鹽，其中Ar1爲可由鹵素原子所取 代之1，3-伸苯基或吡啶-2,4-二基（氮原子旁邊的碳原子與 Ar2結合）。 9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物 或其醫藥上可被許可的鹽，其中Ar2爲苯基、萘基、吡啶 基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、咪唑〔 1，2-a〕吡啶基或喹啉基，該苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基 、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、咪唑〔l，2-a〕吡啶 基、及喹啉基可由選自取代基群3的1〜5個取代基所取 代。 10. 如申請專利範圍第1項至第5項、第7項及第8 項中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中 Ar2 爲可由選自取代基群3的1〜5個取代基所取代之苯基。 11. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合 物或其醫藥上可被許可的鹽，其中Ar2爲可由選自取代基 群4的1〜5個取代基所取代的苯基、可由選自取代基群5 的1〜4個取代基所取代的吡啶基、可由選自取代基群5 的1〜3個取代基所取代的嘧啶基’或可由選自取代基群5 的1〜3個取代基所取代的吡嗪基， 取代基群4爲由可由1〜3個鹵素原子所取代的Cl-6 烷基 '鹵素原子、及鹵化Ci-6烷氧基所成群， -130- 201225957 取代基群5爲由可由1〜3個鹵素原子所取代的Cl_6 院基、0!·<;院氧基、齒素原子、_化Cl-6院氧基、氰基、 及式-NR9R1Q所成群。 1 2 .如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合 物或其醫藥上可被許可的鹽，其中Ar2爲可由選自取代基 群4的1〜5個取代基所取代的苯基，或可由選自取代基 群5的1〜4個取代基所取代的吡啶基。 1 3 ·如申請專利範圍第.1項至第5項、第7項及第8 項中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中Ar2 爲可由1〜5個鹵化Ci-6烷氧基所取代之苯基。 14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合 物或其醫藥上可被許可的鹽’其中Rl爲ci·6烷基’ R3及 R4爲氫原子。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可被 許可的鹽，其中選自下述化合物群·· 心〔4-氟-3-(6-氟吡啶_3-基）苯甲基〕-1-甲基-：^-( 丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 Ν·〔4-氟- 3-(吡啶-2·基）苯甲基〕-1-甲基-N-(丙 院-2-基）-1H-咪哩-4-胺甲醯 i•甲基-N-(丙烷-2-基）·Ν-( {2-〔4-(三氟甲氧基 )苯基〕吡啶-4-基丨甲基）-1Η-咪挫-4-胺甲醯 Ν_{ 〔2-(4-氟苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1-甲基-Ν- (丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4_胺甲醯 卜甲蕋-Ν-(丙烷-2-基）-Ν-( {2-〔4-(三氟甲基） -131 - 201225957 苯基〕吡啶-4-基丨甲基）-1 Η-咪唑-4-胺甲醯 1-甲基-Ν-〔 （2-苯基吡啶-4-基）甲基〕-Ν-(丙烷- 2- 基）-1Η -咪唑-4-胺甲醯 >1-{〔2-(3-氣苯基）耻11定-4-基〕甲基}-1-甲基-1^-(丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-環丁基-Ν-{ 〔2-(4-氟苯基）吡啶-4-基〕甲基}- 1-甲基-1Η -咪唑-4-胺甲醯 Ν-{ 〔2-(3,4-二氟苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1-甲 基-Ν-(丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-{ 〔2-(3,5-二氟苯基）吡啶-4-基〕甲基丨-1-甲 基-Ν-(丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 1-甲基-Ν-(丙烷-2-基）-Ν-( {2-〔3-(三氟甲氧基 )苯基〕吡啶-4-基}甲基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 N-{ [2-(2,4 - __氣苯基）耻Π定-4 -基〕甲基} -1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 1-甲基-N-(丙烷-2-基）-N- { 〔 2- ( 3,4,5-三氟苯基 )吡啶-4-基〕甲基} -1H-咪唑-4-胺甲醯 1-甲基-N-(丙烷-2-基）·-Ν-{ 〔2-(2,3,4-三氟苯基 )吡啶-4-基〕甲基} -1Η-咪唑-4-胺甲醯 1^-{〔2-(4-氣苯基）耻11定-4-基〕甲基}-1-甲基-1^-(丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν·〔4-氟- 3-(1Η-吡唑-1-基）苯甲基〕-1-甲基-Ν-( 丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν - { 〔2-(2-氣本基）啦呢-4-基〕甲基}-1-甲基-]^- -132- 201225957 (丙烷-2-基）-1H -咪唑-4-胺甲醯 N-{ 〔2-(3-氯苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1·甲基-N- (丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N- {〔 2- (2,3 -二氟苯基）吡啶-4 -基〕甲基} -1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-〔4-氟-3- (3-氟吡啶-2-基）苯甲基〕-1-甲基-N-( 丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 〔2-(3-氣-4-氣本基）Ujin定-4-基〕甲基} -1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-丨〔2-(3-氟-4-甲基苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1-甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-{ 〔2- (4-氟-3-甲基苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1- 甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4·胺甲醯 N-{ 〔2-(3-氯-5-氟苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-{ 〔 2-(2,5 -二氟苯基）吡啶-4 -基〕甲基丨-1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4·胺甲醯 1-甲基-N-(丙烷-2-基）-N- { 〔 2- ( 2,4,5-三氟苯基 )吡啶-4-基〕甲基} -1H-咪唑-4-胺甲醯 N-環丁基-1-甲基-N-( {2-〔3-(三氟甲氧基）苯基 〕吡啶-4-基}甲基）-1H-咪唑·4-胺甲醯 Ν-環丁基-1-甲基-Ν-( {2-〔4-(三氟甲氧基）苯基 〕吡啶-4-基丨甲基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-{ 〔2-(3-氣-5-甲基苯基）（]比卩定-4-基〕甲基}-1- -133- 201225957 甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 i-甲基-N-(丙烷-2-基）-N-( {2-〔3-(三氟甲基） 苯基〕吡啶-4-基}甲基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-{ 〔2-(3,4-二氯苯基）吡啶-4-基〕甲基} -1-甲 基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N- { [ 2- ( 3,5 - _氯苯基）定-4 -基〕甲基} -1-甲 基-Ν-(丙烷-2-基）-1Η-咪唑-4-胺甲醯 1'4-{〔2-(2-氯苯基）[1比11定-4-基〕甲基}-1-甲基-1^-(丙烷-2-基）-1Η -咪唑-4-胺甲醯 Ν-環丁基-Ν-〔4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基）苯甲基〕-1-甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯 N- ( { 2-〔 4-(二氟甲氧基）苯基〕吡啶-4-基}甲基 )-丨·甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N- ({ 2-〔 3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基〕吡啶-4-基 }甲基）-1-甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-( {2-〔3-(二氟甲氧基）苯基〕吡啶-4-基丨甲基 )-1_甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N- ({ 2-〔 4-氟-3-(三氟甲氧基）苯基〕吡啶-4-基 }甲基）-1-甲基-N-(丙烷-2-基）-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-環丁基_N-{ 〔2-(3,4-二氟苯基）吡啶-4·基〕甲 基} -1-甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-環丁基-N-丨〔2-(3,5_二氟苯基）吡啶-4-基〕甲 基} -1-甲基-1H -咪唑-4-胺甲醯 N-環丁基-N- ( { 2-〔 4-(二氟甲氧基）苯基〕吡啶- -134- 201225957 4-基}甲基）-1·甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-環丁基-N_ ( { 2-〔 3-(二氟甲氧基）苯基〕吡啶-4-基}甲基）-1-甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯 N-環丁基-1-甲基-N-( {2-〔4-(三氟甲氧基）苯基 〕吡啶-4-基}甲基）-1H-1,2,4-三唑基-3-i安甲醯 N-環丁基-1-甲基-N-( {2-〔3-(三氟甲氧基）苯基 〕吡啶-4-基丨甲基）-1H-1,2,4-三唑基-3-胺甲醯 N-環丁基-1-甲基-N- { 〔2-(2,4,5-三氟苯基）吡啶- 4 -基〕甲基} -1 Η _咪唑-4 -胺甲醯 Ν-環丁基-Ν- { 〔 2- ( 2,3-二氟苯基）吡啶-4-基〕甲 基} -1-甲基-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-環丁基-Ν- { 〔 2- ( 2,4-二氟苯基）吡啶-4-基〕甲 基} -1-甲基_1Η-咪唑-4-胺甲醯 心環丁基-：^-{〔2-(2,5-二氟苯基）吡啶-4-基〕甲 基} -1-甲基-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-環丁基-Ν-〔 4-氟-3- (3-氟吡啶-2-基）苯甲基〕-1-甲基-1Η-咪唑-4-胺甲醯 Ν-環丁基-Ν-( {2-〔3-(二氟甲氧基）-4-氟苯基〕 吡啶-4-基丨甲基）-1-甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯 N_環丁基-N-( {2-〔4-(二氟甲氧基）-3-氟苯基〕 吡啶-4-基}甲基）-1-甲基-1H-咪唑-4-胺甲醯。 16. —種醫藥，其特徵爲含有如申請專利範圍第1項 至第1 5項中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽作 爲有效成分。 -135- 201225957 17· —種疾病的預防劑或 裂症、阿茲海默病、認知功能 憂鬱症、藥物依存、痙攣、手 徵爲含有如申請專利範圍第1 物或其醫藥上可被許司 治療劑，其中疾病爲精神分 障礙、失智症、焦慮障礙、 震、疼痛或睡眠障礙，其特 項至第15項中任一項之化合 爲有效成分。 -136- 201225957 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201225957 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式1
    R1 -4-
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