TW201215393A - Low-dose transdermal patches with high drug release - Google Patents

Description

201215393 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥調配物技術領域。本發明提供一種經 皮遞送激素，較佳孕嗣，如孕二烯酮，及雌激素，較佳乙 炔雌二醇，以實現有效抑制女性排卵之血漿濃度概況之低 劑量醫藥組合物。 【先前技術】 經皮遞送雌激素及孕酮以進行避孕係一已知概念 (Sitruk-Ware, Transdermal application of steroid hormones for contraception, J Steroid Biochem Molecul Biol，第 53 卷，第247-25 11頁）。亦已知雌激素及孕酮一般皮膚穿透性 差，針對此原因，常併入在經皮系統中具有皮膚穿透增強 效果的製劑。 ORTHO EVRA®係第一種獲得市場機構（Marketing Authorities)認可之經皮避孕貼片。其首先於2002年在美國 上市。ORTHO EVRA®係每週一次式經皮避孕系統，其具 有20 cm2之尺寸且包含6 mg去曱基孕酮及0.75 mg乙炔雌二 醇。 ORTHO EVRA®係一種由三層組成之矩陣型經皮避孕薄 貼片。襯底層係由米色可撓膜組成，該米色可撓膜係由一 低密度有色聚乙烯外層及一聚酯内層組成。其提供結構支 撐及保護中間黏性層免遭環境影響。中間層含有聚異丁烯/ 聚丁烯黏著劑、交聯聚維酮、不織布聚酯織物及乳酸月桂 酯作為非活性組分。於此層中之活性組分係激素，去甲基 158269.doc -3-Ιί 201215393 孕酮及乙炔雌二醇。第三層係釋放襯墊，其在儲存期間保 護黏性層及僅在施用時才被移除。其為與中間黏性層接觸 之一侧上具有聚二曱基矽氧烷塗層之透明聚對苯二甲酸乙 二酯（PET)膜。 AG200-15(由Agile Therapeutics發明之首要避孕貼片）現 處於第3研究階段以評估效能及安全性^ AG200-15係經設 計以於21天之週方案中有效遞送25-30 pg雌激素（乙炔雌二 醇）及100-120 pg左炔諾孕_。該貼片每週施用一次，持續 三週，隨後一週不施用貼片。 市場上仍未出現包含孕二烯酮與雌激素之組合之經皮避 孕貼片。 然而，已有描述用於經皮遞送孕二烯酮之組合物之大量 公開案。 孕二稀酮自身係一種已知之經口活性合成孕酮，其具有 似黃體激素之活性概況（參見美國專利案4,〇81，537號）。其 係與特定雌激素組合用作經口避孕藥。 US 5,5 12,292係關於包含避孕有效量之孕二烯酮及雌激 素（如乙炔雌二醇）’以及適宜滲透增強劑之組合物。以恒 定且避孕有效率維持共遞送之雌激素量，而共遞送之孕二 烯酮量取決於月經週期之階段。 於US 5,376,377中’顯示含有與不含有穿透增強劑之經 皮系統間之比較研究。該等研究包括一種由乙烯丙烯酸乙 稀醋及作為活性成份之孕二烯酮及雌激素（乙炔雌二醇）製 成之黏性層。研究結果表明黏性層中需併入穿透增強劑以 158269.doc I ⑧ 201215393 獲得避孕有效量。已獲得約0·8 ng/mL之最大血聚濃度。 WO 90/04397亦揭示用於經皮遞送孕二烯酮及視需要之 諸如乙炔雌二醇之雌激素之组合物之實例，其中該組合物 可進一步包含穿透增強劑’諸如1，2-丙二醇或肉豆謹酸異 丙Sa。k及作為黏性層之多種聚合物。專門揭示了與穿透 增強劑組合之極性聚合物（聚丙烯酸酯及聚矽氧）之實例。 在穩態條件下孕二烯酮之血漿濃度為約25〇至337 pg/mL。 於US 6,521，250中揭示一種黏性層，該黏性層包含苯乙 烯·•異戊二烯嵌段共聚物與氫化樹脂酸或其衍生物之混合 物，樹脂量為55-92%。此黏性層適於經皮遞送雌二醇與孕 酮，係因該等系統之長期施用與皮膚具有適當黏性接觸及 防止激素結晶。 US 5,904,931係關於經皮治療系統，其於含藥物層中含 有類固醇（如孕二烯酮）及異山梨醇二甲酯。異山梨醇二甲 酯增強類固醇在含藥物層中之溶解度。孕二烯酮於含藥物 層中之濃度可介於該層之㈣重量％，及含藥物層可係由 諸如聚丙烯酸醋、聚矽氧、笨乙烯_丁二烯共聚物及聚異 丁烯之黏性材料組成。尤其，以諸如聚丙烯酸酯之極性聚 合物為宜。 DE 199 06 152係關於一種經皮藥物遞送系統，其中孕二 稀嗣係嵌埋在諸如聚乙烯対α定酮、甲基纖維素、乙基纖 維素及㈣基纖維素之極性聚合物内，然後添加至諸如聚 異丁烯之黏性聚合物中。因Λ ’此經皮藥物遞送系統係二 相系統且含藥物層不透明’係因極性聚合物之含量使其在 158269.doc 201215393 曝露於水時導致存在乳白色斑點。含藥物層中之孕二烯酮 之量係含藥物層之5.1重量％。 WO 02145701描述適用於類固醇（孕二烯酮）之TTS(經皮 治療系統）。可將孕二烯酮併入黏性層中，量實質上到達 或接近或甚至超過其等在載體組合物中之飽和濃度，而非 呈實質上半飽和狀態。較佳，類固醇之量係以總載體組合 物之乾重計之約〇.1%至約6重量黏性層可包括所有已 知且適用於經皮系統的無毒性天然及合成聚合物，例如， 聚丙歸酸a旨、以m聚異丁烯、I乙料段共聚物及 類似者。 WO 92/07590揭示用於經皮遞送孕二稀酮及雌激素以獲 得約〇.9ng/mL之孕^濃纟之含穿透增強劑 的組合物。描述了存在於治«置巾且f實現”作用之 雌激素及孕三烯酮之量係視諸多因素而定，如各藥物之最 小需求劑量；基質、黏性層及速率控制膜（若存在）之渗透 性；及裝置固定至皮膚之時間。 由於藥物將在長於-天之時間内釋放，故實際上，不存 在裝置中之藥物最大量之上限。各藥物之最小量係由使足 量藥物存在於裝置中以於指定施用時間内維持所需釋放速 率的要求確定。 在WO 92/07590中未提及藥物量或量之範圍。 、至今仍未清楚知曉用於在確定投與時間内維持所需釋放 速率之各藥物（即，孕二烯酮及雌激素）之最小量。 EP 1 541 137描述用於經皮遞送之醫藥組合物，其包含 158269.doc 201215393 3藥物層’該含藥物層包含孕二烯酮或其酯及選自由聚 異丁稀、聚丁稀、聚異戊二稀、聚苯乙稀、苯乙稀_異戊 二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙稀_ 丁二稀_苯乙稀嵌段聚合 物及其等混合物組成之群之載體，其中該含藥物層具有不 * S過含藥物層之3重量％之孕二稀酮溶解度，及其中孕二 . 烯酮或其酯之存在量係含藥物層之0.5至3重量〇/〇。 ，施用包含0.9 mg乙炔雌二醇及丨9 mg孕二烯_之1〇 cm貼片組合物後，孕二烯酮藥物血漿濃度係

Pg/mL(Cmax)，而以單劑量方式施用包含〇 67 乙炔雌二 醇及1.33 mg孕二烯酮之1〇⑽2貼片時，則可達到Η% pg/mL(Cmax) 〇 EP 1 541 137亦證實極性聚合物（聚丙烯酸酯）之含藥物 層需佔此層3_9重量％之孕二婦酮濃度來獲得所冑高釋放速 率。此外，已知在含少量極性聚合物（如聚異丁烯）之含藥 物層中之1.9重量％之孕二烯酮濃度可獲得相同之高釋放速 率 〇 但EP 1 541 137未揭示用於在確定投與時間内維持所需 釋放速率之各藥物（即，孕二烯酮及雌激素）之最小量。 【發明内容】 本發明係關於適宜調配以用於經皮遞送激素，藉此獲得 避孕有效濃度之組合物。該等有用激素較佳係類固醇激 素，如孕酮（如孕二烯酮），其可視需要與雌激素組合使 用。較佳雌激素係乙炔雌二醇。所提供之經皮系統包含有 限數量之成份。例如，無需穿透增強劑及/或滲透增強劑 158269.doc 201215393 來獲得高釋放速率及治療有效血漿濃度。 因此’在乙炔雌二醇量恆定但孕二烯酮量不斷減小的一 組實驗中，本發明出乎意料地發現，在經皮貼片中使用小 量但恆定之乙炔雌二醇及不同量之孕二烯酮導致乙炔雌二 醇之日釋放速率與不斷減小之孕二烯酮之量直接成比例地 增加《孕二烯酮亦相對於其在調配物中之濃度增加。此結 果疋，就具有恆量乙炔雌二醇及減小量之孕二婦酮之具體 調配物而言，乙炔雌二醇之血漿濃度增加而孕二烯酮之血 漿濃度基本恆定。 總所周知，類固醇激素（即，孕二烯酮）之溶解度對於在 血液中成功獲得激素之治療有效濃度尤為關鍵。亦已知就 獲得尚血漿AUC而言，以含有非極性程度較高之聚合物 (如，聚異丁烯較聚丙烯酸酯佳）之含藥物之黏性層為較佳 (EP 1 541 137 ’ 實例 4)。 具有較佳含有非極性聚合物（如，聚異丁烯）且特徵上具 有不超過3重量％之有限孕二烯酮溶解度之含藥物層的經 皮治療系統具有高孕二烯酮釋放速率，即使在含藥物層中 具有低孕二烯酮實際負載量。 因此，本發明之一目的係提供在含聚異丁烯之黏性基質 中包3 J量孕二烯酮及乙炔雌二醇且藥物釋放速率足以獲 得^療有效血漿濃度（即，抑制健康女性排卵）之經皮組合 物。 此目的係藉由在具有$同量之孕二稀酮之|聚異丁稀之 黏性基質中包含佔含藥物層約〇5重量％之量之乙炔雌二醇 158269.doc 201215393 之新穎經皮組合物來實現。孕二烯酮亦以含藥物層之約 0.4至1.95重量％，較佳含藥物層之約〇 9至15重量％之量存 在於含聚異丁烯之黏性基質中。 此意味著該新穎經皮組合物利用恆量之乙炔雌二醇及少 量之孕二烯酮以較高釋放速率遞送乙炔雌二醇。 本發明係選自EP 1 5141 137,該案揭示孕二烯酮量佔含 藥物層之約0.5至3重量％，較佳佔含藥物層之i至2重量0/〇 之經皮遞送之組合物。 EP 1 5141 147揭示該組合物可視需要含有雌激素。雌激 素係以含藥物層之約0.5至1〇重量％，較佳該含藥物層之 0.75至5重量。/。，更佳該含藥物層之1至3重量％及最佳該含 藥物層之1至2重量％之量存在。 根據EP 1 5 141 13 7，術語「雌激素」包括天然丨7β_雌二 醇及半合成雌激素衍生物，如天然雌激素之酯及〖7_院基 化雌激素。天然雌激素之半_25合成酯包括，例如，雌二 醇-17-β-庚酸酿、雌二醇_17-0_戊酸@旨、雌二醇_17_0_苯曱 酸酯、雌二醇_17-β-十一烷酸酯、雌二醇-16，17_半琥珀酸 酯或雌二醇_17-卩_環戊丙酸酯。17_烷基化雌激素之實例係 乙炔雌二醇、乙炔雌二醇_3_異丙基磺酸酯、炔雌醚、炔雌 醇曱醚或甲基雌二醇。術語「雌激素」亦可包括具有雌激 素活性之非類固醇化合物’如己烯雌酚、雙烯雌酚、克羅 米酚（clomifen)、氯烯雌醚（chi〇r〇trianesene)或環芬尼 (cyclofenil)。於一較佳實施例中，雌激素係乙炔雌二醇。 EP 1 5141 137揭示孕二烯酮及視需要之雌激素係存在於 158269.doc 201215393 含有選自由聚異丁烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、 苯乙烯·異戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯_丁二烯-苯 乙稀嵌#又聚合物及其等混合物組成之群之至少一聚合物之 醫藥可接受載劑中。 投與包含少量如上定義之孕二烯酮及少且恆量之乙炔雌 二醇之本發明經皮治療系統後，觀察到來自釋藥量之含藥 物層之孕二烯血漿濃度’出乎意料地幾乎處於與Ep 1 541 137所申請之1.9重量。/。之含藥物層之經皮組合物相同 的範圍内。 同時，本發明經皮治療系統投與後，乙炔雌二醇之血漿 濃度顯著增加。 此在降低皮膚刺激風險，降低激素對使用者及環境之曝 露’及節省製造此等經皮組合物之成本方面上顯著優於先 前已知的經皮治療系統。 因此’本發明之第一態樣係關於經皮遞送孕二烯酮及乙 炔雌二醇之組合物。該組合物包含在含聚異丁烯之黏性基 質中包含該孕二烯酮及乙炔雌二醇之一含藥物層，及該含 藥物層具有不超過該含藥物層之3重量％之孕二烯酮溶解 度。 於本發明之一特定態樣中，本發明係關於一種在聚異丁 烯中包含孕二烯酮及乙炔雌二醇之組合物，其中聚異丁烯 存在量係含藥物黏性層之約15至99重量％。 於本發明之另一特定態樣中，本發明係關於包含含孕二 稀酮及乙炔雌二醇之一含藥物黏性層之組合物，聚異丁稀 158269.doc •10- 201215393 量佔該含藥物層之約15至99重量％，量多達含藥物層85重 量％，如1至85重量％之增黏劑（如，松香酯）。 於又一特定態樣中，本發明係關於一種用於經皮遞送之 組合物，其包含含聚異丁烯之黏性基質，該黏性基質包含 〇.3至2.511^孕二烯_，較佳〇.5至2.311^孕二烯酮，更佳1 至2.1 mg孕二烯酮。 於另一特定態樣中，本發明係關於一種用於經皮遞送之 組合物，其包含含聚異丁烯之黏性基質，該黏性基質包含 〇.1至〇.9mg乙炔雌二醇，較佳〇3至〇6mg乙炔雌二醇最 佳0.5 5 mg乙炔雌二醇。 出乎意料地發現，可藉由利用本發明之調配物投與不同 1之孕二烯酮，在延長之時間内維持相對高之孕二烯酮血 漿濃度。投與孕二烯酮及乙炔雌二醇所獲得之孕二烯酮之 血漿概況及血漿濃度可有效抑制女性排卵。 因此，本發明之組合物可用於抑制排卵或治療子宮内膜 異位、經前症候群、更年期障礙，防止骨質疏鬆，調節月 經周期或使月經周期穩定化。 當投與該組合物時，獲得孕二烯酮之企漿濃度_時間曲 線，其特徵在於孕二烯酮及乙炔雌二醇之血漿濃度超過基 於在聚合物基質中含有19%孕二烯酮及〇9%乙炔雌二醇之 10 cm貼片調配物（因此，具有9 mg孕二烯酮及〇.9乙 炔雌二醇含量）獲得之血漿濃度之線性外推法的預期值。 因此，本發明係關於一種抑制雌性，如女性排卵之方法。 當在體外溶解測試t研究調配物時觀察到類似發現。當 358269.doc -11- 201215393 聚口物基質中之孕二婦酮濃度降低時，本發明之調配物出 乎思料地提供藥物含量與所得體外釋放速率間之非線性關 係更具體巾吕，帛二婦嗣含量降低亦導致乙快雖二醇體 外釋放增加，即使維持所有調配物中之乙炔雌二醇濃度恆 疋。對於孕二烯酮，與預期線性關係不同的是僅觀察到體 外釋放輕微降低。 當研究具有不同的孕二烯酮藥物含量之貼片時，預期貼 片基質中之孕二烯酮含量下降將依比例地降低所釋放之孕 一烯酮之量，但釋放乙炔雌二醇之量將維持不變，因貼片 基質中之乙炔雌二醇含量維持恆定。理論預期及實際發現 之乙炔雌二醇及孕二烯酮自不同貼片調配物之釋放速率概 述於表3及圖2中。 因此，熟練技術者可自表3推論獲得具體所需體外釋放 速率及所需血漿概況要求之尺寸及活性成份含量。 一劑量單元包含由聚異丁烯製成且包含具有如上定義範 圍内之量的孕二烯酮及乙炔雌二醇及一或多種醫藥可接受 賦形劑或載劑之一含藥物黏性層，其中該含藥物黏性層具 有不超過該含藥物層之3重量％之孕二烯酮溶解度。 【實施方式】 本發明提供用於經皮遞送激素之組合物（經皮治療系 統）’其於局部施用至皮膚或黏膜時獲得治療有效量，如 避孕有效量之激素，孕二烯_j及乙炔雌二醇。不必將皮膚 穿透增強劑併入該含藥物層中。 如本文所使用’術語「局部」或「局部地」表示組合物 158269.doc 12 201215393 與哺乳動物（含皮膚）之一表面積直接接觸。本發明之組合 物可依數種施时式設計，條件係該組合物包含適用於: 部投與該組合物時位於皮膚或黏膜附近或與其直接接觸之 一含藥物黏性層。 因此，於一較佳施用方式中，該組合物（例如，經皮治 療系統），實質上係由以下組成： a) —襯底層； b) 在3聚異丁烯之黏性基質中包含孕二烯酮及乙炔雌二醇 及包含醫藥可接受成份之至少一含藥物層；及 c) 視需要一可移除釋放襯墊或保護層。 於又一實施例中，較佳施用形式實質上係由以下組成： a) —襯底層， b) 視需要亦含有UV吸收劑之另一黏性層， c) 防UV吸收劑或諸如類固醇激素之藥物滲透之一中間層， d) 包含孕二烯酮及乙炔雌二醇作為活性成份之含聚異丁烯 黏性基質， e) 視需要一可移除釋放襯墊或保護層。 較佳地，該襯底層、含有孕二烯酮及乙炔雌二醇之含聚 異丁烯黏性基質及該可移除釋放襯墊（或保護層）係透明 的，思指可見到皮膚。且該另一黏性層及該中間層亦可透 明。 於έ藥物聚異丁烯層無法對皮膚展現充分自膠黏性之情 況中，可提供另一壓感黏性層或提供一壓感黏性邊緣或環 以保證組合物在整個施用期間黏著於皮膚。該壓感黏性層

腦癒 -,3- S 201215393 可位於含藥物層與皮膚之間，及黏性環可位於含藥物層周 圍或邊緣上。 不同的合理尺寸。如 cm2 ’較佳約5至15 cm2之表面積。應注 含藥物之聚異丁烯層之尺寸係選自 本文所述，合理尺寸意指約3至2〇 cm2，最佳約7至12 cm2，如1 〇或11 意，該表面積係接觸或緊靠近皮膚或黏膜之面積。 該組合物包含含聚異丁烯及一或多種醫藥可接受賦形劑 或載劑之一含藥物層，及該含藥物層具有如Ep 1 541 137 中定義之不超過含藥物層之3重量％的孕二烯酮溶解度及 其中該孕二稀酮係以該含藥物層之〇·5至2重量％之量存 在。 用語不超過含藥物層之3重量％之「孕二烯酮溶解度」 意欲特徵化可溶解於特定含藥物層中以產生視覺清晰聚合 物基質之孕二烯酮之量。 如本文所述，術語「孕二烯酮」表示孕二烯酮，13β_乙 基-17α-乙炔基-17β-羥基-4，15-雌二烯-3-酮。 術s吾「溶解度」不應理解為意指孕二烯酮於含藥物層中 之實際濃度。如下文所述，激素於含藥物層中之總濃度可 高於或低於該含藥物層之3重量％。此外，激素於含藥物 層中之總濃度可產生濃度飽和或半飽和之激素之含藥物 層。 術語「含藥物層」意表示經皮組合物或系統之彼部分， 其中存在類固醇激素孕二烯酮及乙炔雌二醇。含藥物層可 呈半固體或固體形式及包含在層中直接調配之激素。可視 158269.doc -14- 201215393 激素之浪度及物理-化學性曾胳士政。n 予！·生質將本發明之激素分散、部份 分散、部份溶解或完全溶解。 , 3柰物層並非呈凝膠或液體 形"。期望’使該含藥物層與皮膚或黏膜直接接觸。缺 而，於一㈣施例中，在含藥物層與皮膚或黏膜之間存在 稱為非含藥物層之一額外層。 因此，本發明之組合物不必包含皮膚穿透增強劑。因 此，於本發明之一些實施例中，含藥物層不存在皮膚穿透 速率增強劑，其意指該含藥物層實質上係由不包括皮 透速率增強劑之成份組成。此意指，例如，含藥物層之少 於B，如少於1%，較佳少於〇·5%，如少於〇 2%，如少於 〇. 1重置％係由皮膚穿透增強劑組成。 適宜含藥物層較佳係由聚異丁嫦或聚異丁烯與其他聚合 物之混合物製成。該等聚合物可具有黏著性質或可不且有 明顯黏著性質。於一些實施例中，該含藥物層係所謂: 感黏著層。 原則上，可應用獲得該孕二婦酮溶解度之聚合物之任意 此口物。因此，於本發明之一實施例中，該含藥物層額外 j含可具有或可不具有黏著性質之至少一聚合物。—般而 言:此等聚合物係碳氫聚合物、聚石夕氧貌、聚丙埽酸酿又或 =等混合物型之生物可接受親脂性聚合物。較佳’該等聚 口物可選自形成具有不超過含藥物層之3重量％之孕二烯 酮溶解度之含藥物層的彼等碳氫聚合物m燒及一 聚丙稀酸酯。 3 聚異丁烯之量在某程度上係一關鍵參數。適宜量可視額 158269.doc 201215393 外聚合物之實際類型及所使用之類固醇激素而定。一般而 言，聚異丁烯之量為含藥物層之至少1重量％，如至少 5%、10%、15°/◦或20%。然而，較佳地，聚異丁烯係以含 藥物層之至少 25%、30%、35%、40%、45%、50%、 55%、60%、65%、70%、75%或至少80重量％之量存在於 該含藥物層中。換而言之，聚異丁烯使用量可係該含藥物 層之約1至99重量％ ’如約5至99%，10至99%，15至99%或 20至99%。較佳地’聚異丁烯係以該含藥物層之約丨5至 99%，如約15至90%，15至85°/。或15至80%，如約20至 85% ’ 20至75%，如約25至85%，25至75重量％之量存在於 該含藥物層中。 換而言之，本發明係關於經皮遞送孕二烯酮及乙炔雌二 醇之組合物，該組合物包含一含藥物層，該含藥物層包含 -孕二烯酮及一或多種醫藥可接受成份或載劑； -量較佳為該含藥物層之約15至99重量％之聚異丁烯或聚異 丁烯與其他聚合物之混合物，其中該聚合物係選自形成具 有不超過該含藥物層之3重量。/。之孕二烯酮溶解度之含藥 物層的碳氫聚合物及其等混合物。 該含藥物層可包含碳氫聚合物作為額外聚合物，該聚合 物係選自聚丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯-異戊 二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯_丁二烯_苯乙烯嵌段聚合 物及/或其等混合物之群。 如上所述，於本發明之一些實施例中’該含藥物層具黏 性。較佳，該含藥物層中之聚合物具有適宜黏著性質以盔 158269.doc ⑧ -16- 201215393 u黏連劑如膠黏劑。當考慮需改良含藥物層之黏著 強度時，該層進—纟包含膠黏劑。 術語「膠點备丨 ± . 肖J」表不改良黏著層對皮膚或黏膜之黏著強 度之製劑。 膠黏劑之實例係'選自烴樹脂、松香樹脂及㈣樹脂。烴 樹月曰之實例係以商標名Esc〇rez⑧自Exx〇nM〇bil購置；以商 標名Regahte®、Picc〇tac⑧及picc〇⑧自匕以爪⑽購置或以 Indopol®自BP講置。適宜本發明經皮系統之松香樹脂之實 例匕括氫化木松香之醋，例如，氫化木松香之異戊四醇 酯、部份氫化木松香之酯，例如，部份氫化木松香之異戊 四醇Sa，木松香之酯、經改質木松香之酯、部份二聚化松 香之酯、尚油松香之酯、二聚化松香之酯及類似松香，及 其等組合及混合物。此等松香醋係以商標名F〇ral⑧、

Foralyn®、Pentalyn®、permaiyn(g^staybelite®購置。 於本發明之一較佳實施例中，該含藥物層包含呈松香酯 (如異戊四醇酯）形式之膠黏劑。 該膠黏劑一般係以任意適宜量存在’條件係含藥物層中 之孕二烯酮之臨界溶解度不受明顯影響。因此，膠黏劑可 以該含藥物層之約0.1至95%，如0.5%至95%，如1%至95重 罝％之量存在於該含藥物層中。換而言之，該膠黏劑可以 約 1%至 85%，1至 75%，1至 65%，1至 55%，1至 50%，丄至 45’ 1至40%或更佳約1至3 5%，如較佳1至30%，更佳1至 25%之量存在》顯然，含藥物層中之膠黏劑之量對含藥物 層中之孕二烯酮之溶解度甚為重要。因此，於本發明之其 158269.doc -17· 201215393 他實施例中’膠黏劑係以多達35%，如多達30%之量存在 於該含藥物層中。更佳，該膠黏劑之量為含藥物層之多達 25%，如多達20%或15重量％。 本發明之另一特定態樣係關於一種經皮遞送孕二烯鋼及 乙炔雌二酵之組合物’該組合物包含實質上由以下物質組 成之一含藥物層： -孕二烯酮及一或多種醫藥可接受成份及/或載劑； -量較佳為該含藥物層之約15至99重量％之聚異丁稀或聚異 丁稀與其他聚合物之混合物。如上所述，該含藥物層具有 如上所述之孕二烯酮溶解度；及 -量多達該含藥物層之8 5重量％之膠黏劑。 如上所述’該含藥物層包含形成符合孕二烯酮溶解度標 準之層之成份。較佳，當該含藥物層主要包含孕二烯酮及 乙炔雌二醇，及聚異丁烯及視需要之膠黏劑時，此標準得 以實現。 此外’於一些實施例中’該含藥物層不包含，或至少僅 包含有限量之晶狀抑制劑’如聚乙稀吼U各β定g同、纖維素聚 合物’如曱基或乙基纖維素衍生物或羥丙基曱基纖維素， 或其等混合物。 且於一些實施例中，諸如異山梨醇二甲酯之增溶劑不存 在於含藥物層中或至少僅以有限量存在。 術語「有限量」意指所關注之聚合物或增溶劑係以小於 該層之10%，如小於8、5、3、2、1、0.5或0.2重量之濃 度存在於含藥物層中。 158269.doc -18. 201215393 如上所述，在未併入皮膚穿透增強劑及/或滲透增強劑 下，可使類固醇激素，孕二烯酮及乙炔雌二醇充分穿透皮 膚換而0之，於本發明之有意義實施例中，皮膚穿透增 強劑及/或滲透增強劑不存在於含藥物層中或以有限量存 在於含藥物層中，此量小於該含藥物層之5%，如小於 4%、3%、2%、1%、〇 5%或 〇 2重量 ％。 術語「皮膚穿透增強劑」& r渗透增強劑」在本發明中 係可父換術#且表示當與藥物一起投與至使用者皮膚時增 強活[生藥物之皮膚穿透/渗透之化合物。經皮調配物中之 穿透/滲透增強劑將改變含藥物層中之藥物的熱動力活 性’及藉此導致正或負r推動」作用。此外，一些穿透/ 渗透增強劑可認爲穿透進人角f層之高度有序細胞間脂質 結構中並藉由增加脂質醯基鏈移動性降低其阻力，藉此提 供「牵引」作用。 物質之任何皮膚穿透/滲透增強作用可在測試含有及不 含穿透增強劑之相同調配物時，例如，藉由使用裸鼠皮膚 或類似者知曉。熟練技術者瞭解此等測試方法。 常見穿透/滲透增強劑包含於下列化合物組群中： -醇，如具有約2至10個碳原子之一元醇，如乙基、異丙 基、丁基、戊基、辛基、癸基及/或苄基醇；i元醇，如 丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇及/或聚乙二醇；具 有8至18個碳原子之飽和及不飽和脂肪醇，如辛基、癸 基、月桂基、2_月桂基、肉豆謹基、録壤基、硬脂基、油 醯基、亞油醯基及亞油基醇。 158269.doc

S •19- 201215393 •脂肪酸，如可包含8至18個碳原子之飽和或不飽和脂肪 酸’例如’十二烷基酸、十四烷基酸、硬脂醯基酸、油 酸、亞油酸、亞麻酸及十六醯基酸、三乙酸甘油酯、抗壞 血酸、泛酿醇、二丁基羥基甲苯、生育酚、生育酚乙酸 醋、亞油酸生育醇酯。其他脂肪酸包括，但不限制於，纈 草酸、羊油酸、羊脂酸、天竺葵酸、羊蠟酸、異纈草酸、 新戊酸、新庚酸及/或異硬脂酸。 -酯’如脂族酯乙酸乙酯、乳酸之低碳數（(：1至（：4)烷基酯； 如通式CH3(CH2)nCO〇R之脂肪酸酯，其中η係8至18之數值 及R係最多具有6個碳原子之烷基殘基，如脂肪酸酯，例 如’月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸及棕橺酸之彼等酯，例 如’此等酸之曱基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基 醋、第二丁基醋、異丁基酯，或如通式ROCO(CH2)mCOOR' 之二缓酸二酯’其係4至8之數值及於各情況中之R，意 指最多具有6個碳原子之烷基殘基，如油酸丙酯、油酸癸 醋、棕櫚酸異丙酯、棕橺酸二醇酯、月桂酸二醇酯、肉豆 蔬酸十二烧基酯、肉豆蔻酸異丙酯及硬骑酸二醇酯，適宜 一幾酸二醋係’例如’己二酸二異丙酯、己二酸二異丁酯 及癸二酸二異丙酯β -趟’如脂族醇（如，鯨蠟基、月桂基、油醯基及硬脂基）之 聚乙二醇趟’包括聚環氧乙烷（4)月桂基醚、聚環氧乙烷 (2)油醯基醚及聚環氧乙烷（1〇)油醯基醚。 _烷烴’如具有6至17個碳原子之鏈長之烷烴。 -酿胺’如二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基月桂醯 158269.doc -20- ⑧ 201215393 胺、一曱基月桂醢胺及/或脂肪酸醯胺及其等衍生物。 -醢胺，如具有長脂族鍵之醯胺、或芳族醢胺，腺及腺衍 生物，如環脲、十二烷基脲、二苯基脲及/或尿囊素。 -胺基酸。 -胺基乙酸酯’如胺基乙酸酯之衍生物，如十二烷基_N，N_ 二甲基胺基乙酸酯及十二烷基-2-曱基-2-(N，N-甲基胺基乙 酸醋）、癸基-2-(N，N-二曱基-胺基）_丙酸酯、癸基_2_(N，N_ 二甲基胺基）-丁酸酯、辛基-2·(Ν，Ν-二甲基胺基）_丙酸酯及/ 或十二烷基-(Ν，Ν-二甲基胺基）苯基乙酸酯。 -氮酮衍生物’如1-十二烷基氮雜環庚_2__衍生物、氮雜 環烷酮衍生物及/或六亞甲基月桂醯胺衍生物。 -環糊精，如α、β、及γ環糊精。 -甘油酯，如單酸甘油酯、包括單油酸甘油酯、單月桂酸 甘油自旨及單亞油酸甘油醋、聚乙二醇_3_月桂醯胺（peg LR)、聚乙二醇單月桂酸酯（PgmL)、單油酸甘油酯 (GMO)、單亞油酸甘油醋及/或單月桂酸甘油醋（GML) 〇 -二醇，如乙二醇、二乙二醇、或丙二醇、二丙二醇及/或 三亞甲基二醇。 -油類’如礦物、植物、動物及魚脂肪及油，如棉籽油、 玉米油、紅花油、撖欖油及蓖麻油、角鯊烯及/或羊毛 脂。 -多元醇，如丙二醇。 -0比0各咬酮，如2-°比略η定酮、N-甲基-2-D比略。定酮、十二烧 基-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮-5-甲酸、N-己基_、N-月桂基_ 158269.doc 21 201215393 、4-羧基-、4-羧基碳衍生物、3-羥基-N-甲基-2-吡咯啶 嗣、N-法尼基（farnesyl)-2-°比略咬_、N-(2(癸基硫代）乙 基）-2-吡咯啶酮及/或N-(2-羥基乙基）-2-吡咯啶酮。 -亞砜，如亞砜衍生物，如曱基辛基-亞颯、二曱亞硬 (DMSO)、己基曱基亞砜（己基_MSO)及/或癸基甲基-亞砜 (癸基-MSO)。 -表面活性劑，如陽離子表面活性劑，諸如鯨蠟基三曱基 >臭化敍、十八烧基二甲基氣化銨、氯化十六烧基D比錠及/ 或等效陽離子化合物’陰離子表面活性劑，諸如硫酸鹽， 包括，但不限於，諸如月桂基硫酸鈉及/或十二烷基硫酸 鈉之化合物，及非離子性表面活性劑，諸如山梨醇酯及山 梨醇酐，包括，但不限於，聚山梨酸酯、脫水山梨糖醇_ 單棕櫚酸酯及/或脫水山梨糖醇_聚油酸酯。 -萜、_及氧化物。 除類固醇激素孕二稀酮及乙炔雌二肖；聚合物聚異丁稀 或聚異丁烯與其他聚合物之混合物；一或多種膠黏劑外， 含藥物層或組合物中之其他部分亦含有本技藝已知 劑、染料、顏料、惰性填充劑、抗老化劑、抗氧化劑彈 性體 '熱塑塑膠及其他習知經皮組合物組分。較佳 合物，或至少該含藥物層不包含或 二’ =物層之」重量 料咬_、甲基纖維素、乙基纖維素、 ）&乙婦 及/或二甲基-異山梨醇。 、 •甲基纖維素 應理解’本發明組合物呈透明或至少在極佳實施例中呈 158269.doc -22· 201215393 透明，此意指可透過該藥物遞送系統視覺檢視皮膚。即， 該含藥物層係一單相系統，其中藥物（此處指孕二烯酮）係 完全溶於含藥物層中。 該含藥物層之另-特徵係均f。術語「均質」係用於描 述其中基質包含-聚合物相之—單相系統。可將此等系統 與包含至少兩聚合物相之多相系統區分。於大部份情況 中，多相系統可藉由其等不透明表觀視覺檢測。不透明表 ，係由聚合物相之繞射指數差異導致之光繞射引起。檢測 單相系統之其他方法係微觀法或流變法或藉由機械拉伸聚 合物薄膜。於機械拉伸期間’包含多相系統之聚合物薄膜 在視覺上變為不透明。 此—〜、而。之，應理解，本發明之較佳實施例包括： 一含藥物層，該含藥物層包含： 0孕二埽酮及乙炔雌二醇 ii)聚異丁烯，及 iii)該含藥物層包含量為該含 〇·9至1.5重量％之孕二烯酮， 量％之乙炔雌二醇。 藥物層之0.4至1.95%，較佳約 及量為該含藥物層之約〇 5重 於其進一步較伟奢1 貫施例中，該含藥物層係藉由以下袁數 特徵化，該等參數可3 夕 呈I —參數或參數混合物之形式： •該含藥物層不包含里 重量％之詈的1 醇二甲sl或含有小於該層之〇.5 重量之罝的異山梨醇二甲酯； •該含藥物層不包含 纖維素及/或羥丙基 聚乙烯吡咯啶酮、曱基纖維素、乙基 纖維素，或含有小於該層之2重量％之 158269.doc -23- 201215393 量之聚乙料㈣酮、甲基纖維素、乙基纖維素及/或經 丙基纖維素； •該含藥物層含有完全溶於該層中之孕二烯酮及乙炔雌二 醇； •該含藥物層透明； •該含藥物層均質； •該含藥物層呈單相； •該含藥物層不包含皮膚穿透增強劑或含有量小於該層之2 重量％ ; •該含藥物層包含量為該層之約15至99重量。/。之聚異丁稀. •該含藥物層包含量多達該含藥物層之85重量％之膠黏劑， 如松香酯； 於本發明之另一實施例中，將一含有uv輻射吸收劑之 額外黏著層佈置於襯底層與含有聚異丁烯及含有活性成份 孕二烯酮及乙炔雌二醇之含藥物黏著基質之間。 s玄 UV吸收劑係 Tinosorb或 Tinuvin ,較佳 Tinosorb S。

將一中間或分離層佈置於含有該UV吸收劑之額外黏著 層與含藥物層之間。該分離或中間層防止活性成份及UV 吸收劑滲透。較佳，該中間或分離層防止孕二烯酮及乙炔 雌二醇滲透。 由於此結構’活性成份與UV吸收劑無法接觸。此配置 之優點係UV吸收劑僅含於襯底層與中間層間之黏著薄層 中’藉此可使調配物中所需之UV吸收劑量較將UV吸收劑 分佈於整個含藥物黏著基質中之系統低。此外，可防止 158269.doc ⑧ 24- 201215393 uv吸收劑直接接觸皮膚，進而防止潛在副作用，如，例 如，皮膚過敏反應。 因此’本發明一實施例係根據圖1來配置。 圖1顯示具有一襯底層A、含UV吸收劑之黏著層B、中間 或分離層C、含藥物黏著基質D及釋放襯墊e之貼片之截面 圖。 如上所述’本發明之組合物之特徵在於遞送治療有效避 孕量之孕二烯酮及乙炔雌二醇。換而言之，該組合物之特 徵在於具有一含藥物層’該含藥物層在24小時内遞送〇至 700 pg量’較佳，在24小時内130至665 量，較佳2〇〇至 520 pg量’最佳360至520 pg量之孕二烯酮及在24小時内4〇 至220 pg，較佳，在24小時内70至190 pg,較佳1〇〇至165 ’最佳13 5至14〇 量之乙炔雌二醇。 此外自表3可知’本發明之組合物之特徵在於具有一含 藥物層，該含藥物層遞送： • 600 至 665 pg，例如，600 pg 或 630 pg 或 660 pg 之量之 孕二烯酮及120至135 pg，例如120 pg或130 pg或135 gg之量之乙炔雌二醇或 • 520 pg孕二烯酮及i4〇pg乙炔雌二醇或 • 350至380 pg孕二烯酮及160至165 4§乙炔雌二醇或 • 200至210 pg，例如’ 205 pg孕二稀酮及175至190 gg，例如，180 pg乙炔雌二醇或 • 210至230 ，例如，215 pg或230 pg孕二烯酮及90至 100 Rg，例如，95 gg或100 乙炔雌二醇或 •25- 158269.doc 201215393 • 290至350叫’例如，295叫或35〇叫孕二稀綱及的至 70 pg，例如，65 乙炔雌二醇。 上述量係於如藥物動力學結果下描述之體外溶解測試中 測量。 如上所述，該組合物可有效抑制健康女性排卵。 將第二類固醇激素乙炔雌二醇與孕二烯酮一起併入同一 含藥物層中或併入無孕二烯酮之一單獨含藥物層中。 爲了在血液中獲得治療有效量之激素，可調節含藥物層 中之實際藥物濃度。-般而言，含藥物層應含有的激素量 超出獲得治療有效量激素所吸收的激素量。根據本發明， 此過量程度甚小，如，激素量小於所期/所需激素量的10 倍，較佳小於5倍。例如，同樣重要的是限制激素量以降 低激素對使用者之總曝露，例如，當接觸皮膚或黏膜時。 因此，含藥物層中孕二烯酮之適宜濃度為該含藥物層之 0.4至1.95重量％，而乙炔雌二醇之濃度為該含藥物層之約 0.5重量％。如上所述，激素（如孕二烯酮）之總濃度可獲得 包含呈飽和或半飽和濃度之激素之含藥物層。於一極佳實 施例中，含藥物層中孕二烯酮之濃度為該含藥物層之約 0.4至1.95%，較佳約〇·9至1.5重量％。 乙炔雌二醇係以該黏著層之0.5重量％之量存在於含藥物 層中。 此外’孕二烯酮對乙炔雌二醇之質量比係於約4至1，較 佳’ 3至1 ’更佳2至1及更佳1至1:11之範圍内。 以下組合應說明本發明之組合物，但不限制於此： 158269.doc ⑧ •26· 201215393 表1 一 - 經皮^送系統之-p~~~----------- ⑼2 歸Si層中孕二，異丁烯層中乙 块雌二醇之量mg

編號 出乎意料地發現，可藉由将- 小 猎由投與調配於本發明組合物中之 y里+二烯酮在延長之時間内維 增详^ *付相對间之孕二烯酮血漿 ’晨度。亦出乎意料地，發玉見沪·饱u、+· μ > 發現杈與上述調配物之孕二烯酮及 乙炔雌二醇獲得之孕二稀 制女性排印。 ㈣衆概况及血毁濃度可有效抑 步描述本發明組合物於抑制雌性(如女性)排 時間曲：：：投與藥劑時，將獲得孕二烯，之血襞濃度_ 曲線’其特徵在於在稃離 穂也條件下確定之7天時間内之 ng/ml之農度之平均孕二稀_血敷濃度（υ。以下 158269.doc -27- 201215393 描述一種抑制雌性（如，女性）排印之方法，其包含將有效 量之孕二烯酮與乙炔雌二醇局部投與至皮膚或黏膜，此如 單獨投與該孕二稀酮般，將獲得孕二_之血 間曲線，該曲線之特徵在於在穩態條件下確定之至少1〇 ng/ml之濃度之孕二烯酮血漿濃度。 夕· 應說明’術語「血衆濃度」與「血清濃度」係可交換地 使用。就類固醇激素之藥物濃度而言，在血清或血漿中測 量並無差異。當使用彳标狂_「&將 用釘血4」時，同樣適用於「血 清」。 ' 或者’該等料及方法制於治療其他症狀、病症或一 般藉由投與孕二稀酮及乙炔m療之症狀。 因此’原則上應理解，該等用途及方法㈣於治療子宮 内膜異位疼痛、經前症候群、更年期障礙，調節月經週期 及/或使月經週期穩定化。 孕二烯綱係與乙炔雌二醇組合投與以治療更年期障礙， 如與絕經相關的症狀及疾病，諸如熱潮紅、突發出汗、心 t季、睡眠障礙、情緒變化、緊張、焦慮、記憶力差、自俨 心喪失、性您喪失、注意力差、乏力、動力下降、易怒、。 泌尿生殖道萎縮、纫臣装 ^ 、、 礼房萎鈿、心血官疾病、毛髮分佈變 4立毛髮厚度、皮膚狀況變化及/或骨質疏鬆症。最值得 “的是°亥療係針對熱潮紅、突發出汗、心悸、睡眠 ρ早礙it緒變化、緊張、焦慮、泌尿生殖道萎縮及 縮或針對骨質疏鬆症之預防或處理。 K康本發明’在穩態條件下之孕二烯酮之血梁濃度-時 158269.doc ⑧ -28- 201215393 間曲線之特徵在於具有在0 5至7 0 ng/mL，較佳2 〇至6 〇 ng/mL，最佳3.5至6.0 ng/mL·範圍内之平均孕二烯酮血漿濃 度平均值（cav)，而個別較佳濃度範圍係於丨至12 ng/ml之範 圍内。相應地，於多次投與期間，最大孕二烯酮血漿濃度 平均值（Cmax)為約〇至1〇 ng/mL，較佳3至9 ng/mL及最小孕 二烯鲷血漿濃度（Cmin)為約0.5至4.5 ng/mL·，較佳2至4.0 ng/mL。 於較佳實施例中，在穩態條件下之孕二烯酮之金漿濃 度-時間曲線之特徵在於具有約4.2 ng/ml(Cav)，如約4 9 ng/ml(Cmax)或約3.2 ng/mKCn^)之濃度之孕二烯酮血漿濃 度。於其他有意義實施例中，在穩態條件下之孕二烯酮之 血漿濃度·時間曲線之特徵在於單次投與較佳呈本發明組 合物形式之孕二烯酮或其衍生物之組合物的第一個6天 後，具有在5.〇ng/ml範圍内，較佳在4.〇至6.〇118/1111範圍内 之平均孕二烯酮濃度。 在穩態條件下之孕二烯酮之血漿濃度_時間曲線之特徵 在於重複投與藥劑後之1 8至6 0小時期間内具有最大孕二烯 酮也漿濃度及/或單次投與藥劑後之5至7天内具有投與後 之第一個18至60小時内獲得之最大孕二烯_血漿濃度 至少50%的穩態孕二烯酮金漿濃度。 孕二烯酮/乙炔雌二醇組合物較佳係以28天為週期重複 投與，以使於各28天-週期内，孕二烯酮/乙炔雌二醇組人 物在21天（3週）内以7天為間隔投與，接著在隨後7天〇週） 内不投與該孕二烯酮/乙炔雌二醇組合物。即在各Μ天週 158269.doc -29- 201215393 期内之第1、8及15天投與該孕二稀S同/乙块雖二醇組人 物。較佳，該第1天係月經起始日’或任何其他適宜日， 如月經起始日後之第一、第二、第三、第四、第五或第六 日。於另一實施例中，孕二烯酮/乙炔雌二酵組合物係以 12週為週期重複投與，以使在各12週週期内，於連續11週 期間内以7日為間隔投與該孕二烯酮/乙炔雌二醇組合物， 接著在隨後7曰（一週）内不投與孕二烯酮或其衍生物。 將瞭解，本發明之用途及方法包括施用呈本文定義之組 合物形式之孕二烯酮/乙炔雌二醇組合物。因此，術語 「藥劑」包括如本文定義之組合物。此外，術語「藥劑」 意欲包括本發明套組。 於又一態樣中’本發明係關於包含i至52，1至26，1至 13個劑量單元之套組，其在52、26或丨3週期間内施用於皮 膚上及7曰不施用貼片。一劑量單元係7曰或一週用之一貼 片。彼貼片常係於月經第一日或第2、3、4、5或6日時施 用。下一貼片之施用係於施用第一貼片之7天後，即，月 經第-日後第8、9、1〇、u、12或13日時施用。投與本發 明貼片可持續三個7天的時間，即，21天，然後中斷7天。 此意指三週内施用三次貼片及停施貼片一週。 例如，亦可在1至52 , j至26及丨至13週期間内不中斷地 實施投與。所述範圍内之其他時間期間也可。於長時間内 連續投與大量貼片後，需中斷7曰。 各劑置早元包含約。 s πυ.38 至 2.3 mg，較佳 〇·525 至 2.1 mg， 更佳1·〇5至1.575 mg劑量之孕二稀嗣。 158269.doc 201215393 應進一步理解，該套組進一步包含約0· 15至0,6 mg，較 佳0.35至0.55 mg劑量之乙炔雌二醇。乙炔雌二醇係與孕二 稀嗣組合於同一劑量單元中或提供於分開的劑量單元中。 兩激素之可行組合於表1中說明。 本發明之組合物可利用本技藝已知之程式製造。本發明 包含一實例。 實例1 貼片之製造 本發明之組合物係如EP1 541 13 7實例1中所述般製備， 但使用四氫呋喃來溶解孕二烯酮及乙炔雌二醇。 藉此獲得之貼片具有11 cm2之尺寸及以下組成： 孕二烯酮：1.05 mg 乙炔雌二醇：0.55 mg 聚合物：108.4 mg(呈聚異丁烯與膠黏劑之組合形式，例 如，MA-73B®) _ 間層：11 cm2 UV吸收劑：0.825 mg 聚合物：32.175 mg 釋放襯墊：11 cm2 襯底層：11 cm2 其他實例可基於表1及3中給出之孕二烯酮及乙炔雌二醇 組成及貼片尺寸相應地獲得。 實例2 藥物動力學概況 158269.doc -31- 201215393 在所選擇之女性群體甲研究本發明貼片對排卵抑制之作 用、血清藥物濃度及安全性。研究設計係基於針對避孕類 固醇之臨床研究之EMEA準則需求（c〇mmittee f〇r

Proprietary Medicinal Products, CPMP/EWP 519/98)。 研究設計 研究分二階段：治療前階段，包括一次清洗循環及一額 外備環以保證所選擇之女性可排卵。最後，第二階段係三 次循環式治療階段，接著係由一次傭環式後治療階段組成 之第三階段。 入選該研究之女性需為健康、未孕、不吸煙、非泌乳之 18與35歲之間的具有18至3〇 kg/m2正常體重指數之雌性志 願者。僅選擇具有淺色皮膚之女性以使可輕易並一致地評 價施用位置。 測試貼片C係包含含〇·55 mg乙炔雌二醇及21 mg孕二烯 酮及MA-73B®之一含藥物層之貼片，該含藥物層具有u cm之尺寸β MA-73B®係來自Adhesive Research之基於聚 異丁烯之黏著劑。測試貼片D與貼片c 一致，但含有〇 55 mg乙快雌二醇及ι·〇5 mg孕二烯酮。 於研究期間，抽取血液以確定内源激素，如雌二醇、孕 酮促卵’包激素、性激素結合蛋白、乙炔雌二醇、孕二烯 酮。貫施陰道超音波檢查以評價卵泡狀結構之發展。評估 施用位置處之貼片黏著性、皮膚反應及女性基本健康狀 態。亦評價陰道出血。 於/口療别週期之期間’藉由評估血清孕明值確定正常及 158269.doc • 32· 201215393 自發排卵，然後僅將具有排卵前週期及孕酮血清濃度高於 5 nmol/l之女性納入治療階段。該治療階段包含三個月經 週期。在第一週期中之第一次治療係於志願者在此週期内 開始行經後的第一日開始，將貼片施用至下腹。將貼片施 用至下腹之位於肚臍下方之潔淨、乾燥完整且較佳無毛髮 的皮膚，於第一治療週期中以右側開始，及隨後改變至另 一側。每隔7天施用測試貼片，共三次，如：在第一週期 之第1、8及15日時施用。各貼片貼敷7天，及隨後以新貼 片取代，至元成總共連續使用21天。接著間隔7天無治療 期，然後進入每隔7天施用一貼片，共施用三個貼片之; 一治療期。若貼片脫落或脫落超過5〇%，則施用新貼片。 藥物動力學變量之確定 在整個研究期間確定雌激素及孕酮（包括乙炔雌二醇及 孕二烯酮）之血清濃度，以評估貼片之藥物動力學特性。 取樣點係治療前週期之第24天及大概在治療週期2及週期3 期間之每個第3天。此外，在3週之治療週期3期間每日取 樣。 乙炔雌二醇及孕二烯酮之濃度係藉由本技藝中之習知方 法確定。具體而言，乙炔雌二醇及孕二烯酮之濃度係藉由 液相層析法，採用質譜作為檢測方法來確定。乙炔雌二醇 及孕二烯酮之定量下限分別係2.5 pg/ml&5〇pg/mi。 於研究期間收集之藥物動力學資料係利用非線性混合效 應模型分析。混合效應模型或群體型藥物動力學模型描述 劑量與時間及諸如藥物血梁濃度之變量間之關係。此關係 I58269.doc •33· 201215393 涉及結構及隨機效應。將藥物濃度用作應變量，以建立群 體藥物動力學區室化模型。基於該群體藥物動力學模型計 算穩態期間之個別參數，如AUC。此外，藉由非區室化方 法計算週期3之第3週期間之參數，如Cmax、AUC(0至168小 時）及Cmin。 結果 主要藥物動力學變量係排卵受到抑制之女性的比例。 在整個研究期間，兩治療組均未發現排卵情況。在整個 研究期間，對於有效樣本中之所有志願者而言，排卵充分 爻到抑制（其定義為霍格藍（H〇0giand)分數低於6(排卵））。 在各治療週期中，孕酮濃度受到適當充分抑制，低於 2.5 nmol/1。在施用貼片的所有天數中，血液中之平均雌 一醇濃度係低於20 pg/ml。 霍格藍分數係熟練技術者已知之評估抑制排卵之一方 法。例如，彼方法之詳細描述可參見在公開案D〇ris Heger-Mahn 之「Use 〇f transvaginal s〇n〇graphy and hormone measurements in gynecological trials」中之資料 庫 BioMed Central(www.biomedcentral.com)。利用陰道超 音波掃描檢查，可依無害及簡易方式顯示雌性内部器官 (子宮、卵巢及血管）。在整個週期期間實施細孔檢查（例 如，每隔3天）可評估卵泡尺寸、排卵、黃體期及子宮内膜 轉化。利用多普勒（D〇pp丨er)超音波掃描檢查可評估在激 素影響下之血液流動變化。雌二醇及孕酮係主要檢測之激 素。雌二醇係由不斷生長之㈣產生，且孕_係與第二週 158269.doc ⑧ -34- 201215393 期一半時之黃體發展及退化有關。此外，可評估FSH及 LH。尤其需評估抑制素A及B、催乳素、睪固酮或 DHEAS。原貝|J上，可藉由RIA技術及免疫試驗（例如， ECLIA=電-化學-發光免疫試驗）確定主要激素。激素值變 化主要取決於血液取樣間隔、此等激素之釋放條件及測試 系統之特異性及可靠性。 來自這兩種方法之數據可採用所謂之霍格藍分數概述， 對藉由TVS觀察到之卵泡狀結構之活性進行分級。 藥物動力學結果 於投與研究藥劑後，均可在所有受試者中量化乙炔雌二 醇及孕二烯酮血清濃度。參見表2中之結果。 表2 :概述貼片調配物及所得之血漿資料 調配物 含量 貼片 尺寸 投與 孕二 烯酮 己炔雌 二醇 孕二烯 酮 乙炔雌 二醇 Cmax Cav Cmin Cmax Cav Cmin mg mg cm2 pg/ml pg/ml pg/ml Pg/ml pg/ml pg/ml AA (實例3 EP 1 541 137) L9 0.9 10 SD- MD 1564- 4416 1150- 3560 1540- 2920 40-50 (45-50) 32-36 26-28 A (實例4A EP 1 541 137) 1.9 0.9 10 SD 2082* * 53 - B (實例4B EP1 541 137) 1.33 0.67 10 SD 1995* - 45 C 2.1 0.55 11 MD 5180 4100 2790 31 22 14 D 1.05 0.55 11 MD 4980 4090 2770 51 33 21 cmax:觀察期間之最大濃度 cav:觀察期間之平均濃度

Cn^ :觀察期間之最小濃度 SD=單次投與，MD=多次投與（穩態） *施用調配物A及B後獲得之孕二烯酮血漿濃度會略過高估計，係因施用此等調配物 前之短暫清洗期可能導致來自先前治療期之孕二烯酮之殘留作用。 殘留係與SHBG(性激素結合球蛋白）有關，該球蛋白在7天内降至起始點。孕二烯酮 濃度維持在高水平。 -35- 158269.doc 201215393 調配物AA及A以單劑量投與時，可獲得相當的血漿濃 度。就具有相當於調配物AA及A之約70%之較低乙炔雌二 醇及孕二烯酮含量的調配物B而言，當以單劑量投與時獲 得相較於調配物AA及A略低之孕二烯酮及乙炔雌二醇血漿 濃度（表2) »此未超出技術者期望範圍，他們普遍認爲利用 具有類似組成之調配物經皮施用之各化合物的血漿濃度係 與此等化合物之量相關。期望到同時施用之兩化合物之血 漿濃度不會彼此干擾。 假定作為EP 1 541 137實例3之調配物AA係包含1.9 mg(而非如實例3中所述之1.0 mg)孕二稀酮之貼片。在^卩1 541 137中未發現關於製造具有ΐ·〇 mg孕二婦綱之貼片的描 述。此外，在網址www.clinicaltrials.gov上搜索並未獲得 對利用包含1.0 mg孕二烯酮及〇_9 mg乙炔雌二醇之貼片進 行臨床試驗的建議，但給出了關於利用i .9 mg孕二烯酮及 0.9 mg乙炔雌二醇之試驗的資訊。因此，假定Ep i 541 137實例3中之孕二烯酮之量有誤。 如於EP 1 541 137中以實例3及4描述之調配物八八及八的 此等先前公開資料之結果係由利用具有相較於調配物AA 約110°/。孕二烯酮含量及僅約60%乙炔雌二醇含量之調配物 C獲彳于之結果明確證實。此亦反映於灰漿濃度上：多次投 與後’調配物C之血漿濃度較調配物AA所達到的血漿濃 度，孕二烯酮增加約丨〇%而乙炔雌二醇僅為05-70。/。（表2)。 此外，此等結果絕對符合熟練技術者之預期，即，血漿濃 度係與藥物含量相關及同時施用之兩化合物之血漿濃度不 158269.doc 36 ⑧ 201215393 會干擾。 調配物D具有相較於調配物c僅5〇%之孕二烯酮含量但相 同之乙快雌二醇含量。 出乎意料地，雖然貼片調配物D令孕二烯酮含量比調配 物C低50%，但兩調配物獲得相同的孕二烯酮血漿濃度。 此外，雖然在兩調配物C&D中，乙炔雌二醇含量相同， 然而調配物D獲得幾乎達調配物c兩倍高之乙炔雌二醇血 漿濃度（Cmax(C) : 32 pg/mi對Cmax(D) : 55 pg/ml)。 期望不受具體理論限制，本發明者已出乎意料地發現以 利用貼片中相當低含量的孕二烯酮及乙炔雌二醇可達到高 化合物血漿濃度的方式來組合孕二烯酮與乙炔雌二醇之含 量的方法。 在δ»床研九中預期之血漿濃度可藉由體外法評價。甚至 在藥典中已確立關於藥物自調配物釋放之體外溶解方法。 以槳碟法設置對經皮貼片進行如USP<724>或Ph.Eur.2.9.4 方法1中所述般之溶解測試。將以30+7〇之比純化之二氧雜 環己炫（HPLC-品質）/水用作溶解介質〇〇〇〇叫，旋轉速度 rPm，在32+/_〇.5t下。在預確定時間點（1、4、8及二 小時）各取出一 1 ml樣品及在反相柱上藉由標準Ηριχ方法 分析孕二婦酮及乙炔雌二醇之藥物含量。 然後，研究於不同貼片調配物的體外溶解測試中之藥物 釋放速率並與調配物AA、A&C&D之藥物釋放速率對比 (表 3)。 結果顯示，可藉由調節貼片基質中之乙炔雌二醇及孕二 158269.doc •37- 201215393 烯酮之濃度來獲得寬範圍藥物釋放速率。貼片調配物中之 乙炔雌二醇與孕二烯酮之比可以獲得藥物自貼片調配物之 所需釋放速率及進而所需之兩藥物血漿濃度的方式進行選 擇。 表3 :體外溶解中不同貼片調配物之釋放速率 貼片尺寸 孕二烯明含量mg， 乙炔雌二含董mg 孕二烯酮釋放(24h^g ’ 0 135 175 200- 210 210· 230 250 290-350 350· 380 450 500- 520 530· 550 600- 665 700 乙炔雌二 畔釋放 (24 _ 40 3 cm2 0.57 0.15 50 4 cm2 0,76 02 60 4 cm1 0.38 0.2 5 cm2 0.95 0.25 60-70 5.5 cm2 1.05 0.275 75 5 cm2 0.48 0.25 85 6 cm2 0.57 0.3 7 cmJ 1.34 0.35 90- 100 7 cm2 0.67 0.35 7.5 cm2 0.72 0.375 120- 135 9 cm2 0.86 0.45 10 cm2 * 1.9 0.6 11 cm2 *** 2.1 0.55 12 cm2 2.3 06 140- 145 11 cm2 1.575 0.55 】60- 165 11 cm2 ** 1.05 0.55 175- 190 11 cm1 0.525 0.55 1.9 0.9 - 200- 220 11 cmJ 0 0.55

* 調配物A/AA

* * 調配物D

* * *調配物C 38- 158269.doc 201215393 於灰影格中之資料僅用於對比β 於體外溶解測試中，在經皮貼片中與不同量孕二烯酮組 合之乙炔雌二醇之藥物釋放速率導致乙炔雌二醇之釋放速 率隨著孕二烯酮量的不斷降低而直接成比例地增加，即使 調配物中之乙炔雌二醇之量恆定（圖丨）。此外，孕二烯酮之 釋放速率亦會相對其於調配物中之濃度增加。 圖2顯示藥物自貼片釋放與貼片基質中不同濃度之孕二 稀酮及怪定濃度之乙炔雌二醇之關係（孕二烯酮之濃度係 介於0與1.9°/。之間，乙炔雌二醇之濃度為〇5%。資料係於 具有11 cm2尺寸之適宜貼片進行24小時體外藥物釋放後取 得）。 【圖式簡單說明】 圖1顯示本發明貼片之截面圖，其具有一襯底層A、含有 UV吸收劑之黏著層B、中間或分離層C、含藥物之黏著基 質D及釋放襯塾E。 圖2顯示藥物自貼片釋放與貼片基質中不同濃度之孕一 烯酮及恆定濃度之乙炔雌二醇之關係。 【主要元件符號說明】 A 襯底層 B 黏著層 C 中間或分離層 D 含藥物之黏著基質 E 釋放襯塾 158269.doc -39-

Claims (1)

1. 201215393 七、申請專利範圍： 一種經皮治療系統，其含有 a) —襯底層， b) 至少-層含㈣之黏著層’其包含在含聚異丁稀基質 中之活性成份孕二烯酮及乙炔雌二醇，及醫藥可接受 成份， μ c) 一釋放襯墊及 其中4孕—烯酮量為該含藥物層之約〇 4至〖 .Μ重量％及 該乙炔雌二醇量係該含藥物層之〇·5重量％， 2. 其中較佳孕二烯酮量為該含藥物層之約0.9至1.5重量％。 如請求項!之經皮治療系統’其特徵在於該經皮治療系 統含有具有UV吸收劑之一額外層β 3. 如請求項2之經皮治療系統，其特徵在於該UV吸收劑係 Tinuvin或 Tinosorb 〇 4. 如請求項3之經皮治療系統，其特徵在於該_及收劑係 Tinsorb S 。 5. 如請求項2至4中任—項之經皮治療系統，其特徵在於該 經皮治療系統含有一額外中間層或分離層。 6· h t項1至4中任-項之經皮治療系統，其特徵在於該 孕二烯酮量占該含藥物層之約〇 9至15重量％。 7.如請求項1至4中任一項之經皮治療系統，其含有： a) —襯底層， b) 包含UV吸收劑之一黏著層， 0-中間層，其防止該uv吸收劑及/或活性成份孕二烯 158269.doc 201215393 酮及乙炔雌二醇滲透’ d) 至少一層含聚異丁烯之黏著層，其包含該等活性成份 孕一烯鋼及乙快雌二醇及醫藥可接受成份， e) —釋放襯墊。 8.如請求項1至4中任一項之經皮治療系統’其含有約〇 至2.3 mg，較佳〇.525 mg至2.1 mg，更佳丨〇5至丨575 mg 之量之孕二烯酮。 9·如請求項丨至4中任一項之經皮治療系統，其含有約〇丄5 至0.6 mg，較佳0.35至0·55 mg之量之乙炔雌二醇。 1〇_如請求項8之經皮治療系統，其含有於同一劑量單元中 或以分開劑量單元提供之孕二稀酮與乙炔雌二醇之組 合。 11.如請求項9之經皮治療系統，其含有於同一劑量單元中 或以分開劑量單元提供之孕二烯酮與乙炔雌二醇之組 合。 12·如請求項1 〇之經皮治療系統，其具有3至20 cm2，較佳約 5至15 cm2，最佳約8至12 cm2，如1〇或11 cm2之尺寸。 13. 如請求項π之經皮治療系統，其含有1.575 mg孕二稀_ 及0.55 mg乙炔雌二醇，或ι·〇5 mg孕二烯酮及0.55 mg乙 炔雌二醇’或0.525 mg孕二烯酮及0.55 mg乙炔雌二醇且 具有11 cm2之尺寸。 14. 如請求項1 〇之經皮治療系統，其含有小於5%之穿透增強 劑。 15 ·如請求項1 〇之經皮治療系統，其含有小於該含藥物層之 158269.doc -2- ⑧ 201215393 〇·5重量〇/〇之量之異山梨醇二曱酯。 16. -種以孕二烯酮於製造經皮治療系統上之用途，其中該 經皮治療系統含有： '、^ a) —襯底層， …至夕-層含藥物之黏著層，其包含在含聚異丁烯基質 . 中之'舌性成份孕二烯酮及乙炔雌二醇，及醫藥可接受 成份， c) 一釋放襯墊，及 其中孕一烯酮量為該含藥物層之約〇 4至1 %重量％及乙 炔雌二醇量係該含藥物層之〇 5重量，其中較佳 孕二烯_量為該含藥物層之約〇9至15重量 17. 如請求項丨至4中任—項之經皮治療系統，其係用於女性 避孕。 18_如睛求項10之經皮治療系統，其係以劑量單元方式連續 投與7天》 19. 一種套組，其包含如請求項17所述之1至52個劑量單 元。 20_如請求項17之經皮治療系統，其中該劑量係每劑量單元 ， 含〇·525至2.1爪§孕二烯酮，較佳為在尺寸為11 cm2之含 ， 聚異丁烯基質中包含丨.05至1.575 mg孕二烯酮與0.55 mg 乙炔雌二醇。 21_如請求項19之經皮治療系統，其中該劑量含有〇 825 mg Tinosorb S 〇 158269.doc