TW201202260A - Method of enantioselective addition to imines - Google Patents

Method of enantioselective addition to imines Download PDF

Info

Publication number
TW201202260A
TW201202260A TW099121992A TW99121992A TW201202260A TW 201202260 A TW201202260 A TW 201202260A TW 099121992 A TW099121992 A TW 099121992A TW 99121992 A TW99121992 A TW 99121992A TW 201202260 A TW201202260 A TW 201202260A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
unsubstituted
substituted
cyano
Prior art date
Application number
TW099121992A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI395750B (zh
Inventor
Biing-Jiun Uang
Wei-Ming Huang
Original Assignee
Nat Univ Tsing Hua
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nat Univ Tsing Hua filed Critical Nat Univ Tsing Hua
Priority to TW099121992A priority Critical patent/TWI395750B/zh
Priority to US12/899,092 priority patent/US8461371B2/en
Publication of TW201202260A publication Critical patent/TW201202260A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI395750B publication Critical patent/TWI395750B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/36—Amides thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

201202260 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種對亞胺（imines)進行鏡像選擇性加 成（enantioselective addition)之方法，尤指一種使用掌性p-胺基醇對亞胺進行有機鋅鏡像選擇性加成之方法。 【先前技術】 自然界所單離得到的天然物，大多具有特定的立體化 學，而不同的立體組態往往也表現出極大差異的生理活 性。尤其，大多數的藥物也非常強調其立體組態，例如， 主要治療孕婦噁心與暈眩症狀的沙利竇邁（tha丨 是一種對掌性分子，而此藥物的另一種鏡像異構物則會導 致月σ兒畸形發育’卡托普利^叩…^⑴是一種治療高血壓及 〜臟病的有效藥物，而具有醫療效果的是組態異構物； 孓組態的多巴（Dopa)可治療帕金森氏症（Parkins〇nis disease)，而其型異構物卻具有毒性。據此，於年， 美國食物藥品署（Food & Drug Administrati〇n)規定，任何結 構上具有光學中心的藥物，必須先將其光學異構物 (enanti〇mer)分開，分別測其生物活性並做臨床試驗，並只 准許擁有正確生物活性的光學異構物可以上市。因此，許 多科學豕一直致力於改善產物的鏡像選擇性以獲得具有 特疋立體組態的物質，其中，可藉由掌性試劑（chiral reagent)、本性輔助體（chirai auxiUary)或掌性催化劑丨μ 201202260 catalyst)，來達到提高產物鏡像選擇性之目的，進而合成出 具有高純度光學活性的分子產物。 掌性胺類分子於合成生物活性物質及藥物扮演極為重 要的角色，例如，曱氧那明（methoxyphenamine)為/3 2 -腎上 腺素的對抗藥，能治療氣喘；卡巴拉ί丁（rivasdgmine)為假性 不可逆之膽鹼酶抑制劑，能治療阿茲海默症；另外坦索洛新 (tamsulosin)是一種選擇性的α I -腎上腺素的阻斷劑，能治 療攝護腺腫大所造成的泌尿性問題；瑞格列奈（repaglinide) 則是能刺激胰腺釋放胰島素，進而降低血糖濃度，為第二 型糖尿病藥物。
methoxy phenamine tamsulosin
Me Me
〆 丫0^^J^NMe2 rivastigmine 據此，發展一種可合成出具有高純度光學活性之胺類 分子產物的方法係本發明之重要目標。 【發明内容】 5 201202260 本發明之主要目的係在提供一種對亞胺（imines)進行 鏡像選擇性加成（enanti〇se丨ective additi〇n)之方法，俾能合 成出具有高純度光學活性之胺類分子產物。 為達成上述目的，本發明提供一種對亞胺（imines)進行 鏡像選擇性加成（enantioselective addition)之方法，包括：於 如下式（I)所示之化合物存在下’使r3Ch=NY與R4ZnR5反 應，
R1 R2 (I), 其中，
Ri及R2各自獨立為烧基’或^及！^共同連結為 CH2)mX(CH2)n ’ R_3、Κ·4及R5各自獨立為院基、稀基、環 基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基；X為0、 S或CH2 ; Υ為P(0)Ph2 ;且m及《各自獨立為1、2或3，且m+« 為3或4。 據此，於上述反應中，式（I)化合物可輔助有機鋅（即 R4ZnR5)對亞胺（即R3CH=NY)進行鏡像選擇性加成（亦即，式 (I)化合物可提高加成反應之鏡像選擇性），而所製得之加成 產物可以下式（II-1)或（Π-2)所示之化合物含量居多： ΝΗΥ ψΥ R3^R4(II-1) 83/^5(11-2)。 於本發明中，「烷基」一詞係指直鏈或支鏈之碳氫鏈， 其舉例包括，但不限於：甲基、乙基、《-丙基、/-丙基、 201202260 丁基、ζ·- 丁基及丁基。 於本發明中，「烯基」一詞係指直鏈或支鏈之碳氫鏈， 其含有-或多個雙鍵，其舉例包括，但不限於：乙烯基、丙 稀基、稀丙基（allyl)及 1，4_丁二烯基（1，4_butadienyi)。 於本發明中’「環烷基」一詞係指飽和環狀碳氫基團， 其舉例包括，但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環庚基 及環辛基。 於本發明中，「環烯基」一詞係指非芳香性環狀碳氮 鲁 基團其3有一或多個雙鍵，其舉例包括，但不限於:環戍 烯基、環己烯基及環庚烯基。 於本發明中，「雜環烷基」一詞係指飽和環狀碳氫基 團，其含有一或多個雜原子（如N、〇、3或“），其舉例包 括，但不限於：四氫吡喃基（4_tetrahydropyranyl)。 於本發明十，「雜環烯基」一詞係指非芳香性環狀碳 氫基團，其含有一或多個雜原子（如Ν' 〇、S或se)及一或 多個雙鍵，其舉例包括，但不限於：吡喃基丨）。 201202260 奎啉基（quinolinyl)、吲哚基（ind〇lyl)，以及噻唑基 (thiazolyl) 〇 若無特別指出’以上所提及之烷基、烯基、環烷基、 環烯基 '雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基等包含經取 代及未經取代的基團。「經取代」一詞係指一或多個氫原 子被取代基（相同或不同）所取代。取代基舉例包括：鹵 素（如 F、Cl、Br或 I)、羥基（hydroxyl)、胺基（amino) ' 烷胺 基（alkylamino)、芳胺基（aryiamino)，雙烧胺基 (dialkylamino)、雙芳胺基（diarylamino)、氰基（cyano)、确 基（nitro)、硫醇基（mercapt0)、羰基（carb〇nyu、脲基 (carbamido)、氨甲醯基（carbamyl)、羧酸基（carboxyl)、硫氰 基（thiocyanato)、績醯胺基（sulfonamido)、炫基、稀基、燒 乳基、函烧基（係指經一或多個鹵素取代之炫基）、芳基、 雜芳基、環基、雜環基、CCh-烷基及C02-烯基。於上述取 代基中’烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基 '環基以及 雜環基更可選擇性經如烷基、烯基 '烷氧基、！|烷基、芳 基、雜芳基、函素、羥基、胺基、硫醇基、氰基、硝基、 C02-烷基及co2-烯基取代。 於R3CH=NY中’較佳為’ I為未經取代之Ci 3〇烷基， 經選自由鹵素、氰基、（：卜3〇烷氧基、C丨_30鹵烷基、（:02-C|.3() 烧基、COrCm烯基、C6·!4芳基及5至14員雜芳基所組群組 中至少一者取代之Cuo烷基’（CHAR。，未經取代之& 3〇 烯基，經選自由鹵素、氰基、C^o烷氧基、C|-3〇鹵烷基、 C〇2-C丨·3〇烷基、C02-C2.3〇烯基、C6-l4芳基及5至14員雜芳基 201202260
所組群組令至少一者取代之Gw烯基， (CHaCi^CHwH2)^^ ’未經取代之C5·"環烷基經選自由 鹵素、氰基、c,.3。烷基、c2_30烯基' Ci 3。烷氧基、C| “ 烧基C〇2-CN3〇^基及C〇2-C2-3〇稀基所組群組中至少—者 取代之C5.M環烷基，未經取代之Cs M環烯基，經選自由鹵 素、氰基、c,.3。烧基、C2.3G稀基、C|.3Q^氧基、C| 3。齒炫 基匸〇2-仁1-3()烧基及(3〇2-(1：2.3()稀基所組群組中至少_者取 代之（：5·Μ環烯基，未經取代之5至14員雜環烷基經選自由 鹵素、氰基、C丨-3〇烷基、（：2·3〇烯基、C丨_3〇烷氧基、C| 3〇鹵 烷基、C〇2_C丨·3〇烷基及C〇2-C2_3〇烯基所組群組中至少一者 取代之5至14員雜環烷基，未經取代之5至14員 經選自由㈣、氛基、一、一、Ci^ Cwoii烷基、C〇2-C|_3〇烷基及C〇2_C2 3〇烯基所組群組中至 少一者取代之5至14員雜環烯基，未經取代之c6_|4芳基，經 選自由鹵素、氰基、C丨·3〇烷基、C2.3〇烯基、C丨·3〇烷氧基' Cuo齒烷基、COrCuo烷基及C〇2_C2_3〇烯基所組群組中至 少一者取代之C6_M芳基，未經取代之5至14員雜芳基’或經 選自由鹵素、氰基、C丨.3〇烷基、<：2-3〇烯基、c“3〇烷氧基、 Cuo鹵烷基、CC^-Cuo烷基及c〇2-c2_30烯基所組群組中至 少一者取代之5至14員雜芳基’其中，Ra為經選自由鹵素、 氰基、C卜3〇烷基、C2—3〇烯基、c丨·30烷氧基、C卜30鹵烷基、 C〇2-Ci_3〇烧基及C〇2-C2_3〇烯基所組群組中至少一者取代之 芳基，或經選自由鹵素、氰基、Ci3〇烷基、C23〇烯基、 Ci_30烷氧基、Cuo鹵烷基' cc^Cwo烷基及co2-c2_30烯基 201202260 所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；丨為1至3〇之整 數；且r及允各自獨立為0至30之整數。 於R3CH=NY中，更佳為，R3為未經取代之C|丨〇烷基， 經選自由5至14員雜芳基及C6.u芳基所組群組中至少一 者取代之烷基，（CHAR,，未經取代之& |q烯基，經 選自由5至14員雜芳基及（：6·〗4芳基所組群組中至少一者 取代之 C2.i。烯基，（CH2)rCH=CH(CH2)fcRfl，未經取代之 〇5-14 環烧基，未經取代之C5· 14環稀基，未經取代之c6丨4芳基， 經選自由鹵素、氰基、c,-10烷基、C2-l0烯基、C|.l0烷氧基、 CM0函烷基'CCVC^o烷基及CCVC2-10烯基所組群組中至 少一者取代之C6-!4芳基，未經取代之5至14員雜芳基， 或經選自由鹵素、氰基、C|.l0烷基、c2 i〇烯基、C| i〇烷氧 基、_院基、COrCuo烷基及c〇2-C2-IG稀基所組群組 中至少一者取代之5至14員雜芳基，其中，Ra為經選自由 函素、氰基、C“10烷基、（：2-丨〇烯基、（：卜丨〇烷氧基、Cl_丨〇鹵 烧基、C〇2_CM0院基及C〇2-C2.1〇稀基所組群組中至少一者 取代之芳基，或經選自由鹵素、氰基、C||0烷基、c2 烯基、Chio烷氧基、CU10鹵烷基、C〇2-CMO烷基及co2-c2.l() 稀基所組群組中至少一者取代之5至14員雜芳基；,·為i 至10之整數；且r及A：各自獨立為〇至10之整數。 於R3CH=NY中’最佳為，R3為未經取代之CM0烷基（如 (CH2)〇-9CH3)，經苯基或萘基取代之C|-1G烷基（如 CH2CH2C6H5 或 CH2CH2CI()H7)，未經取代之 C2-1()烯基（如 (CH2)〇-8CH=CH2)，經苯基或萘基取代之C：2•丨〇烯基（如 201202260 ch=chc6h5 、 ch=chc,〇h7 、 ch2ch=chc6h5 或 CF^CHsCHC^oHy)，未經取代之C5.10環烧基（如環己基）’未
經取代之C5_IG環烯基，未經取代之苯基或萘基，或經選自 由鹵素、氰基、Cuo烷基（如（CH2)0-9CH3)、C2-l0烯基（如 (CH2)0.8CH=CH2)、c丨·丨〇 烷氧基(如 〇(CH2)0_9CH3)、C丨-丨0 _ 烷基（如（CH2)0-9CF3、（CH2)〇-9CCl3、（CH2V9CBr3)、CO2-CM0 烷基（如 co2(ch2)〇.9ch3)及 co2-c2.1()烯基（如 C〇2(CH2)〇-7CH=CH2)所組群組中至少一者取代之苯基或萘 基（其中笨基上的取代基較佳係位於間位或對位）， (CH2),Re，或（(：Η2\(：Η=(：Η((：Η2)^Ιβ，其中，為經選自由 鹵素、氰基、C丨丨〇烧基、C2-i〇烯基、C卜丨〇烧氧基、C卜丨〇鹵 烧基、C〇2-Cbl0烧基及C〇2-C2-1〇稀基所組群組中至少一者 取代之笨基或萘基；z•為1至10之整數；以及^及A各自 獨立為0至8之整數’且r+z：為8(如CH2CH2C6H4CH3、 ch2ch2c10h6ch3 ' ch=chc6h4ch3 ^ ch=chc,〇h6ch3 ' ch2ch=chc6h4ch3 或 ch2ch=chc10h6ch3)。 具體而言，R3CH=NY可為下列化合物：
201202260
〇 II .PPh2 〇 II .PPh2
N
N
Ο u .PPh2
F3C
12 201202260
Ο II .PPh2 Ν 〇 II .PPh2 (〇Η2)〇^ 13 201202260 ο 翁瞧
N .PPh2 ，但不限於此。
(〇hJ 於IZnR5中，較佳為，I及Rs各自獨立為未經取代之 C^o院基，經選自由鹵素、氰基、C|-3〇烷氧基、Ci.3〇鹵烷 基、C02-C|-3〇院基、CO2-C2-30稀基' C6-I4芳基及5至14員雜 芳基所組群組中至少一者取代之Cho烷基，未經取代之 Cm烯基’經選自由卤素、氰基、Cl 3〇烷氧基、鹵烷 基、CO2-C|.30统基、C02-C2-3〇稀基、C6.14芳基及5至14員雜 芳基所組群组中至少一者取代之Cm烯基，未經取代之 C5.I4環烧基，經選自由鹵素、氰基、烧基、c2 3〇稀基、 Ci-30烧氧基、C| 3Q_ 烷基、c〇2-C 1-30 院基及C〇2_C2-3G稀基 所組群組中至少一者取代之C514環烷基，未經取代之C5_M 環烯基，經選自由鹵素、氰基、Cl-30烷基、C2 3〇烯基、C| 3〇 院氧基、Cuo鹵烷基、C〇2_C|_30烷基及c〇2-c23〇烯基所組 群組中至少一者取代之C5.14環烯基，未經取代之5至14員雜 環院基’經選自由鹵素、氰基、Ci 3〇烷基、c2 3〇烯基、Ci 3〇 炫1氧基、CU3(^烷基、ccVCuo烷基及CO2-C2_30烯基所組 群組中至少一者取代之5至14員雜環烷基，未經取代之5至 14員雜環烯基，經選自由鹵素、氰基、C| 3〇烷基、（^⑴烯 基、Cwo烷氧基、Cu3〇鹵烷基、c〇2-Ci.30烷基及CO2-C2.30 ’歸基所紐群組中至少一者取代之5至14員雜環烯基，未經取 代之C6.M芳基，經選自由鹵素、氰基、Cl 30烷基、C2 3〇烯 基 ' 匸⑽烷氧基、C|.3(^烷基、cCVCuo烷基及CO2-C2_30 稀基所組群組中至少一者取代之C6 |4芳基，未經取代之5至 201202260 Η員雜芳基，或經選自由鹵素、氰基、_3〇烷基、c2 烯 基、Ci-30烷氧基、Cl_30鹵烷基、cOz-Cuo烷基及C〇2-C2-30 稀基所組群組中至少一者取代之5至〖4員雜芳基。 於R4ZnR_5中，更佳為’ r4為未經取代之cM0烷基； Rs為未經取代之（：,_,〇烷基，經選自由5至14員雜芳基及 Q-m芳基所組群組中至少一者取代之C|_1〇烷基，未經取代 之C2_10烯基，經選自由5至14員雜芳基及€6-14芳基所組 群組中至少一者取代之C2 |〇烯基，未經取代之C5 μ環烷 基’未經取代之C5_14環稀基，未經取代之C6-14芳基，經鹵 素、氰基、Cmo烧基、C2-l〇烤基、Ci.io院氧基、CM〇鹵炫 基、CCVCmo烧基及CO2-C2-10稀基所組群組中至少一者取 代之（：6·Μ芳基，未經取代之5至14員雜芳基，或經函素、 氰基、C丨·丨〇烷基、c2.丨〇烯基、CM0烷氧基、C丨·丨〇鹵烷基、 CC^-Cmo烧基及c〇2-C2_1()烯基所組群組中至少一者取代之 5至14員雜芳基。 於IZnR5中，最佳為’ r4為未經取代之Cl.l〇烷基（如 (CHjo-gCH3);且rs為未經取代之Ci |()烷基（如 (CH2)〇.9CH3) »未經取代之C2_1()烯基（如 C(C2H5)=CH(C2H5)' CH=CHC(CH3)3' CH=CH(CH2)〇.7CH3) * 經苯基或萘基取代之C2-1()烯基（如CH=CH(CH2V8C6H5、 CH=CH(CH2)q.8C1qH7)’未經取代之笨基或萘基，或經函素、 氰基、Cwo 烷基（如（CH2)〇.9CH3)、c2.1()烯基（如 (CH2)0.8CH=CH2)、Cmo 烷氧基（如 〇(CH2)0-9CH3)、（：ι·ι0 鹵 烷基（如（CH2)〇.9CF3、（CH2)〇.9CCl3、（CH2)0.9CBr3)、C〇2-CMo 15 201202260 炫基（如（：02((：仏)。.9(^3)及 c〇2-C2.l()烯基 (C〇2(CH2)〇_8CH=CH2)所組群組中至少一者取代之苯基或萘 基。 具體而言，R4ZnR5可為下列有機鋅化合物： .2η
Zn(CH3)2、Zn(C2H5)2、 Η3σ
,2η
H3CT
-ch3 ,2η h3c"
-OCH. ,Zn H3C"
-cf3 •Br .Zn h3c，
CN HaC Ί| -f-F -COOCH3 .Zn H3C"
-Cl ,Zn h3c"
,2n h3c-
.Zn h3ct
H3C" .2n h3c· .Zn h3c- znrx
(CH2)〇.s H3。〆 ’「？CH H
<ZV%h2: H ’但不限於此。 4 〇 於式（I)化合物中，較佳為，當χ為〇或W為 於式⑴化合物中，較佳為，历為】或2 ,且”為卜 於式⑴化合物中，較佳為，X為0或ch2。 物中較佳為，r,及R2各自獨立為ci-3°
Rm共同連結為（啊卿2)”，更佳為鳴及 R2各自獨立為CM0院基或R (CH从CH2)/l，最佳為，R| :連= U連結為（叫4、（ch2)5或仰摘叫2。 於本發明之鏡像選擇性加成方法中，以R3CH=NY為基 201202260 準，如式（I)所示之該化合物使用量可為〇· 1至1當量，較 佳為0.25至1當量，更佳為0.5至1當量，最佳為0.6至1 當量。 於本發明之鏡像選擇性加成方法中，R3CH=NY與 R4ZnR5可於0°C至50°C下進行反應，較佳於0°C至25°C下進 行反應。 於本發明之鏡像選擇性加成方法中，以R3CH=NY為基 準，PUZnR5之使用量可為1至10當量，較佳為2至6當量，更 佳為3至6當量。 於本發明之鏡像選擇性加成方法中，r3CH=NY與 R^ZnR5可於一溶劑中進行反應，較佳係於一非質子性溶劑 中進行反應’而該非質子性溶劑可選自由正己烧 '甲苯、 二氣甲烷、四氫呋喃、乙腈、曱苯/正己烷、二氣曱烷/正己 烷、四氫呋喃/正己烷及乙腈/正己烷所組成之群組，其中’ 較佳為，該非質子性溶劑係選自由正己烷、甲苯混合體 積比為1]至1:5之正己烷/甲笨混合溶劑 '混合體積比為ι:ι 至1:3之正己烷/二氣甲烷混合溶劑、混合體積比為1:1至u 之正己烷/四氫呋喃混合溶劑、或混合體積比為工:^至^ 3之 正己炫：/乙腈混合溶劑a 於本發明之鏡像選擇性加成方法中，R3Ch=ny於該非 質子性溶劑中之濃度可為㈣歸1M，較佳為q㈣龍 0.6M，更佳為 〇.057Μι〇55μ。 據此，本發明藉由上述式⑴化合物，使用有機鋅對亞 胺㈣丨⑽）進行鏡像選擇性加成（e_ti〇se]ective 17 201202260 addition)，可合成出高產率且高光學純度（ee)之二級胺化合 物。 【實施方式】 製備例-合成β-胺基醇5、6及7
(1) CI NaN3, Et3N,丙酮/H20 -> (2) Ηα_>，迴流，130°C ΟΗ 酮蒎酸
.o0c
(h2C)2/N^(Ch2)2 \ / X
二涘化物 K2C03l MeCN 1
CeCI3, NaBH4t MeOH -78QC至-20°C至室溫
5 X=鍵结鍵(78%) 6 X=CH2 (86%) 7 X=0 (83%) 迴流，20小時 二溴化物 Br Br
2 X=鍵結鍵（85%> 3 X=CH2 (83%) 4 X=0 (93%) 流程圊1.合成化合物β-胺基醇5、6及7 使用酮蔽酸（ketopinic acid)作為起始物，經由三步驟 反應製得β-胺基醇配位基5-7 (流程圖1)。首先，酮蒎酸與氣 曱酸乙酯反應形成胺基酮1。接著，胺基酮1再分別與1,4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷及雙（2-溴乙基）醚反應生成胺基酮 2-4。最後，使用NaBH4/CeCl3，對胺基酮2-4進行非鏡像選 201202260 擇性還原反應（diastereoselective reduction)，以分別製得外 型-醇（exo-alcohols) 5-7。 1.製備胺基酮1之實驗步驟 取酮蒎酸（4.8克，26_3毫莫耳）置於圓底瓶内，加入 丙酮（50毫升）以及三乙胺（4毫升），置下攪拌， 再逐滴加入氣甲酸乙酯（5毫升，52.3毫莫耳），授拌20 分鐘。再取疊氮化鈉（2.5克，38.5毫莫耳），以最少量的 水溶解，並加入反應瓶中’冰浴下攪拌一小時後，再回室 溫攪拌14小時。反應完畢，濃縮移除丙酮，加入些許i N HClhw到瓶中’維持pH〜7 ’再以乙趟萃取。有機層以無水 硫酸納乾燥、過濾、濃縮’再經由高真空抽乾得白色固體 後’置於反應瓶後加入lNHCl(aq) (50毫升）迴流12小時， 反應結束降溫至0 C，以2N NaOH(aq)調整PH~13，再以 乙酸乙醋萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過渡、濃縮， 再經由高真空抽乾’獲得掌性胺基酮1 ( 2 5 8克，64 % )。 19 201202260 《2.1. (15)-7,7-二甲基-1-(吡咯烷-1-基）-雙環[2.2.1]庚-2-酮 2, (15)-7,7-Dimethyl-1-pyrrolidin-l-yl-bicyclo[2.2.1 ]heptan- 2-one 2} 比旋值：[a]g= +45.2 (c 1.0，CHCI3);氫核磁共振光譜 ('H NMR): (400 MHz, CDC13) δ 3.08-3.03 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.13 (dt, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.91 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 1.86-1.67 (m, 6H)，1.40-1.33 (m，1H)，1.08 (s，3H), 1.06 (s，3H);碳核磁共 振光譜（13C NMR): (100 MHz，CDC13) δ 217·4 (C)，77·0 (C)， 48.0 (CH2), 46.9 (C), 42.8 (CH), 42.6 (CH2), 27.7 (CH2), 25.9 (CH2), 24.1 (CH2)，22.0 (CH3), 19.7 (CH3);紅外線光譜⑽: cm'neat) 2963 (s)，2876 (m)，1742 (s);高解析度質譜 (HRMS): C13H21NO,計算值 207.1623,實驗值 207.1620。 《2.2 (15)-7,7-二甲基-1-(吡咯烷-ΐ·基）_雙環[2.2.1]庚-2-酮 3, (15*)-7,7-Dim ethyl-1 -piperidin-1 -yl-bicyclo[2.2.1 ]heptan-2-one 3》 比旋值：[<= +91.4 (c 1.0，CHC13);熔點（mp ): 78.0-79.0 °C ;氫核磁共振光譜（1h NMR):(400 MHz，CDC13) δ 2.90-2.82 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.15 (dt, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 5H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 1H), 1.11 (s, 6H);碳核磁共振光譜NMR): (100 MHz, CDCI3) δ 217.5 (C), 79.2 (〇, 49.0 (CH2), 47.4 (C), 43.6 (CH), 43.0 (CH2), 26.8 (CH2), 26.3 (CH2), 25.7 (CH2), 24.5 20 201202260 (CH2)，23.3 (CH3)，21.1 (CH3)，紅外線光譜（IR): cm—1 (neat) 2971 (w)，2926 (m)， 1739 (s);高解析度質譜 (HRMS):Ci4H23NO,計算值 221.1780,實驗值 221.1792。 《2.3. (lS)-7,7-二曱基-1-(嗎啉-4-基）-雙環[2.2.1]-庚-2-酮 4， （15>7,7-Dimethyl-l-morpholin-4-yl-bicyclo[2.2.1]- heptan-2-one 4》 比旋值：[〇 +82.5 (c 1.0，CHC13);熔點（mp): 89.5-90.5 °C ;氫核磁共振光譜"Η NMR): (400 MHz, CDC13) δ 3.63 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.08 (dt, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.34-1.31 (m, 1H)，1.09 (s，3H)，1.08 (s, 3H);碳核磁共振光 譜（13C NMR): (100 MHz，CDC13) δ 217.1 (C)，78.6 (C)，67.7 (CH2), 48.5 (CH2), 47.5 (C), 43.8 (CH), 43.1 (CH2), 26.0 (CH2), 25.8 (CH2)，23.3 (CH3)，21.0 (CH3);紅外線光譜(iR): cm·1 (neat) 2958 (s)，2889 (m)，2850 (s)，1743 (s);高解析度 質譜（HRMS): C13H21N02，計算值 223.1572,實驗值 223.1567 。 3.製備P-胺基醇5-7之實驗步驟 取掌性胺基酮化合物2-4 ( 0.45毫莫耳）及氣化鉋 (0.28克，0.11毫莫耳）溶於甲醇（3毫升）置入25毫升圓 底瓶中。降至-78 0C，加入硼氬化鈉（〇.〇8克，2.11毫莫耳）， 慢慢回溫至-20°C，維持二小時後慢慢回溫至25°C並攪拌六 21 201202260 個小時。抽乾〉谷劑後以二氣曱院（3 χ 15毫升）萃取。有機 層以無水硫酸納乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析 法（乙酸乙酯：正己烷=1 : 3為沖提液）分離純化，分別 得到掌性胺基醇5-7。 《3.1. (1*S，2Λ)-7,7-二曱基-1·(0 比略烧-1-基）_ 雙環[2·2·1]_ 庚 -2-醇 5， (\S, 2/?)-7,7-Dimethyl-l-pyrr〇i idin-1-yi. bicyclo[2.2.1]-heptan-2-ol 5》 比旋值K=+1.2 (c 1.0, CHC13);氫核磁共振光譜（ιΗ NMR):(400 MHz, CDC13) δ 3.97 (br, 1H), 3.66 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 7H), 1.51 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.16-1.06 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.03-0.96 (m, 1H), 0.99 (s, 3H);碳核磁共振光譜（13C NMR):(100 MHz, CDC13) δ 75.1 (CH), 70.1 (C), 47.0 (CH2), 46.3 (C), 45.7 (CH), 38.4 (CH2), 26.1 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (CH3), 20.7 (CH2), 20.1 (CH3);紅外線光谱（IR): crrT1 (neat) 3422 (br), 2958 (s), 2877 (s)，2821 (m);高解析度質譜（HRMS):C13H23NO,計算值 209.1780,實驗值209.1774。 《3.2. (1*S, 2Λ)-7,7-甲基-1-(吡咯烷-1-基）-雙環[2.2.1]·庚-2-醇 6， (15, 2/?)-7,7-Dimethyl-l-piperidin- 1-yl-bicyclo [2.2.1]-heptan-2-ol 6》 比旋值：[a]2D4 = +14.2 (c 1.0，CHC13);熔點 (mp):88.5-89.5 °C;氫核磁共振光譜（]H NMR):(400 MHz, 22 201202260 CDC13) δ 3.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.58 (br, 4H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.68-1.36 (m, 8H), 1.18-0.98 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.07 (s, 3H);碳核磁共振光譜（13C NMR):(100 MHz, CDC13) δ 73.6 (CH), 72.8 (C), 48.4 (CH2), 46.7 (CH), 45.9 (C), 37.9 (CH2), 26.7 (CH2), 26.3 (CH2), 24.4 (CH2), 24.0 (CH3), 22.3 (CH2) 20.3 (CH3);紅外線光譜（IR): cm-i (neat) 3329 (br)， 2958 (s)， 2932 (s)， 2805 (w);高解析度質譜 (111^8):(：141125>^0，計算值223.1936，實驗值223.1945。 《3.3. (1<S，2i?)-7,7-二曱基-i-(嗎啉 _4-基）-雙環[2.2.1]庚-2- 醇 7，（15·，2Λ)-7,7-Οίηΐ6ί1ιγ1-1 - morpholin-4-yl-bicyclo[2.2.1] heptan-2-ol 7》 比旋值：[α挖=+11,01 (c 1.0，CHC13);熔點（mp): 35.0-36.0 °C ;氫核磁共振光譜（4 NMR):(400 MHz, CDC13) δ 3.74-3.66 (m, 5H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 3H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.52 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 1.18-1.00 (m, 2H), 1.14 (s，3H), 1.06 (s, 3H);碳核磁共 振光譜（l3C NMR): (100 MHz, CDC13) δ 72·8 (CH)，71.8 (C)， 66.7 (CH2)，47.2 (CH2)，46.0 (CH)，45.3 (C)，37.5 (CH2)，25.7 (CH2)，23.3 (CH3)，21.7 (CH2)，19.8 (CH3);紅外線光譜（IR): cm·1 (neat) 3415 (br)，2956 (s)，2884 (s), 2850 (m);高解析 度質譜（HRMS):Cl3H23N02,計算值225.1729,實驗值 225.1713 ;元素分析：理論值C : 69.29 Η : 10.29 N : 6.22， 實驗值 C : 69.49 Η : 9.39 N : 6.24。 23 201202260 反應例1 -探討對亞胺（imines)進行有機鋅鏡像選擇性加成 反應（enantioselective addition)之最佳反應條件 下述反應係探討不同反應參數對產率及光學純度（ee) 的影響’其結果示於下表1至表3中，其中，列於溶劑括弧 中的濃度（M)係指亞胺於該溶劑中的濃度，而比率係指兩種 溶劑混合的體積比。 j.l.溶劑效應
N 0 II /PPh5 8a 7(1 當量)，Et2Zn(5 當量) 室溫，24h
《表1》
項次 —— 溶劑 (%) — - eeb (%) 1 正己烷（0.057 Μ) > 99 95 2C 正己烷（0.072 Μ) 98 96 3 正己烷（0.072 Μ) >99 96 4 正己烷（0.11 Μ) 98 95 5C 正己烷（0.2 Μ) 94 95 6 正己烷（0.2 Μ) 97 95 7 曱苯（0.075 Μ) 96 95 8C 甲笨（0.22 Μ) 97 95 9 曱苯（0.22 Μ) 95 96 10 曱笨：正己烷（1:1，0.057 Μ) 95 96 24 201202260 1 lc 甲苯：正己烷 (1.76:1, 0.072 M) 94 94 12 甲苯：正己烷 (1.76:1, 0.072 M) 93 96 13 二氣曱烷：正己烷（1:10.057 M) >99 93 14 四氫呋喃：正己烷（1.76:1, 0.072 M) 97 93 15 乙腈：正己烷 (1.76:1, 0.072 M) 45 93 管柱層析分離純化後的產率。 藉由OD-Η對掌性管柱之高效液相層析（HPLC)測得。 反應時間為lh。 由表1可發現，溶劑為正己烷、曱苯、曱笨/正己烷、 二氣曱烷/正己烷、四氫呋喃/正己烷丙腈或乙腈/正己烷 時’可展現向的鏡像選擇性（enantioselectivity)。 《1 · 1.1 ·項次1之實驗步驟》 取亞胺（0.17毫莫耳）及胺基醇7 ( 0.038克，0.1 7毫莫耳） 溶於正己院（1乃毫升）並置入1〇毫升圓底瓶中，於冰浴下加 入二乙基鋅溶液（1 〇Wt%正己炫溶液，1.5毫升，0.85毫莫 耳）。室溫下攪拌24小時後，加入氯化銨溶液（1Λα水溶液， 4宅升）停止反應，並加入1 yy鹽酸水溶液酸化（ρΗ=2 )。 分離有機層和水層，以二氣甲烧（3 xlO毫升）萃取水層。 有機層以無水硫酸鈉乾燥、過渡、濃縮。粗產物利用管柱 層析法（曱醇：二氣甲烷=1: 40〜1:20為沖提液）分離純 化’得到加成產物。 《1.1.2.項次2之實驗步驟》 25 201202260 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7( 〇 〇766克，〇 34毫莫耳） 溶於正己烷（3毫升）並置入ι〇毫升圓底瓶中，於冰浴下加入 二乙基鋅溶液（1.0M正己烷溶液，1.7毫升，17毫莫耳）。 室溫下攪拌1小時後，加入氣化銨溶液（liV水溶液，4毫升） 停止反應，並加入1 #鹽酸水溶液酸化（pH=2 ) ^分離有機 層和水層，以二氣甲烷（3 x丨〇毫升）萃取水層。有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（曱 醇.二氣曱烷=1 : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加 成產物。 《1.1.3.項次3之實驗步驟》 本項-人之貫驗步驟與項次2所述大致相同，惟不同處在 於，反應時間改為24小時。 《1.1.4.項次4之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7( 〇.〇766克，〇 34毫莫耳） 置入ίο毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二乙基鋅溶液（1〇wt% 正己烷溶液，3毫升，1.7毫莫耳）。室溫下攪拌24小時後， 加入氣化銨溶液（1ΑΓ水溶液，4毫升）停止反應，並加入ljv 鹽酸水溶液酸化（pH=2) 0分離有機層和水層，以二氣曱 烷（3 X 10毫升）萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過 濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（曱醇：二氯曱烧=^ : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加成產物。 《1.1.5•項次5之實驗步驟》 26 201202260 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7(〇〇766克，〇34毫莫耳） 置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二乙基鋅溶液 正己烷溶液，1.7毫升，丨.7毫莫耳）。室溫下攪拌丨小時後， 加入氣化銨溶液水溶液，4毫升）停止反應，並加入w 鹽酸水溶液酸化（pH=2)。分離有機層和水層，以二氣甲 烷（3 X 10毫升）萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過 渡、濃縮。粗產物利用管柱層析法（曱醇：二氣曱院=! · 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加成產物。 《1.1.6.項次6之實驗步驟》 本項次之貫驗步驟與項次5所述大致相同，惟不同處在 於，反應時間改為24小時。 《1.1 _7.項次7之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7( 0.0766克，0.34毫莫耳） 溶於曱苯（3毫升）並置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二 乙基鋅溶液（1.1M曱苯溶液，1.5 5毫升，1.7毫莫耳）。室 溫下攪拌24小時後’加入氣化銨溶液（1 #水溶液，4毫升） 停止反應’並加入1W鹽酸水溶液酸化（pH=2 )。分離有機 層和水層，以二氯甲烷（3x10毫升）萃取水層。有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（甲 醇：二氣曱烷=1 : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加 成產物。 《1.1.8·項次8之實驗步驟》 201202260 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7(〇 〇766克，〇 34毫莫耳） 置入ίο毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二乙基鋅溶液（i im 甲苯溶液’ 1.55毫升，L7毫莫耳）。室溫下攪拌丨小時後， 加入氣化銨溶液水溶液，4毫升）停止反應，並加入iyv 鹽酸水溶液酸化（PH=2 )。分離有機層和水層，以二氣曱 烧（3 X 10毫升）萃取水層。有機層以無水硫酸納乾燥、過 濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（曱醇：二氣甲烷=^ : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加成產物。 《1.1.9.項次9之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次8所述大致相同，惟不同處在 於，反應時間改為24小時。 《1.1.10.項次1〇之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次i所述大致相同’惟不同處在 於，溶劑改為甲笨：正己烷（1:1)。 《1 _ 1 · 11 ·項次11之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次2所述大致相同，惟不同處在 於，溶劑改為甲笨··正己烷（1.76:1)。 处 《1.1.12.項次12之實驗步驟》 本項··人之貫驗步驟與項次3所述大致相同，惟不同處在 於，溶劑改為甲笨：正己烷（1,76:1)。 地 28 201202260 《L1.l3.項次13之實驗步驟》 惟不同處在 本項次之實驗步驟與項次丨所述大致相同 於'合Μ改為二氣曱院：正己烧（1:1)。 《1.1.14.項次14之實驗步驟》 本項-人之實驗步驟與項次3所述大致相同， 於’溶劑改為四氫咳喃：正己机76:1)。 门處在 《L1·15.項次15之實驗步驟》 惟不同處在 本項次之實驗步驟與項次3所述大致相同 於冷劑改為乙腈：正己烧（1.76:1)。 U· /3’基醇7和二乙基辞使用量
N Ο II -PPh5 7, Et2Zn 溶劑，室溫
《表2》 8a
時間產率: (小時）（％) ee(%) 0.60.6 0.6 5 甲苯 (0.22 M) — 97 ~~95 5 甲苯 (0.22 M) 25 88 92 3 曱笨 (0.365 M) 28.5 88 88 2 甲笨 (0.55M) 28.5 92 85 29 201202260 5 0.5 6 曱苯（0.18 M) 25 79 92 6 0.5 5 曱苯（0.22 M) 25 76 89 7 0.5 4 曱笨（0_275 M) 25 80 86 8 0.4 6 甲苯（0.18M) 25 72 84 9 0.4 5 曱苯（0.22 M) 25 69 84 10 0.25 5 曱苯（0.22 M) 35 53 74 1 lc 1 5 甲苯：正己烷 (1.76:1, 0.072M) 1 94 94 12c 0.6 5 曱笨：正己烧 (1.76:1, 0.072 Μ) 48 87 93 13c 0.6 4 曱苯：正己烧 (2.2:1, 0.078Μ) 48 90 93 14c 0.6 3 曱苯：正己烷 (3:1, 0.085 Μ) 42 93 92 15c 0.5 5 曱苯：正己烧 (1.76:1, 0.072 Μ) 48 82 91 16c 0.5 4 曱苯：正己烧 (2.2:1, 0.078Μ) 48 82 90 17c 0.5 3 甲笨：正己烷 (3:1, 0.085 Μ) 48 88 88 18c 0.5 2 曱苯：正己烷 (4.41:1, 0.092 Μ) 48 89 85 19c 0.4 5 曱苯：正己烷 82 82 85 (1.76:1，0.072 Μ)
管柱層析分離純化後的產率。 30 201202260 藉由OD-Η對掌性管柱之高效液相層析（HPLC)測得。 c反應於甲苯與正己烷之混合溶劑下進行。 由表2可發現’當；5 -胺基醇7的使用量由1當量減少至 〇.6錳Ϊ時’仍可展現[fj的鏡像選擇性（enanti〇se〖ectivity)， 而當其使用量再降低至0.4當量時’鏡像選擇性減少至85〇/〇 及84% ee ;此外，當有機辞的使用量由6當量減少至3當量 時’仍可展現高的鏡像選擇性（enanti〇seiectivity)，而當其 使用量再降低至2當量時，鏡像選擇性減少至85〇/〇。 《1.2.1.項次1之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7( 0.0766克，0.34毫莫耳） 置入ίο毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二乙基鋅溶液（11M 甲苯溶液，1.55毫升，1.7毫莫耳）。室溫下攪拌}小時後， 加入氯化銨溶液（水溶液，4毫升）停止反應，並加入lyv 鹽酸水溶液酸化（PH=2) ^分離有機層和水層，以二氣〒 烷（3 X 10毫升）萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過 濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（甲醇：二氣曱烷=i : 40〜1.20為沖提液）分離純化’得到加成產物。 《1.2.2.項次2之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7( 〇 〇46克，〇 2〇4毫莫耳） 置入10毫升S1底瓶中，於冰浴下加入二乙基鋅溶液（11M 甲苯溶液’丨.55毫升，丨.7毫莫耳）。室溫下搜掉25小時後， 加入氣化銨溶液（W水溶液’ 4毫升）停止反應，並加入iyy 鹽酸水溶液酸化（pH=2)。分離有機層和水層，以二氣甲 201202260 烧（3 1 〇愛升）萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過 - 濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（曱醇：二氣曱烧=^ : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加成產物。 《1.2.3.項次3之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7( 0.046克，0.204毫莫耳） 置入10毫升ϋ底瓶巾，於冰浴下加人二乙基鋅溶液（n Μ 曱苯/合液’ 0.93毫升’ 1.02毫莫耳）。室溫下攪拌28 5小時 後，加入氣化銨溶液（以水溶液，4毫升）停止反應並加 入鹽s文水岭液酸化（ρΗ=2)。分離有機層和水層，以二 氣曱院（3 X 10毫升）萃取水層。有機層以無水硫酸納乾燥、 過渡、濃縮。粗產物利用管柱層析法（甲醇：二氣甲烧=1 : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加成產物。 《1·2·4·項次4之實驗步驟》 取亞胺（〇·34毫莫耳）及胺基醇7( 0.046克，0.204毫莫耳） 置=ι〇毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二乙基鋅溶液（ι ιμ 曱笨岭液0.62毫升’ 〇 68毫莫耳）。室溫下攪拌28 $小時 # 後’加入氣化敍溶液（1财溶液，4毫升）停止反應，並加 入⑽酸水溶液酸化（ρΗ=2)。分離有機層和水層，以二 氣甲院（3 10毫升）萃取水層。有機層以無水硫酸納乾燥、 過渡、潰縮。粗產物利用管柱層析法（曱醇：二氣甲烧=ι : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加成產物。 《1·2.5·項次5之實驗步驟》 32 201202260 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7(〇〇38克，〇π毫莫耳） 置入10毫升圓底瓶中’於冰浴下加入二乙基鋅溶液（1丨Μ 甲苯溶液，1.85毫升’ 2.04毫莫耳）。室溫下攪拌25小時後， 加入氣化敍溶液（水溶液，4毫升）停止反應，並加入w 鹽酸水溶液酸化（PH=2)。分離有機層和水層，以二氣曱 烷（3 X 10毫升）萃取水層，有機層以無水硫酸鈉乾燥、過 濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（甲醇：二氣曱烷=1 : 40~ 1:20為沖提液）分離純化，得到加成產物。 《1.2.6·項次6之實驗步驟》 取亞胺（〇.34毫莫耳）及胺基醇7(0. 〇38克，0.17毫莫耳） 置入ίο毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二乙基鋅溶液（11M 曱苯溶液，1.55毫升，1.7毫莫耳）。室溫下攪拌25小時後， 加入氣化銨溶液（水溶液，4毫升）停止反應，並加入… 鹽酸水溶液酸化（PH=2)。分離有機層和水層，以二氣甲 烷（3 X 10毫升）萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過 滤、濃縮。粗產物利用管柱層析法（甲醇：二氣曱院=1 : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加成產物。 《1_2.7.項次7之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7(〇. 〇3 8克，op毫莫耳） 置入10毫升圓底瓶令，於冰浴下加入二乙基鋅溶液（1 ιΜ 曱苯溶液，1.24毫升，1.36毫莫耳）。室溫下攪拌25小時後， 加入氣化銨溶液（水溶液，4毫升）停止反應，並加入1/ν 鹽酸水溶液酸化（pH=2)❶分離有機層和水層，以二氣曱 33 201202260 毫升）萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥過 遽、虞縮。粗產物利用管柱層析法（甲醇： 4〇〜1:20為沖提液）分離純化，得到加成產物/、 · 《1.2.8，項次8之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7(〇〇3〇克，〇ι 置入10毫升圓底瓶中， 甲… 入二乙基鋅溶液
’合.·85毫升’ 2.04毫莫耳）。室溫下授拌25小時後, 加入氣化敍溶液（1财溶液，4毫升）停止反應並加入Μ 鹽酸水溶液酸化（ρΗ=2)。分離有機層和水層，以二氣甲 烷（3 X 10毫升）萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過 遽、.粗產物利用管柱層析法（甲醇：二氣甲院=丨: 4〇〜1:20為沖提液）分離純化，得到加成產物。 《1.2.9.項次9之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7(〇〇3〇克，〇136毫莫耳） 置二〇毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二乙基鋅溶液（ι ιμ 甲苯/合液1，55毫升，1.7毫莫耳）。室溫下搜拌25小時後， 加入氣化敍溶液（⑽溶液，4毫升）停止反應，並加入^ 鹽酸水溶液酸化（ρΗ=2)。分離有機層和水層，以二氣甲 烧（3 X 1〇毫升）萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過 濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（甲醇：二氣曱烷=ι : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加成產物。 《1·2.10.項次1〇之實驗步驟》 34 201202260 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7( 0.019克，0.085毫莫耳） 置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二乙基鋅溶液（hlM 曱苯溶液，1.55毫升，1.7毫莫耳）。室溫下攪拌3 5小時後， 加入氯化銨溶液（1#水溶液，4毫升）停止反應，並加入^ 鹽酸水溶液酸化（pH=2)。分離有機層和水層，以二氣甲 烷（3 X 10毫升）萃取水層。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過 濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（甲醇：二氣甲院=i : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加成產物。 《1.2.11.項次11之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7( 0.0766克，〇 34毫莫耳） 溶於甲苯（3毫升）並置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二 乙基辞溶液（1.0M正己烷溶液，ι·7毫升，1 7毫莫耳）。室 溫下攪拌1小時後，加入氣化銨溶液水溶液，4毫升） 停止反應，並加入1#鹽酸水溶液酸化（pH==2)。分離有機 層和水層，以二氣甲烷（3x 1〇毫升）萃取水層。有機層以 • 無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（甲 醇：二氣f烧=1 : 4〇〜1:2()為沖提液）分離純化，得到加 成產物。 《1·2，12.項次12之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次η所述大致相同，惟不同声 在於，胺基醇7使用量改為〇.〇46克（〇2〇4毫莫耳）且反鹿二 間為48小時。 35 201202260 《1.2.13.項次13之實驗步驟》 取亞胺（0.3 4毫莫耳）及胺基醇7( 0.046克，0.204毫莫耳） 溶於甲苯（3毫升）並置入1〇毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二 乙基鋅溶液（1.0M正己烧溶液，1.36毫升，1.36毫莫耳）。 至溫下搜拌48小時後，加入氣化敍溶液（1 #水溶液，4毫升） 停止反應，並加入鹽酸水溶液酸化（pH=2)。分離有機 層和水層，以二氣甲院（3χΐ〇毫升）萃取水層。有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（曱 醇：二氣甲烷=1 : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加 成產物。 《1.2.14.項次14之實驗步驟》 取亞胺（0·34毫莫耳）及胺基醇7( 0.046克，0.204毫莫耳） 溶於曱笨（3毫升）並置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二 乙基鋅溶液（1 ·〇Μ正己炫溶液，1 ·〇毫升，1 .〇2毫莫耳）。 室溫下攪拌42小時後’加入氣化銨溶液（水溶液，4毫升） 停止反應，並加入丨#鹽酸水溶液酸化（ρΗ=2)。分離有機 層和水層，以二氣甲烷（3x10毫升）萃取水層。有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過遽、濃縮。粗產物利用管柱層析法（甲 醇：二氣甲烷=1 : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加 成產物。 《1.2.15.項次15之實驗步驟》 36 201202260 本項次之實驗步驟與項次11所述大致相同，惟不同處 在於’胺基醇7使用量改為〇.038克（0.17毫莫耳）且反應時間 為48小時。 《1.2,16.項次16之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次13所述大致相同，惟不同處 在於’胺基醇7使用量改為0 038克（ο」7毫莫耳）。 《1.2.17.項次17之實驗步驟》 本項次之貫驗步驟與項次14所述大致相同，惟不同處 在於，胺基醇7使用量改為〇.〇38克（〇 17毫莫耳）且反應時間 為4 8小時。 《1.2.18.項次18之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7 ( 0 038克，0.17毫莫耳） 溶於曱苯（3毫升）並置入1〇毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二 乙基鋅溶液（1.0M正己烷溶液，〇 68毫升，〇 68毫莫耳）。 室溫下攪拌48小時後，加入氣化銨溶液（丨#水溶液，4毫升） 停止反應，並加入1#鹽酸水溶液酸化（pH=2)。分離有機 層和水層，以二氣甲烷（3 x 10毫升）萃取水層。有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（甲 醇：二氣甲烷=1 : 40〜1:2〇為沖提液）分離純化，得到加 成產物。 《1.2.19.項次19之實驗步驟》 37 201202260 本項次之實驗步驟與項次1 1所述大致相同，惟不同處 在於’胺基酵7使用量改為0.030克（0.136毫莫耳）且反應時 間為82小時。 1.3.溫度效應 0 7(0.6當量)，£〖22〇(3當量} ----^ 甲笨：正己烷（3:1, 0.085 M)
II
8a 《表3》 項次 溫度（°C) 時間（小時） 產率a(°/〇) eeb(%) 1 50 5 94 90 2 25 42 93 92 3 10 48 91 93 4 0 139 88 93 b藉由OD-H對掌性管柱之高效液相層析（HPLC)測得。
由表3可發現，當反應溫度由室溫降至1〇°c時，鏡像£ 擇性（enantioselectivity)可提高至93% ee。 《1.3.1.項次1之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7( 〇 〇46克，〇 2〇4毫莫耳） 溶於甲笨（3毫升）並置入1 〇毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二 乙基鋅溶液（0.1 Μ正己烷溶液，i 〇毫升，丨〇2毫莫耳）。 50 C下攪拌5小時後，加入氣化銨溶液（1 #水溶液，4毫升） 38 201202260 停止反應，並加入鹽酸水溶液酸化（pH=2)。分離有機 層和水層，以二氣甲院（3χ〖0毫升）萃取水層。有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（甲 醇：二氣曱烧=1 : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加 成產物。 《1.3.2.項次2之實驗步驟》
本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同，惟不同處在 於，反應溫度為25°C且反應時間為42小時。 《1.3.3·項次3之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同，惟不同處在 於，反應溫度為1〇。(：且反應時間為48小時。 《1.3.4.項次4之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同，惟不同處在 於’反應溫度為〇。〇且反應時間為139小時。 反應例2-不同有機鋅不對稱加成至亞胺 0 II PPh, Ν'「"2cy丄 (〇·6當量)，R'2Zn(3 當量） --—-^ 溶劑，室溫
HN 8a
(X Ο η ,PPh2 R, 9a，9a· 《表4》 項次 R’ 溶劑 時間產率a eeb 39 201202260 (小時） (%) (%) 1 乙基 曱笨：正己烷（3:1，〇·〇85Μ) 42 93 92 2 曱基 曱笨：正己烷（2.26:1,0.079M) 168 70 96 3C 甲基 曱笨：正己烷（1.36: Ι，〇·065M) 24 86 97 官柱層析分離純化後的產率。 藉由OD-Η對掌性管柱之高效液相層析（HPLC)測得。 c使用7(1當量）及Me2Zn(5當量）。 由表4可發現，當使用二甲基鋅及二乙基鋅進行不對稱 加成時，皆可展現高的鏡像選擇性（enanti〇selectivity)。 《2.1.項次1之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7( 0 046克，〇 2〇4毫莫耳） /谷於甲笨（3毫升）並置入1〇毫升圓底瓶中’於冰浴下加入二 乙基鋅溶液（〇_1 Μ正己炫溶液，ι·〇毫升，1 〇2毫莫耳）。 室溫下攪拌42小時後，加入氣化銨溶液（1W水溶液，4毫升） 停止反應，並加入鹽酸水溶液酸化（ρΗ=2)。分離有機 層和水層，以二氣甲烷（3 X 1 〇毫升）萃取水層。有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（曱 醇：二氣曱烷=1 : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加 成產物。 《2.2.項次2之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7( 0_046克，〇 2〇4毫莫耳） /容於曱笨（3毫升）並置入1〇毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二 甲基鋅溶液（l〇Wt%正己烧溶液，1.33毫升，1 ·〇2毫莫耳）。 201202260 室溫下攪拌168小時後，加入氣化銨溶液（1 TV水溶液，4毫 升）停止反應，並加入1 #鹽酸水溶液酸化（pH=2 )。分離 有機層和水層，以二氣曱烷（3x10毫升）萃取水層。有機 層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析 法（甲醇：二氣甲烷=1: 40〜1:20為沖提液）分離純化， 得到加成產物。 《2.3.項次3之實驗步驟》 取亞胺（0.34毫莫耳）及胺基醇7( 0.0766克，0.34毫莫耳） 溶於甲苯（3毫升）並置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加入二 甲基鋅溶液（l〇Wt%正己烷溶液，2 2毫升，丨7毫莫耳）。 至溫下攪拌24小時後，加入氣化銨溶液（水溶液，4毫升） V止反應，並加入1ΑΓ鹽酸水溶液酸化（ρΗ==2)。分離有機 層和水層，以二氣甲烷（3χ1〇毫升）萃取水層。有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（甲 醇：二氣曱烷=1 : 40〜1:2〇為沖提液）分離純化，得到加 成產物。 反應例3-有機鋅不對肖加成至不同亞胺化合物 __7，RiZn Ο II /PPh2
R
J 甲笨:正己烷，室溫 0 II •PPh, 8a-8| 《表5》 R入R. 9a-9l, 9a'9d，,9g，，9k· 項方法
R 時間 產率 ee (%) (%) 201202260 次 (小時） 1 A 笨基 8a 42 93 92 2 A 2-甲基笨基 8b 51 90 89 3 A 3-曱基笨基 8c 51 93 93 4 A 4-甲基苯基 8d 51 95 93 5 A 2-甲氧基苯基 Se 25 97 92 6 A 3-曱氧基苯基 8f 25 87 93 7 A 4-甲氧基苯基 H 25 88 98 8 A 2-氣苯基 8h 25 92 85 9 A 3-氣笨基 8i 30 84 87 10 A 4-氣苯基 8j 25 92 90 11 A 4-曱酸曱酯基笨基 8k 25 97 87 12 A 2-(1-笨基丙烯基） 81 120 33 86 13 B 2-(1-苯基丙烯基） 81 144 35 94 14 C 苯基 8a， 24 86 97 15 C 4-甲基笨基 8d’ 24 85 97 16 C 4-曱氧基笨基 8g’ 24 86 98 17 C 4-曱酸甲酯基笨基 8k， 24 86 97 管柱層析分離純化後的產率。 b藉由OD-Η對掌性管柱之高效液相層析（HPLC)測得。 c方法A: 7(0.6當量）及Et2Zn(3當量）於曱苯：正己烷（3:1, 0.085M)中進行反應；方法B:使用7(1當量）及Et2Zn(5當量） 於甲苯：正己烷（1.76:1，0.0721\4)中進行反應；方法(：：7(1當 量）及Me2Zn(5當量）於曱苯：正己烷（1.3&1，0.065M)中進行 201202260 反應。由表5可發現，對不同亞胺進行不對稱加成時，皆可 展現咼的鏡像選擇性（enantioselectivity)。 《3.1.項次1之實驗步驟》 取亞胺8a(0.34毫莫耳）及胺基醇7 ( 0.046克，0.204毫莫 耳）溶於曱苯（3毫升）並置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加 入二乙基鋅溶液（1.0M正己烷溶液’ 1.0毫升，1.02毫莫耳）。 室溫下攪拌42小時後，加入氣化銨溶液（1#水溶液，4毫升） 停止反應，並加入1#鹽酸水溶液酸化（pH=2)。分離有機 層和水層，以二氣曱烷（3χ 1〇毫升）萃取水層。有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過渡、濃縮。粗產物利用管柱層析法（曱 醇：二氣曱烷=1 : 40〜1:20為沖提液）分離純化，得到加 成產物9a。
氫核磁共振光譜（4 NMR) : (4〇〇 MHz，CDC1J δ 7.86-7.81 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.31-7.18 (m, 5H), 7.12 (d, J =7.2 Hz, 2H) , 4.10-4.02 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 0.76 (t, J =7.2 Hz, 3H);碳核磁共振光譜（i3c NMR) : (100 MHz, CDC13) δ 143.45 (d, / =5·ι Hz，C), 132.55, 132.45, 131.78, 13 1.69, 131.59, 128.42, 128.37, 128.29, 128.24, 128.12, 126.97, 126.44, 57.05 (CH), 32.44 (d, J =3 7 Hz CH2)，10.5 (CH3)。 43 201202260 《3.2.項次2之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同，惟不同處在 於，取亞胺8b作為反應物且反應時間為5 1小時，得到加成 產物9 b。
氫核磁共振光譜NMR): (400 MHz, CDC13) δ 7.86-7.81 (m, 2Η), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.45-7.19 (m, 8H), % 7.09 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.8-1.69 (m，1H), 0.81 (t, */=7.2 Hz, 3H);碳核磁共振光譜（i3c NMR) ： (100 MHz, CDC13) δ 142.36(d, 7=5.1 Hz, C), 134.72(C), 132.55, 132.46, 13 1.75, 13 1.67, 13 1.52, 13 1.15, 130.07, 128.42, 128.30, 128.16, 128.03, 126.57, 126.28, 125.18, 52.29 (CH), 32.64 (CH2), 18.9 (CH3), 10.44 (CH3)。 《3.3項次3實驗步驟》 _ 本項次之實驗步驟與項次丨所述大致相同’惟不同處在 於，取亞胺8c為反應物且反應時間為5 1小時，得到加成產 物9c。 〇 II ,PPh
44 201202260 氫核磁共振光譜Γη NMR): (400 MHz，CDC1J δ 7.85-7.8 (m, 2H), 7.75-7.7 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.15 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.02-7.0 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.03-4.0 (m, 1H), 3.27-3.26 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.0-1.94 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 0.74 (t，=7.6 Hz, 3H);碳核磁共振光譜（l3C NMR) : (100 MHz, CDC13) δ 143.3 (d, /=5.8 Hz, C), 137.87 (C), 133.93, 132.58, 132.49, 131.76, 131.67, 131.54, 131.35, 128.39, 128.26, 128.19, 128.07, 127.75, 127.27, 123.42, 57.09 (CH), 32.34 (d，·/=2.9 Hz，CH2), 21.38 (CH3), 10.56 (CH3)。 《3·4·項次4實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同，惟不同處在 於，取亞胺8d為反應物且反應時間為5 1小時，得到加成產 物9d 〇
〇 II
9d 氫核磁共振光譜（]H NMR) : (400 MHz，CDC13) δ 7.85-7.8 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.30- 7.25 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 4H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.31- 3.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.84-1.73
(m，1H), 0.74 (t, =7_2 Hz, 3H);碳核磁共振光譜（l3C NMR) ： (100 MHz, CDC13) δ 140.39 (d, J=5.9 Hz, C), 136.40, 132.63, 132.46, 132.37, 131.72, 13 1.63, 13 1.54, 13 1.44, 45 201202260 128.95, 128.29, 128.16, 128.02, 126.27, 56.78 (CH)’ 32.31 (d «7=3 Hz，CH2)，20,91 (CH3)，10.48 (CH3)。 《3.5.項次5實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同，惟不同處在 於，取亞胺8e為反應物且反應時間為25，得到加成產物9e。 0
II
.PPh； 氩核磁共振光譜（4 NMR): (400 MHz, CDC13) δ 7.84-7.79 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 4H), 7.13-7.26(m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.93-6.91 (m> ih), 6.86-6.81 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 1H), 4.0-3.95 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 0.74(t, 7=7.2 Hz，3H);碳核磁共振光譜（丨化 NMR) : (100 MHz, CDC13) δ 1 56.92, 132.93, 132.64, 132.55, 13 1.78, 13 1.68, 13 1.56, 131.43, 128.51, 128.38, 128.26, 128.15, 128.03, 120.50, 110.93, 55.4 (CH3), 55.13 (CH), 30.94 (d, J =3.7 Hz,CH2), 11.13 (CH3)。 《3.6.項次6實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同，惟不同處在 於，取亞胺8f為反應物且反應時間為25小時，得到加成產 物9f。 201202260 Ο II .PPh
氫核磁共振光譜（4 NMR) : (400 MHz, CDC13) δ 7.84-7.79 (m, 2Η), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.17 (t, J =8 Hz, 1H), 6.74-6.71 (m, 2H), 6.65 (t, J =2 Hz, 1H)} 4.06-3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.34-3.3 (m, 1H), 1.99-1.9 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 0.75 (t, J=7.2 Hz，3H);碳核磁共振光譜（>3C NMR) : (100 MHz, CDC13) δ 159.51 (C), 145.12 (d, 7=5.1 Hz, C), 133.83, 132.54, 132.44, 131.74, 13 1.64, 131.56, 131.29, 129.38, 128.39, 128.26, 128.20, 128.07, 118.73, 1 12.39, 1 12.09, 57.02 (CH), 55.05 (CH3)，32.29 (d, /=3 Hz，CH2), 10.49 (CH3) 〇 《3.7·項次7之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同’惟不同處在 於，取亞胺8g作為反應物且反應時間為25小時，得到加成 產物9g。 o II .PPh
氫核磁共振光譜NMR) : (400 MHz, CDC13) δ 7.85-7.8 (m, 2H), 7.75-7.7 (m, 2H), 7.45-7.36 (m> 4H), 7.32-7.27 (m,2H), 7.04 (d, /=8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.25-3.21 (m, iH), 47 201202260 1.99-1.91 (m, 1H), 1.8-1.73 (m, 1H), 0.73 (t, J =7.2 Hz, 3H);碳核磁共振光譜（i3c RMR) : (1〇〇 MHz，CDci3) 3 158.46 (C)，135.59 (d，^/=5.9 Hz，c)，132 52, 132 43, 13 l % 131.69， 131.54， 128.4， 128.28, 128.12， 127.55， 113.7, 56.54 (CH), 55.15 (CH3), 32.38 (CH2), 10.57 (CH3) 〇 《3.8.項次8之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同，惟不同處在 於，取亞胺8h作為反應物且反應時間為25小時，得到加成 產物9h。
9h 氫核磁共振光譜（·Η NMR) : (400 MHz, CDC13) δ 7.83-7.78 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 4H), 7.27-7.16 (m, 5H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 2H), 0.82(t, J =7.2 Hz, 3H);碳核磁共振光譜（l3c NMR) : (100 MHz，CDC13) δ 140.96 (d, 7=4.4 Hz, C), 133.43, 132.38, 132.28, 132.15, 131.74, 131.64, 13 1.51, 130.99, 129.51, 128.37, 128.24, 128.13, 128.01, 127.93, 126.81, 54.36(CH), 31.38 (d, /=3.7 Hz, CH2), 10.49 (CH3)。 《3.9.項次9之實驗步驟》 48 201202260 本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同，惟不同處在 於’取亞胺8i作為反應物且反應時間為30小時，得到加成 產物9i。 0 II .PPh-
氫核磁共振光譜（iH NMR): (400 MHz，CDC13) δ 7.84-7.79 (m，2Η)，7.71-7.66 (m, 2Η)，7,46-7.35 (m，4Η) 7.30-7.26 (m，2H)，7.15-7.12 (m，2H)，7.09 (s，1H)，7.01-6.97 (m，1H)，4.07-3.98 (m，1H)，3.42-3.38 (m，1H)，1.97-1.88 (m, 1H)，1.82-1.71 (m，1H)，0.76 (t，*/=7.2 Hz，3H);碳核磁共振 光譜（13C NMR): (100 MHz, CDC13) δ 145.65 (d，J=5.1 Hz, C)， 134.13，133.48，132.44, 132.35，132.21, 131.78，131.68’ 129.62, 128.48，128.35，128.25，128.12，127.11，126.63, 124.83, 56.56 (CH), 32.25 (d, /=3.6 Hz, CH2), 10.46 (CH3) 〇 《3_10_項次i〇之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同，惟不同處在 於’取亞胺8j作為反應物且反應時間為25小時，得到加成 產物9j。 O II .PPh2
氫核磁共振光譜（丨H NMR): (400 MHz, CDC13) δ 7.84-7.79 (m, 2Η), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 4H), 49 201202260 7.32-7.27 (m，2H)，7.24-7.19 (m，2H)，7.06-7.04 (m, 2H) 4.08-4.0 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.0-1.88 (m, 1H) 1.81-1.70 (m, 1H)，0.76 (t，J=7.2 Hz, 3H);碳核磁共振光譜 (,3C NMR) ： (100 MHz, CDC13) δ 142.06 (d, J=5.1 Hz, 〇 133.53，132.66，132.45，132.36，132.27，131.82，131.73, 131.24, 128.50, 128.40, 128.33, 128.20, 127.92, 56,43 (CH)， 32.33 (d，《/=4.4 Hz, CH2)，10.46 (CH3)。 《3.11.項次11之實驗步驟》
本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同，惟不同處在 於，取亞胺8k作為反應物且反應時間為25小時，得到加成 產物9k。
/〇 0
氫核磁共振光譜（》H NMR): (400 MHz，CDC13) δ 7.92-7.90 (m, 2Η), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.70-7.65 (m,2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz，3H);碳核磁共振光譜（I3C NMR): (100 MHz, CDC13) δ 166.84 (C=0), 148.82 (d, J=5.\ Hz, C), 133.51, 132.46, 132.36, 13 1.88, 13 1.85, 13 1.81, 13 1.72, 131.13, 129.74, 128.88, 128.52, 128.39, 128.31, 128.18, 126.51, 56.73 (CH), 52.01 (CH3), 32.36 (d, J =3.6 Hz,CH2), 10.41 (CH3) 〇 50 201202260 《3.12.項次12之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次1所述大致相同，惟不同處在 於，取亞胺81作為反應物且反應時間為12〇小時，得到加成 產物91。
91
氫核磁共振光譜NMR) : (400 MHz，CDC1J δ 7.92-7.84 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 6H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.06(s, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 1H)，0.87 (t，J=7_6Hz，3H);碳核磁共振光譜 (l3C NMR) ： (100 MHz, CDC13) δ 137.91, 137.87, 137.47, 133.75, 132.93, 132.57, 132.47, 131.74, 131.64, 128.78, 128.42, 128.30, 128.23, 128.10, 127.87, 127.03, 126.21, 60.66 (CH), 28.91 (d, 7=5.1 Hz, CH2), 12.89 (CH3), 10.55 (CH3) 〇 《3.13.項次13之實驗步驟》 取亞胺8丨（0.34毫莫耳）及胺基醇7 ( 0·〇766克，0.34毫莫 耳）溶於曱笨（3毫升）並置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加 入二乙基鋅溶液（1.0Μ正己烷溶液，1.7毫升，1.7毫莫耳）。 室溫下攪拌144小時後，加入氣化銨溶液（1/V水溶液，4毫 升）停止反應，並加入1 yv鹽酸水溶液酸化（ρΗ=2 )。分離 51 201202260 有機層和水層，以二氣曱烷（3 x 10毫升）萃取水層。有機 層以無水硫酸鈉乾燥 '過遽、濃縮。粗產物利用管柱層析 法（曱醇：二氣甲烷=1 : 40〜1:20為沖提液）分離純化， 得到加成產物91。 《3.14·項次14之實驗步驟》 取亞胺8a(0.34毫莫耳）及胺基醇7 ( 0.0766克，0.34毫莫 耳）溶於甲苯（3毫升）並置入10毫升圓底瓶中，於冰浴下加 入二甲基鋅溶液（10Wt°/。正己烷溶液，2.2毫升，1.7毫莫 耳）。室溫下攪拌24小時後’加入氣化銨溶液（1W水溶液， 4毫升）停止反應，並加入1W鹽酸水溶液酸化（pH=2)。 分離有機層和水層，以二氣甲烷（3χ 10毫升）萃取水層。 有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱 層析法（甲醇：二氣曱烷=1 : 40〜1:20為沖提液）分離純 化’得到加成產物9a，》 Ο Μ
HN
9a /PPh2
氫核磁共振光譜（4 NMR): (400 MHz，CDC13) δ 7.90-7.85 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 5H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.25-3.24 (m, 1 Η), 1.54 (d, =6.8 Hz, 3H);碳核磁共振光譜 (l3C NMR) : (loo MHz, CDC13) δ 144.99 (d, 7=6.6 Hz, C), 133.75, 132.40, 13 1.89, 131.79, 131.74, 13 1.68, 131.66, 52 201202260 131.41，128.48，128.46，128.37，128.34，128.25，127.02, 125.87, 50.96(CH), 25.9 (d, J=2.9 Hz, CH3)。。 《3.15.項次15之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次丨4所述大致相同’惟不同處 在於’取亞胺8d作為反應物，得到加成產物9d’。 0
II
.PPh2 氫核磁共振光譜NMR): (400 MHz，CDC13) δ 7.90-7.85 (m, 2Η), 7.83-7.8 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 6H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.3 (s, 3H)，1.53 (d，《7=6.4 Hz，3H);碳核 磁共振光譜（13C NMR): (100 MHz, CDC13) δ 142.10 (d, J=6.6 Hz, C), 136.62, 133.80, 132.79, 132.41, 132.31, 131.89, 131.80, 131.73, 131.65, 131.49, 129.14, 128.45, 128.37, 128.32, 128.25, 125.78, 50.74 (CH), 25.87 (d, J=2.9 Hz, CH3)，20.96 (CH3)。 《3.16.項次16之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次14所述大致相同，惟不同處 在於，取亞胺8g作為反應物’得到加成產物9g，。 Ο
II
.PPh 53 201202260 氫核磁共振光譜Γη NMR): (400 MHz, CDC13) δ 7.89-7.84 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 6H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.75 (s, 3H)，3.21-3.17 (m, 1H), 1.52 (d, J =6.4 Hz, 3H);碳 核磁共振光譜（13C NMR) : (100 MHz, CDC13) δ 158.54, 137.25, 137.18, 132.54, 132.37, 131.89, 13 1.80, 131.72, 131.69, 13 1.64, 131.62, 131.58, 128.44, 128.36, 128.31, 128.23, 127.05, 113.80, 55.19 (CH3), 50.39 (CH), 25.76 (CH3)。 《3.17.項次17之實驗步驟》 本項次之實驗步驟與項次14所述大致相同’惟不同處 在於，取亞胺8k作為反應物，得到加成產物9k’。 〇
II
.PPh2 氫核磁共振光譜（4 NMR) : (4〇〇 MHz，CDC13) δ 7.88-7.86 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 7H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 1.49 (t, J =6.8 Hz, 3H);碳 核磁共振光譜（13C NMR): (100 MHz, CDC13) δ 166.66, 150.22 (d, J=5.9 Hz, C), 133.37, 132.57, 132.16, 132.06, 13 1.78, 13 1.68, 13 1.59, 13 1.56, 13 1.28, 129.65, 128.61, 128.34, 128.23, 128.10, 125.88, 51.83 (CH3), 50.60 (CH), 25.64 (d，《7=3.7 Hz, CH3)。 201202260 本發明所 而非僅限 上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已 主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準 於上述實施例。 【圖式簡單說明】 無0 【主要元件符號說明】 無。
55

Claims (1)

  1. 201202260 七、申請專利範圍： 1· 一種對亞胺（imines)進行鏡像選擇性加成 (enantioselective addition)之方法，包括：於一如下式（丨）所示 之化合物存在下，使尺3(：1_1=^丫與114211115反應， Rl r2 (I),
    其中， Ri及R_2各自獨立為炫基，或心及r2共同連結為 ； R3、114及尺5各自獨立為院基 '稀基環烧 基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基 '芳基或雜芳基；χ為〇、 s或ch2 ; γ為P(0)Ph2;且所及„各自獨立為1、2或3，且 為3或4。 2.如申請專利範圍第i項所述之方法，其中，Ri&R2 各自獨立為Cuo烷基，或心及尺2共同連結為CH2)mX(CH2)n;
    &為未經取代之C丨以烷基，經選自由鹵素、氰基、c丨3〇 院氧基、Cw。函院基、coyCw。院基、cQ2.e2_3〇稀基、Q |4 方基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之^ 3〇烷 基，（CH2),.Re ’未經取代之C23〇烯基，經選自由鹵素、氰基' Cuq烷氧基、Cl.3()_ 烷基、c〇2_C|-3g烷基、c〇2_c2 M烯基、 C0-m芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一者取代之 c2.3G烯基，（CH2)rCH=CH(CH2)iRfl，未經取代之C5 H環烷 基’經選自由函素、氰基、Cl-3。烷基' C2_30烯基' Ci·;。烷 56 201202260 氣基、Cuo鹵烧基、C〇2-Ci-30炫基及C〇2_C2-30稀基所組群 組中至少一者取代之CsM環烷基，未經取代之(^卞環稀 基’經選自由鹵素、氰基、C丨-3〇烷基、Cm烯基、C丨·30烷 氧基、C丨·30鹵烧基、C〇2-Ci-30炫•基及CO2-C2-30稀基所組群 組中至少一者取代之C5-M環烯基，未經取代之5至14員雜環 院基’經選自由鹵素、氰基、Cl_30烷基、C2_30烯基、C|_3Q 院氧基、C,·3。鹵烷基、cOz-C^o烷基及CO2-C2-30烯基所組 群組中至少一者取代之5至14員雜環烷基，未經取代之5至 14員雜環烯基，經選自由鹵素、氰基、Ci 烷基、w烯 基、Cw烷氧基、C|3(^烷基、c〇2_Cl-3〇烷基及c〇2_C23。 烯基所組群組中至少一者取代之5至14員雜環烯基，未經取 代之c：6-u芳基，經選自由鹵素、氰基、c〗_3〇烷基' Q⑴烯 基、Cw炫氧基、Cl 3G_烷基、c〇2_Ci 3。烷基及c〇2_Cw。 烯基所組群組中至少一者取代之c^4芳基，未經取代之5至 14員雜芳基，或經選自由函素、氰基、C| 3成基、C23〇缔 基、c,·：^ 氧基、C| 3一烧基、c〇2_Ci 烧基及 c〇2_C2 烯基所組群組中至少一者取代之5至M員雜芳基； K及Rs各自獨立為未經取代iCi.3〇烷基，經選自由鹵 素、氰基、C丨-3〇烷氧基、C丨·3〇函烷基、c〇2_c丨⑴烷基' 2 2-30稀基基及5至14員雜芳基所組群組中至少 -者=代之C,.3G烧基，未經取代之^縣，經選自由齒 素、氰基、C|-3〇烷氧基、C| 3。函烷基、c〇2_C| 3。烷基、 C〇2-C2-3〇烯基、c：6-M芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少 -者取代之c2—3。烯基’未經取代之C5 "環烷基經選自由 57 201202260 鹵素、氰基、Cuo烷基、c2.30烯基、c,-30烷氧基、C| 函 烷基' CO 2_C 1-30 烧基及C〇2-C2_3〇晞基所組群组中至少—者 取代之Cs-M環烷基，未經取代之C5_M環烯基，經選自由函 素、氰基、C丨·3〇烷基、（：2·3〇烯基、C“3〇烷氧基、C|3〇画院 基、CC^-Cuo烧基及C〇2-C2—3〇稀基所組群組中至少_者取 代之<：5·Μ環烯基’未經取代之5至14員雜環烷基，經選自由 鹵素、氰基、C丨_30烷基、C2_30烯基' c丨·30烷氧基、Ci 3。画 烧基、CC^-C!·3。炫基及C〇2-C2.3〇稀基所組群組中至少―者 取代之5至14員雜環烷基，未經取代之5至14員雜環稀基， 經選自由鹵素、氛基' Ci_3〇炫基、Cm稀基、Cuo烧氧基、 C!·3。鹵烧基、C〇2-Ci_3〇烧基及COrCm晞基所組群組中至 少一者取代之5至14員雜環烯基，未經取代之c6.14芳基，經 選自由鹵素、氰基、C丨.3〇烷基、<：2_3〇烯基、C丨jo烷氧基、 Ci-3〇鹵院基、C〇2-C|-3〇烧基及C〇2-C2_3〇稀基所組群組中至 少一者取代之C6-u芳基，未經取代之5至14員雜芳基，或經 選自由鹵素、氰基、C|-3〇烧基、C2-3 0稀基、Cuo院氧基、 Ci.3〇鹵院基、C〇2_Ci-3〇院基及CO2-C2-30稀基所組群組中至 少一者取代之5至14員雜芳基； 1^為經選自由鹵素、氰基、Cuo烷基、C2_30烯基、Cuo 烷氧基、（:,.30鹵烷基、CO2-C|_30烷基及C〇2-C2.30烯基所組 群組中至少一者取代之(::6_|4芳基，或經選自由鹵素、氰基、 Ci-3〇 烧基、C2.30稀基、C|.3〇 院氧基、C|-30 函烧基、C〇2-C|.3〇 炫:基及C02-C2-3〇烯基所組群組中至少一者取代之5至14員 雜芳基； 58 201202260 ζ·為1至30之整數；且 r及Α:各自獨立為〇至3〇之整數。 3.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，R|及 R·2各自獨立為C|_l0烧基，或尺|及r2共同連結為 CH山X(CH丄； R3為未經取代之C丨·! 〇烧基，經選自由5至14員雜芳 基及Μ芳基所組群組中至少一者取代之c|1〇烷基， (CHAR。，未經取代之C：M〇稀基，經選自由5至14員雜芳 基及C6·M芳基所組群組中至少一者取代之c2_|〇稀基， (CH2)rCH=CH(CH2)凡’未經取代之（：5·Ι4環烷基，未經取 代之C5·丨4環稀基，未經取代之C6·|4芳基，經選自由函素、 氰基、C卜丨〇烧基、（：2.丨〇稀基、C丨-丨〇院氧基、Cm〇鹵燒基、 。〇2_。1-|〇院基及（：〇2-。2-10烯基所組群組中至少一者取代之 C6-14芳基，未經取代之5至14員雜芳基’或經選自由鹵素、 氰基、CM0燒基、C2-10烯基、Cl-ίο燒氧基、C.MO鹵炫基、 COrCi-io院基及c〇2-C2_i〇稀基所組群組中至少一者取代之 5至14員雜芳基； 為未經取代之CM〇烷基； Rs為未經取代之Cuo烷基’經選自由5至14員雜芳 基及C6_M芳基所組群組中至少一者取代之C|_|〇烷基，未經 取代之C2.10烯基，經選自由5至14員雜芳基及ς；6·|4芳基 所組群組中至少一者取代之Cno烯基，未經取代之C5 |4 環院基’未經取代之環烯基，未經取代之C6_14芳基， 經齒素、氰基、C丨-丨〇烷基、C2-丨〇烯基、C丨·丨〇烷氧基、c丨.丨〇 59 201202260 鹵烷基、COyC^o烷基及C02-C2_1〇烯基所組群組中至少一 者取代之C：6·丨4芳基’未經取代之5至14員雜芳基，或經 画素、亂基' Ci_丨〇烧基、C2-10稀基、C卜丨〇院氧基、C丨_丨〇鹵 烷基、CC^-Cmo烷基及c〇2-C2-i〇烯基所組群組中至少一者 取代之5至14員雜芳基； 1為經選自由鹵素、氰基、Cl-ίο院基、C2-|0稀基、Ci.io 炫氧基、C,-l0鹵烷基、CCVCMO烷基及（：〇2-(：2-10烯基所組 群組中至少一者取代之C6-14芳基，或經選自由鹵素、氰基、 Cl-I0烧基、C2.i〇烯基'Cmo烷氧基、Cho函烷基、CO2-CM0 烧基及C〇2_C2-烯基所組群組中至少一者取代之5至14 員雜芳基； ζ·為1至1 〇之整數；且 广及&各自獨立為0至10之整數。 4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，當X為 Ο或S時’ w+n為4。 5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中，m為1 或2，且《為2。 6·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，R,及 R2各自獨立為C丨-丨〇烷基，或R丨及R2共同連結為（CH2)4、 (CH2)5 或（CH2)2〇(ch2)2。 7.如申凊專利範圍第1項所述之方法，其中，以 R3CH=NY為基準’如式（I)所示之該化合物使用量為0.1至 1當量。 201202260 8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，R3CH=NY 與R4ZnR5係於〇°c至50°c下進行反應。 9. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中’以 r3ch=ny為基準，R4ZnRs之使用量為1至1〇當量。 10. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中， R3CH=NY與R4ZnR5係於一非質子性溶劑中進行反應。 11. 如申請專利範圍第1〇項所述之方法，其中， R3CH=NY於該非質子性溶劑中之濃度為〇 〇1Mj 1M。 12. 如申請專利範圍第丨丨項所述之方法，其_，該非 質子性溶劑係選自由正己烷、曱笨、二氣甲烷、四氫呋喃、 乙腈、甲苯/正己烷、二氣曱烷/正己烷、四氫呋喃/正己烷 及乙腈/正己院所組成之群組。 13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中，該非 質子性溶劑係選自由正己烷、甲笨、混合體積比為1:1至1:5 之正己烷/甲笨混合溶劑、混合體積比為1:1至1:3之正己烷/ 二氣曱烷混合溶劑、混合體積比為1:1至1:3之正己烷/四氫 呋喃混合溶劑、或混合體積比為1:1至1:3之正己烷/乙腈混 合溶劑。 201202260 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ⑴ 其中，R,及R2定義如說明書所述。
TW099121992A 2010-07-05 2010-07-05 對亞胺進行鏡像選擇性加成之方法 TWI395750B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW099121992A TWI395750B (zh) 2010-07-05 2010-07-05 對亞胺進行鏡像選擇性加成之方法
US12/899,092 US8461371B2 (en) 2010-07-05 2010-10-06 Method of enantioselective addition to imines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW099121992A TWI395750B (zh) 2010-07-05 2010-07-05 對亞胺進行鏡像選擇性加成之方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201202260A true TW201202260A (en) 2012-01-16
TWI395750B TWI395750B (zh) 2013-05-11

Family

ID=45400199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099121992A TWI395750B (zh) 2010-07-05 2010-07-05 對亞胺進行鏡像選擇性加成之方法

Country Status (2)

Country Link
US (1) US8461371B2 (zh)
TW (1) TWI395750B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI508932B (zh) * 2013-12-30 2015-11-21 Nat Univ Tsing Hua 對亞胺進行鏡像選擇性加成之方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180234595A1 (en) * 2017-02-10 2018-08-16 Google Inc. Camera Module

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI508932B (zh) * 2013-12-30 2015-11-21 Nat Univ Tsing Hua 對亞胺進行鏡像選擇性加成之方法

Also Published As

Publication number Publication date
US8461371B2 (en) 2013-06-11
US20120004441A1 (en) 2012-01-05
TWI395750B (zh) 2013-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kobayashi et al. Catalytic, asymmetric Mannich-type reactions of N-acylimino esters: Reactivity, diastereo-and enantioselectivity, and application to synthesis of N-acylated amino acid derivatives
TW201202260A (en) Method of enantioselective addition to imines
Izmest'ev et al. Asymmetric synthesis of new optically active sulfinamides of menthane series and their derivatives.
US10035761B2 (en) Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
CN103304447B (zh) (s)-卡巴拉汀的合成工艺
CN115433203A (zh) 一种胺氟化莪术醇衍生化合物及及其应用与制备方法
TWI296269B (en) Process for preparing amic acid esters
TWI402251B (zh) 對烯酮進行鏡像選擇性加成之方法
Ananthi et al. Chiral amide from (1S, 2R)-(+)-norephedrine alkaloid in the enantioselective addition of diethylzinc to aryl and heteroaryl aldehydes
TWI508932B (zh) 對亞胺進行鏡像選擇性加成之方法
JP5344523B2 (ja) 立体選択的にストレッカー反応を進行させ得る触媒、およびそれを用いたα−アミノニトリル誘導体を立体選択的に製造するための方法
CN102260131B (zh) 对烯酮进行镜像选择性加成的方法
Xiong et al. Silver (I) coordination polymers with thioether ligands: The influence of fluoro-substitution
JPH09504019A (ja) オキシラン、アジリジンまたはシクロプロパンの製造法
CN102336782A (zh) 对亚胺进行镜像选择性加成的方法
Jerhaoui Sulfoxydes: novel strategy for the asymmetric C (sp3)-H activation
JP5722887B2 (ja) チタン含有触媒、及び光学活性シアノ化合物を製造する方法
Gladfelder The Direct Asymmetric Alkylation of 2-Alkyl Pyridines and the Total Synthesis of Portimine A
FR2751652A1 (fr) Derives du thienylcyclohexane, des procedes pour leur preparation et leur utilisation en tant que produits industriels nouveaux pour la synthese de derives thienylcyclohexyles
JPH0416460B2 (zh)
TW201213315A (en) Camphor-derived compounds, method for manufacturing the same, and application thereof
CN111170944A (zh) 3-氮杂双环[6.2.0]类化合物及其合成方法和应用
CN117466942A (zh) 一类手性二级膦氧化合物及基于其的手性喹唑啉酮/嘧啶酮并环衍生物和应用
US6660884B2 (en) Catalysts, methods for making said catalysts, and methods for making chiral compounds with high enantioselectivity
KR100838702B1 (ko) 1-[1-(3,4-디알콕시아릴)-피리딜메틸]-1ｈ-피라졸 화합물의제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees