TW201204362A - New chemical compounds - Google Patents

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Christiane Kofink
Darryl Mcconnell
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

201204362 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（1)之新穎啥喏琳、啥琳及喹唑琳化 合物
(1) ， 其中基團R1至R4、、Qb、qH、具有申請專利範圍 及說明書中所指定之含義，該等化合物適用於治療以過度 或異*細胞增殖為特徵之疾病；含有該等化合物之醫藥製 劑及其作為藥劑之用途。本發明化合物對絲胺酸/蘇胺酸 激酶PDK 1呈現抑制作用。 【先前技術】 作為PDK1抑制劑之喹唑啉描述於例如w〇 2〇1〇/〇〇7114 及 WO 2010/007116 中。 本發明之目的為說明可用於預防及/或治療以過度或異 常、’田胞增殖為特徵之疾病的新穎化合物。本發明化合物之 特徵在於對PDK 1具有強大抑制作用及經由抑制pDK 1而 "導之針對腫瘤細胞（例如前列腺癌瘤細胞）之高功效。除 抑制作用及細胞效能外，該等化合物亦具有優良溶解度及 對其他彳§號及細胞週期激酶之優良選擇性。 PI3K-PDK1-AKT路徑及其頻繁變化（pTEN損失，pi3K突 155061.doc 201204362 變）在主要腫瘤適應症中之重要性描述於許多科學出版物 中（例如 Samuels等人，2004; Science; 304: 554 ; Samuels及
Velculescu 2004; Cell cycle 3; 17-19 ； Samuels^ Λ. > 2005-Cancer Cell; 7: 561-573) ° : 極少發現PDK1變化（突變，CN擴增）與其他路徑變化無 , 關，因此此目標之重要性由於其充當頻繁變化路徑中之主 要信號傳導節點而增加。 活性PI3K使第二信使磷酸化，例如使磷脂醯肌醇（4 5)_ 雙磷酸酯（PtdIns(4.5)P2)磷酸化為 PtdIns(3.4.5)P3，或使 PtdIns(4)P鱗酸化為PtdIns(3.4，）P2。該等PI3K產物經由其 PH域（其結合PI3激酶產物）募集AKT及PDK1激酶至質膜中 且允許PDK1使AKT之Thr308磷酸化且藉此對酶進行活 化。對額外AKT活化及/或AKT受質選擇具有重要性之第二 步驟係由mTOR/rictor/SINl複合物（其使AKT之疏水性基元 在Ser473處磷酸化）介導。經活化之AKT調節與細胞增殖、 生長及存活有關之若干種其他蛋白質。 除AKT外，PDK1亦具有位於細胞質中之其他受質，例 如P70S6K、p90RSK、PKC及SGK，該等受質亦與調節細 、 胞增殖及細胞存活有關。該等激酶之活化不依賴於磷脂醯 ： 肌醇（活體外）且在其中PDK1-PH域已由敲入突變（knock-in mutation)破壞的細胞中適當發揮功能（McManus等人， 2004，EMBO J. 23，2071-2082)。關於PDK1小鼠突變體之 評述亦參見 Bayascas 2008; Cell cycle 7; 2978-2982。 總而言之’ PDK1受質（AKT，p90RSK)在兩個重要癌症 155061.doc 201204362 信號傳導路徑之交匯處起作用β 預期PDK1激酶之有效及選擇性抑制劑可抑制癌症患者 之腫瘤生長、延緩復發或甚至誘導目標腫瘤反應（亦即完 全或部分腫瘤萎縮）。 【發明内容】 已意外發現通式（1)化合物（其中基團R1至R4、Qa、Qb、 Q11、如下文中定義）起特異性信號酶（其與控制細胞增 殖有關）之抑制劑作用。因此，本發明化合物可用於例如 治療與該等信號酶之活性有關且以過度或異常細胞增殖為 特徵之疾病。 因此本發明係關於通式（1)化合物
，其中 (A0)
Qa為選自C3.1Q環烧基、C6.i〇芳基、5-12員雜芳基及3-14 員雜環基之環系統’視情況經一或多個相同或不同Ra及/ 或Rb取代； (B0) R1及R2彼此獨立地選自氩、鹵素、CN4烷基、C2.4烯 基 ' C2.4炔基、Cm 鹵烷基、-NH2、-CN、-NHCu烷 基、-N(Ci.4 烧基）2、-OH、-OCi.4 烧基、HO-Ci-4 伸烧基、 155061.doc -6 - 201204362 C1·4燒基- 〇-Ci-4伸烧基、H2N-Ci_4伸炫•基、_〇Ci_4鹵院基、 (C丨·4烷基）NH_Cl·4伸烷基-及（Cl4烷基）2N_Ci4伸烷基，而 上述基團中提及之烷基、烯基、炔基及伸烷基可視情況經 一或多個相同或不同鹵素取代； ： (C0) . 環系統Qb係選自
Qb-1 Qb-2 Qb-3 Qb-4 Qb.5 各R3係獨立地選自鹵素、Ci.4烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基、Cb4 鹵烷基、-NH2、-CN、-NHCm烷基、-WCm烷 基）2、-OH、-OCm烷基、HO-Cm伸烷基、HO-C2.4伸烷 基_ 〇、C 1 · 4烧基-〇 - C 1 - 4伸院基、C 1 - 4齒炫> 基-〇 _ C 1 - 4伸烧 基、HzN-Cw伸烷基、Cm烷基-0-C2.4伸烷基·〇、（CN4烷 基）NH-Cu伸烷基、（Cm烷基伸烷基、-OCm鹵烷 基、H2N-C2_4伸烷基-〇-、-NH(C2-4伸烷基-NH2)、-nh[c2-4 伸烷基-NCHCm烷基）]、-NH[C2-4伸烷基-N(C〗-4烷基）2]、 (C丨-4烷基）2N-C2.4伸烷基-Ο-、（Cu _烷基）2N-C2_4伸烷 基-Ο-、（C〗_4i 烷基）NH_C2-4伸烷基-Ο-及（Ci-4烷基）NH-C2_4 伸烷基-ο-; 若Qb對應於環系統Qb-4，則η表示數字0、1、2或3， 若Qb對應於環系統Qb_l、Qb-2、Qb-34Qb-5之一，則各 η獨立地表示數字〇、1或2; 155061.doc 201204362 而在各種情況下環系統(^-1至<^-5中之基團R3置換氫； (D0) R4表示氫或cK4烷基； (E0) L表示基團
下’基團-CRSR6-及qH可關於雙鍵呈順式及反式組態； R5及R6彼此各獨立地選自氫、鹵素、Ci 4烷基、4鹵 烧基； (F0) 環系統QH係選自 155061.doc
R7及R9彼此各獨立地選自氫、_素、_NRaRa、_N(〇Ra)Ra、 ORa、-CO〇Ra、-CORa、-conw、SRa、n〇2* CN，
201204362 或表示選自Ci-6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3-1()環烷基、 C6-1G芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環基之視情況經一或 多個相同或不同Rb及/4RC取代之基團； R8獨立地選自氫、-NRaRa、-N(ORa)Ra、-〇Ra、_C〇〇Ra、 ' _C〇Ra、_C〇NRH _SRa，或表示選自 C!_6 烧基、C2-6 稀 . 基、C2·6快基、C3·丨〇環烧基、C6_丨〇芳基、5-12員雜芳基及 3-14員雜環基之視情況經一或多個相同或不同^及/或rc 取代之基團； R10獨立地選自-NRaRa、-N(ORa)Ra、-〇Ra及-SRa，或表 不選自C〗-6院基、C2.6烯基、C2_6炔基、C3_1()環烷基、<：6_丨0芳 基、5-12員雜芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多個相 同或不同…及/或！^取代之基團； (GO) 各R"及R12係獨立地選自Ra及Rb ; m表示數字〇、1或2 ; 各Ra獨立地表示氫或選自Cu烷基、c2-6烯基、C2.6炔 基' C3_10環烧基、C6_i〇芳基、5_12員雜芳基及3_14員雜環 基之視情況經一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之基 » 團； : 各1^係獨立地選自-〇Re、-NRcRe、_ 素、-CN、-N〇2、 -C(0)Rc、-C(〇)〇Rc、_c(〇)NRCrC、s(〇)2RC、_s(〇)2NrCrC、 -NHC(0)Rc&_N(Ci 4烷基）c(〇)RC& 及二價取代基=〇，而 後者僅可為非芳族環系統中之取代基； 各1^獨立地表示氫或選自C丨.6烷基' C2-6烯基、C2-6炔 155061.doc 201204362 基、匚3-10環烷基、（：6_1()芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環 基之視情況經一或多個相同或不同Rd及/或1^取代之基 團； 各Rd係獨立地選自-〇Re、_NReRe、齒素、-CN、-N〇2、 -C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NReRe、-S(0)2Re、-S(0)2NReRe、 -NHC(0)Re及_n(C丨·4烷基）C(0)ReH及二價取代基=0，而 後者僅可為非芳族環系統中之取代基； 各Re獨立地表示氫或選自Cl.6烷基、C2-6烯基、（：2_6炔 基、環烷基、Cqo芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環 基之視情況經一或多個相同或不同Rf及/或Rg取代之基 團； 各R係獨立地選自_〇Rg、_NRgRg、齒素、_cn、_N〇2、 •C(0)Rg、-C(0)〇Rg、_C(0)NRgRg、-S(〇)2Rg、_s(〇)2NRgRg、 •NHC(0)Rg&-N(C丨.4烷基）c(〇)Rg以及二價取代基=〇，而 後者僅可為非芳族環系統中之取代基；且 各1^係獨立地選自氫、c丨·6烷基、C2·6烯基、C2-6炔基、 C：3·丨〇環烷基、C6^芳基、5_12員雜芳基及3-14員雜環基且 上述基團Rg可視情況經一或多個彼此獨立選自_NH2、 -ΝΗγ,·6烷基）、_N(Cue烷基、及Cl·6烷基之相同或不同取 代基取代； 而化合物（1)亦可視情況以互變異構體、外消旋體、對 映異構體、非對映異構體或其混合物形式或所有上述形式 之各別鹽形似存在。 在一態樣（A1)中，本發明係關於化合物（1)，其中 155061.doc 201204362
Qa為選南〇5·6環烧•基、苯基、5_6員雜芳基及5_7員雜辱; 基之視情況經一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代之環系 統，且
Ra&Rb如上文中定義。 在另一態樣（A2)中，本發明係關於化合物（1),其中
Qa為環系統’視情況經一或多個選自苯基及5-6員雜芳 基之相同或不同Ra及/或Rb取代，且
Ra&RbW上文中定義。 在其他態樣（A3)(A4)中’本發明係關於具有結構態樣 (A1)及（A2)之化合物’其中環系統Q»視情況具有選自_素 及Cw烧基之一或多個相同或不同取代基。 在另一態樣（A5)中，本發明係關於化合物（1)，其中 Q係選自苯基、3 -氟苯基、4-氟苯基、3，4,5 -三說苯 基、3,5-二氟苯基及3,4-二氟苯基。 在另一態樣（A6)中，本發明係關於化合物（1)，其中
Qa表示3,4-二氟苯基。 在另一態樣（B1)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R1及R2彼此獨立地選自氫、Ci 4烷基、C2 4炔基、_CN、 HO-Cw伸烷基·、HzN-Cm伸烷基_、（Cl 4烷基）nh_Cm伸 烷基-' (Cm鹵烷基WH-Cw伸烷基-、（Cl4烷基）2N_Ci4伸 烧基·及（C〗·4鹵烷基）2N-CN4伸烷基_。 在另一態樣（B2)中，本發明係關於化合物（1)，其中 R1及R2彼此獨立地選自氫、CM烷基、H2N_Ci4伸烷基 及HO-Cu伸烧基。 155061.doc -11· 201204362 在另一態樣（B3)中，本發明係關於化合物（i)，其中 R1及R2係獨立地選自氫、甲基、胺甲基及羥基甲基。 在其他態樣（B4)(B5)(B6)中，本發明係關於具有結構態 樣（Bl)、（B2)及（B3)之化合物，其中 R1表示氫。 在另一態樣（C1)中，本發明係關於化合物（1)，其中 環系統Qb係選自
Q _1 Qb-2 Qb-3 QU Qb.5 » 各R3係獨立地選自鹵素、Cu烷基、-OCi_4烷基、HO-Ci-4伸烷基、Cw烷基-O-Cm伸烷基' _NH(C2_4伸烷基 -NH2)、-NH[C2.4伸烷基-NHdd烷基）]及-NH[C2.4伸烷基 -NCC^烷基）2]; 若Qb對應於環系統Qb-4，則η表示數字0、1、2或3，且 若Qb對應於環系統Qb-1、Qb-2、Qb-3或Qb-5之一，則各 η獨立地表示數字〇、1或2; 而在各種情況下環系統Qb-1至Qb-5中之基團R3置換氫。 在另一態樣（C2)中，本發明係關於化合物（1)，其中 環系統Qb係選自 155061.doc •12· 201204362
Qb-1 Qb-2 Qb.3 及 Qb4 n具有值0。 在另一態樣（C3)中’本發明係關於化合物〇)，其中 環系統Qb係選自
Qb'2 及 Qb-4 η具有值0。 在另一態樣（C4)中’本發明係關於化合物（j)，其中 環系統Qb連同η個取代基R3 一起係選自
在另一態樣（D1)中’本發明係關於化合物（J)，其中 R4表示氫或曱基。 在另一態樣（D2)中’本發明係關於化合物Q)，其中 R4表示氫。 在另一態樣（E1)中’本發明係關於化合物〇)，其中 L表示基團 155061.doc -13- 201204362 Η
(QH) 在另一態樣（F1)中，本發明係關於化合物（〇，其中 環系統QH係選自 R7
及 R7
QH-2d
R7係獨立地選自氫、_NRaRa、-N(ORa)Ra、_〇R -COORa、-CORa、-CONRaRa 及-SRa，或表示選自 Cl-6 炫 基、c2_6烯基、c2.6炔基、c3-1()環烷基、C6-1()芳基、5-12員 雜芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多個相同或不同Rb 及/或1^取代之基團； R 、R 、Ra、Rb、m如上文中定義 在另一態樣（F2)中，本發明係關於化合物（1)，其中 環系統QH係選自
R7係獨立地選自氫、 -NRalRal > -N(ORal)Rai , _〇Ral 155061.doc 201204362 -C00Ral、-CORa1、-CONRalRal 及-SRal，或表示選自 C^6 烷基、C2-6烯基、c2 6炔基、c3.i〇環烷基、c6-10芳基、5-12 員雜芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多個相同或不同 R及/或Rcl取代之基團； ‘ gRal獨立地表示氫或選自Ck烷基、C3-ig環烷基及3-14 ； 員雜環基之視情況經一或多個相同或不同Rbl及/或Rcl取代 之基團； 各以1獨立地選自-ORcl、-NRclRe丨及i素； 各！^1獨立地表示氫或選自Cl.6烷基、Cm環烷基及3-14 員雜環基之視情況經一或多個相同或不同Rdl及/或取代 之基團； 各Rdl獨立地選自 _0Rel、-CN及-C(0)0Rel ; 各Rel獨立地表示氫或選自Cl_6烷基及C3-1G環烷基之視情 況經一或多個相同或不同環烷基（尤其c3-6環烷基）取代之 基團；且 R11 ' R12及m如上文中定義。 在另一態樣（F3)中’本發明係關於化合物（j)，其中 環系統QH表示 R7
R7係選自氫、-NRalRal、-ORal及-SRa〗，或表示選自（：卜6 155061.doc •15· 201204362 烧基、C2_6烯基、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、 高嗎淋基、氮雜環丁烷基及高哌嗪基之視情況經一或多個 相同或不同Rbl及/或RC1取代之基團； 各11“獨立地表示氫或選自CN6烷基、c3-6環烷基、哌嗪 基、派咬基、嗎啉基、氮雜環丁烷基及吡咯啶基之視情況 經一或多個相同或不同Rbl及/或RC1取代之基團； 各Rbl係獨立地選自-〇Rel、_NRclRCl及_素； 各Rel獨立地表示氫或選自Cl_6烷基、c3.6環烷基、吡咯 啶基、嗎啉基、高嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、氧雜環丁 烧基及略咬基之視情況經一或多個相同或不同Rdl及/或 取代之基團； 各R係獨立地選自_〇Rel、_CN及_c(〇)〇Rel ; 各R1獨立地表示氫或選自Cl.6烷基及c3.6環烷基之視情 況經一或多個相同或不同c3:6環烷基取代之基團；且 R及m如上文中定義。 在另—態樣（F4)中’本發明係關於化合物（1)，其中 環系統QH表示 R7
R7表示-NHRal ; R為選自C!-4烷基、環己基、環戊基及哌啶基之視情況 155061.doc 201204362 經一或多個相同或不同Rbl及/或Rcl取代之基團； 各Rbl係獨立地選自_NReiRCi及氟； 各Rcl獨立地表示氫或選自Cw烷基、環丙基、嗎啉基、 0底嗪基及氧雜環丁烧基之視情況經一或多個相同或不同 Rdl及/或！^1取代之基團； 各Rdl表示-〇Rel ; 各Rel獨立地表示氫或視情況經環丙基取代之C14烷基，且 R11及m如上文中定義。 在另一態樣（F5)中，本發明係關於化合物q)，其中 環系統QH表示 R7
R7係選自
155061.doc 201204362
R11及m如上文中定義。 在另一態樣（F6)中，本發明係關於化合物q)，其中 環系統QH係選自 R9
—— 反 只9獨立地選自氫、-NRaR 、 R9
-COORa、-CORa、-C0NRH _SRa，或表示選自 Ci 6: 基、C2-6稀基、C2.6炔基、c3.1()環院基、c6_I〇芳基、5_12 雜芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多個相同或不同】 及/或Rc取代之基團；且
Rn、R、Rb、Rim*上文中定義。 在另一態樣（F7)中，本發明係關於化合物（ι)，其中 環系統QH係選自
155061.doc •18· S 201204362
R9獨立地選自氫、_NRa2Ra2、_N(〇Ra2)Ra2、_〇Ra2、 -COORa2、-C〇Ra2、_c〇NRa2Ra2及-SRa2 ’ 或表* 選自 Ci-6 烷基、C2.6稀基、c2-6炔基、c3-丨〇環炫基、C6-10芳基、5-12 員雜芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多個相同或不同 Rb2及/或Rc2取代之基團； 各1^2獨立地表示氫或選自Cl_6烷基、C3-i〇環烷基及3-14 員雜環基之視情況經一或多個相同或不同Rb2及/或Rd取代 之基團； 各Rb2係獨立地選自_〇Rc2、及齒素； 各Re2獨立地表示氫或選自Cl.6烷基、C3-1Q環烷基及3-14 員雜環基之視情況經一或多個相同或不同Rd2及/或Re2取代 之基團； 各Rd2係獨立地選自-〇Re2、_CN及-C(0)0Re2 ; 各Re2獨立地表示氫或選自Cl.6烷基及c3.1Q環烷基之視情 況經一或多個相同或不同環烷基（尤其C3-6環烷基）取代之 基團；且 R 、Rl2及m如上文中定義。 在另一態樣（F8)中’本發明係關於化合物（1)，其中 環系統QH表示 I55061.doc •19· 201204362 R9
R9係選自氫、-NRa2Ra2、-〇Ra2及_SRa2，或表示選自Ci 6 烧基、C2·6烯基、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、 南嗎啉基、氮雜環丁烷基及高哌嗪基之視情況經一或多個 相同或不同Rb2及/或Rc2取代之基團； 各！^2獨立地表示氫或選自C!·6烷基、c3_6環烷基、哌嗪 基、娘咬基、嗎啉基、氮雜環丁烷基及吡咯啶基之視情況 經一或多個相同或不同Rb2及/或Rd取代之基團； 各Rb2係獨立地選自_〇Rc2、·NRdRa及鹵素； 各！^2獨立地表示氫或選自Cl.6烷基、C36環烷基、吡咯 啶基、嗎啉基、高嗎啉基.、哌嗪基、高哌嗪基、氧雜環丁 烷基及哌啶基之視情況經一或多個相同或不同Rd2及/或1^2 取代之基團； 各R係獨立地選自_〇Re2、_CN及_c(0)0Re2 ; 各R 2獨立地表示氫或選自c】·6烷基及c36環烷基之視情 況經一或多個相同或不同Cw環烷基取代之基團；且 R11及m如上文中定義。 在另一態樣（F9)中，本發明係關於化合物（1)，其中 環系統QH表示 155061.doc
-20- S 201204362 R9
R9 表示-NHRa2 ;
Ra2為選自Cm烷基、環己基、環戊基及哌啶基之視情況 經一或多個相同或不同Rb2及/或Rc2取代之基團； 各Rb2係獨立地選自-NRe2Rc2及氟； 各Re2獨立地表示氫或選自Cl_4烷基、環丙基、嗎啉基、 旅嗓基及氧雜環丁烷基之視情況經一或多個相同或不同 Rd2及/.Re2取代之基團； 各以2表示_〇Re2 ; 各11*2獨立地表示氫或視情況經環丙基取代之C14烧基，且 R11及m如上文中定義。 在另一態樣（F10)中，本發明係關於化合物（1)，其中 環系統QH表示 R9係選自 155061.doc
•21 201204362
R11及m如上文中定義。 在另一態樣（F11)中，本發明係關於化合物，其中 環系統QH係選自
R8 R9
R8係選自氫、-NRaRa、 示選自Cu烷基、C2-6烯基 基、5-12員雜芳基及3-14 -N(ORa)Ra、-〇Ra 及 _SRa，或表 C2-6炔基、C3.1()環烧基、（：6.10芳 !雜環基之視情況經一或多個相 155061.doc -22- 201204362 同或不同Rb及/或以取代之基團； R係獨立地選自氫、鹵素、-N〇2、-CN及C丨.4烷基，且 R 、R 、Ra、Rb、RC及m如本文中定義。 在另一態樣（F12)中’本發明係關於化合物（1)，其中 環系統QH係選自
R8係選自-NRdRa3及_〇Ra3，或表示選自q 6烷基、& 6 婦基' Cz_6块基、5_12員雜芳基及3·14員雜環基之視情況 經一或多個相同或不同]^3及/或Rc3取代之基團； R係獨立地選自氫、鹵素、-Ν〇2、-CN及C丨.4烷基； 各1^3獨立地表示氫或選自Cl_6烷基、C3 iq環烷基、C610 芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多個相同或不同r!»3 及/或只63取代之基團； 各Rb3係獨立地選自-OR。3及_NRe3Rc3 ; 各Re3獨立地表示氫或選自Ci 6烷基、C3，環烷基、C6 i〇 芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多個相同或不同6 烧基取代之基團；且
在另一態樣（F13)中，本發明係關於化合物（1)，其中 壞系統Q Η表示 155061.doc -23· 201204362
R係選自-NRa3Ra3及_〇Ra3，或表示選自心6院基、5-6員 雜芳基及4-6員雜環基之視情況經一或多個相同或不同Rb3 及/或Rc3取代之基團； R9係獨立地選自氫、鹵素、_N〇2、-CN及C丨_4烷基； 各Ra3獨立地表示氫或選自Gw烷基、c3.6環烷基、苯 基、°比咯啶基及哌啶基之視情況經一或多個相同或不同 Rb3及/或Re3取代之基團； 各Rb3係獨立地選自-〇Re3及-NRc3Rc3 ; 各Re3獨立地表示氫或選自Cl_6烷基、哌嗪基、哌啶基、 四氫派喃基、四氫呋喃基及吡嘻啶基之視情況經一或多個 相同或不同Ci_6烧基取代之基團；且 R"及m如上文中定義》 在另一態樣（F14)中’本發明係關於化合物（1)，其中 環系統QH表示
155061.doc -24- 201204362 R8表示-ORa3 ; R9係獨立地選自氫、函素、-N02、-CN及Cw烷基；
Ra3表示經選自-N(C N4烷基）2、哌啶基、哌嗪基或吡咯啶 之取代基取代之Cw烷基，而上述哌啶基、哌嗪基及吡咯 啶可視情況經Cw烷基取代，且 RU及m如上文中定義。 在另一態樣（F15)中，本發明係關於化合物（1)，其中 環系統QH表示
R8係選自
R9係獨立地選自氫、函素、-no2、烷基，且 R11及m如上文中定義。 在另一態樣（F16)中，本發明係關於化合物（1)，其中 155061.doc -25- 201204362 環系統qh係選自 R10
R10
R1 、H 2 QH-2f 9 R10獨立地選自-NRaRa、_N(〇Ra)Ra、_〇Ra 及 _SRa，或表 示選自Cb6烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、c3 1〇環烷基、芳 基、5-12員雜芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多個相 同或不同Rb及/或1^取代之基團；且 只11、只12、]^、以、]^及111如上文中定義。 在另一態樣（F17)中，本發明係關於化合物（1)，其中 環系統QH係選自 R10
Η 及
或表示選自Cl·6烷基、C：2-6烯基、C2 6炔基 Cwo芳基、5-12員雜芳基及3_14員雜環基 多個相同或不同Rb4及/或R。4取代之基團； 芳
R10獨立地選自-NRa4Ra4 各Ra4獨立地表示氫或選自 基及3-14員雜環基之視情 _N(〇Ra4)Ra4、-ORa4及-SRa4， 、C 3.1 G環烧基 之視情況經一 C】·6院基、C3-1Q環烧基、C6-10 況經—或多個相同或不同Rb4 155061.doc -26- 201204362 及/或Rc4取代之基團； 各Rb4係獨立地選自-0RC4 -C(〇)〇Rc4、-C(0)NRc4Rc4、 基）C(0)Rc4 ;
各Re4獨立地表示氫或選自C 、-nrc4rc4、_c(〇)R“、 -NHC(0)Re4 及 _N(Cl 4 烷 1-6烧基、C3.1Q環烧基、C6-10 芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜戸Α + β也 办tra 貝雜J衣基之視情況經一或多個 相同或不同Rd4及/*Re4取代之基團； &Rd4表示-〇Rel ; 各Re4獨立地表示氫或選自Cm烷基及C6iq芳基之視情況 經一或多個相同或不同Rf4取代之基團； &Rf4表示函素且 R"、R12及m如上文中定義。 在另一態樣（F18)中，本發明係關於化合物（1)，其中 環系統QH表示
QH-2c R係選自-NRa4Ra4、-N(〇Ra4)Ra4及-0Ra4，或表示選自 C】·6烧基、本基、5-6員雜芳基、略噃基、各咬基、嗎淋 基、南嗎啉基、高哌嗪基及哌啶基之視情況經一或多個相 同或不同Rb4及/或Rc4取代之基團； 各尺“獨立地表示氫或選自Cl_6烷基、C3_6環烷基、苯 155061.doc -27- 201204362 基、氮雜環丁烷基、四氫哌喃基、哌啶基及吡咯啶基之視 情況經一或多個相同或不同RM及/或RC4取代之基團； 各 RM係獨立地選自-ORC4、_NRC4RC4、_c(〇)rC4、 -C(0)〇Rc4、_c(〇)nrc4rc4及-nhc(〇)rC4 ; 各R獨立地表示氫或選自Cu烧基、笨基、吱喃基、„比 啶基、咪唑基、噻吩基、吡唑基、喹啉基、氧雜環丁烷 基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基及哌 嗪基之視情況經一或多個相同或不同RCU及/或Re4取代之基 團； 各Rd4表示-〇Re4 ; gRe4獨立地表示氫或選自Cl_6烷基及苯基之視情況經一 或多個相同或不同Rf4取代之基團； 各Rf4表示ii素且 R11及m如上文中定義。 在另一態樣（F19)中’本發明係關於化合物（1)，其中 環系統QH表示
QH-2c R 係選自-NHMe、-NMe2 及-NEt2，且 R11及m如上文中定義。 在另一態樣（G1)中，本發明係關於化合物（1)，其中 155061.doc
S -28- 201204362 各R"及R12係獨立地選自氫、CN4烷基及鹵素，且 m表示值0、1或2。 在另一態樣（G2)中，本發明係關於化合物（1)，其中 各R"及R12係獨立地選自氫、CN4烷基及鹵素，且 ·· m表示值0或1。 ; 在另一態樣（G3)中，本發明係關於化合物（1)，其中 m具有值0。 所有上述結構態樣A1至A6、B1至B6、C1至C4、D1及 D2、El、F1至F19及G1至G3分別為態樣AO、BO、CO、 DO、EO、FO及G0之較佳實施例。在組合ABCDEFG中，與 本發明之化合物（1)之不同分子部分相關之結構態樣A0至 A6、B0 至 B6、C0 至 C4、DO 至 D2、E0 及 El、F0 至 F19 及 G0至G3可彼此間隨意置換以獲得較佳化合物（1)。各組合 ABCDEFG表示及定義本發明之化合物A0B0C0D0E0F0G0 之個別實施例或一般量。顯然亦包括該組合所定義之各個 實施例或部分量且其為本發明之標的。 本發明進一步係關於通式（1)化合物之所有醫藥學上可 接受之鹽。 、- 本發明進一步係關於通式（1)化合物之水合物、溶劑合 . 物、多晶型、代謝物、衍生物及前藥。 在另一態樣中，本發明係關於通式（1)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，其用作藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於通式（1)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防癌症、感染、 155061.doc -29- 201204362 炎症及自體免疫疾病。 在另一態樣中，本發明係關於通式（1)化合物或其醫藥 予上可接受之鹽’其係用於治療及/或預防癌症。 在另一態樣中，本發明係關於通式（1)化合物或其醫藥 子上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防乳房' 前列腺 或卵巢癌；非小細胞支氣管癌（NSCLC);黑素瘤及慢性淋 巴性白血病（CLL)。 在另一態樣中，本發明係關於治療及/或預防癌症之方 法’、包3奴與人類治療有效量之通式（1)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽之一。 在另一態樣中，本發明係關於醫藥製劑，其含有一或多 種通式（1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性物質， 視情況與習知賦形劑及/或載劑組合。 在另一態樣中，本發明係關於醫藥製劑，其包含通式 (υ化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一及至少一種與式 (1)不同之其他細胞抑制性或細胞毒性活性物質。 定義 本文中未具體定義之術語具有熟習此項技術者根據全部 揭不内容及全文顯而易見之含義。 除非另有說明’否則本文中使用以下定義： 使用子首C f甘rb rt .. (其中x及y各表示自然數（x<y))指示鏈或環 I構或鏈與環結構在總體上之組合（指定及描述為直接結 。）可由最夕y個碳原子及最少χ個碳原子組成。 3有或多個雜原子之基團（雜烷基、雜芳基、雜芳基 155061.doc 201204362 烧基、雜環基、雜環基院基）中成員數目之說明係關於所 有環成負或鍵^之全部原子數目，或所有環成M及鏈成 員之全部原子數目。 烷基表示單價、飽和烴鏈，其可以直鏈（未分支）及分支 鏈形式存在。若烷基經取代，則取代可彼此獨立地發生於 所有攜氫碳原子上（在各種情況下為單取代或多取代）。 術 S吾「Cw烷基 J 包括例如％(：_、113(：：_(：112、113(：_(：^· CH2- ' H3C-CH(CH3)- ' H3C-CH2-CH2-CH2- ' H3C-CH2-CH(CH3)- ' H3C-CH(CH3)-CH2- ' H3C-C(CH3)2- ' H3C-CH2- CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2- ch(ch3)-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch2-ch2-、h3c-ch2- c(ch3)2-、h3c-c(ch3)2-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch(ch3)-及 H3C_CH2-CH(CH2CH3)-。 燒基之其他實例為曱基（Me ; -CH3)、乙基(Et ; -CH2CH3)、 1- 丙基（正丙基；n-Pr ; _CH2CH2CH3)、2-丙基（卜Pr ;異丙 基；-CH(CH3)2)、1-丁基（正丁基；„_Bll ; _CH2CH2CH2CH3)、 2- 曱基 _1_ 丙基（異 丁基；z__Bu ; _CH2CH(CH3)2)、2_ 丁基（第 二丁基；sec-Bu ; -CH(CH3)CH2CH3)、2-曱基-2-丙基（第三 丁基；ί-Bu ; -C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-(：Η2(：Η2(：Η2(：Η2(：Η3)、 2-戊基（-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基（-CH(CH2CH3)2)、3_ 甲基-1-丁基（異戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-曱基-2-丁基 (-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基（-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基（新戊基；_CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基 (-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(正己基；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2- 155061.doc •31· 201204362 己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、 2 -曱基-2-戊基（_C(CH3)2CH2CH2CH3)、3 -甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、 3 -甲基-3-戊基（-C(CH3)(CH2CH3)2)、2 -甲基-3-戊基 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二曱基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、 3.3- 二甲基-2-丁基（-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二甲基-1-丁基 (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、 3.3- 二甲基-1-丁基（-(：112<：112(：(<：113)3)、2-曱基-1-戊基 (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-甲基-1-戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、 1-庚基(《-庚基）、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基_1· 戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2，4-二甲基-1-戊基、3，3-二甲 基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1_辛基 (正辛基）、1-壬基（正壬基）；i•癸基（正癸基）等。 無任何其他定義之術語丙基、丁基、戊基、己基、庚 基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應數目碳原子之飽和 烴基團’其中包括所有異構體形式。 以上烧基定義亦適用於烷基為另一基團之一部分的情 況’諸如Cx.y烷基胺基或(:”烷氧基。 術語伸烷基亦可衍生自烷基。伸烷基為二價（與烷基不 同）且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由移除烷基中之 氫原子來產生第二原子價。相應基團為例如_CH3及_CH2、 -CH2CH3及-CH2CH24>CHCH3#。 術語「Cm伸烷基」包括例如_(CH2)_、_(CH2_CH2)、 (CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)·、-(c(ch3)2)_、 155061.doc s •32· 201204362 -(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)_、-(ch2-ch(ch3))-、 -(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、 -(CH(CH3)-CH2-CH2)- ' -(CH2-CH(CH3)-CH2)- ' -(CH2-C(CH3)2)- ' -(C(CH3)2-CH2)·、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、 -(CH(CH2CH3)-CH2)- ' -(CH(CH2CH2CH3)) (CHCH(CH3) 2)-及 -C(CH3)(CH2CH3)-。 伸烷基之其他實例為亞曱基、伸乙基、伸丙基、丨_甲基 伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1.1 _二甲基伸乙基、丨,2· 二曱基伸乙基、伸戊基、1，1-二曱基伸丙基、2,2-二曱基 伸丙基、1，2-二曱基伸丙基、1，3-二甲基伸丙基、伸己基 等。 無任何其他定義之通用術語伸丙基、伸丁基、伸戊基、 伸己基等意謂所有具有相應數目碳原子之可設想異構體形 式’亦即伸丙基包括1-甲基伸乙基且伸丁基包括丨_甲基伸 丙基、2-曱基伸丙基、i，卜二曱基伸乙基及U2_二曱基伸乙 基。 以上伸院基定義亦適用於伸烷基為另一基團之一部分的 情況，諸如於HO-Cx.y伸烷基胺基或i^N-Cx.y伸烷氧基中。 與烷基不同，烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩 個相鄰碳原子經C-C雙鍵連接在一起。在如上文所定義之 具有至少兩個碳原子之烷基中，若形式上移除相鄰碳原子 上的兩個氫原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則形成相 應稀基。 烯基之實例為乙烯基、丙_丨_烯基、烯丙基（丙_2_烯基）、 155061.doc -33- 201204362 異丙婦基丁-1-烯基、丁·2_稀基、丁 稀基、甲基_ 丙烯基、2_曱基丙烯基、1-甲基-丙-2·烯基、" 土丙1稀基、1-亞甲基丙基、戍小稀基、戍_2_稀基、 戊-3-烯基、戊-4-烯基、3·甲基小3_烯基、3_甲基_丁_2_ :基、3_甲基·丁小稀基、己小烯基、己_2_烯基、己_3稀 基、己-4-稀基、己_5•稀基、2,3_二甲基丁_3_稀基、& 一甲基·丁 ·2·稀基、2•亞甲基_3_甲基丁基、2,3•二甲基丁 _ 1:烯基、己]，3_二烯基、己]，4二烯基、戊]，肛二烯基' 楚，—烯基、丁 _1，3_二稀基、2,3_二甲基丁-1，3-二稀 4。 無任何其他定義之通用術語丙稀基、丁稀基、戊稀基、 烯基τ一稀基、戊二烯基、己二稀基、戊二稀基、辛 -稀基、壬二稀基、癸二稀基等意謂所有具有相應數目碳 原子之可設想異構體形式，'亦即丙烯基包括丙小烯基及 丙-2-烯基，丁稀基包括丁小婦基、丁·2_稀基、丁 _3_稀 基、1_甲基-丙-1·烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。 稀基可視情況以關於雙鍵呈順式或反式或取向存 在。 以上烯基定義亦適用於烯基為另一基團之一部分的情 況，諸如於Cx-y烯基胺基或Cxy烯氧基中。 與伸烷基不同，伸烯基由至少兩個碳原子組成其中至 少兩個相鄰碳原子經c_c雙鍵連接在一起。在如上文所定 義之具有至少兩個碳原子之伸烷基中，若形式上移除相鄰 碳原子上的兩個氳原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則 15506l.doc
S •34· 201204362 形成相應伸烯基。 伸稀基之實例為伸乙稀基、伸丙稀基、ι·甲基伸乙稀 基、伸丁烯基、r甲基伸丙烯基、u_二甲基伸乙烤基、 1’2_二曱基伸乙烯基、伸戊烯基、u二曱基伸丙烯基、 2,2-二曱基伸丙烯基、1>2_二甲基伸丙烯基、α二甲基伸 丙烯基、伸己烯基等。 無任何其他定義之通用術語伸丙稀基、伸丁稀基、伸戍 烯基、伸己烯基等意謂所有具有相應數目碳原子之可設想 異構體形式’亦即伸丙烯基包括卜甲基伸乙烯基且伸丁烯 基包括1-曱基伸丙烯基、2·曱基伸丙烯基、^-二曱基伸 乙烯基及1，2-二曱基伸乙烯基。 伸烯基可視情況以關於雙鍵呈順式或反式或£或2取向存 在。 以上伸烯基定義亦適用於伸烯基為另一基團之一部分的 情況，例如H〇-Cx.y伸烯基胺基或H2N_Cxy伸烯基氧基中。 與烷基不同，炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩 個相鄰碳原子經C-C三鍵連接在一起。在如上文所定義之 具有至少兩個碳原子之烷基中，若在各種情況下形式上移 除相鄰碳原子上的兩個氫原子且使游離價飽和以形成兩個 其他鍵’則形成相應炔基。 炔基之實例為乙炔基、丙_1_炔基、丙_2_炔基、丁 炔 基、丁-2-炔基、丁_3_炔基、丨_甲基-丙_2_炔基、戊^―炔 基、戊-2-炔基、戊_3_炔基、戊·4_炔基、3-曱基·丁 _卜炔 基、己-1-炔基、己-2-炔基、己_3_炔基、己·4-炔基 '己_5_ 155061.doc -35- 201204362 炔基等。 無任何其他定義之通用術語丙炔基、丁炔基、戊快基、 己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意謂所有具 有相應數目碳原子之可設想異構體形式，亦即丙炔基包括 丙-1-快基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-炔基、丁 _2_炔 基、丁-3-炔基、1_曱基-丙-^炔基、i-甲基-丙_2_炔基等。 若煙鍵具有至少一個雙鍵以及至少一個三鍵，則依據定 義其屬於炔基子群。 以上炔基定義亦適用於炔基為另一基團之一部分的情 況’例如Cx-y炔基胺基或Cx.y炔氧基中。 與伸烷基不同，伸炔基由至少兩個碳原子組成，其中至 少兩個相鄰碳原子經c_c三鍵連接在一起❶在如上文所定 義之具有至少兩個碳原子之伸烷基中，若在各種情況下形 式上移除相鄰碳原子上的兩個氫原子且使游離價飽和以形 成兩個其他鍵’則形成相應伸炔基。 伸炔基之實例為伸乙塊基、伸丙炔基、丨甲基伸乙炔 基、伸丁快基、卜甲基伸丙炔基、1，1-二甲基伸乙块基、 1，2·二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、u_二甲基伸丙炔基、 2’2·二曱基伸丙炔基、“2-二甲基伸丙炔基、1，3-二曱基伸 丙炔基，伸己炔基等。 無任何其他定義之通用術語伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊 炔基、伸己炔基等意謂所有具有相應數目碳原子之可設想 異構體形式，亦即伸丙炔基包括丨_甲基伸乙炔基且伸丁块 基包括1_甲基伸丙炔基、甲基伸丙炔基、1，1-二甲基伸 155061.doc
S • 36 - 201204362 乙炔基及1,2-二甲基伸乙炔基。 以上伸炔基定義亦適用於伸炔基為另一基團之一部分的 情況，例如HO-Cx.y伸块基胺基或H2N-Cx_y伸炔基氧基中。 雜原子意謂氧、氮及硫原子。 鹵烷基（鹵烯基、鹵炔基）係藉由烴鏈之一或多個氫原子 彼此獨立地經可相同或不同的鹵素原子置換而自以上定義 之烷基（烯基、炔基）獲得。若齒烷基烯基、齒炔基）進 一步經取代，則取代可彼此獨立地發生於所有攜氫碳原子 上（在各種情況下為單取代或多取代形式）。 鹵烷基（鹵烯基、鹵炔基）之實例為-CF3、-CHF2、-CH2F、 -CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、 CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-OC-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3 等。 自以上定義之自烷基（齒烯基、_炔基）亦得到術語卤基 伸烧基（自基伸烯基、由基伸炔基）。與齒烷基不同，彘基 伸烧基（鹵烯基、齒炔基）為二價且需要兩個結合搭配物。 形式上’藉由自齒烷基移除氫原子來形成第二原子價。 相應基團為例如_CH2F及-CHF-、-CHFCH2F及-CHFCHF-或 >CFCH2F 等。 以上定義亦適用於相應鹵素基團為另一基團之一部分的 情況。 彘素係指氟、氣、漠及/或峨原子。 環烧基由子群單環烴環、雙環烴環及螺烴環組成。系統 為飽和的。雙環烴環中’兩個環連接在一起使得其共同具 155061.doc •37- 201204362 有至少兩個碳原子。螺烴環中，碳原子（螺原子）屬於兩個 環共有。右環烷基經取代（在各種情況下為單取代或多取 代形式），則取代可彼此獨立地發生於所有攜氫碳原子 上。環烷基自身可作為取代基經環系統之每一適當位置連 接至分子。 環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基、雙％[2.2.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[32.1]辛 基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.3.0]壬基（八氫茚基）、雙環 [4.4·0]癸基（十氫萘）、雙環[2 2丨]庚基（降搐基）、雙環 [4_1.0]庚基（降菩烷基）、雙環[311]庚基（蒎基）、螺[25]辛 基、螺[3.3]庚基等。 以上環烧基定義亦適用於環烷基為另一基團之一部分的 情況’例如Cx_y環燒基胺基或cx.y環烧氧基中。 若環烷基之游離價飽和，則獲得脂環基。 因此可自以上定義之環燒基獲得術語伸環炫基。與環燒 基不同’伸環烷基為二價且需要兩個結合搭配物。形式 上，藉由自環烷基移除氫原子獲得第二原子價。相應基團 為例如 環己基及hCH或’<=1..或f (伸環己基）。 以上伸環炫基定義亦適用於伸環垸基為另一基團之一部 分的情況’例如HO-Cx-y伸環烷基胺基或H2N-Cx_y伸環燒基 氧基中。 環烯基亦由子群單環烴環、雙環烴環及螺烴環組成。然 而’系統為不飽和的，亦即存在至少一個C-C雙鍵，但不 155061.doc -38-
S 201204362 是芳族系統。在如上文中所定義之環烧基中，若形式上移 除相鄰環碳原子上的兩個氫原子且使游離價飽和以形成第 二鍵’則獲得相應輯基。若環稀基經取代，則取代可彼 此獨立地發生於所有攜氣碳原子上（在各種情況下為翠取 ，或多取代形式）。環稀基自身可作為取代基經環系統之 母一適當位置連接至分子。 環丙-2-烯基 環戊-2-烯基 環己-3-烯基 環庚-4-烯基 環丁-1-烯 環戊-3-稀 環庚-1-烯 環丁-1，3~ 環稀基之實例為環丙-1 ·烯基 基、環丁-2-烯基、環戊_卜烯基 基、環己-1-烯基、環己_2_烯基 基、環庚-2-烯基、環庚_3_烯基 一烯基、#戊-1，4-二烯基、環戊·Μ_二稀基、環戊_2，心— 烯基、環己-1，3·二烯基、環己_1>5_二稀基、環己 烯基、環己·1，4-二稀基、環己·2,5_二婦基、雙環口上 庚-2’5-二烯基（降福_2,5_二烯基）、雙環[2·2」]庚_2_稀基 莅烯基）、螺[4.5]癸-2_烯等。 斧 以上環烯基定義亦適用於環婦基為另_基團之—部分的 情況，例如cx.y環烯基胺基或cx-y環烯基氧基中。刀、 若環烯基之游離價飽和，則獲得不飽和脂環基。 因此可自以上定義之環烯基獲得術語伸環烯基。斑環烯 基不同，伸環稀基為二價且需要兩個結合搭配物1式 ί制^自環稀基移除氨原子獲得第二原子價。相應基團 為例如環戊稀基及叫，或如⑷伸環戊稀基)等。團 以上伸環烯基定義亦適用於伸環烯基為另一基團之—部 分的情況’例如H〇-C”伸環稀基胺基或H2N_Cx_y伸環稀基 15506I.doc •39· 201204362 氧基中。 芳基表示具有至少-個芳族碳環之單環、雙環或三環基 團。其較佳表示具有六個碳原子之單環基團（苯基）或具有 九或十個碳原子之雙環基團（兩個六員環，或—個六員環 幷五員環）’丨中第二環亦可為芳族或然而亦可為飽和 或部分飽和。若芳基經取代，則取代可彼此獨立地發生於 所有攜氫碳原子上(在各種情況下為單取代或多取代形 式）。芳基自身可作為取代基經環系統之每一適當位置 接至分子。 *芳基之實例為苯基、萘基、二氣節基（2,3-二氣節基）、 知基、蒽[菲基、四氫萘基(1，2,3,4•四氫萘基、萘滿 基）、二氫萘基（1，2_二氫萘基）、苐基等。 以上芳基定義亦適用於芳基為另一基團之一部分的情 況，例如芳基胺基或芳氧基中。 月 若芳基之游離價飽和，則獲得芳族基。 自以上^義之芳基亦可獲得術語伸芳基。與芳基不同， 伸芳基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由 基氫^i形二原子價。相應基團為例如 本土及丨Ο |或或(鄰伸苯基、間伸苯基、對伸 基）， 萘基及，.或
情 以上伸芳基定義亦適用於伸芳基為另一基團之一部 況，例如Η。·伸芳基胺基或H2N•伸芳基氧基中。 雜環基表示衍生自以上所定義之職基、環縣及芳基 155061 ,d〇c 201204362 的環糸統’其係藉由烴環中之一或多個基圏偶·彼 立地經基團…s_或视置換或藉由一或多個基圏_ 經基團=Ν·置換，其中可存在總共不超過五個雜原子 =-個碳原子可存在於兩個氧原子之間及兩個硫原 或一個氧與一個硫原子之間且環整體上必須具有化 性。雜原子可視情況存在於所有可能氧化階段中（硫4 = -s=’ tS〇2DN_氧化物）。雜環基中不存在雜芳族 私，亦即雜原子不為芳族系統之一部分。 、 群環稀基及芳基衍生之直接結果為雜環基由子 雜環、雙環雜環、三環雜環及螺雜環 飽和或不飽和形式存在。不飽和意謂所述環系統中存在至 但不形成雜芳族系統。雙環雜環中，兩個環 % K、共同具有至少兩個 二=(螺原子)屬於兩個環共有。若雜環基：裒 則取代可彼此獨立地發生於所有錢 各種情況下為單取代或多取代形式)。雜二=(: 取代基經料、統之每—適當位置連接至分子。 氫w、w基，各琳基、· 咬基、_基=广琳基、…基、w基、* :氣丙。定基、氣雜 广二:基'氮雜環庚烧基、二氮雜環庚烧基、嗎淋 二爪嗎琳基、高嗎琳基、高㈣基、高呢噪基、高硫嗎 琳基、硫嗎琳基-S-氧化铷 ^ « 、 ’、 二氧雜環㈣- I 虱碌代哌喃基、[1，4]- 155061.doc 201204362 氧氮雜環庚烷基、四氫噻吩基、高硫嗎啉基-s，s-二氧化 物、°惡。坐。定酮基、二氩°比°坐基、二氫°比b各基、二氫°比°秦 基、二氫吼啶基、二氫嘧啶基、二氩呋喃基、二氫派喃 基、四氫。塞吩基-S-氧化物、四氫°塞吩基-S,S-二氧化物、 rlj硫嗎琳基-S-氧化物、2,3 -二氮氮唉、2//D比洛基、4//0底 喃基、1，4-二氫吼啶基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙 環[5.1.0]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3,8-二 氮雜-雙環[3_2.1]辛基、3,9-二氮雜-雙環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-雙環[3.2.2]壬基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧 雜-3.8-二氮雜-螺[4.5]癸基、2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3,9-二氮 雜-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮雜-螺[4.5]癸基等。 其他實例為下文說明之結構，其可經由各攜氫原子連接 (替換氫）：
155061.doc • 42- 201204362
155061.doc ·43· 201204362
155061.doc • 44· 201204362
以上雜環基定義亦適用於雜環基為另 情況，例如雜環基胺基或雜環基氧基中 基圈之一 部分的 若雜環基之游離價飽和’則獲得雜環基圏 環基。與雜環基不 配物。形式上，藉 。相應基團為例如 自以上定義之雜環基亦獲得術語伸雜 同’伸雜環基為二價且需要兩個結合搭 由自雜環基移除氫原子獲得第二原子價 哌啶基及:或tpH ’
2,3-二氫-177·η比哈基及 以上伸雜環基定義亦適用於伸雜環基為 —部 氧基 巧另一基圏之 分的情況，例如ΗΟ-伸雜環基胺基或η2Ν 2 -伸雜環基 雜芳基表示单環雜芳族J哀或具有至少—個雜— 雅方族環之多 環’其與相應芳基或環烧基（環稀基）相比含有替代一 個碳原子的一或多個彼此獨立選自氮、硫及氡之相同^不 同雜原子’其中所得基團必須具有化學穩定性。雜芳基存 在之必要條件為雜原子及雜芳族系統。若雜芳基經取代， 155061 .doc •45- 201204362 則取代可彼此獨立地發生於所有攜氫碳及/或氮原子上（在 各種情況下為單取代或多取代形式）。雜芳基自身可作為 取代基經環系統之每一適當位置（碳及氮）連接至分子。 雜芳基之實例為吱η南基、《7塞吩基、吼洛基、噁β坐基、嚷 唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、 四0坐基、°惡二嗤基、嗔二唾基、吼咬基、。密咬基、噠嗓 基、。比嗓基、三嗓基、吼咬基-Ν-氧化物、°比各基-Ν-氧化 物、嘧啶基-Ν-氧化物、噠嗪基-Ν-氧化物、吡嗪基-Ν-氧化 物、咪唑基-Ν-氧化物、異噁唑基-Ν-氧化物、噁唑基-Ν-氧 化物、噻唑基-Ν-氧化物、噁二唑基-Ν-氧化物、噻二唑 基-Ν-氧化物、三β坐基-Ν-氧化物、四坐基-Ν-氧化物' 弓丨〇朵 基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、 苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑 基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喏啉基、4啉基、酞 唤基、喹唾淋基、苯并三嘻基、弓丨哚嗓基、η惡唾幷β比咬 基、咪唑幷。比啶基、喑啶基、苯并噁唑基、吼啶幷吼啶 基' 嘌吟基、嗓咬基、苯并。塞唾基、味唾幷》比咬基、坐 幷噻唑基、喹啉基-Ν-氧化物、吲哚基-N-氧化物、異喹啉 基-Ν-氧化物、啥嗤琳基-Ν-氧化物、啥喏琳基-Ν-氧化物、 狀°秦基-Ν-氧化物、吲哚。秦基-Ν-氧化物、吲η坐基-Ν-氧化 物、苯并噻唑基_Ν-氧化物、苯并咪唑基氧化物等。 其他實例為下文說明之結構，其可經由各攜氫原子連接 (替換氫）： I55061.doc -46- 201204362
以上雜芳基定義亦適用於雜芳基為另一基團之一部分的 情況，例如雜芳基胺基或雜芳基氧基中。 155061.doc • 47· 201204362 若雜芳基之游離價飽和，則獲得雜芳族基團。 因此可自以上定義之雜芳基獲得術語伸雜芳基。與雜環 基不同’伸雜芳基為二價且需要兩個結合搭配物。形式 上，藉由自雜芳基移除氫原子獲得第二原子價。相應基團 為例如 °比咯基及Φ或或或#等。 以上伸雜芳基定義亦適用於伸雜芳基為另一基團之一部 分的情況，例如HO-伸雜芳基胺基或Hw-伸雜芳基氧基 中。 經取代意謂直接結合至所考慮原子之氫原子由另一原子 或另-原子團（取代基）置換。視起始條件（氮原子數目）而 定’可在-個原子上進行單取代或多取代1定取代基取 代僅在取代基之許可價與待取代之原子之許可價彼此對應 且取代產生穩定化合物（亦即化合物不能自發地轉化，例 如重排、環化或消去）的情況下可行。 諸如=s、=NR、=N0R、=NNRR ' =nn(r)c⑼nrr、 =NZ或其類似基團之二價取代基僅可為碳原子上之取代 基’其巾二價取代基=〇亦可為硫上之取代基。通常，可僅 在環系統上經二價取代基取代且取代需要用兩個偕位氮原 子（亦即結合於取代前飽和之同一碳原子的氮原子）置換。 因此二價取代基取代僅在環系統之基團_CH2或硫原子上 可行。 立體化學/溶劑合物/水合物：除非另有說明，否則說明 書或申請專利範圍中所指定之結構式或化學名稱係指相應 155061.doc
-48- S 201204362 化合物自身，且亦涵蓋其互變異構體、立體異構體、光學 異構體及幾何異構體（例如對映異構體、非對映異構體、 鹰異構體等）、外消旋體、各別對映異構體視需要任意組 合之混合物、非對映異構體之混合物、上文提及之各形式 之混合物（若該等形式存在）以及鹽，尤其為其醫藥學上可 接受之鹽。本發明之化合物及鹽可以溶劑化形式（例如與 醫藥學上可接受之溶劑（諸如水、乙醇等）所形成）或非溶劑 化形式存在。通常，為達成本發明之目的，溶劑化形式 (例如水合物）視為與非溶劑化形式等價。 鹽：本文中使用術語「醫藥學上可接受」表示化合物、 材料、組合物及/或調配物根據公認之醫學意見適用於人 類及/或動物組織且不具有或引起任何過度毒性、刺激或 免疫反應或引起其他問題或併發症，亦即整體對應於可接 受之風險/效益比。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生 物’其中母化合物已藉由添加酸或驗而經改質。醫筚學上 可接受之鹽之實例包括（但不限於）無機酸或有機酸與鹼性 官能基（諸如胺、鹼金屬）之鹽或酸官能基（諸如羧酸類）之 有機鹽等。該等鹽尤其包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯續酸 鹽（benzenesulphonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（besylate)、 碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙 酸鈣/乙二胺四乙酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氣化物/鹽 酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸 鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、 155061.doc -49- 201204362 麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、乙内醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚 鹽、海卓胺（hydrabamine)、經基順丁烯二酸鹽、經基萘甲 酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果 酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、曱烷磺酸鹽、甲磺酸 鹽、甲基溴、曱基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、乙酸苯酯、 磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水揚酸 鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫醯胺、硫酸鹽、 丹寧酸鹽（tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽（teoclate)、甲苯 確酸鹽、三乙基埃（triethiodide)、敍、节星青黴素 (benzathine)、氯普魯卡因（chloroprocaine)、膽驗、二乙醇 胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因（procaine)。其他醫藥學 上可接受之鹽可由諸如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等之 金屬陽離子形成（亦參見 Pharmaceutical salts，Birge，S.M. 等人，J. Pharm. Sci.，（1977)，66，1-19)。 可以具有鹼性或酸性官能基之母化合物為起始物質、藉 由習知化學方法製備本發明之醫藥學上可接受之鹽。通 常’該等鹽可由該等化合物之游離酸或鹼形式與足量的相 應驗或酸在水或有機溶劑（諸如乙醚、乙酸乙醋、乙醇、 異丙醇、乙腈（或其混合物））中反應來合成。 除上述以外的酸鹽（其適用於例如自反應混合物純化或 分離化合物（例如三氟乙酸鹽））亦視為本發明之一部分。 在諸如/^或Ο或Θ 之表示中’字母A具有環符號 155061.doc •50· 201204362 之作用以易於例如指示所述環與其他環之連接。 對於二價基團（其中重要的是判定其所結合之相鄰基團 及原子價），需要時，在括弧中指示相應結合搭配物以用 於說明目的，如以下表示中： 、、严） ' 厂^、或（r2)-c(o)nh-或（r2)-nhc(o)-;
(A)rVN 基團或取代基通常選自具有相應基團名稱（例如Ra、Rb 等）之許多替代性基團/取代基。若在不同分子部分中重複 使用該基團定義本發明之化合物，則必須始終注意各種用 途將視為彼此完全獨立。 為本發明之目的，治療有效量意謂能夠消除疾病症狀或 預防或緩和該等症狀或延長所治療患者之存活時間的物質 之量。 縮寫清單 aa 胺基酸 Ac 乙酿基 ATP 三磷酸腺苷 Boc 第三丁氧基羰基 BSA 牛血清白蛋白 Bu 丁基 d 天數 TLC 薄層層析 DCC 二環己基碳化二亞胺 DCM 二氯曱烷 DEA 二乙胺 DIC 二異丙基碳化二亞胺 DIPEA iV-乙基二異丙基胺(惠尼氏驗(Hiinig base)) DMF 二甲基曱醯胺 DMSO 二曱基亞礙 EDC N-(3-二曱基胺基丙基)-N4-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 155061.doc -51 · 201204362 ESI 電灑離子化法 Et 乙基 EtOH 乙醇 h 小時 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-况iV；W-四曱錁 HPLC 高效液相層析 惠尼氏驗 iV-乙基-Αζ 二異丙胺 i 異 cat. 催化劑，催化性 cone. 濃縮 LC 液相層析 sin. 溶液 Me 甲基 MeOH 曱醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析 MS 質譜 MW 微波 NMP N-曱基吡咯啶酮 PBS 磷酸鹽緩衝鹽水溶液 Pd-DPPF 二氣化U'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(Π)-二氣甲烷 PDK1 磷酸肌醇依賴性激酶1 Ph 苯基 PI3K 磷脂醯肌醇-3-激酶 PKT 蛋白激酶Β Pr 丙基 RKRf) 滞留因子 RP 逆相 RT 環境溫度 s 秒 TBTU 四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基)-况灵W-四曱錁 TEA 三乙基胺 tert. 三級 Tf 三氟甲磺酸鹽 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TMS 三曱基矽烷基 Tos 曱苯磺醯基 tRet. 滯留時間(HPLC) TRIS 參(羥基甲基)-胺基甲烷 UV 紫外線 155061.doc -52- 201204362 本發明之特徵及優點將自以下詳細描述之實例變得顯而 易見’其藉由實例說明本發明之原理且不限制其範疇： 製備本發明化合物 概述 除非另有說明，否則使用化學實驗室常用之方法在市售 裝置中執行所有反應。對空氣及/或濕氣敏感之起始物質 儲存於保護氣體下且在保護氣體（氮氣或氬氣）下執行與其 相關之相應反應及操作。 使用Autonom軟體（Beilstein)根據貝爾斯登（Beilstein)規 則對化合物進行命名。若化合物由結構式及其名稱表示， 在存在衝突情況下，以結構式為準。 微波反應在密封容器（較佳為2、5或20 mL)中、在 Biotage製造之引發器/反應器中或在cem製造之ExPl〇rer 中、較佳在攪拌下執行。 層析法 在Merck製造之玻璃（具有螢光指示劑F_254)上用現成矽 膠60 TLC板執行薄層層析。 本發明實例化合物之製備型高壓層析（HPLC)係用Waters 製造之管柱（名稱：Sunfire C18 5 μηι，30x100 mm，部件 編號 186002572 ; X-Bridge C18，5 μπι，30x100 mm，部件 編號186002982)執行。 使用H20/乙腈或H20/Me0H之不同梯度溶離化合物，其 中任一情況下均添加0.1% HCOOH至水中（酸條件）。在鹼 性條件下層析亦使用H20/乙腈梯度，且根據以下配方使水 155061.doc -53· 201204362 呈驗性：用H20將5 mL碳酸氫錄溶液（158 g至1 L H2〇)及2 mL氨（7 Μ於MeOH中）補足至1 L。 本發明實例化合物之正相製備型高壓層析（HPLC)係用
Macherey&Nagel(名稱.Nucleosil ’ 50-7 ’ 40x250 mm)及 VDSoptilab(名稱：Kromasil 100 NH2，10 μΜ ’ 50x250 mm)製造之管柱執行。使用DCM/MeOH之不同梯度溶離化 合物，其中將0.1 % NH3添加至MeOH中。 使用Agilent、Waters及Phenomenex製造之管柱執行中間 化合物之分析性HPLC(反應監測）。在各種情況下分析設備 亦配有質量偵測器。 HPLC質譜/UV光譜測定 使用Agilent製造之HPLC-MS裝置（配有質量偵測器之高 效液相層析儀）產生用於表徵本發明實例化合物之滯留時 間/MS-ESI+。入射峰值處溶離之化合物指定滯留時間 tRet. = 〇.〇〇。 HPLC方法 製備型 製備型HPLC1 HPLC ： 333及334泵 管柱： Waters X-Bridge C18，5 μηι，30x100 mm，部件編號186002982 洗脫劑： A :含10mMNH4HCO3之H20 ; B :乙腈(HPLC級） 偵測： UV/Vis-155 流速： 50 mL/min
梯度： 0.00 min: 5%B 3.00- 15.00 min： 可變(參見個別方法）
15.00 _ 17.00 min : 100% B 155061.doc • 54· 201204362 製備型HPLC2 HPLC ： 管柱： 洗脫劑： 偵測： 流速： 梯度： 333及334泵
Waters Sunfire C18，5 μιη，30x100 mm，部件編號 186002572 A : H20 + 0.2% HCOOH ; B :乙腈(HPLC級）+ 〇^% HC〇〇H UV/Vis-155 50 mL/min 0.00 min '· 3.00 - 15.00 min : 15.00 - 17.00 min ·
5%B 可變(參見個別方法) 100% B
分析型LCMSBAS1 HPLC ： Agilent 1100 系列 MS : Agilent LC/MSD SL 管枉： Phenomenex Mercury Gemini C18 , 3 μϊη，2x20 mm ’ 部件編號00M-4439-B0-CE 洗脫劑： 八：含51111^]^11411(：03/2〇111]\4>1113之112〇;8:乙腈(1^)1^：級) 偵測： MS:正性及負性模式 質譜範圍：120-900m/z 流速： 1.00 mL/min 管柱溫度：40°C 梯度： 0.00 min: 5%B 0.00 - 2.50 min ： 5% 95% B 2.50 - 2.80 min ： 95% B 2.81 -3.10 min ： 95% — 5% B FECB3 HPLC ： MS : 管柱： 洗脫劑： 偵測： 質譜範圍： 流速： 管柱溫度： 梯度：
Agilent 1100 系列 Agilent LC/MSD SL Waters X-Bridge Cl8，2.1x50 mm，3.5 μιη A:含5mMNH4HCO3/20mMNH3之H2O;B:乙腈(HPLC級) MS :正性及負性模式 105 - 1200 m/z 1.20 mL/min 35〇C 0.01 min : 0.01 -1.25 min ： 1.25 - 2.00 min ： 2.00 - 2.01 min ：
5%B 5% ^ 95% B 95% B 95% ^ 5% B 155061.doc -55- 201204362 FECB4/FECBM2 HPLC ： MS : 管柱： 洗脫劑： 偵測： 質譜範圍： 流速： 管柱溫度： 梯度：
Agilent 1100 系列 Agilent LC/MSD SL Agilent Zorbax Extend Cl8 » 3.5 μιη » 2.1x50 mm > 部件編號735700-902 八：含5 01]^1^41«：〇3/2〇1111^]^3之}12〇;8:乙腈(1«^(：級)
MS :正性及負性模式 105 - 1200 m/z 1.20 mL/min 35〇C 0.01 min ： 5%B 0.01 · 1.25 min : 5% — 95% B 1·25 - 2.00 min : 95% B 2.00 - 2.01 min ： 95% — 5% B
FECS HPLC ： MS : 管柱： 洗脫劑： 偵測： 質譜範圍： 流速： 管柱溫度： 梯度：
Agilent 1100 系列 Agilent LC/MSD SL Agilent Zorbax SB C8，3.5 μιη，2.1x50 mm， 部件編號871700-906 A : H20 + 0.2% HCOOH ; B :乙腈(HPLC級)+ 0.2% HCOOH MS :正性及負性模式 105 - 1200 m/z 1.20 mL/min 35〇C 0.01 min : 0.01 -1.25 min 1.25 - 2.00 min 2.00 - 2.01 min
5%B 5% —95% B 95% B 95% -> 5% B 1_BAS HPLC ： Agilent 1100 系列 MS : 1100系列LC/MSD SL(MM-ES+APCI，+3000V，四極，G1956B) 管柱： Waters X-Bridge C18，3.5 μιη，135 A，2.1x30 mm， 部件編號：186003020 洗脫劑： A : 5 mMNH4HCO3/20mMNH3(pH=9.5) ; B :乙腈(HPLC級） 偵測： MS :正性模式 質譜範圍： 120 - 750 m/z 流速： 1.00 mL/min 管柱溫度： 35〇C 梯度： 0.0 -1.0 min 15% ^ 95% B 1.0 -1.6 min 95% B 155061.doc •56· 201204362 1.6 -1.7 min 95% ^ 15% B 1.7 - 2.3 min 15% B 1_FEC HPLC ： Agilent 1100 系列 MS : 1200系列LC/MSD(API-ES +3000V，四極，G6140A) 管柱： Agilent Zorbax SB C8，3.5 μιη 部件編號：8Ή700-906 » 80 A j 2,1x50 mm » 洗脫劑： A :水+ 0.1% HCOOH ; B :乙腈(HPLC級）+ 0.1% HCOOH 偵測： MS :正性模式 質譜範圍： 120-750m/z 流速： 1.10 mL/min 管柱溫度： 45〇C 梯度： 0.0 -1.75 min 15% — 95% B 1.75 -1.9 min 95% B 1.9 - 1.92 min 95% —15% B 1.92 - 2.1 min 15% B l_BAS_MeOH_POS HPLC ： Agilent 1100 系列 MS ： 1100系列LC/MSD SL(MM-ES+APCI，十 3000V，四極，G1956B) 管柱： Waters X-Bridge Cl8 5 3.5 μιη 部件編號：186003020 ，135 A，2.1x30 mm， 洗脫劑： A : 5 mM NH4HCO3/20 mM NH3(pH=9.5) ; B : MeOH(HPLC級） 偵測： MS :正性 質譜範圍： 120 -750m/z 流速： 1.00 mL/min 管柱溫度： 40°C 梯度： 0.0 -1.0 min 20% — 95% B 1.0 - 2.0 min 95% B 2.0 - 2.1 min 95% —20% B 2.1 - 2.3 min 20% B BFEC HPLC ： Agilent 1100/1200 系列 MS : Agilent 1100 LC/MSD SL 管柱： Waters X-Bridge C18，5 μιη， 2.1x50 mm 洗脫劑： A : H2O + 0.1%NH4OH/NH4HCO3 ; B :乙腈 偵測： MS :正性及負性模式 質譜範圍： 100- 1200 m/z 流速： 1.00 mL/min 管柱溫度： 35〇C 155061.doc -57- 201204362
梯度： 0.01 min : 5%B 0.01 -1.50 min ： 5% ^ 100% B 1.50-2.10 min ： 100% B 2.10 - 2.20 min : 100% 5% B
AFEC HPLC : Agilent 1100/1200 系列 MS : Agilent 1100 LC/MSD SL 管柱： Waters Sunfire C18，5 μπι ，2.1x50 mm 洗脫劑： A ： Η20 + 0.1% HCOOH ； B :乙腈 偵測： MS :正性及負性模式 質譜範圍： 100- 1200 m/z 流速· 1.00 mL/min 管柱溫度： 35〇C 梯度： 0.01 min ： 5%B 0.01 - 1.50 min ： 5% — 100% B 1.50 - 2.10 min ： 100% B 2.10-2.20 min ： 100% ^ 5% B
FECS2 HPLC ： Agilent 1100/1200 系列 MS: Agilent 1100 LC/MSD SL 管柱： SunfireC18 > 5 μιη > 2.1x50 rr lm 洗脫劑： A ： H20 + 0.2% HCOOH ； B ： ：MeOH 偵測： ESI 質譜範圍： 100 - 1200 m/z 流速： 1.20 mL/min 管柱溫度： 35〇C 梯度： 0.01 min ： 5%B 0.01 - 1.50 min : 5% —100% B 1.50 - 2.00 min : 100% B FECBM4 HPLC ： Agilent 1100/1200 系列 MS: Agilent 1100 LC/MSD SL 管柱： Waters Sunfire，5μηι，2.1x50 mm 洗脫劑： A ： H20 + 5 mM NH4HCO3 - 19 mM NH3 ； B ： MeOH 偵測： MS :正性及負性模式 質譜範圍： 100- 1200 m/z 流速： 1.20 mL/min 管柱溫度： 35〇C 梯度： 0.01 min ： 5% B 155061.doc -58 - 201204362
0.01 -1.25 min ： 5% 95% B 1.25 - 1.50 min '· 95% 100% B 1.50-2.25 min 100% B
FECB6 HPLC ： Agilent 1100/1200 系列 MS: Agilent 1100 LC/MSD SL 管柱： Waters X-Bridge Cl8 > 5 μηι > 2.1><50mm 洗脫劑： A ： H20 + 5 mM NH4HCO3 > 19 mM NH3 ； B ： MeOH 偵測： ESI 質譜範圍： 100- 1200 m/z 流速： 1.20 mL/min 管柱溫度： 35〇C 梯度： 0.01 min ： 5%B 0.01 - 1.24 min ： 5% —100% B 1.24-2.10 min ： 100% B
FSUN HPLC ： Agilent 1HKV1200 系列 MS: Agilent 1100 LC/MSD SL 管柱： Waters Sunfire , 3.5 μηι ’ 2.1><50mm 洗脫劑： A ： H20 + 0.2% HCOOH ； B ： ：ch3cn 偵測： ESI 質譜範圍： 100- 1200 m/z 流速： 1.20 mL/min 管柱溫度： 35〇C 梯度： 0.01 min : 5%B 0.01 - 1.50 min : 5% —95% B 1.50 - 2.00 min ： 100% B FSUN 2 HPLC ： Agilent 110(V1200 系歹 ij MS: Agilent 1100 LC/MSD SL 管柱： Waters Sunfire，5.0 μηι，2.1x50 mm 洗脫劑： A ： H20 + 0.2% HCOOH ； B ： ：ch3cn 偵測： ESI 質譜範圍： 100- 1200 m/z 流速： 1.20 mL/min 管柱溫度： 35〇C 梯度： 0.01 min ： 5%B 0.01 - 1.50 min : 5% — 95% B 1.50 - 2.00 min ： 100% B 155061.doc -59- 201204362 藉由下述合成方法製備本發明化合物，其中通式之取代 基具有上文指定之含義。該等方法旨在說明本發明，而非 限制其標的物及針對該等實例所主張之化合物之範疇。當 未描述起始化合物之製備時，其可市講或可與本文中所描 述之已知化合物或方法類似地製肖。根據公開的合成方法 製備文獻中所述之物質。
a)合成游離環狀叛後a 反應流程A
A.d 合成含氮雜環羧酸A之方法視環Qb中環氮之數目及位置 而定。 H^A.a為起始物質，可藉由親核取代合併組份上之 基團Q -CR R - ’組份A.b係由拉電子脫離基lG(例如鹵 I5506I.doc 201204362 素、三氟甲磺酸酯基或曱磺酸酯基）活化。視情況藉由添 加驗使A.a去質子化以達成此目的。 以丙酮酸衍生物為起始物質與氰基乙醯肼環化而合成缝 嗪酮環系統（Qb=噠嗪酮）。隨後使腈皂化可產生相應缓酸 (/iWv· CAz’w. Jc/a，1954，37，1467)，其在酯化後產生所需 噠嗪酮羧酸酯A.a。噠嗪酮羧酸酯A.a與A.b發生親核取代 反應，接著皂化而形成所需羧酸A。 藉由丙二酸二酯衍生物與脒之環化反應來合成嘧啶酮環 系統（Qb=嘧啶酮）。所得嘧啶酮羧酸酯A.a與A.b發生親核 取代反應，接著皂化而形成所需羧酸A(WO 2010/007114， WO 2010/007116)。 以丙二酸二酯衍生物A.d為起始物質合成吡啶酮環系統 (Qb=吡啶酮）。所用衍生物為雙親電子劑及三親電子劑， 其與胺 A.c反應時環化（WO 2010/007114，WO 2010/007116)。 以乙二醛衍生物及胺基丙二醯胺脒為起始物質合成吡嗪 酮環系統（Qb= °比嗓酮）。首先獲得相應胺基吼唤叛酿胺， 皂化而形成羧酸。胺水解後’藉由缓酸之重氮化及酯化來 獲得所需吡嗓酮環系統A.a(J· Jm. C/zem. Soc., 1959, 5厂 2472-4)。吡嗪酮環系統A.a與A.b發生親核取代反應，接著 皂化而形成所需羧酸A。 以丙二酸二酯衍生物A.d為起始物質與肼A.e環化獲得二 氫。比唑酮環系統（Qb=二氫吡唑酮）。實際上基團LG並非脫 離基’而為添加有肼的親電子基團，尤其羰基。 使用上述合成方法’以環狀羧酸酯A.a或其前驅體A.d為 155061.doc -61- 201204362 起始物質，在與A.b或A.c反應後，首先獲得羧酸酯A*。羧 酸酯A*各經皂化而形成游離酸a。基團-COOR，，中可具有 使得該皂化反應容易且緩和進行之基團R，，。該等基團尤 其包括曱基、乙基、第三丁基及苯甲酯基，其中熟習此項 技術者根據其一般專業知識可知其他基團。 所需離析劑A.b、A.c及A.e、以及A.a及A.d可市購、已 描述於文獻中或可與公開方法類似地製備。 合成A.1之方法
將丙一酸一 S旨衍生物A.d.1(5.00 g，25.0 mmol)溶解於4〇 mL 2-丁醇中，冷卻至5°C且與已溶解於1〇 mL 2_ 丁醇中之 胺A.c.l(3.00 mL ’ 25.1 mmol)混合。在2〇。(：下攪拌反應混 合物1小時，再用150 mL2-丁醇稀釋且加熱至i〇〇〇c保持48 小時。接著合併反應混合物與5 0 mL 2 N氫氧化鈉水溶液 及50 mL 2 N甲醇氫氧化納溶液且在2〇乞下搜拌2小時。 用HC1(50 mL，1 N)酸化反應混合物且用DCM(3x5〇 mL)萃 取，經MgSCU乾燥，過濾，在真空中除去溶劑且獲得 A.l(6.08 g，90% ; MS(M+H)+=266 ; tRet=〇.〇〇 min ;方法 LCMSBAS1)。 155061.doc ·62· 201204362 與A.1類似地製備化合物A.2 - Α·24-3(表1): 編號 結構 MS (Μ士Hf ; tRet. HPLC [min] HPLC方法 A.1 A.2 A.3 A.4
0 =266 ； tRet-0.00 LCMSBAS1 M-H=228 ； tRet=0.00 LCMSBAS1 M-H=246 ； tRet=0.00 LCMSBAS1 M-H=246 ； tRet=〇.〇〇 LCMSBAS1
HO
0 A.5 1-H=278 ； tRet=0.50 LCMSBAS1
155061.doc -63- 201204362 編號 結構 MS (MiH)* ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 Α·6 Α.7 Α.8 Α.9 Α.10
M+H=280 ； tRe,=0.43 M+H=244 ； tRe,=0.42 M+H=244 ； tRet=0.40 M+H=260 ； tRet =0.20 M+H=260 ； tRe,=0.20
l_BAS_MEOH_POS
l_BAS_MEOH_POS
l_BAS_MEOH_POS
1一BAS_MEOH_POS
1 BAS MEOH POS 155061.doc -64-
201204362 編號 結構 MS (MiH)* ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 ΑΛΙ Α.12 Α.13 Α.14 Α.15
M+H=278 ； tRet =0.00 LCMSBAS1 M+H=296 ； tRet=0.00 LCMSBAS1 M+H=296 ； tRet=0.00 M+H=274 ; tRet=0.27 LCMSBAS1
1 BAS MEOH POS
M+H-280 ； tRet =0.48 l_BAS_MEOH_POS 155061.doc 65- 201204362 編號 結構 MS (M±H)土； tRet. HPLC [min] HPLC方法 A.16 A.17 A.18 A.19 A.20 A.21
M+H=274 ； tRe,=0.24 M+H=266 ； tRe,=0.00 M+H=265 ； tRe,=1.66 M+H=220 ； tRe,=0.10 M-H=234 ； tRet=0.00 M-H=218 ； tRet =0.00
l_BAS_MEOH_POS LCMSBAS1
FECS
1 BAS MEOH POS LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -66- s 201204362 編號 A.22 A.23 A.24 A.24-1 A.24-2 A.24-3
MS (M±H)土； tRet. HPLC fininl HPLC方法
M-H=272 ； tRet=0.71 1_BAS MEOH POS M-H=278 ； tRet=0.50 LCMSBAS1
M+H=244 ； tRet=0.42 1_BAS一MEOH一POS M+H=284 ； tRet=0.38 LCMSBAS1 未測定 未測定 155061.doc -67- 201204362 合成A.25之方法
將氫化鈉（60% ; 1.40 g，36.0 mmol)置放於 DMF(70 mL) 中，與叛酸醋A.a.l(5.00 g，32.0 mmol)混合且在20°C下授 拌45分鐘。接著計量引入溴化苄A.b. 1(4.10 mL，32.0 mmol)且在20°C下再擾拌混合物3小時。合併反應混合物與 HC1(50 mL，1 N)及DCM(50 mL)，分離有機相且再用 HCl(2x30 mL)萃取。接著乾燥有機相，在真空中除去溶劑 且獲得羧酸酯 Α*.25(10·0 g，89% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=281 ; tRet.=1.57 min ;方法 FEC3)。 將羧酸酯 Α*·25(1.9 g，5.6 mmol)溶解於 MeOH(7.3 mL) 中且與NaOH(6.2 mL，1 M)混合。在20°C下16小時後，混 合物用水稀釋且用DCM萃取。丟棄有機相，酸化水相且用 DCM萃取。經Na2S04乾燥有機相，過濾，在真空中除去溶 劑且獲得游離羧酸A.25(694 mg，47% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=267 ; tRet. = 0.29 min ;方法FECB4)。 合成A.26之方法
155061.doc 68- 201204362 氫化鈉（60% ; 105 mg，2.60 mmol)置放於 DMF(1_50 mL) 中，與叛酸酯A.a.2(400 mg ’ 2.40 mmol)混合且在20°C下 攪拌45分鐘。接著計量引入溴化苄A.b.l(0.31 mL，2·4 mmol)且在2(TC下再攪拌混合物48小時。合併反應混合物 與HC1(50 mL，1 N)及DCM(50 mL)，分離有機相且再用 HCl(2x30 mL)萃取。接著乾燥有機相，在真空中除去溶劑 且獲得緩酸酯 A*.26(487 mg ’ 69% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=295 ; tRet=2.09 min ;方法 AFEC)。 將叛酸酯 Α*·26(487 mg ’ 1.71 mmol)溶解於 MeOH(4.0 mL)中且與NaOH(2.0 mL，1 N)混合。在20°C下2小時後， 混合物用水稀釋且用DCM萃取。丟棄有機相，酸化水相且 用DCM萃取。經Na2S04乾燥有機相，在真空中除去溶劑且 獲得游離羧酸A.26(HPLC-MS: MS(M-H)_=279; tRet=〇.〇〇 min ;方法LCMSBAS1)。 化合物A.27-A.33係與化合物A.26類似地製備且在需要 時經歷對掌性層析後再皂化（表2): 編號 結構 MS (Μ±Η)* ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 A.26
M-H=279 ； tRet=0.00 LCMSBAS1 155061.doc •69· 201204362 編號 結構 MS (M±H)士； tRet, HPLC fmin] HPLC方法 A.27 A.28 * A.29 A.30 A.31 * A.32 k
M+H=265 ； tRe,=0.40 LCMSBAS1 M+H=263 ； tRet=〇.42 M+H=263 ； tRet=〇.42 M+H=277 ； tRet=0.50 M+H=277 ； tRet=0.50 M+H=270 ； tRet=〇.48 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc 70 201204362 編號 結構 MS (M±H)土； tRet. HPLC fmin】 HPLC方法 A.33 Ο H〇Vr it NC i〇 M+H=270 ； tRet=〇.48 LCMSBAS1 * Gilson HPLC裝置，對掌性管柱（Daicel Chiralpack IC， 250χ20 mm)。 洗脫劑：35%正庚烧 ’ 65% DCM/EtOH/二乙胺(2000:100:2.6)。 合成A.34之方法
ED.1 Z.1 A.a.3
1. NaH/DMF
A*.34, 98 %
3. NaOH/MeOH
羧酸酯£0.1(2.00§，1〇.4 111111〇1)置放於二噁烧（9.〇1111〇 中，與HC1(10.4 mL，1 M)合併且在90°C下攪拌20小時。 接著冷卻反應混合物至〇°C ’濾、出沈澱物’用水洗蘇且獲 得噠唤酮酸 Z.l(955 mg ’ 53% ; HPLC-MS: MS(M-H)· 155061.doc -71- 201204362 = 173 ; tRet.=0.00 min ;方法LCMSBAS1)。 連嗪酮酸 Z.l(955 mg，5.4 mmol)置放於 MeOH(6.0 mL) 中，與HC1(6.0 mL，4 M於二噁烷中）合併且在50°C下攪拌 20小時。反應混合物與H20及DCM合併，分離有機相且用 H2〇(2xl0 mL)萃取。接著經MgS04乾燥有機相，濾出，在 真空中除去溶劑且獲得羧酸酯人4.3(89〇11^，86%;1^1^(：- MS: MS(M+H)+=189 ; tRet =1.47 min ;方法AFEC)。 氫化鈉（60% ; 93 mg，2.3 mmol)置放於DMF(1.5 mL) 中’與羧酸酯A.a.3(397 mg，2.10 mmol)合併且在20°C下 攪拌45分鐘。接著計量引入溴化苄a.b.l(〇.27 mL，2.1 mmol)且在2(TC下再攪拌混合物2小時。反應混合物與 HC1(5 mL’ 1 N)及DCM(5 mL)合併，分離有機相且再用 HCl(2x5 mL)萃取。接著經MgS〇4乾燥有機相，濾出，在 真空中除去溶劑且獲得羧酸酯A*.34(922 mg，98% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=315 ; tRet.=2.2 min ;方法AFEC)。 羧酸酯 Α*·34(470 mg，i.oo mm〇l)溶解於 Me〇H(3 〇 mL) 中且與1 N NaOH(1.3 mL)合併。在20°C下5小時後，混合 物用水稀釋且用DCM萃取。丟棄有機相，水相ffiHC1(5 mL， 1 Μ)酸化且用DCM(3 x5 mL)萃取。乾燥有機相，在真空中 除去ί谷劑且獲得游離缓酸A.34(149 mg，48% ; HPLC-MS: MS(M_：Hy=299 ; tRet =〇.76 min ;方法LCMSBAS1)。 合成A.35之方法 155061.doc •72- 201204362
A.34
A.35 羧酸 A.34(4.00 g，13.0 mmol)置放於 MeOH(40 mL)中， 與 KtBuO(30%，3.80 g，32.0 mmol)合併且加熱至 160°C 保 持12分鐘。反應混合物與HC1(20 mL，1 N)及DCM(30 mL) 合併，分離有機相且用HCl(2x20 mL，1 N)萃取。接著經 Na2S04乾燥有機相，濾出，在真空中除去溶劑且獲得羧酸 Α·34(3·62 g，94% ; HPLC-MS: MS(M-H).=295 ; tRet =1·00 min ;方法 1_FEC)。 化合物A.36及A.37係與化合物Α·35類似地製備（表3): 編號 結構 MS (M±H)土； tRet· HPLC [min】 HPLC方法
M-H=299 ; tRet=0.76 LCMSBAS1
M-H=295 ； tRe,=1.00 1 FEC 155061.doc -73- 201204362 編號 結構 MS (Μ士Η)* ; tRet. HPLC [mini HPLC方法 A.36 o
M+H=311 ； tRet=1.14 LCMSBAS1 A.37 〇
M+H=335 ； tRe,=1.32 LCMSBAS1 合成A.38之方法
A.38 缓酸ED.2(300 mg，2.20 mmol)置放於濃硫酸（1.3 mL) 中，冷卻至0°C，逐滴添加NaN〇2( 149 mg，2.20 mmol)於 濃硫酸（1.6 mL)中之混合物且攪拌混合物1小時。接著在劇 155061.doc -74-
S 201204362 烈攪拌下將反應混合物逐滴添加至冰-水混合物中，濾出 所形成之沈澱物且獲得吡嗪酮酸Z.2(200 mg ’ 66% ; MS(M-H)-=139 ; tRet =0.00 min ;方法LCMSBAS1)。 D 比 °秦_ 酸 Ζ·2(200 mg，1.4 mmol)置放於 MeOH(10 mL) 中，與HC1(0.1 mL，4 M於二噁烷中）合併且在20°C下攪拌 12小時。接著移除溶劑且獲得羧酸酯A.a.4(212 mg， 96% ; HPLC-MS: MS(M-H)-=153 ; tRet=0.00 min ;方法 LCMSBAS1)。 氫化鈉（60% ; 61 mg，1.5 mmol)置放於 DMF(1.2 mL) 中，與羧酸酯A.a.4(212 mg，1.4 mmol)合併且在20°C下攪 拌45分鐘。接著計量引入溴化苄A.b.l(0.18 mL，1.4 mmol)且在20°C下再授拌混合物24小時。反應混合物與 HC1(5 mL，1 Μ)及DCM(5 mL)合併，分離有機相且用 HCl(2x5 mL，1 N)萃取。接著經Na2S04乾燥有機相，濾 出，在真空中除去溶劑且獲得羧酸酯A*.38(166 mg， 43% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=281 ; tRet=1.63 min ;方法 FECS)。 將叛酸酯 Α*·38(166 mg，0.60 mmol)溶解於 MeOH(4.0 mL)中且與NaOH(0.71 mL，1 M)合併。在20°C下5小時 後，混合物用水稀釋且用DCM萃取。丟棄有機相，水相用 HC1(5 mL，1 M)酸化且用DCM萃取。經Na2S04乾燥有機 相，濾出，在真空中除去溶劑且獲得游離羧酸A.38(150 mg，95% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=267 ; tRet.= 1.59 min ;方 法 FECS)。 155061.doc •75- 201204362 合成A.39及A.40之方法
A.d.2
Α*·39 Α*.40
LiOH, THF LiOH, THF
A.39 A.40 丙二酸乙醯基二乙醋A.d .2(100 mg，0.49 mmol)置放於 濃乙酸（0.5 mL)中且與苯曱基肼A.e.l(97 mg，0.49 mmol) 合併。在95°C下攪拌混合物3小時》接著移除溶劑且獲得 羧酸酯 A*.39(45 mg，35% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=261 ; tRet.=0.39 min ;方法LCMSBAS1) 〇 羧酸酯 Α*·39(22 mg，0.09 mmol)置放於 THF(0.3 mL)中 且與Cs2CO3(30 mg，0.09 mmol)合併。在20°C下15分鐘後，添 加Mel(5 μί，0.09 mmol)且在20°C下再攪拌混合物16小時。除 去溶劑後獲得羧酸酯Α*·40(15 mg，65% ； HPLC-MS: MS(M+H)+=275 ; tRet=1.24 min ;方法LCMSBAS1)。 155061.doc -76- s 201204362 羧酸酯 Α*·40(35 mg，0.13 mmol)置放於 THF(0.6 mL) 中，與NaOH(0.5 mL，1 N)合併且在50°C下攪拌4小時。反 應混合物與HC1(3 mL，1 N)及DCM合併，分離有機相，用 HC1(2><5 mL，1 N)萃取，乾燥，在真空中除去溶劑且獲得 羧酸 A.40(31 mg，99% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=247 ; tRet. = 1.59 min ;方法FSUN)。 化合物八.41-八.46係與化合物人.40類似地製備且在需要 時經歷對掌性層析後再皂化（表4): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet· HPLC 丨min】 HPLC方法 A.39 A.40 A.41 A.42 A.43
M+H=247 ； tRet=1.59 M+H=265 ; tRet=1.77 M+H=283 ； tRet=0.39 M+H=301 ； tRet =0.39 未獲得
FSUN FECS2 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -77- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 A.44 * A.45 * A.46
M+H=297 ； tRet=0.40 LCMSBAS1 M+H=297 ； tRet=0.40 M+H=313 ； tRet=0.56 LCMSBAS1
1 FEC *Gilson HPLC裝置，對掌性管柱（Daicel Chiralpack IC， 250x20 mm) °
洗脫劑：35%正庚烷，65% DCM/EtOH/二乙胺（2000:100:2.6) b)合成炔丙基醯胺C 反應流程B
(¾ R1 ^ Β
(R3)n_^Q^L.OH
Ο A 藉由炔丙基胺B與羧酸A偶合來合成所需醯胺C。藉由諸 如DCC、DIC、TBTU、HATU、EDC或其類似物之偶合試 劑或形成相應酸氣化物來促進醯胺偶合。 使用時，以上反應流程中所用之合成組份視情況具備普通 保護基。因此，可能需要額外中間步驟以除去該等保護基。 155061.doc -78- 201204362 關於上述反應流程中所說明及描述之反應方法之可行 性，參考WO 2008/005457 »在所提及之說明書中，吡咬_ 羧酸A以多種方式醯胺化。 合成C.1之方法
A.25 〇 缓酸Α·25(1.00 g，3.75 mmol)置放於DCM(l〇 mL)中，與 TBTU(1.73 g，5.36 mmol)、炔丙基胺 Β·1(〇·29 mL，4.10 mmol)及 NEt3(l ·3 mL，9.5 mmol)合併且在 20°c 下擾拌 12小 時。反應混合物與水及DCM合併，分離有機相且用水萃取 2次。接著經Nad〇4乾燥有機相，在真空中除去溶劑，藉 由層析（12分鐘内90:10至60:40 1120/(：1130^)純化粗產物且 獲得羧酸醯胺 C.l(940 mg，83% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=304 ; tRet=1.45min;方法LCMSBAS1)。 炔丙基醯胺C.2-C.43係與炔丙基醯胺C.l類似地製備（表5)。 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 C.1 〇
M+H=304 ； tRet =1.45 LCMSBAS1 15506丨.doc -79- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 C.2 C.3 C.4 C.5 C.6
M+H=267 ； tRet=1.43 LCMSBAS1 M+H=285 ； tRet=1.42 LCMSBAS1 M+H=285 ； tRe,=1.45 LCMSBAS1 M+H=303 ； tRet=1.53 LCMSBAS1 M+H=317 ； tRet=1.66 LCMSBAS1 155061.doc -80 - s 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC rminl HPLC方法 C.7 C.8 C.9 C.10 C.ll C.12
M+H=317 ； tRet=1.66 LCMSBAS1 M+H=281 ； tRet=1.53 LCMSBAS1 M+H=281 ； ΐΚ6ΐ.=1.53 LCMSBAS1
M+H=297 ; tRet=1.31 1FEC
M+H=297 ； tRe,=1.31 1_FEC M+H=315 ； tRe,=1.33 LCMSBAS1 155061.doc -81- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 C.13 C.14 C.15 C.16 C.17 C.18 〇
M+H=333 ； tRe,=1.42 LCMSBAS1 M+H=333 ； tRet=1.42 LCMSBAS1 M+H=303 ； tRet=1.52 LCMSBAS1 M-H=255 ； tRet =0.86 LCMSBAS1 M+H=273 ； tRet=1.35 LCMSBAS1
M+H=257 ； tRet=0.72 1 FEC 155061.doc -82- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 C.19 C.20 C.21 C.22 C.23 C.24
M+H=304 ； tRet=1.66 LCMSBAS1 M+H=318 ； tRe,=1.73 LCMSBAS1 M+H=300 ； tRe,.-1.68 LCMSBAS1 M+H-300 ； tRet=1.68 LCMSBAS1 M+H=314 ； tRet=1.75 LCMSBAS1 M+H=314 ； 1Κε1.=1.75 LCMSBAS1 155061.doc -83- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet HPLC 丨min] HPLC方法 C.25 C.26 C.27 C.28 C.29 C.30
M+H=307 ； tRet=1.62 M+H=307 ； tRet=1.62 M+H=334 ； tRe,=1.62 M+H=348 ； tRe,=1.93 M+H=372 ； tRet =1.80 M+H=334 ； tRe,=1.88 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc • 84 - 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 C.31 C.32 C.33 C.34 C.35 C.36 C.37
M+H=390 ； tRet=1.86 M+H=338 ； tRet =1.15 M+H=284 ； tRet=1.75 M+H=302 ； tRet=1.79 M+H=320 ； tRet=1.37 M+H=338 ； tRet.=1.41 M+H=334 ； tRet=1.42
1 FEC
1 FEC FECB6 FECB6 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc 85- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 C.38 C.39 C.40 C.41 C.42 C.43
M+H=334 ； tRet=1.42 M+H=350 ； tRet=1.53 M+H=318 ； tRet =0.98 M+H=321 ； tRet=1.23 LCMSBAS1
1 FEC
1 FEC LCMSBAS1 未測定 未測定
c)合成喹唑啉、喹喏啉及喹啉化合物D(EWG_Qh) 反應流程C 155061.doc -86 - 201204362
JS)
EWG
〇 參考反應流程E C 參考反應流程D
* (1) 本發明化合物之環系統QH，亦即實施例QH_2a至QH_2f， 可藉由各種方法併入目標結構中。以雙官能性組份D*(其 由以下基團活化：拉電子基團EWG，尤其氯、溴或碘， 及允許取代基R5、R6、R7及R8插入其各別位置中的另一基 團）為起始物質’首先可引入取代基RS、R(i、R7或R8且藉 此獲得組份D(QH、QH)。接著使〇與c發生菌頭 (SONOGASHIRA reaction)反應而形成本發明化合物⑴（亦 參考反應流程D)。在替代性順序中，首先可使D*與c發生 菌頭反應，接著僅引入取代基RS、R6、r74rS(亦參考反 應流程F)。環系統QH/QH*上基團EWG之位置表示環系統 與連接單元（亦即在此情況下與c_c參鍵）之鍵聯點。 作為另一替代性方法’可使Μ經保護之炔丙基胺B與 D*或D之間進行簡頭反應且使所得中間物r4_顺.[ QH或 R4捕·L_QH*與酸A偶合（參考反應流程G及Η之插人烯基連 接基團之方法）。 I55061.doc -87. 201204362 最終取代基Rs、R6、R7或R8(QH + QHA)係藉由例如親核 取代、鈴木偶合（Suzuki coupling)、酿胺化（視情況用 DCC、DIC、TBTU、HATU、EDC或其類似物活化）、還原 性烷基化反應引入或，然而可在相應系統QH之成環期間引 入。其他可行方法為布克沃德-哈特維格反應（BUCHWALD-HARTWIG reaction)、根岸反應（NEGISHI reaction)、海克反 應（HECK reaction)或薗頭反應。適用於該等反應之活化基 團在此項技術中已熟知。 適於將環系統QH併入本發明之化合物（1)中的雙官能性 組份D*之合成描述於文獻中。其可使用公開方法製備或可 直接自市場購得： QH-2b :例如 Tetrahedron Lett. 2002，6209 ; WO 2007/133637 ； QH-2c :例如 WO 2007/104560 ； WO 2008/020302 ； WO 2006/071017 QH-2d :例如 WO 2008/138878 ; QH-2e :例如 US 4.996.213(S.3)及·/. Org. Chem. 1971, 1331; Polish J. Chem. 1983, 587 ； QH-2f ：例如 US 2009/036430 ； WO 2009/003669 ； WO 2006/135993 ； 合成喹唑啉D*.l及D.l之方法 155061.doc -88 - 201204362
POCI3
MeNH,
鄰胺基苯曱酸ED.3(32.5 g，211 mmol)置放於冰乙酸 (400 mL)中，且向其中逐滴添加含IC1(35.0 g，211 mmol) 之冰乙酸（100 mL)。在20°C下攪拌反應混合物1小時，接 著再用冰乙酸（250 mL)稀釋且在20°C下攪拌1小時。過濾 反應混合物，用冰乙酸及乙腈洗滌濾餅且獲得鄰胺基苯曱 酸 Ζ·3(45.3 g，70% ; HPLC-MS: MS(M-H)-=276 ; tRet =0.00 min ;方法LCMSBAS1)。 鄰胺基苯曱酸Z.3( 17.3 g，50.0 mmol)及乙酸曱脒（25.0 g， 238 mmol)置放於EtOH(500 mL)中且加熱至95°C保持6小 時。接著冷卻反應混合物至50°C，濾出沈澱物，用EtOH 洗滌濾餅且獲得喹唑啉酮Z.4(11.8 g，69% ; HPLC-MS: MS(M-H)-=285 ; tRet =1.13 min ;方法LCMSBAS1)。 合併喹唑啉酮 Ζ·4(451 mg，1.51 mmol)與 DIPEA(0.5 mL) 及P0C13(2.5 mL，26.7 mmol)且在MW反應器中加熱至 125°C保持1.5小時。反應混合物接著蒸乾且獲得喹唑啉 D*.1(456 mg，100%)。 155061.doc -89- 201204362 在超音波浴中合併喹唑啉D*. 1(530 mg，1·70 mmol)與甲 胺（15 mL ’ 2 Μ於THF中）且在20。(：下攪拌1小時。移除溶 劑，藉由層析（EtOAc)純化粗產物且獲得喹唑啉D.1(320 mg，62% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=300 ; tRet =1.43 min ;方 法 LCMSBAS1)。 合成氮雜喹唑啉D*.2及D.2之方法
D.2 D*.2 將° 比啶 ED.4(10.0 g，54·5 mmol)溶解於 h2s〇4(150 mL， 90%)中且加熱至70°C保持3.5小時。接著冷卻反應混合物 至20°C ’逐滴添加至冰水中’濾出沈澱物，用h2〇洗滌， 乾燥且獲得吡啶Ζ·5(10·5 g，95%)。 將吡啶 Ζ·5(2·00 g，10·0 mmol)及鐵屑（2 77 g，49 6 m〇1) 浴解於 EtOH/H2O(100 mL ’ 1:1)中，與 nh4c1(265 mg， 4.91 mmol)合併且加熱至60°C保持1小時。移除溶劑，殘餘 物溶解於DCM/MeOH(50 mL，9:1)中，經矽藻土過濾，再 次除去溶劑且獲得吡啶Z.6(1.57 g，。 將吡啶Ζ·6(500 mg，2.91 mmol)溶解於原甲酸三乙酯（1〇 155061.doc -90- 201204362 mL)中且加熱至145°C保持18小時。接著冷卻反應混合物至 20°C，濾出沈澱物，用Et2O(10 mL)洗滌，乾燥且獲得氮 雜啥嗤淋酮Z.7(433 mg，82%)。 氮雜喧。圭淋酮Z.7(200 mg，1 · 1 0 mmol)置放於甲苯（5.0 mL)中，與二乙基苯胺（0.27 mL)及 POC13(0.88 mL)合 併且加熱至110°C保持4小時。冷卻反應混合物至20°C，用 甲苯（5 mL)及 H20(5 mL)稀釋，用 NaOH(3xlO mL，20%)及 HCl(2xlO mL，1 Μ)洗滌，經Na2S04乾燥，過濾，除去溶 劑且獲得氮雜喹唑啉D*.2(165 mg，75%)。 氮雜喹唑啉 D*.2(1.15 g，5.75 mmol)置放於 DCM(5.0 mL)中，冷卻至 0°C，與曱胺（3.5 mL，7.19 mmol，2 Μ於 THF中）及DIPEA(3.0 mL)合併，加熱反應混合物至20°C且 在20°C下攪拌1小時。移除溶劑，殘餘物溶解於H20中，濾出 沈澱物，用H20洗滌且獲得氮雜喹唑啉D.2(640 mg，57% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=195 ; tRet=1.85 min ;方法 1_BAS)。 合成喹唑啉D*.3及D.3之方法
155061.doc -91 - 201204362 鄰胺基苯甲酸ED.5(1.00 g，4.27 mmol)置放於2-曱氧基 乙醇（2.0 mL)中，與乙酸曱脒（890 mg，8.55 mmol)合併且 加熱至125°C保持20小時。反應混合物添加至NH3水溶液 (200 mL ’ 0.01 M)中’濾出沈澱物，乾燥且獲得喹唑琳酮 Z.8(817 mg，79%) 〇 合併喹唑淋酮 Z.8(817 mg，3.36 mmol)與 s〇C12(20 mL) 及DMF(0.05 mL)且加熱至80°C保持2小時。移除溶劑且獲 得喹唑啉 D*.3(879 mg，100%)。 合併喧。坐琳D*.3(879 mg，3.36 mmol)與甲胺（30 mL，2 Μ 於THF中）且在20°C下攪拌1小時。除去溶劑，藉由層析（12 分鐘内35:65至80:20 MeOH/H20)純化殘餘物且獲得喹啉 D.3(555 mg > 65% ； HPLC-MS: MS(M+H)+=256/258 ； tRet=1.86min;方法 FECBM4)。 合成喹座琳D.4之方法
D*.4 D.4 胺基醇ED.6(98 μί，0.76 mmol)置放於DMF中，與 K2CO3(105 mg，0.76 mmol)合併且在20°C下攪拌5分鐘。 接著添加喹唑啉D*.4(200 mg，0.69 mmol)且在150°C下攪 拌混合物30分鐘。接著移除溶劑且獲得D.4(24 mg， 10% ； HPLC-MS: MS(M+H)+=358 ； tRet=1.78 min ；方法 LCMSBAS1)。 155061.doc •92· s 201204362 化合物D.5-D.14係與喹唑啉D.1至D.4類似地製備（表6): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 D.l D.2
ci M+H=300 ； tRet=1.43 LCMSBAS1
M+H=l 95 ; tRet =1.85 1 BAS D.3
F Br M+H=256/258 ； tRe,=1.86 FECBM4 D.4
M+H=358 ； tRet =1.78 LCMSBAS1 D.5
Br M+H=239/241 ； tRe,=1.98 FECBM4 ,0 D.6 D.7 D.8
F M+H=239/241 ； tRe,=1.15 M2-SB-218 M+H=252/254 ； tRe,=1.95 LCMSBAS1 =272/274 ； tRe,=1.98 FECB6 D.9
Br M+H=256/258 ; tRet=1.86 FECBM4 155061.doc •93- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 D.10 D.ll D.12 D.13 D.14
M+H=301 ； tRet=1.86 LCMSBAS1 M+H=316 ； tRet=1.79 FECBM4 M+H=332 ； tRet=1.83 LCMSBAS1 M+H=346 ； tRet=1.87 LCMSBAS1 M+H=201 ； tRe,=1.85 LCMSBAS1
喧。若琳D*.5( 100 mg，0.41 mmol)置放於異丙醇（0.5 mL)中， 與胺基哌啶乙醇£0.7(296 11^，2.05 111111〇1)及01?[八(0.7 1111〇混 155061.doc ·94· 201204362 合且在100°C下攪拌24小時。移除溶劑，藉由層析（6分鐘 内95:5至50:50 H20/CH3CN)純化殘餘物且獲得喹喏啉 D.15(46 mg，32%) ° 化合物D.16-D.50係與喹喏啉D.15類似地製備（表7): 編號 结構 MS (M+H)+ ； tRet.HPLC [min] HPLC方法 D.15 D.16 D.17 D.18 D.19 D.20 D.21 D.22
M+H=351/353 ; tRet=1.57 FECB3 M+H=309/311 ； tRet=2.08 LCMSBAS1 M+H=309/311 ； tRet=2.11 LCMSBAS1 M+H=295/297 ; tRet=2.07 LCMSBAS1 M+H=323/325 ; tRet=2.13 LCMSBAS1 M+H=238/240 ; tRet=1.98 LCMSBAS1 M+H=252/254 ； tRet=2.08 LCMSBAS1 M+H=293/295 ; tRet=1.84 LCMSBAS1 155061.doc -95- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 D.23 D.24 D.25 D.26 D.27 D.28 D.29 D.30 D.31 D.32
Η M+H=307/309 ； tRet=2.03 LCMSBAS1 M+H=310/312 ； tRet =2.16 M+H=312/314 ； tRe,=2.18 M+H=321/323 ; tRet =1.70 M+H=321/323 ; tRet=1.58 M+H=335/337 ; tRet.=1.60 M+H=347/349 ； tRe,=1.63 M+H=307/309 ； tRe,=1.70 M+H=337/339 ； tRe,=1.93 M+H=306/308 ； tRet=2.01 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -96- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet.HPLC [mini HPLC方法 D.33 D.34
M+H=307/309 ; tRet=1.31 LCMSBAS1 M+H=335/337 ; tRet.=1.75 LCMSBAS1 D.35 D.36 D.37
M+H=347/349 ； tRet=1.77 LCMSBAS1 M+H=321/323 ； tRet=1.76 LCMSBAS1 M+H=321/323 ； tRet=1.76 LCMSBAS1 D.38 D.39 D.40 D.41 D.42 D.43
M+H=266/268 ; tRet=1.81 LCMSBAS1 M+H=322/324 ; tRet=1.56 LCMSBAS1 M+H=365/367 ; tRet=1.35 LCMSBAS1 M+H-351/353 ； tRe,=1.31 LCMSBAS1 M+H=322/324 ； tRet=1.34 LCMSBAS1 M+H=322/324 ； tRet=1.70 LCMSBAS1 155061.doc -97- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet.HPLC [mini HPLC方法 D.44 D.45 D.46 D.47 D.48 D.49 D.50
M+H=391/393 ; tRet=1.67 LCMSBAS1 M+H=444/446 ; tRet=1.75 LCMSBAS1 M+H=349/351 ; tRet=1.52 LCMSBAS1 M+H=307/309 ； tRe,=1.63 LCMSBAS1 M+H=353/355 ； tRe,=1.40 LCMSBAS1 M+H=353/355 ; tRet.=1.40 LCMSBAS1 M+H=363/365 ； tRe,-1.31 LCMSBAS1
合成喹喏啉D.51之方法 )NBoc ED.8 9-BBN, Pd(dppf), k2co3 dmf/h2o
155061.doc •98- 201204362 合併亞曱基哌啶ED.8(243 mg，1.23 mmol)與 9-BBN(2.46 mL，Ο.5 Μ於THF中）且加熱至65°C保持1小時。接著冷卻 混合物至 20°C，喧。若嚇· D*.5(300 mg，1.23 mmol)、 Pd(dppf)(50 mg，1 0 mol%)及 Κ2〇03( 1 95 mg，1 ·41 mmol) 置放於DMF/H20(1.2 mL，5:1)中且緩慢逐滴添加新近製備 之蝴酸S旨。加熱反應混合物至6 0 °C保持2小時，冷卻，與 NaHC03合併且用DCM(3xlO mL)萃取。移除溶劑，藉由層 析（6分鐘内45:55至90:10 CH3CN/H20)純化殘餘物且獲得喹 喏啉 D.15(250 mg，50%)。 合成喹喏啉D.52之方法
棚酸醋 ED.9(0.07 mL，0.35 mmol)、啥 °若琳 D*.5(50 mg，0.21 mmol)、Pd(dppf)(16 mg，10 莫耳。/〇)及 Cs2CO3(0.12 mL，0.67 mmol，70% 於 H20 中）置放於 THF/NMP(10.6 mL，2:1)中且加熱反應混合物至50°C保持1 小時。接著冷卻反應混合物至20°C，與NaHC03合併且用 DCM(3xlO mL)萃取。移除溶劑，藉由層析（20分鐘内90:10 至80:20己烷/EtOAc)純化殘餘物且獲得喹喏啉D.52(3 1 mg，61 %)。 合成喹喏啉D.53之方法 155061.doc -99- 201204362
棚酸醋 ED.10(0.07 mL，0.35 mmol)、喧 °若琳 D*.5(50 mg，0.21 mmol)、Pd(dppf)( 16 mg，10 mol%)及 Cs2CO3(0.12 mL，0.67 mmol，70% 於 H20 中）置放於 THF/NMP(10.6 mL，2:1)中且加熱反應混合物至50°C保持1 小時。冷卻反應混合物至20°C，與NaHC03合併且用 DCM(3xlO mL)萃取。移除溶劑，藉由層析（20分鐘内80:20 至70:30 己烷/EtOAc)純化殘餘物且獲得喹喏啉D.53(35 mg，65%)。 合成喹啉D.54之方法
喹淋 D*.6(50 mg，0.17 mmol)置放於 DCM(1.0 mL)中， 與 DIPEA(0.06 mL，0.34 mmol)及派咬酮 ED.11(0.1 mL， 0.85 mmol)合併且在20°C下攪拌1小時。接著添加 CH3COOH(0.48 mL)及NaBH(OAc)3(268 mg，1_27 mmol)且 在20°C下攪拌混合物3小時。移除溶劑，藉由層析（12分鐘 内20:80至80:20 CH3CN/H20)純化殘餘物且獲得喹啉 155061.doc -100- 201204362 D.54(50 mg > 92% ； HPLC-MS: MS(M+H)+=320/322 ； tRet=1.37 min ;方法FSUN2)。 化合物D.55及D.56係與喹啉D.54類似地製備（表8): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC 丨mini HPLC方法 D.51 D.52 D.53 D.54 D.55 D.56
未獲得 未獲得 未獲得 未獲得 M+H=334/336 ; tRet=1.21 M+H=364/366 ； tRe,=1.26 FECS2 FECS2 合成喹啉D.57之方法
乙氧基丙烯酸醋ED.13(6.4 mL，44.3 mmol)置放於 MeOH(120 mL)中，與 HC1(88 mL，2 M於 H20 中）合併且加 155061.doc -101 - 201204362 熱至 loot：。苯甲醛 ED.12(4.〇〇 g，20.1 mmol)置放於 MeOH(120 mL)中，緩慢逐滴添加至反應混合物中且加熱反 應混合物至l〇〇°C保持4小時。接著用NaHC03使其呈鹼 性，除去溶劑，藉由層析（15分鐘内90:1〇至40:60己烧/EtOAc) 純化殘餘物且獲得喹啉D.57(4.〇8 g，51% ; MS(M+H)+ =266/268 ; tRet.= 1.50 min ;方法LCMSBAS1)。 化合物D.58及D.59係與喹·#ϋ·57類似地製備（表9): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 D.57 D.58 D.59
M+H=266/268 ; tRet=1.50 LCMSBAS1 M+H=280/282 ； tRet=1.52 LCMSBAS1
M+H=298/300 ; tRet=1.49 1_FEC 合成喹啉D.60之方法
NHMe2> DIPEA
D.60 155061.doc • 102- 201204362 喧琳D.58(500 mg，1·58 mmol)置放於二 °惡烧（5.0 mL) 中，與 U〇H(3.2 mL，3.2 mmol，1 Μ於 H20 中）合併且在 2〇°C下攪拌20分鐘。接著混合物用H20稀釋，用HC1調節 至pH=l且濾出羧酸Z.9。 羧酸Z.9溶解於DMF(0.5 mL)中且在20°C下與SO2Cl2(5.0 mL)—起攪拌40分鐘。移除溶劑且酸氣化物Z.10(495 mg， 100%)直接進一步反應。 二曱胺（1.9 mL，3.7 mmo卜 2 Μ於THF中）置放於THF(10 mL) 中，冷卻至-l〇°C且與酸氣化物Ζ·10(215 mg，0.76 mmol) 合併。經1小時加熱反應混合物至20°C，接著用H2O(10 mL)稀釋，用DCM(3x20 mL)萃取，經MgS04乾燥，過濾， 除去溶劑且獲得喹啉D.60(185 mg，84% ； HPLC-MS: MS(M+H)+=293/295 ; tRet=1.48 min ;方法LCMSBAS1)。 化合物D.61係與喹啉D.60類似地製備（表10): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC【min] HPLC方法 1 m D.60 M+H=293/295 ； tRet=1.45 LCMSBAS1 D.61 u M+H=279/281 ; tRet=1.45 LCMSBAS1 合成喹啉D*.7之方法
155061.doc -103- 201204362 啥淋自旨 D.57(3.80 g，9.46 mmol)置放於 THF(50 mL)中， 冷卻至-20°C 且與 DIBAL-H(57.0 mL，56.9 mmol，1 M於 DCM中）合併。經2小時加熱反應混合物至20°C，接著用 H20稀釋，除去溶劑，藉由層析（15分鐘内90:10至40:60己 烷/EtOAc)純化殘餘物且獲得喹啉D*.7(716 mg，29%)。 合成喹啉D*.8之方法
Br
Μη02 DCM
D*.8
Br 醇 D*.7(716 mg，2.70 mmol)置放於 DCM(9 mL)中，與 MnO2(705 mg，8.12 mmol)合併且在20°C下攪拌2天。經矽 藻土過濾反應混合物，除去溶劑且獲得產物D*.8(577 mg ， 63%)。 合成喹啉D.62之方法
酸'D*.8(82 mg，0.35 mmol)置放於 DCM(1.5 mL)中，與 胺£0.14(0.18 111[，1.39 111111〇1)及(：113(：0011(0.09 1111〇合併 且在20°C下攪拌10分鐘。接著添加NaBH(OAc)3(110 mg， 0.52 mmol)，在20°C下攪拌混合物12小時，除去溶劑，藉 由層析（15分鐘内20:80至80:20 CH3CN/H20)純化殘餘物且 155061.doc -104- 201204362 獲得喹啉D.62(68 mg，59°/〇)。 化合物D.63-D.67係與喹啉D.62類似地製備（表11): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet· HPLC 丨mini HPLC方法 D.62
OXCX M+H=334 ； tRet =1.67 LCMSBAS1 D.63
M+H=265/267 ; tRet=1.62 LCMSBAS1
Br D.64
II M+H=265/267 ； tRet=1.55 LCMSBAS1 D.65
Br
Br M+H=320/322 ; tRet=1.58 LCMSBAS1 D.66 M+H-334/336 ； tRet=1.67 LCMSBAS1 D.67
Br M+H=334/336 ； tRe,=1.64 LCMSBAS1 合成喹啉D.68之方法
D*.9 D·68
NaH(43 mg，1.07 mmol，60%)置放於 ΝΜΡ(2·0 mL)中， 與胺基醇 ED.15(0.17 mL，0.91 mmol)及喹啉 D*.9(200 mg，0·83 mmol)合併且在20°C下攪拌12小時。反應混合物 155061.doc -105- 201204362 接著用H20(5 mL)稀釋，用DCM(3x5 mL)萃取，經MgS04 乾燥，過濾，除去溶劑且獲得喹啉D.68(255 mg，90% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=309/311 ； tRet=1.86 min ；方法 LCMSBAS1)。 化合物D.69-D.91-9係與喹啉D.68類似地製備（表12): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 D-68 D.69 D.70
M+H-309/311 ； tRet=1.86 M+H=321/323 ； tRe,=1.77 M+H=322/324 ； tRe,=1.92 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 D.71
M+H=238/240 ; tRet=1.61
AFEC D.72
M+H=252/254 ； tRe,=1.75
AFEC D.73
M+H-266/268 ； tRet =1.82
AFEC 155061.doc -106- 201204362 编號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 D.74 D.75 D.76 D.77 D.78
M+H=295/297 ； tRet=0.22 M+H=296/298 ； tRet=1.86 M+H-364/366 ； tRe,=0.21 M+H=337/339 ； tRe,=0.54 M+H=325/327 ; tRet=0.18
AFEC LCMSBAS1
AFEC
AFEC
AFEC D.79
M+H=307/309 ； tRet=0.18
AFEC D.80 D.81
M+H=322/324 ; tRet =1.85 M+H=310/312 ； tRet=1.81
AFEC
AFEC 155061.doc -107- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 D.82 D.83
M+H=321/323 ; tRet=0.26 M+H=324/326 ； tRe,=1.86
AFEC LCMSBAS1 D.84 D.85 D.86 D.87 D.88
M+H=237/239 ; tRet=1.98; M+H=263/265 ； tRe,=2.10 M+H=317/319 ; tRet =2.26 M+H=294/296 ； tRet=1.50 M+H=308/310 ； tRet =0.15
BFEC
BFEC
BFEC
BFEC
AFEC D.89
M+H=304/306 ; tRet=1.63
AFEC 155061.doc -108 - 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 D.90 D.91 D.91-1 D.91-2 D.91-3 D.91-4 D.91-6 D.91-7
D.91-5 H
M+H=308/310 ； tRe,=1.75 M+H=343/345 ； tRe,=2.24 未獲得 M+H=369 ； tRet=1.34 M+H=369 ； tRet=1.34 M+H=370 ； tRet =1.70 M+H=342 ； tRet=1.34 M+H=370 ； tRet.=1.75 未獲得
AFEC
AFEC LCMSBAS1 LCMSBAS1
AFEC
BFEC
AFEC 155061.doc -109- 201204362
編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 D.91-8 7^0 OCX M+H=342 ； tRet=1.94 AFEC D.91-9 0、 ό paBr M+H=369 ； tRe,=1.88 LCMSBAS1 D.91-10 0、 ό M+H=321 ; tRet=0_29 AFEC 合成喹啉D.91-11之方法
D.91-9 D.91-11 唾1#*D.91-9(100 mg，0.23 mmol)溶解於 DMF(3 mL)中， 與K2CO3(94 mg，1 mmol)合併且在室溫下授拌5分鐘。接 著添加ED. 15-1(45 mg，0.24 mmol)且在室溫下攪拌混合物 12小時。接著再添加K2C〇3(94 mg，1 mmol)及氣化物 ED.15-1(45 mg，0.24 mmol)且再在室溫下攪拌混合物12小 155061.doc •110- 201204362 時，接著在60°C下攪拌48小時。反應混合物用H20(5 mL) 稀釋，用EtOAc(3x5 mL)萃取，經MgS04乾燥，過濾，移 除溶劑，藉由層析（10分鐘内10:90至80:20 CH3CN/H20)純 化粗產物且獲得喹啉D.91-11(HPLC-MS: MS(M+H)+=482 ; tRet.= 1.36 min ;方法LCMSBAS1)。 化合物D.91-12及D.91-13係與喹啉D.91-11類似地製備 (表 12a): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 D.91-11 D.91-12 D.91-13
M+H=482 ； tRet.-l.36 LCMSBAS1
M+H=363 ； tRet =2.16 AFEC M+H=383 ； tRe,=1.92 LCMSBAS1 合成喹啉D*.10之方法 155061.doc -Ill - 201204362
苯胺ED.16(5.00 g，22.4 mmol)及氰基丙稀酸醋 ED.17(3.86 g，22.4 mmol)置放於甲苯（12 mL)中且加熱至 150°C保持18小時。接著冷卻反應混合物至20°C，濾出沈 澱物，用乙醚（12 mL)洗滌，乾燥且獲得中間物2:.:^(6.46 g， 84%) 〇 一些中間物 Z.ll(1.54 g ’ 4.50 mmol)溶解於PH20(1〇 mL) 中且加熱至25(TC保持18小時。接著冷卻反應混合物至 2〇°C，濾出沈澱物，用乙醚（12 mL)洗滌，乾燥且獲得喹 啉酮 Z.12(930 mg，70%)。 喹啉酮 Z.12(930 mg，3.14 mmol)溶解於 P〇C13(3.0 mL) 中且加熱混合物至i 60°c保持5小時。移除溶劑，殘餘物與 NaHCO(l〇 mL)及冰水合併，濾出沈澱物，用h2〇(1() 洗滌且獲得喹啉D*.i〇(9〇8 mg，92%)。 合成喹啉D*.ll之方法 155061.doc
S •112· 201204362
鄰胺基苯甲酸ED.18(5.06 g，19.2 mmol)在濃鹽酸（7.0 mL)中在20°C下攪拌12小時。在第二圓底燒瓶中，硝基甲 烧（2.56 g，42.0 mmol)逐滴添加至冰（6.0 g，333 mmol)與 NaOH(2.53 g，63.4 mmol)之混合物中，在0°C下授拌1小時， 接著經1小時加熱至20°C，接著傾至冰/HC1混合物（5 g/7 mL) 上且與苯胺-HC1混合物合併。在20°C下攪拌反應混合物12 小時，濾出沈澱物，用H20洗滌且乾燥。 沈澱物溶解於乙酸酐（35 mL)中，與KOAc(2.19 g，22.3 mmol)合併且加熱至120°C保持2小時。移除溶劑且用冰乙 酸及h2o洗務殘餘物且乾燥。 殘餘物溶解於P〇C13(20 mL，209 mmol)中且加熱至 120°C保持40分鐘。蒸發反應混合物至三分之一，傾入冰 水中，用H20洗滌，乾燥且獲得喹啉D*.ll(4.0 g，95%)。 合成喹啉D.92之方法
DM1
D.92 155061.doc -113 201204362 喹啉 D*.11(1.00 g，2.99 mmol)置放於 DMSO(0.5 mL) 中，與乙胺（202 mg，4.49 mmol)及 NEt3(1.81 g，15.0 mmol)合併且在20°C下攪拌2小時並在50°C下攪拌4小時。 濾出沈澱物，用CH3CN(5 mL)洗滌，乾燥且獲得喹啉 D.92(450 mg ，43% ； HPLC-MS: MS(M+H)+=344 ； tRet. = 1.58 min ;方法 LCMSBAS1) ° 化合物D.93及D.94係與喹啉D.92類似地製備（表13): 編號結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法
M+H=344 ； tRe,=1.58 LCMSBAS1 M+H=330 ； tRe,=1.61 LCMSBAS1 M+H=358 ； tRe,=1.67; LCMSBAS1
d)合成本發明化合物（1) 反應流程D
155061.doc -114- 201204362 藉由菌頭反應使C與D連接在一起。拉電子基團EWG可 尤其為鹵素（氯、溴、碘）、三氟甲磺酸酯基或曱磺酸酯基 (亦參考反應流程C)。 合成1-1之方法
埃化物 D.4(24 mg，0.07 mmol)、快丙基醯胺 C.l(24 mg，0·08 mmol)、Pd(PPh3)4(1.5 mg，10 mol%)及 Cul(0.2 mg，10 mol%)置放於DMSO(0.3 mL)中，與DIPEA(0.07 mL)合併且在40°C下攪拌1小時。反應混合物與水及DCM 混合，分離有機相且再用水萃取2次。接著乾燥有機相， 在真空中除去溶劑，藉由層析（15分鐘内20:80至80:20 CH3CN/H20)純化粗產物且獲得喹唑啉I_l(6 mg，17%; HPLC-MS: MS(M+H)+=533 ； tRet . = 1.85 min ；方法 LCMSBAS1)。 可與化合物1-1類似地製備化合物1-2 - 1-8(表14): 155061.doc -115- 201204362 編號結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法
M+H=533 ； tRet=1.85 M+H=462 ； tRet-1.78 M+H=474 ； tRe,=1.72; M+H=462 ； tRet=1.44 M+H=495 ； tRet=1.70 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc 116- 201204362 編號結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC finin] HPLC方法
M+H=476 ； tRet=1.90 LCMSBAS1 M+H=533 ； tRet=1.85 LCMSBAS1 F M+H=495 ； tRet=1.57 LCMSBAS1 合成喹喏啉1-9之方法
155061.doc •117 201204362 喧。若琳 D.15(46 mg，0·13 mmol)、快丙基醢胺 C.l(50 mg，0.16 mmol)、Pd(dppf)(6 mg，10 mol%)及 Cul(6 mg， 20 mol%)置放於 DMSO(0.5 mL)中，與DIPEA(0.28 mL)合 併且在90°C下攪拌3小時。移除溶劑，藉由層析（6分鐘内 10:90至60:40 CH3CN/H20)純化殘餘物且獲得產物1-9(38 mg，42% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=574 ; tRet. = 1.69 min ;方 法 LCMSBAS1)。 化合物1-10 - 1-65係與喹喏啉1-9類似地製備（表15): 編號 結構 MS (M士H)士； tRet HPLC [mini HPLC方法 1-9 M0
M+H=574 ； tRet =1.69 LCMSBAS1 M+H=532 ； tRet =1.85 LCMSBAS1 155061.doc -118- 201204362 編號 結構 MS (Μ土Η)士； tRet. HPLC [mini HPLC方法 I-ll ο
M+H=532 ; tRet=1.88 LCMSBAS1 1-12 ο
M+H=518 ； tRet=1.78 LCMSBAS1 1-13 1-14 ο
M+H=546 ； tRe,=1.96 LCMSBAS1 M+H=461 ； tRet=1.67 LCMSBAS1 155061.doc -119- 201204362 編號 結構 MS (M±H)* ； tRet. HPLC【min] HPLC方法 1-15
M+H=475 ； tRet.=1.84 LCMSBAS1 1-16
M+H=530 ； tRet=1.79 LCMSBAS1 1-17 Ο
M+H=533 ； tRet=1.99 LCMSBAS1 1-18
M+H=535 ； tRet=1.99 LCMSBAS1 155061.doc -120- 201204362 編號 結構 MS (Μ土Η)* ; tRet. HPLC [min] HPLC方法 1-19 1-20 1-21 1-22
M+H=544 ； tRe,=1.77 LCMSBAS1 M+H=544 ； tRet=1.80 LCMSBAS1 M+H=544 ； tRet=1.83 LCMSBAS1 M+H=558 ； tRet=1.85 LCMSBAS1 155061.doc -121 - 201204362 編號 結構 MS (M±H)土； tRet HPLC [mini HPLC方法 1-23 0
M-H=568 ； tRet=1.92 LCMSBAS1 1-24 0
M+H=530 ； tRet=1.80 LCMSBAS1 1-25 1-26 0
M+H=560 ； tRet=2.08 M-H=527 ； tRet=2.08 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -122- 201204362 編號 結構 MS (Μ±Η)* ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-27
M+H=530 ； tRet=1.87 LCMSBAS1 1-28 1-29 1-30
M+H=558 ； tRet=1.92 LCMSBAS1 M+H=570 ； tRet=2.04 LCMSBAS1 M+H=557 ； tRet=1.94; LCMSBAS1 155061.doc • 123 - 201204362 編號 結構 MS (Μ土Η)士； tRet· HPLC 丨mini HPLC方法 1-31 1-32 1-33 1-34
M+H=543 ； tRet=1.86 LCMSBAS1 M+H=537 ； tRet=1.68 LCMSBAS1 M+H=544 ； tRet=1.85 M+H=544 ； tRet=1.77 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc 124- 201204362 編號 結構 MS (M±H)土； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-35 Ο
M+H=489 ； tRet=1.88 LCMSBAS1 1-36 1-37 0
M+H=545 ； tRet=1.56 M+H=588 ; tRet.=1.62 LCMSBAS1 LCMSBAS1 1-38 0
M+H=545 ； tRet=2.08 LCMSBAS1 155061.doc -125- 201204362 編號 結構 MS (Μ士Hf ; tRet. HPLC 丨min】 HPLC方法 1-39 1-40 0
M+H=545 ； tRet=1.68 LCMSBAS1 M+H=614 ； tRe, =1.79 LCMSBAS1 1-41 1-42
M+H=573 ； tRe,=1.76 LCMSBAS1 M+H=667 ； tRet=1.94 LCMSBAS1 155061.doc 126- 201204362 編號 結構 MS (M±H)士； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-43
M+H=572 ; tRet=1.93 LCMSBAS1 1-44 1-45 1-46
M+H=530 ； tRet=1.96 LCMSBAS1 M+H=576 ; tRet.=1.87 M+H=557 ； tRet=2.08 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -127- 201204362 編號 結構 MS (M±H)士； tRet. HPLC [min] HPLC方法 1-47 1-48 1-49 1-50
M+H=576 ； tRe,=1.87 M+H=617 ； tRe, =1.77 M+H=587 ； tRet=1.88 M+H=587 ； tRet=1.85 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -128- 201204362 編號 結構 MS (M±H)* ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 1-51 Ο
M+H=571 ； tRet=2.09 LCMSBAS1 1-52 1-53 1-54
M+H=601 ； tRet=1.98 LCMSBAS1 M+H=588 ； tRet=2.02 LCMSBAS1 M+H=586 ； tRet=1.89 LCMSBAS1 155061.doc -129- 201204362 編號 結構 MS (M±H)士； tRet. HPLC [min] HPLC方法 1-55 1-56
LCMSBAS1 LCMSBAS1 1-57
LCMSBAS1 1-58
LCMSBAS1 155061.doc -130- 201204362 編號 結構 MS (M±H)土； tRet. HPLC [min] HPLC方法 1-59 1-60 1-61
M+H=607 ； tRet=1.70 LCMSBAS1 M+H=614 ； tRet=1.95 LCMSBAS1 M+H=678 ； tRet=1.90 LCMSBAS1 1-62 〇
M+H=667 ； tRet=2.10 LCMSBAS1 155061.doc -131 - 201204362 編號 結構 MS (MiH)* ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-63
M-H=595 ； tRe,=1.63 LCMSBAS1 1-64 1-65
M+H=625 ； tRet =1.73 LCMSBAS1 M+H=660 ； tRet=1.86 LCMSBAS1 155061.doc 132- 201204362 合成喹喏啉1-66之方法
啥°若淋〇.51(250 mg，0.62 mmol)、炔丙基隨胺C.l(205 mg，0.68 mmol)、Pd(dppf)(30 mg，10 mol%)及 Cul(26 mg，20 mol%)置放於 DMSO(2.0 mL)中，與DIPEA(1.2 mL) 合併且在50°C下攪拌3小時。移除溶劑，藉由層析（6分鐘 内30:70至95:5 CH3CN/H20)純化殘餘物且獲得經保護之喹 °若 ^Boc-I-66(372 mg，88%)。
Boc-I-66(372 mg，0.59 mmol)置放於 DCM(10.0 mL)中， 與TFA(1.0 mL)合併且在20°C下攪拌1小時。用NaHCO3(10 mL)使其呈鹼性，用DCM(3x20 mL)萃取，移除溶劑且獲得 155061.doc -133- 201204362 產物 1-66(260 mg，83% ； HPLC-MS: MS(M+H)+=529 ; tRet.=2.00 min ;方法LCMSBAS1)。 合成喹喏啉1-67之方法
ο ο
喧。若淋1-66(35 mg，0.07 mmol)置放於 DMA(0.8 mL)中， 與甲搭（5.9 μι，37%，0·07 mmol)及乙酸（4 pL，0.07 mmol)合併且在20°C下攪拌1小時。接著添加 NaBH(OAc)3(16 mg，0.07 mmol)且再在 20°C 下攪拌混合物 12小時。所得物用MeOH(10 mL)稀釋，接著除去溶劑，藉 由層析（6分鐘内20:80至80:20(：1130^/1^20)純化且獲得喹喏 啉 1-67(16 mg，45% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=543 ; tRet =1.91 min ;方法LCMSBAS1)。 155061.doc -134- s 201204362 化合物1-68及1-69係與喹喏啉1-67類似地製備（表1 6): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 1-66
〇
M+H=529 ； tRet=2.00 LCMSBAS1 1-67 1-68
M+H=543 ； tRet =1.91 LCMSBAS1 M+H=486 ； tRet=2.09 LCMSBAS1 1-69
M+H=472 ； tRet =2.06 LCMSBAS1 155061.doc 135- 201204362 合成喹啉1-70之方法
1-70 嗜琳 D.54(50 mg，0_18 mmol)、炔丙基醯胺 C.l(55 mg， 0.16 mmol)、Pd(dppf)(7 mg，10 mol%)及 Cul(7 mg，20 mol%)置放於DMSO(0.40 mL)中，與DIPEA(0.31 mL)合併 且在90°C下攪拌3小時。移除溶劑，藉由層析（6分鐘内 20:80至80:20 CH3CN/H20)純化殘餘物且獲得喹啉1-70(28 mg > 28% ； HPLC-MS: MS(M+H)+=543 ； tRet =1.80 min ；方 法 LCMSBAS1)。 化合物1-71 - 1-78係與喹啉1-70類似地製備（表17): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-70 0
M+H=543 ； tRet=1.80 LCMSBAS1 155061.doc -136- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 1-71 〇
M+H=557 ； tRe,=1.91 LCMSBAS1 1-72
M+H=556 ; tRet=1.97 LCMSBAS1 1-73 0
M+H=587 ； tRet=1.8 6 LCMSBAS1 1-74
M+H=586 ； tRet=1.97 LCMSBAS1 155061.doc -137- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-75 1-76 1-77 1-78
M+H=570 ； tRet=2.07 LCMSBAS1 M+H=568 ； tRe,=1.83 LCMSBAS1 M+H=616 ； tRet =1.80 LCMSBAS1 M+H=600 ； tRet=1.98 LCMSBAS1 合成喹啉1-79之方法 155061.doc -138- 201204362
喹淋 D.59(60 mg，0· 1 7 mmol)、块丙基醯胺 C.l(58 mg， 0.19 mmol)、Pd(PPh)3(20 mg，10 mol%)及 Cul(3 mg，10 mol%)置放於 DMSO(1.0 mL)中，與DIPEA(0.11 mL)合併且 在1 〇〇°C下攪拌30分鐘。移除溶劑，藉由層析（6分鐘内 20:80至80:20 CH3CN/H20)純化殘餘物且獲得喹啉1-79(49 mg » 49% ； HPLC-MS: MS(M+H)+=521 ； tRet =2.21 min ；方 法 LCMSBAS1)。 化合物1-80 - 1-87係與喹啉1-79類似地製備（表18):
155061.doc -139- 201204362 編號 結構 MS (Μ士; tRet. HPLC [mini HPLC方法 0 1-80
M+H=431 ； tRet =1.72 LCMSBAS1 1-81
M+H=507 ； tRet=2.09 LCMSBAS1 1-82
M+H=503 ； tRet=1.89 LCMSBAS1 1-83
M+H=489 ； tRet=1.15 LCMSBAS1 1-84
M+H=502 ； tRet =1.61 LCMSBAS1 155061.doc -140- 201204362 編號 結構 MS (Μ士Η)士 ； tRet· HPLC 丨min】 HPLC方法 1-85 1-86 1-87
M+H=516 ； tRet.=1.66 LCMSBAS1 M+H=447 ； tRet=1.15 LCMSBAS1 M+H=530 ； tRet =1.86 LCMSBAS1 合成喹啉1-88之方法
1-88 155061.doc -141 - 201204362 喧琳 D.68(61 mg，0.20 mmol)、炔丙基醢胺 C.1(83 mg， 0.21 mmol)、Pd(PPh)3(16 mg，10 mol%)及 Cul(3 mg，10 mol%)置放於DMSO(1.0 mL)中，與DEA(0.1 mL)合併且在 80°C下攪拌20分鐘。移除溶劑，藉由層析（6分鐘内99:1至 80:20 DCM/MeOH)純化殘餘物且獲得喹啉1-88(1 8 mg， 17% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=532 ; tRet.= 1.84 min ;方法 LCMSBAS1)。 化合物1-89 - 1-125.23係與喹啉1-88類似地製備（表19): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 Ο 1-88 1-89
M+H=532 ； tRe,=1.84 LCMSBAS1 M+H=545 ； tRet =1.90 LCMSBAS1 1-90
F
M+H=474 ； tRet=1.81 LCMSBAS1 155061.doc -142- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 1-91 1-92 1-93 1-94 1-95
M+H=461 ; tRet=1.77 M+H=460 ； tRe,=1.85 M+H=531 ； tRet=1.76 M+H=474 ； tRet=1.79 M+H=475 ； tRe,=1.71 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc • 143 - 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet· HPLC 丨min] HPLC方法 1-96 1-97 1-98 1-99 1-100
M+H=488 ; tRet.=1.86 M+H-489 ； tRe,=1.79 M+H=517 ； tRet=1.67 M+H=518 ； tRet=1.60 M+H=587 ； tRet=1.75 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -144- s 201204362 編號 结構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-101 1-102 1-103 1-104 1-105
M+H=557 ； tRet=1.82 M+H=560 ； tRet=2.08 M+H=559 ； tRet =2.14 M+H=548 ； tRet=1.69 M+H=547 ； tRet =1.76 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -145- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-106 1-107 1-108 1-109 1-110
M+H=530 ; tRet=1.77 M+H=529 ； tRet=1.84 M+H=545 ； tRet=1.94 M+H-544 ； tRet=2.00 M+H=532 ； tRet=1.98 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -146- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 I-lll 1-112 ο
F M+H=544 ； tRet.=1.78 LCMSBAS1 M+H=543 ； tRet=1.86 LCMSBAS1 1-113 1-114 1-115 Ο
M+H=530 ； tRet=1.74 M+H=529 ； tRe,=1.77 M+H=486 ； tRe,=1.84 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -147- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 1-118 1-119 1-120 1-116 1-117
M+H=485 ； tRet=1.91 M+H=517 ; tRet=1.74 M+H=516 ； tRet=1.82 M+H=531 ； tRet=1.86 M+H=530 ； tRet.=1.86 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -148- s 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-121 1-122 1-123 1-124 1-125
M+H=531 ； tRe,=1.86 M+H=530 ； tRet=1.89 M+H=544 ； tRet=1.91 M+H=545 > tRet ~2.01 M+H=561 ； tRet=0.24 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc •149- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-125.1 1-125.2 1-125.3 1-125.4 1-125.5
M+H=575 ； tRet=1.49 M+H=549 ； tRet=1.56 M+H=546 ； tRe,=1.93 M+H=560 ； tRet=1.75 M+H=560 ； tRe,=1.45 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -150- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 O 1-125.6 1-125.7
M+H=545 ； tRet=1.39 LCMSBAS1 M+H=517 ； tRet=1.31 LCMSBAS1 1-125.8
O V '0
O H
cr n"a: M+H=544 ； tRet=1.48 LCMSBAS1 M25.9
〇
cr n
M+H=561 ； tRet=1.45 LCMSBAS1 1-125.10
N
=557 ； tRet =2.11 LCMSBAS1 155061.doc 151 °^0 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-125.11 1-125.12 1-125.13 1-125.14 1-125.15
M+H=575 ； tRet=1.49 M+H=561 ； tRet=1.43 M+H=560 ； tRet=2.04 M+H=546 ； tRe,=2.10 M+H=504 ； tRet=1.83 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -152- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-125.16
LCMSBAS1 1-125.17
LCMSBAS1 1-125.18
M+H=589 ； tRe,=1.51 LCMSBAS1 1-125.19
M+H=674 ； tRet=1.45 LCMSBAS1 155061.doc -153- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC 丨min】 HPLC方法 1-125.20
M+H-688 ； tRet =1.49 LCMSBAS1 1-125.21 1-125.22
1-125.23
M+H=543 ； tRet=1.94 LCMSBAS1 合成喹啉1-126之方法 155061.doc •154· 201204362
啥琳 D.92(350 mg，1.02 mmol)、炔丙基醢胺 C.1(371 mg，1.22 mmol)、Pd(PPh)3(60 mg，10 mol%)及 Cul(2 mg，5 mol%)置放於 DMSO(1.0 mL)中，與DIPEA(0.54 mL) 合併且在50°C下攪拌30分鐘。移除溶劑，殘餘物溶解於 H20(5 mL)中，用 DCM(3x5 mL)萃取，經MgS04乾燥，過 濾，移除溶劑，藉由層析（6分鐘内95:5至40:60 H20/Me0H) 純化殘餘物且獲得產物1-126(306 mg，60% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=519 ; tRet =1.88 min ;方法LCMSBAS1)。 化合物I-127及1-128係與喹啉1-126類似地製備（表20):
155061.doc -155 - 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 1-127
0
"a; M+H=505 ； tRet=1.76 LCMSBAS1 1-128
0
N ^ 'N H〇V M+H=533 ； tRet=1.97 LCMSBAS1
e)合成啥嗅淋、啥嗔淋及啥淋化合物E 反應流程E
藉由菌頭反應使C與D*連接在一起。可使用之拉電子基 團EWG尤其包括鹵素（氣、溴、碘）、三氟曱磺酸酯基或甲 續酸酯基（亦參考反應流程C)。 合成喹唑啉E.1之方法
155061.doc -156- S 201204362
碘化物D*.4(1.60 g，5.00 mmol)、炔丙基醯胺C.l(1.71 g， 5.50 mmol)、Pd(PPh3)4(117 mg，10 mol%)及 Cul(20 mg， 10 mol%)置放於 DMSO(20 mL)中，與DIPEA(5 mL)合併且 在40°C下攪拌3小時。反應混合物與水及DCM合併，分離 有機相且再用水萃取2次。接著乾燥有機相，在真空中除 去溶劑，藉由層析純化粗產物且獲得喹唑啉Ε·1(2·12 g， 46% ; HPLC-MS: MS(M-H).=464 ; tRet=1.93 min ;方法 LCMSBAS1)。 合成喹啉E.2之方法
喹啉 D*.12(50 mg，0.18 mmol)、炔丙基醯胺 C.l(55 mg，0.16 mmol)、Pd(dppf)(7 mg，10 mol%)及 Cul(7 mg， 155061.doc -157 - 201204362 20 mol%)置放於 DMSO(0.40 mL)中，與DIPEA(0.31 mL)合 併且在90°C下攪拌3小時。移除溶劑，藉由層析（6分鐘内 20:80至80:20 CH3CN/H20)純化殘餘物且獲得喹啉Ε·2(28 mg ， 28%)。 合成喹啉E.3之方法
^^D*.9(1.00 g，4.12 mmol)、快丙基醢胺 C.l(l_50 g， 4.95 mmol)、Pd(PPh)3(238 mg，10 mol%)及 Cul(32 mg，5 mol%)置放於 DMSO(lO.OmL)中，與DIPEA(7.7mL)合併且在 5〇°C下攪拌2小時。移除溶劑，藉由層析（6分鐘内95:5至 40:60 H20/Me0H)純化殘餘物且獲得喹啉Ε·3(1·51 g，79% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=465 ; tRet=2.14 min ;方法FECB6)。 合成喹啉E.4之方法 155061.doc 158- s 0 0201204362
喹啉 D*.10(100 mg，0.32 mmol)、炔丙基醯胺 C.l(115 mg，0.3 8 mmol)、Pd(PPh)3( 18 mg，10 mol%)及 Cul(3 mg，5 mol%)置放於DMSO(1.0 mL)中，與DIPEA(0.29 mL) 合併且在20°C下攪拌3小時。移除溶劑，殘餘物溶解於 H20(5 mL)中，用 DCM(3x5 mL)萃取，經MgS04乾燥，過 渡，移除溶劑且獲得喧琳Ε·4(6 1 mg，39%)。 f)合成本發明之其他化合物（1)
反應流程F
參考關於反應流程c之陳述。 合成II-1之方法 155061.doc -159 201204362
喹唑啉 Ε·1(300 mg，0.23 mmol)置放於 DMSO(2 mL)中， 與NEt3(l 1 6 mg，0.96 mmol)合併且接著逐滴添加曱胺（0.65 mL，1.3 mL)中。在20t下攪拌反應混合物2小時，除去溶 劑，藉由層析（6分鐘内95:5至40:60 H20/Me0H)純化粗產 物且獲得喹唑啉 11-1(115 mg，78% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=461 ； tRet =1.55 min ；方法 LCMSBAS1)。 喹唑啉II-2 - 11-63係與喹唑啉II-l類似地製備（表21): 編號 結構 MS (M士H)土； tRet. HPLC [mini HPLC方法 〇
M+H=461 ； tRet=1.55 LCMSBAS1 II-2 〇
M+H=516 ； tRe,=1.58 LCMSBAS1 155061.doc -160- 201204362 編號 結構 MS (Μ±Η)* ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 II-3 II-4 II-5 II-6 ΙΙ-7
M+H=565 ； tRet=1.98 LCMSBAS1 M+H=475 ； tRet=1.65 LCMSBAS1 M+H=551 ； tRet=1.94 LCMSBAS1 M+H=541 ； tRet=1.81 LCMSBAS1 M+H=552 ； tRet=1.68 LCMSBAS1 155061.doc -161 - 201204362 編號 結構 MS (M±H)士； tRet. HPLC [mini HPLC方法 II-8 II-9 ΙΙ-10 II-ll 11-12
M+H=611 ； tRet=1.82 LCMSBAS1 M+H=516 ； tRet=1.52 LCMSBAS1 M+H=518 ； tRet=1.64 M+H=555 ； tRet=1.56 M+H-557 ； tRet=1.89 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -162- 201204362 編號 結構 MS (Μ±Η)* ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 ο II-13 II-14 ΙΙ-15 ΙΙ-16
Μ+Η=567 ； tRet=1.74 LCMSBAS1 Μ+Η=519 ； tRet=1.67 Μ+Η=565 ； tRe,=1.99 Μ+Η=565 ; tRet =1.82 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 ΙΙ-17
Μ+Η=594 ； tRe,=1.70 LCMSBAS1 155061.doc -163- 201204362 編號 結構 MS (Μ±Η)土； tRet, HPLC [min] HPLC方法 11-18 11-19 II-20 II-21 11-22
M+H=581 ； tRet=1.90 LCMSBAS1 M+H=517 ； tRet=2.08 M+H=501 ； tRet=1.76 M+H=531 ； tRet=1.65 M+H=543 ； tRet=2.06 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -164- 201204362 編號 結構 MS (Μ土Η)土； tRet· HPLC 丨mini HPLC方法 ο II-23 11-24 ΙΙ-25 11-26 ΙΙ-27 11-28
M+H=620 ； tRet=2.02 M+H=574 ； tRet=1.57 M+H=558 ； tRet=1.74 M+H=430 ； tRet=1.68 M+H=500 ； tRe,=1.83 M+H=531 ； tRet =2.00 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -165 - 201204362 編號 結構 MS (Μ士Η)士； tRet. HPLC [min] HPLC方法 II-29 ΙΙ-30
M+H=543 ； tRet=1.75 M+H=557 ； tRe,=1.58 LCMSBAS1 LCMSBAS1 ΙΙ-31 ΙΙ-32 11-33
M+H=516 ； tRet =1.59 M+H=532 ； tRe,=1.79 M+H=517 ； tRet =1.52 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -166- s 201204362 編號 結構 MS (Μ±Η)士； tRet. HPLC [min] HPLC方法 11-34 II-35 ΙΙ-36 ΙΙ-37 ΙΙ-38
M+H=518 ； tRet=1.65 M+H=503 ； tRet=1.31 M+H=530 ； tRet=1.73 M+H=520 ； tRet=1.51 M+H=543 ； tRet =1.77 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -167- 201204362 編號 結構 MS (M±H)土； tRet. HPLC iminl HPLC方法
M+H-557 ； tRet=1.83 LCMSBAS1 M+H=557 ; tRet.=1.82 LCMSBAS1
M+H=544 ； tRe,=1.81 M+H=428 ； tRet=1.32 LCMSBAS1 LCMSBAS1 11-43
0
M+H=537/539 ； tRet =2.16 LCMSBAS1 155061.doc -168- 201204362 編號 結構 MS (Μ±Η)土； tRet. HPLC [mini HPLC方法 11-44 II-45 II-46 II-47 ΙΙ-48
M+H=634 ； tRe,=2.06 M+H=580 ； tRet=2.05 M+H=601 ； tRet-1.89 M+H=571 ； tRet=1.95 M+H=537 ； tRet=1.93 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -169- 201204362 編號 結構 MS (Μ±Η)土； tRet. HPLC [mini HPLC方法 II-49
M+H=549 ； tRet=1.75 LCMSBAS1 ΙΙ-50 Ο
M+H=531 ； tRet=1.64 LCMSBAS1 ΙΙ-51 ΙΙ-52 ΙΙ-53 ο
M+H=414 ； tRe,=1.44 M+H=580 ； tRe,=2.00 M+H=443 ； tRe,=1.52 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -170- 201204362 編號 結構 MS (Μ±Η)土； tRet. HPLC [mini HPLC方法 II-54
M+H=516 ； tRet=2.02 LCMSBAS1 11-55
LCMSBAS1 11-56
LCMSBAS1 ΙΙ-57 ΙΙ-58
M+H=547 ； tRe,=1.84 M+H=495 ； tRet=1.88 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -171 - 201204362 編號 結構 MS (M±H)士； tRet. HPLC [mini HPLC方法 11-59
H
O
ct'n 0、
M+H=491 ； tRe,=1.86 LCMSBAS1 對掌性 11-60
0
N % M+H=474 ； tRet=1.73 LCMSBAS1 11-61 〇
M+H=477 ； tRet=1.47 LCMSBAS1 11-62 0
M+H=491 ； tRet=1.60 LCMSBAS1 11-63
M-H=452 ； tRet=1.48 LCMSBAS1 合成11-64之方法 155061.doc -172- 201204362
N Cl E.1
啥。坐琳£.1(10〇111§，0.19 111111〇1)、棚酸£0.19(163 111§， 0.55 mmol)、K2C03(128 mg，0.92 mmol)及Pd(dppf)(15 mg， 10 mol%)置放於THF/NMP(3 mL，2:1)中且在 100°C 下攪拌 反應混合物3小時並在20°C下攪拌12小時。接著添加 HC1(1 mL，4 Μ於二噁烧中），加熱混合物至50°C保持30分 鐘，除去溶劑，藉由層析（6分鐘内95:5至40:60 H20/Me0H) 純化粗產物且獲得喹唑啉11-64(30 mg，33% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=498 ； tRet =1.55 min ；方法 LCMSBAS1)。 喹唑啉11-65 - 11-67係與喹唑啉11-64類似地製備（表22):
155061.doc -173 - 201204362 編號 結構 MS (M±H)土； tRet. HPLC [min] HPLC方法 11-65
M+H=508 ； tRet=1.88
LCMSBAS1 M+H=446 ； tRet=1.64 LCMSBAS1 M+H=513 ； tRet=1.63 LCMSBAS1 合成喹啉11-68之方法
喹啉Ε·2(60 mg，0.13 mmol)置放於 DMF 中，與HATU(58 mg，0·15 mmol)及 DIPEA(0.09 mL)合併且在 20°C 下攪拌 10 155061.doc -174- 201204362 分鐘。接著添加胺ED.20(0.04 mL，0.32 mmol)且在20°C下 攪拌混合物12小時。移除溶劑，藉由層析（15分鐘内20:80 至80:20 CH3CN/H2〇)純化殘餘物且獲得喹啉Π_68(28 mg， 28% ; MS(M+H)+=559 ; tRet=1.68 min ;方法LCMSBAS1) 〇 化合物11-69 - 11-87係與化合物11-68類似地製備（表23): 編號 結構 MS (MiH)* ； tRet. HPLC [mini HPLC方法
M+H=559 ； tRet=1.68 LCMSBASl M+H=502 ； tRet=1.61 LCMSBASl 〇
M+H=516 ； tRe,=1.66 LCMSBASl 155061.doc -175- 201204362 編號 結構 MS (M±H)土； tRet. HPLC [mini HPLC方法
M+H=530 ； tRet=1.79 LCMSBAS1 11-72
M-H=486 tRet=1.72 LCMSBAS1 11-73
M-H=512 ； tRet=1.66 LCMSBAS1 11-74
M+H=571 ； tRe,=1.77 LCMSBAS1
M+H=488 ； tRe,=1.56 LCMSBAS1 155061.doc •176· 201204362 編號 結構 MS (M±H)土； tRet, HPLC [mini HPLC方法 Ο 11-76
M+H=502 ； tRet=1.65 LCMSBAS1 11-77
〇
M+H=516 ； tRet=1.71 LCMSBAS1 0 11-78
0 〇 M+H=571 ； tRe,=1.68 LCMSBAS1 0
M+H=573 ； tRet=1.81 M+H=571 ； tRet=1.71 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -177· 201204362 編號 結構 MS (Μ土Η)土； tRet. HPLC [min] HPLC方法 0
M+H=543 ； tRet=1.60 M+H=544 ； tRet=1.61 M+H=543 ； tRe,=1.50 M+H=557 ； tRet=1.60 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -178- 201204362 編號 結構 MS (M±H)士； tRet. HPLC [min] HPLC方法 〇 11-85
M+H=601 ； tRet=1.64 LCMSBAS1 11-86
0
M+H=502 ； tRet=1.61 LCMSBAS1 11-87
M+H=557 ； tRet =1.65 LCMSBAS1 合成喹啉II-88之方法
155061.doc -179- 201204362 喧淋 E.3(100 mg，0.22 mmol)、棚酸S|ED.21(189 mg， 0.65 mmol)、Pd(dppf)( 17 mg，10 mol%)及 K2C〇3( 149 mg，1.07 mmol)置放於 THF/NMP(3.0 mL，2:1)中且在 l〇〇°C下攪拌1小時。接著反應混合物用H20(5 mL)稀釋， 用DCM(3x5 mL)萃取，經MgS04乾燥，過濾且除去溶劑。 殘餘物溶解於DCM(1.0 mL)中，與TFA(2.0 mL)合併且在 20°C下攪拌12小時。用NaHC03(5 mL)使反應混合物呈鹼 性，用DCM(3x5 mL)萃取，經MgS〇4乾燥，過濾、，除去溶 劑且藉由層析（6分鐘内95:5至40:60 112〇/]\46〇11)純化殘餘物 且獲得喹啉 11-88(17 mg，16% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=496 ; tRet. = 1.78min;方法LCMSBAS1)。 化合物11-89 - 11-93係與化合物11-88類似地製備（表24): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRe,. HPLC fminl HPLC方法 〇
M+H=497 ； tRet=1.63 LCMSBAS1 M+H=496 ； tRe,=1.78 LCMSBAS1 155061.doc • 180 -
S 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法 II-90 11-91 11-92 ΙΙ-93
M+H=512 ； tRet=1.73 LCMSBAS1 M+H=512 ； tRe,=1.72 LCMSBAS1 M+H=445 ； tRet =1.81 LCMSBAS1 M+H=511 ； tRet=1.66 LCMSBAS1 合成喹啉11-94之方法
E.4 11-94 155061.doc -181 201204362 合併喹啉 E.4(30 mg，0.06 mmol)與二甲胺（〇·31 mL， 0.61 mmol，2 M於 THF 中）’添加DIPEA(16pL)且在 2〇C 下 攪拌混合物1小時。除去溶劑，藉由層析（6分鐘内95:5至 40:60 H20/Me0H)純化殘餘物且獲得喹啉11-94(17 mg， 16% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=498 ; tRet=1.88 min ;方法 LCMSBAS1)。 化合物11-95 - 11-106係與化合物11-94類似地製備（表25): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tn,t HPLC [mini HPLC方法
M+H=498 ； tRet=1.88 LCMSBAS1 M+H=566 ； tRet=2.21 LCMSBAS1 11-96 〇
M+H=574 ； tRe,=2.08 LCMSBAS1 155061.doc •182· 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法 II-97 ΙΙ-98 ΙΙ-99 11-100 ΙΙ-101
M+H=566 ； tRet=2.19 M+H=574 ； tRet =2.11 M+H=580 ； tRet=2.27 M+H=526 ； tRet=2.06 M+H=526 ; tRet=2.04 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 155061.doc -183- 201204362 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [min] HPLC方法
M+H=560 ； tRet=2.00 LCMSBAS1 11-103
M+H=512 ； tRet =1.97 LCMSBAS1 11-104
M+H=512 ； tRet=1.94 LCMSBAS1 11-105
M+H=484 ； tRet=1.78 LCMSBAS1
M+H=588 ； tRet =2.13 LCMSBAS1 155061.doc -184- 201204362 g)合成喹唑啉F之方法（藉由烯基連接基）
反應流程G
R4 B
EWG=拉電子基團，例如鹵素、三氣甲確酸自旨基、曱確酸醋基 PG=保護基 為合併烯基連接基L，首先使組份D與受保護之烯丙胺B 在海克反應中反應，獲得胺中間物F。B與D反應後，所得 產物仍然含有保護基PG，使其分裂。所用保護基PG可為 有機合成中已知的任何胺基保護基。 合成喹唑啉F.1之方法 ^χ^Ν(Βοο)2 Β.2
喹唑啉D*.13(3.17 g，13.0 mmol)置放於DCM/MeCN(6 mL， 2:1)中，與 DIPEA(0.33 mL)及曱胺（0.81 mL，2 M於 THF 中）合併且在20°C下攪拌1.5小時。接著移除溶劑，殘餘物 155061.doc -185- 201204362 溶解於H20(15 mL)中，濾出，用Η20(3χ15 mL)及Et20(3 mL) 洗滌，在真空中乾燥且獲得喹唑啉D.95(2.93 g，95% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=238 ; tRet=L13 min ;方法LCMSBAS1)。 唾0坐琳D.95(1.19 g，5.00 mmol)、Pd(OAc)2(112 mg，10 mol%)及三（鄰甲苯基）膦（3 11 mg，20 mol%)置放於 CH3CN/NMP(12 mL，5:1)中，相繼與烯丙胺 Β·2(1.59 g， 6.00 mmol)及DIPEA(1.8 mL)合併且加熱至110°C保持1.5小 時。過濾反應混合物，接著添加H2O(50 mL)。混合物用 DCM(3x30 mL)萃取，經Na2S04乾燥，過濾，除去溶劑， 藉由層析（6分鐘内97:3至82:18 DCM/MeOH)純化殘餘物且 獲得喹唑啉Z.13(415 mg，90% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=415 ; tRet=1.92min;方法 LCMSBAS1)。 喹唑啉 Ζ·13(2·06 g，5.00 mmol)溶解於 HC1(10 mL，4 Μ 於二噁烷中）中且在20°C下攪拌24小時。濾出沈澱物，除 去溶劑且獲得喹唑啉F.l( 1.31 g，70% ; HPLC-MS: MS(M+H)+=215 ; tRet =1.08 min ;方法LCMSBAS1)。 h)藉由烯基連接基合成本發明之喹唑啉（l) 反應流程Η
第一步反應中由偶合試劑（諸如DCC、DIC、TBTU、 155061.doc •186· 201204362 HATU、EDC或其類似物）負載之醯胺偶合反應用於酸A與 胺F之醯胺連接。 合成喹唑啉III-1之方法
缓酸 A.46(22 mg，0.07 mmol)置放於 DMSO(0.2 mL)中， 與 DIPEA(56 μ!〇 及 HATU(40 mg，0.10 mmol)合併且在 20°C 下攪拌10分鐘。接著添加喹唑啉F.l(30 mg，0.08 mmol)且 在20°C下攪拌混合物3小時。除去溶劑，藉由層析（6分鐘 内97:3至82:18 H20/Me0H)純化殘餘物且獲得喹唑啉111-1(21 mg « 60% ； HPLC-MS: MS(M+H)+=509 ； W=1.44 min ； 方法 LCMSBAS1)。 喹唑啉111-1(表26): 編號 結構 MS (M+H)+ ； tRet. HPLC [mini HPLC方法
M+H=509 ； tRe,=1.44 LCMSBAS1 155061.doc -187- 201204362 【實施方式】 以下實例描述本發明化合物之生物活性’但本發明不限 於該等實例。 通式（1)化合物之特徵為其在治療領域中之許多可能應 用。特別應提及例如涉及抑制特異性信號酶之彼等應用， 尤其對所培養人類腫瘤細胞之增殖及其他細胞（諸如内皮 細胞）之增殖之抑制作用。 在使用重組製備之蛋白質的活體外激酶檢定中測定本發 明化合物對抑制信號轉導路徑之激酶PDK1的活性。 ΡΏΚ1激酶檢定 自桿狀病毒感染之昆蟲細胞中分離出重組型人類PDK1 酶（aa 52-5 56)，該PDK1酶在其N端連接至His6。可自例如 University of Dundee, Scotland獲得純化酶。以下組份在96 孔圓底盤（Greiner bio-one，第650101號）之孔中合併： •含15 μί不同濃度（例如起始為10 μΜ，且以1:5分步稀 釋）之待測試化合物的APT緩衝液（50 mM Tris/Cl pH 7.5 ; 0.05% β-疏基乙醇；10 mM 乙酸鎂；0.0166% Tween 20 ； 3.33% DMSO) • 15 μί His6-PDKl(aa 52-556，3.33奈克/孔）及？0〖^<16 (KTFCGTPEYLAPEVRRE PRILSEEEQEMFRDFDYIADWC， 由 Pepceuticals Limited，Nottingham, United Kingdom 合成；25 μΜ最終濃度）；His6-PDK1及PDKtide共同在 檢定緩衝液（50 mM tris pH 7.5、0.05% β_毓基乙醇、 10 mM乙酸鎂）中相應稀釋；PDKtide以83.3 μΜ溶液 155061.doc -188- 201204362 形式存在於該混合物中。取3 0 μΐ此等物在室溫下常 規培育30分鐘。 • 20 μί ATP溶液（25 μΜ ATP，其中每孔具有 1.0 μ(：ί γ-Ρ33-ΑΤΡ)。Tween 20之最終濃度為 0.005%。 藉由添加ATP溶液起始反應且在室溫下培育混合物90分 鐘。反應開始時，輕緩振動培養盤。藉由每孔添加50 5 00 mM填酸（ΗβΟ4)來中止反應且在室溫下培育約2〇分 鐘。藉由收集至過濾板（96孔微量滴定過濾板；UniFilter GF/C ; Perkin Elmer ;第6005 174號）上來轉移沈澱物，接 著用50 mM H3P〇4洗務6次且在60°C下乾燥。接著用密封 帶黏住板’母孔添加25 μι閃燦溶液（Microscint 0 ; Perkin £1〇161>;第 6013611號）且使用|汪11&〇如13〇〇111^1*量測？33沈 澱量。使用Graphpad Prism軟體評估所測資料。 表27展示使用以上檢定所測定之I型及〖〗型實例化合物之 IC50 值。 表27 # PDK1 IC5〇 [nMl # PDK1 IC5〇 [nMl 1-1 103 1-15 68 1-2 37 1-16 33 1-3 8 1-17 95 1-4 311 1-18 17 1-5 229 1-19 4 1-6 68 1-20 4 1-7 94 1-21 149 1-8 103 1-22 6 1-9 3 1-23 8 1-10 11 1-24 117 1-11 88 1-25 42 1-12 35 1-26 588 1-13 34 1-27 3 1-14 27 1-28 21 # PDK1 icso fnMl # PDK1 ICs〇 ΓηΜΙ 1-29 41 1-43 5 1-30 2 1-44 11 1-31 5 1-45 8 1-32 8 1-46 7 1-33 40 1-47 4 1-34 3 1-48 3 1-35 21 1-49 9 1-36 87 1-50 1 1-37 5 1-51 2 1-38 56 1-52 4 1-39 21 1-53 8 1-40 2 1-54 8 1-41 3 1-55 4 1-42 3 1-56 3 155061.doc 201204362 PDK1 PDK1 PDK1 PDK1 IC5〇 # IC5〇 # IC5〇 # ic5〇 [ηΜ] [ηΜ] [ηΜ] [ηΜ] 1-57 9 1-108 1-58 8 1-109 Ι·59 5 1-110 1-60 7 1-111 1-61 2 1-112 1-62 2 1-113 1-63 4 1-114 1-64 5 1-115 1-65 7 1-116 1-66 654 1-117 1-67 940 1-118 1-68 233 1-119 1-69 64 1-120 1-70 1 1-121 1-71 4 1-122 1-72 2 Μ23 1-73 4 1-124 1-74 8 1-125 1-75 1 1-125.1 1-76 2 1-125.2 1-77 4 Μ25.3 1-78 9 1-125.4 1-79 80 1-125.5 1-80 132 1-125.6 1-81 66 Μ25.7 1-82 119 Μ25.8 1-83 62 1-125.9 1-84 21 1-125.10 1-85 185 1-125.11 1-86 86 1-125.12 1-87 23 1-125.13 1-88 15 1-125.14 1-89 23 1-125.15 1-90 110 1-125.16 1-91 38 1-125.17 1-92 128 1-125-18 1-93 12 1-125.19 1-94 55 1-125.20 1-95 33 1-125.21 1-96 74 1-125.22 1-97 38 1-125.23 1-98 25 1-126 1-99 36 1-127 1-100 14 1-128 1-101 5 Π-1 1-102 13 Π-2 1-103 33 Π-3 Ι·104 71 ΙΙ-4 H05 47 Π·5 1-106 119 Π-6 1-107 212 ΙΙ-7 116166137297115237800000853554656156322235512162632462346660111122317234869811612171134261698105 91443221351611815844521848841500135153711427712619952110156211141247959594684497137746169784063611715501827706486860635710 Π·59 9 Π-60 8 ΙΙ-61 57 Π-62 16 Π-63 14 1-64 57 11-65 58 ΙΙ-66 98 ΙΙ-67 96 ΙΙ-68 20 Π-69 21 ΙΙ-70 185 ΙΙ-71 1000 ΙΙ-72 45 ΙΙ-73 31 Π-74 12 ΙΙ-75 45 Π-76 31 Π-77 53 11-78 402 Π-79 201 Π-80 64 Π-81 20 ΙΙ-82 531 Π-83 286 11-84 405 II-8S 1000 11-86 355 Π-87 24 Π-88 19 ΙΙ-89 35 11-90 86 Π-91 14 Π-92 56 Π-93 24 ΙΙ-94 27 Π-95 544 Π-96 607 Π-97 1055 ΙΙ-98 184 Π·99 683 Π-100 276 ΙΜ01 148 Π-102 871 Π-103 77 Π-104 147 Π-105 46 11-106 414 II-8 Π-9 Π-10 Π-11 ΙΙ-12 Π-13 Π-14 Π-15 11-16 Π17 Π-18 ΙΙ-19 11-20 Π-21 Π-22 ΙΙ-23 Π-24 Π-25 ΙΙ-26 11-27 ΙΙ-28 ΙΙ-29 ΙΙ-30 Π-31 Π-32 ΙΙ-33 ΙΙ-34 Π-35 ΙΙ-36 11-37 Π-38 Π-39 Π-40 Π-41 Π-42 Π-43 Π-44 11-45 Π-46 11-47 11-48 11-49 11-50 Π-51 Π-52 11-53 ΙΙ-54 Π-55 11-56 Π-57 Π-58 155061.doc 201204362 在所培養之人類腫瘤細胞之增殖測試中及/或細胞週期 分析中測定本發明化合物對例如PC-3腫瘤細胞之抗增殖活 性： 抑制所培養之人類腫瘤細胞（PC-3)之增殖 、 為量測前列腺癌瘤細胞株PC-3(自美國菌種保藏中心 ' (American Type Culture Collection ; ATCC)獲得）之增殖， 細胞在哈姆氏F12K(Ham's F12K; Gibco)及10%胎牛血清 (Gibco)中培養且在對數生長期中收集。接著將PC-3以2000 個細胞/孔之密度置放於96孔板（Costar)中且在培育箱（37°C 及5% C02)中培育隔夜，其中各板上16個孔用作對照[具有 細胞之8個孔中僅添加DMSO溶液（應產生還原型 AlamarBlue之30-50%最大值），4個孔僅含培養基（培養基 對照物，在添加氧化型AlamarBlue試劑後，獲得背景信 號）且4個孔中再次僅添加培養基（在添加還原型AlamarBlue 試劑後，其充當最大值）]。活性物質以各種濃度（溶解於 DMSO中；DMSO最終濃度：0.2%)添加至細胞中（在各種情 況下進行兩次或三次量測）。培育5天後，將20 μΐ AlamarBlue試劑（Serotec)添加至各孔中且再培育細胞5-7小 ' 時。作為對照，將20 μΐ還原型AlamarBlue試劑添加至4個 .. 孔中之每一者中（AlamarBlue試劑經熱壓處理30分鐘）。培 育後，用SpectraMax光度計（Molecular Devices)測定個別 孔中AlamarBlue試劑之顏色變化（消光波長530 nm，發射 波長590 nm，5秒量測時間）。AlamarBlue試劑之反應量表 示細胞代謝活性。相對於對照物（無抑制劑之PC-3細胞）計 155061.doc -191 - 201204362 算相對細胞活性且獲得抑制50%細胞活性之活性物質濃度 (EC50) 〇由兩次或三次個別量測之平均值計算該等值。 本發明之許多化合物主要（但非完全）藉由干擾對細胞存 活具有重要作用之細胞内信號轉導路徑來抑制在發育期間 已變得依賴於該等信號路徑之細胞的增殖。 本發明化合物（1)在該類細胞檢定中通常顯示優良活 性，亦即例如在PC-3增殖測試中ECw值小於1〇 μηι〇1/ί， 通常小於5 μηιοΙ/L。 生物標記抑制： 本發明物質引起PDK1受質之細胞抑制。後者之實例為 磷酸化Thr308/AKT、磷酸化 Ser221，227/RSK' 或P70S6 激 酶上之磷酸化位點（Thr229)e為測定抑制作用細胞經物 質處理2小時（例如溶解）且藉由西方墨點法及/或Βί〇ρΐεχ分 析法分析該類磷酸化蛋白質。使用針對上述磷酸化位點之 市售碟酸化特異性抗體。 在PC-3或其他信號路徑突變細胞株中，與載劑對照物相 比且在針對相應全蛋白標準化後，本發明化合物通常對該 專鱗Sic化作用位點達成小於5 gmoi/L，通常小於〇 5 μιηοΙ/L 之 EC50 值。 基於其生物學性質，本發明之通式（1)化合物、其互變 異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合 物及所有上述形式之鹽均適用於治療以過度或異常細胞增 殖或磷脂醯肌醇-3-激酶（PI3K)_PDk1-AKT信號路徑之異常 /舌化為特徵之疾病。 155061.doc 201204362 該等疾病包括例如：病毒感染（例如HIV及卡堡氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma));發炎及自體免疫疾病（例如結腸炎、 關節炎、阿茲海默症（Alzheimer's disease)、絲球體腎炎及 創傷癒合）；細菌性、真菌性及/或寄生性感染；白血病、 淋巴瘤及實體瘤（例如癌瘤及肉瘤）、皮膚疾病（例如牛皮 癬）’基於以細胞（例如纖維母細胞、肝細胞、骨及骨髓細 胞、权骨或平滑肌細胞或上皮細胞）數目增加為特徵之增 生的疾病（例如子宮内膜增生）；骨骼疾病及心血管疾病（例 如再狹窄及過度生長）。其亦適用於保護增殖細胞（例如毛 髮、腸、血液及祖細胞）免受由輻射、UV治療及/或細胞抑 制治療所引起之DNA損害。 舉例而言’本發明化合物可用於治療以下癌症（但不限 於）：腦瘤，諸如聽神經瘤、星形細胞瘤（諸如纖維狀細胞 性星形細胞瘤、原纖維型星形細胞瘤、原漿性星形細胞 瘤、大圓形細胞性星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤及神經 膠母細胞瘤）、腦淋巴瘤、腦轉移、垂體腫瘤（諸如泌乳素 瘤、產生HGH(人類生長激素）之腫瘤及產生ACTH(促腎上 腺皮質激素）之踵瘤）、顱咽管瘤、神經管母細胞瘤、腦脊 膜瘤及少枝膠質瘤；神經腫瘤（贅瘤），諸如植物性神經系 統腫瘤’諸如神經母細胞瘤、交感神經瘤、細胞節神經 瘤、副神經節瘤（嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma ; chromaffinoma))及頸動脈球腫瘤，末梢神經系統腫瘤（諸 如殘肢神經瘤、神經纖維瘤、神經瘤（神經鞘瘤 (neurilemmoma ; Schwannoma))及惡性神經勒瘤，以及中 155061.doc -193- 201204362 樞神經系統腫瘤（腦腫瘤及骨髓腫瘤）；腸癌，諸如直腸 癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸及十二 指腸腫瘤；眼臉腫瘤，諸如基底細胞瘤或基底細胞癌；胰 臟癌；膀胱癌；肺癌（支氣管癌），諸如小細胞支氣管癌（燕 麥細胞瘤）及非小細胞支氣管癌（NSCLC)，諸如扁狀上皮 癌、腺癌及大細胞支氣管癌；乳癌，諸如乳腺癌（諸如浸 潤性乳腺管癌）、膠樣癌、侵襲性小葉癌、管狀癌、囊性 腺樣癌及乳頭狀癌；非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin、 lymphomas ； NHL)，諸如伯基特淋巴瘤（Burkin's lymphoma)、低惡性非霍奇金淋巴瘤（NHL)及蕈樣肉芽腫 病；子宮癌或子宮内膜癌或子宮體癌；CUP症候群（未知原 發性癌症）；卵巢癌，諸如黏液癌、子宮内膜癌或血清 癌；膽囊癌；膽管癌’諸如克拉斯金腫瘤（Klatskin tumour);睪丸癌，諸如精原細胞瘤及非精原細胞瘤；淋 巴瘤（淋巴肉瘤）’諸如惡性淋巴瘤、霍奇金病（H〇dgkin，s disease)、非霍奇金淋巴瘤（nhl ;諸如慢性淋巴性白血 病）、白血病性網狀内皮組織增殖、免疫細胞瘤、漿細胞 瘤（多發性骨髓瘤）、免疫母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、T區 輩樣肉芽腫病、大細胞退行性淋巴母細胞瘤及淋巴母細胞 瘤，喉癌，諸如聲帶腫瘤、聲門上、聲門及聲門下喉腫 瘤，月癌，諸如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨 黏液樣纖維瘤 '骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜酸性球 陡肉芽腫、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤 ( ® S sarcoma)、網狀細胞肉瘤、漿細胞瘤、纖維性結 155061.doc 201204362 構不良'青少年骨囊腫及動脈瘤性骨囊腫；頭頸腫瘤，諸 如口唇腫瘤、舌腫瘤、口腔底面腫瘤、口腔腫瘤、齒齦腫 瘤、鍔部腫瘤、唾液腺腫瘤、咽喉腫瘤、鼻腔腫瘤、鼻竇 腫瘤、喉部腫瘤及中耳腫瘤；肝癌，諸如肝細胞癌 (HCC);白血病，諸如急性白血病，諸如急性淋巴性/淋巴 母細胞白血病（ALL)、急性骨髓白血病（AML);慢性白血 病，諸如慢性淋巴性白血病（CLL)、慢性骨髓白血病 (CML);胃癌’諸如乳頭狀、管狀及黏液腺癌、印戒細胞 癌、腺鱗癌、小細胞癌及未分化癌；黑素瘤，諸如表面擴 散、結節性、惡性雀斑樣痣性及肢端雀斑樣痣性黑素瘤； 腎癌’諸如腎細胞癌或腎上腺樣瘤或格拉維次氏瘤 (Grawitz’s tumour);食道癌；陰莖癌；前列腺癌；咽喉 癌，諸如鼻咽癌、口咽癌及咽下部癌；視網膜母細胞瘤； 陰道癌；扁狀上皮癌、腺癌、原位癌、惡性黑素瘤及肉 瘤；曱狀腺癌’諸如乳頭狀、濾泡性及甲狀腺髓質癌，以 及退行性癌；皮膚之鱗狀細胞癌、表皮樣癌及扁狀上皮 癌；胸腺瘤、尿道癌及外陰癌》 新穎化合物可用於預防、短期或長期治療上述疾病，視 情況亦可與放射線療法或其他「最新」化合物（諸如抑制 細胞生長或細胞毒性物質、細胞增殖抑制劑、抗血管生成 物質、類固醇或抗體）組合。 通式（1)之化合物可單獨使用或與本發明之其他活性物 質組合使用’視情況亦可與其他藥理活性物質址合。 可與本發明之化合物组合投與之化學療劑包括（但不限 155061.doc •195- 201204362 於）激素、激素類似物及抗激素（例如他莫西芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛西芬 (raloxifene)、氟維司群（fulvestrant)、乙酸甲地孕酮 (megestrol acetate)、氟他胺（flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、必卡他胺（bicalutamide)、胺魯米特 (aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮（cyproterone acetate)、非 那雄胺（finasteride)、乙酸布舍瑞林（buserelin acetate)、氣 氫可體松（fludrocortinsone)、氣甲睪嗣（fluoxymesterone)、 甲經孕酮（medroxyprogesterone)、奥曲肽（octreotide))，芳 香酶抑制劑（例如安美達鍵（anastrozole)、來曲嗤 (letrozole)、利阿 〇坐（liarozole)、伏羅。坐（vorozole)、依西美 坦（exemestane)、阿他美坦（atamestane))，LHRH促效劑及 结抗劑（例如乙酸戈舍瑞林（goserelin acetate)、魯珀德 (luprolide))，生長因子抑制劑（生長因子，諸如「血小板衍 生生長因子」及「肝細胞生長因子」，抑制劑為例如「生 長因子」抗體、「生長因子受體」抗體及酪胺酸激酶抑制 劑，諸如西妥昔單抗（cetuximab)、吉非替尼（gelfitinib)、 伊馬替尼（imatinib)、拉帕替尼（lapatinib)及曲妥珠單抗 (trastuzumab));抗代謝物（例如抗葉酸鹽（antifolates)，諸 如曱胺蝶吟（methotrexate)、雷替曲塞（raltitrexed)，嘴0定類 似物，諸如5- It尿喊咬（5-氟uracil)、卡西他賓 (capecitabin)及吉西他賓（gemcitabin)，°票吟及腺苷類似 物，諸如疏基°票呤（mercaptopurine)、硫鳥嗓吟 (thioguanine)、克拉屈賓（cladribine)及喷司他丁
155061.doc -196- S 201204362 (pentostatin)、阿糖胞苷（cytarabine)、氟達拉賓 (fludarabine));抗腫瘤抗生素（例如蒽環黴素 (anthracyclins)，諸如阿黴素（doxorubicin)、道諾黴素 (daunorubicin)、表柔比星（epirubicin)及艾達黴素 (idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、博萊黴素 (bleomycin)、放線菌素（dactinomycin)、普卡黴素 (plicamycin)、鏈脲菌素（streptozocin));始衍生物（例如順 始（cisplatin)、奥赛力 I白（oxaliplatin)、卡在白（carboplatin)); 貌基化劑（例如雌二醇It芥（estramustin)、曱氮芥 (meclorethamine)、美法命（melphalan)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、白消安（busulphan)、達卡兹 (dacarbazin)、環構酿胺（cyclophosphamide)、異環碟i醯胺 (ifosfamide)、替莫》坐胺（temozolomide)、亞石肖基腺，諸如 卡莫斯汀（carmustin)及洛莫斯汀（lomustin)、D塞替派 (thiotepa));抗有絲分裂劑（例如長春花屬生物驗（Vinca alkaloids)，諸如長春驗（vinblastine)、長春地辛 (vindesin)、 長春瑞濱（vinorelbin)及長春新驗 (vincristine)，及紫杉烧（taxanes)，諸如紫杉醇 (paclitaxel)、多西他赛（docetaxel));拓撲異構酶抑制劑 (例如表鬼臼毒素（epipodophyllotoxins)，諸如依託泊普 (etoposide)及填酸依託泊苦（etopophos)、替尼泊戒 (teniposide)、胺斯卡靈（amsacrin)、拓朴替康（topotecan)、 立替康（irinotecan)、米托蒽酿（mitoxantron))及多種化學療 劑，諸如阿米福汀（amifostin)、阿那格雷（anagrelid)、氣 155061.doc -197- 201204362 屈膦酸鹽（clodronat)、非可司亭（filgrastin)、干擾素 a(interferon alpha)、甲酿四氫葉酸（leucovorin)、利妥昔單 抗（rituximab)、丙卡巴肼（procarbazine)、左旋咪口坐 (levamisole)、美司納（mesna)、米托坦（mitotane)、帕米膦 酸鹽（pamidronate)及泊非美（porfimer)。 其他可能組合搭配物為2-氯去氧腺苷、2-氟去氧胞苷、 2-曱氧基雌二醇、2C4、3-阿利欣（3-&16让1!^)、131-1-丁1^1-601、3CPA、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、16-氮雜-埃坡黴素 B(16-aza-epothilone B)、A 105972、A 204197、阿地白介 素（aldesleukin)、亞利崔托寧（alitretinoin)、六甲蜜胺 (altretamine)、阿昔迪布（alvocidib)、安萘非特（amonafide)、 蒽0比 °坐（anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿帕兹 _ (apaziquone)、阿樸嗎 °非（apomine)、阿拉諾斯（aranose)、 阿加拉濱（arglabin)、阿佐昔芬（arzoxifene)、阿他美坦 (atamestane)、阿曲生坦（atrasentan)、奥瑞斯達汀 PE(auristatin PE)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244、ARRY-704/AZD-8330、 AS-703026、氮雜胞苷（azacytidine)、氮雜埃坡黴素 B(azaepothilone B)、阿那非德（azonaHde)、BAY-43-9006、 BBR-3464、BBR-3576、貝伐珠單抗（bevacizumab)、二檸 檬酸比立考達（biricodar dicitrate)、BCX-1777、博萊黴素 (bleocin) ' BLP-25 ' BMS-184476 > BMS-247550 > BMS-188797、BMS-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992、BIBF 1120、博萊徽素酸（bleomycinic acid)、博萊 155061.doc -198- s 201204362 黴素 A(bleomycin A)、博萊黴素 B(bleomycin B)、苔蘚抑 素-l(bryostatin-l)、侧替佐米（bortezomib)、布洛利辛 (brostallicin)、白消安、CA-4前藥、CA-4、CapCell、促飼 三醇（calcitriol)、卡紐替尼（canertinib)、堪佛司非米德 (canfosfamide)、卡培他濱（capecitabine)、叛基費拉汀 (carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CEP-701、CEP-751、 CBT-1頭抱克肪（CBT-1 cefixime)、西非拉寧（ceflatonin)、 頭抱曲松（ceftriaxone)、塞内考昔（celecoxib)、西莫白介素 (celmoleukin)、西馬多丁（cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯浠雌醚（chlorotrianisene)、西侖吉肽 (cilengitide)、環胞素（ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、 CKD-602、克洛拉賓（clofarabin)、秋水仙驗（colchicin)、 考布他〉T A4(combretastatin A4)、CHS-828、CLL-Thera、CMT-3 念珠藻素 52(CMT-3 cryptophycin 52)、CTP-37、CP-461、CV-247、氰基（N-嗎淋基）小紅梅（cyanomorpholinodoxorubicin)、 阿糖胞苷（cytarabine)、D 24851、地西他濱（decitabine)、 阿黴素（deoxorubicin)、小紅梅（deoxyrubicin)、去氧柯福 黴素（deoxycoformycin)、縮肽（depsipeptide)、去氧埃坡黴 素 B(desoxyepothilone B)、地塞米松（dexamethasone)、右 雷佐生（dexrazoxanet)、己烯雖紛（diethylstilbestrol)、迪夫 替康（diflomotecan)、迪多克斯（didox)、DMDC、尾海兔素 10(dolastatin 10)、多拉連0圭（doranidazole)、E7010、E-6201、依達曲沙（edatrexat)、艾多替德（edotreotide)、乙丙 昔羅（efaproxiral)、依氟鳥胺酸（eflornithine)、EKB-569、 155061.doc •199- 201204362 ΕΚΒ-509、依沙黴素（elsamitrucin)、埃坡黴素B(epothilone B)、艾普拉單抗（epratuzumab)、ER-86526、埃羅替尼 (erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞苷（ethynylcytidine)、 乙炔基雌二醇、依喜替康（exatecan)、甲續酸依喜替康 (exatecan mesylate)、西美斯坦（exemestane)、依昔舒林 (exisulind)、芬維A胺（fenretinide)、氣尿苷（floxuridine)、 葉酸、FOLFOX、FOLFIRI、福美司坦（formestane)、加柔 比星（galarubicin)、麥芽糖酸鎵（gallium maltolate)、吉非 替尼（gefinitib)、吉妥珠單抗（gemtuzumab)、吉馬替康 (gimatecan)、葡填醢胺（glufosfamide)、GCS-IOO、G17DT 免疫原、GMK、GPX-100、GSK-5126766、GSK-1120212 ' GW2016、格拉司壤（granisetron)、六甲三聚氰胺、組織 胺、高三尖杉酯驗（homoharringtonine)、玻尿酸 (hyaluronic acid)、經基脲、己酸經孕酮、伊班膦酸鹽 (ibandronate)、替伊莫單抗（ibritumomab)、依達曲沙 (idatrexate)、依德斯爾（idenestrol)、IDN-5109、IMC-1C11、伊姆諸（immunol)、依地蘇蘭（indisulam)、干擾素(X-2a、干擾素a-2b、介白素-2、依那尼比（ionafamib)、伊普 拉汀（iproplatin)、伊洛福芬（irofulven)、異高軟海綿素_ B(isohomohalichondrin-B)、異黃酮（isoflavone)、異維甲酸 (isotretinoin)、伊沙匹隆（ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、 J-107088、結合雌激素、卡利德F(kahalid F)、酮康唑 (ketoconazole)、KW-2170、洛翻（lobaplatin)、來氟米特 (leflunomide)、來格司亭（lenograstim)、柳菩林 155061.doc -200-
S 201204362 (leuprolide)、亮丙瑞林（leuporelin)、來昔決南 (lexidronam)、LGD-1550、利奈吐胺（linezolid)、德赛 〇卜嚇· 錄（lutetium texaphyrin)、洛美曲索（lometrexol)、洛索蒽酉昆 (losoxantrone)、LU223651、勒托替康（lurtotecan)、馬礎 酿胺（mafosfamide)、馬立馬司他（marimastat)、甲氮芥 (mechloroethamine)、曱基睪固酮（methyltestosteron)、甲 潑尼龍（methylprednisolone)、MEN-10755、MDX-H210、 MDX-447、MGV、米 11朵妥林（midostaurin)、米諾膦酸 (minodronic acid)、絲裂黴素（mitomycin)、米伏布林 (mivobulin)、MK-2206、MLN5 1 8、莫特沙芬亂（motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸鹽 (neridronate)、鯊癌靈（neovastat)、尼美舒利（nimesulide)、 硝化甘油、諾拉曲塞（nolatrexed)、諾瑞寧（norelin)、乙醯 半胱胺酸、06-苯曱基鳥嗓°令、奥美拉。坐（omeprazole)、奥 克非格（oncophage)、奥米拉灯（ormiplatin)、歐塔他赛 (ortataxel)、°比洛蒽酿（oxantrazole)、雌激素、帕土匹龍 (patupilone)、派非格司亭（pegfilgrastim)、PCK-3145、派 非格司亭、PBI-1402、PEG-太平洋紫杉醇（卩£0-paclitaxel)、PEP-005、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利 替尼（pelitinib)、培美曲塞（pemetrexed)、芬瑞克斯（pentrix)、 口底立福辛（perifosine)、紫蘇醇（perillylalcohol)、PG-TXL、 PG2、PLX-4032/RO-5185426、PT-100、0比銘（picoplatin)、丁酸 特戊酿基曱醋、派蒽酿（pixantrone)、脫氫雌馬紛 0(phenoxodiol Ο)、PKI166、普來曲塞（plevitrexed)、普卡 155061.doc -201 - 201204362 黴素（plicamycin)、聚烯瑞尼酸（polyprenic acid)、波弗黴 素（porfiromycin)、潑尼松（prednisone)、潑尼松龍 (prednisolone)、曲馬德（quinamed)、奎奴普汀 (quinupristin)、RAF-265、拉莫司壤（ramosetron)、蘭派拉 斯（ranpirnase)、RDEA-119/BAY 869766、蝴蝶黴素類似物 (rebeccamycin analogues)、雷維米德（revimid)、RG· 7167、根黴素（rhizoxin)、rhu-MAb、利塞膦酸鹽 (risedronate)、利妥昔單抗、洛菲考昔（1*〇£6。〇父丨1))、11〇-31-7453、R05126766、RPR 109881A、柔紅黴素苯腙 (rubidazone)、魯比替康（rubitecan)、R-氣 B比洛芬（R-flurbiprofen)、S-9788、薩巴比星（sabarubicin)、SAHA、 沙格司亭（sargramostim)、沙舶（satraplatin)、SB 408075、 SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀（semustin)、西奥 骨化醇（36〇〇31(^〇1)、8]\4-11355、8>1-38、8]^-4071、811-27897、SR-31747、SRL-172、索拉非尼（sorafenib)、螺鉑 (spiroplatin)、角鯊胺（squalamine)、環庚烧異經肪酸 (suberanilohydroxamic acid)、索坦（sutent)、T 900607、Τ 138067、TAS-103、泰克地那林（tacedinaline)、他拉泊芬 (talaporfin)、塔瑞曲他（tariquitar)、勉癌易（taxotere)、二 十二碳六稀酸紫杉醇（taxoprexin)、他紮羅汁（tazarotene)、 替加氟（tegafur)、替莫°坐胺（temozolamide)、替米利芬 (tesmilifene)、睪固 _ (testosterone)、丙酸睪固酮（testosterone propionate)、替米利芬、四銘（tetraplatin)、河豚毒素 (tetrodotoxin)、替紮他濱（tezacitabine)、薩立多胺
155061.doc •202- S 201204362 (thalidomide)、塞拉克斯（theralux)、四氫"比喃阿黴素 (therarubicin)、赛美他欣（thymectacin)、。塞吐 D夫林 (tiazofurin)、替0比法尼（tipifarnib)、替拉紮明 (tirapazamine)、托拉地新（tocladesine)、拓優得 (tomudex)、托瑞莫芬（toremofin)、特拉貝丁 (trabectedin)、TransMID-107、反式視黃酸（transretinic acid)、曲妥珠單抗、維曱酸（tretinoin)、三乙酿基尿普 (triacetyluridine)、特瑞平（triapine)、三曱曲沙 (trimetrexate)、TLK-286TXD 258、優諾西丁（urocidin)、 瓦爾黴素（valrubicin)、瓦他拉尼（vatalanib)、長春新驗、 長春氟甯（vinflunine)、維魯利秦（virulizin)、WX-UK1、維 克替比（vectibix)、希羅達（xeloda)、XELOX、XL-281、 XL-518/R-7420、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054 、 ZD-0473 、 ZD-6126 、 ZD-9331 、 ZDI839 、 唑 來膦酸 鹽（zoledronat)& e坐蘇達（zosuquidar)。 適當製劑包括（例如）錠劑、膠囊、栓劑、溶液（尤其為注 射（皮下、靜脈内、肌内）及輸注用溶液）、酏劑、乳液或分 散性散劑。醫藥活性化合物之含量範圍應為全部組合物之 0.1至90重量％，較佳為0.5至50重量％，亦即足以達到下文 所指定之劑量範圍的量。若需要，可每天若干次給予指定 劑量。 適當錠劑可例如藉由將活性物質與已知賦形劑混合來獲 得，該等已知賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷 酸鈣或乳糖；崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑， 155061.doc -203 - 201204362 諸如殿粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑石；及/或 延遲釋放劑，諸如羧甲基纖維素、酞酸乙酸纖維素或聚乙 酸乙烯酯。錠劑亦可包含若干個層。 包衣錠劑可相應地藉由用通常用於錠劑包衣之物質將與 錠劑類似地製得之核心包覆包衣來製備，該等通常用於錠 劑包衣之物質為例如可力酮（c〇mdone)或蟲膠、阿拉伯膠、 滑石、二氧化鈦或糖❶為達成延遲釋放或防止不相容，核 心亦可由多個層組成。類似地，錠劑包衣可由多個層組成 以達成延遲釋放，可使用上文針對錠劑所提及之賦形劑。 含有本發明之活性物質或其組合之糖漿或酏劑可另外含 有甜味劑，諸如糖精、赛克拉美（Cyclamate)、甘油或糖， 及香味增強劑，例如香料，諸如香草素（vanillin)或橙提取 物。其亦可含有懸浮佐劑或增稠劑（諸如羧曱基纖維素 鈉）、濕潤劑（諸如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物）或防腐劑 (諸如對羥基苯甲酸酯）。 注射及輸注用溶液以常用方式製備，例如添加等張劑、 防腐劑，諸如對羥基苯曱酸酯；或穩定劑，諸如乙二胺四 乙酸之驗金屬鹽’視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時 若使用水作為稀釋劑，則視情況可使用例如有機溶劑作為 溶劑化劑或助溶劑，且轉移至注射瓶或安瓶或輸注瓶十。 含有-或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可例如藉 由使活性物質與諸如乳糖或山梨糖醇之惰性載劑混合且二 其封裝於明膠膠囊中來製備。 適當栓劑可例如藉由與為此目的所提供之載劑（諸如中 155061.doc -204- 201204362 性脂或聚乙二醇或其衍生物）混合來製備。 了用賦形劑包括例如水；醫藥學上可接受之有機溶劑， 諸如石蝶（例如石油德份）、植物油（例如花生油或芝麻 ’由）、單或多官能醇（例如乙醇或甘油）；載劑，諸如天然礦 物粉（例如尚嶺土、黏土、滑石粉、白堊）、合成礦物粉（例 如高分散性矽酸及矽酸鹽）、糖類（例如蔗糖、乳糖及葡萄 糖）、乳化劑（例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、 殺泰及聚乙稀吼洛咬酮）及潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石 粉、硬脂酸及十二烷基硫酸鈉）。 藉由常用方法投與該等製劑，較佳藉由口服或經皮途 杈’ 口服途徑最佳。對於經口投藥，除上述載劑外，錠劑 备然可含有添加劑，諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣及 多種添加劑，諸如澱粉（較佳為馬鈐薯澱粉）、明膠及其類 似物。此外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑 劑可同時用於製錠過程。在水性懸浮液之狀況下，活性物 質可與除上文所提及之賦形劑以外之各種香味增強劑或著 色劑組合。 對於非經腸使用，可使用活性物質與適當液體載劑之溶 液。 靜脈内使用劑量為每小時i-1000 mg，較佳為每小時5與 5 00 mg之間。 然而，視體重、投藥途徑、個體對藥物的反應、其調配 物性質及投藥之時間及間隔而定’有時有必要背離所說明 之量。因& ’在某些情況下’用量小於上文指定之最小量 155061.doc -205 - 201204362 為足夠的，而在其他狀況下可能須超過上限。當大量投藥 時，宜將分為許多較小劑量在一天中分次投與。 以下調配物實例說明本發明但不限制其範疇： 每個錠劑 100 mg 140 mg 240 mg 15 mg 5 mg 醫藥調配物之實例 A) 錠劑____ 式（1)之活性物質 乳糖 玉米澱粉 聚乙稀°比洛咬酮 硬脂酸鎂 500 mg 將細物狀活性物冑、乳糖及一些玉米殿粉混合在一起。 篩分混合物’接著用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液濕潤，捏 合’濕式造粒且乾燥f帛分顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸 鎮且在合在-起。壓縮混合物以產生具有適當形狀及大小 之錠劑。
B) 式（1)之活性物質 80 mg 乳糖 55 mg 玉米澱粉 190 mg 微晶纖維素 35 mg 聚乙烯”比各咬g同 15 mg 羧甲基澱粉鈉 23 mg 155061.doc 201204362 2 mg 硬脂酸鎂 400 mg 將細粉狀活性物質、—些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素 及聚乙稀料相混合在—起，篩分混合物且用剩餘玉米 澱粉及水處理以形成顆粒，乾燥且筛分該等顆粒。添加羧
C) 安瓿溶液 式（1)之活性物質 50 mg 氣化納 50 mg 注射用水 5 mL 甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂且混合並壓縮〉尾合物以形成適當大 小之錠劑。 將活性物質在水固有pH下或視情況在pH 5 5至6.5下溶 解於水中，且添加氣化鈉以使其具有等張性。過濾所得溶 液使其不含熱原質且在無菌條件下將濾液轉移入安瓿中， 接著滅菌且藉由熔合密封。安瓶含有5 mg、25 mg及5 0 mg 活性物質。 155061.doc 207·

Claims (1)

  1. 201204362 七、申請專利範圍： 1. 一種通式（1)化合物，
    ，其中 (^為選自（：3.1〇環烷基、（：6.1()芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環基之環系統’視情況經一或多個相同或不同Ra 及/或Rb取代； R1及R2彼此獨立地選自氫、鹵素、Cm烷基、C2_4烯 基、C2-4 炔基、Cw 齒烷基、-NH2、-CN、-NHCw 烷 基、-N(Cn4 烷基）2、-OH、-OCw烷基、HO-Cm伸烷基-、 Cu烷基-O-Cm伸烷基-、HsN-Cw伸烷基-、-OCm鹵烷 基' (Cw烷基）NH-Cm伸烷基-及（CN4烷基hN-Cw伸烷 基’而該等上述基團中提及之烷基、烯基、炔基及伸烷 基可視情況經一或多個相同或不同鹵素取代； 該環系統Qb係選自
    Qb-1
    Qb-2 Qb-3 Qb-4 Qb-5 各R3係獨立地選自鹵素、Cl.4烷基、C2.4烯基' C2.4炔 基、Cwii 烷基、_Nh2、_CN、-NHCi.4烷基、_n(Ci 4烷 155061.doc 201204362 基）2、-OH、-ocw烷基、HO-Cm伸烷基-、HO-C2.4伸烷 基-〇-、C1-4烷基_〇_Ci 4伸烷基-、C〗-4自烷基-〇-Cl-4伸烷 基-、HA-Ch伸烷基_、Cm烷基-〇-C2-4伸烷基-Ο-、（Ci-4 烧基）NH-Cw伸烷基·、（Cl_4烷基）aN-Cw伸烷基-、-OCu 鹵烷基、H2N-C2.4伸烷基-Ο-、-nh(c2-4伸烷基-nh2)、 -NH[C2·4伸烷基 _N(HCi 4烷基）]、_NH[C2 4伸烷基 ^((:卜4 烧基）2]、（CN4烷基）2n-C2.4伸烷基-〇-、（Cn4齒烷基）2怜 C2.4伸烧基_〇_、（C|_4_烧基）NH-C2-4伸烧基_〇·及（C!-4院 基）NH-C2-4伸烷基; 若Qb對應於該環系統Qb_4，則η表示數字〇、1、2或 3 ； 若Qb對應於該等環系統qM、Qb_2、Qb_3或Qb-5之 一 ’則各η獨立地表示數字〇、i或2 ; 而在各種情況下該等環系統Qb-1至Qb-5中之基團R3置 換氫； R4表示氩4(^-4烷基； L表示基團
    式組態； R及R6彼此各獨立地選自氫、鹵素、（：14烷基、Ci 4鹵 烷基； 該環系統QH係選自 155061.doc 201204362
    R及R彼此各獨立地選自氫、齒素、_NRaRa、_N(〇Ra)Ra、 -ORa、-C00Ra、_C〇Ra、_C〇NRaRa、_SRa、_n〇2 及 -CN，或表示選自Ci 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 i〇 環烷基、C6_1()芳基、5_12員雜芳基及3_14員雜環基之視 情況經一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之基團； R8獨立地選自氫、-NW、_N(〇Ra)Ra、_〇Ra、 _C〇〇Ra、-C〇Ra、_C〇NRaRa及-SRa，或表示選自（：；“烷 基、C2.6稀基、c2-6快基、c3_1()環院基、c6 i〇芳基、LG 員雜芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多個相同或不 同Rb及/或1^取代之基團； R10獨立地選自-NRaRa、-N(〇Ra)Ra、_0RURa ’ 或 表示選自Cw烷基 c2_6烯基、c2_6炔基、c3_1G環烷基、 Clio方基、5-12員雜芳基及3_14員雜環基之視情況經〆 或多個相同或不同R*>及/或只。取代之基團； 各只及R12係獨立地選自Ra及Rb ; 155061.doc 201204362 m表示數字〇、1或2 ; 各…獨立地表示氫或選自CM烷基、C2 6烯基、Cw炔 基、c3-10環烷基、c6.10芳基、5_12員雜芳基及3_14員雜 環基之視情況經一或多個相同或不同…及/或^取代之基 團； 各Rb係獨立地選自-〇Rc、_nrCrC、齒素、_CN、 -N〇2、_C(0)Rc、-C(0)〇Rc、_c(〇)NRCRC、_s(〇)2RC、 S(0)2NW、-NHC(0)rc&_n(Ci 4烷基）c(〇)RCw 及二價 取代基-0，而後者僅可為非芳族環系統中之取代基； 各Re獨立地表示氫或選自c16烷基、C2_6烯基、C2 6炔 基、c3.1C)環烷基、c6-10芳基、5_12員雜芳基及3_14員雜 環基之視情況經一或多個相同或不同Rd及/或Re取代之基 團； 各！^係獨立地選自-〇Re、_NReRe、_素、_CN、 -N02、_C(〇)Re、-C(0)0Re、_C(〇)NReRe、_s(〇)2Re、 -S(0)2NReRe、-NHC(0)R^ _N(Cl-4院基）c(〇)Re以及二價 取代基=0，而後者僅可為非芳族環系統中之取代基； &Re獨立地表示氫或選自Cl.6烷基、C2 6烯基、C2 6炔 基、〇3-1〇環烷基、（：6-1〇芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜 環基之視情況經一或多個相同或不同以及/或Rg取代之基 團； 各1^係獨立地選自-ORg、-NRgRg、齒素、_cn、 -N〇2、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)NRgRg、-S(0)2Rg、 -S(0)2NRgRg、-NHC(0)Rg及-i^Cw烧基）C(0)Rga 及二價取 155061.doc s 201204362 代而後者僅可為非芳族環系統令之取代基；且 係:蜀立地選自氫、Ci_6燒基、c“埽基、〜块 :基广—烷基' 芳&、5_12員雜芳基及3-14員雜 而該等化合物⑴亦可視情況以互變異構體、外消熒 、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或以所 有上述形式之各別鹽形式存在。 2.如請求項1之化合物，其中 e Q為選自C5.6、烷基、苯基、5_6員雜芳基及員雜 %基之視情況經一或多個相同或不同以/或心代之環 系統，且 R及Rb如請求項i中定義。 3·如叫求項1或2中任一項之化合物，其申 該環系統QH係選自 R7
    R7
    R7係獨立地選自氫、-NRaRa、_N(〇Ra)Ra、_〇Ra、 _C〇〇Ra、_C〇Ra、-C〇NRaRa及-SRa，或表示選自 Ci 6烧 基、c2-6稀基、（：2·6块基、C310環烷基、c6•丨〇芳基、5_12 員雜芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多個相同或不 同Rb及/或…取代之基團；且 155061.doc 201204362 RH、Ra、R*>、R>m如請求^中所定義 4.如請求項3之化合物，其中 該環系統QH係選自
    及 N(〇Ral )Ral R7係獨立地選自氫、-NR_alRal 丄n V认 Of Of Ral、_c〇NRalRa)_SRai，或表 選自c.6烷基、c2-6烯基、c26炔基、C31。環烷基、^。 基、5-12員雜芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多 相同或不同Rbl及/或RU取代之基團； 各Ral獨立地表示氫或選自r <目Ιΐ·6烷基、C3.1Q環烷基及 I4員雜環基之視情況經一每衣伽4 κι 一飞多個相同或不同Rbl及/或B 取代之基團； 各Rbl獨立地選自-0RC1、_NRH齒素； 广獨立地表示氫或選自基—基及 14員雜環基之視情況經一 _ 4夕個相同或不同1^丨及/或R 取代之基團； 各！^1獨立地選自_〇Rel、 “el 及-C(0)0Rel ; 各R獨立地表示氫或撰 ,μ. .-η Cl.6燒基及C3-IG環烧基之4 月/ 、士 或多個相同或不同p pi, λ12 + UC3-6環烷基取代之基團，且 1及m如請求们令所定義。 155061.doc 201204362 5.如請求項1或2中任一項之化合物，其中 該環系統QH係選自
    R12 Η QH-2b 及 叭知 R9獨立地選自氫、-NR/Ra、、；^ a ’ _C00Ra、-CORa、-CONRaRa及-SW ^ 〇Ha、 c2.6烯基、c2-6炔基、c3丨〇環烷基、2選自C丨-6烷基、 。6'1〇芳其 芳基及3-14員雜環基之視情況經—或多土、5_ 12員雜 及/或1^取代之基團；且 固相同或不同Rb R、R12、Ra、Rb、…及請求項 6.如請求項5之化合物，其中 疋義。 該環系統QH係選自 R9
    Η R9 及 a2
    R9獨立地選自氫、_nr %衣不選自c, < 烷基、c2_6烯基、c2.6炔基、c環 3·10環烷基、CV10芳基、5_ 12員雜芳基及3-14員雜環其夕^目法、 雅哀基之視情I經-或多個相同或 不同Rb2及/或Rc2取代之基團； 155061.doc 201204362 各只82獨立地表示氫或選自Cl6烷基、C3.1G環烷基及3_ 14員雜環基之視情況經一或多個相同或不同Rbz及/或…2 取代之基團； 各R係獨立地選自、_NRe2Rt：2& _素； 各R獨立地表示氫或選自Cl6烷基、C31G環烷基及3_ 14員雜環基之視情況經一或多個相同或不同Rd2及/或…2 取代之基團； 各R係獨立地選自-〇Re2、_CN&_c(0)0Re2 ; 各R獨立地表示氫或選自Cl6烷基及C3lG環烷基之視 險况經一或多個相同或不同c36環烷基取代之基團；且 Rl1、R12及m如請求項1中所定義。 如請求項6之化合物，其中 該環系統QH表示
    -ORa2 及 _SRa2 或表示選自 C|·6烷基、C2·6烯基、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉 基、高嗎啉基、氮雜環丁烷基及高哌嗪基之視情況經一 或多個相同或不同Rb2及/或1^2取代之基團； 各Ra2獨立地表示氫或選自Cw烷基、c3-6環烷基、哌 嗪基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環丁烷基及吡咯啶基之視 情況經一或多個相同或不同Rb2及/或RC2取代之基團； 155061.doc S -8 * 201204362 各Rb2係獨立地選自_〇Rc2、_NRc2Rc2及鹵素； 各R獨立地表示氫或選自C!·6烷基、C3_6環烷基、吡 咯啶基、嗎啉基、高嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、氧雜 環丁炫基及哌啶基之視情況經一或多個相同或不同Rd2及/ 4Re2取代之基團； 各！^2係獨立地選自_〇Re2、_CN及_C(〇)〇Re2 ; 各R獨立地表示氫或選自Cu烷基及c3_6環烷基之視 情況經—或多個相同或不同C3-6環烷基取代之基團，且 RU及m如請求項1中所定義。 8.如請求項1或2中任一項之化合物，其中 該環系統QH係選自 R8 R9
    Re R9
    QH-2b 及 R8係選自氫、-NRaRa、-N(ORa)Ra、_〇尺3及 _SRa，或表 不選自c丨-6烧基、c2 6稀基、c2 6炔基、丨。環烷基、 方基、5-12員雜芳基及3_14員雜環基之視情況經一或多 個相同或不同Rb及/或…取代之基團； =係獨立地選自氫、齒素、N〇2、_CNACi 4烧基，且 R 、R、Rb、m如請求項】中所定義。 9·如請求項8之化合物，其中 該環系統QH係選自 155061.doc -9- 201204362
    R8係選自-NRa3Ra3及-〇Ra3 ’或表示選自Ci 6烷基、c2_6 浠基、C：2·6炔基、5-12員雜芳基及3-14員雜環基之視情況 經一或多個相同或不同R及/或Rc3取代之基團； R係獨立地選自氮、函素、_N〇2、-CN及c 1 4烧基； 各Ra3獨立地表示氫或選自Cl·6烷基、c3_ig環烷基、C6 i〇 芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多個相同或不同Rb:J 及/或1^3取代之基團； 各Rb3係獨立地選自及_NRe3RC3 ; 广、立地表示氫或選自Ci 6烷基、c3-i。環烷基、丨。 芳土及3 14員雜壞基之視情況經一或多個相同或不同 烧基取代之基團；且 R 1、Rl2及m如請求項1中所定義》 ίο. 如-月求項1或2中任—項之化合物，其中 該環系統QH係選自
    155061.doc 201204362 R10獨立地選自-NRaRa、-N(〇Ra)Ra、_〇Ra及·SRa，或 表示選自Ci-6烧基、C2_6稀基、C2.6炔基、c31()環炫基、 C6-1Q芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環基之視情況經一 或多個相同或不同…及/或Re取代之基團，且 R11、R12、Ra、Rb、Rc&m如請求項i中所定義。 11.如請求項10之化合物，其中 該環系統QH係選自
    R10獨立地選自-NRa4Ra4、-N(〇Ra4)Ra4、_〇Ra4 及 -SRa4，或表示選自Cw烷基、C2.6烯基、c2.6炔基、c3.10 環院基、（：6·1()芳基、5-12員雜芳基及3_i4員雜環基之視 情況經一或多個相同或不同Rb4及/或RC4取代之基團； 各Ra4獨立地表示氫或選自Ck烷基、c3_ig環烷基、C6-10 芳基及3 -14員雜環基之視情況經—或多個相同或不同Rb4 及/4Rc4取代之基團； 各 Rb4係獨立地選自-ORc4、_NRc4Re4、_C(〇)RC4、 _C(0)0Re4、_C(〇)NRc4rc4、.Nhc(〇)rc4 及 _N(Cp4 烷 基）C(〇)Rc4 ; 各Re4獨立地表示氫或選自Ci_6燒基、c3-1G環烧基、C6-i〇 芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環基之視情況經一或多 155061.doc -11 - 201204362 個相同或不同Rd4及/或R*4取代之基團； 各1^4表示-ORel ; &Re4獨立地表示氫或選自Cl·6烷基及Gw芳基之視情 況經一或多個相同或不同Rf4取代之基團； 各！^4表示鹵素，且 Rn、R12及m如請求項丨中所定義。 12 ·如請求項1之化合物， 188 一氟苯基）甲基]-N-[3-[4-[3-(二曱基胺 基）丙氧基]喧琳-6-基]丙-2-炔基]_6_側氧基。密 啶-5-甲醯胺； 1 1〇1 1-[(3,4-二氟苯基）甲基]-6-側氧基 _N-[3-[4_ [(3S)-吡咯啶_3_基]氧基喹啉·6·基]丙_2炔基] 嘧啶-5-甲醯胺； 1-125.9 N-[3-[4-[[(3R)-l-甲基吡咯啶_3_基]甲氧基]喹 琳冬基]丙_2·炔基]·2_側氧基^七3,4,5·三氟苯 基）曱基]吡啶-3-甲醯胺； 1-125.11 N-[3-[4-[[(3S)-l-曱基吡咯啶_3_基]甲氧基]喹 啉-6·基]丙-2-炔基]_2_側氧基 二氟本基）乙基]〇比〇定·3_曱醯胺； 1-125.15 二氟苯基）·2·經基乙基]_Ν·[3· (4-乙氧基喹啉-6-基）丙_2_炔基]·2_側氧基吡啶_ 3 -甲醯胺； 1-125.17 N-[3-[4-[[(3R)-l-甲基哌啶_3·基]曱氧基]喹啉_ 6-基]丙-2-炔基]-2-側氧基_ι_[(3,4,5-三氟苯基） 155061.doc S •12· 201204362 曱基]吡啶-3-甲醯胺； 1-125.20 1-125.22 1-125.21 1-125.19 1-125.16 11-59 1-93 1-122 155061.doc >1-[3-[4-[[(3 8)-1-(2-嗎琳-4-基乙基）。底咬-3-基] 曱氧基]嗜淋-6-基]丙-2-块基]_2_側氧基-卜 [(lR)-l-(3,4,5 -三氟苯基）乙基]0比σ定_3_甲醢 胺； 1_[(3,4-二 I 苯基）甲基]_2_ 側氧基_]^-[3-[4-[[(3R)-1-丙-2-基0底咬-3-基]曱氧基]喧淋-6-基] 丙-2-炔基]吡啶-3-甲醯胺； 1-[(111)-2-羥基-1-(3,4,5-三氟苯基）乙基]-：^[3-[4-[[(3R)-l-甲基哌啶_3_基]甲氧基]喹啉-6-基] 丙-2 -块基]-2 -側氧基。比α定-3-曱酿胺； ]^-[3-[4-[[(3 8)-1-(2-嗎啉-4-基乙基）哌啶-3-基] 甲氧基]喹琳-6-基]丙-2-炔基]_2-側氧基-1-[(3,4,5-三氟苯基）甲基]吡啶_3_曱醯胺； 1- [(lS)-l-(3,4-二氟苯基）-2-羥基乙基]_ν·[3-[4-(噁烷-4-基甲氧基）喹啉_6-基]丙_2_炔基]·2· 側氧基吡啶-3-甲醯胺； 2- [(3,4-二氟苯基）甲基]_6-甲氧基_ν-[3-[4-(曱 基胺基）喹唑啉-6-基]丙-2-炔基]_3-側氧基噠 嗪-4·曱醯胺； 1-[(3,4-二氟苯基）甲基]_ν·[3_[4-[3-(二甲基胺 基）丙氡基]啥琳-6-基]丙-2-炔基]_2_側氧基0比 °定-3 -甲酿胺； 1-[(3,4-二氟苯基）甲基]_6•側氧基_ν_[3·[4-(π比 -13- 201204362 1-125.4 1-30 1-40 1-42 1-46 1-51 1-52 1-72 咯啶-3-基甲氧基）喹啉_6-基]丙_2_炔基]嘧啶_5_ 曱醯胺； l-[(lS)-l-(3,4-二氟苯基）_2-羥基乙基]側氧 基-N-[3-[4-(氧雜環戊烷-3-基曱氧基）喹啉_6_ 基]丙-2-炔基]吡啶-3-甲醯胺； 1-[(1R)-1-(3,4-二氟苯基）乙基]_N-[3-[3-[(1_ 曱 基哌啶-4-基）胺基]喹喏啉基]丙·2_炔基]_2_ 側氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-[(3,4-二 It 苯基）甲基]-Ν-[3-[3-[(4-嗎琳·4-基 環己基）胺基]喹喏啉-6-基]丙-2-炔基]-6-側氧 基嘴咬-5-曱醯胺； ν-[3-[3-[[4-[4-(環丙基曱基）派。秦-ΐ_基]環己基] 胺基]喹喏啉-6-基]丙-2-炔基]-1-[(3,4-二氟苯 基）甲基]-6-側氧基嘧啶-5-曱醯胺； 1-[(3,4-二氟苯基）曱基]-N-[3-[3-[(l-乙基哌啶_ 4-基）胺基]喹喏啉-6-基]丙-2-炔基]-2-側氧基吡 啶-3-甲醯胺； l-[(lS)-l-(3,4-二氣苯基）乙基]-Ν-[3-[3-[( 1 -乙 基哌啶-4-基）胺基]喹喏啉-6-基]丙-2-炔基]_2_ 側氧基吡啶_3_甲醯胺； 1- [(18)-1-(3,4-二氟苯基）乙基]-1^-[3-[3-[[1-(2-甲氧基乙基）哌啶-4-基]胺基]喹喏啉-6-基]丙_ 2- 炔基]-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-[(3,4-二氟苯基）曱基]-Ν-[3-[3-[(1·乙基哌啶_ 155061.doc S 201204362 1-74 1-75 1-78 1-47 1-48 1-49 1-53 1-57 155061.doc 4-基）胺基]喹啉-6-基]丙-2-炔基]-2-側氧基吼 啶-3-甲醯胺； 1-[(3,4-二氟苯基）曱基]-N-[3-[3-[[l-(2-曱氧基 乙基）哌啶-4-基]胺基]喹啉-6-基]丙-2-炔基]-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺； l-[(lS)-l-(3,4-二氟苯基）乙基]-N-[3-[3-[(l-乙 基哌啶-4-基）胺基]喹啉-6-基]丙-2-炔基]-2-側 氧基吡啶-3-甲醯胺； l-[(lS)-l-(3,4-二氟苯基）乙基]-Ν-[3-[3-[[1-(2· 甲氧基乙基）°底啶-4-基]胺基]喹啉-6-基]丙-2-炔基]-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-[(3,4-二氟苯基）甲基]-：^-[3-[3-[[(3 8,411)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基]胺基]喹喏啉-6-基]丙-2-炔 基]-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺； 1-[(111)-1-(3,4-二氟苯基）-2-羥基乙基]-：^-[3-[3-[[1-(2-曱氧基乙基）哌啶_4·基]胺基]喹喏啉_ 6-基]丙-2-炔基]-2-側氧基吡啶-3-曱醯胺； 1- [(3,4-二氟苯基）甲基]_ν-[3-[3-[[1-(2-甲氧基 乙基）哌啶-4-基]胺基]喹喏啉-6-基]丙-2-炔基]- 2- 側氧基吡啶_3_甲醯胺； 2- [(3,4-二氟苯基）甲基]_ν-[3-[3-[[1-(2-甲氧基 乙基）旅啶-4-基]胺基]喹喏啉基]丙-2-炔基]- 3- 側氧基噠嗪-4-甲醯胺； 1-[(3,4-二氟苯基）甲基]·ν_[3-[3-[[1-(氧雜環丁 • 15- 201204362 烷-3-基）哌啶-4-基]胺基]喹喏啉-6-基]丙-2-炔 基]-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[3-[3-[[4-[4-(環丙基甲基）哌嗪-1-基]環己基] 胺基]喹喏啉-6-基]丙-2-炔基]-l-[(lS)-l-(3-氟 苯基）-2-羥基乙基]-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-[(3,4-二氟苯基）甲基]-N-[3-[3-[[l-(2-甲氧基 乙基）哌啶-4-基]胺基]喹琳-6-基]丙-2-炔基]-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺； l-[(lR)-l-(3,4-二氟苯基）-2-經基乙基]_ν_[3· [3-[[1-(2-甲氧基乙基）哌啶-4-基]胺基]喹琳-6_ 基]丙-2-快基]-2-側氧基η比咬·3·甲酿胺； 1-[(3，4·二氟苯基）甲基]-6-側氧基[3-(3-哌 咬-4-基氧基啥你-6-基）丙-2-炔基]嘴咬_5_甲醯 胺； 1-[(3,4-二氟苯基）曱基]-6-侧氧基_]^-[3-[4-(111- °比咯-3-基）喹啉-6-基]丙-2-炔基]嘧啶_5_曱醯 胺。 13. 如請求項1或2之通式（1)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其係用作藥劑。 14. 如請求項1或2之通式（1)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其係用於治療及/或預防癌症、感染、炎症及自體免 疫疾病。 15· —種醫藥製劑，其含有一或多種如請求項1至12中任一 項之通式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性物 1-61 1-73 1-77 1-87 11-88 155061.doc -16- S 201204362 質，視情況與習知賦形劑及/或裁劑組合。 16. —種醫藥製劑，其包 社 匕3如6月求項1至12中任一項之通式 ⑴化：物或其醫藥學上可接受之鹽之一及至少—種與式 (1)不同的其他細胞抑制性或細胞毒性活性物質。 17· —種如請求項1至12中任一項之通式（1)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽之用途’其係用於製造用以治療及/或預 防癌症、感染、炎痕及自體免疫疾 病之藥劑。 155061.doc 17· 201204362 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    155061.doc
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