TW201138780A - Compounds for the treatment of hepatitis C - Google Patents

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Tao Wang
Zhiwei Yin
zhong-xing Zhang
Annapurna Pendri
Guo Li
Samuel Gerritz
Weixu Zhai
Paul Michael Scola
Li-Qiang Sun
Eric Mull
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

201138780 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體而言係關於新穎之式I化合物，包括醫藥學 上可接受之鹽，其具有對抗C型肝炎病毒（HCV)之活性且 適用於治療感染HCV者。本發明亦關於使用此等化合物之 組合物及方法。 本專利申請案主張2010年5月4曰申請之美國臨時專利申 請案第61/331，037號之權益。 【先前技術】
C型肝炎病毒（HCV)慢性感染全球估計17億人，其中僅 在美國就有300至400萬名受感染個體（Boyer，N及 Marcellin, P. J. Hepatology. 2000, 32:98-112 ； Alter, M. J 等人，以g/· 乂 Md. 1999, 341:556-562)。在 1990年代中葉 之刖’以文感染血液製品輸血為HCV傳播之主要途徑。在 引入血液篩選法之後，經由注射藥物使用之傳播變成主要 風險因素。慢性感染經常導致發展成嚴重肝臟併發症，包 括纖維化、硬化及肝細胞癌。在美國，HCV感染亦為正位 肝移植之主要原因。疾病進展與病毒及細胞因素之相關程 度並不完全瞭解。 在HCV基因組之核苷酸及經編碼胺基酸序列内發現相當 異質性（Simmonds，P· 乂 2004，85:3173- 3188)基於此序列多樣性，已描述六種主要基因型及多 種相關亞型。HCV基因型在其全球分佈方面不同，且儘管 關於基因型對發病機制及療法之可能影響已有眾多研究， 155749.doc 201138780 但HCV遺傳異質性之臨床意義仍難以解釋。 HCV之醫學治療由於缺乏特異性靶向該病毒之疫苗或核 准療法而受限。目前，以非經腸投與聚乙二醇化α-干擾素 與口服病毒唑之組合對患者進行治療。基因型1 HCV最難 治療且僅對約50%患者達成消除病毒（持續病毒學反 應）（Fried，Μ. W 等人，见 £«g/. X Mei 2002，347:975-982 ; Zeumzem，S. Nature Clinical Practice. 2008, 5:610-622)。此不良治療反應組合以療法誘發的通常嚴重之副作 用突出對具有較佳功效及安全概況之改良抗病毒藥物的需 要。 HCV為具有單股正義RNA基因組之黃病毒科 (Flaviviridae family)病毒之成員。在感染宿主細胞之後， 將9.6 Kb基因組轉譯成約3,000個胺基酸之聚合蛋白質前驅 體（評述於 Lindenbach，B. D.及 Rice, C. M. iVaiwre. 2005, 436:933-938 ； Moradpour, D, Penin, F.ARice, C. M. Nature Reviews· 2007，5 :453-463中）。由細胞與病毒兩種蛋白酶進 行之轉譯後加工產生至少10種個別病毒蛋白。結構蛋白 (其根據定義見於成熟病毒粒子中）包括核心、El、E2及可 能p7，且來源於聚合蛋白質之胺基端區域。核心蛋白組裝 至病毒核衣殼中。E1及E2醣蛋白形成雜二聚體，其見於包 圍病毒粒子之脂質包膜中，且介導宿主細胞受體結合及病 毒進入細胞中。不清楚p7是否為結構蛋白，且其在複製中 之作用尚有待確定。然而，咸信p7在細胞膜中形成離子通 道，從而防止組裝有病毒粒子之細胞内區室酸化，且已顯 155749.doc 201138780 示其為病毒複製及組裝所必需的。非結構蛋白NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B係經由聚合蛋白質之羧 基端區域之成熟性裂解產生。NS2連同NS3之胺基端一起 形成NS2-3金屬蛋白酶，其在NS2-NS3接面裂解。另外， NS2涉及於初生病毒粒子之組裝及釋出中。NS3蛋白於其 胺基端區域中含有絲胺酸蛋白酶，且於其羧基端區域中含 有核苷酸依賴性RNA解螺旋酶。NS3與NS4A蛋白形成雜二 聚體，從而構成介導NS3下游之聚合蛋白質順式在NS3-NS4A裂解位點裂解與反式在其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點裂解之活性蛋白酶。NS3蛋白與 NS4A形成複合物似乎為加工事件所必需，增強所有位點 之蛋白水解效率。NS3蛋白亦顯示核苷三磷酸酶及RNA解 螺旋酶活性。NS4B蛋白已顯示對於HCV蛋白定位至細胞 内經改變膜結構中之複製複合物中為重要的。NS5B編碼 HCV複製所涉及之RNA依賴性RNA聚合酶》 含有編碼序列之5'及3'未轉譯區域與非結構蛋白或全長 聚合蛋白質融合之次基因組HCV複製子能夠勝任培養細胞 内之轉譯、病毒蛋白表現及複製（Lohmann, V等人， Science. 1999，285:110-113 ; Moradpour，D，Penin，F.及 Rice, C. M. JVaiwre /Reviews. 2007，5:453-463)。已證明該 複製子系統對於鑑別靶向與此功能相關之非結構蛋白之抑 制劑為有價值的。然而，僅有限的一部分HCV基因型已用 以產生功能性複製子。 已使用其他系統來研究介導進入宿主細胞中之HCV結構 155749.doc 201138780 蛋白的生物學。舉例而言，在重組桿狀病毒感染細胞中產 生之具有HCV核心、E1及E2蛋白之病毒樣粒子亦已用以研 究HCV E1及E2蛋白之功能（Barth，Η等人，別〇/. CTzem. 2003, 278:41003-41012)。另外，已開發出使用El及E2醣 蛋白來功能性替代反轉錄病毒之醣蛋白的假型化系統 (pseudotyping system)(Bartosch，B.，Dubuisson，J.及 Cosset， F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642 ； Hsu, M# A, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276)。此等系統產 生以咸信類似於天然病毒之方式結合於及進入宿主細胞， 因此成為研究病毒進入步驟以及鑑別阻斷此過程之抑制劑 之便利工具的HCV假粒。 最近，全長基因型2a HCV純系JFH1經分離且顯示活體 外複製之能力。經由在細胞培養物中重複繼代及適應，產 生力價增加之感染性病毒（Lindenbach, B. D等人，Science. 2005，309:623-626 ; Wakita, T 等人，Waiwre Med. 2005, 11:791-796)。與HCV複製子或假型化系統形成對比，感染 性病毒適用於研究完整HCV複製週期’包括不僅鑑別複製 蛋白之抑制劑，而且鑑別病毒感染早期步驟（進入及脫殼） 及產生子代病毒（基因組包裝、核衣殼組裝、病毒粒子包 封及釋出）中所涉及者之抑制.劑。 已揭示三嗪。參看 W0 2009/091388及US 2009/0286778。 本發明提供例如以下技術優勢：化合物為新穎的且有效 對抗C型肝炎。另外，該等化合物例如在其以下一或多個 方面提供藥用優勢：作用機制、結合、抑制功效、目標選 155749.doc 201138780 擇性、溶解度、安全概況或生物可用性。 【發明内容】 本發明之一個態樣為式I化合物：
其中 R1為烷基、羥烷基、烷氧基烷基、函烷基、環烷基、羥 基環烷基、烷氧基環烷基、鹵環烷基、環烯基、苯甲基、 二氫節基或烷基羰基； R2為氫、鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧 基、C02R6或 CON(R7)(R8); R3為氫、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基 胺基羰基或二烷基胺基羰基； R4為氫或烷基； R5為氫、烷基、（胺基）烷基、（烷基胺基）烷基或（二烷基 胺基）烧基； R6為氫、烷基或苯甲基； R7為氫、烷基、吡咯啶酮基、哌啶酮基、高哌嗪酮基、 (R9)烷基、（Q)烷基、（(R9)烷基）-Q-烷基、（R9)(R9)烷基或 (R9)(Q)烷基； 或R7為°比哈咬酮基、《底咬酮基、高略°秦酮基或 155749.doc -8 · 201138780 /广N co2r6 .co2r6 R8為氯或烧基； 或R與R8與其所連接之氮結合在一起成為氮雜環丁基、 。比11各唆基、派咬基、派唤基或嗎琳基，且經〇_2個選自以 下之取代基取代：烷基、（C02R6)烷基、c〇2R6、 CON(R10)(R10)及 N(R10)CO2R6 ; 或R7與R8與其所連接之氮結合在一起成為螺[3_7 3_7]雙 環系統’其中該雙環系統含有另外0-1個氮且經〇_2個選自 以下之取代基取代：烷基、（C02R6)烷基、c〇2R6、 CON(R10)(R丨及 N(R丨0)CO2R6 ; R9 為 C02R6、C(O)(N(R10)(Rn))、（：(观12)_10)化")）、 CON(R10)SO2R13、N(R丨0)(Rn)、N(R10)COR6、N(R10)C〇Ph、 N(R10)CO2R6、N(R10)C(O)(N(R10)(R"))、N(R10)C(=NR12) (N(R1Q)(Rn))或（R13)S〇2 ; R1()為氫或烷基； R為氮或烧基； 或Ν^10)^11)與其所連接之氮結合在一起成為氮雜環丁 基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基； R12為氫、烷基或苯基； R13為烷基、環烷基或苯基； Q為ί衣炫基、本基、四氯β夫鳴基、四氮旅喊基、氮雜環 丁基、°比洛咬基 '略咬基、n底。秦基或嗎琳基，且經〇_2個 R9取代基取代； 155749.doc 201138780 X為含有0-6個選自由以下組成之群之基團的伸烷基或伸 稀基鏈：0、NR3、s、s(〇)、s(〇2)、c(〇)〇、c(0)NR4、 OC(0)NR4、NR4C(〇)NR4、NR4C(NR12)NR4及Z，限制條件 為 Ο、NR3、s、s(0)、s(02)、C(0)0、C(0)NR4、 0C(0)NR4、NR4C(〇)NR4及 NR4C(NR12)NR4不直接彼此鍵 結或鍵結於NH或X，使得a環為13-24員；及其中伸烷基或 伸烯基鍵經0-6個選自由以下組成之群的取代基取代：烧 基、亞烷基（alkylidinyl)、羥基、烷氧基及苯基，其中苯 基取代基進一步經0-4個氰基、鹵基、烷基、函烷基、烷 氧基或自炫•氧基取代基取代； Y為 CH2、Ο、C02 或 C(0)NR5 ;及 z為c3.7伸環烷基或伸苯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣為式I化合物，其中 R1為烧基、經院基、院氧基烧基、鹵烧基、環烧基、經 基環烷基、烷氧基環烷基、齒環烷基、環烯基、苯甲基、 二氫節基或烷基羰基； R2為氫、鹵基、氰基、烷基、鹵烷基 '烷氧基、鹵烷氧 基、C02R6 或 CON(R7)(R8); R3為氫、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基 胺基羰基或二烷基胺基羰基； R4為氫或烷基； R5為氫、烷基、（胺基）烷基、（烷基胺基）烷基或（二烷基 胺基）烷基； 155749.doc •10· 201138780 R6為氫或烷基； R7為氫、烷基、（R9)烷基、（Q)烷基、（(R9)烷基）_Q_烧 基、（R9)(R9)烷基或（R9)(Q)烷基； R8為氫或烷基； 或R7與R8與其所連接之氮結合在一起成為氮雜環丁基、 。比B各咬基、°底咬基、派°秦基或嗎咐·基，且經0-2個選自以 下之取代基取代：烧基、（CO2R6)烧基、c〇2R6、 CON(R10)(R10)及N(R10)CO2R6 ; 或R7與R8與其所連接之氮結合在一起成為螺[3-7.3-7]雙 環系統，其中該雙環系統含有另外0-1個氮且經〇_2個選自 以下之取代基取代：烧基、（CO2R6)烧基、c〇2r6、 CON(R10)(Rn)及 N(R10)CO2R6 ; R9為 C02R6、C(=NR12)(N(R10)(Rn))、CON(R10)S〇2r13、 N(R10)(Rn)或N(R1())C02R6 ; R1()為氫或烷基； R11為氫或烷基； 或N(R〗G)(Rn)與其所連接之氮結合在一起成為氮雜環丁 基、。比u各咬基、D底咬基、u底嗓基或嗎琳基； R12為氫、烷基或苯基； R13為烷基、環烷基或笨基； Q為j衣院基、四氮咬π南基、四氮π底β南基、氮雜環丁某、 。比咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，且經〇_2個尺9取代 基取代； X為含有0-4個選自由以下組成之群之基團的伸烷基或神 155749.doc -11 - 201138780 稀基鏈：Ο、NR3、s、S(O)、S(〇2)、C(0)0、C(0)NR4、 0C(0)NR4、NR4C(0)NR4、NR4C(NR12)NR4及Z，限制 i条件 為 O、NR3、s、S(O)、S(〇2)、C(0)0、C(0)NR4、 0C(0)NR4、NR4C(0)NR4 及 NR4C(NR12)NR4不直接彼此鍵 結或鍵結於NH或X，使得A環為13-24員；及其中伸烷基或 伸烯基鏈經0-3個選自由以下組成之群的取代基取代：烷 基、亞烷基、羥基、烷氧基及苯基，其中苯基取代基進一 步經0-4個氰基、函基、烷基、鹵烷基、烷氧基或齒烷氧 基取代基取代； Y為 CH2、〇、C〇2 或 C(0)NR5 ;及 z為c3.7伸環烷基或伸苯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣為式I化合物，其中R1為鹵烷基；R2 為氫、C〇2R6或CON(R7)(R8) ; R3為氫或烷基羰基；R4為氫 或院基；R5為氫或烷基；R6為氫或烷基；Q為環烷基、。比 洛咬基或哌啶基，且經0·2個R9取代基取代；A環為21-23 員環；Y為Ο或CONR5 ;及Z為伸苯基；或其醫藥學上可接 受之鹽。 本發明之另一態樣為式〗化合物，其中R1為三氟乙基； R2為氫、COW或CON(R7)(R8) ; R3為氫或烷基羰基；R4為 氮或炫基；R5為氫或烷基；R6為氫或烷基；q為環丙基、 吡咯啶基或哌啶基，且經〇_2個R9取代基取代；γ為〇 ;及 Z為伸笨基；或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣為式I化合物，其中R〗為三氟乙基。 155749.doc 12 201138780 本發明之另一態樣為式Ϊ化合物，其中R2為 CON(R7)(r8) 0 本發明之另一態樣為式ί化合物，其中R7為（R9)烷基、 (Q)烧基、（(R9)烷基）_Q·烷基、（R9)(R9)烷基或（R9)(Q)烷 基；及R8為氫。 本發明之另一態樣為式I化合物，其中R7與R8與其所連 接之氮結合在一起成為吡咯啶基或哌啶基，且經〇_2個選 自以下之取代基取代：烷基、（C〇2r6)烷基、c〇2R6、 CON(R10)(R10)及 n(R10)c〇2R6。 本發明之另一態樣為式I化合物，其中R7與R8與其所連 接之氮結合在一起成為螺[5.5]雙環系.統，其中該雙環系統 含有另外0-1個氮’且經0-2個選自以下之取代基取代：燒 基、（C02R6)烷基、C02R6、CON(R10)(Rn)及N(R10)CO2R6。 本發明之另一態樣為式I化合物，其中γ為〇。 本發明之另一態樣為式I化合物，其中Z為伸苯基。 包括 Rl、R2、R3、、R5、R6、R7、R8、R9、Rl〇、 R11、R12、R13、Q、X、丫及2在内之任何變數之任何範疇 可獨立於變數之任何其他情況之範疇使用。 除非另有規定’否則此等術語具有以下含義。「燒基 意謂由1至6個碳構成之直鏈或分支鏈烷基。「烯基」意气 具有至少一個雙鍵之由2至6個碳構成之直鏈或分支鏈燒 基。「環烷基」意謂由3至7個碳構成之單環系統。「伸燒 基」意謂由1至6個碳構成之直鏈或分支鏈二價烧基。「伸 烯基」意謂由2至6個碳構成且具有至少一個雙鍵之直鍵戈 155749.doc •13· 201138780 分支鏈二價院基。對於A環’ X為具有足夠碳及視情況其 他規定基團以形成13-24員環的伸烷基或伸烯基鏈。「伸環 烷基」意謂由3至7個碳構成之二價環烷部分且包括孿二價 (例如1，1 -環丙二基）以及非孿二價（例如丨，4_環己二基）。 「亞烧基」意謂二價稀烴取代基，其中二價出現於烯烴之 同一碳上。伸苯基意謂二價苯環。「羥烷基」、「烷氧基」 及具有經取代烷基部分之其他術語包括烷基部分由丨至6個 碳原子構成之直鏈及分支鏈異構體。「齒烷基」及「鹵烷 氧基」包括自單齒取代烷基至全自取代烷基之所有齒化異 構體。「芳基」包括碳環及雜環芳族取代基。插入及多插 入術語意欲向熟習此項技術者闡明鍵結關係。舉例而言， 諸如（(R)烧基）之術語意謂炫基取代基進一步經取代基尺取 代。 除非另有規定，否則上述取代基可在任何適合連接點連 接。然而，應瞭解，本發明涵蓋之化合物為如熟習此項技 術者所瞭解之化學穩定之化合物。另外，本發明涵蓋之化 合物為適當穩定以用作醫藥劑之化合物。 本發明包括化合物之所有醫藥學上可接受之鹽形式。醫 藥學上可接党之鹽為相對離子不會顯著促成化合物之生理 活性或毒性且因此用作藥理學等效物之鹽。此等鹽可根據 常用有機技術，採用市售試劑製造。一些陰離子型鹽形式 包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽（acistrate)、苯續酸鹽、溴化 物、樟腦磺酸鹽、氣化物、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡 萄糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳 155749.doc 201138780 酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、 磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及羥 萘曱酸鹽。一些陽離子鹽形式包括銨、鋁、雙苄基乙二胺 (benzathine)、鉍、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、鋰、 鎂、葡曱胺、4-苯基環己胺、哌嗪、鉀、鈉、緩血酸胺及 辞。 一些本發明化合物具有不對稱碳原子（參看例如下文結 構）。本發明包括所有立體異構形式，包括對映異構體及 非對映異構體以及立體異構體混合物，諸如外消旋體。一 些立體異構體可使用&項技術中已知之方法製造。化合物 相關中間物之立體異構混合物可根據此項技術中通常已 知之方法分離成個別異構體。在以下流程及表中描繪分子 結2時使用楔線（wedge)或虛線（hash)僅意欲指示相對立體 化予’且不應解釋為暗示絕對立體化學指定。 本發明意欲包括在本發明化合物中出現之原子的所有同 位素。同位素包括具有相同原子序數但具有不同質量數之 彼等原子。舉一般實例且不加以限制，氫同位素_及 位素包括〜及％。本發明之同位素標記化合物 叙可猎由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於 =所述之方法，使用適當同位素標記試劑替代原本採用 =標記試劑來製備。此等化合物可具有多種可能用途， :如用作測定生物活性之標準物及試劑。若為穩定同位素 此寺化合物可具有有利地修改生物、藥 力學特性之潛能。 ^樂物動 】55749.doc 201138780 生物學方法 滅弟Ά灰/法。使用標準化方法（Bartosch，B.，Dubuisson， J.及 Cosset，F.-L. J.五π.从运汄 2003，197:633-642)產生之 HCV假粒係經由採用表現鼠類白血病病毒衣殼及聚合酶蛋 白、編碼螢光素酶報導基因之MLV基因組，及來自HCV或 水泡性口炎病毒（VSV)之包膜醣蛋白的質體，對293T細胞 進行基於脂質體之轉染程序製得。基因型13 HCV E1及E2 包膜編碼序列係源自H77C單離株（GenBank寄存編號 AF009606)。在轉染之後3曰收集含有假粒之培養基，過濾 且儲存在-20°C下作為病毒儲備物。藉由在測試抑制劑存 在或不存在下混合假病毒與lxl〇4個Huh7細胞/孔，在384 孔板中進行感染，接著在37〇c下培育。在感染之後2曰量 測反映假粒進入宿主細胞中之程度的螢光素酶活性。藉由 評估對vsv假粒感染之抑制來測定化合物抑制Hcv之特異 性。 允合场及教#分典。將測試化合物在二曱亞颯（dms〇) 中連續稀釋3倍，以得到在檢測法中5〇 〇 0]^至〇 〇4 之 最終濃度範圍。最大活性（1〇〇%對照物）及背景分別得自含 有DMS0但無抑制劑之對照孔或未受感染之孔。接著將各 化合物測試孔中之個別信號在減去背景後除以平均對照值 且乘以100。/。來確定活性百分比。一式兩份進行檢測且計 算平均EC5()值（其表示使病毒複製受到5〇%抑制時的濃 度）。化合物EC5〇數據係表示為Α=0 1〇1〇() ηΜ ; Β = 1000 nM; 〇1〇00-5_〇 nM。表“出示化合物之代表性 155749.doc •16· 201138780 數據。
表ι· 實例 EC5〇(nM) EC5〇(nM) 1001 C 1002 c 1003 c 1004 c 1005 c 1006 c 1007 c 9842 1008 A 1009 A 1010 A 5.14 1011 A 1012 A 1013 A 1014 C 1015 C 3057 1016 C 1017 B 1018 C 5645.00 1019 B 1020 C 1022 A 1101 A 1102 A 1103 C 1104 B 1105 A 49.08 1106 A 1107 A 1109 B 1131 B 1132 C 1133 B 1151 A 1152 A 1153 B 1201 A 1202 A 1301 B 1302 C 1303 B 1304 A 1305 A 1306 A 155749.doc -17- 201138780
實例 ECso(nM) EC5〇(nM) 1307 A 1308 A 1309 B 1310 A 1313 A 1314 A 1317 A 1319 A 1320 A 1321 A 1322 A 1323 A 1324 A 1325 A 1402 A 1403 A 1404 A 1405 A 1406 A 1407 A 1408 A 1409 A 1410 B 1411 A 1412 A 24.78 1413 A 1501 A 1502 A 1503 A 1504 A 1551 A 1552 A 1553 A 1554 A 20.57 1555 B 1556 B 101.30 1557 B 1558 A 1559 A 1560 A 1561 A 1562 A 28.70 1602 A 1603 A 1604 A 1605 A 23.04 1606 A 1607 A 155749.doc -18- 201138780
實例 ECso(nM) EC5〇(nM) 1608 A 56.17 1612 A 1613 A 1700 A 1701 A 1702 A 1706 A 1707 A 1711 A 1801 B 1802 A 1803 C 1804 B 239.20 1806 B 1807 C 2001 A 2003 A 2004 A 2005 A 2006 A 2007 B 159 2008 A 2009 A 18.0 3001 A 3002 A 3003 A 3004 A 3005 A 3006 A 3007 A 3008 A 5.36 3009 A 3010 A 3011 A 3012 A 3013 A 3014 A 3015 A 3016 A 3017 A 3018 A 3019 A 10.22 3020 A 3021 A 3022 A 3023 A 3024 B 3025 A 155749.doc -19- 201138780
醫藥組合物及治療方法 化合物顯示對抗HCV NS5B之活性及可適用於治療贈 及贈感染。因此’本發明之另-態樣為-種組合物，其 包含化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，&醫藥學上可接 受之載劑。 其進一步包含具有抗 本發明之另一態樣為一種組合物 HCV活性之化合物。 本發明之另一態樣為一種组a物，甘士曰一（ 裡、·且σ物，其令具有抗HCV活性 之該化合物為干擾素。本發明夕足 Λ 不赞明之另一態樣為干擾素係選自
干擾素α2Β、聚乙二酿仆+搞本 、fcA 畔化干擾素α、複合干擾素、干擾素 α2Α及類淋巴母細胞干擾素τ之組合物。 本發明之另-態樣為一種組合物，其中具有抗活性 之該化合物為環孢靈（eydGspGdn)。本發明之另—態樣為 環抱靈為環抱靈A之組合物。 本發明之另—態樣為—種組合物，其中具有抗㈣活性 之化合物係選自由以下組成之群：介白素2、介白素6、介 白素12 '增強1型輔助τ細胞反應之產生之化合物、干擾性 RNA、反義RNA、咪奎莫特（Imiqim〇d)、病毒唑 (ribavirin)、肌普5’_單磷酸去氫酶抑制劑、金剛胺 (amantadine)及金剛乙胺（rimamadine)。 本發明之另-態樣為一種組合物，其中具有抗hcv活性 之化合物有效抑制選自由以下組成之群的目標之功能： 155749.doc -20- 201138780 HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV 解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV 釋出、HCV NS5A蛋白、IMPDH，及治療HCV感染之核苷 類似物。 本發明之另一態樣為一種組合物，其包含化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之載劑、干擾素及病 毒。坐。 本發明之另一態樣為一種抑制HCV複製子之功能的方 法，其包含使HCV複製子與化合物或其醫藥學上可接受之 鹽接觸。 本發明之另一態樣為一種抑制HCV NS5B蛋白之功能的 方法，其包含使HCV NS5B蛋白與化合物或其醫藥學上可 接受之鹽接觸。 本發明之另一態樣為一種治療患者之HCV感染的方法， 其包含向該患者投與治療有效量之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽。在另一實施例中，化合物有效抑制HCV複製子 之功能。在另一實施例中，化合物有效抑制HCV NS5B蛋 白之功能。 本發明之另一態樣為一種治療患者之HCV感染的方法， 其包含向該患者投與治療有效量之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽與具有抗HCV活性之另一化合物聯合（在其之 前、之後或並行）。 本發明之另一態樣為具有抗HCV活性之另一化合物為干 擾素之方法。 155749.doc •21 · 201138780 本發明之另一態樣為干擾素係選自干擾素α2Β、聚乙二 醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α2Α及類淋巴母細胞干 擾素τ之方法。 本發明之另一態樣為具有抗HCV活性之另一化合物為環 孢靈之方法。 本發明之另一態樣為環孢靈為環孢靈Α之方法。 本發明之另一態樣為如下方法，其中具有抗HCV活性之 另一化合物係選自：介白素2、介白素6、介白素12、增強 1型輔助T細胞反應之產生之化合物、干擾性RNA、反義 RNA、咪奎莫特、病毒唑、肌苷5'-單磷酸去氫酶抑制劑、 金剛胺及金剛乙胺。 本發明之另一態樣為如下方法，其中具有抗HCV活性之 另一化合物有效抑制選自由以下組成之群的目標之功能： HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV 解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV 釋出、HCV NS5A蛋白、IMPDH，及治療HCV感染之核苷 類似物。 本發明之另一態樣為如下方法，其中具有抗HCV活性之 另一化合物有效抑制HCV生命週期中之目標而非HCV NS5B蛋白之功能。 「治療有效」意謂提供如肝炎及HCV感染領域中之從業 者所瞭解之有意義的患者益處所需之藥劑量。 「患者」意謂感染HCV病毒且如肝炎及HCV感染領域中 之從業者所暸解適於治療的人。 155749.doc •22· 201138780 「治療」、「療法」、「療程」、「HCV感染」及相關術語係 如肝炎及HCV感染領域中之從業者所瞭解來使用。 本發明化合物一般以包含治療有效量之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物之 形式給予且可含有習知賦形劑。醫藥學上可接受之載劑為 具有可接受之安全概況的彼等習知載劑。組合物涵蓋所有 常見固體及液體形式，包括例如膠囊、錠劑、口含鍵及散 劑以及液體懸浮液、糖漿、酏劑及溶液。使用常用調配技 術製造組合物，且組合物一般使用習知賦形劑（諸如結合 劑及濕潤劑）及媒劑（諸如水及醇p參看例如心以邮⑽？ Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easton，PA，第 17版，1985。 固體組合物通常以劑量單位調配且每劑提供約1至丨〇〇〇 mg /舌性成分之組合物為較佳。一些劑量實例為i mg、丄〇 mg、100 mg、250 mg、500 mg及 i000 mg。一 般而言，其 他藥劑將以類似於臨床使用類別之藥劑的單位範圍存在。 此通常為0.25-1000毫克/單位。 液體組合物通常在劑量單位範圍内。液體組合物一般將 在MOO mg/mL之單位劑量範圍内。一些劑量實例為t mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL及 1〇〇 mg/mL。 一般而言，其他藥劑將以類似於臨床使用類別之藥劑的單 位範圍存在。此通常為卜丨〇〇 mg/m]L。 本發明涵蓋所有習知投藥模式；經口及非經腸方法為較 佳。給藥療程一般將類似於臨床使用之其他藥劑。每曰劑 155749.doc •23· 201138780 量通常將為每日每公斤體重l-l 〇〇毫克。一般經口投藥模 式需要較多化合物，非經腸投藥模式需要較少化合物。然 而，特定給藥方案將由醫師使用合理醫學判斷來確定。 本發明亦涵蓋化合物以組合療法形式給予之方法。亦 即，該化合物可與適用於治療肝炎及HCV感染之其他藥劑 聯合但分別使用。在此等組合方法中，化合物將一般以每 曰每公斤體重1-100毫克之每日劑量與其他藥劑聯合給 予。其他藥劑一般將以治療使用量給予。然而，特定給藥 方案將由醫師使用合理醫學判斷來確定。 適用於組合物及方法之化合物的一些實例列於表2中。 表2.
商標名稱 抑制劑或目標類型 來源公司 Omega IFN IFN-ω Intarcia Therapeutics BILN-2061 絲胺酸蛋白酶抑制劑 Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany Summetrel 抗病毒 Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.，Chadds Ford, PA Roferon A IFN-a2a F. HofFmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland Pegasys 聚乙二醇化IFN-a2a F. HofFmann-La Roche LTD, Basel，Switzerland Pegasys及病毒。坐 (Ribavirin) 聚乙二醇化IFN-a2a/病毒吐 F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland CellCept HCVIgG免疫抑制劑 F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland Wellferon 類淋巴母細胞IFN-an 1 GlaxoSmithKline plc5 Uxbridge, UK Albuferon-a 白蛋白IFN-a2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD 左旋韋林 (Levovirin) 病毒β坐 ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa，CA IDN-6556 卡斯蛋白酶(caspase)抑制劑 Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA IP-501 抗纖維化 Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA Actimmune INF-γ InterMune Inc., Brisbane, CA Infergen A IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceuticals Inc·，Brisbane，CA 155749.doc -24· 201138780 商標名稱 抑制劑或目標類型 來源公司 ISIS Pharmaceuticals Inc? ISIS 14803 反義 Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc., New York，NY JTK-003 RdRp抑制劑 Japan Tobacco Inc.，Tokyo， Japan Pegasys 及 Ceplene 聚乙二醇 匕IFN-a2a/免疫調 節劑 Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA Ceplene 免疫調節劑 Maxim Pharmaceuticals Inc.， San Diego, CA Civacir HCVIgG免疫抑制劑 Nabi Biopharmaceuticals Inc·， Boca Raton, FL Intron A 及 Zadaxin IFN-a2b/al-胸腺素 RegeneRx Biopharmiceuticals Inc.，Bethesda，MD/SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA 左旋韋林 IMPDH抑制劑 Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA 偉拉咪定 (Viramidine) 病毒唑前藥 Ribapharm Inc.? Costa Mesa, CA Heptazyme 核糖核酸酶 Ribozyme Pharmaceuticals Inc·，Boulder，CO Intron A IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ PEG-Intron 聚乙二醇化IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ Rebetron IFN-a2b/病毒。坐 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ 病毒嗤 病毒嗤 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ PEG-Intron/病毒嗤 聚乙一醇化IFN-a2b/病毒峻 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ Zadazim 免疫調節劑 SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA Rebif IFN-31a --- Serono, Geneva, Switzerland IFN-β 及 EMZ701 IFN-β 及 EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada ----- Batabulin (T67) β-微管蛋白抑制劑 Tularik Inc., South San Francisco, CA 美泊地布 ----- (Merimepodib)(VX- 497) IMPDH抑制劑 Vertex Pharmaceuticals Inc.5 Cambridge, MA — Telaprevir(VX-950 ， LY-570310) NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑 Vertex Pharmaceuticals Inc.， Cambridge, MA/Eli Lilly and Co. Inc., Indianapolis, IN Omniferon Τ ^'TTTM r* ------ Viragen Inc., Plantation, FL XTL-6865(XTL- 002) ------ 單株抗體 XTL Biopharmaceuticals Ltd·， Rehovot, Isreal HCV-796 ΓΜ ΰ〕£>校_ 表 制勒| Wyeth/Virophanna ----- 155749.doc ·25· 201138780 商標名稱 NM-283 NS5B 複製 來源公司 GL-59728 NS5B 複製 _ Idenix/Novartis GL-60667 NS5B 複製 _____ Gene Labs/Novartis Gene Labs/Novartis 2 L MeA Μ複製％枷^~~~-- Gilead DCT ΟΛ Jrol OiiU N心13複製&5抑制劑 Roche R1626 \TCCO«fe -ft·] r:—— JN 複製酶抑吿 Roche SCH 503034 絲胺酸蛋白S|抑舍丨_ Schering Plough NIM811 親環蛋白抑制劑(Cydophilin Inhibitor) Novartis Suvus 亞甲基藍 Bioenvision Multiferon 長效IFN Viragen/Valentis Actilon(CPGlOlOl) TLR9促效劑 Coley 干擾素-β 干擾素-β-la Serono Zadaxin 免疫調節劑 Sciclone 。比唑幷嘧啶化合物 及鹽 來自WO-2005047288 (2005年5月26曰） HCV抑制劑 Arrow Therapeutics Ltd. 2叼甲基腺苷 NS5B複製酶抑制劑 Merck GS-9132(ACH- 806) HCV抑制劑 Achillion/Gilead 合成方法 可藉由此項技術中已知之方法製造化合物，該等方法包 括下述方法且包括此項技術之技能範圍内之變化形式。一 些試劑及中間物在此項技術中已知。其他試劑及中間物可 藉由此項技術中已知之方法使用易得之材料製造。用以描 述化合物合成之變數（例如編號為「R」之取代基）僅意欲 說明如何製造化合物而不應與申請專利範圍或說明書其他 章節中所用之變數混淆。以下方法係出於說明目的而不意 欲限制本發明之範疇。 流程中所用之縮寫一般遵循此項技術中所用之慣例。說 明書及實例中所用之化學縮寫定義如下：「NaHMDS」為 雙（三甲基矽烷基）胺基鈉；「DMF」為N，N-二甲基甲醯 155749.doc •26· 201138780 胺；「MeOH」為曱醇；「NBS」為N-溴丁二醯亞胺；「Ar」 為芳基；「TFA」為三氟乙酸；「LAH」為氫化鋰鋁； 「BOC」、「DMSO」為二曱亞砜；「h」為小時；「rt」為室 溫或滯留時間（視上下文而定）；「min」為分鐘；「EtOAc」 為乙酸乙酯；「THF」為四氫呋喃；「EDTA」為乙二胺四 乙酸；「Et20」為乙醚；「DMAP」為4-二曱胺基吡啶； 「DCE」為1,2-二氣乙烷；「ACN」為乙腈；「DME」為 1，2-二甲氧乙烷；「HOBt」為水合1-羥基苯并三唑； 「DIEA」為二異丙基乙胺；「Nf」為CF3(CF2)3S02-;及 「TMOF」為原曱酸三曱酯。 縮寫定義如下：「lx」為一次、「2χ」為二次、「3χ」為 三次、「°C」為攝氏度、「eq」為當量、「g」為公克、 「mg」為毫克、「L」為公升、「mL」為毫升、「μί」為微 升、「Ν」為當量濃度、「Μ」為莫耳濃度、「mmol」為毫 莫耳、「min」為分鐘、「h」為小時、「rt」為室溫、「RT」 為滯留時間、「atm」為大氣壓、「psi」為磅/平方吋、 「cone.」為濃度、「sat」或「sat'd」為飽和、「MW」為分 子量、「mp」為熔點、「ee」為對映體過量、「MS」或 「Mass Spec」為質譜法、「ESI」為電喷霧電離質譜法、 「HR」為高解析度、「HRMS」為高解析度質譜法、 「LCMS」為液相層析質譜法、「HPLC」為高壓液相層 析、「RP HPLC」為逆相HPLC、「TLC」或「tic」為薄層 層析、「NMR」為核磁共振譜法、「咕」為質子、「δ」為 S(delta)、「s」為單峰、「d」為雙重峰、「t」為三重峰、 155749.doc -27· 201138780 「q」為四重峰、「m」為多重峰、「br」為寬峰、「Hz」為 赫茲，及「a」、「p」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此 項技術者所熟知之立體化學名稱。 ZC/MS法（亦妒允合·#鑑多人所有液相層析（LC)數據均 係於使用 SPD-10AV 或 SPD-20A UV-Vis偵測器之 Shimadzu LC-10AS或LC-20AS液相層析儀上記錄且質譜（MS)數據係 用LC Micromass平台以電喷霧模式測定。 从PIC法（亦妒/6合#分麟j »藉由製備型HPLC純化之化 合物稀釋於甲醇（1.2 mL)中且使用Shimadzu LC-8A或LC-1 0A自動化製備型HPLC系統來純化。 【實施方式】 合成化合物1001
* +f3c 八 oh HN'„
步驟1，製備3-(4-(6-(第三丁氧羰基胺基）己胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯甲酸甲酯：言 先，在室溫下將iPr2NEt(10mL)添加至2,4,6-三氯-l,3,5-三 嗪（5 g)及3-胺基苯甲酸甲酯（4.1 g)之二噁烷溶液中。在室 155749.doc •28- 201138780 溫下攪拌反應混合物6小時。在真空下移除溶劑以提供粗 3-(4,6-二氯-1，3,5-三嗪-2-基胺基）苯曱酸曱酯化合物與Ν· 乙基·Ν-異丙基丙-2-胺（1:1)之鹽酸鹽，其未經任何純化便 加以使用。接著，在室溫下將PhNEtp mL)添加至粗3_ (4,6-二氣-i，3,5-三嗪-2-基胺基）苯曱酸曱酯化合物與N•乙 基異丙基丙-2-胺（1:1)之鹽酸鹽（6〇〇 mg)及胺基己基 胺基甲酸第三丁酯（2 79 mg)之THF溶液中。在室溫下搜掉 反應混合物1 6小時。在真空下移除溶劑以提供粗3_(4_(6_ (第二丁氧羰基胺基）己胺基）-6-氯-1，3,5-三嗪-2-基胺基）苯 甲酉欠甲S旨化合物與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（1:2)之二鹽酸 鹽，其按原樣使用。最終，將NaH(3 00 mg)添加至粗3-(4-(6 (第二丁氧幾基胺基）己胺基）_6_氯_丨，3,5_三嘻_2_基胺基） 苯甲酸曱酯化合物與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（1:2)之二鹽 酸鹽（1.05 g)及2,2,2-三氟乙醇（646 mg)之THF溶液中。在 室溫下攪拌16小時之後，以NaHC〇3淬滅反應且以EtOAc萃 取水相。經MgS04乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮以提 供粗3-(4-(6·(第三丁氧羰基胺基）己胺基）_6-(2,2,2-三氟乙 氧基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯曱酸曱酯，其未經純化便用 於其他步驟。 Η4-(6·(第三丁氧羰基胺基)己胺基)_6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1，3,5-三嗪-2·基胺 基)苯甲酸曱酯 MS； (Μ+ϋΓ計笪佶 543.3 MS (Μ+ΗΓ測锃佶 543.2 滯留時間 -------- 2.60分鐘 LC條件 溶劑A ---- 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶齊 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 155749.doc -29- 201138780 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex Luna 4.6x50 mm S10 步驟2，製備3-(4-(6-胺基己胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-7,3,5-三#蜃茗f鑀f磨··在室溫下將3-(4-(6-(第 三丁氧羰基胺基）己胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三 嗪-2-基胺基）苯曱酸曱酯（500 mg)溶解於TFA(2 mL)及 CH2C12(30 mL)中。16小時之後，反應顯示形成3-(4-(6-胺 基己胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2-基胺基）苯曱 酸甲酯。移除溶劑之後，將殘餘物按原樣用於下一步驟 中〇 3-(4-(6-胺基己胺基) -6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1，3,5-三嗪-2-基胺基)苯甲酸甲酯 MS (M+H)+計算值 443.2 MS (M+H)+測得值 443.2 滯留時間 2.22分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95% 水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex Luna 4.6><50 mm S10 步驟3，製備3-(4-(6-胺基己胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-人3,5-三螓-2-差嚴茗f鑀.·向3-(4-(6-胺基己胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯曱酸甲酯（1.0 g)於MeOH(10 mL)中之混合物中添加K2CO3(0.312 g)之水（5 155749.doc -30- 201138780 mL)溶液。在室溫下攪拌混合物16小時，隨後以1 N HC1將 混合物中和至pH3。接著在真空下移除所有溶劑。以100 mL MeOH稀釋殘餘物，接著過濾移除固體。濃縮濾液且藉 由製備型HPLC純化，得到3-(4-(6-胺基己胺基）-6-(2,2,2-三 氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2-基胺基）苯曱酸（50 mg)。 3-(4-(6-胺基己胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1，3,5-三嗪-2-基胺基)苯曱酸 MS (Μ+Η)+計算值 429.2 MS (Μ+Η)+測得值 428.9 滞留時間 2.28分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10°/。水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 3.0^50 mm S10 步驟4，製備化合物1001 :向胺基己胺基>6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2-基胺基）苯甲酸（12 11^)及 四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-卜基）-1,1,3,3-四甲錁（9 mg)之 DMF(5 mL)溶液中添加iPr2NEt(10 μί)。在室溫下攪拌混合 物16小時，隨後在真空下移除DMF。藉由製備型HPLC純 化殘餘物，得到化合物1001(4 mg)。 化合物1001 MS (M+H)+計算值 411.2 MS (M+H)+測得值 410.9 滯留時間 2.37分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10%水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B°/〇 0 155749.doc •31- 201138780 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 3.0x50 mm S10 NMR Ή (500 MHz, DMSO-D6J5ppm 9.82 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 1H)), 4.95 (m, 2H), 1.62-1.36 (m, 12H) 合成化合物1Q02
步驟1，製備2-(4_(3-(羥曱基）苯基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙 氧基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）乙基胺基甲酸第三丁酯：言 先，在室溫下將iPr2NEt(25 mL)添加至2,4,6-三氣-1，3,5-三 嗪（10 g)及（3-胺基苯基）曱醇（6.7 g)之THF(200 mL)溶液 中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空下移除溶劑 以提供粗（3-(4,6-二氣-1，3,5-三嗪-2-基胺基）苯基）甲醇化合 物與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（1:1)之鹽酸鹽，其未經任何 純化便加以使用。接著，在室溫下將Pr2NEt(5 mL)添加至 粗（3-(4,6-二氯-1，3,5-三嗪-2-基胺基）苯基）甲醇化合物與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（1:1)之鹽酸鹽（2 g)及2-胺基乙基胺 基甲酸第三丁酯（734 mg)之THF溶液中。在室溫下攪拌反 應混合物16小時。在真空下移除溶劑以提供粗2-(4-氣-6- 155749.doc -32- 201138780 (3-(羥甲基）苯基胺基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）乙基胺基甲酸 第三丁酯化合物與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（1:2)之二鹽酸 鹽，其按原樣使用。最終，將NaH(l g)添加至粗2-(4-氣-6-(3-(羥甲基）苯基胺基）-1,3，5-三嗪-2-基胺基）乙基胺基曱酸 第三丁酯化合物與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（1:2)之二鹽酸 鹽（1.8 g)及2,2,2-三氟乙醇（2.3 g)之THF溶液中。在室溫下 攪拌16小時之後，以NaHC03淬滅反應且以EtOAc萃取水 相。經MgS〇4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮以提供粗 2-(4-(3-(羥甲基）苯基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三 嗪-2-基胺基）乙基胺基甲酸第三丁酯，其未經純化便用於 其他步驟。 2-(4-(3-(羥曱基)苯基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-l，3,5-三嗪-2-基胺基)乙基胺 基甲酸第三丁酯 MS (M+H)+計算值 459.2 MS (M+H)+測得值 459.2 滯留時間 1.98分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸敍 管柱 Phenomenex Luna 4.6x50 mm S10 步驟2，製備（3-(4-(2-胺基乙胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧 基人3,5 -二嗓-2-基廣r基）表基）严辱·在室溫下將2-(4-(3-(羊里曱基）苯基胺基）-6-(2,2,2-二氣乙氧基）-1，3,5-三嗓-2-基 胺基）乙基胺基甲酸第三丁酯（1 g)溶解於TFA(2 mL)及 155749.doc -33- 201138780 CH2C12(30 mL)中。16小時之後，反應顯示形成（3-(4-(2-胺 基乙胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2-基胺基）苯 基）甲醇。移除溶劑之後，將殘餘物按原樣用於下一步驟 中〇 (3-(4-(2-胺基乙胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)·1，3,5-三嗪-2-基胺基)苯基)甲醇 MS (Μ+Η)τ計算值 359.1 MS (Μ+Η)+測得值 359.1 滞留時間 1.57分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5% 水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex Luna 4.6x50 mm S10 步驟3，製備化合物1002 :句八2-胺基L·胺基）-6- (2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯基）甲醇（30 mg) 之THF(20 mL)溶液中添加2,4-二氯-6-曱氧基-1,3,5-三嗪 (16.6 mg)及iPr2NEt(0.073 mL)。在室溫下攪拌混合物48小 時，隨後在真空下移除所有溶劑。藉由製備型HPLC純化 殘餘物，得到化合物1002(5 mg)。 化合物1002 MS (M+H)+計算值 466.2 MS (M+H)+測得值 466.1 滯留時間 1.31分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5°/〇水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 155749.doc •34· 201138780 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 PHENOMENEX-LUNA 3.0x50 mm S10 NMR Ή (500 MHz, DMSO-D6)谷 ppm 9.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.30 (t, 1H, J=8 Hz), 7.13 (d, 1H, J=8 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8 Hz), 5.32 (s, 2H), 4.95 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.38 (m, 2H) 合成化合物1003及化合物1Q04
步驟1，製備（S)2-羥基-4-(4-(2-羥基-1-苯基乙胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯甲酸甲酯：洛 iPr2NEt(2mL)添加至2,4,6-三氯-l,3,5-三嗪（lg)及2,2,2-三 氟乙醇（542 mg)之THF(20 mL)溶液中。在室溫下攪拌反應 液16小時，隨後添加4-胺基-2-羥基苯曱酸甲酯（906 mg)及 iPr2NEt(2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。接著， 將（S)-2-胺基-2-苯基乙醇（744 mg)添加至混合物中。在室 溫下進行反應16小時，隨後以水淬滅。以EtOAc(3><20 mL) 萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機層且濃縮以提供殘 餘物，其藉由石夕膠層析純化。 (S)-2-羥基-4-(4-(2-羥基-1-苯基乙胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基 胺基)苯曱酸甲酯 MS (M+H)+計算值 480.1 MS (M+H)+測得值 480.3 滯留時間 1.70分鐘 LC條件 155749.doc -35- 201138780 溶劑A 5% ACN:95% 水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5°/〇 水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 流動速率 1 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNA Cl8, 3〇χ2? 3μ 步驟2，製備化合物1003及化合物1004 : mg) 添加至（S)-2-經基-4-(4-(2-經基-1 -苯基乙胺基）-6-(2，2,2 -二 氟乙氧基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯甲酸曱酯（80 mg)及1，4-二碘丁烷（52 mg)之DMF(8 mL)溶液中且在室溫下攪拌反應 液16小時。在真空下移除溶劑以提供殘餘物，其藉由製備 型HPLC純化，得到化合物1003(5 mg)及化合物1004(3 mg)。 化合物1003 MS (Μ+Η)+計算值 534.2 MS (Μ+Η)+測得值 534.1 滞留時間 2.18分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 4.6x50 mm S10 化合物1004 MS (M+H)+計算值 520.2 MS (M+H)+測得值 520.1 155749.doc -36- 201138780 滯留時間 2.13分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA4.6x50 mm S10 合成化合物1QQ5 ^rv^COOMe
步驟1，製備2-羥基-4-(4-(4-羥基苯甲基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯甲酸甲酯·.屯 將1?1'#£1(2 1111〇添加至2,4,6-三氯-1，3,5-三嗪（1§)及2,2,2-三氟乙醇（542 mg)之THF(20 mL)溶液中。在室溫下攪拌反 應液16小時，隨後添加4-胺基-2-羥基苯曱酸曱酯（906 mg) 及iPr2NEt(2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。接 著，將4-(胺基曱基）苯酚（668 mg)添加至混合物中。在室 溫下進行反應16小時，隨後以水淬滅。以EtOAc(3><20 mL) 萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機層且濃縮以提供殘 餘物，其藉由矽膠層析純化，得到2-羥基-4-(4-(4-羥基苯 曱基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯曱 155749.doc -37- 201138780 酸甲醋，化合物1005-In。 2-羥基-4-(4-(4-羥基笨甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1，3,5-三嗪-2-基胺基） 苯曱酸曱酯 MS (M+H)+計算值 466.1 MS (M+H)+測得值 466.3 滯留時間 1.81分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 流動速率 1 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 3〇χ25 3μ #雜2，農合㈨5 :將NaH(15 mg)添加至2-羥基-4-(4-(4-羥基苯曱基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三 嗪-2-基胺基）苯曱酸甲酯（化合物1005-In，60 mg)及3-氣-2-(氣甲基）丙-1-烯（16.2 11^)之〇]\^(6 1111〇溶液中且在室溫下 攪拌反應液16小時。在真空下移除溶劑以提供殘餘物，其 藉由製備型HPLC純化，得到化合物1005(8 mg)。 化合物1005 MS (Μ+Η)+計算值 504.1 MS (Μ+Η)+測得值 504.1 滞留時間 2.26分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 4.6x50 mm S10 155749.doc -38- 201138780
1005 合成化合物1QQ6
步驟1，製備化合物1006-In :將化合物1005(8 mg)及亞 硫醯二氯（28 mg)溶解於二氣曱烷（2 mL)中。在50°C下加熱 反應混合物6小時。在真空下移除溶劑提供粗化合物1006-In，其未經純化便用於下一步驟中。 步驟2，製備化合物1006 :將iPr2NEt(1.98 mg)添加至粗 化合物1006-In(8 mg)及（1-(吡咯啶-1-基曱基）環丙基）曱胺 (12 mg)之THF(1 mL)溶液中。在室溫下攪拌反應液16小 時。在真空下移除溶劑以提供殘餘物，其藉由製備型 HPLC純化，得至，Μ匕合物1006(2 mg)。 化合物1006 MS (M+H)+計算值 640.3 MS (M+H)+測得值 640.5 滯留時間 4.12分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95% 水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5°/〇水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B°/〇 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸敍 管柱 Phenomenex LUNAC18, 50x2, 3μ 155749.doc -39- 201138780 合成化合物100Ί
將NaH(21 mg)添加至2-羥基-4-(4-(4-羥基苯甲基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2-基胺基）苯曱酸曱酯（化 合物1005-In，80 mg)及1,2-雙（2-蛾乙氧基）乙烧（64 mg)之 DMF(8 mL)溶液中且在室溫下攪拌反應液4小時，隨後藉 由MeOH淬滅。在真空下移除溶劑以提供殘餘物，其藉由 製備型HPLC純化，得到化合物1007(2 mg)。 化合物1007 MS (M+H)+計算值 580.2 MS (M+H)+測得值 580.1 滯留時間 2.16分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 4.6x50 mm S10 NMR 'H (500 MHz, CDCla)8ppm 7.77 (d, 1H, J=8.5H), 7.15 (d, 2H, J=8 Hz), 7.00 (m, 3H), 6.84 (dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2 Hz), 4.50 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.06 (m, 2H) 155749.doc -40- 201138780 合成化合物1008
步驟1，製備2_羥基_4·(4-(4-羥基苯甲基胺基）-6-(m 三歲乙真羞χ3,5_三嗪-2_差蜃基f鑀·.將K2C〇3(498 mg)添加至化合物i〇05_In(558 mg)之水及Me〇H(6 mL， v/v=l/l)溶液中。將反應液加熱至η5<3(：歷時〇 5小時。接 著逐滴添加1 N HC丨以將酸度調節至ρΗ2。收集褐色固體 (2-經基-4-(4-(4-羥基苯甲基胺基）_6·(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-二嗪_2-基胺基）苯曱酸）且在真空下在781下乾燥16 小時。該產物未經進一步純化便用於下一步驟中。 步驟2，製備2-羥基-4-(4-(4-羥基苯γ基胺基）_6_(2 2 2· 二歲乙歲差_-2-差蜃差）茗f瀦扃..將2_羥基_4_ (4-(4-羥基苯曱基胺基）_6_(2,2,2_三氟乙氧基）_丨，3,5•三嗪_ 2-基胺基）苯甲酸poo mg)之二氣甲烧（3虹)溶液與亞硫酿 二氯（1·98 g)混合在-起。將反應混合物加熱至出。c歷時 4小時。在真空下移除溶劑提供粗2_羥基_4_(4_(4_羥某苯甲 基胺基）·6似2·三氟乙氧基）切.三嗅_2_基胺辦甲醯 氯’其未經純化便用於下一步驟。 i^基）-2-經基- 步驟3，製備Ν-(3-(二曱胺基）-2,2-二甲基 -4J - 155749.doc 201138780 4-(4-(4-羥基苯甲基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三 #-2-差蜃差）茗f麼蜃，/6合勿川⑽-/« .·將iPr2NEt(258 mg)添加至粗2-羥基-4-(4-(4-羥基苯曱基胺基）-6-(2,2,2-三 氟乙氧基）-1,3，5-三嗪-2-基胺基）苯甲醯氣（470 mg)及（1-1^1,：^1,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺（130爪§)之〇]\4?(2 111[)溶 液中。在室溫下攪拌反應液4小時。在真空下移除溶劑以 提供殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到N-(3-(二甲胺 基）-2,2-二曱基丙基）-2 -經基-4-(4-(4-經基苯甲基胺基）-6_ (2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯甲醯胺，化合 物 1008-1(300 mg)。 N-(3-(二曱胺基)-2,2 三氟乙氧基 -二甲基丙基)-2-羥基-4-(4-(4-羥基苯曱基胺基)-6-(2,2,2-卜1，3,5-三嗪-2-基胺基)苯曱醯胺，化合物1008-1 MS (M+H)+計算值 564.3 MS (M+H)+測得值 564.4 滯留時間 2.67分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ2, 3μ #鑕4，裊瀠/6合⑽：將Cs2C03(173 mg)添加至化 合物 1008-In(60 mg)及 1，4-二碘丁烷（33 mg)之THF(8 mL)溶 液中且在室溫下攪拌反應液16小時。在真空下移除溶劑以 提供殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物1008 (2.4 mg)。 155749.doc -42- 201138780
化合物1008 MS (M+H)+計算值 618.3 MS (M+H)+測得值 618.1 滯留時間 1.48分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 4.6x50 mm S10 合成化合物1009 將 Cs2C03(139 mg)添加至化合物 1008-In(80 mg)及 1，5-二 碘戊烷（46 mg)之DMF(2 mL)溶液中且將反應液加熱至70°C 歷時16小時。在真空下移除溶劑以提供殘餘物，其藉由製 備型HPLC純化，得到化合物1009(3.7 mg)。 化合物1009 MS (M+H)+計算值 632.3 MS (M+H)+測得值 632.2 滯留時間 1.46分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最终B% 100 梯度時間 2分鐘 155749.doc -43- 201138780 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 4.6x50 mm S10
合成化合物1Q1Q
將 Cs2C03(139 mg)添加至化合物 1008-In(80 mg)及 1,8-二 碘辛烷（52 mg)之DMF(2 mL)溶液中且將反應液加熱至70°C 歷時1 6小時。在真空下移除溶劑以提供殘餘物，其藉由製 備型HPLC純化，得到化合物1010(7 mg)。 化合物1010 MS (M+H)+計算值 674.4 MS (M+H)+測得值 674.3 滯留時間 1.95分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 流動速率 5 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 4.6x50 mm S10 NMR 'H (500 MHz, CD3〇D)5ppm 8.30 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.84 (dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2 Hz), 4.90 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.26 (t, 1H, J=5 Hz), 4.12 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.66 (t, 1H, J=6 Hz), 3.56 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.43 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 1.80-1.20 (m, 12H), 1.15 (s, 6H) 155749.doc -44- 201138780 合成化合物1011
將K2C〇3(37 mg)添加至化合物 1008-In(50 mg)及 1，2-雙 (2-碘乙氧基）乙烷（33 mg)之DMF(2 mL)溶液中且在室溫下 攪拌反應液16小時。在真空下移除溶劑以提供殘餘物，其 藉由製備型HPLC純化，得到化合物1011(8 mg)。 化合物1011 MS (M+H)+計算值 678.3 MS (M+H)+測得值 678.4 滯留時間 2.58分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ2, 3μ NMR 'H (500 MHz, CD3〇D)5ppm 8.66 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J=2 Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.00 (d, 2H, J=9 Hz), 6.80 (dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2 Hz), 4.92 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.36 (t, 2H, J=4 Hz), 3.80 (t, 2H, J=4 Hz), 3.60 (m, 4H), 3.44 (m, 6H), 3.34 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.14 (s, 6H) 155749.doc -45- 201138780 合成化合物
步驟1，製備化合物l〇12-In-01 : mCs2C〇hi2.\ gV泰加l 化合物 1005-In(l g)及 1，8-二碘辛烷（786 mg)之 DMF(10 mL) 溶液中且在室溫下攪拌反應液1 6小時。添加水（5 mL)之 後，化合物1012-In-Ol自溶液中沈澱出。在78°C下乾燥16 小時之後獲得650 mg化合物1012-In-01。其未經進一步純 化便用於下一步驟中。 化合物 1012-In-01 MS (M+H)+計算值 576.2 MS (M+H)+測得值 576.1 滞留時間 4.64分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη
步驟2，製備化合物1012-In-02 : 认11 mgY添加I 化合物 1012-In-01(100 mg)之水及二噁烷（8 mL，v/v=l/l) 溶液中。將反應液加熱至70°C歷時16小時。接著逐滴添加 155749.doc • 46· 201138780 1 N HC1以將酸度調節至pHl。以EtOAc(2x20 mL)萃取水 相。經MgS04乾燥經合併之有機層且濃縮，得到粗化合物 1012-In-02(70 mg)，其未經純化便用於其他反應中。 化合物 1012-In-02 MS (M+H)+計算值 562.2 MS (M+H)+測得值 562.3 滯留時間 3.33分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ2, 3μ #鑕3，裊潫允合游.*將化合物1012-In-02(30 mg)與亞硫醯二氣（300 mg)混合在一起。將反應混合物加 熱至80°C歷時16小時。在真空下移除溶劑提供粗化合物 1012-In-03，其未經純化便用於下一步驟中。 #銶4，農瀠/6合#川/2 ··將iPr2NEt(67 mg)添加至粗化 合物1012-In-03(100 mg)及3-胺基哌啶-1-曱酸第三丁酯（35 mg)之DMF(2 mL)溶液中。在室溫下檀拌反應液16小時。 在真空下移除溶劑以提供殘餘物，其藉由製備型HPLC純 化，得到化合物1012(15 mg)。 化合物1012 MS (Μ+Η)+計算值 744.4 MS (Μ+Η)+測得值 744.4 滯留時間 4.12分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 155749.doc -47- 201138780 溶劑B 95% ACN: 5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ2, 3μ 合成化合物1013
在室溫下將化合物1012(10 mg)及TFA(0.016 mL)溶解於 CH2C12(1 mL)中。16小時之後，移除溶劑，得到殘餘物， 其藉由製備型HPLC純化，得到化合物1013(5 mg)。 化合物1013 MS (Μ+Η)+計算值 644.4 MS (Μ+Η)+測得值 644.4 滞留時間 3.08分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNA C18, 5〇χ2, 3μ NMR 'H (500 MHz, CD3〇D)5ppm 8.28 (d, 1H, J=2 Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J=9 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.82 (dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2 Hz)，5.51 (s, 1H), 4.80 (d，1H，J=15.5 Hz)，4.64 (d, 1H, J=15.5 Hz), 4.26 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.20-0.70 (m, 24H) 155749.doc •48- 201138780 合成化合物1Q14、化合物1Q15及化合物1Q16
1015 步驟1，製備3-(4-氣-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1>3,5_三嗪_2_ 羞蜃差）茗f差蜃差严鑀茗三Γ鍇..在乾燥圓底燒瓶中， 將2,4,6-二氯_ι，3,5-三嗪（1〇 g)溶解於無水二氣曱烷（8〇〇 mL)中。將反應混合物在〇至ye下冷卻，接著添加 iPr2NEt(9.4 mL)及2,2,2-三氟乙醇（4.3 mL)。攪拌混合物3 J、時，接著添加3-胺基苯甲基胺基甲酸第三丁酯（9.5经）。 接著再攪拌反應液16小時，隨後藉由水淬滅。以二氣甲烷 萃取水相。在真空下移除溶劑，得到殘餘物，其藉由用二 氣甲烷進行管柱層析純化，得到3-(4-氣-6-(2,2,2-三氟乙氧 基）-1，3,5-三嗪j·基胺基）苯甲基胺基曱酸第三丁酯（ι〇 g)。 步鑕2 ,農/瀠允合翁川.·在乾燥圓底燒瓶中將 (4氯6-(2,2,2-二氟乙氧基）_丨，3,5_三嗪_2_基胺基）苯曱基 胺基甲酸第二丁@旨（1〇 g’ G G23 mQl)溶解於無水dcm(25〇 155749.doc -49- 201138780 mL)中。將反應混合物在0至5°C下冷卻，接著添加 DIPEA(4.8 mL)及2-胺基乙基甲酸第三丁酯（4.4 g，0.0277 mol)。在室溫下擾拌混合物1 0小時。以水淬滅反應物且以 DCM萃取。藉由蒸發儀移除DCM。藉由用DCM進行管柱 層析獲得所需產物（5.3 g)。 化合物 1014-In-01 MS (M-H)+計算值 556.2 MS (M-H)+測得值 556.2 滞留時間 2.65分鐘 LC條件 溶劑A 10mM乙酸銨 溶劑B ACN 梯度 時間：0-3分鐘；B% : 40-95 時間：3-6分鐘；B% : 95 時間：6-6.5分鐘；B% : 95-40 時間：6.5-8分鐘；B% : 40 流動速率 1.5 mL/min 溶劑對 ACN:水:乙酸敍 管柱 Atlantis dC18 (5〇x4.6 mm-5 μπι) NMR *H (400 MHz, DMSO-d6)6ppm 1.38 (s, 9 Η), 1.40 (s, 9H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 2H), 4.10-4.11 (d, 2H, J=4 Hz,), 4.92-5.04 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.66 (b, 3H), 9.59-9.72 (d, 1H) ，裊瀠/6合#707心/«-们：將化合物1014-In-01(3 g)溶解於二氣曱烷（30 mL)中接著添加TFA(3.32 mL)。在室 溫下攪拌混合物2小時。在減壓下移除溶劑且以Et20洗滌 黏性油狀物且在真空下乾燥以提供粗化合物1014-In-02， 其未經純化便用於下一步驟中。 化合物 1014-In-02 MS (M+H)+計算值 358.2 MS (M+H)+測得值 358.2 滯留時間 1.19分鐘 LC條件 155749.doc -50- 201138780 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Xbridge 4.6x50 mm C18 5 μιη 步驟4，製備化合物1014、化合物1015及化合物1016 : 向16x 1 00 mm Wheaton管中所含之各試劑中添加DMF(2 mL)。製備N2-(2-胺基乙基）-N4-(3-(胺基曱基）苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺（化合物1014-In-02)化合物與2當量TFA(2.014 g)於156 ml DMF中之儲備溶 液。向此儲備溶液中添加iPr2NEt(4 mL)。向各試劑中添力σ. 6 mL Ν2-(2-胺基乙基）-Ν4-(3-(胺基甲基）苯基）-6-(2,2,2-三 氟乙氧基）-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（化合物1014-111-02)溶液。 將小瓶蓋上蓋子且使其在室温下震盪18小時。使用Haake B7溫度控制器將所有反應液均加熱至90°C歷時6小時繼而 使其冷卻至室溫。在氮氣流下在35°C下使用Zymark TurboVap蒸發儀移除溶劑。將1.0 mL DMF添加至各反應小 瓶中。充分震盪混合物以使所有物質均溶解。將溶液轉移 至96孔濾板，使用真空歧管收集於96孔深孔板中。以0.4 mL DMF沖洗各反應小瓶且轉移至濾板。藉由製備型HPLC 分離產物。使用Genevac HT-24，用以下條件乾燥樣本。 使用DMF作為轉移溶劑來合併溶離份。 平行合成之製備型HPLC條件
Chromeleon 6.70 spl LC軟體 155749.doc -51- 201138780 分析型HP 11 00四元泵 製備型具有50 mL/min壓頭之Varian prostar二元泵 Dionex UVD340U UV光譜儀 Sedex 75 ELS偵測器
Thermo-Finnigen MSQ Surveyor Plus質譜儀 管柱-Waters Xbridge 19x250 mm 10 μπι C18 移動相 -A=水 ;B=ACN ;改質劑: =10 mM NH4〇Ac 方法- 時間 B% 流速 I 時間 B% 流速 _0.00' _10 20.0 | 27.50' _10 20.0 _4.00' _95 20.0 | 29.00 20.0 24.00' _95 20.0 1 _ 27.00' 95 20.0 I .' ELSD觸發收集 平行合成之分析型LC/MS MassLynx 4.0 SP4 LC-MS軟體 CTC-Leap HTS-PAL自動取樣器 Agilent 1100二元系 Agilent 1100光電二極體陣列
Polymer Lab 2100 ELS偵測器（蒸發溫度=45°C，霧化溫 度=35°C)
具有ESCi質譜儀之Waters ZQ 管柱-Waters Xbridge 4.6x100 mm 5 μηι C18 移動相-Α=水；B=ACN ;改質劑=1 〇 mM NH4OAc 155749.doc -52- 201138780 方法- 時間 B% 流速丨 時間 B% 流速 _0.00' _10 _1.0 I _10.00' _10 _1.0 _6.00' _95 _1.0 I » _7.50' _95 _1.0 I t __ 8.00' 10 1.0 I Ϊ 偵測器-UV-220 nm 偵測器-MS-ESI Pos Genevac條件（後製備)
GeneVac 程式 1-ACN-H20-缓衝液，於 16x100 TT 及 AL 區 塊中：溫度=45°C，0.3在175至40巴下0.3小時，在40巴下 1.7小時，除霜，在8巴下6小時，在全真空（Full Vac)下6小 時，除霜。
Genevac條件（溶離份)
GeneVac程式2-DMF與AL區塊或熱轉移板：溫度=45 °C，在全真空下16小時，除霜。 化合物1014 MS (M+H)+計算值 472.2 MS (M+H)+測得值 472.1 滞留時間 4.35分鐘 化合物1015 MS (M+H)+計算值 456.2 MS (M+H)+測得值 456.2 滞留時間 3.84分鐘 化合物1016 MS (M+H)+計算值 410.2 MS (M+H)+測得值 410.2 滯留時間 4.03分鐘 155749.doc -53- 201138780 祀又據合成化合物1012之方法製備以下類似物。
化合物1017 所用胺 h2n 〜C00Me 產物 HN/^COOMe Ν人Ν S MS (M+H)+計算值 647.3 MS (M+H)+測得值 647.2 滞留時間 4.80分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη
155749.doc -54- 201138780 產物 BocHN COOH J〇C^。 N人 N MS(M+H)+計算值. 774.3 MS (M+H)+測得值 774.3 滯留時間 4.54分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μηι 製備化合物1019、1020、1021及1022
步驟1 :將Cs2CO3(4.20 g)及5-溴戊-1-烯（1.28 g)添加至 化合物1005-In(2.0 g)之DMF(100 mL)溶液中。在室溫下攪 拌反應液3日。接著，在真空下移除溶劑，得到殘餘物， 其藉由矽膠層析純化，得到1.0 g化合物1019-In。 155749.doc -55- 201138780 化合物1019-In MS (Μ+Η)τ計算值 602.3 MS 得值 602.1 滯留時間 4.88分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水·甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0><50 mm 3 μιη 步驟2:在氮氣下向密封管中化合物i〇i9-In(0.15 g)之 DCE(20 mL)溶液中添加第2代格拉布催化劑（Grubbs Catalyst 2nd Generation)(0.02 g ’ 0.024 mmol)。在 85°C 下 加熱密封管16小時，隨後添加50 mL EtOAc »以水（2x20 mL)、鹽水（1〇 mL)洗滌溶液，且經MgS04乾燥。在真空下 濃縮提供殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物 1019(30 mg) 〇 化会物1019 MS (Μ+ΗΓ計篡佰 574.2 MS (Μ+ΗΓ測得值 574.1 滞留時間 4.73分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B0/〇 100 梯度時_間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min _^長 220 水·曱醇-TFA PHENOMENEX-LUNA 2.0><50 mm 3 μιη 155749.doc -56- 201138780 步驟3 :將LiOH(3.8 mg)添加至化合物1019(30 mg)之水 及THF(2 mL，v/v=l/l)溶液中。將反應液加熱至115°C歷 時16小時。接著逐滴添加1 N HC丨以將酸度調節至pH2。以 EtOAc(2x20 mL)萃取水相。經MgS04乾燥經合併之有機層 且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化 合物 1020(20 mg)。 化合物1020 MS (M+H)+計算值 560.2 MS (M+H)+測得值 560.1 滯留時間 4.71分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μηι 步驟4 :在室溫下將iPr2NEt(14 mg)添加至1020(20 mg)、 >11,1^1,2,2-四曱基丙烷-1，3-二胺（5.59 11^)及丁81'1；(15 11^) 之DMF(1 mL)溶液中。在室溫下攪拌反應液16小時。藉由 製備型HPLC分離化合物1021(3 mg)。 化合物1021 MS (Μ+Η)+計算值 672.3 MS (Μ+Η)+測得值 672.2 滯留時間 4.29分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 155749.doc -57- 201138780 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0><50 mm 3 μιη 步驟5 :將四氧化餓（催化量）添加至化合物1021(3 mg)之 二氯甲烷（1 mL)溶液中。在室溫下攪拌反應液16小時，隨 後藉由Na2S03飽和溶液（10 mL)淬滅。以EtOAc(3xlO mL) 萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機相且在真空下濃 縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物
1022(2.5 mg)。 化合物1022 MS (Μ+Η)+計算值 706.3 MS (Μ+Η)+測得值 706.5 滞留時間 2.75分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNA Cl 8, 5〇χ2, 3μ 應用以下通用程序來合成式1化合物： 在室溫下將iPr2NEt或Et3N(l-20當量）添加至1012-In-2(l 當量）、胺（1-1.5當量）及丁：6丁1；(1-2當量）之〇]^卩或丁1^溶液 中。在室溫或40°C至115°C之高溫下攪拌反應液16-72小 155749.doc -58· 201138780 時，隨後以碳酸氫鈉淬滅。以EtOAc萃取水層。經MgS04 乾燥經合併之有機相且在真空下濃縮，得到粗產物，其藉 由製備型HPLC純化。 化合物1101 所用胺 H2N、 P 0 1 產物 ΗΝ"^^γ0\ j3T"° N人N S F3c八σΛιΛH^^^^^0^ ? MS (M+H)+計算值 661.3 MS (M+H)+測得值 661.2 滯留時間 4.78分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1% TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1102 所用胺 產物 Η·ρΓΝ0 χχ^。 Ν Ν ) F3cA〇义 ^ MS (Μ+Η)+計算值 698.4 155749.doc -59· 201138780 MS (M+H)+測得值 698.3 滯留時間 4.23分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇·0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1103 所用胺 產物 Ν人Ν \ MS (Μ+Η)+計算值 687.3 MS (Μ+Η)+測得值 687.2 滯留時間 4.65分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10%水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水·甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0^50 mm 3 μηι 化合物1104 所用胺 0 η2ν^Λ〇/ 155749.doc -60- 201138780 產物 丫、 Ν人N S F3C^O^N^N^^ ^ MS (M+H)+計算值 633.3 MS (M+H)+測得值 633.2 滯留時間 4.87分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 nun 3 μιη 化合物1105 所用胺 1ΩΧ 產物 %y~ 〇H r产0 N人N S F3C^O^N^N-^0j^ ^ MS (Μ+Η)+計算值 744.4 MS (Μ+Η)+測得值 744.5 滯留時間 4.96分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10%水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 155749.doc •61 - 201138780 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水·曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0><50 mm 3 μηι 化合物1106 所用胺 HzNvO 0八0 1 產物 N人N S 「3。八。义N人㈡^^ MS (Μ+Η)+計算值 816.4 MS (Μ+Η)+測得值 816.3 滞留時間 4.93分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0><50 mm 3 μιη
化合物1107 所用胺 Η2Ν 八 HN 155749.doc 62- 201138780 產物 〇 HN 又 Ν^Ν ^ f3c八。人人? MS (M+H)+計算值 617.3 MS (M+H)+測得值 617.1 滯留時間 4.28分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1109 所用胺 匕^丫〇 〇 產物 Ν人Ν S f3c^oAnAn^^ ^ MS (Μ+Η)+計算值 770.4 MS (Μ+Η)+測得值 770.3 滯留時間 4.88分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10%水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 155749.doc 63- 201138780 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 潑竑摩之ϋ房衮序.·廣LiOH、NaOH、KOH、Li2C03、
Na2C03或K2C03添加至起始物質之水及THF或丙酮或曱醇 (v/v=l/l)溶液中。在室溫至115°C下進行反應5分鐘至16小 時。接著逐滴添加1 N HC1以將酸度調節至pH2。以EtOAc 萃取水相。經MgS04乾燥經合併之有機層且濃縮，得到殘 餘物，其藉由製備型HPLC純化以提供所需產物。特定實 例為合成化合物1131。
將LiOH(2.3 mg)添加至化合物1104(20 mg)之水及THF(2 mL，v/v=l/l)溶液中。將反應液加熱至115°C歷時5分鐘至 1 6小時。接著逐滴添加1 N HC1以將酸度調節至pH2。以 EtOAc(2x20 mL)萃取水相。經MgS04乾燥經合併冬有機層 且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化以提供化 合物11 3 1。 化合物1131 MS (Μ+Η)+計算值 619.2 MS (Μ+Η)+測得值 619.1 滯留時間 4.65分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 155749.doc -64- 201138780 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物1132
藉由按照製備化合物1131例示之酯水解通用程序，使用 化合物1103作為起始物質，從而形成化合物1132。 化合物1132 MS (Μ+Η)+計算值 673.3 MS (Μ+Η)+測得值 673.1 滯留時間 4.59分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.〇χ50 mm 3 μπι 合成化合物U33
155749.doc -65- 201138780 在室溫下將iPr2NEt(8.8 mg)添加至化合物1131(14 mg)、 環丙烷磺醯胺（3.6 mg)及TBTU(8.7 mg)之DMF(1 mL)溶液 中。在室溫下攪拌反應液16小時。在真空下移除溶劑得到 殘餘物，其藉由製備型HPLC純化以提供化合物1133(2 mg)。 化合物1133 MS (M+H)+計算值 722.3 MS (M+H)+測得值 722.1 滯留時間 4.72分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10〇/冰-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.〇x50 mm 3 μηι 移除Boc保護基之通用程序：在與起始物 質混合或添加至起始物質之二氣曱烷溶液中。在室溫下攪 拌反應液5分鐘至16小時。在真空下移除溶劑得到殘餘 物，其藉由製備型HPLC純化以提供所需產物。特定實例 為合成化合物1 _1 5 1。
155749.doc -66 - 201138780 在室溫下將TFA(0.021 mL)添加至化合物1105(20 mg)之 二氣曱烷（2 mL)溶液中。在室溫下攪拌反應液16小時。在 真空下移除溶劑得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化以 提供化合物11 5 1。 化合物1151 MS (M+H)+計算值 644.3 MS (M+H)+測得值 644.2 滯留時間 4.21分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物1152
藉由按照製備化合物1151例示之通用程序，使用化合物 1106作為起始物質，從而形成化合物1152。
化合物1152 MS (Μ+Η)+計算值 716.3 MS (Μ+Η)+測得值 716.2 滯留時間 4.50分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1% TFA 155749.doc -67- 201138780
1109 0
溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μπι 藉由按照製備化合物115 1例示之通用程序，使用化合物 1109作為起始物質，從而形成化合物1153。 化合物1153 MS (Μ+Η)+計算值 670.3 MS (Μ+Η)+測得值 670.2 滯留時間 4.24分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物1201 155749.doc 68· 201138780 ο ο
藉由按照製備化合物1009之相同程序，使用1，7-二溴庚 烷作為烷基化劑，從而形成化合物1201。 化合物1201 MS (Μ+Η)+計算值 660.3 MS (Μ+Η)+測得值 660.2 滯留時間 4.00分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物12Q2
0 0
藉由按照製備化合物1009之相同程序，使用1，6-二碘己 烷作為烷基化劑，從而形成化合物1202。
化合物1202 MS (Μ+Η)+計算值 646.3 MS (Μ+Η)+測得值 646.2 滯留時間 3.79分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0· 1 % TFA 155749.doc •69- 201138780 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2·〇χ50 _ 3 μιη
藉由按照製備化合物1007之相同程序，使用1，6-二碘己 烷作為烷基化劑，從而形成化合物1301。 化合物1301 MS (Μ+Η)+計算值 548.2 MS (Μ+Η)+測得值 548.0 滞留時間 4.60分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0^50 mm 3 μιη 合成化合物UQ2
155749.doc •70· 201138780 藉由按照製備化合物川72-/«-02之相同程序，使用化合 物1301作為起始物質，從而形成化合物1302。 化合物1302 MS (M+H)+計算值 534.2 MS (M+H)+測得值 534.0 滯留時間 4.50分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 應用以下通用程序來合成式1化合物：
在室溫下將iPr2NEt或Et3N(l-20當量）添加至1302(1當 量）、胺（1-1.5當量）及丁3丁11(1-2當量）之0河？或丁1^溶液 中。在室溫或40°C至115°C之高溫下攪拌反應液16-72小 時，隨後以碳酸氫鈉淬滅。以EtOAc萃取水層。經Mg2S04 乾燥經合併之有機相且在真空下濃縮，得到粗產物，其藉 由製備型HPLC純化。 化合物1303 所用胺 0 II η2ν^ 155749.doc -71 - 201138780 產物 MS (M+H)+計算值 619.2 MS (M+H)+測得值 619.2 滯留時間 4.60分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B°/〇 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0><50 mm 3 μιη 化合物1304 所用胺 V H2N ^-N ^ 〇^° 產物 、〇 0 °K/~\ V Λν 、 F3cA〇义Ν^〉 MS (Μ+Η)+計算值 788.4 MS (Μ+Η)+測得值 788.2 滯留時間 4.87分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10%水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最终B% 100 155749.doc -72- 201138780 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μπι 化合物1305 所用胺 產物 HN^^〇 N^N 二） f3c^oAn^n^|0^ MS (Μ+Η)+計算值 716.3 MS (Μ+Η)+測得值 716.1 滯留時間 4.83分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0_1% TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μηι
155749.doc -73- 201138780 產物 N| 又 N f3c^oAnAn^0^ MS (M+H)+計算值 716.3 MS (M+H)+測得值 716.2 滯留時間 4.97分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0_ 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μπι 化合物1307 所用胺 2 Η 產物 0 〇Ύ°\ 〇 广人 Ν^Ν ~ f3c 八 MS (Μ+Η)+計算值 748.3 MS (Μ+Η)+測得值 748.2 滞留時間 4.87分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10%水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 155749.doc -74- 201138780 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 nun 3 μιη 化合物1308 所用胺 。m 產物 y ^ l。m 〇 N^N ^ 「3。八。义〉 MS (Μ+Η)+計算值 774.3 MS (Μ+Η)+測得值 774.3 滯留時間 4.85分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2·〇χ50 mm 3 μιη 化合物1309
155749.doc -75- 201138780 產物 \〇 J HN^\ 0 〇 广s-NH N^N f3Ca〇义 MS (M+H)+計算值 734.3 MS (M+H)+測得值 734.2 滞留時間 4.91分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1310 所用胺 、0 H2N^YV 產物 N^N ~ F3Ca〇ANAK^|0^〉 MS (Μ+Η)+計算值 774.3 MS (Μ+Η)+測得值 774.5 滯留時間 3.68分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 155749.doc -76- 201138780 起始B% 0 最終B°/〇 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNA C18, 5〇χ2, 3μ 化合物1313 所用胺 o^C-VH2 Η〆"NH 產物 义。 NH η人 N F3d义N人〉 MS (Μ+Η)+計算值 689.3 MS (Μ+Η)+測得值 689.2 滞留時間 3.67分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1% TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1314 所用胺 Η ΝΗ2 τ ΗΝ 155749.doc -77- 201138780 產物 〇 HN^^^cr-X HN N^N f3c八。人又〉 MS (M+H)+計算值 646.3 MS (M+H)+測得值 646.2 滯留時間 3.83分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1317 所用胺 r 〇γ° Η 〜VH2 NH 產物 r 0 °Y° H N^N 二） 「3(：八。义〉 MS (Μ+Η)+計算值 718.3 MS (Μ+Η)+測得值 718.3 滯留時間 4.00分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10%水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 155749.doc -78- 201138780 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1319 所用胺 產物 MS (Μ+Η)+計算值 680.3 MS (Μ+Η)+測得值 680.2 滯留時間 4.68分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη
155749.doc 79- 201138780 產物 ^°Ν< Ν^Ν MS (M+H)+計算值 774.3 MS (M+H)+測得值 774.3 滞留時間 4.53分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0^50 mm 3 μιη 化合物1321 所用胺 0丫0' ΝΗ Η2ν\°- 0 產物 〇丫 0、 〇 rNH N^N 、 f3c八八、^0^〉 MS (Μ+Η)+計算值 734.3 MS (Μ+Η)+測得值 734.2 滞留時間 4.41分鐘 LC條件 155749.doc -80- 201138780 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1322 所用胺 〇γΝΗ2 Η2Ν、Ί八丫 ΝΗ2 ΝΗ 產物 〇 〇γΝΗ2 ΗΝ^ο " ΝΗ ΛΝ Λ F3C^〇ANAN^j^ MS (Μ+Η)+計算值 689.3 MS (Μ+Η)+測得值 689.2 滞留時間 3.53分鐘 LC條件 溶劑A 90ο/〇水-10% 曱醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10%水-90% 曱醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水·甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη
155749.doc • 81 · 201138780 產物 N^N 「3。八。义〉 MS (M+H)+計算值 738.3 MS (M+H)+測得值 738.2 滞留時間 4.39分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 _ 3 μιη 化合物1324 所用胺 ΧΛη η2ν"Υ 0 產物 j〇Mnh N^N ^^ f3c^o^n^n-^0^ ^ MS (Μ+Η)+計算值 616.2 MS (Μ+Η)+測得值 616.2 滞留時間 4.18分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1% TFA 起始B% 0 最終B°/〇 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 155749.doc • 82 - 201138780 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1325 所用胺 ^γΝ 丫 〇、 ΗζΝ 〇λ〇ϊ 1 火 產物 ΗΝ^οΛ F3C八〉 MS (Μ+Η)+計算值 790.4 MS (Μ+Η)+測得值 790.4 滯留時間 4.78分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1% TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη
155749.doc -83- 201138780 製備中間物1401 〇 〇
產物 X P N^/COOMe HN入人0人_^ N人 N 二） f3c^oAnAn^j0^ MS (M+H)+計算值 788.4 MS (M+H)+測得值 788.6 滯留時間 3.75分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNA Cl 8, 50><2, 3μ 將化合物1302(30 mg)與亞硫醯二氣（300 mg)混合在一 起。將反應混合物加熱至80°C歷時16小時。在真空下移除 溶劑提供粗化合物1401，其未經純化便用於下一步驟中。 應用以下通用程序來合成式1化合物： 155749.doc -84- 201138780
在室溫下將iPr2NEt或Et3N(l-20當量）添加至1401(1當量） 及胺（1-1.5當量）之DMF或THF溶液中。在室溫或40°C至 115°C之高溫下攪拌反應液16-72小時，隨後以碳酸氫鈉淬 滅。以EtOAc萃取水層。經Mg2S04乾燥經合併之有機相且 在真空下濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化。 化合物1402 所用胺 °^^NH2 Η〆" ΝΗ 產物 j〇C^ N^N ~ 「3。八。义N人> MS (M+H)+計算值 690.3 MS (M+H)+測得值 690.3 滯留時間 3.84分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1% TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水·曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 155749.doc -85- 201138780 化合物1403 所用胺 〇γ〇Η η2νΊν 丫 ΝΗ2 ΝΗ 產物 〇 〇γΟΗ Ν^Ν F3C、义 Ν〜〉 MS (M+H)+計算值 662.3 MS (M+H)+測得值 662.2 滞留時間 3.87分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1% TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1404 所用胺 ^〇Η h2n 產物 1C0H j3C^h 0 N^N ^ f3c八。人人 口^|0^〉 MS (Μ+Η)+計算值 647.3 MS (Μ+Η)+測得值 647.2 滞留時間 4.75分鐘 LC條件 155749.doc -86- 201138780 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0_ 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1405 所用胺 X0 h2n^y〇h 產物 。Ρ N^N ~ f3Ca〇An 又 MS (Μ+Η)+計算值 681.3 MS (Μ+Η)+測得值 681.2 滞留時間 4.69分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1406 所用胺 OH — h2n 、~/ 〇 155749.doc -87- 201138780 產物 OH —(― N^N ^ f3c八〉 MS (M+H)+計算值 774.3 MS (M+H)+測得值 774.6 滞留時間 2.69分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B0/〇 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNA Cl 8, 5〇χ25 3μ 化合物1407 所用胺 X〇 h2n^^n \ 產物 〇 °γ0ΗΓΛ N^N j) f3c八〉 MS (Μ+Η)+計算值 774.3 MS (Μ+Η)+測得值 774.6 滯留時間 2.75分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 155749.doc -88 - 201138780 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸敍 管柱 Phenomenex LUNAC18, 50><2, 3μ 化合物1408 所用胺 〇 產物 〇 〇 HN入人人 N^N ~ MS(M+H)+計算值 633.3 MS (M+H)+測得值 633.1 滯留時間 4.70分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水·曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.〇χ50 mm 3 μιη 化合物1409 所用胺 HO H h2h 產物 HO H 〇〇^γΝγ°^ N^N 二） F3cA〇人 N人 〉 / 155749.doc -89- 201138780 MS (Μ+Η)+計算值 720.3 MS (Μ+Η)+測得值 720.2 滞留時間 4.77分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.10/〇 TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0><50 mm 3 μπι 化合物1410 所用胺 產物 ο ν0Η 0 ΗΝ'^^Ο^'Χ Ν^Ν ^ F3C八〉 MS (Μ+Η)+計算值 760.3 MS (Μ+Η)+測得值 760.4 滞留時間 2.77分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸敍 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ2, 3μ 155749.doc ·90· 201138780 化合物1411 所用胺 Λ ΗΝ^Ο h2n^V〇H 0 產物 〇火 0 HN^O ηΛΝ^γ0Η Ν^Ν 、 F3C八。义 〉 MS (M+H)+計算值 734.3 MS (M+H)+測得值 734.2 滞留時間 4.82分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη
155749.doc -91 - 201138780 產物 Λ 0 ΗΝ 人。 F3cA〇义Ν人〉 MS (M+H)+計算值 734.3 MS (M+H)+測得值 734.2 滯留時間 4.82分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μηι 化合物1413 所用胺 〇 產物 Ν人 Ν 二） 「3。八。义Ν人㈡〉 MS (Μ+Η)+計算值 782.3 MS (Μ+Η)+測得值 782.3 滯留時間 4.32分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10%水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 155749.doc -92- 201138780 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μτη 合成化合物1501
1305 1501 藉由按照製備化合物115 1例示之通用程序，使用化合物 1305作為起始物質，從而形成化合物1501。 化合物1501 MS (Μ+Η)+計算值 616.3 MS (Μ+Η)+測得值 616.1 滯留時間 4.03分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物1502
1307
155749.doc -93 - 201138780 藉由按照製備化合物11 5 1例示之通用程序，使用化合物 1307作為起始物質，從而形成化合物1502。 化合物1502 MS (M+H)+計算值 648.3 MS (M+H)+測得值 648.1 滯留時間 4.24分鐘 LC條件 溶劑A . 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0^50 mm 3 μιη 合成化合物15Q3
藉由按照製備化合物115 1例示之通用程序，使用化合物 1306作為起始物質，從而形成化合物1503。 化合物1503 MS (Μ+Η)+計算值 616.3 MS (Μ+Η)+測得值 616.1 滞留時間 4.12分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 155749.doc • 94- 201138780 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物1504
藉由按照製備化合物11 5 1例示之通用程序，使用化合物 1306作為起始物質，從而形成化合物1503。 化合物1504 MS (Μ+Η)+計算值 674.3 MS (Μ+Η)+測得值 674.3 滯留時間 3.77分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1% TFA 起始B% 0 最:终B0/〇 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2·〇χ50 mm 3 μιη 合成化合物1505 155749.doc 95- 201138780
藉由按照製備化合物115 1例示之通用程序，使用化合物 1321作為起始物質，從而形成化合物1505。 化合物1505 MS (M+H)+計算值 634.3 MS (M+H)+測得值 634.2 滞留時間 3.84分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0^50 mm 3 μιη 合成化合物1551及化合物1552
1304 藉由按照製備化合物1131例示之酯水解通用程序，使用 化合物1304作為起始物質，從而形成化合物1551及化合物 1552。 155749.doc -96- 201138780 化合物1551 MS (M+H)+計算值 774.3 MS (M+H)+測得值 774.2 滯留時間 4.75分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1552 MS (Μ+Η)+計算值 674.3 MS (Μ+Η)+測得值 674.2 滞留時間 3.99分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1% TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物1553及化合物1554
用程序，使用 1553及化合物 藉由按照製備化合物113 1例示之酯水解通 化合物13 10作為起始物質，從而形成化合物 1554。 155749.doc -97- 201138780 化合物1553 MS (M+H)+計算值 660.3 MS (M+H)+測得值 660.2 滞留時間 3.22分鐘 LC條件 ， 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1554 MS (Μ+Η)+計算值 760.3 MS (Μ+Η)+測得值 760.7 滞留時間 2.94分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸敍 管柱 Phenomenex LUNA Cl8, 50x2, 3μ 合成化合物1555及化合物1556
藉由按照製備化合物113 1例示之酯水解通用程序，使用 化合物1309作為起始物質，從而形成化合物1 555及化合物 1556。 155749.doc -98- 201138780 化合物1555 MS (M+H)+計算值 620.2 MS (M+H)+測得值 620.1 滯留時間 3.65分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1% TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇_TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1556 MS (Μ+Η)+計算值 720.3 MS (Μ+Η)+測得值 720.5 滯留時間 2.58分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5% 水 10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNA Cl 8, 5〇χ2, 3μ 合成化合物155Ί
155749.doc -99- 1326 201138780 藉由按照製備化合物113 1例示之酯水解通用程序，使用 化合物1326作為起始物質，從而形成化合物1557。 化合物1557 MS (M+H)+計算值 774.3 MS (M+H)+測得值 774.5 滞留時間 2.87分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ2, 3μ 合成化合物1558
1320
藉由按照製備化合物11 3 1例示之酯水解通用程序，使用 化合物1320作為起始物質，從而形成化合物1558。 化合物1558 MS (Μ+Η)+計算值 746.3 MS (Μ+Η)+測得值 746.3 滯留時間 4.47分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 155749.doc -100- 201138780 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη
合成化合物1559及化合物156Q
藉由按照製備化合物113 1例示之酯水解通用程序，使用 化合物1321作為起始物質，從而形成化合物1559及化合物 1560。 化合物1559 MS (Μ+Η)+計算值 620.2 MS (Μ+Η)+測得值 620.2 滯留時間 3.71分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0· 1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1% TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη
化合物1560 MS (Μ+Η)+計算值 720.3 MS (Μ+Η)+測得值 720.3 滞留時間 4.26分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1% TFA 155749.doc • 101 - 201138780 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μπι 合成化合物1561
藉由按照製備化合物113 1例示之酯水解通用程序，使用 化合物1307作為起始物質，從而形成化合物1561。 化合物1561 MS (Μ+Η)+計算值 734.3 MS (Μ+Η)+測得值 734.5 滯留時間 2.68分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B〇/〇 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNA Cl 8, 50x2, 3μ
155749.doc -102- 201138780 藉由按照製備化合物1131例示之酯水解通用程序，使用 化合物1323作為起始物質，從而形成化合物1562。 化合物1562 MS (M+H)+計算值 724.3 MS (M+H)+測得值 724.4 滯留時間 2.48分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ2, 3μ
合成化合物16QQ
藉由按照製備化合物1131例示之酯水解通用程序，使用 化合物1007作為起始物質，從而形成化合物1600。 化合物1600 MS (Μ+Η)+計算值 566.2 MS (Μ+Η)+測得值 566.0 滞留時間 4.31分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 155749.doc 103· 201138780 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 應用以下通用程序來合成式1化合物··
在室溫下將iPr2NEt或Et3N(l-20當量）添加至化合物 1600(1當量）、胺（1-1.5當量）及TBTU(l-2當量）之DMF或 THF溶液中。在’室溫或40°C至115°C之高溫下攪拌反應液 16-72小時，隨後以碳酸氩鈉淬滅。以EtOAc萃取水層。經 Mg2S04乾燥經合併之有機相且在真空下濃縮，得到粗產 物，其藉由製備型HPLC純化。
化合物1601 所用胺 Η2Ν Ύ 產物 H严。〜。〕A N-^N 0〆 MS (Μ+Η)+計算值 820.3 MS (Μ+Η)+測得值 820.3 滞留時間 4.3 8分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0.1 % TFA 155749.doc -104- 201138780 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0^50 mm 3 μιη 化合物1602 所用胺 °Υ〇Η Η ΝΗ Η2Ν ΝΗ 產物 η Ο^,ΟΗ Ν丄 Ν Οί f3c^o^n^n-^^ ^ MS (Μ+Η)+計算值 722.3 MS (Μ+Η)+測得值 722.2 滯留時間 3.43分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1% TFA 溶劑B 10%水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0><50 mm 3 μιη 化合物1603 所用胺 Η ΝΗ η2ν〆 \\ ΝΗ 155749.doc -105· 201138780 產物 0 °Υ〇Η Η ΝΗ2 丄 HN 人’"Ο 八^〇〕 N^N Q) MS (M+H)+計算值 722.3 MS (M+H)+測得值 722.2 滯留時間 3.43分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B°/〇 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 化合物1604 所用胺 \ 〇^〇 Η h2n、、X 產物 〇 0^/° Η ΗΝ人入 Ν^Ν Q) MS (Μ+Η)+計算值 766.3 MS (Μ+Η)+測得值 766.3 滞留時間 4.27分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1% TFA 溶劑B 10%水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 155749.doc -106- 201138780 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物1605
藉由按照製備化合物1131例示之酯水解通用程序，使用 化合物1601作為起始物質，從而形成化合物1605。 化合物1605 MS (Μ+Η)+計算值 806.3 MS (Μ+Η)+測得值 806.5 滯留時間 2.64分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNA Cl 8, 5〇χ25 3μ 合成化合物16Q6
155749.doc -107- 201138780 藉由按照製備化合物1151例示之通用程序，使用化合物 1605作為起始物質，從而形成化合物1606。
化合物1606 MS (M+H)+計算值 706.3 MS (M+H)+測得值 706.4 滯留時間 2.19分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95% 水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ2, 3μ 藉由按照製備化合物115 1例示之通用程序，使用化合物 1601作為起始物質，從而形成化合物1607。 化合物1607 MS (Μ+Η)+計算值 720.3 MS (Μ+Η)+測得值 720.4 滯留時間 2.50分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 155749.doc •108- 201138780 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ2, 3μ 合成化合物1608
藉由按照製備化合物113 1例示之酯水解通用程序，使用 化合物1604作為起始物質，從而形成化合物1608。 化合物1608 MS (Μ+Η)+計算值 752.3 MS (Μ+Η)+測得值 752.6 滯留時間 2.39分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNA Cl 8, 50χ2, 3μ 製備中間物16Q9-In
步驟1 :將化合物1600(20 mg)與亞硫酿二氣（63 mg)混合 155749.doc •109- 201138780 在一起。將反應混合物加熱至60°C歷時6小時。在真空下 移除溶劑提供粗化合物1609-In，其未經純化便用於下一步 驟中。 合成化合物1611、化合物1612及化合物1613 Ο 〇
步驟1 :藉由按照製備化合物113 1例示之酯水解通用程 序，使用化合物1610作為起始物質，從而形成化合物 1611 〇 化合物1611 MS (M+H)+計算值 592.2 MS (M+H)+測得值 592.1 滯留時間 4.02分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0><50 mm 3 μιη 155749.doc -110- 201138780 步驟2 :藉由按照製備化合物1604之相同程序，使用化 合物1611作為起始物質，從而形成化合物1612。 化合物1612 MS (M+H)+計算值 792.3 MS (M+H)+測得值 792.3 滯留時間 4.32分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1% TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 步驟3 :藉由按照製備化合物11 3 1例示之酯水解通用程 序，使用化合物1612作為起始物質，從而形成化合物 1613。 化合物1613 MS (Μ+Η)+計算值 778.3 MS (Μ+Η)+測得值 778.3 滞留時間 4.17分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水·甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物 155749.doc 201138780
在室溫下將NH3氣體吹至iPr2NEt(2.2 mg)、化合物1560 6 mg)及TBTU(3.5 mg)之DMF(1 mL)溶液中歷時5分鐘且在 室溫下攪拌反應液4小時。藉由製備型HPLC分離化合物 1700 ° 化合物1700 MS (M+H)+計算值 719.3 MS (M+H)+測得值 719.3 滯留時間 4.30分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物17Q1
V
在室溫下將乙醢氣（3.7mg)添加至iPr2NEt(12mg)及化合 155749.doc •112· 201138780 物1505(30 mg)之DMF(1 mL)溶液中且在室溫下攪拌反應液 1小時。藉由製備型HPLC分離化合物1701。
化合物1701 MS (M+H)+計算值 676.3 MS (M+H)+測得值 676.2 滯留時間 4.22分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-甲醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物1Ί02 在室溫下將甲烷磺醯氯（5.411^)添加至丨？1'以£1(12 11^)及 化合物1505(3 0 mg)之DMF(1 mL)溶液中且在室溫下攪拌反 應液1小時。藉由製備型HPLC分離化合物1702。
化合物1702 MS (Μ+Η)+計算值 712.2 MS (Μ+Η)+測得值 712.1 滯留時間 4.18分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0· 1 % TFA 155749.doc -113 - 201138780 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱酵-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物06
在室溫下將甲基胺基甲醯氣（7.1 mg)添加至iPr2NEt(16 mg)及化合物1505(40 mg)之DMF(1 mL)溶液中且在室溫下 攪拌反應液4小時。藉由製備型HPLC分離化合物1706。 化合物1706 MS (Μ+Η)+計算值 691.3 MS (Μ+Η)+測得值 691.2 滯留時間 4.25分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 合成化合物ΙΊ0Ί 155749.doc -114- 201138780
藉由按照製備化合物1131例示之酯水解通用程序，使用 化合物1706作為起始物質，從而形成化合物1707。 化合物1707 MS (M+H)+計算值 677.3 MS (M+H)+測得值 677.3 滞留時間 2.14分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ2, 3μ 合成化合物1711
藉由按照製備化合物1131例示之酯水解通用程序，使用 化合物1701作為起始物質，從而形成化合物1711。 155749.doc -115- 201138780 化合物1711 MS (M+H)+計算值 705.3 MS (M+H)+測得值 705.4 滯留時間 2.25分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 50x2, 3μ 合成化合物1801
1801-In 第1階段：藉由按照合成化合物1005-In之相同程序，使 用3-(胺基甲基）苯酚替代4-(胺基曱基）苯酚，從而形成化合 物 1801-In。 化合物1801-In MS (M+H)+計算值 466.1 MS (M+H)+測得值 466.0 滯留時間 3.39分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 155749.doc -116- 201138780 波長 220 溶劑對 水-曱醇_TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 第 2階段：向化合物 1801-In(200 mg)及Cs2CO3(560 mg) 於DMF(50 mL)中之懸浮液中添加1,4-二碘丁烷（133 mg)。 在室溫下攪拌混合物1 6小時。在真空下移除DMF。以 EtOAc(200 mL)稀釋殘餘物且以水（50 mL)、鹽水（50 mL) 洗滌，經MgS04乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘 物，得到化合物1801。 化合物1801 MS (Μ+Η)+計算值 520.2 MS (Μ+Η)+測得值 520.0 滯留時間 3.58分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0_ 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 pm 合成化合物
步驟1 :在100°C下加熱化合物1801(12 mg)及K2C03(16 mg)於丙酮（1 mL)/水（1 mL)中之懸浮液歷時6小時。在冷卻 至室溫之後，將混合物酸化至pH=3。在真空下移除所有溶 劑。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。 155749.doc -117- 201138780 化合物1802-In MS (M+H)+計算值 506.2 MS (M+H)+測得值 506.0 滯留時間 3.56分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 甲醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μπι 步驟 2:向化合物 1802-In(8 mg)及 TBTU(7.62 mg)之 DMF(2 mL)溶液中添加N1，N1,2,2-四甲基丙烷-1，3-二胺 (6.18 mg)及DIPEA(0.011 mL)。在室溫下攪拌4小時之後， 藉由製備型HPLC純化混合物，得到化合物1802。 化合物1802 MS (Μ+Η)+計算值 618.3 MS (Μ+Η)+測得值 618.4 滯留時間 1.76分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 流動速率 1 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNA Cl 8, 3〇χ2, 3μ 合成化合物1803 155749.doc 118- 201138780
藉由按照合成化合物1801之相同程序，使用1，6-二碘己 烷替代1,4-二碘丁烷，從而形成化合物1803。
1804 化合物1803 MS (M+H)+計算值 548.2 MS (M+H)+測得值 548.3 滯留時間 2.90分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95% 水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN: 5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 50><2, 3μ 合成化合物1別4 藉由按照合成化合物1802之相同程序，使用化合物1803 作為起始物質，從而形成化合物1804。 化合物1804 MS (Μ+Η)+計算值 646.3 MS (Μ+Η)+測得值 646.5 滞留時間 3.72分鐘 LC條件 155749.doc •119· 201138780 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B°/〇 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ23 3μ 合成化合物1805
1805-In 1005-In之相同程序，使 基）苯酚，從而形成化合 第1階段：藉由按照合成化合物 用2-(胺基甲基）苯酚替代4-(胺基曱 物 1 805-In。 化合物1805-In MS (Μ+Η)+計算值 466.1 MS (Μ+Η)+測得值 466.0 滯留時間 3.79分鐘 LC條件 溶劑A 90% 水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 曱醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 第 2階段：向化合物 1805-In(100 mg)及Cs2CO3(280 mg) 155749.doc -120- 201138780 於DMF(50 mL)中之懸浮液中添加1，4-二碘丁烷（72.6 mg)。 在室溫下攪拌混合物16小時。在真空下移除DMF。以
EtOAc(200 mL)稀釋殘餘物且以水（50 mL)、鹽水（50 mL) 洗滌，經MgS04乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘 物，得到化合物1 805。 化合物1805 MS (M+H)+計算值 548.2 MS (M+H)+測得值 548.3 滯留時間 3.24分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 50x2, 3μ 合成化合物18Q6
藉由按照合成化合物1802之相同程序，使用化合物1805 作為起始物質，從而形成化合物1806。 化合物1806 MS(M+H)+計算值 646.3 MS (M+H)+測得值 646.5 滯留時間 4.00分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95% 水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5% 水:10 mM 乙酸銨 155749.doc • 121 - 201138780 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ2, 3μ 合成化合物1名〇Ί
1807 第1階段：藉由按照合成化合物1 〇〇5-Ιη之相同程序，使 用2-胺基-2-苯基乙醇替代4-(胺基甲基）苯酚，從而形成化 合物 1807-In-01。 化合物 1807-Ιη-01 MS (Μ+Η)+計算值 480.1 MS (Μ+Η)+測得值 480.2 滞留時間 2.37分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 155749.doc -122- 201138780 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸敍 管柱 Phenomenex LUNAC18, 5〇χ2, 3μ 第2階段：藉由按照合成化合物1 805之相同程序，使用 化合物1807-In-01作為起始物質，從而形成化合物1807-In-02。 化合物 1807-Ιη-02 MS (Μ+Η)+計算值 562.2 MS (Μ+Η)+測得值 562.3 滯留時間 3.91分鐘 LC條件 溶劑A 5% ACN:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% ACN:5°/〇水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:乙酸敍 管柱 Phenomenex LUNA C18, 5〇χ2, 3μ 第3階段：藉由按照合成化合物1 806之相同程序，使用 化合物1807-In-02作為起始物質，從而形成化合物1807。 化合物1807 MS (Μ+Η)+計算值 660.3 MS (Μ+Η)+測得值 660.2 滯留時間 2.97分鐘 LC條件 溶劑A 90%水-10% 曱醇-0.1 % TFA 溶劑B 10% 水-90% 甲醇-0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 4分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 水-曱醇-TFA 管柱 PHENOMENEX-LUNA 2.0x50 mm 3 μιη 155749.doc -123- 201138780 下一章節描述合成2000系列化合物。 流程.
155749.doc -124- 201138780 流程.
流程.
155749.doc •125- 201138780 流程：
155749.doc •126· 201138780 流程.
中間物
OH 4-((4-(3-(烯丙氧基）苯基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3, 5-三嗪-2-基胺基）-甲基）苯酚三氟乙酸鹽。在％ 向 0.1 Μ 2〆-二氣-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪之N-曱基 155749.doc -127- 201138780 °比0各咬（8 ml，0.8 mmol)溶液中添加3-(烯丙氧基）苯胺（119 mg，0.8 mmol)及二異丙基乙胺（DIEA)(0.28 ml，1.6 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物V4小時，且藉由LC/MS監 測反應完成。添加4-(胺基曱基）苯盼（99 mg，0.8 mmol)， 接著添加二異丙基乙胺（DIE A)(0.28 m卜1.6 mmol)。在室 溫下攪拌反應混合物1 6小時。藉由製備型HPLC純化反應 混合物，得到169 mg(37.6%)呈三氟乙酸鹽形式之標題化 合物。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.41-4.52 (m，2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.89-4.97 (m, 2 H), 5.18-5.49 (m, 2 H), 5.93-6.14 (m, 1 H), 6.68 (dd, J=8.09, 1.98 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.16-7.27 (m, 3 H)，7.33-7.58 (m，1 H) 〇 4-((4-(3-(烯丙氧基)苯基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三參2-基胺基)甲 基)苯酚三氟乙酸鹽 MS (M+H)+計算值 448 MS (M+H)+測得值 447.96 滯留時間 2.562分鐘 LC條件 溶劑A 10% 甲醇:90% 水:0.1% TFA 溶劑B 90% 甲醇:10% 水:0.1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 甲醇:水:TFA 管柱 Phenomenex Luna 3><50 mm S10 155749.doc -128- 201138780
N2-(4-(烯丙氧基）苯甲基）-N4-(3-(烯丙氧基）苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪-2,4-二胺三氟乙酸鹽。甸4-((4-(3-(烯丙氧基）苯基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三 嗪-2-基胺基）甲基）苯酚 TFA(145 mg，0.258 mmol)之 DMF(5 ml)溶液中添加碳酸鉋（252 mg，0.775 mmol)。在45°C下攪 摔混合物20分鐘。添加3-、;臭丙-1-稀（46.9 mg，0.387 mmol) 且在室溫下攪拌所得混合物72小時。藉由LC/MS監測反應 完成。藉由製備型HPLC純化反應混合物得到55 mg(35.4°/〇)呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.28-4.62 (m, 6 H), 4.86-5.11 (m, 2 H), 5.16-5.32 (m, 2 H), 5.32-5.59 (m, 2 H), 5.95-6.18 (m, 2 H)，6.52-6.70 (m, 1 H)，6.80-7.03 (m，2 H)，7.08-7.38 (m, 4 H)，7.47 (br. s·，1 H)，8.27 (br. s·，1 H)，9.47-9.88 (m， 1 H)。 三參2,4-二胺三氟乙酸鹽。 MS (M+H)+計算值 488 MS (M+H)+測得值 488.05 滯留時間 2.908分鐘 LC條件 溶劑A 10% 曱醇:90% 水:0.1% TFA 溶劑B 90% 曱醇:10% 水:0· 1% TFA 起始B% 0 155749.doc -129- 201138780 Η
最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 甲醇:水:TFA 管柱 Phenomenex Luna 3><50 mm S10 Ν2-(4-(烯丙氧基）苯甲基）-Ν4-(3-(烯丙氧基）苯基）-6-氣-7,3,5-三#-2,心二蜃三鹿乙鑀藶。將2,4,6-三氯-1，3,5-三嗪 (184 mg，0.998 mmol)之NMP(6 ml)溶液向下冷卻至 0°C。 在0°C下，添加3-(烯丙氧基）苯胺（149 mg，0_998 mmol)， 接著添加N，N-二異丙基乙胺（387 mg，2.99 mmol)。在0°C 下攪拌所得混合物3小時且藉由LC/MS監測反應完成。添 加（4-(烯丙氧基）苯基）曱胺TFA(277 mg，0.998 mmol)及 N，N-二異丙基乙胺（387 mg，2.99 mmol)。在室溫下攪拌反 應混合物16小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得 到150 mg(35.5%)呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500 MHz，MeOD)Sppm4_41-4.63(m，6H)，5.19-5.30 (m, 2 Η), 5.32-5.47 (m, 2 Η), 5.96-6.13 (m, 2 Η), 6.62-6.71 (m, 1 Η), 6.87-6.95 (m, 2 Η), 7.04-7.22 (m, 2 Η), 7.25-7.34 (m，2 H)，7.47 (s，1 H)。 155749.doc -130- 201138780 N2-(4-(烯丙氧基)苯甲基)-N4-(3-(烯丙氧基)苯基)-6-氣-1,3,5-三嗓~2,4-二胺三 氟乙酸鹽。 MS (M+H)+計算值 424 MS (M+H)+測得值 423.99 滞留時間 2.821分鐘 LC條件 溶劑A 10% 甲醇:90% 水:0.1% TFA 溶劑B 90% 甲醇:10% 水:0.1% TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 曱醇:水:TFA 管柱 Phenomenex Luna 3x50 mm S10
N2，N4-雙（3-(烯丙氧基）苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-7,3,5-三#-2,4-二廢三虞乙鑀蘑。在室溫下向0.1 Μ 2,4-二 氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪之Ν-甲基吡咯啶（8 ml，0.8 mmol)溶液中添加3-(稀丙氧基）苯胺（239 mg，1·6 mmol)及二異丙基乙胺（DIEA)(0.559 ml，3.2 mmol)。在 40°C下攪拌所得混合物70小時。藉由製備型HPLC純化反 應混合物，得到158 mg(33.6%)呈三氟乙酸鹽形式之標題 化合物。1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 4.42-4.63 (m, 4 Η), 5.04 (q, /=8.85 Hz, 2 H), 5.26 (d, 7=10.68 Hz, 2 H), 5.39 (d, /=16.79 Hz, 2 H), 5.95-6.11 (m, 2 H), 6.65 (dd, 155749.doc -131 - 201138780 7=8.85, 2.44 Hz, 2 Η), 7.10-7.50 (m, 6 Η), 9.71-9.96 (m, 2 H)。 Ν2，Ν4-雙β-(烯丙氧基)苯基)-6-(2,2>三氟乙氧基)-1^5-三鮝2,4-二胺三氟乙 酸鹽。 MS (M+H)+計算值 474 MS (M+H)+測得值 474.06 滞留時間 2.067分鐘 LC條件 溶劑A 5% MeOH:95% 水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% MeOH:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 MeOH:水:乙酸敍 管柱 Phenomenex Luna 3><50 mm S10
NH OH 0\ ¢.
OH 2-羥基-4-(4-(4-羥基苯甲基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3, 5-三嗪-2-基胺基）苯曱酸甲酯三氟乙酸鹽。在％溫y免 0.1 Μ 2,4-二氣-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪之N-曱基 °比0各咬（10 m 1，1 · 0 mmo 1)溶液中依次添加4 -胺基-2-經基苯 曱酸甲酉旨（167 mg，1.000 mmol)、DIEA(0.35 ml，2.00 mmol)。在室溫下授拌所得混合物!/2小時，且藉由LC/MS監 測反應完成。添加4-(胺基甲基）苯盼（123 mg，1 ·0 mmol)， 接著添加二異丙基乙胺（DIEA)(0.3 5 m卜2.0 mmol)。在室 155749.doc -132- 201138780 溫下攪拌反應混合物1 6小時。藉由製備型HPLC純化反應 混合物，得到208 mg(35.9%)呈三氟乙酸鹽形式之標題化 合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.91 (s，3 H)， 4.44 (dd, J=14.81, 6.27 Hz, 2 H), 4.84-5.08 (m, 2 H), 6.63-6.83 (m, 2 H), 7.03-7.37 (m, 3 H), 7.44-7.87 (m, 2 H), 8.40 (br. s., 1 H), 9.26 (s, 1 H), 9.78-10.27 (m, 1 H), 10.69 (d, J=8.78 Hz，1 H)。
0、 2_羥基-4-(4_(4_羥基苯f基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1，3,5-三嗓~2-基胺基) 苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽。 MS (M+H)+計算值 466 MS (M+H)+測得值 465.99 滯留時間 2.528分鐘 LC條件 溶劑A 10% 甲醇:90% 水:0.1% TFA 溶劑B 90% 甲醇:10% 水:0.1% TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 曱醇:水:TFA 管柱 Phenomenex Luna 3x50 mm S10
H / 2-(烯丙氧基）-4-(4-(4-(烯丙氧基）苯甲基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2-基胺基）苯甲酸甲酯三氟乙酸 155749.doc •133· 201138780 屬。向2-羥基-4-(4-(4-羥基苯甲基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧 基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯甲酸甲酯TFA( 180 mg，0.311 mmol)之DMF(4 ml)溶液中添加碳酸钾（129 mg，0.932 mmol)。在45°C下攪拌混合物20分鐘。添加3-溴丙-1-烯 (113 mg，0.93 2 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物7小時。 藉由LC/MS監測反應完成。藉由製備型HPLC純化反應混 合物得到104 mg(50.8%)呈三氟乙酸鹽形式之標題化合 *〇lHNMR(500 MHz，MeOD)3ppm3.85(s，3H)，4.36-4.60 (m, 4 Η), 4.65 (s, 2 Η), 4.93-5.05 (m, 2 Η), 5.14-5.67 (m, 4 Η), 6.11-6.03 (m5 2 Η), 6.79-6.99 (m, 2 Η), 7.16 (d, J=9.46 Hz，1 Η), 7.24-7.41 (m，2 H)，7.59-7.86 (m，2 Η) ° 2-(烯丙氧基)-4-(4-(4-(烯丙氧基)苯曱基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三 嗓-2-基胺基)苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽。 MS (M+H)+計算值 546 MS (M+H)+測得值 545.91 滞留時間 2.868分鐘 LC條件 溶劑A 10% 甲醇:90% 水:0.1 % TFA 溶劑B 90% 甲醇:10〇/〇 水:0.1% TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 甲醇:水:TFA 管柱 Phenomenex Luna 3x50 mm S10 155749.doc -134- 201138780
4-(1-(4-(3-(烯丙氧基）笨基胺基）-6-(2,2,2-三氤乙氧基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）環丙基）苯酚三氟乙酸鹽。在室溫T 向0.15 Μ 2,4-二氣-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪之1^-曱 基°比洛°定（6 ml，0.9 mmol)溶液中添加3-(稀丙氧基）笨胺 (134 mg，0.9 mmol)及二異丙基乙胺（DIEA)(349 mg，2.7 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 8小時。藉由製備型 HPLC純化反應混合物，得到167 mg(39%)呈三氟乙酸鹽形 式之標題化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 1_27 (m, 4H), 4.15-4.17 (m, 2H), 4.41-4.6 (m, 4 H), 5.27-5.42 (m, 2 H)，6.07 (s, 1 H)，6.66-6.68 (m, 3 H)，7.10-7.16 (m, 4 H)。 4-(l-(4_(3-(烯丙氧基)苯基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三參2-基胺基)環 丙基)苯酚三氟乙酸鹽。 MS (M+H)+計算值 473.45 MS (M+H)+測得值 474.25 滯留時間 2.527分鐘 LC條件 溶劑A 10% 曱醇:90% 水:0.1 % TFA 溶劑B 90% 曱醇:10% 水:0.1% TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 曱醇:水:TFA 管柱 Phenomenex Luna 3><50 mm S10 155749.doc -135 - 201138780 och2cf3 Λν
N2-(3-(烯丙氧基）苯基）_N4_(1_(4_(烯丙氧基）苯基）環丙 基）冬（2,2,2-三氟乙氧基）_1，3,5_三嗪_24_二胺三氟乙酸 屋。在室溫下向（Μ M 2,4-二氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基）_ 1,3，5_二嗪之N-曱基吡咯啶（10 ml ’ 1·〇 mmol)溶液中依次 添加4-胺基_2·羥基苯曱酸甲酯（167 mg，1 〇〇〇 mm〇i)、 DIEA(0.35 ml，2.00 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1/2 小時’且藉由LC/MS監測反應完成。添加4-(胺基曱基）苯 盼（123 mg，1,〇 mmol)，接著添加二異丙基乙胺 (DIEA)(0,35 m卜2.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到208 mg(35.9°/〇)呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。m NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s,4H), 4.41-4.57 (m, 4 H), 4.7-4.95 (m5 4H) 5.26-5.4 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 6.63-6.83 (m，2 H)，7.03-7.37 (m，3 H)，7.44-7.87 (m，2 H)。 m-(3-(稀丙氧基)苯基-(4-(稀丙氧基)苯基)環丙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧 基)-1,3,5-三。备2,4·二胺三氟乙酸鹽 MS (M+H)+計算值 513.51 MS (M+H)+測得值 514.66 滯留時間 2.88分鐘 LC條件 155749.doc • 136 - 201138780 溶劑A 10% 曱醇:90% 水:0.1% TFA 溶劑B 90% 甲醇:10% 水:0.1% TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 甲醇:水:TFA 管柱 Phenomenex Luna 3x50 mm S10 實例2001 :
向密封管中N2-(4-(烯丙氧基）苯甲基）-N4-(3-(烯丙氧基） 苯基）-6-(2,2,2-二氧乙乳基）-1，3,5 -二 °秦-2,4 -二胺（38 mg ’ 0.078 mmol)之DCE(40 ml)溶液中鼓入氮氣】/2小時。在氮氣 下添加格拉布II催化劑（10 mg，0.03 mmol)。密封反應混 合物且在80°C下攪拌5小時。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC 純化殘餘物，得到8 mg(17.9%)呈三氟乙酸鹽形式之上述 化合物。製備型 HPLC條件：Phenomenex Luna C18 30x100 mm S10，經18分鐘梯度30至100% B，6分鐘保持時間， A=10% 甲醇 90% 水 0.1% TFA，Β=90ο/〇 曱醇 10% 水 0.1% TFA。流動速率：35 ml/min。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.29 (s, 2 Η), 4.56-4.72 (m, 4 Η), 4.93-5.01 (m, 2 Η), 5.64-5.87 (m, 2 Η), 6.49 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 6.78-6.92 (m, 3 H), 7.02-7.15 (m, 1 H), 7.34-7.36 (m, 1 155749.doc -137- 201138780 Η)。 實例2002 : Η
實例2001 MS (M+H)+計算值 460 MS (M+H)+測得值 459.94 滞留時間 1.840分鐘 LC條件 溶劑A 5% MeOH:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% MeOH:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 MeOH:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex Luna 3><50 mm S10 類似於實例2001，自Ν2-(4-(烯丙氧基）苯甲基）-Ν4-(3-(烯丙氧基）苯基）-6-氯-1，3,5-三嗪-2,4-二胺三氟乙酸鹽製備 呈三氟乙酸鹽形式之上述化合物。1Η NMR (500 ΜΗζ， MeOD) δ ppm 4.25 (s, 2 H), 4.60-4.65 (m, 4 H), 5.70-5.81 (m, 2 H), 6.47-6.51 (m, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 6.76-6.80 (m, 1 H), 6.86 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.04-7.08 (m, 1 H), 7.29-7.32 (m，1 H)。 實例2002 MS (M+H)+計算值 396 MS (M+H)+測得值 396.15 滯留時間 2.180分鐘 155749.doc -138- 201138780 LC條件 溶劑A 10% 甲醇:90°/〇 水:0.1% TFA 溶劑B 90% 甲醇:10% 水:0.1 % TFA 起始B°/〇 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 曱醇:水:TFA 管柱 Phenomenex Luna 3><50 mm S10 實例2003 :
類似於實例2001，自N2，N4-雙（3-(烯丙氧基）-苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺三氟乙酸鹽製備呈 三氟乙酸鹽形式之上述化合物。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.72 (d, J=2.14 Hz，4 H)，4.91-4.99 (m，2 H)， 5.78 (t, J=2.29 Hz, 2 H), 6.59-6.78 (m, 4 H), 7.21 (t, J=8.24 Hz，2 H)，7.68 (t，J=2.29 Hz，2 H)。 實例2003 MS (M+H)+計算值 446 MS (M+H)+測得值 446.00 滯留時間 2.730分鐘 LC條件 溶劑A 10% 曱醇:90% 水:0.1% TFA 溶劑B 90% 曱醇:10% 水:0.1% TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 155749.doc -139- 201138780 溶劑對 甲醇:水:TFA 管柱 Phenomenex Luna 3 χ50 mm S10 實例2004 :
向實例2003(20 mg，0.036 mmol)之乙酸乙酯（10 ml)溶液 中添加10 %雀巴/碳（5 mg，0.047 mmol)。在氫氣球下在室溫 下攪拌反應混合物5小時。經由矽藻土墊過濾反應混合 物。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到15 mg(74.7%)呈三氟乙酸鹽形式之上述化合物。製備型HPLC 條件：Phenomenex Luna C18 30x100 mm S10，經 18分鐘 梯度30至100% B，6分鐘保持時間，A = 10°/〇甲醇90%水 0.1% TFA，B = 90% 甲醇 10%水 0.1% TFA。流動速率：35 ml/min。1H NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 2.00 (dt， J=5.57, 2.86 Hz, 4 H), 4.13-4.28 (m, 4 H), 4.91-4.99 (m, 2 H), 6.59-6.75 (m, 4 H), 7.14-7.28 (m, 2 H), 7.79-7.80 (m, 2 H)。 實例2004 MS (M+H)+計算值 448 MS (M+H)+測得值 447.95 滞留時間 2.753分鐘 LC條件 溶劑A 10% 甲醇:90% 水:0.1% TFA 溶劑B 90% 甲醇:10%水:0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B% 100 155749.doc -140- 201138780 梯度時間 3分鐘 ~ 流動速率 4 mL/min — 波長 220 溶劑對 曱醇:水:TFA 管柱 Phenomenex Luna 3><5U mm S10 - 實例2005 :
向20 ml微波管中2-(烯丙氧基）-4-(4-(4-(烯丙氧基）笨甲 基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2-基胺基）苯甲酸 曱酯、TFA(45 mg，0.068 mmol)之DCE(10 ml)溶液中鼓入 氮氣％小時。在氮氣下添加胡韋達格拉布Π催化劑（6 mg， 0.007 mmol)。在130°C下藉由微波加熱反應混合物歷時1 5 分鐘。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到9 mg(20.9°/。）呈三氟乙酸鹽形式之上述化合物。製備型hplC 條件：Phenomenex Luna C18 30x100 mm S10，經 12分鐘 梯度15至75% B，8分鐘保持時間，Α=10ο/〇曱醇90〇/〇水0.1% TFA ’ B=9〇〇/0 曱醇 ι〇〇/0 水 〇 1〇/〇 TFA。流動速率：35 ml/min。iH NMR (5〇〇 MHz，Me〇D) δ ppm 3 95 (s，3 H)， 4.28 (s, 2 H), 4.60 (d, J=5.49 Hz, 2 H), 4.69 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 4.85-4.91 (m, 2 H), 5.60-5.70 (m, 1 H), 5.79-5.90 (m, 1 H), 6.43 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.85 (d, J=8.55 Hz，2 H)，7.32-7.34 (m，i h), 7.86 (dd，1 H)。 155749.doc -141 - 201138780 實例2005 MS (M+H)+計算值 518 MS (M+H)+測得值 517.84 滯留時間 2.322分鐘 LC條件 溶劑A 10% 甲醇:90% 水:0.1% TFA 溶劑B 90% 曱醇:10% 水:0· 1 % TFA 起始B% 0 最終B°/〇 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 曱醇:水:TFA 管柱 Phenomenex Luna 3><50 mm S10 實例2006 :
向實例2005(8 mg，0.01 3. mmol)之二°惡烧（1 ml)溶液中添 加1 N LiOH(0.5 ml，0.5 mmol)。在45°C下加熱所得混合物 2小時且藉由LC/MS監測反應完成。移除溶劑且將殘餘物 溶解於DMF(1 mL)中。添加（1-(吡咯啶-1-基甲基）環丙基） 曱胺（4.00 mg，0.026 mmol)，接著添加 HATU(9.85 mg， 0.026 mmol)及 DIEA(9.05 μ!^，0.052 mmol)。在室溫下攪 拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物， 得到7 mg(61.5%)呈三氟乙酸鹽形式之上述化合物。製備 型 HPLC條件：Phenomenex Luna C18 30x100 mm S10，經 14分鐘梯度15至75% B，8分鐘保持時間，A=10%甲醇90% 水 0.1% TFA，B=90% 甲醇 10%水 0.1% TFA。流動速率：35 155749.doc -142- 201138780 ml/min ο 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.75-0.81 (m，2 H), 0.88-0.95 (m, 2 H), 2.14-2.28 (m, 4 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.49-3.57 (m, 2 H), 3.80-3.90 (m, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.60 (d, J = 5.19 Hz, 2 H), 4.84-4.89 (m, 4 H), 5.70-5.89 (m, 2 H), 6.36 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.43 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H), 8·09 (d，1 H)。 實例2006 MS (M+H)+計算值 640 MS (M+H)+測得值 640.23 滯留時間 1.627分鐘 LC條件 溶劑A 5% MeOH:95%水:10 mM 乙酸銨 溶劑B 95% MeOH:5%水:10 mM 乙酸銨 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 MeOH:水:乙酸銨 管柱 Phenomenex Luna 3x50 mm S10 實例2007 :
類似於實例2006，製備呈三氟乙酸鹽形式之上述化合 物。1H NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 1.23 (s，6 H)，3.06 (s, 6 H), 3.10 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.61 (d, 155749.doc -143 - 201138780 J=5.19 Hz, 2 H), 4.80-4.89 (m, 4 H), 5.71-5.91 (m, 2 H), 6.37 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 6.81 (d, J=8.55 Hz, 2 H)，7_42 (dd，J=8.55, 1.83 Hz, 1 H), 8.01 (d，1 H)。 實例2007 MS (M+H)+計算值 616 MS (M+H)+測得值 616.03 滞留時間 1.775分鐘 LC條件 溶劑A 10% 曱醇:90% 水:0.1 % TFA 溶劑B 90% 甲醇:10% 水:0.1% TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 甲醇:水:TFA 管柱 Phenomenex Luna 3x50 mm S10 實例2008
F F——F
向200 ml小瓶中N2-(3-(烯丙氧基）苯基）-N4-( 1-(4-(烯丙 氧基）苯基）環丙基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺 TFA(60 mg，0.117 mmol)之 DCE(100 ml)溶液中鼓入 氮氣1小時。在氮氣下添加胡韋達格拉布II催化劑（6 mg， 0.007 mmol)。在70°C下藉由微波加熱反應混合物歷時18小 155749.doc •144· 201138780 時。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到9 mg(20.9%)呈三氟乙酸鹽形式之上述化合物。製備型HPLC 條件：Phenomenex Luna C18 30x100 mm S10，經 15分鐘 梯度30至100% B，8分鐘保持時間，A= 10%甲醇90%水 0.1% TFA，B = 90% 甲醇 10%水 0.1% TFA。流動速率：35 ml/min 〇 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1_18 (m，2H)， 2.33 (m, 2H), 4.63 (d, J=5.49 Hz, 2 H), 4.69 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 4.85-4.91 (m, 2 H), 5.60-5.70 (m, 1 H), 5.79-5.90 (m, 1 H), 6.43 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.8 (1H), 6.85 (d，J=8.55 Hz，2 H)，7.09 (S，1H)，7.32-7.34 (m，1 H)。 實例2008 MS (M+H)+計算值 486 MS (M+H)+測得值 486.24 滯留時間 2.545分鐘 LC條件 溶劑A 10%MeOH:90°/c^:0.1%TFA 溶劑B 90% MeOH:10% 水:0.1% TFA 起始B% 0 最終B% 100 梯度時間 3分鐘 流動速率 4 mL/min 波長 220 溶劑對 MeOH7jc:0.1%TFA 管柱 Phenomenex Luna 3.〇χ50 mm SI0 實例2009 155749.doc 145 - 201138780
F F—1—F
向實例2008(5 mg，0.01 0 mmol)之乙酸乙g旨（3 ml)溶液中 添加1 0°/〇 I巴/碳（2 mg，0.0 19 mmol)。在氫氣球下在室溫下 攪拌反應混合物5小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物。 蒸發溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3 mg(47%) 呈三氟乙酸鹽形式之上述化合物。製備型HPLC條件： Phenomenex Luna C18 30x100 mm S10，經 15 分鐘梯度 30 至100% B，6分鐘保持時間，A=10°/〇甲醇90%水0.1% TFA，B = 90% 甲醇 10% 水 0.1% TFA。流動速率：35 ml/min。1H NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 1.22 (s，4H), 1.84 (S,4H), 3.8 (m,2H), 4.13-4.28 (m, 2 H), 4.91-4.99 (m, 2 H), 6.56-6.57 (m, 2 H)6.59-6.75 (m, 5 H), 7.15 (m, 1 H)。 實例2009 MS (M+H)+計算值 487 MS (M+H)+測得值 488.3 滞留時間 1.922分鐘 LC條件 溶劑A 10% 乙腈:90% 水:0.1% TFA 溶劑B 90% 乙腈:10% 水:0.1 % TFA 起始B°/〇 0 最終B% 100 梯度時間 2分鐘 155749.doc -146- 201138780
流程
流動速率 1 mL/min 波長 120~ ---- 溶劑對 乙腈：水:0.1 % TFA 管柱 Phenomenex Luna 3 3〇x2, 3u ^ — _______ 合成3000系列實例之程序 步驟1 :向2,4-二氣-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪 (2.232 g，9 mmol)及胡尼希鹼（Hunig’s Base)(3.14 mL， 18.00 mmol)之THF(20 mL)溶液中添加4-胺基-2-(3-((第三 丁氧羰基）胺基）丙氧基）苯曱酸甲酯（2.92 g，9.00 mmol) 〇 攪拌所得混合物16小時。將所得溶液按原樣用於下一步驟 155749.doc -147· 201138780 中。向上述浴液中依次添加胡尼希驗（3丨4 mL，18.00 mmol)、4-(胺基甲基）苯酚（1·164 g，9.45 mmol)。將所得 混合物回流1小時。移除溶劑且藉由Biotage以含5〇%_75〇/〇 乙酸乙酯之己烷溶離來純化，得到45 g呈固體狀之所需產 物。MS m/z (M+ 十H) 623.18。 步驟2 :向2-(3-((第三丁氧羰基）胺基）丙氧基）_4_((4_((4_ 羥苯曱基）胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）_ι，3,5-三嗪-2-基）胺 基）苯甲酸甲酯（1.556 g’ 2.5 mmol)、1,3-二溴丙烷（1.009 g，5.00 mmol)及 1，3-二溴丙烷（1.009 g，5.00 mmol)之丙酮 (50 mL)溶液中添加1，3-二溴丙烷（U09 g，5.00 mmol)。在 回流下攪拌所得溶液16小時。濃縮之後，藉由Biotage以含 20-33%乙酸乙酯之己烷溶離來純化，得到丨3〇〇 mg呈固體 狀之所需產物。MS m/z (M+ +H) 745.21。 步驟3 :向4-((4-((4-(3-溴丙氧基）苯甲基）胺基）_6_(2,2,2-三氟乙氧基）-l，3,5-三嗪-2-基）胺基）-2-(3-((第三丁氧羰基） 胺基）丙氧基）苯甲酸甲酯（1.3 g，1.748 mmol)之CH2Cl2(l〇 mL)浴液中添加TFA( 1.347 mL，17.48 mmol)。授拌所得溶 液1小時。移除溶劑且殘餘物未經任何進一步純化便按原 樣使用。MS m/z (M+ +H) 645.11。 步驟4 :向小瓶中2-(3-胺基丙氧基）-4-((4-((4-(3-溴丙氧 基）苯甲基）胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2-基）胺 基）苯甲酸甲酯TFA(1.136 g，1.5 mmol)之MeCN(15 mL)溶 液中添加K2CO3(0.829 g，6.00 mmol)。在 13(TC 下在微波 中授拌所得混合物1小時。以MeCN洗蘇過遽之後，移除溶 155749.doc -148- 201138780 劑，得到粗產物（840 mg)，其按原樣使用。MS m/z (M+ +H) 563.12 〇 步驟5:向步驟4產物（0.113 g，0.2 mmol)之 Me CN( 10 mL)溶液中添加 K2C〇3(0.111 g ’ 0.800 mmol)及 BOC2O (0.046 mL，0.200 mmol)。攪拌所得混合物16小時。以乙 酸乙酯處理，以水洗滌之後，經MgS04乾燥有機層且濃 縮，得到90 mg粗產物，其將按原樣使用。MS m/z (M+ +Na) 685.23 ° 步驟6 :將步驟 5產物（440 mg，0.664 mmol)及 NaOH(531 mg，13.28 mmol)於 THF(10 mL)及水（10.00 mL)中之混合 物回流5小時。移除THF且以1 N HC1中和，以乙酸乙酯萃 取，經MgS04乾燥，濃縮，得到400 mg粗產物，其將按原 樣使用。MS m/z (M+ +Na) 671.21。 步驟7 :向步驟6產物（350 mg，0.540 mmol)、胡尼希驗 (0.471 mL，2.70 mmol)及（1-(吡咯啶-1-基甲基）環丙基）曱 胺（125 mg，0.809 mmol)之 CH2C12(8 mL)溶液中添加 HATU(308 mg，0.809 mmol)。攪拌4小時及濃縮之後，藉 由製備型HPLC純化混合物，得到60 mg呈TFA鹽形式之所 需產物。MS m/z (M+ +H) 785.43。 步驟 8 :將步驟 7產物（50 mg，0.064 mmol)、TFA(0.049 mL，0.637 mmol)之CH2C12(1 mL)溶液授拌 0.5小時。濃縮 之後，將殘餘物按原樣用於下一步驟中。MS m/z (M+ +H) 685.31 ° 步驟9:向步驟8產物（10 mg，0.015 mmol)及胡尼希驗 155749.doc -149- 201138780 (0.026 mL，0.146 mmol)之 DMF( 1 mL)溶液中添加二碳酸 二甲酯（5.87 mg，0.044 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物 5分鐘且以MeOH淬滅。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化 殘餘物，得到6 mg呈FTA固體狀之產物。MS m/z (M+ +H) 743.36 ° 步驟10:向步驟8產物（7 mg，10.22 μπιοί)、乙酸（0·6 1 4 mg，10.22 μιηοΐ)及丙路（1.187 mg，0.020 mmol)之 MeOH(l mL)溶液中添加氰基三氫棚化鈉（1.285 mg，0.020 mmol)。 攪拌所得混合物3小時且藉由製備型HPLC純化，得到5.4 mg所需產物。MS m/z (M+ +H) 727.4。 表3. 實例 結構 化學式 MW MS m/z (M+H) 3001 欠0 丫Vn ΝγΝ Ρ rVt 〇 C31 H37F3 N6 07 662.66 685.18 (M+Na) 3002 ΝγΝ ΗΝ Ο Ο VrNr〇t 〇 C30 H35 F3 N6 07 648.64 671.21 (M+Na) 3003 V/NY°t C39H51F3 N8 06 784.88 785.43 155749.doc -150- 201138780 3004 HN 0 0 Φ/丫。、 C36 H45 F3 N8 06 742.8 743.36 3005 HN 0. 0 Φ/丫一 〇 C37 H47 F3 N8 06 756.82 757.38 3006 HN 0 0 9/x°r C38 H49 F3 N8 06 770.85 771.41 3007 f^〇T；InX^kjlO HN 0. 0 Φ/Τ- 0 C36 H46 F3 N9 05 741.81 742.39 3008 HN 0 0 V/V- C〇 0 C37 H48 F3 N9 05 755.84 756.41 3009 HN (!) 〇 P/ntV C38 H50 F3 N9 05 769.87 770.43 3010 欠又n〇 HN 0 0 C35 H45 F3 N8 04 698.79 669.3 3011 欠。又<〇 HN 0 0 φΖ O-J C36 H47 F3 N8 04 712.81 713.3 155749.doc -151 - 201138780 3012 HN 0. 0 C37 H49 F3 N8 04 726.84 727.4 3013 f^°T；I^rjCn〇 HN 0. 0 C38H51 F3N8 04 740.87 741.4 3014 又N〇 HN 0. 0 令y一 C38H51 F3 N8 04 740.87 741.4 3015 ρΛ^°τΝτ"γ^ι NyN HN O. 0 Φ d C27H31 F3N6 05 576.57 577.15 3016 欠。T;?x^ 又 〇 HN 0. 0 C40 H53 F3 N8 06 798.9 799.39 3017 HN 0 0 Φ d C35 H45 F3 N8 04 698.79 699.27 3018 又 N〇 HN ο ά C40 H54 F3 N9 05 797.92 798.35 3019 HN 0. 0 Φ Xw 0 C37 H47 F3 N8 06 756.82 757.38 155749.doc •152· 201138780 3020 又 N〇 HN 0 0 又' C38 H49 F3 N8 06 770.85 771.4 3021 HN 0 0 C39H51 F3N8 06 784.88 785.41 3022 又 N〇 HN 0. 0 Φ^Λ C37 H47 F3 N8 05 740.82 741.36 3023 又 N〇 HN. i 0 C39H51 F3N8 05 768.88 769.4 3024 叉〇 .NH 0 0 大V C39H51 F3N8 06 784.88 785.5 3025 NH 0 0 ά0 > kJ C34 H43 F3 N8 04 684.76 685.4 155749.doc 153- 201138780 4000系列 實例4001
f3c、 步驟4
步驟5 Ύ Υ ΗΝ、 Ο
VO
«JCnO 三氟乙酸鹽 實例4(101 步驟1 :將4-(4-氣-6-(2,2,2-三氟乙氧基）·1，3,5-三嗪-2-基 胺基）-2-羥基苯甲酸曱酯（1〇〇 mg，0.264 mmol)、6-羥基己 基胺基甲酸第三丁酯（68.9 mg，0.3 17 mmol)、三苯膦（139 mg，0.528 mmol)溶解於 DCM中，接著添加DIAD(0.103 mL ’ 0·528 mmol)。攪拌反應液16小時。在真空下移除溶 劑且藉由矽膠層析使用20% EtOAc/己烷純化粗產物。收集 產物溶離份且在真空下移除溶劑，得到55 mg(36%)2-(6-(第三丁氧羰基胺基）己氧基）_4_(4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧 155749.doc •154· 201138780 基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯甲酸甲酯。 2_(6_(第三丁氧羰基胺基)己氧基)-4-(4-氣-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1，3,5-三嗪-2- 基胺基)苯曱酸甲酯 MS (M+H)+計算值 578.2 MS (M+H)+測得值 578.1 滯留時間 1.19分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B% 2 最終B% 98 梯度時間 2.2分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μηι 步驟2 :將2-(6-(第三丁氧羰基胺基）己氧基）-4-(4-氯-6- (2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯甲酸曱酯（47 mg，0.08 1 mmol)溶解於DCM(體積：2 mL)中且添加三氟 乙酸（500 μ!〇。攪拌反應液30分鐘。在真空下移除溶劑且 將2-(5-胺基戊氧基）-4-(4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三 嗪-2-基胺基）苯甲酸曱酯未經進一步純化便用於下一步 驟。 步驟3 :將2-(6-胺基己氧基）-4-(4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧 基）-1,3,5-三嗪-2-基胺基）苯曱酸曱酯TFA(39 mg，0.066 mmol)溶解於DCM(體積：20 mL)中且添加胡尼希鹼（0.058 mL，0.329 mmol)。攪拌反應液16小時。在真空下濃縮反 應混合物，得到中間物1，其未經進一步純化便用於下一 步驟中。 155749.doc -155- 201138780 中間物1 MS (Μ+Η)+計算值 442.4 MS (Μ+Η)+測得值 442.0 滞留時間 1.16分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B% 2 最終B% 98 梯度時間 2.2分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μιη 步驟3 :將中間物1(50 mg，0.113 mmol)溶解於THF(比 率：1.000，體積：1 mL)中，接著添加 LiOH(13.56 mg， 0.566 mmol)及水（比率：1.000，體積：1 mL)。將反應液 加熱至65°C歷時2小時。在真空下濃縮反應液且以1 N HC1 稀釋。收集沈澱出之固體且以水洗滌，接著乾燥，得到20 mg(41%)中間物2。 中間物2 MS (Μ+Η)+計算值 428.2 MS (Μ+Η)+測得值 428.1 滯留時間 1.02分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B% 2 最終B% 98 梯度時間 2.2分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH Cl8 1.7 μιη 步驟 4 :將中間物 2(20 mg，0.047 mmol)、（ 1 -(°比 σ各。定-1 - 155749.doc -156- 201138780 基曱基）環丙基）甲胺（8.66 mg，0.056 mmol)、HATU(26.7 mg，0.070 mmol)及胡尼希驗（0.041 mL，0.234 mmol)於 DMF(1 mL)中攪拌16小時。移除溶劑且藉由逆相HPLC使 用20-80% ACN/水（含0.1% TFA改質劑）之梯度純化粗物 質。收集產物溶離份且藉由speedvac移除溶劑，得到5 mg(15%)呈三氟乙酸鹽形式之實例4001。4 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.77-8.66 (m，1H)，7.90-7.79 (m，1H)， 6.89-6.78 (m, 2H), 4.57 (q, J=8.3 Hz, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 4H), 3.08 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.83-1.58 (m, 10H), 1.16-1.06 (m, 2H), 0.69-0.59 (m，2H)。 實例4001 MS(M+H)+計算值 428.2 MS (M+H)+測得值 428.1 滯留時間 1.02分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B% 2 最終B% 98 梯度時間 2.2分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH Cl8 1.7 μπι 155749.doc .157- 201138780 5000系列
步驟 ι
實例5〇m 實例5002 步驟1 :向4-胺基-2-羥基苯曱酸曱酯（500 mg，2.99 mmol)及 1-漠-3-氣丙烧（0.294 mL，2.99 mmol)之 DMF(3 mL)溶液中添加碳酸絶（1462 mg，4.49 mmol)。在60°C下揽 拌所得混合物6小時。將反應混合物傾入水t，以乙酸乙 酯萃取，以鹽水洗務，經MgS〇4乾燥，濃縮。藉由石夕膠層 析使用20-50% EtOAc/己烷之梯度純化粗產物，得到686 mg(94%)4-胺基-2-(3-氯丙氧基）苯甲酸曱酯。 155749.doc -158- 201138780 4-胺基-2-(3-氣丙氧基)苯曱酸甲酯 MS (M+H)+計算值 244.1 MS (M+H)+測得值 244.0 滯留時間 0.84分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B% 2 最終B% 98 梯度時間 2.2分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH Cl8 1.7 μιη 步驟2 :向2,4-二氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪 (770 mg，2.79 mmol)之 THF(10 mL)溶液中添加 4-胺基-2-(3-氯丙氧基）苯曱酸甲酯（681 mg，2.79 mmol)及胡尼希鹼 (1.464 mL，8.38 mmol)。攪拌所得混合物16小時。以DCM 及水稀釋反應液。收集有機層且經硫酸鈉乾燥，且在真空 下濃縮。藉由矽膠層析使用20-40% EtOAc/己烷純化粗產 物。收集產物溶離份且在真空下濃縮，得到呈固體狀之4-(4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2-基胺基）-2-(3-氯 丙氧基）苯甲酸甲酯。 4-(4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-(3-氣丙氧基)苯曱 酸甲酯 MS (M+H)+計算值 455.0 MS (M+H)+測得值 455.0 滯留時間 1.09分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B% 2 最終B% 98 梯度時間 2.2分鐘 155749.doc -159- 201138780 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μηι 步驟3 ·向 4-((4-氣- 6- (2，2,2-二敦乙氧基）-1,3，5 -二嗓- 2- 基）胺基）-2-(3-氣丙氧基）苯甲酸曱酯（200 mg，0.439 mmol) 之THF(2 mL)溶液中添加（8-胺基辛基）胺基曱酸第三丁酯 (118 mg，0.483 mmol)及胡尼希驗（230 μΐ，1.318 mmol)。 攪拌所得混合物16小時。以DCM稀釋混合物且依次以水、 鹽水洗滌。收集有機層，經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃 縮。藉由矽膠層析使用20-40% EtOAc/己烷之梯度純化粗 產物。收集產物溶離份且在真空下移除溶劑，得到208 mg(96%)4-(4-(8-(第三丁氧羰基胺基）辛胺基）-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）-1，3,5-三嗪-2-基胺基）-2-(3-氣丙氧基）苯曱酸甲 醋。 4-(4-(8-(第三丁氧羰基胺基)辛胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1，3,5-三嗪-2-基胺 基)-2-(3-氣丙氧基)苯曱酸曱酯 MS (M+H)+計算值 663.3 MS (M+H)+測得值 663.3 滯留時間 1.20分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B°/〇 2 最終B% 98 梯度時間 2_2分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH Cl8 1.7 μτη 步驟4 :將4-((4-((8-((第三丁氧羰基）胺基）辛基）胺基）-6- (2,2,2-三氟乙氧基）-1,3,5-三嗪-2-基）胺基）-2-(3-氣丙氧基） 155749.doc •160- 201138780 苯甲酸甲酯（280 mg，0.422 mmol)溶解於 TFA(1 mL，12.98 mmol)及DCM(2 mL)中。授拌反應液1小時。在真空下移除 溶劑，得到 286 mg(100%)4-(4-(8-胺基辛胺基）-6-(2,2,2-三 氟乙氧基）-1，3,5-三嗪-2-基胺基）-2-(3-氣丙氧基）苯甲酸曱 酯TFA，其未經進一步純化便用於下一步驟中。 4-(4-(8-胺基辛胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)-2-(3-氣丙氧 基)苯甲酸曱酯TFA MS (M+H)+計算值 663.3 MS (M+H)+測得值 663.3 滯留時間 1.20分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B% 2 最終B% 98 梯度時間 2.2分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μιη 步驟5 :將4-((4-((8-胺基辛基）胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧 基）-1,3,5-三嗪-2-基）胺基）-2-(3-氯丙氧基）苯甲酸甲酯 TFA(0.286 g，.422 mmol)溶解於乙腈（8.44 mL)中且添加 K2CO3(0.175 g，1.266 mmol)。在微波中在 150°C下加熱反 應液1.5小時。將DMF(2 mL)添加至反應液中以溶解所沈澱 之固體。自殘餘之固體K2C03傾析溶液。在真空下移除溶 劑，得到222 mg粗中間物1，其未經進一步純化便用於下 一步驟中。獲得LC/MS確認。 155749.doc -161 - 201138780 中間物1 MS (M+H)+計算值 527.3 MS (M+H)+測得值 527.2 滞留時間 0.91分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B% 2 最終B% 98 梯度時間 2.2分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH Cl8 1.7 μιη 步驟6 :按照對於實例3001步驟5報導之程序製備中間物 2 ° 中間物2 MS (M+H)+計算值 627.3 MS (M+H)+測得值 627.3 滯留時間 1.22分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B% 2 最終B% 98 梯度時間 2.2分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μιη 步驟7 :將中間物2(46 mg，0.073 mmol)溶解於THF(1 mL)中，接著添加 LiOH(8.79 mg，0.367 mmol)及水（1 mL)。將反應液加熱至65°C歷時6小時。在真空下濃縮反應 液且以1 N HC1稀釋。收集沈澱出之固體且以水洗滌，接 著乾燥，得到40 mg(89°/〇)粗中間物3。 155749.doc -162- 201138780 中間物3 MS (M+H)+計算值 613.3 MS (M+H)+測得值 613.3 滯留時間 1.15分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B% 2 最終B% 98 梯度時間 2.2分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μπι 步驟8 :將中間物3(40 mg，0.065 mmol)、（1-(° 比0各 °定-1-基曱基）環丙基）曱胺（12.09 mg，0.078 mmol)、HATU(37.2 mg，0.098 mmol)及胡尼希驗（0.057 mL，0.326 mmol)於 DMF(1 mL)中攪拌16小時。移除溶劑且藉由逆相製備型 HPLC使用20-80% ACN/水（含0.1% TFA改質劑）之梯度純化 粗物質。以EtOAc稀釋產物溶離份，依次以飽和碳酸氫鈉 溶液、鹽水洗滌。收集有機層，經硫酸鈉乾燥，且在真空 下濃縮，得到30 mg(5 8°/〇)實例5001。 實例5001 MS (M+H)+計算值 749.4 MS (M+H)+測得值 749.5 滯留時間 1.09分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B% 2 最終B% 98 梯度時間 2.2分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 155749.doc -163- 201138780 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μιη 步驟 9 :將實例 5001(25 mg，0.033 mmol)溶解於 4 N HCl 之二噁烷溶液（1 ml，32.9 mmol)中且攪拌1小時。在真空 下移除溶劑，得到6 mg(24%)呈白色固體狀之實例5002。 實例5002 MS (Μ+Η)+計算值 649.4 MS (Μ+Η)+測得值 649.4 滞留時間 0.89分鐘 LC條件 溶劑A 100% 水:0.05% TFA 溶劑B 100%ACN:0.05%TFA 起始B% 2 最終B% 98 梯度時間 2.2分鐘 流動速率 0.8 mL/min 波長 220 溶劑對 ACN:水:TFA 管柱 Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 μιη 熟習此項技術者將顯而易知，本發明不限於前述說明性 實例，且其可在不脫離其基本屬性之情況下以其他特定形 式實施。因此需要將實例在所有方面均視作說明性而非限 制性的，參考隨附申請專利範圍而非前述實例，且因此在 申請專利範圍之等效物之含義及範圍内的所有變化均意欲 涵蓋於其中。 155749.doc .164·

Claims (1)

  1. 201138780 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物， OR1
    其中 R1為烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、環烷基、 羥基環烷基、烷氧基環烷基、i環烷基、環烯基、苯曱 基、二氫節基或烷基羰基； R2為氫、鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷 氧基、C02R6或CON(R7)(R8); R3為氫、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷 基胺基羰基或二烷基胺基羰基； R4為氫或烷基； R5為氫、烷基、（胺基）烷基、（烷基胺基）烷基或（二烷 基胺基）烧基； R6為氫、烷基或笨甲基； R7為氫、烷基、吡咯啶酮基、哌啶酮基、高哌嗪酮 基、（R9)烷基、（Q)烷基、（(R9)烷基）-Q-烷基、（R9)(R9) 烷基或（R9)(Q)烷基； 或R7為《比咯啶酮基、哌啶酮基、高哌嗪酮基或 155749.doc 201138780 ^ ^nX〇2R6 co2r6 ； R8為氫或烷基； 或R7與R8與其所連接之氮結合在一起成為氮雜環丁 基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，且經0-2個選 自以下之取代基取代：烷基、（C02R6)烷基、C02R6、 CON(R10)(R10)及 N(R10)CO2R6 ; 或R7與R8與其所連接之氮結合在一起成為螺[3-7.3-7] 雙環系統，其中該雙環系統含有另外0-1個氮且經〇_2個 選自以下之取代基取代：烷基、（C〇2R6)烷基、c〇2R6、 CON(R10)(Rn)及N(R】0)CO2R6 ; R9為 C02R6 ' C(O)(N(R10)(Rn))、C(=NR12)(N(R10)(R"))、 CON(R10)SO2R13、N(R10)(RU)、N(R10)COR6、N(R10)COPh、 N(R10)CO2R6 ^ N(R,0)C(O)(N(R,0)(Rn)) > N(R,0)C(=NR12)(N(R10) (R丨 3)或(R13)S02 ; R為氮或烧基； R11為氫或烷基； 或Νπ,π1»)與其所連接之氮結合在一起成為氮雜環 丁基、。比嘻咬基、娘咬基、β底喚基或嗎琳基； R12為氫、烷基或苯基； R13為烷基、環烷基或苯基； Q為環烧基、苯基、四氫β夫喊基、四氫η辰喃基、氮雜 環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，且經〇·2 個R9取代基取代； 155749.doc 201138780 X為含有0-6個選自由以下組成之群之基團的伸烷基或 伸稀基鏈：0、NR3、s、S(O)、S(〇2)、C(0)〇、 C(0)NR4、0C(0)NR4、NR4C(0)NR4、NR4C(NR12)NR4及 Z，限制條件為 O、NR3、S、S(O)、S(02；)、C(；0)0、 C(0)NR4、0C(0)NR4、NR4C(0)NR4及 NR4C(NR12)NR4 不 直接彼此鍵結或鍵結於NH或X，使得A環為13-24員；及 其中該伸烧基或伸烯基鏈經0-6個選自由以下組成之群的 取代基取代：烷基、亞烷基、羥基、烷氧基及苯基，其 中該苯基取代基進一步經0-4個氰基、函基、烷基、鹵烷 基、烧氧基或齒院氧基取代基取代； Y為 CH2、0、co2*c(o)nr5 ;及 Z為c3_7伸環烷基或伸苯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中 R1為烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、環烷基、 羥基環烷基、烷氧基環烷基、齒環烷基、環烯基、苯曱 基、二氫茚基或院基幾基； R2為氫、鹵基、氰基、烧基、鹵院基、烧氧基、鹵院 氧基、C02R6或CON(R7)(R8); R3為氫、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷 基胺基羰基或二烷基胺基羰基； R4為氫或烷基； R5為氫、烷基、（胺基）烷基、（烷基胺基）烷基或（二烷 基胺基）烷基； 155749.doc 201138780 R6為氫或烷基； R7為氫、恢基、（R9)烧基、（Q)烧基' ((r9)烧基）_q_^ 基、（R9)(R9)烷基或（R9)(Q)烷基； R為氮或烧基， 或R與R8與其所連接之氣結合在一起成為氣雜環丁 基、。比》各<»定基、旅咬基、°底嗪基或嗎琳基，且經〇_2個選 自以下之取代基取代：烷基、（C02R6)烷基、c〇2r6、 CON(R10)(R10)及 N(R丨0)CO2R6 ; 或R7與R8與其所連接之氮結合在一起成為螺[3_7 3_7] 雙環系統，其中該雙環系統含有另外0-1個氮且經〇_2_ 選自以下之取代基取代：烷基、（C02R6)烷基、c〇2r6、 CON(R10)(Rn)及N(R10)CO2R6 ; R9 為 C02R6、C(=NR12)(N(R10)(Rn))、CON(R10)s〇2Ri3、 N(R10)(R")或N(R10)CO2R6 ; R1()為氫或烷基； R11為氫或烷基； 或N^ACR11)與其所連接之氮結合在一起成為氮雜環 丁基、°比洛咬基、娘交基、派嗓基或嗎琳基； R12為氫、烷基或苯基； R13為烷基、環烷基或苯基； Q為環烧基、四氫咬喃基、四氫派喃基、氮雜環丁 基、°比洛咬基、派咬基、娘嗓基或嗎琳基，且經〇_2個R9 取代基取代； X為含有0-4個選自由以下組成之群之基團的伸貌基或 155749.doc -4- 201138780 伸烯基鏈：Ο、NR3、S、S(O)、S(〇2)、C(0)0、 C(0)NR4、0C(0)NR4、NR4C(0)NR4、NR4C(NR12)NR4及 Z，限制條件為 O、NR3、S、S(O)、S(02)、c(0)0、 C(0)NR4、0C(0)NR4、NR4C(0)NR4及 NR4C(NR12)NR4 不 直接彼此鍵結或鍵結於NH或X，使得A環為13-24員；及 其中該伸烷基或伸烯基鏈經0-3個選自由以下組成之群的 取代基取代：烷基、亞烷基、羥基、烷氧基及苯基，其 中該苯基取代基進一步經0-4個氰基、齒基、烷基、鹵烷 基、烷氧基或函烷氧基取代基取代； Y為 CH2、Ο、C02或 C(0)NR5 ;及 z為c3_7伸環烷基或伸苯基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 3·如請求項2之化合物’其中R1為鹵烷基；R2為氫、c〇2R6 或CON(R7)(R8) ; R3為氫或烷基羰基；R4為氫或烷基；R5 為氫或烷基；R6為氫或烷基；Q為環烷基、吼咯啶基或 哌啶基’且經0-2個R9取代基取代；A環為21 -23員環；Y 為〇或CONR5 ;及Z為伸苯基；或其醫藥學上可接受之 鹽。 4. 如請求項3之化合物，其中Ri為三氟乙基；R2為氫、 COaR6或CON(R7)(R8) ; R3為氫或烷基羰基；r4為氫或烷 基；R5為氫或烷基；R6為氬或烷基；Q為環丙基、n比咯 啶基或哌啶基，且經0-2個R9取代基取代；γ為0 ;及乙為 伸苯基；或其醫藥學上可接受之鹽。 5. 如請求項4之化合物，其中R7為（R9)烷基、（Q)烷基、 155749.doc 201138780 ((R9)烷基）-Q-烷基、（R9)(R9)烷基或（R9)(Q)烷基；及尺8為 氫。 6·如請求項4之化合物，其中R7與R8與其所連接之氮結合 在一起成為吡咯啶基或哌啶基，且經0-2個選自以下之取 代基取代：烷基、（C02R6)烷基、C02R6、CON(R1G)(Rj〇) 及 。 7. 如請求項4之化合物，其中R7與R8與其所連接之氮結合 在一起成為螺[5.5]雙環系統，其中該雙環系統含有另外 〇-1個氮’且經0-2個選自以下之取代基取代：烷基、 (C02R6)烷基、c〇2R6、CON(R1〇)(R1。及N(R】o)c〇2R6。 8. 如請求項1之化合物，其中Ri為三氟乙基。 9. 如請求項1之化合物，其中…為⑶州尺?)^)。 10，如請求項1之化合物，其中Y為〇。 11.如請求項之化合物，其係選自由以下組成之群：
    155749.doc -6 - 201138780
    155749.doc 201138780 α
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    Ι 55749.doc -Μ 201138780
    155749.doc 15- 201138780
    或其醫藥學上可接受之鹽。 12. —種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。 13. 如請求項12之醫藥組合物，其進一步包含至少一種對 HCV具有治療益處之其他化合物，其中該化合物係選自 155749.doc -16- 201138780 由以下組成之群：干擾素、環孢靈（cyclosporin)、介白 素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲胺酸蛋白酶抑制 劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV組裝抑制劑、 、 HCV釋出抑制劑、HCV NS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋 白抑制劑及HCV複製子抑制劑。 14. 一種如請求項1之化合物的用途，其係用於製造供治療C 型肝炎感染用之藥物。 15. 如請求項14之用途，其中該藥物進一步包含至少一種對 HCV具有治療益處之其他化合物或與之組合使用，其中 該化合物係選自由以下組成之群：干擾素、環孢靈、介 白素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲胺酸蛋白酶抑制 劑、HC V聚合酶抑制劑、HC V解螺旋酶抑制劑、HC V NS4B蛋白抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV組裝抑制劑、 HCV釋出抑制劑、HCV NS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋 白抑制劑及HCV複製子抑制劑。 155749.doc •17· 201138780 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： OR1 N人N Λ Λ
    ΗΝ Ν ΝΗ A X—Υ 155749.doc
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