TW201200513A - Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate and its purification for use as pharmaceutically active compound - Google Patents
Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate and its purification for use as pharmaceutically active compound Download PDFInfo
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Description
201200513 、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於製備{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苯甲 基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸曱酯 (即式(I)化合物)之方法
本發明還關於用於純化式(I)之粗產物作為醫藥活性化 合物使用之方法,其中在純化時,{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苯 曱基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸曱酯 亞磺醯基二曱烷(1:2)(即式(II)化合物)在此純化方法中是以 中間物分離或以中間物產生,如果適當時,以混合物存在。
4 201200513 可以Γ物的作用疋可溶性烏I酸環化酶之刺激劍且 治療高灰=使=預防及/或治療心管疾病,例如用於 心臟血營:及心臟农竭、穩定及不穩定的心絞痛、末梢及 血例如d病、心#替m療血錄塞的疾病及缺 乱、預^梗塞、中風、短暫性腦缺血發作、末梢血流奮 (PTA)、奴再狹窄例如血栓溶解醫療、經皮腔内血管成形術 、么鉍皮腔内冠狀動脈成形術(pTCA)、血管繞道後,及 用於/α療動脈粥樣硬化症、哮喘疾病及泌尿生殖系統的疾 病例如前列腺肥大、勃起功能障礙、女性性功能障礙、骨 質疏鬆症、青光眼、肺動脈高壓、胃輕癱及失禁。 【先前技術】 式(I)化合物之製備及其純化是原則上已知。 03/095451揭示經由下面的途徑製備式⑴化合物。
(HI) (IV)
5 201200513 (IV) (I) 在此,首先式(III)之2-[l-(2-氟苯甲基)·1Η-吡唑並 [3,4-b]吼啶_3_基]_5[⑹_苯基二氮烯基]嘧啶_4,卜二胺經由 催化氫化而解離,且所得的參胺基化合物是以式(IV)之 2-[1_(2~氟笨曱基)_m-吡唑並[3,4-b]吡咬-3-基]-4,5,6-嘧咬 三胺三鹽醆鹽分離。此三鹽酸鹽隨後與式(V)之氣曱酸曱酯 在批°定溶劑中反應而得到式(I)之4,6-二胺基-2-[ 1 _(2_氟苯 曱基)_1H'咄唑並[3,4-b]吡啶-3-基]5-嘧啶基胺基甲酸曱 酯。或者是,ChemMedChem 2009, 4, 853-865揭示該參胺 基化合物是以三鹽酸鹽分離且隨後經由使用NaHC03水溶 液萃取而產生無HC1的鹼,且此自由態鹼與式(V)之氣曱酸 曱酯在°比啶溶劑中反應而得到式(I)化合物。 此合成有多個缺點,其非常不利於在大規模下工業化 實現。此為事實’尤其是參胺基化合物是以三鹽酸鹽分離。 鹽酸的添加需求一個耐酸的工業廠房,且此步驟之產量只 有不滿意的59.3%理論值(見WO 03/095451之實例8A)。 實現式(IV)之參胺基化合物或對應之無HC1的鹼在吡咬溶 劑中的反應同樣也是不利。式(I)化合物只能經由完全蒸發 反應混合物而分離’其不利於工業化規模(見例如wo 03/095451之實例5)。在相當大規模下,這些步驟通常導致 相當大的問題’例如當反應是在相當大規模下進行時,因 為實質上較長的熱應力而黏著或熱分解。事實上,產物純 化例如根據WO 03/095451之實例5經由在乙_中沸騰,也 是相當不利。因為乙趟之高可燃性,此步驟只能在增加工 業支出下實現。但是,特別不利的是根據WO 03/095451製 6 201200513 備之式(i)物質仍然含有多種雜質,其含量影響其作為醫藥 活性化合物之用途。 據此,本發明之目的是提供一種簡化的方法,其係安 全且也可以在工業化規模下進行且同時在藥學上可接受的 品質之極高純度下得到活性化合物。 【發明内容】 我們現在發現一種用於製備式⑴之{4,6-二胺基 -2-[l-(2-氟苯曱基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基} 胺基曱酸曱酯之方法
(I) 及其作為醫藥活性化合物之純化。 此新穎的方法在下列點不同於迄今已知的方法: -式(III)化合物經催化氫化後,參胺基化合物是以式(IV)化 合物之自由態鹼分離,也就是式(IV)化合物之自由態鹼而沒 有形成中間物之鹽類 201200513
-製備式(i)化合物是使用氣曱酸曱酯或二碳酸二曱酯作為 試劑在無吡啶之方法中進行。 -純化式(I)之粗產物作為醫藥活性化合物是經由化合物 {4,6-二胺基-2-[1-(2-氟苯曱基)-11^-吡唑並[3,4-13]吡啶-3-基] 嘧啶-5-基}胺基曱酸曱酯亞磺醯基二曱烷(1:2)也就是式(II) 化合物作為分離的中間物或以混合物產生而進行。
(Π) 藉由這些差異,可以克服迄今已知方法之缺點並在高 產量及高純度與藥學上可接受的品質下得到活性化合物。 根據本發明用於製備式⑴化合物之方法及經由式(Π) 中間物之純化是在下面詳細說明。 式(III)化合物之催化氫化 根據本發明之方法是從式(ΙΠ)化合物之催化氫化開 8 201200513 始。 ,Ph
(III) (VI)(式(IV)之自由態鹼) 此可以在雷尼(Raney)鎳或工業上慣用的Pt/碳或Pd/碳 觸媒存在下進行。較宜是pt/碳及Pd/碳。Ν,Ν·二曱基甲醯 胺(DMF)、Ν,Ν-二甲基乙醯胺(DMA)或Ν-曱基-2-吡咯酮 (NMP)作為溶劑,較宜是j)MF。 氫化條件是溫度40-80°C,較宜是50-7CTC,壓力:2_90 巴,較宜是5-70巴的氫氣,氫化時間:丨_72小時,較宜是 3-36小時。 經由過濾將觸媒移除後,用CrC4-醇較宜是曱醇或乙 醇’及/或水使產物沈澱。較宜是曱醇或乙醇及水之混合物。 在本發明之内容中,Ci_C4_醇是含有1至4個碳原子 之直鏈或支鏈醇。下面可以提出作為實例且較偏好:甲醇、 乙醇、正丙醇、液兩醇、正丁醇及第三丁醇。此定義也適 用至下面使用之CrC4_醇類。 尤焱刖也可能移除部份氫化使用的溶劑 ;根據本發明 部份㈣移除請%,較宜.70%存在的溶劑後,加入沈 殿洛劑或_群。_本發明較宜蒸财除部份溶劑後加 入沈殺溶劑。 &此方式所彳f的漫潤產物是在慣用的方式在減壓下乾 201200513 燥.如此得到式(vi)之產物(相當於 之自由態驗)。 式(VI)化合物與氣甲酸甲酯(V)之反應
(I)(粗產物) 式(IV)之產物隨後與例如式⑺之氣甲酸甲醋在新穎 反應使用的〉谷劑疋C]-C;4-醇,較宜是乙醇、曱醇、異 丙醇,特別較宜是異丙醇。 氣曱酸曱酯的量是從1.0至3.0當量,較宜從1.0至2.0 當量,以使用的式(VI)化合物為基準。 可能的反應溫度是〇-75°C,較宜是15-50°C。 反應期間,在反應混合物中形成氫氯酸其形成式(VII) 化合物’也就是式(I)產物之鹽酸鹽。此式(VII)之鹽酸鹽可 以分離為含HC1的產物或經由加入鹼而解離的式(I)之粗產 物’或其可以在分離前經由加入驗而解離’所以直接分離 式⑴之粗產物。 201200513
⑴(粗產物) 根據本發明,合適的鹼是ρΚΒ大於式(I)化合物之全部 驗。可以舉例的是:驗金屬及驗土金屬之氫氧化物、碳酸 鹽及磷酸鹽、含氮的有機鹼例如三烷基胺、胍或脎類。可 以舉例的是:氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化铷、 氫氧化鉋、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化锶、氫氧化鋇、 碳酸裡、碳酸納、碳酸斜、碳酸敛1、碳酸絶、碳酸鎮、碳 酸鈣、碳酸锶及碳酸鋇、磷酸鈉及磷酸鉀、含有直鏈、環 狀或支鏈CVC20-烷基的三烷基胺類、及環狀或開放鏈的胍 或脎類。根據本發明較宜是三乙胺、三丙胺、二異丙基乙 基胺、三丁胺、二環己基乙基胺、環己基二曱基胺、環己 基二乙基胺、三異丙基胺、三癸胺、三月桂胺、三(十六烷 基)胺、Ν-曱基嗎福啉、DBU、DBN、四曱胍等。特別較宜 是三乙胺、三丁胺、Ν-曱基嗎福咁、二異丙基乙基胺、DBU、 DBN。 解離所使用的溶劑是CrC4-醇,較宜是乙醇、曱醇、 異丙醇,特別較宜是異丙醇。也特別較宜使用上述溶劑之 混合物例如異丙醇及甲醇。 201200513 鹼的量是從1.0至2.0當量,較宜從1.0至1.5當量, 以使用的式(V)之氯曱酸甲酯為基準。 與鹼反應之可能反應溫度是〇-l〇(TC,較宜是15-70°C。 式(I)之粗產物是存在懸浮液中且是經由過濾而分離。 其用CrC4_醇清洗並在慣用的方法中在減壓下乾燥。 可能在中間物分離時乾燥式(VII)之鹽酸鹽且隨後進行 與驗之反應而得到式⑴之粗產物。但是,根據本發明較宜 不乾燥式(VII)之產物而是直接進行與鹼之反應而得到式⑴ 之粗產物。 式(VI)化合物與二碳酸二甲酯之反應 在根據本發明之另一個方法中,式(VI)之產物與式 (VIII)之二碳酸二曱酯反應而得到式(1)之粗產物。此反應不 需要任何驗例如Π比β定。
(1)(粗產物) 此反應所使用的溶劑是C1_C4_醇,較宜是乙醇、曱醇、 異丙醇,特別較宜是異丙醇。 沒有鹼例如吡啶存在,此反應不可能有式(Iv)之產物 也就是三鹽酸鹽。 二碳酸二曱酯的量是從丨.0至3.0當量,較宜從i 〇至 201200513 2.0當量’以使用的式(νι)化合物為基準。 可能反應溫度是〇-65。(:,較宜是l5_4〇t:。 使式⑴之產物沈澱並經由過濾而分離。其用Ci_c_ 清洗並在慣用的方法中在減壓下乾燥。 1 在與二碳酸二甲醋之反應中,式(1)之粗產物是直接得 到。因此不需要另外加入驗。 兩種方法,也就是式(VI)化合物與氣甲酸甲醋反應且 隨後用鹼將式(VII)之鹽酸鹽解離或式(VI)化合物盘二碳酸 t曱酷反應後得到品質相當的式(1)之粗產物,所以從兩種 ^法的式⑴之粗產物可以在㈣的方法中使⑽為 性化合物。 ’' 根據本發明’這兩種方法都較宜。 式⑴化合物可以形成溶劑化物或含溶劑的固體形 例=含曱醇·、乙醇_、或異丙醇的固體形式。因此當式㈣ 之孤酸鹽解離成式(I)之粗產物或 =(1)之粗產物時,可能得到作為溶劑使 定,在式(ι)之粗產物的 ^王不會分解,及明顯可看出的溶劑殘留物 t疋例如所㈣CrC4•醇,因此保留在粗產物内。反之, ;會=:成不:產在:熱的溫度乾燥’因為其在太高的溫 卞〜,此才艮據本發明乾燥從使用驗解離式(vn)之鹽酸鹽 ==碳酸二Μ直接合成所得之式⑴粗產物,較宜 :又不超過11〇c,特別較宜在產物溫度不超過100 H t對於存在為溶劑的Cl_c4-醇之任何殘 13 201200513 醇作為本發明,非常制較宜含異丙 式_合㈣_2=產物是在從G至13%之範圍内。 仆入所件的式(ι)之粗產物隨後純化作為醫藥活性 化石物使用。在此純化中,式(m#人此一 Η η N-A^.Me
Ο II H3c〆、ch3 o II H3C^S、CH3 當時在從酮類、咖§ 轉解在DMS()卜如果適 溶劑存在下。可以與、s旨類或醇類的藥學上可接受的簡單 醇、1-丁醇、2-丁醇、:d广:疋.曱醇、乙醇、異丙 醋酸丁醋、第三丁式¥ 1^日、醋酸異丙0旨或醋酸丙酉旨、 甲基異丁基崎。;^^異7丙酮、甲基乙基酮、 異丙醋、醋酸丁賴、甲:ί、異丙醇、醋酸乙醋、醋酸 宜是醋酸乙S旨。f基乙基酮、曱基異丁基_ ;特別較 也可能使用這些溶劑之混合物。 DMSO的添加| β /χλ 至_會旦。/ 疋攸 至750重量%,較宜從350 至600重里Λ,以式(1)粗產物之量為基準。 士果I田Ϊ ’在此混合物中可以添加活性碳,其量是 201200513 從0.25至25重量%’較宜從0.5至10重量% ’以式(I)粗產 物之量為基準^ 為了形成溶液’將混合物加熱至4〇-12〇。(:,較宜是 50-100〇C ° 為了形成藥學上可接受的產物’溶液必須過濾。不論 是否有添加活性碳’必須獨立進行過濾。 在過濾前添加的藥學上可接受的溶劑,其量是從50 至200重量%,較宜從75至150重量%’以DMSO為基準。 過濾是趁熱進行’溫度是40-120°C ’較宜是50-100°C。 過濾後,藥學上可接受的溶劑’較宜是相同於上述的 溶劑,是添加至熱的過遽液中。 過濾前集過濾後加入的溶劑之總量是從125至300重 量%,較宜從150-250重量%,以DMSO為基準。 添加溫度是30-100°C,較宜是35-75°C。 分離純化後的式(II)產物前’為了使沈殺完全,將混合 物冷卻至溫度範圍是〇-30°C ’較宜是環境溫度例如20-25 。0。 分離是使用慣用的分離裝置例如吸濾器(nutsche 丨ter) 或離心機進行。為了移除母液,過濾期間將產物用藥學上 可接受的溶劑清洗,較宜是相同於上述的溶劑。在此方法 所牙寸的式(II)產物現在可以乾燥,或者是以含溶劑殘留物之 /ϋ潤形式在彿騰步驟中使用。 DMSO再度溶解後,產物即使清洗後仍然含有相當量 的dmso。取決於產物清洗的良好程度,含量通常 從26至35重量%。在清洗非常良好的產物中,dms〇含 201200513 量是27-31重量%。剩下至100%幾乎完全是式(I)之產物。 據此,從DMSO再度溶解所得的固體之組成物相當於式(I) 化合物之DMSO溶劑化物,也就是式(II)之結構。 根據本發明,當純化式⑴化合物時,具有式(II)化合物 之組成物的含有DMSO之產物特別較宜以溼潤的產物或在 真空乾燥的形式分離。 式(II)化合物是新穎的化合物。其可以根據在下面工作 實例中的揭示製備成純的形式並分析級鑑定。 對於醫藥用途,必須從式(II)之含有DMSO的產物中 將DMSO去除。
⑴(純的產物) 關於此點,將式(II)之產物溶解在藥學上可接受的溶劑 中,選自包括酮類、醚類、酯類或醇類。可以舉例的這些 溶劑是:甲醇、乙醇、異丙醇、卜丁醇、2-丁醇、醋酸乙酯、 醋酸異丙酯或醋酸丙酯、醋酸丁酯、第三丁基甲基醚、異 丙醚、丙酮、曱基乙基酮、曱基異丁基酮等。較宜是乙醇、 異丙醇、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯、曱基乙基酮、 甲基異丁基酮。也可能使用這些溶劑之混合物。特別較宜 是醋酸乙酯或醋酸乙酯與乙醇之混合物。 16 201200513 在使用的溶劑之迴流下進行沸騰,或如果適當時,在 稍微加壓下進行。溫度是50-150°C,較宜是70-120°C。 與先前技藝比較,根據本發明之方法提供明顯的優 點。特別訝異的是形成式(VI)化合物(自由態鹼)而不是式 (IV)化合物(三鹽酸鹽),使得產量明顯增加,同時明顯更簡 化的工業實施(工廠不需要防酸的組件)。 式(VI)化合物隨後可以在兩種新穎不含吡啶的方法 中,用氯曱酸甲酯或二碳酸二曱酯轉化成式(I)化合物。這 些新穎的方法是非常簡單且可以在工業中用很小的花費進 行。在反應期間,不需要吡啶溶劑且所得的產量非常高。 形成的產物在此情形中是以固體懸浮且可以經由簡單的 過濾·不需要蒸發而分離。 更訝異的是進行醫藥用途之純化特別是經由再度溶解 在含DMSO的溶劑中且新穎的式(II)化合物是得到為純化 的產物。藉由此步驟,除了小殘留量之外,全部的雜質被 移除,所以經由簡單的沸騰將DMSO移除後,留下非常純 的固體。此固體通常是無色至非常輕微的黃色且分析純度 (HPLC)明顯高於99重量%,其非常有利於醫藥用途。 此方法可以安全技術地進行且可以在工業規模下生 產。其可以靈活地調適至工廠中現有的設備。在一個特別 較佳的具體實施例中,產物分離是在吸濾器乾燥器中進 行,其中可以防止固體處理時的相關污染風險。 在另一個特別較佳的具體實施例中,在純化式(I)之粗 產物時,式(II)產物之中間物分離是在吸濾器乾燥器中進 行。隨後進行從吸濾器乾燥器中以中間物分離的式(II)產物 17 201200513 之DMSO移除是經由直接添加溶劑至吸濾器乾燥器中有或 無中間物乾燥的產物(II)中。此可防止產物(Π)固體在開放處 理時的相關污染風險。 【實施方式】 實驗部份 縮寫及同義字 • • abs. 無水 cat. 催化 Cl 化學游離(在MS) d 天 TLC 薄層層析法 DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞现 ee 對掌異構性過量 El 電子-衝擊游離(在MS) ent 對掌異構物/對掌異構性純的 eq 當量 ESI 電子喷霧游離(在MS) GC-MS 偶合氣相層析法的質譜法 % by weight 重量% h 小時 HPLC 高壓、高效能液體層析法 cone. 濃縮物 LC-MS 偶合液相層析法的質譜法 min 分鐘 201200513 MS 質譜法 NMR 核磁共振光譜法 Ph 笨基 Rf 滯留指數(在TLC) Rt 滯留時間(在TLC) RT 室溫 v/v 體積對體積比例 aq. 水性、水溶液 下面的實例說明本發明,但是本發明不受限於這些實 例。 實例1 製備2-[1-(2-氟苯甲基)_1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]_4,5,6_ 嘧啶三胺(VI) 在壓力爸中,加入懸浮在5.41升DMF中的1100克式 (III)化合物、44克傳統水溼潤(約50%)的5% Pd/碳觸媒, 用氮氣惰性化並施加氫氣後,將密封的釜在65巴的氫氣壓 力及約60°C的内部溫度下氫化約18小時。冷卻至約25°C 後,排氣並惰性化,取出蚤内含物,用650毫升DMF清洗。 將在相同方法進行的三個此反應合併,將冷觸媒過濾 去除,將濾餅用1.1升DMF清洗並將過濾液在減壓下濃縮 至約三分之一其質量。先後將8.25升曱醇及8.25升水計量 至約6.5公斤的殘留物中,為了使完全結晶,將懸浮液冷卻 至約5°C並將固體過濾且用曱醇/水(1:1體積)清洗。將產物 在50°C的減壓下乾燥。重量是2415克,其相當於91.8%理 論值。式(VI)之標的產物(自由態鹼)的量是>98面積%或>97 19 201200513 重量%。最明顯的雜質是DMF (約0.8重量%)及水(約〇 重量%)。 實例2 製備4,6-二胺基-2-[1-(2-氟苯甲基)-1Η-吡唑並 -3-基]-5-嘧啶基胺基曱酸甲酯(I)之粗產物 將3063克式(VI)化合物及30.7升專業用級異丙醇先添 加至反應容器内。在攪拌下,在20-25°C計量加入1641 二碳酸二曱酯,並將混合物在此溫度攪拌22小時。將沈| 的產物吸氣過濾,用工業用級異丙醇清洗並在95。(:的減壓 下乾燥。所得產物之重量是3748克或105.9%理論值。$ (I)之粗產物含有尤其是實質上無法去除的約4.7%異丙醇 (一部份是存在異丙醇溶劑化物),且分析含量是89.5重量 %(HPLC)。根據此含量,產量是94.8%理論值。 實例3 製備2-[1-(2-氟苯曱基)-iH-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基卜4,5,6_ 嘧啶三胺(VI) ’ 在壓力釜中,先加入300克式(m)化合物、16〇〇毫升 DMF及60克水溼潤的雷尼鎳,惰性化後,在6〇〇c的内部 溫度及65巴的氫氣壓力下氫化18小時。冷卻並排氣後, 將舊的觸媒過滤去除並用1〇〇毫升DMF清洗。將過遽液在 減壓下濃縮至530克,並在35-4(TC加入750毫升曱醇,且 冷卻後,在(W:將750毫升水計量至殘留物内。將固體過 ,,並在5(TC的減壓下乾燥。式(VI)之固體(自由態驗)的量 疋219.7克或91.8%理論值。 實例4 20 201200513 製備4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苯甲基)吼唾並 -3-基]-5-嘲咬基胺基甲酸曱醋⑴之粗產物 在反應容器中,將1.50公斤式(VI)化合物先添加至 14.25升異丙醇中,並將混合物在攪拌下加熱至35。〇。在穩 定速率下計量加入531克氯曱酸曱酯經3〇分鐘,用75〇毫 升異丙醇清洗,並將混合物在35°C攪拌16小時。然後將混 合物加熱至50°C,並在攪拌下在5〇ΐ計量加入3·85升甲醇 及606克二乙胺,用450毫升甲醇清洗。然後將混合物在 50C攪拌1小時,冷卻至室溫並在室溫攪拌丨小時。將懸 浮的固體吸氣過濾,清洗兩次每次用3 〇升異丙醇/甲醇 (4:1),並用3.0升異丙醇清洗一次並吸氣乾燥。將溼潤的產 物在真空乾燥腔内在5(TC乾燥丨小時後在1〇〇艺乾燥22小 時。所得產物之重量是丨.793公斤或i〇3 3%理論值。式(VI) 之產物含有實質上無法經由乾燥去除的6·45%異丙醇(一部 伤疋存在異丙醇溶劑化物),且分析含量是87.9重量% (HPLC)。根據此含量,產量是9〇 8%理論值。 實例5 製備式(II)之{4,6-二胺基-:^分氟苯曱基比吐並 [3,4抑比咬_3_基]錢各基}胺基曱酸甲g旨亞續酿基 (1:2) 將1230克類似於實例2製備的式⑴之粗產物(含量891 %)溶解在迴流的15 〇升醋酸乙醋及6·6升dms〇中(約 85 87 C)並將熱溶液經由微孔過濾、器過濾,且在授掉下使 其緩慢冷卻至室溫後至抓。將沈_固體過濾,清洗三 次總共用1 · 2相酸乙_並在就的減壓下乾燥2 g小時。 201200513 重量是1382克。考量使用的式⑴化合物之含量’此相當於 91.2%理論值。此固體含27.4重量%((3(:)的1:)]^0及72.6 重量%(HPLC)的式(I)化合物。分析上,其據此相當於式(II) 之DMSO雙溶劑化物。 ]H-NMR (500 MHz in DMF-d7): d = 2.58 (s, 12H, 4 CH3 at DMSO), 3.65 (s, 3H, 0-CH3), 5.89 (s,2H,-CH2-),6.33 (s,4H,2 -NH2),7.05-7.39 (m,5H,4 芳 族H在o-氟苯甲基取代基及1H在間位至吡啶基氮的吡啶 環上),8.0(s,lH,-NH-),8.60(dd,1H,在鄰位至吡啶基氮的 吡啶環上),9.13 (dd,1H,在對位至吡啶基氮的吡啶環上)。 元素分析: 實驗值 C:49.4% 理論值 C:48.92% H:5.2% H:5.18% N:20.0% N:19.84% 實例6 製備藥學上可接受的4,6-二胺基-2-[1-(2·氟苯甲基)-lH-吡 唑並[3,4-b】吡啶-3-基】-5-嘧啶基胺基甲酸曱酯(I) 將7.1公斤式(II)之產物懸浮在171 _6公斤醋酸乙酯及 42公斤乙醇中,並將混合物在迴流(内部溫度約73-74。〇 攪拌20小時。使懸浮液冷卻至室溫並吸氣過濾,並將產物 清洗四次每次用12.2公斤醋酸乙酯。然後將產物清洗兩次 每次用12.2公斤水以去除醋酸乙酯,並將溼潤的產物在5〇 °C的減壓下乾燥至其重量保持固定。純的式(I)產物之產量 是4.3公斤或84%理論值。產物之含量超過99% (HPLC)。 22 201200513 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 航 23
Claims (1)
- 201200513 七、申請專利範圍: 1. 種用於製備式⑴之{4,6_二胺基卻·(2_氣苯甲基)_此 比圭並[3,4帅比咬_3_基]喷〇定_5·基}胺基曱酸甲酉旨之方 法’其特徵是經由催化氫化將式⑽之2·Κ2_氣苯曱 基)-1Η-。比哇並[3,4♦比咬_3基]_5 [⑹笨基二氮稀基搾 咬-4,6-二胺解離且其中式^1)之2_[1_(2_氣苯甲基)_1心比 唑並[3,4仰比咬_3_基]_4,5,6_。密咬三胺是分離而沒有形成 鹽之中間物。 2. -種用於製備式(I)之{4,6_二胺基苯曱基)_ΐΗ_ 吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基)胺基曱酸曱酯之方 法’其特徵是使式(vi)之印必氟苯曱基)_1Η·射並 [3,4七]0比°定_3-基]-4,5,6_嘧咬三胺與 a) 式(V)之氯甲酸曱酯,或 b) 式(VIII)之二碳酸二甲酯 經由無吡啶的反應途徑反應而得到式⑴之4,6_二胺基 in#-氟苯曱基)_1Η_Π比唑並[3,4帅比咬_3_基卜5·喊啶基 胺基甲酸曱酯。 3. -種用於純化式⑴之{4,6_二胺基_2_[H2_a苯甲基)_ιη_ 吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基}胺基甲酸曱酯之方 法,其特徵是將式(I)化合物之粗產物溶解在二甲亞砜中, 並將所得的式(II)之{4,6-二胺基·2_[1_(2_氟笨甲基)_m•吼 。坐並[3’4帅比咬-3-基]喷咬_5-基}胺基甲酸甲酿亞續醯基 二甲炫0:2)分離謂後在藥學上可接受的溶射經由沸 騰將二甲亞砜移除。 4.-種下式之{4,6-二胺基部♦氟苯甲基坐並 24 201200513 [3,4-b]吡啶-3·基]嘧啶_5-基}胺基甲酸甲酯亞磺醯基二 烷(1:2) 、 土一 ΤΓ (Π)。 5. —種式(I)之{4,6-二胺基·2-[ι_(2-氟苯甲基)_1Η_吡唑並 [3,4-b]吼淀-3-基]鳴唆_5-基}胺基曱酸曱酷,其可根據申往 專利範圍第1至3項中任一項之方法及/或純化得到的/ 6. —種根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之方法及/或 純化可得到的式(I)之{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苯曱基)_1H_ °比°坐並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5-基}胺基曱酸甲酯用於製 備供治療心血管障礙及勃起功能障礙的藥劑之用途。 25 201200513 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:第(無)圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 無 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:3
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