TW201206421A - Diclofenac salt of tramadol - Google Patents

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201206421 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案係關於比率A 1:1之二克洛芬-特馬朵鹽之化 合物。本申請案亦係關於該化合物用於治療諸如手術後疼 痛（例如剖腹生產術或其他手術之後）、癌症痛以及與侵 触性骨關節炎及類風濕性關節炎相關之疼痛之中度至中等 重度疼痛的用途。

L冗刖技術J 疼痛可基於物理病因分為三種類型：傷害感受型 經病型及混合型。 傷害感受性疼痛通常由直接導致身體或組織損害或損 傷之諸如熱及切割之有宝刺激 ^ 一 % & t起始部 位，傷。感受性疼痛可進一步分為兩種類型：軀體及内臟 疼痛。躺體疼痛由直接與外部有害刺激接觸之骨、關節、 肌肉、皮膚或結締組織產生。内臟 伸展及損傷產生4多數ur部器官受麈、 广 症狀描述為鈍痛、銳痛、刺 ； 痛。傷害感受性疼痛通常持續時％ M / 4 時级止。❹p t ^ f心且在損害恢復 :、“感受性疼痛之實例包括手術後疼痛 、 骨折 '灼傷、碰傷、柚僬；^鉻* ω 士 扭傷 挫傷及發炎性疼痛（除由π # & 之發炎以外）。 、陈由關郎炎引起 神經病性疼痛起源於中樞或 a ^ T、、生乐統中之自務Μ 、子，、坐70放電。由於内在.病因通常為$ 部分神經病性疼痛mu, T為不可相，因此大 疼痛為陵性疼痛。大多數人將神經病性疼痛 4 201206421 描述為抽痛、灼痛、刺痛、撕 性異常疼痛。神經病性疼痛之 神經系統之部位，例如中樞中 病變、疱疹後（或帶狀疱疹後 肢痛。 裂痛、電擊感、麻木及持續 命名係基於具有病因之起始 風後疼痛、糖尿病周邊神經 )神經痛、末期癌症痛、幻 混合型疼痛之特徵為傷害感受性及神經病性疼痛共 存。舉例而言’肌肉疼痛觸發令樞或周邊神經元敏化，從 而導致慢性下背痛、偏頭痛及肌筋臈疼痛。 臨床疼痛強度按0至10之量值評級，其中〇為無疼痛， 1-3為輕度疼痛，4-6為中度疼痛，而7_1〇為重度疼痛。舉 例而言，8-9指定為中等重度疼痛。 WHO「三階段」準則（WH〇 「3-STEP」 Guideline) 提供管理疼痛之準則。「三階段」由疼痛強度及藥物之止 痛活性決定。 (a )第吃·^又輕度疼痛.乙酿胺苯紛（Acetaminophen )、 NSAID或兩者之組合。常用NSAID包括阿司匹靈 (aspirin )、一克洛分、口弓 | 0朵美辛（indomethacin )、舒林 酸（sulindac)、酮洛芬（ketoprofen)、依託度酸（etodolac)、 酮洛酸（ketorolac)。 (b )第二階段中度疼痛：NSAID +鴉片劑（opiate )， 包括阿司匹靈或乙醯胺苯酚與可待因（codein )、氧可酉同 (oxycodon )、二氫可待因（dihydrocodein )、氫可酮 (hydrocodon)、特馬朵。 (c )第三階段重度疼痛：強效鴉片劑，包括嗎。非 5 201206421 (morphine )、氫化嗎啡（hydromorphine )、美沙多 (methadol )、左啡諾（ievorphanol )、g分太尼（fentanyl)、 氧可酿I。 已充分認識到乙醯胺苯酚、NS AID及類鴉片均有其固 有缺點。乙醯胺苯酚及NSAID常顯示上限效應（cei丨ing effect )(疼痛緩解之上限）。一旦達到該上限，則服用額 外藥物亦無法使疼痛進一步緩解。另外，常規劑量之nsaid 對心臟、肝臟、胃腸道及腎臟具有終端器官毒性。類鴉片 通常引起不可耐受的不良反應，諸如便秘、呼吸抑制、身 體依賴性及濫用問題。NSAID主要提供周邊抗傷痛刺激作 用而類鴉片主要提供中樞抗傷痛刺激作用。 二克洛芬（分子量296.15 ) ( 2-(2,6-二氣-苯胺基）_苯 基-乙酸）丨具有退熱、消炎及止痛活性之ns細。負貴其 退熱 '消炎及止痛活性之主要作用機制為藉由抑制c〇X; 及COX2來抑制前列腺素（pr〇staglandin )生物合成。二j 洛芬尤其因其作為抗麵㈣於‘㈣風錢關節炎^ 稱。由於其在水中之溶解度相對較低，因此難以獲 洛芬之注射水溶液。 特馬朵（分子量263.4) ((1R，2R)娘2_[ 甲氧基苯基）環己醇）為—類 類為中樞神經系統藥物，通常以鹽酸鹽物 用:！=。特馬朵鹽酸鹽為中㈣用_片止痛劑: 用於治療中度至重度疼痛。該藥物 ^屈劑 括治療腿不寧錢群及肌肉纖維疼痛。“範圍’包 6 201206421 【發明内容】 本發明係關於比率為i : 1之二克洛芬_特馬朵鹽之化合 物及包含該化合物之醫藥調配物。在一具體實例中，化合 物呈結晶形式。 一克洛芬-特馬朵鹽（n丨）可藉由將二克洛芬及特馬朵 在溶劑或溶劑混合物中混合、隨後移除溶劑或溶劑混合物 來製備。 本發明亦係關於治療具有中度至中等重度疼痛之患者 的方法。該方法包含：用疼痛強度量值5-9鑑別罹患中度至 中等重度疼痛之患者’及向該患者投予有效量之二克洛芬_ 特馬朵鹽（1:1 )。該方法尤其適用於治療剖腹產後之手術 後疼痛.、非剖腹產手術後之手術後疼痛、癌症痛、骨關節 炎痛或”顧風濕性關節炎痛。 【實施方式] 二克洛芬為非類固醇消炎藥（NSAID)並且在某些條件 下充當止痛劑。其為弱酸。 特馬朵為—類稱為鸦片劑促效劑之止痛劑。其為弱驗t 本發明提供比率為1:1之二克洛芬·特馬朵鹽之新額化 合物，其顯示二克洛芬酸及特馬朵之組合治療效果。二 洛芬-特馬朵鹽及特馬朵之二克洛芬鹽在本申請案中可：賴 使用。二克洛芬m鹽（分子量559 55 ) ^片劑促動 劑之NSAIDS，其特性在於其與單獨二克洛芬或軍獨特厚 201206421 朵不同的獨特物理及 及而分析所證明。，，如藉由dsc、TGA、肌c 兩種類型之止痛劑二克洛芬及特 鹽成為「平衡止痛劑…可 吏：：木之-克洛芬 而使不每i 八了用於更廣泛範圍之疼痛管理 叨便不田田丨J作用大為減 作用以減少傷宝沒… 之二克洛芬鹽自周邊起 。感梵性輸入且自_柩起作用以掸強夭梦杆 傷害感受性反應。 U用以U天然抗 平之特馬朵鹽提⑼種個別藥物二克洛芬及特馬 較短止=二克洛芬，特馬朵鹽之優點包括：⑴提供 較短止痛起效時間及延長之持續時間，（b 用機制提供中樞及周邊 9 ' 沛田" （）減少各藥物之劑量 並因此使副作用降至最低，（ o m ^ ；興再母樂比較改良水溶性。 ，因為NSAID由於上限效廣僅 双應僅了管理輕度至中度瘃 痛，所以特馬朵之二克洛芬鹽優於單 、 為特馬木之添加消除二克洛芬之上限效應1此，特馬平 ::士洛芬鹽可用於治療中等重度強度之疼痛。此等改良 為患者提供更多治療選擇。 二克洛芬-特馬朵鹽（比率1:1)可為非晶形式或結晶形 ，。在-具體實例中，二克洛芬-特馬朵鹽之結晶形式之特 性在於粉末X射線繞射圖在約U.Q。、19 ()。、2G 5。及2〇 8。 ±〇·2°2 0具有X射線繞射峰。 特馬朵為驗性化合物’且其能夠與強或中強、無毒有 機或無機酸藉由此項技術中已知之方法形成醫藥學上可接 201206421 受之酸加成鹽。酸加成鹽之實例為順丁烯二酸鹽、反丁烯 二酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、笨 磺酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽及硝酸鹽》 二克洛芬為酸性化合物’且其能夠與有機及無機驗藉 由習知方法形成可接受之鹼加成鹽。無毒鹼金屬及鹼土二 之實例包括（但不限於）氫氧化鈣、1氧化鈉、氫氧化鉀 及氫氧化銨；且無毒有機鹼之實例包括（但不限於）三乙 胺、丁胺、哌口井及三（羥曱基）-甲胺。 製備二克洛芬-特馬朵鹽之方法 二克洛芬.特馬朵鹽（1:1)可藉由將二克洛芬及特馬朵 鹼在溶劑或溶劑混合物中混合、隨後移除溶劑或溶劑混合 物：製備（參見下文流程1)。較佳將約等莫耳濃度之二克 洛芬峡及特馬朵鹼混合。 流程1

^ . 將一克洛芬溶 第--劑中以形成第-溶液，（b)將特馬朵溶 劑中以形成第二溶液，U)混合第一溶液與第二溶液 201206421 成混合物，；^ γβ Α , 形成醫藥仆入） 移除第-溶劑及第二溶劑以 :錢合物。第-溶劑及第二溶劑選自由以下組成之 群.一氣甲烷、乙酸乙酯、甲 一 乙§曰甲酵、乙醇、異丙醇、丙酮、 氣甲烷、—甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞 碱、氣化甲烷及乙腈。_ ^ rt 萌一兑洛分較佳溶解於二氯甲烷中。 特馬木較佳溶解於乙酸乙酯中。 :—克洛务-特馬朵鹽（1:1)可由包舍以下步驟之 人物中 （a)將一克洛芬及特馬朵溶解於溶劑或溶劑混 ^ 及（b)移除溶劑或溶劑混合物以形成醫藥化合物。 岭：及溶劑混合物選自由以下組成之群：^氣曱烷、乙酸 -曰曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲苯、三氯甲烷、二 土甲醯胺、一曱基乙醯胺、二甲亞砜、氣化甲烷、乙腈 及其組合。 以上彳法之溶劑或溶劑混合物可藉由蒸發、冑空濃縮 或在氮氣下乾燥來移除。 特馬朵《二克洛芬鹽可進行過據及乾_，且視情況可 藉由將鹽再轉於合適溶劑中隨㈣由乾燥以移除溶劑而 再純化。 特馬朵之二克洛芬鹽之特性化 特馬杂之二克洛芬鹽（1:1比率）可藉由以下分析進行 特性化。結果描述於實施例2中。 熱分析：可使用兩種熱分析，熱解重量分析（tga )及 不差V描熱析法（DSC )。TGA f測溫度變化時樣品質量 之變化。總熱解重量損失_溫度曲線之特徵提供醫藥化合物 10 201206421 之相變與重量變化的可靠指示。 DSC檢驗醫藥化合物 ,,卢设於如0S 物理性質隨溫度或時間之變 化。在操作期間，DSC加埶 了门之 网HI产接夕門A ' °式樣ασ，量測測試樣品與其 周圍％境之間的熱流，並基於 η埶八姑园 、厅里測之熱流記錄測試樣品 的測试熱刀析圖。DSC提供 明A晋樂化合物之起始、 熔融吸熱最大值及焓之資訊。 又 高效液相層析法（HPLC ) · _ *为# J ·—克洛分-特馬朵鹽之含量 及/或純度可藉由HPLC方法測定。 UV光譜法：uv光譜法 巾趴進仃一克洛分-特馬朵鹽 之定性分析。 紅外（IR )光譜法包括傅立葉轉換紅外光譜法 (F〇urler-Transformed Infrared Spectr〇sc〇py，二 克洛芬-特馬朵鹽之官能基可藉由IR光譜基於其各別光透 射/H疋FTIR顯微鏡允許量測單晶或晶體群的iR光譜。 克洛芬-特馬朵鹽之分子 液相層析-質譜（LC-MS ) 量及化學結構可使用液相層析-質譜（LC-MS )方法測定 醫藥調配物 本發明係關於包含二克洛芬-特馬朵鹽（丨：丨比率）及醫 藥學上可接受之載劑之醫藥調配物。醫藥學上可接受之載 劑一般為常用且熟習醫藥調配技術者通常公認之載劑。 本發明之醫藥調配物尤其適於注射、局部施用及經口 才又予。在注射溶液中’特馬朵之二克洛芬鹽例如首先溶解 於爷醇中，接著與對羥基苯甲酸曱酯及對羥基苯甲酸丙酯 混合，隨後添加水。 201206421 適於局部投予$ $ # & & ,

% 、 之调配物包括適於經由皮膚穿透至需I ，仃,。療之。P位的液體或半液體製劑。液體製劑之實例包 C H (% # ：>局部溶液或滴劑。半液體製劑之實 (但不限於）擦劑、冰挪 Λ, ^ 括 洗齊丨、礼膏劑、軟膏劑、糊劑、 劑、乳膠劑。本發明夕Α邱、产^ ^ 免月之局邛各液或滴劑可含有水性或油 溶液或懸浮液1可藉由將二克洛芬特馬朵鹽溶解於殺細 菌劑及/或殺真g劑及/或任何其他適合防腐劑且視情況包 括表面活性劑之適合水溶液中來製備。 適合納入溶液中之殺細菌劑及殺真菌劑之實例包括 (但不限於）硝酸苯汞或乙酸苯汞（〇術％) '氣化笨甲 ( benzalkonium chloride) (〇.〇!〇/〇) A L· it ^ ^ ^ (Chl〇rheXidineacetate) (〇.〇1%)。適於製備油性溶液之 溶劑包括甘油、稀酒精及丙二醇。可視情況添力n l-薄荷腦 至局部溶液中。 洗劑及擦劑包括適合施用於皮膚者，其可含有無菌水 溶液及視情況選用之殺細菌劑β其亦可包括促進皮膚之乾 燥及散熱的藥劑（諸如酒精或丙酮）及/或保濕劑（諸如甘 油）或油（諸如蓖麻油或花生油）。 乳膏劑、軟膏劑或糊劑為半固體調配物。其可藉由藉 助於適合機構將單獨呈細粉或粉末形式或呈水性或非水^ 流體中之溶液或懸浮液形式的醫藥學上可接受之鹽與油脂 或非油脂基質混合來製備。基質可含有烴。烴之實例包括 (但不限於）硬石蠟、軟石蠟或液體石躐、甘油、蜂壞、 金屬皂、黏膠、天然來源之油（·諸如杏仁油、玉米油花 12 201206421 ’由Μ麻油或撖祝油）、羊毛脂或其衍生物及/或脂肪酸 (諸如硬脂酸或油酸）。調配物亦可含有表面活性劑，諸 如陰離子性、陽離子性或非離子性界面活性劑。界面活性 劑之實例包括（但不限於）脫水山梨糖醇酿或其聚氧乙稀 何生物（諸如聚氧乙稀脂肪酸醋）及其幾基聚亞甲基衍生 物（諸如卡波莫（carbopol))。亦可包括懸浮劑，諸如天 …、:膠，截維素街生物無機材料，諸如石夕酸鹽型石夕石；及立 他成分，諸如羊毛脂。對於軟膏劑，亦可使用聚乙二醇54(Γ、 聚乙二醇3350及丙二醇與醫藥化合物混合。 本發明t凝膠劑或乳膠劑調配物包括任何常用於醫藥 =膠劑調配物中之成凝膠劑。歧膠劑之實例為纖維素衍 ^堵如甲基纖維素、經乙基纖維素及"基纖維素； 乙歸^ t合物’諸如聚7游 «3， 烯私、聚乙烯吡咯啶酮；及羧基聚 土何生物，諸如卡波莫。可用於本發明之其他膠凝劑 $果膠、樹膠（諸如阿拉伯膠及黃蓍膠、海藻酸鹽、角叉 瓊脂及明膠）。較佳膠凝劑為卡波莫。此外，凝膠 Μ或乳膠劑調配物可含右助存丨 J各有助劑，诸如防腐劑、抗 穩定劑、著色劑及香料。 机乳化Μ 二克洛芬-特馬朵鹽之醫藥用途 &於已知止痛相關作用機制及已報導之

景，本發明之辑€ η* 心、用月1J 月之特馬木之二克洛芬鹽 重度強度之疼痛（量值5_9) 至中專 之疼痛（量值8-9)。特馬朵之二克:重度強度 手術後疼痛、癌症痛、侵钮性骨 :尤”適用於管理 又’月關郎炎及類風濕性關節炎。 13 201206421 本發明亦關於治療具有中度至中等重度疼痛之患者的 方法。方法包含：用疼痛強度量值5-9鑑別罹患中度至中等 重度疼痛之患者，及向該患者投予有效量之二克洛芬_特馬 朵鹽。如本文中所用之「有效量」係指有效降低或緩解患 者之疼痛之量。 本發明之方法尤其適用於治療疼痛強度為8-9之中等 重度疼痛。該方法亦尤其適用於治療剖腹產後之手術後疼 痛、其他手術後之手術後疼痛、重度癌症痛、骨關節炎痛 或類風濕性關節炎痛。在以上治療中，二克洛芬-特馬朵趟 之有效量一般為約50毫克/劑-200毫克/劑，或65毫克/劑 -1 7 5毫克/劑，或1 〇 〇宅克/劑_ 1 5 0毫克/劑。較佳劑量為約 125毫克/劑-135毫克/劑，例如約131毫克/劑（相當於75mg 二克洛芬鈉及70 mg特馬朵鹽酸鹽）。如本文中所用之「約」 係指所引述值之± 1 0 %。 手術後疼痛 手術後疼痛由躯體疼痛及内臟疼痛引起。軀體疼痛由 損傷部位（切割）之直接有害衝擊產生。損傷部位之傳入 纖維的敏化驅動中枢敏化》 内臟疼痛由内部器官受壓、伸

抗傷害感受性反應。

之手術後疼痛方面尤其有效： 201206421 、a )由子宮收縮引起之内臟疼痛為剖腹生產術後之疼 痛的主要組分。二克洛芬在緩解内臟疼痛方面高度有效。 (b )組織損傷及子宮收縮中均涉及前列腺素。利用二 克洛分抑制PGE2提供優於單獨乙醯胺苯酚的消炎及止痛 作用。 (C)—克洛务不誘發宮縮無力（uterine atony )，宮縮 無力為產後出血之主要原因。因此二克洛芬在控制剖腹產 疼痛方面比其他NSAID安全。 (d )特馬朵之二克洛芬鹽引起剖腹產疼痛緩解之作用 機制包括抑制C0X1及c〇X2、鈉電流、血清素及去甲腎上 腺素再吸收以及活化g受體。 超過一半的手術後疼痛患者在現有治療下仍經受不充 刀的疼痛緩解。特馬朵之二克洛芬鹽適用於其他類型手術 之後的疼痛控制，諸如冠狀動脈繞道移植（CABG )、腰椎 間盤手術、整形外科手術及扁桃腺切除術。 手術後疼痛主要為急性及重度疼痛。手術後疼痛之管 理通常開始於手術後！小時並且再持續48至72小時。因 為大多數患者在重大手術後住院治療，所以認為非經腸投 予止痛劑谷易且便利。對於在經口投藥後因在胃腸道及肝 臟中顯著代謝而經受首次通過效應之特馬朵之二克洛芬鹽 而s，非經腸投藥可在增加藥物暴露時間及縮短起效時間 方面提供額外益處。另外，藥物吸收在手術後之前24小時 内可此易纟。手術後疼痛之較佳投藥途徑為肌肉内（IM) 注射。 15 201206421 癌症痛 癌症痛為由腫瘤、化學療法、放射療法或手術之作用 引起之Μ織損傷的結果。癌症痛可發生於癌症的任何階 段。疼痛強度範圍為中度至重度疼痛。末期癌症患者通常 經歷不可耐受的重度疼痛，其中通常使用強效類鵪爿，如 嗎。非。 月列腺素誘發之發炎及疼痛感受器敏化促成癌症過程 中寿度化及傷痛刺激加重。癌症痛視癌症過程可為傷 害感受性、神經病性或兩者。特馬朵之二克洛芬鹽有益於 疼痛係由重度發炎（前列腺素）及納通道異常興奮引起之 癌症患者。其亦藉由調節#受體以及&清素及去甲腎上腺 素之含量增強來自中樞之抗傷害感受性反應。 出於以下原因 痛 特馬木之二克洛芬鹽適用於管理癌症 症疼痛主要兼具發炎性及神經病b同時提 ;絲斷活性之特馬朵之二克洛芬鹽在管理 度強度癌症痛方面有效。 (b)特馬朵之二克洛芬鹽可用於 疼痛緩解中嗎啡的使用。 广者以減 八有重度疼痛之末期癌症，、^ ^ ^ ^ 重度強度突發性疼痛之急性及慢性4 =發的中度 發性疼痛，藉由m或IVit行非二+々理急性及. 的疼痛緩解。為管理慢性疼痛， （、快速且有, 二克洛芬鹽較佳。备 s 。。卩投予特馬朵4 dH!、者以吞利題時， 16 201206421 錠劑或經口崩解錠劑（ODT)為姑D — 々^ 口投樂的良好選擇。 骨關節炎及類風濕性關節炎 骨關節炎（ΟΑ)為由於軟骨中 秋月干蛋白多醣減少導致關節 彈性降低造成的退化性病症。原發彳 不赞性骨關節炎具有兩種亞 型；由軟骨中之蛋白多醣減少引叔々& μ 5丨起之結節性骨關節炎；以 及除軟骨中蛋白多醣減少外，周圚Μ々々息丄 1周固關節囊中亦存在發炎之 侵蝕性骨關節[與骨關節炎相關之疼痛由發炎以及當發 炎導致周邊神經損傷或功能障礙時可能引發的周邊神經病 變引起。 類風濕性關節炎（RA)為慢性發炎性病症。在受影響 之組織中已發現前列腺素增加。自體免疫亦在類風濕性關 節炎之進程中起作用。與類風濕性關節炎相關之疼痛主要 由重度發炎引起。 特馬木之一克洛芬鹽適用於治療類風濕性關節炎痛及 骨關節炎痛’ t其侵蝕性骨關節炎痛，因為由發炎引起之 疼痛對消炎藥具有較佳反應。 與侵敍性骨關節炎及類風濕性關節炎相關之疼痛通常 :”有中度至重度強度之慢性疼痛。經口（例如控制釋放 錠劑）或局部（例如局部凝膠劑）投予特馬朵之二克洛芬 鹽為便利且成本有效的治療。 本發明藉由以下實施例進一步說明，該等實施例不應 理解為將本發明之範疇限於其中描述之特定程序。 ^ 實施例 實施例1 ·獲得特馬朵二克洛芬（1.: 1)共晶體之方法 17 201206421 將特馬朵自由驗（22 g，83.5 _〇1)於5() <二氣^ 烷中之溶液添加至經攪拌之二克洛芬自由酸（Μ 7 ’ mmol)於50 mL乙酸乙酿中之溶液中。加熱混合物^3溶4 解並在真空下蒸發溶劑，產生白色非晶形固體。將非晶2 固體溶解於350 mL乙腈中，並在攪拌下加埶 =/ 3匕維持1 小時。澄清溶液冷卻至室溫，產生白色沈澱。遽出所獲得 之沈澱且利用烘箱乾燥，得到呈結晶白色固體狀之比^為 1:1的特馬朵之二克洛芬鹽（43.6 g，93.2°/〇產率）。 特馬朵之二克洛芬鹽之此結晶形式的特性在於粉末 XRD圖具有選自以下之X射線粉末繞射峰：約丨丨〇。、19 〇。、 20.5及20.8 ±0.2。2 0 »在此特馬朵之二克洛芬鹽及特馬朵 自由鹼之NMR研究中，特馬朵之三級胺之兩個曱基之峰的 較大位移（約0.2 ppm )證明特馬朵之三級胺在特馬朵之二 克洛芬鹽中經質子化。 實施例2.鑑別特馬朵之二克洛芬鹽（ι:1 ) 實施例1之特馬朵之二克洛芬鹽（丨：1比率）藉由以下 分析進行鑑別。

NMR 實施例1之樣品的質子核磁共振（NMR )分析在Bruker Avance II 400超屏蔽NMR光譜儀中在氘化三氣甲烧 (CDC13)中記錄。

特馬朵之二克洛芬鹽：^NMR (400 MHz，CDC13) 5 8·12 (br，1H，經質子化三級胺之質子），7.31 (d，J = 8.0 Hz， 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H)S 18 201206421 7.09 (br, 1H), 7.03 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8 〇 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) 3.80 (S) 3H), 3.75 (s, 2H), 2.72 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, lH), 2.29 (s, 6H)，2.25 (dd，J = 13.2, 2.0 Hz, 1H)，1.94〜2.00 (m， 1H), 1.82-1.86 (m, iH), 1.52-1.79 (m, 6H), 1.24-1.31 (nij 1H) 13C NMR (100 MHz, CDCls) δ 177.64,159.63,149.65, 142.88，138.33，130.70，129.46，129.31，128.78，126.77, 126.66，123.31，i21.15，117.22，U71〇，U161，Ul〇3, 75.64, 60.35, 55.19, 44.82, 42.75, 41.59, 41.04, 26.88, 25.5〇, 21.63 〇 ’ 示差掃描熱析法（DSC)譜 圖1顯示由實施例1獲得之特馬朵之二克洛芬鹽之示 差掃描.熱析法（DSC )譜的熱分析圖。DSC以1 (TC /分鐘之 加熱速率操作。在譜圖中存在兩個吸熱帶。第一吸熱帶之 起始溫度為152.46°C且熔融吸熱最大值位於丨54.75。(： *第 二吸熱帶之起始溫度為190.47t且熔融吸熱最大值位於 222.81〇C。 熱解重量分析（T G A )譜 圖2顯示在由實施例1獲得之特馬朵之二克洛芬鹽之 熱解重量分析（TGA)譜中重量損失-溫度曲線的特徵。tg A 以io°c/分鐘之加熱速率操作。曲線中顯示在153 36〇c、 183.88 C、205.24°C、218.97°C、275.43°C 及 359.35。〇 下鹽 之殘留重量0/〇。在275.43°C下，殘留重量％為6.47%。 19 201206421 FTIR 譜 實施例1之特馬朵-二克洛芬（1:1 )之共晶體的ftir 譜（ATR)使用 PerKin Elmer Spectrum 100 記錄。FTIR 譜 顯示在 3346、3078、2945、2845、2362、1604、1587、1500、 1373、 1177、 1152、 1101 、 1046、 1011 、 985、 960、 927、 891、83 6、775、755、717、704 及 646 cm-ι 處具有吸收帶 P max。峰顯示特馬朵及二克洛芬之特殊官能基。 單晶X射線繞射 實施例1之特馬朵-二克洛芬（丨：）之晶體結構根 晶X射線繞射資料（SCXRD)確^。由實施例i獲得之4 品的晶體結構測定使用Bruker铺ART APEX繞射儀進行 圖3顯不由實施例1獲得之特 00 叉于 < 将馬朵之二克洛芬鹽之單晶f 早晶X射線繞射資料分析。 々 有非氫原子均經修正，包j 各向異性位移參數。特馬朵_二 體資料及姓爐收"Π α /力（1 . 1 )之〆、日日體的Ε 貧枓及、·.=構修正提供於表丨中。 表1

20 201206421 粉末χ射線繞射分析 由實施例1獲得之樣品之粉末X射線繞射（PXRD )分 析使用SHIMADZU XRD-6000繞射儀進行。量測參數如下： 2 Θ之範圍為每分鐘2。之掃描速率下自1〇。至4〇°。峰值（表 示為角2Θ)及d值詳述於表2中： 表2. 角2Θ1 d 值（A) • 一 — 相對強度％ 角2Θ1 一^一- d 值（A) 「—— 強度％ 10.34 8.55 29 21.92 4.05 -32 10.80 8.19 13 22.98 3.87 _8 10.99 8.04 61 23.34 3.81 -17 12.33 7.17 〜 — 27 24.12 3.69 一*---- —__27 13.64 6.49 ------ 33 26.22 3.40 ____6 14.08 6.29 ------- 18 27.24 ^ 3.27 __5 14.33 6.18 18 28.01 ί.18 〜25 15.10 * 5.86 10 28.26 —-"**-' 3.16 -10 15.94 5.56 ———. 24 29.18 '3.06 ---- -_ 11 16.24 5.45 5 30.06 2.97 _ 15 17.12 5.18 31 30.26 2.95 __^ 11 17.99 4.93 20 31.20 2.86 5 18.96 4.68 ----- 41 32.58 ---*** 2.75 —_ 5 -----_ ____^一" L-~·--- 19.46 4.56 32 34.59 2.59 11 19.62 4.52 —----- 27 36.64 —- 2.45_ _ 7 20.50 4.33 100 38.09 ------ 2.36 5 20.83 4.26 54 ------ 39.43 2.28 ------ _4 --- 主要X射線粉末繞射峰位於約11〇。、19.0。、2〇 5。及 20.8。±0.2。2 6» 處。 21 201206421 hplc分析 HPLC分析使用含有乙腈、甲醇及乙酸之移動相利用梯 度比率物質以1毫升/分鐘之流速進 摘測化合物。 mm之波長下 =始混合物中特馬朵自由驗（ 26 34 g)及二克洛芬 ^ .615g)之重量百分比分別為47%及53%。特馬 木之一克洛芬鹽之ΗΡΙχ分析續 ·、 部分之装：“ 刀析4不特馬朵部分與二克洛芬 有比為…比44·2,表明特馬朵之二克洛芬鹽具 •1之特馬朵與二克洛芬比率。 【圖式簡單說明】 洛芬鹽之示 圖1顯示由實施例丨獲得之牲 差掃描熱析法(…的熱分析之二 解重獲得之特馬朵之二克洛芬鹽之熱 重刀析（TGA )譜中售詈指生 菫里軔失·溫度曲線的特徵。 3顯示由實施例丨獲得之姓$ 晶的單θ v 特馬朵之二克洛芬鹽之單 早日日X射線繞射資料分析。 早 【主要元件符號說明】 無 22

Claims (1)

1. 201206421 七、申請專利範圍： 1·—種化合物，其為比率 -特馬朵（uamadol)鹽。 克各分（Wofenac) 專利範圍第1項之化合物，其呈結晶形式。 射線心⑼：專利範圍第2項之化合物，其特徵在於粉末X 冏 D ll.o 、19.0 、20_5。及 2〇 8 X射線繞射峰。 _ _2 20具有 包含4:.-種製備如申請專利範圍第丨項之化合物之方法，其 液將二克洛芬自由酸溶解於第—溶劑中以形成第一溶 將特馬朵溶解於第二溶劑t以形成第二溶液， 混合該第-溶液與該第二溶液以形成混合物，及 醫藥：：：合物中移除該第-溶劑及該第二溶劑以形成該 醫樂化合物。 5. 如申請專利範圍第 .^ ^ 乐項之方法，其中該等溶劑藉由自 、真空濃縮或在氮氣下乾燥來移除。 6. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該第一溶劑及該 第二溶劑係選自由以下组 拉 ，成之群，二乳甲烷、乙酸乙酯、 甲醇、乙醇、異丙薛、石納 内知㈣、甲苯、三氯甲炫、二甲基甲 醯胺、二甲基乙醯胺、二甲四ιθ 匕 一甲亞碾、氣化甲烷及乙腈。 7. —種製備如申諳衰条丨丨# 辱利範園第1項之化合物之方法，其 包含： 將二克洛芬自由酸及特馬朵溶解於溶劑或溶劑混合物 23 201206421 中，及 移除該溶劑或該溶劑混合物以形成該化合物。 8. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該溶劑或該溶劑 混合物藉由自然蒸發、真空濃 晨縮或在氮氣下乾燥來移除。 9. 如申請專利範圍第7 ” ^ ^ , 之方去，其中該溶劑或該溶劑 混合物係選自由以下組成之雜._ ^ 群.一氣甲烧、乙酸乙酯、曱 醇、乙醇、異丙醇、丙酮 円0彳甲本、三氣曱烷、二曱基甲醯 胺、二甲基乙醯胺、二甲亞硬、 风氣化甲烷、乙腈及其組合。 10. —種醫藥調配物，复白 /、包含如申請專利範圍第1項之 化合物及醫藥學上可接受.之載劑。 η.如申請專利範圍第10項之醫藥調配物，其用於治療 具有中度至中等重度疼痛之疼痛強度量值59之患者。 12·如申請專利範圍第"項之醫藥調配物，其中該疼痛 為疼痛強度量值為8-9的中等重度疼痛。 13. 如申請專利範圍第u項之醫藥調配物，其中該疼痛 為剖腹產後之手術後疼痛、非剖腹產手術後之手術後疼 痛、癌症痛、骨關節炎痛或類風濕性關節炎痛。 14. 如申凊專利範圍第13項之醫藥調配物，其中該疼痛 為剖腹產後或非剖腹產手術後之手術後疼痛，且該醫藥調 配物藉由肌肉内注射進行投予。 15. 如申請專利範圍第丨3項之醫藥調配物，其中該疼痛 為癌症痛’且該醫藥調配物藉由經口投藥進行投予。 16. 如申請專利範圍第13項之醫藥調配物，其中該疼痛 為骨關節炎痛或類風濕性關節炎痛，且該醫藥調配物藉由 24 201206421 經口投藥或局部投藥進行投予。 1 7 · —種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係 用於製備治療具有中度至中等重度疼痛之疼痛強度量值 5-9之患者之藥劑。 18 ·如申請專利範圍第17項之用途，其中該疼痛為疼痛 強度量值為8-9的中等重度疼痛。 1 9.如申請專利範圍第1 7項之用途，其中該疼痛為剖腹 產後之手術後疼痛、非剖腹產手術後之手術後疼痛、癌症 痛、骨關節炎痛或類風濕性關節炎痛。 20. 如申請專利範圍第1 9項之用途，其中該疼痛為剖腹 產後或非剖腹產手術後之手術後疼痛，且該藥劑藉由肌肉 内注射進行投予。 21. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疼痛為癌症 痛，且該藥劑藉由經口投藥進行投予。 22. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疼痛為骨關 節炎痛或類風濕性關節炎痛，且該藥劑藉由經口投藥或局 部投藥進行投予。 八、圖式： (如次頁） 25