TW201209048A - Process for the preparation of 5-substituted 1-alkyltetrazolyl oxime derivatives - Google Patents

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201209048 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備5-取代1-烷基四唑基砖衍生物之 方法。 . 【先前技術】 5_取代1 _烷基四唑基肟衍生物為活性成分製造中重要的 中間化合物或已為殺真卤有效化合物（參見例如W〇 2010/000841)。已知5-取代1-烷基四唑可藉由丨甲基四唑 在-70°C下之鋰化作用來製備（參照Ca„ j 1971，#， 2139-2142)。然而，使用5-苯甲醯基甲基四唑之實例的 產率僅為41〇/。。所用1-甲基四唑同樣必須以多階段合成順 序來製備。對於工業反應而言，低溫度及高價使用丁基經 為不利的。自《/_ C/zem. Soc. 1963, <5:5, 2967-2976 已知 製備5-苯曱醯基曱基四唑之另一方法。苯乙腈與疊氮化 銨反應得到5 -苯甲基四唑且隨後用三氧化鉻氧化得到5 _笨 甲醯基四唑。使用重氮甲烷進行甲基化’得到5_苯甲醯基_ 1-甲基四唑。此合成途徑就安全性及經濟態樣而言同樣為 不利的。亦已知藉由使乙醯氯經異氰環已烷反應，隨後與 . 疊氮酸反應來製備環己基-5-乙醯基四唑（參照c/zem. • 1961，从1116_1121)。疊氮酸為不穩定，易爆炸且具有 極大毒性之液體，其不能以工業規模使用。 由5-取代1-烷基四唑基肟衍生物之已知製備方法起始， 當前目標為如何可安全且有成本效益地生產5_取代丨_烷基 四唑基肟衍生物，以使得該方法亦可用於5取代i•烷基四 155280.doc 201209048 唑基肟衍生物之工業生產。現已發現一種克服上述缺點得 到5 -取代1 -烧基四唾基將衍生物之方法。 【發明内容】 本發明因此提供一種製備通式（1)之5_取代丨_烷基四唑基 肪衍生物之方法， R1

(I) 其中

Rl 為烧基 '或視情況經鹵素、氰基、硝基、Cl_c8^ 基、CrC8烧氧基、甲基磺醯基、三氟曱基或芳基 單取代之苯基， R 為Ci-Cl2烷基、Ci-Cl2鹵烷基或式-[A-0]m-B之烷氧 基燒基， A 為C2-C4烷二基（伸烷基）， B 為CVQ烷基， m 為1或2， R3 為吡啶基（Het1)或噻唑基（Het2)，

其中 R 為氫或鹵素， 2 為氫、函素、分別經取代或未經取代之。心烷 155280.doc , 201209048 基、CrC8環烷基、C2_C8烯基、C2_C8炔基或基 團-N(Ra)C(=〇)Q， Q 為氫、分別經取代或未經取代之烷基、c3_c8 環烷基、CrC8環烯基_Cl_C8烷基、具有1至5個鹵 素原子之（VC8齒環烷基、C3_C8環烷基_Ci_C8烷 基、C3_C8環烯基、CyC8烯基、具有1至5個鹵素原 子之CrC8鹵烯基、CrC8炔基、具有1至5個鹵素原 子之CrC8鹵炔基、CrC8烷氧基、具有1至5個鹵素 原子之C!-C8齒院氧基、具有1至5個鹵素原子之 Ci-Cs鹵烷氧基烷基、C2_c8烯氧基、具有1至5個鹵 素原子之CrC8鹵烯氧基、C3_C8炔氧基、具有1至$ 個ii素原子之C3-Cs鹵炔氧基、Cl-c8烷基胺基、 (CVC6烷氧基亞胺基）_Cl_c6烷基、基氧基 亞胺基hCi-Ce烷基、（CVC6炔基氧基亞胺基） 烷基、（苯甲氧基亞胺基烷基、（：「(：8烷基次 續醯基、芳基次磺醯基、三（Cl_c8烷基）矽烷 基-C丨-C8烷基、三（C丨-C8烷基）矽烷基氧基、三 (Ci-Cs烧基）石夕烧基-(VC8環烧基、芳基、苯氧基、 苯氧基烷基、笨甲氧基、雜環基、C5-Ci2雙環烷 基、Cs-Ci2雙環烯基、苯并稠合之c5-c丨2碳環基， R 為氫、分別經取代或未經取代之C!-C8院基、C3-C8 環烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜環基， 其特徵在於 (1)在第一步驟中，使用鹼將通式（11)之肟， 155280.doc 201209048

N-0H R1 人 CN (Π) 其中R1具有上文給定之含義， 轉化為該肟之鹽且接著與通式（III)之化合物反應， Y\^R3 (III) 其中 r3 具有上文給定之含義且 y 為氣、溴、碘、甲磺酸根或曱苯磺酸根， 且以此方式獲得通式（IV)之將鍵， n，〇\/r3 r^〇n (IV) 其中R1及R3具有上文給定之含義， (2)在第二步驟中與式R、N32疊氮化物反應，其中R5為 鈉、鉀、四丁銨、三甲基矽烷基或二苯基磷醯基， 且以此方式獲得式（乂）之5•取代四唑基肟衍生物，

其中R及R3具有上文給定之含義， (3)在第三步驟中與式（VI)之烷基化劑反應， 155280.doc (VI) 201209048 其中 R2 具有上文給定之含義且 L 為_素或經活化之羥基化合物。 【實施方式】 本發明之方法可由以下流程來說明：

在執行本發明之方法時 (II)定義 好R較佳為CVC8烷基、或視情況經氟、氯、溴、碘、 氰基、確基、Cl-C成基、甲基續醯基、三氟f基或苯基 或萘基單取代之苯基。 R1 R尤其較佳為Cl_C6院基' 或視情況經氣、氣、Ci_Cj 基或CrC3烷氧基單取代之苯基。 極其較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基正丁基、 ，丁基、第二了基或第三τ基’或為視情況經氣、 氯、甲基、第三丁基、甲氧基或乙氧基單取代之苯 基。 R1 特別較佳為未經取代之苯基。 通式（II)之两為已知的（例如市售可得），或 法來製備（參照DE-A 28 25 56勹。 9由已知方 進一步用作起始物質勃耔 質執仃本發明之方法的化合物由式 155280.doc 201209048 (πι)定義。 R3較佳為。比啶基（Heti)。

Het>

R 亦較佳為噻唑基（Het2)。

Het2

R

R R Z 較佳為氫、IL、氯或演。 尤其較佳為氫。 較佳為氫、鹵素、分別經取代戋 基、〇3-(：6環烧基、c2_c8烯基 未經取代之Ci-Cs烷 c2-c8炔基、或基

Z 團-N(Ra)C(=〇)Q。 尤其較佳為氟、氣、漠、分別經取代或未經取代之 ci-c4烧基、c2-c8烯基、c2_C8块基、或基 團-N(Ra)C(=C〇Q。

Z

Q 極其較佳為氟、氯、溴、分別經取代或未經取代之 C2-C8稀基、C2-Cs炔基、或基團-N(Ra)C(=0)Q。 較佳為氫、分別經取代或未經取代之Cl_c6烷基、 匸3-(^6環烧基、C3-C6環稀基、C2-C8烯基、具有1至5個 鹵素原子之C2-C8鹵烯基、C2-C8炔基、具有1至5個鹵 素原子之C2-C8鹵炔基、Ci-Cs烷氧基、具有1至5個鹵 素原子之(：丨-(：8鹵烷氧基、具有1至5個鹵素原子之 烷氧基烷基、c2-c8烯氧基、具有1至5個鹵素 155280.doc 201209048 原子之C2_CS鹵烯氧基、C3-C8炔氧基、具有1至5個鹵. 素原子之C3-C8鹵炔氧基、芳基、苯氧基、苯氧基烷 基、苯甲氧基、雜環基、c5-c12雙環烷基、（：5-(：12雙 環烯基、笨并稠合之(35_(:12碳環基。 Q 尤其較佳為分別經取代或未經取代之c2-C8烯基、具 有1至5個_素原子之〇2-(：8鹵烯基、c2-C8炔基、具有1 至5個齒素原子之C2_C8鹵炔基、Cl_C8烷氧基、具有1 至5個齒素原子之Ci-C8鹵烷氧基、C2-C8烯氧基、具有 1至5個i素原子之C2_c8鹵烯氧基、c3_C8炔氧基、具 有1至5個齒素原子之c3_c8_炔氧基。 Q極其較佳為CrC8烷氧基、具有1至5個鹵素原子之

Cl-C8齒烧氧基、C2_C8烯氧基、具有1至5個鹵素原子 之C2-C8鹵烯氧基、C3_CS炔氧基、具有1至5個鹵素原 子之Cs-C8鹵炔氧基。 Q 特別較佳為第三 三丁氧基或丁-3-炔-1-基氧基。

Ra較佳為氫或經取代或未經取代之Cl-C6烷基。

Ra尤其較佳為氫。 γ 較佳為氣、溴、碘、甲 確酸根。 甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲 Υ尤其較佳為氣、漠、甲 Υ 極其較佳為氯及溴。 甲續酸根、甲苯續酸根。 式（ΠΙ)之化合物為已知的 在執行本發明之方法時進 通常由式R5-N3定義。 的或可藉由已知方法來製備。 進一步用作起始物質之疊氮化物 1552S0.doc •9- 201209048 R 較佳為鈉或三甲基石夕烧基。 R 尤其較佳為納。 式R5-N3之疊氮化物為已知的（例如市售可得），或可藉由 已知方法來製備。 曰 在執行本發明《方法時進一步用作起始㈣之烧基化劑 通常由式（VI)定義。 R2較佳為C丨_C8烷基、CVCs自烷基或式-[Α·〇]ιη_Β之烷氧 基统基。 R2尤其較佳為C丨-C4烷基、（：丨-(：4鹵烷基或式-[A-0]m-B之 烧氧基燒基。 2 R 極其較佳為甲基、乙基、三氟曱基或式-[A-0]m-B之 烷氧基烷基。 r2特別較佳為曱基。 A 較佳為-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-。 A 尤其較佳為-(CH2)2-或-CH(CH3)CH2-。 Α 極其較佳為-(CH2)2-。 B 較佳為烷基。 B 尤其較佳為Cra烷基。 B 極其較佳為甲基或乙基。 m 較佳為1 » L 較佳為氣、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根或 S〇2Me 〇 L 尤其較佳為氣、溴、甲磺酸根。 L 極其較佳為氣或溴。 155280.doc •10· 201209048 式（νι)之化合物部分市售可得（諸如氣甲烧、漠曱烧埃 曱烷、氣二氟甲烷、1-溴-2-氟乙烷、2-溴_1，1·二氟乙烷、 2-’/臭-1-氯-1-氟乙烧、1-漠-3-氟丙烧、3-漠·ι，ι·二氟丙_ι_ 稀）’或可藉由已知方法來獲得（關於3-';臭- ΐ，ι_二氣丙稀 參照例如WO 88/00183 ;對於式（VI)化合物，其中ζ為諸如 氣、溴及碰之鹵素，參照Houben-Weyl，Methoden der

Organischen Chemie [Methods of organic chemistry]，第 V/3卷，Georg Thieme Verlag Stuttgart，第 503 頁及第 V/4卷 第13，517頁；對於式（vi)化合物，其中z為甲確酸根，參 照乂 Org. 1970, 35, 3195 ;對於式（VI)化合物，其中 Z為甲笨續酸根’參照办办，。//袁/姜1941，145及

Org. Synth.，Coll.第JU卷 1955, 366)。 式（I)化合物可以純形式存在或以各種可能的異構體形式 之混合物形式存在’尤其立體異構體，諸如E型與z型、蘇 型（threo)與赤型（erythr〇)，以及光學異構體，諸如r型與8 型異構體或滯轉異構體，但在一些情況下亦以互變異構體 形式存在。本申請案涵蓋E型與Z型異構體、以及蘇型與赤 型異構體、及光學異構體、此等異構體之任何所需混合 物、及可能的互變異構形式。特定言之’可能提及肟基雙 鍵上E型或Z型異構體之可能性。 在上式中給定符號之定義中，已使用通常代表性地表示 以下取代基之集合術語： 鹵素表示氟、氣、溴或碘。 雜原子可為氮、氧或硫。 155280.doc 201209048 除非另外說明，否則基團或經取代之基團可經一或多個 以下基團或原子取代’其中在多次取代的情況下，取代基 可相同或不同：函素、硝基、羥基、氰基、胺基、次磺醯 基、五氟- λ6 -次續醯基、曱醯基、曱酸·-◦-(CrCs院基）將、 甲醯氧基、甲醯胺基、胺曱醯基、N_羥基胺甲醯基、曱醯 胺基、（經亞胺基）-Ci-C6烧基、Ci-Cs烧基、三（CVC8烧基） 矽烷基、三（Ci-Cs烷基）矽烷基-C丨-C8烷基、c3-c8環烷基、 三（CrC：8烷基）矽烧基-C3-C8環烷基、具有1至5個鹵素原子 之Ci-C：8鹵院基、具有1至5個鹵素原子之C3-C8鹵環烧基、 C2-C8稀基、C3-C8環烯基、C2-C8炔基、C2-C8烯氧基、 c2-c8炔氧基、Ci-Cs烷基胺基、二Ci-Cs烷基胺基、CrCs 烷氧基、具有1至5個鹵素原子之CrCs鹵烷氧基、CrCs烷 基次磺醯基、具有1至5個鹵素原子之CrCs鹵烷基次磺醯 基、Cz-Cs烯氧基、具有1至5個鹵素原子之c2-C8鹵烯氧 基、CrC8炔氧基、具有1至5個鹵素原子之c3-C8鹵炔氧 基、CrC8烷基羰基、具有1至5個鹵素原子之鹵烷基 叛基、Ci-Cs烧基胺曱醯基、二Ci-Cs烧基胺曱龜基、 N-Ci-CV烧基氧基胺甲醢基、（VCs烧氧基胺曱醯基、 N-CVC8烷基-CVC8烷氧基胺曱醯基、CrCs烷氧基羰基、 具有1至5個鹵素原子之C「C8鹵烷氧基羰基、烷基羰 氧基、具有1至5個鹵素原子之鹵烷基羰氧基、d-Cs 烷基羰基胺基、具有1至5個鹵素原子之鹵烷基羰基 胺基、CrCs统氧基羰基胺基、具有1至5個鹵素原子之 C「C8鹵烷氧基羰基胺基、C「C8烷基胺基羰氧基、二Cl-C8 •12- 155280.doc 201209048 烷基胺基羰氧基、Ci-Cs烷基氧基羰氧基、Ci-Cs烷基次磺 醯基、具有1至5個鹵素原子之CrCs鹵烷基次磺醯基、 Ci-C8烧基亞確酿基（Ci-Cs-alkylsulphynyl)、具有1至5個鹵 素原子之Ci-C8鹵烧基亞續酿基、烧基續醢基、具有1 至5個鹵素原子之鹵烷基磺醯基、Ci-Cs烷基胺基胺磺 酿基、二Ci-Cg烧基胺基胺績Sg基、（Ci_〇6烧氧基亞胺基）-CVC6烷基、（Ci-C6烯基氧基亞胺基）-C!-C6烷基、（CrCe炔 基氧基亞胺基hCi-Ce烷基、（苯甲氧基亞胺基烷基、 (^-(：8烷氧基烷基、具有1至5個鹵素原子之C^-Cs鹵烷氧基 烷基、芳基、雜環基、苯甲氧基、苯曱基次磺醯基、苯甲 胺基、苯氧基、苯基次磺醯基或苯胺基。 芳基為苯基或萘基。 雜環基為具有至多4個雜原子之含有4、5、6、7、8、 9、10或11個環成員的飽和或不飽和環。 第一反應步驟（1)較佳在鹼存在下發生。合適鹼為通常 用於該等反應之有機鹼及無機鹼。較佳使用選自例如由以 下組成之群之鹼：鹼金屬或鹼土金屬之氫化物、氫氧化 物、酿胺、醇鹽、乙酸鹽、氟化物、填酸鹽 '碳酸鹽及碳 氣鹽。此處尤其权佳為胺化納、氮化納、二異丙胺基 鋰、甲醇鈉、第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸 鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、氟化鉀、氟化鉋、碳酸鈉 '碳酸 鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉及碳酸鉋。極其較佳為氫氧化鈉 及氫氧化鉀。此外，三級胺，諸如三曱胺、三乙胺、三丁 胺、N，N-二曱基苯胺、N，N-二曱基苯甲胺；。比咬；院基吡 155280.doc •13· 201209048 啶，諸如2-甲基-5-乙基吡啶、N-甲基哌啶、N_甲基吡咯啶 酮、N，N-二曱胺基吡啶；二氮雜二環辛烷（DABc〇);二氮 雜二環壬烯（DBN)及二氮雜二環十一烯（DBU)較佳。此處 尤其較佳為甲醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉋、氫化鈉。 驗與所用式（II)化合物之莫耳比為例如〇 8_1〇、較佳 0·9-6、尤其較佳1.0-3。原則上可能使用較大量鹼，但此 例不為任何較佳實施例且就成本原因而言為不利的。 亦可首先製備且分離將（Η)之鹽且隨後在步驟（1)中使用 。玄鹽。步驟（1)中所獲得之式（IV)之肟醚可經分離或直接於 原位進一步反應。 所用式（II)之肪與所用式（HI)化合物之比率可變化。式 (II)之聘與所用式⑽化合物之比率較佳在〇 6:1至1:2之範 圍内’特定言之在〇.8:1至1:1.5之範圍内，尤其自〇9:1」至 1:1.4。 曰在步驟⑴中’反應較佳在溶劑中進行。較佳之溶劑用 $應為可使反應混合物在整個製程中料容錢摔之用 量適於進仃本發明之方法的溶劑均為在反應條件下呈惰 ί之有機☆劑。根據本發明，溶劑亦被理解為意謂純溶劑 之混合物。 :適合本發明之溶劑尤其為醚(例如乙基丙基醚、甲基 乙一醇二苯喊、二丙_、二異丙 第三丁基醚、正丁醚、”醚、苯乙醚、環己基甲基醚、 二甲醚、乙醚、二甲基 驗、二正丁醚、二異 „ β 丙基乙喊、 共丁鞑、一異戊醚、乙二醇二甲醚、異 .乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋 155280.doc -14- 201209048 喃、二噁院及環氧乙烧及/或氧化丙烯之聚醚）；化合物， 諸如四氫噻吩二氧化物及二甲亞砜、四亞甲基亞砜、二丙 基亞砜、苯曱基甲基亞颯、二異丁基亞砜、二丁基亞瑕' 一異戊基亞硬；；ε風，諸如二曱基颯 '二乙基硬、二丙基 砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基颯、甲基乙基砜、乙基 丙基硬、乙基異丁基礙及五亞甲基礙；脂族烴、環脂族烴 或芳族烴（例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、諸如其 中組分沸點在例如4〇°C至250°C範圍内的所謂「石油溶劑 油（white spirit)」、異丙基曱笨、自7〇。(：至i9〇〇c沸點區間 内之汽油餾分、環己烷、曱基環己烷、石油醚、輕石油 (ligroin)、辛烷、苯、曱苯、二曱苯）；南代烴，諸如氣 本、一氣本、二氣曱烧、氣仿、四氣曱燒、二氯乙烧或三 氯乙烷；酯（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁醋、乙酸 異丁 6曰、*反酸一曱醋、峡酸一 丁酿或碳酸伸乙醋、碳酸伸 丙酯）；醯胺（例如六亞曱基填醯三胺、甲醯胺、N,N_二甲 基乙醯胺、甲基曱醯胺、恳二曱基甲醯胺、•二丙 基曱酿月女、#，-一 丁基甲酿胺、iV-甲基。比哈咬、曱美己 内醯胺、1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧。定、辛基D比洛 。定酮、辛基己内醯胺、1，3-二曱基-2-咪唑啉二酮、烚曱酿 基0底咬、M #-1,4 - 一甲酿基°底嗓）’猜，諸如乙猜、丙腈、 正丁腈或異丁腈或苯甲腈；諸如丙酮之酮或其混合物。 對於本發明之反應’所用溶劑較佳為芳族烴及/或脂族 烴、醯胺、腈、醚，尤其DMF、N，N-二甲基乙醯胺、甲 苯、乙腈、THF、二氣甲烧或此等溶劑之混合物。 155280.doc -15- 201209048 本發明之方法通常可在真空中、在大氣壓下或在超大氣 壓下進行》 ” 在步驟（1)中，本發明之方法發生在-20°C至+15〇。(：之溫 度下’較佳在-1〇。〇至+100它之溫度下。 本發明方法之步驟（2)視情況在助劑存在下進行。可使 用之助劑為疊氮化銨（Houben-Weyl ;第E8d卷，Hetarenes HI/第4部分，· 1994;第677_72〇頁）、胍鹽或鋁鹽。此等疊 氮化銨很容易藉由混合疊氮化鈉及氯化銨而於原位製備。 其他催化劑為鋅鹽，諸如ZnCl2、ZnBi>2、Zn(cl〇4)2 ;或離 子型液體’諸如！_丁基_3·甲基咪嗤鏽、i•甲基甲基味唑 鏽、1-己基-3-曱基咪唑鑌、丨·辛基_3_甲基咪唑鏽。 助劑與所用式（iv)化合物之莫耳比為例如〇 81〇、較佳 0-9-6、尤其較佳i。原則上可能使用較大量助劑，但 此例不為任何較佳實施例且就成本原因而言為不利的。 式（IV)之肟醚與式r5_N3之疊氮化物之比率可變化。顯著 過量5對於反應並非至關重要’但不經濟。式（ιν)之㈣與 f R5-n3之疊氮化物之比率較佳在1:1至1:3之範圍内特定 言之在1:1至1:2之範圍内’尤其在1:1 〇至1:1 3之範圍内。 在步驟(2)中’反應較佳在溶劑中進行。較佳溶劑用量 為可使反應混合物在整個製程中保持容易撥拌之用量。適 於進行本發明之方法的溶劑均為在反應條件下呈惰性之有 機溶劑。根據本發明’溶劑亦理解為意謂純溶劑之混合 物。 ° 可適口本發明之溶劑特定言之為醚(例如乙基丙基醚、 155280.doc 201209048 甲基第三丁基醚、正丁鱗、苯甲峻、苯乙喊、環己基甲基 鱗、二曱醚、乙醚、二曱基乙二醇二苯醚、二丙醚、二異 丙喊、二正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲醚、 異丙基乙醚、二乙二醇二曱醚、三乙二醇二曱醚、四氫吱 喃、一 °惡烧及環氧乙烧及/或氧化丙稀之聚醚）；化合物， 諸如四氫噻吩二氧化物及二甲亞砜、四亞曱基亞砜、二丙 基亞砜、苯曱基甲基亞砜、二異丁基亞颯、二丁基亞砜、 二異戊基亞硬；颯’諸如二甲基硬、二乙基;6風、二丙基 石風' 一 丁基硪、二苯基礙、二己基硬、甲基乙基颯、乙基 丙基硬、乙基異丁基石風及五亞甲基颯；醯胺（例如六亞曱 基磷酿三胺、曱醯胺、n，n-二曱基乙醯胺、曱基曱醯 胺、ΛΜ-二甲基甲醯胺、况二丙基曱醯胺、愚二丁基 甲醯胺、iV-曱基吡咯啶、曱基己内醯胺、1，3 -二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-°^咬、辛基比略咬_、辛基己内醢 胺' 1,3-二曱基-2-咪唑啉二酮、τν-甲醯基哌啶' W，-l，4-二曱酿基哌嗪）；腈’諸如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈 或本曱猜；或其混合物。 對於本發明之反應，較佳所用之溶劑為醯胺、腈、醚， 尤其乙腈、™F、DMF或其混合物。 本發明之方法通常可在真空中、在大氣壓下或在超大氡 壓下進行。 在步驟（2)中，本發明之方法在〇。〇至+170°C之溫度下， 較佳在l〇°C至+150°C之溫度下發生。 第三反應步驟（3)較佳在鹼存在下發生。合適鹼為通常 155280.doc •17· 201209048 用於該等反應之有機鹼及無機鹼。較佳使用選自例如由以 下組成之群之鹼：鹼金屬或鹼土金屬之氫化物、氫氧化 物、醯胺、醇鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽及碳酸氫鹽。 此處尤其較佳為胺化鈉、氫化鈉、二異丙胺基鋰、曱醇 納、第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、磷酸 納、磷酸钟、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉及碳 酸铯。極其較佳為碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸铯、碳酸 鉀。此外’三級胺，諸如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N_ 一甲基苯胺、N，N-二曱基苯甲基胺；吡啶；烷基吡啶，諸 如2-甲基-5-乙基吡啶、N_曱基哌啶、N_曱基吡咯啶酮、 n，n-二甲胺基吡啶；二氮雜二環辛烷（dabc〇广二氮雜二 環壬烯（DBN)及二氣雜二環十一稀（DBu)較佳。此處尤其 較佳為甲醇納、第三丁醇卸、碳酸鎚、氫化納。 鹼，、所用式（IV)化合物之莫耳比為例如〇 8_1〇、較佳 0.9-6、尤其較佳丨〇_3。原則上可能使用較大量鹼，但此 Η不為任何較佳實施例且就成本原因而言為不利的。 所用式（v)之四唾與所用式（VI)化合物之比率可變化。式 ;乂之四唾與所用式(νι)化合物之比率較佳在〇6 1至 特定言之在―·5之範圍内，尤其咖 為=二’：應較佳在溶劑中進行。較佳溶劑用量 於進 物在整個製程中保持容易授掉之用量。適 订彳明之方法的溶劑均為在反應 機溶劑。根撼士枚 丨丁 r主f肯性之有 據本發明，溶劑亦理解為意謂純溶劑之現合 i55280.doc -1S· 201209048 物。 可適合本發明之溶劑特定言之為醚（例如乙基丙基醚、 曱基第二丁基醚、正丁醚、苯甲醚、苯乙醚、環己基甲基 醚、二甲醚、乙醚、二甲基乙二醇二苯醚、二丙醚、二異 丙醚、二正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二曱醚、 異丙基乙醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋 喃、二噁烷及環氧乙烷及/或氧化丙烯之聚醚）；化合物， 諸如四氫嚷吩二氧化物及二甲亞颯、四亞甲基亞碱二丙 基亞砜、苯甲基曱基亞砜、二異丁基亞碾、二丁基亞硬、 二異戊基亞砜；砜，諸如二甲基颯、二乙基砜、二丙基 石風、一丁基石風、二苯基礙、二己基礙、曱基乙基硬、乙基 丙基職、乙基異丁基硬及五亞曱基硬；脂族烴、環脂族煙 或芳族烴（例如戊院、己炫、庚院、辛貌、壬烧、諸如其 中組分沸點在例如40°C至250°C範圍内的所謂「石油溶劑 油」、異丙基甲苯、自70°C至190°C沸點區間内之汽油顧 分、環己烧、曱基環己炫*、石油醚、輕石油、辛烧、笨、 甲苯、二甲苯）；鹵代煙’諸如氯苯、二氣笨、二氣甲 烷、氯仿、四氣曱烷、二氯乙烷或三氣乙烷；酯（例如乙 酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、碳酸二甲 酯、碳酸二丁酯或碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯）；醯胺（例如 六亞曱基磷醯三胺、曱醯胺、n，n-二甲基乙醯胺、iV-甲基 曱醯胺、凡二甲基甲醯胺' MiV-二丙基曱醯胺、W-二 丁基曱醯胺、iV-甲基吡咯啶、甲基己内酿胺、1，3_二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧啶、辛基吡咯啶酮、辛基己内_

155280.doc • 19- S 201209048 胺、1，3_二甲基-2-咪唑啉二酮、甲醯基哌啶、愚 一甲醯基°底嗪）；腈，諸如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈 或苯甲腈；諸如丙酮之酮或其混合物。 對於本發明之反應，所用溶劑較佳為芳族烴及/或脂族 烴、醯胺、腈、醚，尤其DMF、N，N-二甲基乙醯胺、曱 苯、乙腈、THF、二氣甲烷或此等溶劑之混合物。 本發明之方法通常可在真空中、在大氣壓下或在超大氣 壓下進行。 在步驟（3)中’本發明之方法發生在·2〇°(：至+12〇。〇之溫 度下’較佳在-10°C至+ 100°C之溫度下。 參考以下實例更詳細地說明本發明，而不藉此將本發明 限制於此。 製備實例： 實例1 : {6-[({[(Z)_氱基（苯基）亞甲基】胺基}氧基）甲基】咐 啶-2-基}胺基甲酸丁-3-炔-1-基酯

將苯基乙腈（9.72 g，82.97 mmol)計量加入 3.31 g(82.97 mmol)NaOH於60 ml乙醇中之懸浮液中。在完全添加後， 在15°C之溫度下逐滴計量加入11.66 g(99.56 mmol)亞硝酸 異戊酯。接著在此溫度下再攪拌混合物2小時。用300 ml 乙醚稀釋反應混合物，且濾出沈澱固體並每次用50 ml乙 155280.doc -20- 201209048 醚洗滌兩次。白色鹽{[(Z)-氰基（苯基）亞甲基]胺基}氫氧化 納（sodium {[(Z)-cyano(phenyl)methylene]amino}〇xidanide) 可經過真空乾燥（7.89 g，56 %產率）或直接進一步使用。將 1·49 g(6.24 mmol)[6-(氣曱基）吡啶_2-基]胺基甲酸丁 _3_快_ 1-基酯及 103 mg(0.624 mmol)碘化鉀添加至 1.05 g(6.24 mmol){[(Z)-氰基（苯基）亞甲基]胺基}氫氧化鈉於25⑹乙腈 及10 ml DMF中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物7小 時，真空移除溶劑且將殘餘物溶解於丨〇〇 ml乙酸乙酯中。 用水洗滌有機相且經MgS04乾燥。在移除溶劑後，分離呈 無色固體狀之2.21 g(99%產率，僅1種肟異構體） 氰基（苯基）亞曱基]胺基}氧基）甲基]η比啶_2_基}胺基曱酸 丁-3-炔-1-基酯。 W-NMR (250 MHz，DMSO-d6/DMSO-d5=2.50，水信號 =3.33): δ (ppm) = 10.37 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H)，7.60-7.55 (m, 3H), 7.20-7.15 (dd, J=6.0及 2.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.18 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.91 (t, J=2.6 Hz，1H)，2.54 (td，J=6.7及 2·6 Hz，2H)。 實例2 : {6·[({[(Ζ)_苯基（1H-四唑-5-基）亞甲基】胺基}氧基） 甲基】吡啶-2-基}胺基甲酸丁 _3_炔-1-基酯

將 442 mg(1.269 mmol){6-[({[(Z)-氰基（苯基）亞甲基]胺 155280.doc -21- 201209048 基}氧基）甲基]。比啶-2-基}胺基甲酸丁_3_炔_i_基酯於4 ml DMF中之溶液加熱至6(Tc ^接著，在60°c下經12小時，分 成等份添加348 mg(2.53 mmol)三乙胺鹽酸鹽及164 mg(2_53 mmol)疊氮化鈉。將反應混合物冷卻至室溫且與 20 ml水混合。用20 ml乙酸乙酯萃取混合物三次。經 MgS〇4乾燥所合併之有機相。在移除溶劑後，獲得463 mg(92°/〇產率）呈無色固體狀之苯基（1H-四唑-5-基）亞曱基]胺基}氧基）甲基]吡咬_2-基}胺基曱酸丁·3_炔_ι_ 基酯。產物包含4% (Ε)-異構體。自庚烷/乙酸乙酯中再結 晶，得到99°/。純度之（Ζ)-異構體。 W-NMR (500 MHz，DMSO-d6/DMSO-d5=2.50，水信號 =3.33): δ (ppm)=10.27 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 5H), 7.09 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.18 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.6-3.2 (bs, 1H), 2.91 (t, J=2.6 Hz, 1H), 2.54 (td, J=6.7及 2.6 Hz，2H)。 實例3 : {6-[({【(Z)-(l-甲基-1H-四唑-5-基）（苯基）亞甲基1胺 基}氧基）甲基】吡啶-2-基}胺基甲酸丁-3-炔-1-基酯

將19.9 mg(0.061 mmol)碳酸铯及氯甲烷於MTBE中之溶 液（1 N，0.128 ml，0.128 mmol，2·5 當量）添加至 20 mg(0.051 mmol){6-[({[(Z)-苯基（1Η-四唑-5-基）亞甲基]胺 155280.doc •22· 201209048 基}氧基）甲基]吡啶-2-基}胺基甲酸丁-3-炔-1-基酯於1 mi乙 腈中之溶液中。在6(TC下攪拌反應混合物5小時。真空移 除溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc中。在添加水後，分離各 相且用10 ml EtOAc萃取水相兩次。經MgS04乾燥所合併 之有機相。在移除溶劑後，獲得呈油狀之62% {6-[({[(Z)_ U-曱基-1H-四唑-5-基）（苯基）亞甲基]胺基}氧基）甲基]。比 11 定-2-基}胺基甲酸丁 _3_炔-基酯及38〇/〇 {6_[({[〇(2_曱 基-2H-四唑-5-基）（苯基）亞甲基]胺基}氧基）曱基]。比啶-2-基}胺基甲酸丁-3-炔-1-基酯之混合物（23 mg，96%，87% 純度）。 A-NMR (400 MHz，DMSO-d6/DMSO-d5=2.50，水信號 =3.33):5(ppm)=l〇.30(s，lH)，7.84-7.76 (m，2H)，7.58-7.40 (m, 5H), 7.08-7.02 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.91 (t, J=2.7 Hz, 1H), 2.56 (td，J=6.5及 2.6 Hz，2H)。 155280.doc •23·

Claims (1)

1. 201209048七、申請專利範圍： 1. 一種製備通式（I)之5-取代1-烷基四唑基特彳、、_ 何生物之方

   (I) 其中 R1 為烷基、或視情況經鹵素、氰基、 烷基、CrC：8烷氧基、甲基磺醯基、 芳基單取代之苯基， Λ肖基、 三氟曱基或 R2 A B 為Ci-Cu烧基、Ci-Ci2鹵烧基或式 氧基烷基， 為c2-c4烧二基（伸院基）， 為<^-(:6烷基， 為1或2， 之燒 R3 為吡啶基（Het1)或噻唑基（Het2)， Het*

   Het2

   R 其中 & 為氫或画素， Z 為氫、齒素、分別經取代或未經取代之 cvc8烧基、C3-C8環烷基、C2-C8烯基、 C2-C8炔基或基團 _N(Ra)C( = 〇)Q， 155280.doc 201209048 Q 為氫、分別經取代或未經取代之 基、C3-C8環烧基、c3-C8環烯基_c丨-C8烧 基、具有1至5個鹵素原子之C3-C8鹵環烷 基、C3-C8環烧基-Ci-Cs烧基、C3-C8環稀 基、C2_CS稀基、具有1至5個鹵素原子之 CVC8函烯基、CVC8炔基、具有1至5個鹵 素原子之CrC8鹵炔基、（：丨-0：8烷氧基、具 有1至5個鹵素原子之CrCsi烷氧基、具 有1至5個鹵素原子之Cl_c8鹵烷氧基烷 基、Ci-C：8烯氧基、具有1至5個鹵素原子 之CrC8鹵烯氧基、C3_C8炔氧基、具有i 至5個鹵素原子之C3_C8鹵炔氧基、Cl_c8 烧基胺基、（CVC6烷氧基亞胺基）-(:,-(36烷 基、（C「C6烯基氧基亞胺基）_Cl-C6烷基、 (CVC6快基氧基亞胺基卜Cl_c6烷基、（苯 甲氧基亞胺基）-Cl_C6烷基、CrCs烷基次 磺醯基、芳基次磺醯基、三（c「c8烷基） 石夕炫基-C丨-C8烷基、三（C丨-c8烷基）矽烷基 氧基、三（CVC8烷基）矽烷基-c3-c8環烷 基、芳基、苯氧基、苯氧基烷基、苯甲 氧基、雜環基、c5-c12雙環烷基、c5-c12 雙環烯基、笨并稠合之C5_Cl2碳環基， Ra 為氫、分別經取代或未經取代之C丨-C8烷 基、c3-c8環烷基、c2-C8烯基、c2-c8炔 155280.doc •2· 201209048 基、芳基、雜環基， 其特徵在於 (1)在第一步驟中，使用鹼將通式（π)之肟，

   (Π) 其中R1具有上文給定之含義， 轉化為該肟之鹽，且接著與通式（III)之化合物反 應， ^ (III) 其中 R3 具有上文給定之含義且 Y 為氣、溴、碘、曱磺酸根或曱苯磺酸根， 且以此方式獲得通式（iv)之躬·喊， n，0n^r3 R1 人 Μ (IV) 其中R1及R3具有上文給定之含義， (2)在第二步驟中與式R5_n3之疊氮化物反應，其中R5為 鈉、鉀、四丁銨、三甲基矽烷基或二苯基磷醯基， 且以此方式獲得式（V)之5-取代四唑基肟衍生物，

   155280.doc 201209048 其中R1及R3具有上文給定之含義， (3)在第三步驟中與式（VI)之烷基化劑反應， 其中 具有上文給定之含義且 為鹵素或經活化之經基化合物。 2.如請求項丨之方法，其特徵在於使用該式（π)之肟、該式 (III)化合物及該式（VI)之烧基化劑，其中 R1 為Ci-Cs烧基、或視情況經氟、氣、壤、蛾、氛 基、硝基、C丨·C6烷基、曱基磺醯基、三氣甲基 或苯基或萘基單取代之苯基， R2 為Ci-C8烧基、C!-C8鹵烧基或式之炫氧 基院基， A 為'(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-或 _CH(CH3)CH2-， B 為（^-(：6烷基， m 為1， R3 為》比啶基（Het1)或噻唑基（Het2)，

   R 為氫、氟、氣或溴， Z 為氫、_素、分別經取代或未經取代之 155280.doc 201209048 cvc6燒基、c3_c6環烧基、c2_C8烯基、 C2-C8炔基、或基 為虱、为別經取代或未經取代之c丨、c6产 基、C3-C^：^基、C3_cyf 稀基、C2A 烯基、具有1至5個鹵素原子之C2_C8鹵烯 基、C2-Cs炔基、具有1至5個鹵素原子之 c2-c8鹵炔基、Cl_c8烷氧基、具有1至5個 鹵素原子之CrC：8鹵烷氧基 '具有1至5個 鹵素原子之C^C：8鹵烷氧基烷基、（^-匕烯 氧基、具有1至5個鹵素原子之C2_C8鹵烯 氧基、C3-C8炔氧基、具有1至5個鹵素原 子之Cs-C8鹵炔氧基、芳基、苯氧基、苯 氧基烷基、苯甲氧基、雜環基' C5_Ci2雙 環烧基、Cs-C!2雙環烯基、苯并稠合之 匚5_〇12碳環基， Ra ^ 為氫或經取代或未經取代之c〗-c6烷基， γ ^ 為氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸 根、二敗甲續酸根。 3 ·如請求項1 & ' 中任一項之方法’其特徵在於步驟（1)係在 驗存在下進行。 月求項3之方法，其特徵在於鹼與該所用式（II)之肟的 莫耳比為0.8-10。 如叫求項1或2之方法，其特徵在於步驟（1)係在溶劑中進 行。 155280.doc 201209048 6. 如請求項1或2之方法，其特徵在於步驟（2)係在鹼存在下 進行。 7. 如請求項6之方法，其特徵在於鹼與該所用式（IV)化合物 之莫耳比為0.8-10。 155280.doc 201209048 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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