TW201202214A - Novel indazole derivative or salt thereof, production intermediate thereof, and prophylactic or therapeutic agent for chorioretinal degeneratire disease using the same - Google Patents

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201202214 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域] 發明之背景 發明之領域 本發明係關於一種新穎吲唑衍生物或其鹽、及盆 造中間體。又本發明係關於一種實質上未伴隨血管新 之脈絡膜視網膜病變的預防或治療劑，其係含有至+ 一 種此吲唑衍生物或其醫荦上可拔 夕 【先前技術】 接又之鹽作為有效成分。 背景技術之説明 組織中之脈絡膜視網膜病變多為難治性者， 因之嚴重症狀者不少。作為其代表性者 :列：老年性頁斑部病變、視網膜色素病變等，尤以老 中，自壯年至老年美國、歐洲等先進國家 •^卞瑚夭明的主要原因。 老年性黃斑部病變係因黄斑部之老 病’在已成為高齡化社會的現’味 途。老年性黃斑部病變被大致區分為;-新生血官的滲出型（wettype)與未伴 ^、°、之 之新生血管的萎縮型“未伴奴有產生自脈絡膜 雖進行藉由泰射丄（drytype)，針對前者之滲出型， 動術等的治療，~#斤生血&去除術、令心寫移 行藉由血管新生療，^ 名：Avastin〕、樂丨之癌心分〔bevacizumab ;商品 〕等的治療。惟、月raniblZUmab ’商品名：Lucentis 效的治療方法，㈣ 者之萎縮型，現在為止尚無有 對於新穎藥劑之開發有所期待。 201202214 另一方面’歐洲專利申嗜幸 書（專利文獻1 ) 月案公開第1 679308號說明 合物的通式所表_中，δ己載有包含下述式（1)所示之化 示此等化合物群的化合物群。又，專利文獻1中’揭 光眼等之治療劑。、冑Rh〇激酶抑制作用’有用於作為青 說明書（專利令*又歐洲專利申請案公開第1 870099號 保護劑，其係將 j τ ’汜載有一種視網膜神經細胞 表示的亡合物群作為有效成分

⑴ 袅示的彳κ人此i ^ S下述式（1 )所示之化合物的通式所 惟，此等鼻先丨+ # 示之化合物本身，ί獻二中，未揭示上述式⑴所 所示之化合物，對於某 載、暗示藉由上述式（1) 年性黃M ^ ; 4縮型老年性黃斑部病變' 初期老 干丨王汽斑部病轡、# , Λ Α ^ mmf 凋膜色素病變、腦回旋狀脈絡膜視 ==、及進—步伴隨此等疾病之脈絡膜視網膜損 防或治療=未伴隨新生血管之脈絡膜視網膜病變的預 【發明内容】 發明概要 务見對於實質上未伴隨新生血管之脈絡膜視網膜病 鑠列如萎縮型老年性黃斑部病變、初期老年性黃斑部 ;丙又視網膜色素病變、腦回旋狀脈絡膜視網膜萎縮症、 及進—步伴隨此等疾病之脈絡膜視網膜損傷具有預防或

Ν 201202214 治療效果的藥劑；χ，創製具有此等作用效 合物或其鹽、及此等新穎化合物之製造中間 有意思的課題。 本發明人等為發現對於實質上未伴隨新 絡膜視網膜病冑，例如萎縮型老年性黃斑部 老年挫η斑部病變、視網膜色素病變、腦回 視網膜萎縮症、另、社 ^ ^ 及進一步伴隨此等疾病之脈 損傷具有預防或治療效果的藥劑，戮力進 果成力到製上述式（1)所示之新穎叫卜坐衍4 並：現此等新穎化合物於小鼠光損傷模式中

受器細胞死目士· J 亡具有抑制效果，及對於亞精胺（ 誘發視網骐色夸μ 0, 巴素上皮細胞死亡具有抑制效果 明如下。

本發明倍—錄每册，L '種實質上未伴隨新生血營之 膜病變的預防4 x 一 々4 /σ療劑’其係含有至少一種 所示之化合物每1 御；其醬樂上可接受之鹽作為有 下’將下述式f 1、π _ ()所不之化合物或其鹽稱呼 化合物（1、 (1) 本發明φ > & 〒之則述脈絡膜視網膜病變 於由萎縮型去车神廿 ι老年性頁斑部病變、初期： 變、視網膜由丰< _ 、色素病變、腦回旋狀脈絡膜 果之新穎化 體係非常頗 生血管之脈 病變、初期 旋狀脈絡膜 絡膜視網膜 行研究的結 L物或其鹽， ，對於光感 spermidine) 。即，本發 脈絡膜視網 下述式（1 ) 效成分。以 為「本發明 少一種選自 性黃斑部病 膜萎縮症、 201202214 視網膜中心動脈阻塞症、視網膜中心靜脈阻塞症、視網 膜色素上皮剝離、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變 (central serous chori〇retinopathy)、息肉狀脈絡膜血 s 病 k ( polypoidal choroidal vasculopathy)、多發性脈 絡膜炎、葡萄膜炎（貝西氏病（Beh?et，s disease)、原 田病）、及伴隨此等疾病之脈絡膜視網膜損傷而成之群 組較佳，其中又以至少一種選自於由萎縮型老年性黃斑 部病變、初期老年性黃斑部病變、視網膜色素病變、腦 回旋狀脈絡膜視網膜萎縮症、及伴隨此等疾病之脈絡膜 視網膜損傷而成之群組特別佳。 本發明進一步亦提供下述式⑺所示之化合物或其 鹽。以下，將上述本發明化合物⑴之製造中間體的下 述式（2 )所不之化拍7 甘BiS # . 化σ物次其鹽稱呼為「本發明化合物 (2 )」’又’將本發明化合物 , 切、1 )、本發明化合物（2 ) 統稱為「本發明化合物」。

(2) (式中，Boc表示t_丁氧羰基

1 HP表不四氣吡喃某。） 本發明化合物（1 )俜右田w 用悉 J 7i」你有用於作為實質上 血管之脈絡膜視網膜病變，例 * 现斤生 變、初期老年性黃斑部病變、 /、斑。P病 現網膜色素病變、聪T07热 狀脈絡膜視網膜萎縮症、視網 文 ^ 口旋 η«丄. 揭中心動脈阻塞症、葙姻 瞑中心靜脈阻塞症、視網膜多 視.，周 巴素上皮剝離、中心性漿液

N 201202214 性脈絡膜視網膜病變、息肉狀脈絡膜血管病變、多 脈絡臈炎、葡萄膜炎（貝西氏病、原田病）、及進 伴隨，等疾病之脈絡膜視網膜損傷等（較佳為萎縮 二生黃：部病變、初期老年性黃斑部病變、視網膜 丙...⑹回旋狀脈絡膜視網膜萎縮症、及伴隨 之脈絡膜視網膜損傷；特 冬 m u .. 佳為萎縮型老年托者·》1 艾半隨該疾病之脈絡膜視網膜損傷）的箱、 【實施方式】 、知傷）的預防或治邊 較佳實施形態之說明 本發明化合物（1)係 物1·〔Μ4-環丙基·1Η-_ 5 11所不之。引嗤 胺及其鹽；本發明化合物（2)^)°比咬―3-基〕小乙 ㈣匕合物⑴之製造中間體所示 氫吡喃-2-基）-1Η-吲唑_5 Α Ί 4_環丙基- . S基〕咣啶-3_其i , 曱酸t-丁酯及其鹽。 土}-·乙丙基 發性 一步 型老 色素 疾病 部病 j·劑0 衍生 基丙 之本 1 -(四 胺基

(2) 本發明化合物中的「_ 之鹽，可列舉例如：與鹽酸、 氣'壤酸、氫埃 接受 酸、 1 201202214 硫酸、磷酸等之無機酸的鹽；與乙酸、三氟乙酸、草酸、 丙二酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸（D 型、L型、消旋型（meso form))、己二酸、葡萄糖酸、 葡庚醣酸（glucoheptonic acid)、葡萄糖醛酸、笨曱酸、 笨二甲酸、對苯二曱酸、乳酸 '馬尿酸、麩胺酸、天冬 胺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥乙磺酸、乳醣酸、油酸、羥 萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、甲烷磺酸、乙 烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、p_曱苯磺酸、硫酸月 桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺柳酸等之有機酸的鹽；與 鐘:鉀等之鹼金屬的鹽；與舞、鎂等之驗土類金屬的鹽〆、; 與虱等之四級銨的鹽等。較佳者可列舉與鹽酸、氫溴酸、 ::Γ1硫酸、我、富馬酸、馬來酸、琥拍酸、檸檬酸、 佳去@夂（D ^、L型、消旋型）、甲烧績酸的鹽，特別 者：列舉鹽酸、氯演酸、硫酸、碌酸、富馬酸、= ::合：=酒石酸，項酸。又，本發at 物（1 )係可與無機酸、右媳 ^ „ 金屬等狀有機酸、鹼金屬、或鹼土類 含::::任意比例的鹽’而其各自或此等之混合物包 情形時，此合物存Λ有水合物及/或溶媒合物之 合物之範圍内/ σ分及/或溶媒合物亦包含於本發明化 =發明化合物存在有同f多晶及 夕日日系）之情形時，此等 日日群（同質 質多晶李）亦勺入 。貝夕晶體及同質多晶群（n 質多：：亦包含於本發明化合物之㈣。在Γ 貝夕日日群（同質多晶系 在此，同 係意礼.由於此等結晶之製造、 201202214 晶化、保存等的條件及狀態（再者，本狀態亦包含經製 劑化之狀態），而於結晶形產生種種變化之情形的各段 階中之結晶形及其整體過程。 作為本發明化合物之較佳的具體例，可列舉以下之 化合物或其鹽。 • 1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺鹽酸鹽（以下，亦稱作「化合物A」）、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺氫溴酸鹽、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺硫酸鹽、 .1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺磷酸鹽、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺富馬酸鹽、 • 1-〔 6-(4 -壤丙基-1 Η -〇弓丨。坐-5 -基）0比。定-3 -基〕-1 -乙 基丙胺馬來酸鹽、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺琥珀酸鹽、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺L-酒石酸鹽、 .1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺曱烷磺酸鹽、 -10- 201202214 • 1-{6-〔4 - ί哀丙基-1 -(四氮°比喃-2 -基）-1 Η - °引。坐-5 -基〕°比。定-3 -基} -1 -乙丙基胺基甲酸t - 丁自旨。 作為本發明化合物之更佳的具體例，可列舉以下之 化合物或其鹽。 • 1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺一鹽酸鹽、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吼啶-3-基〕-1-乙 基丙胺二鹽酸鹽、 • 1-〔6-(4-環丙基-1Η-°引。坐-5-基）D比唆-3-基〕-1-乙 基丙胺三鹽酸鹽、 .卜〔6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺一氫漠酸鹽、 • 1-〔 6-(4 -壤丙基-1 Η -π引0坐-5 -基）。比0定-3 -基〕-1 -乙 基丙胺二氫溴酸鹽、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺三氫溴酸鹽、· .1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺一硫酸鹽、 .1-〔 6-(4-環丙基-1Η-。弓丨唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺一磷酸鹽、 .1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺半富馬酸鹽、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺一富馬酸鹽、 -11 - 201202214 .1-〔 6-(4 - ί哀丙基-1 Η -α引。坐-5 -基）°比α定-3 -基〕-1 -乙 基丙胺1.5富馬酸鹽、 • 1-〔6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺半馬來酸鹽、 • 1-〔 6-(4 - ί哀丙基-1 Η -σ弓丨0坐-5 -基）0比。定-3 -基〕-1 -乙 基丙胺一馬來酸鹽、 .1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺1.5馬來酸鹽、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺半琥珀酸鹽、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺一琥站酸鹽、 • 1·〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺1.5琥珀酸鹽、 .1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺半L-酒石酸鹽、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺一 L-酒石酸鹽、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基V比啶-3-基〕-1-乙 基丙胺1.5L-酒石酸鹽、 • 1-〔 6-(4 -壤丙基-1 Η -σ弓丨哇-5 -基）°比咬-3 -基〕-1 -乙 基丙胺一甲烷磺酸鹽、 • 1-〔 6-(4-環丙基-1Η-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙 基丙胺二甲烷磺酸鹽、 • 1-〔 6-(4 -壤丙基-1 Η -0弓丨0坐-5 -基）。比咬-3 -基〕.-1 -乙 基丙胺三甲烷磺酸鹽、 201202214 • 1- { 6-〔 4-環丙基-1-(四氫比喃 基 後 代 載 的 使 脈 吲 之 驗 藥 器 胞 物 生 膜 部 回 視; 漿； 罔z 基）-1Η -吲唑_ 5 _ 〕°比啶-3-基} -1-乙丙基胺基曱酸t•丁酿。 再者’關於本發明化合物之具體制 、股I造方法，雖將於 述之實施例〔製造例〕帛目中加以詳細説明，作作為 表性製造方法係根據國際公開第2〇〇7/142323號戶▲ 的方法’於製造本發明化合物（2 )祛 p丄* 7 5己 + 1 ~後，藉由廣為所用 方法將該化合物予以去保護及/或盥 凡兴兵冋時及/或接著 成為鹽’而得以製造本發明化合物（丨）。 本發明之預防或治療劑係實質上未伴隨新生血管之 絡膜視網膜病變的預防或治療劑’其特徵為含有至少 種上述式（1)所示之化合物（1·〔6-(4-環丙基_1H 哇-5_基）°比咬I基〕-1·乙基丙胺）或其醫藥上可接受 鹽作為有效成分。關於其詳細雖將於後述t〔藥理、 〕項目中加以説明’上述式⑴所示之化合物或其醫 上可接受之鹽係於小鼠光損傷模式中抑制其光感受 細胞死亡。又，對於亞精胺誘發之視網膜色素上皮細 死亡亦顯示抑制效果。因此，上述式⑴所示之化合 或其醫藥上可接受之右田认a A _ 凰係有用於作為霄質上未伴隨新 血&之脈絡膜視網膜病變的預防或治療劑。 本發明中之「實皙 I上未伴^新生血管之脈絡膜視網 病邊j ，可列舉至少一種選自於士某的1 ‘ 禋^目於由萎縮型老年性黃斑 病變、初期老年料| ΙΜ加+ π ' 頁斑。卩病變、視網膜色素病變、腦 旋狀脈絡膜視網膜萎縮症、視網膜中心動脈阻塞症、 網膜中心靜脈阻塞症、視網膜色素上皮剝離、中心性 夜性脈絡膜視網膜病變、息肉狀脈絡膜血管病變、多 -13- 201202214 發性脈絡獏炎、葡萄膜炎 隨屮玺广― 民病原田病）、及伴 ^此專疾病之脈絡膜視網膜損傷等而成的⑼ t 者為至少一種選自於由萎縮型老年性黃 ^ 老年性黃斑邱戌㈣ . ' β病變、初期 汽斑口p病變、視網膜色素 視網膜萎縮症、及伴隨此莫广r &回％狀脈絡膜 十此#疾病之脈絡膜 成的群組，特別佳者A s ,卜 说、周膑知傷而 斑部病變、萎缩型老年w龙 期老年性兴 安％ i老年j·生汽斑部病變、及 脈絡膜視網膜損傷而成的群組。 ^ ;； 又’本發明之預防或Λ 藥上可接〜… 應必要，可添加醫 接又之其他活性成分/ ~V、％ 杰丨 ^ « / -¾ 及/或添加劑，並作為單獨製 U劑，使用廣為所用之技術予以製劑化。 a本發明之預防或治療劑係可針對患者進行經口或非 絰口投予，而作為投予形態可列舉經口投予、對於眼部 之局部投予（點眼投予 UJ、 卞結膜囊内投予、玻璃體（vitreous Υ)内投予、結膜下投予、德農氏囊（TeWs capsule) 下投予等）、靜脈内投予、經皮投予等，且因應必要， 與醫藥上可接受之添加劑一併製劑化成為適合投予的劑 型。作為適合經口投予的劑型可列舉例如：㈣、膠囊 劑、顆粒劑、細粒密丨丨、也七丨姑. 政劑專；而作為適合於非經口投 予的劑型，可列舉例如：注射劑、點眼劑、眼軟膏、貼 布劑、凝膠劑、塞劑等。此等可使用於該領域廣為所用 之4又技術予以调製。又，本發明之預防或治療劑，除 了此等之製』以外，亦可做成眼内植入用製劑或微球體 (miCr〇SPher〇等之、經DDS (藥物傳遞系、統；— delivery system )化製劑。 -14- 201202214 例如’錠劑可適當選擇使用乳糖、葡萄糖、D_甘露 糖醇、無水磷酸氫鈣、澱粉、蔗糖等之賦形劑；羧甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交^ 聚乙烯吼洛烷酮（crospovidone)、澱粉、部分α化澱粉、 低取代度羥丙基纖維素等之崩解劑；羥丙基纖維素、乙 基纖維素、阿拉伯膠、澱粉、部分化澱粉、聚乙烯吡 洛咬酮（P〇lyVinylpyrr〇lid〇ne)、聚乙烯醇等之黏合劑； 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、含水二氧化矽、硬化油等 之潤滑劑；精製白糖、羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖 維素、甲基纖維素、〇比略咬酮（Pyrr〇lid〇ne )等之包衣 劑’#檬酸、阿斯巴甜（aspartame )、抗壞血酸、薄荷 醇等之矯味劑等而調製。 注射劑可因應必要自氯化鈉等之等張化劑；磷酸納 等之緩衝化劑；聚氧化乙烯山梨醇酐單油酸酯 (polyoxyethylene sorbitan monooleate) 等之界面活性 劑；甲基纖維素等之增黏劑等加以選擇使用而調製。 點眼劑雖可因應必要自氣化鈉、濃甘油等之等張化 劑；磷酸鈉、乙酸鈉等之緩衝化劑；聚氧化乙烯山梨醇 針單/由酸酯、聚氧乙烯（40 )硬脂酸酯（polyoxyl 40 stearate )、聚氧乙烯硬化蓖麻油等之界面活性劑；檸檬 酸納、EDTA鈉等之安定化劑；氣化苄二曱烴銨 (benzalkonium chloride)、對胺苯曱酸（p-aminobenzoic acid )等之防腐劑等加以選擇使用而調製，且pH只要係 於眼科製劑可接受之範圍内即可，但通常4〜8的範圍内 較佳。又’眼軟膏可使用白色凡士林、流動石蠟等之廣 為所用的基劑而調製。 -15- 201202214 塞劑可藉由將活體分解性聚合物，例如經基丙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、羧乙烯聚合物（carboxyvinyl polymer )、聚丙烯酸等之活體分解性聚合物與有效成分 一併粉碎混合，並將此粉末予以壓縮成型而調製，且因 應必要可使用賦形劑、黏合劑、安定化劑、及pH調整劑。 眼内植入用製劑可使用活體分解性聚合物，例如聚 乳酸、聚乙醇酸（polyglycolic acid )、乳酸•乙醇酸共 聚合物、羥基丙基纖維素等之活體分解性聚合物而調製。 本發明之預防或治療劑的投予量，雖因應劑型、應 才又予之患者的症狀之輕重、年齡、體重、醫師的判斷等 而可予以適當改變，但經口投予之情形時，一般而言， 可針對成人每日0.01〜5000mg、較佳為〇·ι〜25〇〇mg、 更佳為0.5〜l〇〇〇mg，以丄次或分為數次投予。注射劑 之情形時’一般而言，可針對成人將0.000 1〜2000mg以 1次或分為數次投予。又，點眼劑或塞劑之情形時，可 將 0.000001 〜l〇%(w/v)、較佳為 〇〇〇〇〇1〜i%( )、 ^佳為0.000 1〜〇·1% (w/v)之有效成分濃度者以丄 '人或數人技予。進一步，貼布劑之情形時，可針對 节貼布3有〇.0001〜2〇〇〇mg的貼布劑。眼内植入用製 ^之障形時，可針對成人將含有0.0001〜2000mg的眼内 植入用製劑植入於眼内。 之以下雖例不製造例、藥理試驗例及製劑例，但此等 系為更佳理解本發明者，而非限定本發明之範圍者。 〔製造例〕 -16 - 201202214 <實施例1 ··卜{ 6 _〔4 _環丙基1 -(四氫°比喃_ 2 _基）_ 1Ή _ 吲唑-5-基〕吡啶-3-基} -1-乙丙基胺基甲酸t-丁酯之合 成> 於4-環丙基-1-(四氫。比喃-2 -基）-5-(4，4,5,5-四甲基 〔1，3,2〕二氧雜戊棚炫基（di〇xaborolanyl))-lH-° 引 °坐 (130g、3 53mmol、參照國際公開第2007/142323號）的 甲苯（720g)溶液中，於氬氣流下’添加乙醇（140ml)、 水（140ml)、磷酸斜二水合物（230g、933mmol)及 2-漠-5-(l-t- 丁氧幾基胺基_1_乙丙基）D比咬（100g、 291 mmo卜參照國際公開第2005/035506號）。使氬氣通 氣於反應溶液中1 〇分鐘。其次，於氬氣流下，添加20 重量％三環己膦/曱苯溶液（l〇ml、6.22mmol)及乙酸把 (700mg、3.11mmol)並於75°C下加熱撥拌6小時。 反應結束後，於反應溶液中添加水（200ml )予以分 液。將有機層以飽和食鹽水（300ml)洗淨並通過碎藻土 (商品名Celite) ( 20g )後，予以減壓濃縮。於得到的 殘渣中添加庚烷（l〇〇〇ml )’濾取生成固體並以庚燒洗 淨。藉由將得到的固體於48°C下減壓乾燥，得到作為白 色粉末並以下式表示的1-{ 6 -〔4·環丙基-〖-(四氫。比喃2 基）-1Η-吲唑-5-基〕"比啶-3-基} -1-乙丙基胺基曱酸丨· 丁 酯（實施例化合物1 ) ( 1 0 4 g )(收率6 6 % )。

質譜（CI，m/z) : 5 05(〔 M + H〕+ )。 -17- 201202214 ’H-NMR 譜(CDC13) : 5 mwmJH)，0.75-0.87 (m，8H)，1.40(brs，9H)，1·63-2·37(ιη，1〇Η)，2.53-2.66(m， 1H), 3.71-3.79(m,lH)，4.〇i»4.〇7(m，iH) ’4.81(brs，lH)， 5_72(dd，J = 9.3,2,7，lH)，7.47-7.59(m，3H)，7.68(dd，J = 8.2, 2.4Hz，lH)，8.21(s，lH)，8.69(dd J = 2 4 0 7Hz lH)。 〈實施例2 : 1-〔 6-(4-環丙基·1H_吲唑-5_基）吡啶-3_ 基〕-1-乙基丙胺鹽酸鹽之合成〉 於1- { 6-〔 4-環丙基(四氫吡喃-2_基）_1H_吲唑-5-基〕吡啶-3-基} -1 -乙丙基胺基曱酸t_丁酯（實施例化合 物 1、100g、198mmol)中，添加乙醇（25〇ml)、水（Uml) 及38重量％氯化氫/乙醇溶液（i79ml)，於氬氣流下， 於30°C〜43°C下攪拌5小時。 將反應溶液冷卻至1 2 °C並於該溫度下授拌〇 3小 時。濾取析出的固體後’以乙醇（1 〇 〇 m 1 )洗淨。於得到 的固體（90g)中添加乙醇（27〇ml)並加熱至75t。其 次，添加水（35ml)並加熱攪拌〇 5小時。冷卻至1〇c>c， 濾取生成的固體並以乙醇（200ml)洗淨後，於4〇<t下 乾燥1 0小時而得到白色固體（7 1 g )。 於得到的固體（70g)中添加乙醇/水=2/1 ( Wv)的 混合溶液（234ml )，於氬氣流下，於7〇c>c〜75<)〇下加 熱攪拌0.5小時。冷卻至10°C，濾取析出的固體後，以 乙醇90ml洗淨。藉由於50°C下乾燥2小時，得到作為 白色粉末的1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑_5基）。比啶_3基〕 -1-乙基丙胺鹽酸鹽（實施例化合物2) (46g)(收率 62% )。 熔點：> 250°C (分解）。 -18 - 201202214 質譜（CI，m/z) : 321(〔 M + H〕+ )。 h-NMR 譜（CD3OD): 6 0.44-0.50(m，2H)，0.97-1-04 (m，8H)，2.16-2.54(m，5 H)，7.58-7.69(m，2H)，8.38-8.41 (m,2H), 8.73(dd,J = 8.5,2.4Hz,lH), 9.02(dd,J = 2.4,0.5Hz, 1H)。 <實施例3 : 1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙基丙胺氫溴酸鹽之合成> 於1- { 6-〔 4-環丙基-1-(四氫吡喃-2-基）-1Η-吲唑-5-基〕吡啶-3 -基} -1 -乙丙基胺基甲酸t- 丁酯（實施例化合 物1、2.1g、4.2mmol)中，添加乙醇（20ml)及48重量 %溴化氫溶液（1 0 m 1 )，並於4 0 °C下加熱授拌4小時。 減壓餾去溶媒，於50°C下將乙醇（10ml)及水（2ml) 添加於殘渣中。冰水冷卻後，濾取析出的固體，藉由以 乙醇洗淨而得到白色固體（883mg )。 於得到的白色固體（530mg )中添加乙醇（5ml )及 水（2 0 0 // 1 )，並於7 0 °C下加熱授拌〇 · 5小時。冷卻至 室溫後，濾取析出的固體，以乙醇洗淨後，藉由於6 0 °C 下乾燥1.2 5小時’得到作為白色粉末的丨·〔 6-(4-環丙基 -1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙基丙胺氫溴酸鹽（實 施例化合物3 ) ( 2 7 3 m g )(收率2 2 % )。 熔點：> 221-223°C (分解）。 質譜（Cl, m/z): 321(〔M+H〕+)。 W-NMR 譜（CD3OD): (5 0.45-0.5〇(m，2H)，0.97-1.04 (m，8H)，2.17-2.53(m，5H)，7.60(d，J = 8.8Hz,lH), 7.65- 7.69(m,lH), 8.39-8.42(m,2H), 8.72(dd,J = 8.8,2.4Hz, 1 H), 9.02(dd, J = 2.4,0.5Hz,lH) 〇 -19- 201202214 <實施例4: 1-〔6-(4-環丙基·1H_吲唑-5-基）吡啶_3_ 基〕-1-乙基丙胺之合成> 於1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑_5-基）吡啶·3_基〕_丨·乙 基丙胺鹽酸鹽（實施例化合物2、3〇 〇g、76 3mm〇l)中， 添加η-丁醇（300ml)及4M氫化鈉水溶液（37〇mi)， 並於至溫下攪拌1.5小時《分離有機層並以水（15〇ml ) 洗淨後，將有機層予以濃縮而得到固體（22 6g )。 於得到的固體（22.6g)中，添加甲醇（16〇ml)並 升溫至60 C。於該溫度下添加水（16〇mi )，攪拌0.5 小時後，於10。(：〜15。(：下攪拌i小時。過濾反應溶液後’ 將得到的固體以冰曱醇/水=1/1 (v/v)混合溶液（46ml) 洗淨。藉由於80°C下減壓乾燥！ i小時，得到作為白色 粉末的下式所示之1-〔 6-(4-環丙基_iH_吲唑_5·基）吡啶 -3 -基〕-1 -乙基丙胺（實施例化合物4 ) ( 2 i. 5 g )(收率 88% )。

熔點：20 8°C。 質譜（CI，m/z) : 321(〔 M + H〕+ )。 W-NMR 譜（CD3OD) : 5 0.41-0.47(m，2H)，0.79-0.86(m，8 Η), 1.75-2.04(m,4H), 2.28-2.37(m,lH), 7.42-7.49(m,2 H), 7.62(dd,J = 8.3,0.7Hz,lH), 7.9 3 (dd, J = 8.3,2.4Hz, 1 H), 8.24(d,J = 〇.7Hz,lH), 8.67(dd，J = 2.4,0.7Hz，lH)。 -20- 201202214 〈實施例5 : 1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑·5_基）吡咬_3_ 基〕-1-乙基丙胺L-酒石酸鹽之合成> 於1-〔 6-(4-環丙基- 引嗤-5-基）0比咬-3-基〕_ι_乙 基丙胺（實施例化合物4、4.0g、12mmol)的乙醇（i6〇mi) 溶液中’將L-酒石酸（2_8g、19mmol)的乙醇（85ml) 溶液於室溫下以0.5小時滴入，並於該溫度下授掉〇 67 小時。將反應溶液冷卻至1 〇。(：並濾取析出的固體。以乙 醇（40ml )洗淨後’於40。(：下減壓乾燥1小時，藉由進 一步升溫至60°C並減壓乾燥1 1小時，得到作為白色固 體的1-〔 6-(4-環丙基-1H-0弓丨〇坐-5-基）°比°定-3 -基〕_ι_乙基 丙胺L -酒石酸鹽（實施例化合物5) ( 5.4 g )(收率92 % )。 熔點：21 5-2 16°C。 質譜（CI，m/z) : 321(〔 M + H〕+)。 W-NMR 譜（CD3OD): 5 0.41-0.46(m，2H)，0.83-0.89 (m,2H)} 0.95(t,J = 7.4Hz,6H), 2.1 0(dq, J= 1 4.8,7.4Hz, 2H), 2.26(dq,J=1 4.857.4Hz,2H), 2.34-2.42(m,lH), 4.40(s,2 H), 7.4 6-7.5 2(m,2H), 7.8 1 (dd, J = 8.3,0.5Hz, 1 H), 7.9 7(d d,J = 8.3,2.7Hz,lH), 8.27(d,J = 0.7Hz, 1 H), 8.66-8.67(m,l H)。 <實施例6 : 1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙基丙胺馬來酸鹽之合成> 於馬來酸（llmg、0.095mmol)的四氫。夫喃（110μ 1 )溶液中，添加1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕-1-乙基丙胺（實施例化合物4、10mg、0.03 lmmol ) 的四氫呋喃（800 a 1 )溶液，並於室溫下靜置6曰。濾 •21 - 201202214 取析出的固體’藉由於50°C下減壓乾燥而得到作為白色 固體的1-〔 6-(4-環丙基-1H-0弓丨°坐-5-基）β比。定_3_基〕_ι_乙 基丙胺馬來酸鹽（實施例化合物6)( 1 1 m g )(收率7 1 % )。 熔點：174-178°C。 W-NMR 譜（CD3OD): 5 0.41-0.46(m，2H)，0.83-0.9 0(m，2H)，〇.96(t，J = 7.5Hz，6H)，2.1〇(dq,J=14.8,7.5Hz，2 H) , 2.21-2.42(m,3H), 6.27(s,3H), 7.46-7.53(m,2H), 7. 82(dd,J = 8.5,0.6Hz,lH), 7.94(dd,J = 8.5,2.7Hz,lH), 8.27 (s,lH), 8_65-8.66(m，lH)。 〈貫施例7 : 1 -〔 6 - (4 -環丙基-1 H - °弓丨唾-5 -基）°比〇定-3 _ 基〕-1-乙基丙胺富馬酸鹽之合成> 於富馬酸（llmg、0.095mmol)的四氫π夫嚼（ 275// I) 溶液中，添加1-〔6-(4-環丙基-1H-0弓I。坐-5-基）〇比。定-3· 基〕-1-乙基丙胺（實施例化合物4、l〇mg、0.031mmol) 的四氫呋喃（667μ1)溶液’並於室溫下靜置3日。濾 取析出的固體’藉由於5 0 °C下減壓乾燥而得到作為白色 固體的1-〔 6-(4-環丙基-1H-0引0坐-5-基）〇比。定-3-基〕-1-乙 基丙胺富馬酸鹽（實施例化合物7) ( 8.8mg)(收率75 % )。 熔點：2 5 7 °C。 iH-NMR 譜（CD3OD): 5 0.41-0.46(m，2H)，0.82-0.94 (m，8H)，1.94-2.07(m，2H)，2.18(dq，J=14.8,7.3Hz，2H)，2. 31-2.41(m，lH)，6.68(s，lH)， 7.45-7.51(m，2H)， 7.76(dd， J = 8.3,0.7Hz，lH)，7_95(dd，J = 8.3,2.4Hz，lH)，8.2 6(d，J = 0. 7Hz,lH), 8.66(dd，J = 2.4,0.7Hz，lH)。 -22- 201202214 <實施例8 :卜〔6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡咬_3_ 基〕-1-乙基丙胺破珀酸鹽之合成> 於琥珀酸（llmg、0.093mmol)的四氫呋喃（ 275y 1)溶液中，添加l-〔6-(4 -環丙基-1Η-α引。坐-5 -基比咬_3_ 基〕-1-乙基丙胺（實施例化合物4、10mg、0.031mmol) 的四氫呋喃（667 // 1 )溶液，並於室溫下靜置6日。遽 取析出的固體，藉由於50°C下減壓乾燥而得到作為白色 固體的1-〔 6-(4-環丙基-1H-吲唑-5-基）吡啶-3-基〕_1_乙 基丙胺琥珀酸鹽（實施例化合物8 ) ( 6.9mg )(收率58 % )。 熔點：2 1 8 °C。 iH-NMR 譜（CD3OD): (5 0.41-0.46(m，2H)，0.82-0.90 (m，8H)，1.94(dq，J=14.6,7.3Hz，2H)，2.1 l(dq，J=14.6,7. 3Hz，2H)，2.30-2.40(m，lH)，2.51(s，2H)，7.44-7.51(m，2 H), 7.72(d,J = 8.3Hz,lH), 7.94(dd,J = 8.3,2.4Hz,lH), 8.2 5(d，J = 0.7Hz，lH)，8.66(d，J = 2.4Hz，lH)。 〔藥理試驗例〕 1.使用小鼠光損傷模式之試驗 使用小鼠光損傷模式評價化合物A (實施例化合物 2 )的藥理效果。再者，小鼠光損傷模式係藉由光照射， 誘發視網膜光感受細胞之細胞死亡的模式動物，作為實 質上未伴隨新生血管之脈絡膜視網膜病變’例如：萎縮 型老年性黃斑部病變、初期老年性黃斑部病變、視網膜 色素病變等之模式動物被廣泛使用（Invest 〇phthalm〇1

Vis. Sci.，2005 ; 46 : 979-987 )。 •23- 201202214 (小鼠光損傷模式之製作方法及評價方法） 作為化合物A投予組及基劑投予組，將8週齡的 BALB/c雄性小鼠，於暗室中施予暗適應20小時後、、 白色日光燈5000lux，實施光照射2小時，誘發光損傷 其後’於暗室中施予暗適應20小時並測定視網膜電圖 (electroretinogram ;以下亦稱作「ERG」）。自得到的 波形算出a波及b波的振幅（// V )。又，將於暗室中 施予暗適應20小時後，未進行光照射而測定erg組作 為正常對照組。根據下述式1，分別針對a波及b波算 出振幅減弱抑制率（％ )。再者’各組的例數為3 _ 4隻 (6 - 8 眼）。 〔式1〕 振幅減弱抑制率（％) = ( (Vx_v。）/ (Vn_v。））

xlOO v ο :基劑投予組的振幅（β V ) ν η .正常對照組的振幅（从ν) ν χ :化合物Α投予組的振幅（ν ν ) (投予方法） 1)光照射前的單次投予時 •化合物Α投予組：將懸浮於1% (w/ν)甲基纖唯 素水溶液中的化合物A溶液以1〇mg/kg的用4，於光照 射1小時前經口投予1次。 正常對照組及基劑投予組：將1 % ( w/v )曱基纖 維素水溶液於光照射1小時前經口投予丨次。 、 (結果） -24- 201202214 將使用化合物A之情形時的試驗結果示於下表^。 自表1得知化合物A對於光照射所導致的ERG的&波及 b波之減弱，顯不顯者的抑制作用。 [表1] 组 '-------- 振幅減弱抑制率（％) a波 b波 化合物 A(10mg/k g) 46 · 3 63 · 7 (考察） 自以上結果得知：以化合物A為代表之上述式（i) 所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽抑制光感受器細胞 死亡。因此，上述式（1)所示之化合物或其醫藥上可接 文之鹽具有貫質上未伴隨新生灰管之脈絡膜視網膜病變 的預防或治療效果。 2.對於亞精胺誘發視網膜色素上皮細胞死亡的效果 對於亞精胺誘發視網膜色素上皮細胞死亡之化合物 A (實施例化合物2)的效果及作為比較對照藥，選擇 具有與化合物A同樣作用機制（Rh0激酶抑制作用）的γ -39983,關於其效果亦進行評價。亞精胺為多胺的一種， 抑制視網膜色素上皮細胞的細胞增殖一事已業經報告 (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2007； 48:455-463 )。 因視網膜色素上皮細胞死亡為萎縮型老年性黃斑部病 變、腦回旋狀萎縮等之主要病態（Eye , 1 988 ; 2 : 552-577 ' Am. J. Ophthalmol., 1991 ； 111： 24-33 ) · 本模式被認為係萎縮型老年性黃斑部病變、腦回旋狀萎 縮等的模式。 •25- 201202214 (亞精胺誘發視網膜色素上皮細胞死亡之製作方法 及化合物之評價方法） 將人類視網膜色素上皮細胞（ARPE -19)於含10% 牛胎兒企清（以下亦稱作「FBS」）的DMEM培養基 (Dulbecco’s modified Eagle’s medium ;以下亦稱作 「DMEM」）/Ham’s F-12培養基中培養，並於96孔盤 中接種成為每1孔10000 ceUs(細胞）/i〇〇" L/well(孔）。 對於藥物（化合物A或γ -39983 )處置組，於37°C、5 %C02 (二氧化碳）/95% Air (空氣）的條件下培養一晚 後’父換成含1%杜爾貝科（Dulbecco)構酸緩衝液（以 下亦稱作「DPBS」）與化合物a (1//M)或Y-39983 (l #M)的1〇〇#l含亞精胺（ 25 0//M)的培養基。又，將 換成除了未含化合物A ' Y -3 99 83以外，同樣的100 /z L 含亞精胺（25 0//M)的培養基組作為溶媒處置組。再者， 將接種後’於37。(：、5% C02/95% Air的條件下培養一晚 後’交換成含1%DPBS的100/iL含10%FBS的DMEM /Ham’ s F-1 2培養基組作為正常對照組。於培養基交換 之24小時培養後’根據MTS法（CancerCommun.，1991; 3(7) ： 207-2 12 > J. Immunol. Methods., 1 983 ； 65, 55-63 ) 評價活細胞數。即，於培養基中添加2〇 # l MTS試藥， 並於2小時後測定於490nm的吸光度（Abs490 )(參考 波長為6 5 5 n m )作為活細胞數的指標。根據下式2，算 出細胞死亡抑制率（％ )。再者，各組的例數為4。 〔式2〕 細胞死亡抑制率（％ ) = ( ( AbSx_Abs。）/ (Absn-Abs〇 ) ) x 1 00 -26- 201202214

Abs〇:溶媒處置組的吸光度（Abs49〇) Absn •正常對照組的吸光度（Abs49〇) Absx •藥物處置組的吸光度（Abs49〇) (結果） 將使用化合物A及比較對照藥γ _39983之情形時的 4驗、’σ果7Γ於下表2。自表2得知化合物a對於亞精胺 誘發視網膜色素上皮細胞死亡，顯示顯著的抑制作用。 另-方面，Y-39983未抑制亞精胺誘發視網膜色素上皮 細胞死亡。 [表2]

化合物A(1 // M) Y-39983(l//M) (考察） 自以上結果得知：以化合物 ^ ; Λ為代表之上述式（1 ) 所示之化合物或其醫藥上可接受 網膜色素上皮細胞死亡。因此，上^制亞精胺誘發視 物或其醫藥上可接受之鹽具有(1)所不之化合 變、腦回扩貼篕堃 八 蝻型老年性黃斑部病 腩回方疋狀萎鈿專之實質上未伴 視網膜病·變的預I：方或治療效^ & 血目之脈絡膜 〔製劑例〕 雖列舉製劑例進一步具體說明 發明非僅限定於此等之製劑例。發明之藥劑，但本 (處方例1 :錠劑） -27- 201202214 100mg 中 lmg 6 6.4mg 20mg 6mg 6mg 0.6mg 化合物A 乳糖 玉米澱粉 叛甲基纖維素在弓 羥基丙基纖維素 硬脂酸鎂 於混合機中將化合物A、乳糖予以混合，於該混合 物中添加羧甲基纖維素鈣及羥基丙基纖維素並予以1 粒’將付到的顆粒乾燥後予以整粒，於該整粒顆粒中添 加硬脂酸鎂並予以混合，且以打錠機打錠。又，藉由改 變化合物A的添加量，得以調製lOOmg中之含有量為 O.lmg、l〇mg 或 50mg 的錠劑。 (處方例2 :眼軟膏） 10 0 g 中 化合物A 〇-3g 流動石臘 10.〇g 白色凡士林 適量 藉由於均一溶融後之白色凡士林及流動石獻中添加 化合物A，並將此等予以充分混合後緩慢冷卻而調製眼 軟膏。藉由改變化合物A的添加量，得以調製濃度為〇.〇5 % ( w/w)、〇」％ ( w/w)、〇·5% ( w/w)或 1% ( w/w) 的眼軟膏。 (處方例3 :注射劑） -28- 201202214 1 0ml 中 化合物A 氯化鈉 聚山梨醇酯80 (Polysorbate 80 ) 1 Omg 90mg 適量 滅菌純化水 將化合物A及氣化鈉添加於分t m里 J於減菌純化水中而讓 射劑。藉由改變化合物A的添加量，得以調製為’ 中的含有量為0.1 mg、1 Omg或5〇mg的注射劑。 (處方例4 :點眼劑） 適量 製注 1 0ml 100ml 中 化合物A 1 Omg 氯化納 90 Omg 聚山梨醇酯80 適量 磷酸氫二鈉 適量 磷酸二氫鈉 適量 滅菌純化水 適量 於滅菌純化水中添加化合物A及其以外之上 分’並將此等予以充分混合而調製點眼液。藉由改 合物A的添加量，得以調製濃度為0.05% ( w/v) % (w/v) 、〇·5% (w/v)或 1% ( w/v)的點眼劑。 雖已洋細説明並顯不此發明，此僅作為例示之 而不可視為限定，發明的範圍係藉由所附之申請專 圍加以解釋，應已明確受到理解。 述成 變化 ' 0.1 用， 利範 -29- 201202214 本發明化合物（1)抑制視網膜光感受器細胞死亡 亞精胺誘發視網臈色素上皮細胞死亡。因&，本發明 口物（1)有用於作為實質上未伴隨新生血管之脈絡膜 網膜病變’例如萎縮型老年性黃斑部病變、初期老年 =㈣冑'1_色素病變 '腦回旋狀脈絡膜視網 *广广I網膜中心動脈阻塞症、視網膜中心靜脈阻 I視周膜色素上皮剝離、中心性漿液性脈絡膜視網 ; "^狀脈絡膜血管病^、多發性脈絡膜炎、葡 膜乂（貝西氏病、为田，戌、 ’、病）、及進—步伴隨此等疾病 脈、洛臈硯網膜指| 1 < 、 、、 （較佳為萎縮型老年性黃斑部 變、初期老年性黃斑邮@ μ 、 妝胱炊汽斑0p病良 '視網膜色素病變、腦回 狀脈'、各犋視網膜萎縮症、及牛 膜視網膜損傷·胜 乂 + 此等疾病之脈 今疾病：萎縮型老年性黃斑部病變及伴 【Γ二膜視網膜損傷）的預防或治療劑。 L圖式間單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 及 化 視 性 膜 塞 膜 萄 之 病 旋 絡 隨 -30-

Claims (1)

1. 201202214 七、申請專利範圍： 1.一種實質上未伴隨新生血故 防或治療劑，其係含有至:之脈絡膜視網膜病變的預 合物或其醫藥上可接無夕〜種下述式（〇所示之化 -Λ厂 U鹽作為有效成分

   (1) 2.如申請專利範圍第丨 。 Μ, ^ ^ ^ , 項之預防或治療劑，前述脈絡用 ::一種選自於萎縮型老年性黃斑 扩肤=缘暖眭頁斑部病變、視網膜色素病變、腦G ^狀脈絡膜視網膜萎縮症 '視網膜中心動脈阻塞症、 Μ腺 阻塞症、視網膜色素上皮剝離、中< 性漿液性脈絡膜招 、硯、·祠膜病變、息肉狀脈絡膜血管浪 性脈絡膜炎、葡萄膜炎（貝西氏病、原田病） 及伴隨此等疾病之脈絡膜視網膜損冑而成的群組。 ·# I :專利辄圍第1項之預防或治療劑，前述脈络艘 變、、# 土為夕—種選自於萎縮型老年性黃斑部病 h初d老年性黃斑部病變、視網膜色素病区 旋狀脈絡膜視絪时# , 免 如C 視網膜浐值、臈萎縮症、及伴隨此等疾病之脈絡B 視網膜知傷而成的群組。 4· ^下述式（1 )戶斤*之化合物或其鹽，

   -31- 201202214 5.—種下述式（2)所示之化合物或其鹽，

   (式中，Boc表示t-丁氧羰基；ΤΗΡ表示四氫吡喃基）。 -32- 201202214 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明: 無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: