TW201206469A - Novel antibody formulation - Google Patents

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TW201206469A
TW201206469A TW100122306A TW100122306A TW201206469A TW 201206469 A TW201206469 A TW 201206469A TW 100122306 A TW100122306 A TW 100122306A TW 100122306 A TW100122306 A TW 100122306A TW 201206469 A TW201206469 A TW 201206469A
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TW100122306A
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Michael Adler
Christine Wurth
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Hoffmann La Roche
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Description

201206469 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抗人類OX40L之抗體之醫藥液體調配物、 該調配物之製備方法及用途。 ' 本申請案主張2010年6月25曰申請之歐洲專利申請案第 101673 57號之權利，該案之整體揭示内容以引用的方式併 入本文中。 【先前技術】 在治療性抗體之臨床開發中正面臨的挑戰係開發提供用 於儲存及投與該等抗體之穩定環境之液體調配物。當調配 物包括以高濃度存在之抗體時，治療性抗體之穩定液體調 配物尤其難以獲得。 抗OX40L之抗體具有治療利益，尤其係在發炎疾病治療 中。抗人類0X40配體（OX40L，gp34，Swiss Prot P23510) 之人類抗體闡述於WO 2006/029879中。該等抗體在ELISA 中使用塗佈濃度為0.5 gg/ml之固定OX40L抑制OX40L與 0X40之相互作用，其中IC50值不超過4nM。
抗OX40L之抗體之低濃度調配物（呈液體形式、凍乾形 ' 式或呈自凍乾形式重新構成之液體形式）闡述於WO . 2009/141239中。 【發明内容】 本發明之一個態樣提供醫藥液體調配物，其包含： 1至200 mg/mL抗OX40L之抗體； 1至100 mM缓衝液，其選自組胺酸乙酸鹽及乙酸鈉； 157038.doc 201206469 0.001至1%表面活性劑； (a) 5至500 mM穩定劑；或 (b) 5至500 mM穩定劑及5至500 mM張力劑；或 (c) 5至500 mM張力劑； pH在自4.0至7.0之範圍内。在一實施例中，調配物包含 1至100 mM緩衝液，其選自pH 5.8之組胺酸乙酸鹽緩衝液 及pH 5.3之乙酸鈉緩衝液； (a) 5至500 mM穩定劑’其選自甲硫胺酸、海藻糖及精 胺酸HC1 ;或 (b) 5至500 mM曱硫胺酸作為穩定劑及5至500 mM選自海 藻糖及精胺酸HC1之張力劑；或
(c) 5至500 mM張力劑’其選自海藻糖及精胺酸HC1。 在一實施例中，調配物包含20 mM緩衝液，其選自pH 5.3之乙酸納缓衝液及pH 5.8之組胺酸乙酸鹽緩衝液； (a) 穩定劑，其選自10 mM甲硫胺酸、200 mM海藻糖及 130 mM精胺酸HC1 ;或 (b) 10 mM甲硫胺酸作為穩定劑及選自200 mM海藻糖及 130mM精胺酸HC1之張力劑；或 (c) 張力劑，其選自200 mM海藻糖及130 mM精胺酸 HC1 »在一實施例中，調配物包含選自由以下組成之群之 表面活性劑：聚山梨醇酯20(以商標Tween 20TM出售）、聚 山梨醇酯80(以商標Tween 80™出售）及以Poloxamer 188tm 出售之聚乙烯-聚丙烯共聚物。 在一實施例中，調配物包含穩定劑及張力劑，其中穩定 157038.doc 201206469 劑係選自由糖及胺基酸組成之群，且張力劑係選自由氣化 鈉、胺基酸及糖組成之群。在某些實施例中，穩定劑係選 自由1糖、海藻糖、棉子糖、精胺酸、甘胺酸、組胺酸、 色胺酸及甲硫胺酸組成之群，且張力劑係選自由海藻糖及 精胺酸組成之群。在調配物之一實施例中，穩定劑係！ 〇 mM之量之甲硫胺酸，且張力劑係選自由約2〇〇 之量之 海藻糖及約130 mM之量之精胺酸組成之群。 在一實施例中，調配物包含選自由胺基酸及糖組成之群 之張力劑。在一實施例中，張力劑係約2〇〇 mM之量之海 藻糖。在另一實施例中，張力劑係130 mM之量之精胺 酸。 在一實施例中，調配物包含20 mM之量的pH 5.8之組胺 酸乙酸鹽。在另一實施例中，調配物包含20 mM之量的pH 5.3之乙酸鈉。 在某些實施例中，抗人類OX40L之抗體係抗人類OX40L 之人類抗體。在一實施例中，抗人類OX40L之抗體係包含 SEQ ID ΝΟ:1之輕鏈及SEQ ID NO:2或3之重鏈的抗人類 OX40L之人類抗體。 本發明之另一態樣提供包含大約150 mg/ml抗人類 OX40L之人類抗體的醫藥液體調配物，該抗體包含SEQ ID ΝΟ:1之輕鏈及SEQIDNO:2或3之重鏈；及 (i) 20 mM pH 5.3之乙酸鈉緩衝液； 0 0 5 %表面活性劑； 10 mM曱硫胺酸；及 157038.doc 201206469 200 mM海藻糖；或 (ii)20 mM pH 5.8之組胺酸乙酸鹽緩衝液； 0.05 %表面活性劑； 10 mM甲硫胺酸；及 200 mM海藩糖。 在一實施例中，表面活性劑係聚山梨醇酯20或 Poloxamer 1 88 ° 本發明之另一態樣提供醫藥液體調配物在治療性治療哺 乳動物發炎疾病中之用途。 本發明之另一態樣提供用於治療性及/或預防性治療發 炎疾病、尤其用於治療哮喘之方法，該方法包含投與本發 明之液體調配物。 【實施方式】 本發明提供包含抗人類OX40L之抗體之醫藥液體調配 物。 如本文中與本發明調配物結合使用之術語「液體」表示 在至少約2°C至約8°C之溫度下於大氣壓下為液體之調配 物。 如本文中所使用之術語「抗人類OX40L之抗體」表示結 合至人類 0X40 配體（OX40L，gp34，Swiss Prot P23510)之 抗體。在一實施例中，抗人類OX40L之抗體包含SEQ ID N0:1之輕鏈作為輕鏈及SEQ ID N0:2之重鏈作為重鏈（進一 步稱為Mabl)或SEQ ID N0:1之輕鏈作為輕鏈及SEQ ID N0:3之重鍵作為重键（進一步稱為Mab2)。在一實施例中， 157038.doc 201206469 抗體係IgGl κ型抗體。在一實施例中，抗體係人類或人類 化抗體。在一實施例中，抗體係人類抗體。在一實施例 中’本發明抗體結合至OX40L，其中在BiAcore分析中KD 值為10·12至10·9 Μ»例示性條件在WO/2006/029879中給出 且係如下：儀器：Biacore 3000，運行及反應緩衝液： HBS-P(10 mM HEPES ' 150 mM NaCl ' 0.005% Tween 20 > pH 7.4) ’ 25°C。在BIAcore分析中，抗體結合至表面且藉 由表面電渡共振（Surface Plasmon Resonance，SPR)量測 OX40L之結合。藉由術語ka(抗體與抗原締合之速率常 數）、kd(解離速率常數）、及KQ(kd/ka)定義結合親和力。 本文中所使用之術語「緩衝液」表示穩定醫藥製劑之pH 的醫藥上可接受之賦形劑。適宜緩衝液為業内所熟知且可 發現於文獻。醫藥上可接受之緩衝液之實例係組胺酸緩衝 液、檸檬酸鹽缓衝液、乙酸鹽緩衝液、精胺酸緩衝液或其 混合物’例如L-組胺酸或L-組胺酸與L-組胺酸鹽酸鹽之混 合物’用業内已知之酸或驗調節pH。獨立於所用緩衝液， 可利用業内已知之酸或鹼（例如鹽酸、乙酸、及檸檬酸及 氫氧化鈉）將pH調節至自約4.0至約7.0之範圍内之值，例如
自約5_0至約6.0 ’或自約5.5至約6.5，例如pH 5.3或PH 5.8。 本文中所使用之術語「表面活性劑」表示用於保護蛋白 質調配物抵抗機械應力（例如攪拌及剪切）的醫藥上可接受 之賦形劑。醫藥上可接受之表面活性劑之實例包括聚氧乙 烯山梨醇酐脂肪酸酯（Tween)及聚氧乙烯-聚氧丙婦共聚物 157038.doc 201206469 (Poloxamer，Pluronic)。聚氧乙稀山梨醇Sf -脂肪酸醋之實 例係聚山梨醇酯20(以商標Tween 20™出售）及聚山梨醇酯 80(以商標Tween 80™出售）。聚乙烯-聚丙烯共聚物之實例 係以Pluronic® F68或Poloxamer 188TM出售者。聚氧乙烯烧 基醚之實例係以商標BrijTM出售者。 術語「穩定劑」表示保護活性醫藥成份及/或調配物在 製造、儲存及應用期間免於化學及/或物理降解之醫藥上 可接受之賦形劑。蛋白質醫藥之化學及物理降解途徑由 Cleland等人（1993)，Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 10(4): 307-77, Wang (1999) Int J Pharm 185(2):129-88, Wang (2000) Int J Pharm 203(1-2):1-60及 Chi 等人（2003) Pharm Res 20(9): 1325-36論述。穩定劑包括（但不限於）糖、胺基 酸、多元醇、環糊精（例如羥丙基-β-環糊精、磺基丁基乙 基-β-環糊精、β-環糊精）、鹽（例如氣化鈉）、螯合劑（例如 EDTA，如以下定義）。 本文中所使用之術語「糖」表示寡糖。寡糖係由一種以 上單體糖單元經由糖苷鍵連接而組成之碳水化合物，具支 鏈或呈單鏈。寡糖内之單體糖單元可相同或不同。根據單 體糖單元之數量，寡糖係二糖、三糖、四糖、五糖等。與 多糖相反，寡糖係水溶性。寡糖之實例包括蔗糖、海藻糖 及棉子糖。 本文中所使用之術語「胺基酸」表示具有胺基部分位於 羧酸基團之α位置的醫藥上可接受之有機分子。胺基酸之 實例包括精胺酸、甘胺酸、組胺酸、色胺酸及曱硫胺酸。 157038.doc 201206469 本文中所使用 之醫藥上可接受 醇、山梨糖醇、 之術語「多元醇」表示具有一個以上羥基 之醇。適宜多元醇包含（但不限於）甘露糖 及其組合。 ::劑内之子群係抗氧化劑。術語「抗氧化劑」 ::性醫藥成份氧化之醫藥上可接受之賦形劑。抗氧化劑 匕3 (但不限於）抗壞▲酸、谷胱甘肽、半脱胺酸、甲硫胺 酸、#檬酸、EDTA。 本文中所使用之術語「張力劑」表示醫藥上可接受之張 力劑張力劑用於調節調配物之滲透H調配物可為低渗 丨生、等滲性或高滲性。一般而言，等滲性係指相對於溶 液通*相對於人類血清之滲透壓。本發明調配物可為低 參丨生等參性或鬲渗性，例如為等滲性。適宜張力劑包含 (但不限於）氯化鈉、及任何來自胺基酸及糖之群之組份。 在穩定劑及張力劑内，有一群可以兩種方式作用之化合 物’即’其可同時為穩定劑及張力劑。其實例可發現於 糖、胺基酸、多元醇、環糊精及鹽（例如氯化鈉）之群》可 同時為穩定劑及張力劑之糖的實例係海藻糖。 組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及 分散劑。藉由滅菌程序及藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌 劑（例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、及諸 如此類）二者可確保防止微生物存在。防腐劑包含（但不限 於）乙醇、苯甲醇、苯酚、間甲酚、對氯間曱酚、對羥基 苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、氣化苄烷銨 (benzalkonium chloride) 〇 157038.doc 201206469 上述缓衝液通常以約1 mM至約100 mM之量，例如以約5 mM至約50 mM之量或以約10 mM至約20 mM之量使用。 當聚山梨醇醋20 (Tween 20TM)及聚山梨醇醋80 (Tween 80TM)用作表面活性劑時，其通常在約0.005%至約0.2%或 約0.01%至約0.1°/〇\¥以（重量/體積）之濃度範圍内使用。 穩定劑可以約10至約500 mM之量、例如以約10至約300 mM之量或以約100 mM至約300 mM之量存在於調配物中。 胺基酸通常以約10至500 mM之量、例如以約10至約300 mM之量或以約100至約300 mM之量使用。 多元醇可以約10 mM至約500 mM之量、例如以約10至約 300 mM之量或以約100至約300 mM之量使用。 抗氧化劑可以約1至約1 〇〇 mM之量、例如以約5至約50 mM之量或以約5至約20 mM之量使用。 防腐劑通常可以約〇·〇〇1°/〇至約2%(w/v)之量使用。 本發明之一個態樣係關於抗人類OX40L之抗體之醫藥液 體調配物，其包含選自組胺酸乙酸鹽及乙酸鈉之缓衝液。 在一實施例中，抗人類OX40L之抗體之醫藥液體調配物包 含20 mM之量的pH 5.8之組胺酸乙酸鹽。在另一實施例 中，抗人類OX40L之抗體之醫藥液體調配物包含20 mM之 量的pH 5.3之乙酸鈉。 本發明之一個態樣係關於抗人類OX40L之抗體之醫藥液 體調配物，其包含選自以下之表面活性劑：聚山梨醇酯 20(以商標Tween 20™出售）、聚山梨醇酯80(以商標Tween 80™出售）及以Poloxamer 188™出售之聚乙烯-聚丙烯共聚 157038.doc -10- 201206469 物。在一實施例中，本發明係關於抗人類OX40L之抗體之 醫藥液體調配物，其包含選自聚山梨醇酯20(以商標Tween 2〇TM出售）及以Poloxamer 188™出售之聚乙烯-聚丙烯共聚 物之表面活性劑。在一實施例中，本發明係關於結合至人 類OX40L之抗體之醫藥液體調配物，其包含濃度範圍為約 0.005%至約0.2%或約0.01%至約0.1%w/v(重量/體積）之聚 山梨醇酯20(以商標名Tween 20™出售）。 本發明之一個態樣係關於抗人類OX40L之抗體之醫藥液 體調配物’其包含選自由糖及胺基酸組成之群之穩定劑， 例如選自蔗糖、精胺酸、海藻糖及棉子糖，例如選自蔗 糖、精胺酸及海藻糖，例如約200 mM之量之海藻糖或130 mM之量之精胺酸。 本發明之另一態樣係關於抗人類OX40L之抗體之醫藥液 體調配物，其包含穩定劑及張力劑，其中穩定劑係選自由 糖及胺基酸組成之群；且張力劑係選自由氣化鈉、胺基酸 及糖組成之群。 本發明之另一態樣係關於抗人類〇X4〇l之抗體之醫藥液 體調配物’其包含穩定劑及張力劑，其中穩定劑係糖，例 如選自蔗糖、海藻糖及棉子糖，例如選自蔗糖及海藻糖， 例如海藻糖，其量為約2〇〇 mM ;或選自精胺酸、甘胺 酸、組胺酸、色胺酸及曱硫胺酸之胺基酸，例如精胺酸及 甲石I胺酸’例如甲硫胺酸；例如其量為約丨〇至5〇〇 mM， 例如里為約1 〇至約3〇〇 mM(例如1 〇 mM之量之曱硫胺酸）， 或量為約100至約300 mM;且張力劑係選自由氣化鈉、胺 157038.doc 201206469 基酸及糖組成之群，例如選自海藻糖及精胺酸。 本發明之另一態樣係關於抗人類OX40L之抗體之醫藥液 體調配物，其包含穩定劑及張力劑，其中穩定劑係10 mM 之量之甲硫胺酸；且張力劑係選自（例如）自約100至約300 mM之量之海藻糠及精胺酸，例如約200 mM之量之海藻糖 或約130 mM之量之精胺酸。 在一些實施例中，抗人類OX40L之抗體之醫藥液體調配 物包含20至200 mg/mL之OX40L人類抗體。在一些實施例 中，抗人類OX40L之抗體之醫藥液體調配物包含20至160 mg/mL、100至 160 mg/mL、140至 160 mg/mL、或 145至 155 mg/mL。在一實施例中，抗人類OX40L之抗體之醫藥液體 調配物包含大約150 mg/mL之OX40L人類抗體。在一些實 施例中，抗人類OX40L之抗體係人類或人類化抗體。在一 些實施例中，抗人類OX40L之抗體係人類抗體。在一些實 施例中，抗人類OX40L之抗體係人類抗體，其包含SEQ ID ΝΟ:1之輕鏈作為輕鏈及SEQ ID NO:2或3之重鏈作為重 鏈。 本發明之一個態樣係關於抗人類OX40L之抗體之醫藥液 體調配物，其包含： 1至200 mg/ml該抗體，20 mM選自組胺酸乙酸鹽或乙酸 納之缓衝液，例如20 mM之量之組胺酸乙酸鹽； 0.001至1%表面活性劑； (a) 5至500 mM穩定劑；或 (b) 5至500 mM穩定劑及5至500 mM張力劑；或 157038.doc 12 201206469 (c) 5至500 mM張力劑； pH在4.0-7.0範圍内。 在一實施例中，該抗人類OX40L之抗體係人類抗體。在 一實施例中，該抗人類OX40L之抗體係包含SEQ ID ΝΟ:1 之輕鏈及SEQIDNO:2或3之重鏈之人類抗體。 本發明之一個態樣係關於抗人類OX40L之抗體之醫藥液 體調配物，其包含： 1至200 mg/mL該抗體； 20 mM缓衝液，其選自組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，例如20 mM之量之組胺酸乙酸鹽； 0.001至1%表面活性劑； (a) 5至500 mM穩定劑；或 (b) 5至500 mM穩定劑及5至500 mM張力劑；或 (c) 5至500 mM張力劑； pH在5.0-6.0範圍内。 在一實施例中，該抗人類OX40L之抗體係人類抗體。在 一實施例中，該抗人類OX40L之抗體係包含SEQ ID ΝΟ:1 之輕鏈及SEQ ID NO:2或3之重鏈之人類抗體。 本發明之一個態樣係關於結合至人類OX40L之抗體之醫 藥液體調配物，其包含： 1至200 mg/ml該抗體；1至100 mM缓衝液； 0.001至1%表面活性劑； 5至500 mM穩定劑及5至500 mM張力劑，其中穩定劑係 選自由糖及胺基酸組成之群；且張力劑係選自由氯化鈉、 157038.doc -13- 201206469 胺基酸及糖組成之群， 糖、海藻糖及棉子糖， 例如海藻 例如糖作為穩定劑，例如選自 例如選自蔗糖及海藻糖，例 胺酸、甘胺酸、組胺酸、 及曱硫胺酸，例如甲有 糖，其量為約200 mM，或胺基酸作為穩定劑，其選自精 、色胺酸及甲硫胺酸，例如精胺酸
酸），或量為約100至約300 mM(例如約13〇 mM之量之曱硫胺 0 mM之量之精胺 酸），且張力劑係選自由氯化鈉、胺基酸及糖組成之群； pH在自4.0至7.0之範圍内。在一實施例中，該抗人類 OX40L之抗體係人類抗體。在一實施例中，該抗人類 OX40L之抗體係包含SEQ ID ΝΟ:1之輕鏈及SEq ID N〇:2或 3之重鏈之人類抗體。 本發明之另一態樣係關於結合至人類〇X4〇l之人類抗體 之醫藥液體調配物，其包含： 1至200 mg/ml該抗體，其包含SEQ ID ΝΟ:1之輕鏈作為 輕鏈及SEQIDNO:2或3之重鏈作為重鏈； 1至100 mM緩衝液’其選自pH 5·3之乙酸鈉緩衝液及pH 5.8之組胺酸乙酸鹽緩衝液； 0.001至1%表面活性劑； (a) 5至500 mM穩定劑，其選自曱硫胺酸、海藻糖及精 胺酸HC1 ;或 (b) 5至500 mM曱硫胺酸及5至500 mM選自海藻糖及精胺 酸HC1之張力劑；或 (c) 5至500 mM張力劑，其選自海藻糖及精胺酸HC1。 157038.doc • 14- 201206469 本發明之另一態樣係關於結合至人類OX40L之人類抗體 之醫藥液體調配物，其包含： 1至200 mg/ml該抗體，其包含SEQ ID ΝΟ··1之輕鏈作為 輕鏈及SEQIDNO:2或3之重鏈作為重鏈； 20 mM緩衝液，其選自pH 5.3之乙酸鈉緩衝液及pH 5.8 ' 之組胺酸乙酸鹽緩衝液； 0.001至1%表面活性劑； (a) 選自10 mM甲硫胺酸、200 mM海藻糖及130 mM精胺 酸HC1之穩定劑；或 (b) 10 mM曱硫胺酸及選自200 mM海藻糖及130 mM精胺 酸HC1之張力劑；或 (c) 張力劑，其選自200 mM海藻糖及130 mM精胺酸 HC卜 本發明之另一態樣係關於結合至人類OX40L之人類抗體 之醫藥液體調配物，其包含： 1至200 mg/ml之該抗體’其包含SEQ ID ΝΟ:1之輕鏈作 為輕鏈及SEQIDNO:2或3之重鏈作為重鏈； 20 mM緩衝液’其選自pH 5.3之乙酸鈉緩衝液及pH 5.8 ' 之組胺酸乙酸鹽緩衝液； ' 0.05%表面活性劑’其選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯 80及 Poloxamer 188 ; (a) 穩定劑’其選自甲硫胺酸、海藻糖及精胺酸hci ;或 (b) 甲硫胺酸及選自海藻糖及精胺酸HC1之張力劑；或 (c) 張力劑’其選自海藻糖及精胺酸HC1。 157038.doc -15- 201206469 本發明之另一態樣係關於結合至人類OX40L之人類抗體 之醫藥液體調配物，其包含： 150 mg/ml該抗體；及 ⑴20 mM pH 5.3之乙酸鈉緩衝液； 0.05%聚山梨醇酯20 ; 1 0 mM曱硫胺酸； 200 mM海藻糖；或 (ii) 20 mM pH 5.8之組胺酸乙酸鹽緩衝液； 0.05°/。聚山梨醇酯20 ;及 200 mM海藻糖；或 (iii) 20 mM pH 5.8之組胺酸乙酸鹽緩衝液； 0.05%聚山梨醇酯80 ;及 200 mM海藻糖；或 (卜）2〇111]^115.8之組胺酸乙酸鹽緩衝液； 0.05%聚山梨醇酯20 ;及 130 mM精胺酸HC1 ;或 (v) 20 mM pH 5.8之組胺酸乙酸鹽緩衝液； 0.05%聚山梨醇酯20 ; 10 mM曱硫胺酸；及 200 mM海藻糖；或 (vi) 20 mM pH 5.8之組胺酸乙酸鹽緩衝液； 0.05% Poloxamer 188 10 mM甲硫胺酸；及 200 mM海藻糖。 157038.doc -16- 201206469 在一實施例中，該抗人類OX40L之抗體係人類抗體。在 一實施例中，該抗人類OX40L之抗體係人類抗體，其包含 SEQ ID ΝΟ:1之輕鏈作為輕鏈及SEQ ID NO:2或3之重鏈作 為重鏈。在一實施例中’在抗人類〇X4〇L之抗體係人類抗 體’其包含SEQ ID ΝΟ:1之輕鏈作為輕鏈及seQ ID NO:2 之重鏈作為重鏈。在一實施例中，該抗人類〇X4〇L之抗體 係人類抗體，其包含SEQ ID NO: 1之輕鏈作為輕鏈及SEQ IDNO:3之重鏈作為重鏈。 可藉由重組方法（例如藉由彼等闡述於W〇2〇〇6/〇29879 中者）產生抗OX40L之人類單株抗體。該等方法在業内廣 為人知且包含在原核細胞及真核細胞中表現蛋白質，隨後 分離抗體多肽並通常將其純化至醫藥上可接受之純度。進 行蛋白質表現時’藉由標準方法將編碼輕鏈及重鏈之核酸 或其片段插人至表現載射。在合適之宿主細胞（如ch〇 細胞、NS0細胞、SP2/0細胞、舰293細胞、⑽細胞）中 實施表現，且藉由如管柱層析法及（例如）如”〇 2006/02簡中所闡述其他業内熟知者等標準技術自細胞 (上〉Jf液或》谷解後之細胞）回收抗體。 V % 如，超濾_ 遽、透析、添加並混合、及其組合）來製備。製備本發 調配物之實例可參見下文。 如熟習 望結果 本發明組合物可藉由業内已知之各種方法毛 此項技術者應瞭解，投藥途徑及/或模式應胡 而變化。 I57038.doc 17 201206469 為了藉由某些投與途徑投與本發明組合物，可需要將組 合物稀釋於稀釋劑中。醫藥上可接受之稀釋劑包括生理鹽 水、葡萄糖、林格氏（Ringer)溶液及水性緩衝溶液。 可藉由靜脈内（i.v.)、皮下（s.c.)或諸如醫藥技術中已知 之任何其他非經腸投與方式投與本發明調配物。 就組合物可藉由非經腸投與（例如，經由唧筒針或套管） 遞送而言’組合物必須係無菌的且係流體。 本發明調配物用於預防及/或治療哺乳動物（例如懷疑具 有或患有發炎疾病之患者）中之該疾病。該等疾病之實例 包括過敏反應’例如哮喘或過敏性鼻炎。 舉例而言，本發明調配物可用於治療利用吸入型皮質類 固醇未充分控制症狀之患者中之過敏性鼻炎或哮喘，例如 中度哮喘、中度至重度哮喘或持續性哮喘。患者群體可包 括成人及月少年（12歲及以上）。可（例如）經皮下（例如）每月 一次或兩次遞送調配物。 在一實施例中，本發明調配物可作為（例如）125⑺丨之 150 mg/ml注射用液體（1 m丨可抽提體積）供應於2 μ單次使 用小瓶中。例示性投與程序可如下所述：使小瓶升溫至室 溫。將轉移針附接至可棄式i ml唧筒。將小瓶之全部内容 物抽取至％筒巾。移除轉移針i附接用於 針。在室溫下，於右或左臂/大腿經皮下投與本 物。主要終點可係（例如）減緩急劇惡彳卜其他終點包括尖 峰氣流量、日間哮喘症狀、夜醒、生活品質、急診室就 醫、無哮喘天數、β-2激動劑使用、类員固醇降低或漸減以 157038.doc 201206469 及對南反應性之效應。 在一實施例中，本發明液體醫藥調配物可經由預填充式 唧筒、自動注射筆、或無針投與裝置投與給個體。因此， 本發明之另一態樣提供包含本發明液體醫藥調配物之自動 注射筆、預填充式唧筒、或無針投與裝置。在一實施例 中’遞送裝置包含一劑量之調配物，其包含2〇至2〇〇 mg/mL、50 至 160 mg/mL、1〇〇 至 160 mg/mL、140 至 160 mg/mL、或145至155 mg/mL抗人類〇X4〇L之抗體。在一實 施例中’遞送裝置包含一劑量之調配物，其包含大約15〇 mg/mL抗人類OX40L之抗體。在某些實施例中，包含本發 明液體醫藥調配物之遞送裝置包含劑量為約2〇 mg、4〇 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、 110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、 170 mg、180 mg、190 mg、或 200 mg、或更多抗人類 OX40L之抗體。 實例 以下實例係本發明調配物之實例。應瞭解，根據上文所 提供之一般說明，可實踐各種其他實施例。 實例1 :液體調配物之製備
Mabl係以大約20-40mg/mL Mabl之濃度提供於2〇mM pH 為大約5.5-6.0之組胺酸緩衝液中。藉由對含有預期緩衝液 組合物之滲濾緩衝液進行滲濾來製備Mabl之液體調配 物’且其中在需要時藉由超濾以使Mabl蛋白質濃度增加 至大約200 mg/mL。根據需要將用於穩定抗體並用於滲透 •19· 157038.doc 201206469 性調節之賦形劑連同表面活性_1 作為f法、:^ 液。最後，藉由利用缓衝液稀釋 ％夜添加至抗體溶 ι大的 mg/mL之最終 Mabl濃度，將、’mg/mL 或 150 濃度。 白質潰度調節至期望 所有調配物經0 · 2 2 μ m低蛋白沾
、、·。合溏M 菌方式填充至利用ETFE(乙烯與四 ·"碼無菌過濾並以無 敏4 乙 4J· 橡膠塞及銘摄夾帽（alucrimp cap)封 ，、聚物）塗佈之 内。填充體積為大約2.4 mL。 …、固6 mL玻璃小瓶 150 mg Mab/ml液體調配物
PS20 :聚山梨醇酯2〇， PX188 ： Poloxamer 188 實例2:液體調配物之穩定性 實例1之調配物在不同ICH氣候條件（2°C至8°C及40°C )下 儲存不同時間間隔且藉由1)UV分光光度測定法及2)尺寸排 除層析法（SEC)進行分析》 157038.doc •20· 201206469 使用尺寸排除層析法（SEC)檢測調配物中之可溶性高分 子量物質（HMW聚集體）及低分子量水解產物（LMW)。在配 備有 TSKgel G3000 SWXL 管柱（7.8x300 mm)之 Water Alliance 2795 HPLC儀器上實施分析。藉由等梯度洗脫曲 線使用pH 7.0之0.2M K2HPO4/0.25M KCL作為流動相分離 完整單體、聚集體及水解產物，並在280 ηιη波長下對其進 行檢測。在波長範圍為自240 nm至400 nm之Varian Cary Bio UV分光光度計上實施UV光譜法用於確定蛋白質含 量。利用相應調配物緩衝液將純淨蛋白質樣品稀釋至大約 〇·5 mg/mL。根據等式1計算蛋白質濃度。 等式1 :蛋白質含量 d(280)-d(320)x稀釋因子 s(Cm2/ng)xd('cm'> 針對320 nm下之光散射對280 nm下之UV光吸收進行校 正且乘以稀釋因子，該稀釋因子係由純淨樣品及稀釋緩衝 液之稱量質量及密度確定。分子除以比色m路徑長度d與 消光係數ε之乘積。 表1 : 調配物 15 ~----:-一~ 在2-8 C下倍 ί存 ~ — 時間點 初始 ~~ 蛋白質濃度(mg/mL) 尺寸排除-HPLC ~ HMW (%) 單體(％) LMW(0/0) 156.4 0.9 99.1 0 — 1個月 3個月~ 6個月 在4〇°C下儲 時間點 初始 ~~~ ___ 155.4 1.1 98.9 0 ____ 156.6 1.1 98.8 0.1 ~ _____156.4 1.2 98.7 0.1 ~ 蛋白質濃度(mg/mL) —— 尺寸排除-HPLC HMW (%) 單體(％) LMW(%) --156.4 0.9 99.1 0 — 157038.doc •21 - 201206469 1個月 n/a 2.2 94.7 3.2 3個月 n/a 2.4 93.1 4.5 6個月 n/a 3.3 89.0 7.7 調配物9 在2-8°C下傷 ί存 時間點 蛋白質濃度(mg/mL) 尺寸排除-HPLC HMW (%) 單體(％) LMW(%) 初始 156.1 1.0 99.0 0 1個月 158.2 1.2 98.7 0.1 3個月 155.3 1.3 98.6 0.1 6個月 153.4 1.5 98.4 0.1 在40°C下儲存 時間點 蛋白質濃度(mg/mL) 尺寸排除-HPLC HMW(%) 單體(％) LMW(%) 初始 156.1 1.0 99.0 0 1個月 n/a 2.9 93.9 3.2 3個月 n/a 3.4 92.2 4.4 6個月 n/a 4.9 87.6 7.5 調配物13 在2-8。。下傷 ί存 時間點 蛋白質濃度(mg/mL) 尺寸排除-HPLC HMW (%) 單體(％) LMW (%) 初始 158.9 0.9 99.1 0 1個月 155.4 0.9 99.1 0 3個月 160.7 1.0 99.0 0 6個月 157.8 1.0 98.1 0.1 在40°C下儲存 時間點 蛋白質濃度(mg/mL) 尺寸排除-HPLC HMW (%) 單體(％) LMW(°/〇) 初始 158.9 0.9 99.1 0 1個月 n/a 2.0 96.2 1.8 3個月 n/a 3.4 91.4 5.2 6個月 n/a 6.1 84.4 9.6 調配物8 在2-8°C下儲存 時間點 蛋白質濃度(mg/mL) 尺寸排除-HPLC HMW (%) 單體(％) LMW(%) 初始 159.1 0.7 99.3 0 2個月 160.5 1.1 98.9 0 3個月 162.2 1.1 98.9 0 在40°C下儲存 時間點 蛋白質濃度(mg/mL) 尺寸排除-HPLC HMW (%) 單體(％) LMW(%) 157038.doc -22- 201206469 初始 159.1 0.7 99.3 0 2個月 n/a 2.3 94.5 3.2 3個月 n/a 2.6 92.8 4.6 調配物11 在2-8〇C下榻 ϊ存 時間點 蛋白質濃度(mg/mL) 尺寸排除-HPLC HMW (%) 單體(％) LMW(%) 初始 156.5 1.0 99.0 0 2個月 156.5 1.3 98.7 0 3個月 154.6 1.3 98.6 0.1 在40°C下儲存 時間點 蛋白質濃度(mg/mL) 尺寸排除-HPLC HMW(°/〇) 單體(％) LMW(%) 初始 156.5 1.0 99.0 0 2個月 n/a 3.2 93.4 3.4 3個月 n/a 3.6 91.7 4.7 調配物16 在2-8〇C下傷 ί存 時間點 蛋白質濃度(mg/mL) 尺寸排除-HPLC HMW(%) 單體(％) LMW (%) 初始 155.5 0.9 99.1 0 2個月 157.2 1.1 98.9 0 3個月 156.9 1.1 98.8 0.1 在40°C下儲存 時間點 蛋白質濃度(mg/mL) 尺寸排除-HPLC HMW (%) 單體(％) LMW(%) 初始 155.5 0.9 99.1 0 2個月 n/a 2.1 94.7 3.2 3個月 n/a 2.4 93.1 4.5 實例3 :液體OX40L抗體調配物間之比較 使用以下調配物：
調配物A : 20 mg基於WO 2009/141239中所揭示凍乾調配 物之液體調配物，即，20 mg/mL Mabl、20 mM組胺酸/組 胺酸HC卜240 mM海藻糖、0.02%聚山梨醇酉旨20，pH 6.0 調配物B: 150 mg基於WO2009/141239中所揭示凍乾調配 物之液體調配物，即，150 mg/mL Mabl、20 mM組胺酸/ 組胺酸HC1、240 mM海藻糖、0.02%聚山梨醇酯20，pH 157038.doc -23- 201206469 6.0 調配物C :本發明液體調配物，即，20 mg/mL Mabl、20 mM組胺酸乙酸鹽、2〇〇 mM海藻糖、10 mM甲硫胺酸、 0.05%聚山梨醇酯2〇，pH 5.8 調配物D :本發明液體調配物，即，150 mg/mL Mabl、20 mM組胺酸乙酸鹽、2〇〇 mM海藻糖、10 mM曱硫胺酸、 0.05%聚山梨醇酯2〇，pH 5.8 調配物A 調配物c 在2-SC下儲存 蛋白質* 尺寸排除-HPLC 蛋白質* 尺寸排除-HPLC 時間點 HMW Mono LMW HMW Mono LMW 初始 19.7 0.5 99.4 0.1 21.7 0.5 99.4 0.1 J個月 n/a 0.6 99.3 0.1 n/a 0.5 99.4 0.1 在4〇°C下儲在 蛋白質* 尺寸排除-HPLC 蛋白質* 尺寸排除-HPLC 時間點 HMW Mono LMW HMW Mono LMW _初始 ~~19J 0.5 99.4 0.1 21.7 0.5 99.4 0.1 _2個月 n/a 1.9 87.7 10.4 n/a 0.8 88.8 10.4 調配物B 調配物D 在2_8°C下储存 蛋白質* 尺寸排除-HPLC 蛋白質* 尺寸排除-HPLC 時間點 HMW Mono LMW HMW Mono LMW 初始 159.9 1.0 98.9 0.1 160.5 1.0 98.9 0.1 7個月 n/a 1.7 98.2 0.1 n/a 1.3 98.6 0.1 在40^下儲存 蛋白質* 尺寸排除-HPLC 蛋白質* 尺寸排除-HPLC 時間點 HMW Mono LMW HMW Mono LMW _^始 159.9 1.0 98.9 0.1 160.5 1.0 98.9 0.1 0¾ n/a 6.5 84.2 9.3 n/a 4.4 86.1 9.5 蛋白質(mg/mL) ; ** HMW :高分子量(％) ; Mono :單體(％) ; LMW :低分子量(％) 雖然已出於理解清楚之目的藉由舉例說明及實例相當詳 、細地對上述發明進行闡述，但說明及實例不應解釋為限制 本發明之範圍。本文中所引用所有專利及科學文獻之揭示 内容均以整體引用的方式明確併入。 -24· 157038.doc 201206469 序列表 <110>瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 <120>新穎抗體調配物 <130> NDR9725 <140> 100122306 <141> 2011-06-24 <150> 10167357.2 <151> 2010-06-25 <160> 3 <170> Patentln version 3.5 <210> 1 <211> 214 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> OX40L抗體之輕鏈 <400> 1
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110
Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly 115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140
Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin 145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 157038·序列表.doc 201206469
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 2 <211> 450 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> Mabl之重鏈 <400> 2
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser lie lie Ser Gly Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Arg Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Val Ala Pro Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175
Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 157038-序列表.doc 201206469
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255
Ser Arg Thr Pro GIu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335
Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445
Gly Lys 450 <210> 3 <211> 450 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> Mab2之重鏈 <400> 3
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 157038·序列表.doc 201206469 35 40 45
Ser lie lie Ser Gly Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Arg Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Val Ala Pro Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Ala Lea Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175
Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro He Glu 325 330 335 157038-序列表.doc 201206469
Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg GIu Pro Gin Val Tyr 340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445
Gly Lys 450 157038·序列表.doc

Claims (1)

  1. 201206469 七、申請專利範圍： 1. 一種醫藥液體調配物，其包含： 1至200 mg/mL抗OX40L之抗體； 1至100 mM緩衝液，其選自組胺酸乙酸鹽及乙酸納； 0.001至1%表面活性劑； (a) 5至500 mM穩定劑；或 (b) 5至500 mM穩定劑及5至500 mM張力劑；或 (c) 5至500 mM張力劑； pH在自4.0至7.0之範圍内。 2. 如請求項1之調配物，其包含·· 1至100 mM緩衝液，其選自pH 5.8之組胺酸乙酸鹽緩 衝液及pH 5.3之乙酸鈉緩衝液； (a) 5至500 mM穩定劑，其選自曱硫胺酸、海藻糖及精 胺酸HC1 ;或 (b) 5至500 mM甲硫胺酸作為穩定劑及5至500 mM選自 海藻糖及精胺酸HC1之張力劑；或 (c) 5至5 00 mM張力劑，其選自海藻糖及精胺酸HC1。 3. 如請求項2之調配物，其包含： 20 mM緩衝液，其選自ΡΗ 5·3之乙酸納緩衝液及pH 5.8 之組胺酸乙酸鹽緩衝液； (a) 穩疋劑’其選自10 mM曱硫胺酸、2〇〇 mM海蒸糖 及130 mM精胺酸HC1 ;或 (b) 10 mM甲硫胺酸作為穩定劑及選自2〇〇 mM海蕩糖 及130mM精胺酸HC1之張力劑；或 157038.doc 201206469 (c)張力劑，其選自200 mM海藻糖及130 mM精胺酸 HC卜 4·如請求項1至3中任一項之調配物，其包含選自由以下組 成之群之表面活性劑：聚山梨醇酯2〇(以商標Tween 2〇™ 出售）、聚山梨醇酯80(以商標Tween 80tm出售）及以 Poloxamer 188TM出售之聚乙烯_聚丙烯共聚物。 5. 如請求項丨之調配物，其包含穩定劑及張力劑，其中該 穩疋劑係選自由糖及胺基酸組成之群，及該張力劑係選 自由氣化納、胺基酸及糖組成之群。 6. 如請求項5之調配物，其中該穩定劑係選自由蔗糖、海 藻糖、棉子糖、精胺酸、甘胺酸、組胺酸、色胺酸及曱 硫胺酸組成之群，及該張力劑係選自由海藻糖及精胺酸 組成之群。 7. 如請求項6之調配物，其中該穩定劑係1〇 mM之量之甲硫 胺酸；及該張力劑係選自由約2〇〇 mM之量之海藻糖及約 130 mM之量之精胺酸組成之群。 8. 如請求項1之調配物’其包含選自由胺基酸及糖組成之 群之張力劑。 9. 如請求項8之調配物，其中該張力劑係2〇〇 mM之量之海 藻糖》 10. 如請求項8之調配物，其中該張力劑係13〇 mM之量之精 胺酸》 11. 如請求項1至3及5至10中任一項之調配物，其包含2〇 mM 之量之組胺酸乙酸鹽，pH 5.8。. 157038.doc 201206469 12. 如請求項1至3及5至10中任一項之調配物，其包含20 mM 量之乙酸鈉，pH 5.3。 13. 如請求項1至3及5至10中任一項之調配物，其中該抗 OX40L之抗體係抗人類OX40L之人類抗體。 14. 如請求項13之調配物，其中該抗OX40L之抗體係抗人類 OX40L之人類抗體，其包含SEQ ID NO]之輕鏈及SEQ ID NO:2或3之重鏈。 15· —種醫藥液體調配物，其包含： 150 mg/ml抗人類OX40L之人類抗體，其包含SEQ ID ΝΟ:1之輕鏈及SEQ ID NO:2或3之重鏈；及 ⑴20 mM乙酸鈉緩衝液，pH 5.3 ; 0.05%表面活性劑； 10 mM甲硫胺酸；及 200 mM海藻糖；或 (ii) 20 mM組胺酸乙酸鹽緩衝液，pH 5.8 ; 0.05%表面活性劑； 10 mM曱硫胺酸；及 200 mM海藻糖。 16. 如凊求項15之調配物，其中該表面活性劑係聚山梨醇酯 20或 Poloxamer 188 〇 17. 如請求項1至3、5至10、15及16中任一項之調配物，其 用於治療性治療患者之發炎疾病。 18· —種如請求項1至17中任一項之液體調配物之用途，其 用於製造用於治療性及/或預防性治療發炎疾病、尤其; 於治療哮喘之藥劑。 157038.doc 201206469 四、 指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 157038.doc
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