TW201136904A - Method for preparing 2-morpholinoisobornane-10-thiol and intermediates formed therein - Google Patents

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Biing-Jiun Uang
Yu-Han Tsao
Ping-Yu Wu
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201136904 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種2-嗎啉基異莰烷-10-硫醇 (2-morpholinoisobornane-10-thiol，MITH)之製備方法及其 所形成之中間物。 【先前技術】 • 由於生物體内的酵素在進行催化反應時，因其空間結 構上具有特定的構形，所以對於不同對掌性的鏡像異構物 (enantiomer)，可以只針對特定對掌性的異構物進行反應。 因此，若要合成具有活性的醫藥化合物或者是天然物，則 需要有催化性的不對稱碳-碳鍵形成反應（cataiytic asymmetric carbon-carbon bond forming reactions) ° 針對羰基（carbonyl)化合物，使用有機鋅（organozinc) 進行具有鏡像選擇性的加成反應（enantioselective _ addition)，屬於對掌性碳-碳鍵（chiral carbon-carbon bonds) 建構方法中最具效力的其中一者，此方法目前已經廣為研 究。研究過程中，已發展出一種衍生自樟腦的對掌性配位 體，可用於催化性不對稱反應（catalytic asymmetric reactions)，其即（-)-2-外向-嗎琳基異莰院-10-硫醇。 (-)-2-外向·嗎啉基異莰烷-10-硫醇（(-)-MITH)可應用於 催化許多不對稱碳-碳鍵之形成反應，例如以下所示之流程 1及流程2。 流程1 201136904 又 (-)-ΜΙΤΗ (10 mol%) R'ZnR"-► H R"=Et, Alkenyl, Aryl,烷基及芳香基 95 to >99% ee OH Λ R" 流程2 (-)-MITH (20 mol%) j? B(OEt)3 (25 mol%) ,,〇h
Ar入C02Me PhME/Hex (1:8) Ar入C02Me
Me2Zn, -50°C 46-87%，產率 高達 89ό/〇 ee 應用上述流程，則可以製出二芳基曱醇類的衍生物。 舉例而言，奥吩那林（orphenadrine)、新苯海拉明 (neobenodine)、卡比諾沙明（carbinoxamine)或治療氣喘及慢 性阻塞性肺病之CDP840及其類似物之中間產物等之具對 掌性的二芳基曱醇（diarylmethanol)，皆可透過（-)-2-外向-嗎啉基異莰烷-10-硫醇作為催化劑來合成。 現在已知之（-)-2-外向-嗎啉基異莰烷-10-硫醇的製備 步驟如下流程3所述。 流程3
so3h ⑴soci2.迴流 (2> PPh3.二噁烷 HP•迴流 ~~87%
NaOMe » BnBr MeOH ^
SBn
NaOAc, NH2OH HCI EtOH/H2Q,迴流
NOH SBn 84% ^ NaOAc, TiCI3, HCI /-BuNH2 BH3i EtOH 0°C, 74%
SBn K2Co3, CH3CN 迴流，80% 99%
SBn 首先將（15)-(+)-樟腦續酸（（l*S")-(+)-camphorsulfonic acid)之續酸基（sulfonic acid group)還原成硫醇基 (mercapto)，再以BnBr將硫醇基保護，後續進行一連串的反 201136904 應，中間包括形成肟（oxime)、還原成胺、形成嗎啉基 (morpholino)，最後使用鈉金屬使SBn之Bn離去而還原成硫 醇基’總共需要六個反應步驟。不過，此方法因最後一步 驟需要使用鈉金屬，故反應危險性較高，不利於大量製備。 【發明内容】 有鑑於上述’本發明之主要目的係在提供一種2_嗎啉 基異成烧-10-硫醇（2-morpholinoisobornane-l〇-thiol)之製備 方法，具有較為簡化之合成反應步驟，且其中不使用納金 屬，因此更可輕易且安全的製造2-嗎啉基異莰烷_1〇_硫醇。 為達成上述目的’本發明其中一態樣係提供一種2嗎 啉基異莰烷-10-硫醇之製備方法，包括以下步驟： (a)提供一式（I)所示的化合物，
R2 式（I) 其中’ Ri及R2各自為CU0貌基、〇：5-|0環烧基、c4-9雜環 烷基、C6_1()芳基或Cw雜芳基’該雜環基及該雜芳基具有至 少一個選自由氧、硫及氮所組群組之雜原子，或者&及R2 兩者連接一起形成-(CH2)xZ(CH2)y-，其中，X及y為卜2或3， Z為 CH2、NH、Ο 或 S ; (b)使該式（I)所示化合物還原成一式（π)所示的化合 物； 201136904
式（II) (c)將該式（II)所示的化合物還原成一式（111)所示的化 合物；
式（III) ⑷使用％-((：Η2)20((：Η2)2-\ν2’讓該式（111)所示的化 合物進行Ν-院基化反應（N-alkylation reaction)，以形成一式 (iv)所示的化合物，其中，W|&W2為離去基（ieaving group);以及
02S、< _ 式（IV) (e)將該式（IV)所示化合物還原成2_嗎啉基異莰烷_1〇_ 硫醇。 在上述製備方法中，步驟（a)之該式（I)所示的化合物， 可由（15>(+)-樟腦續 g楚（（UX+^camphorsulfonic acid)與式 (v)所示的化合物進行磺醯胺化反應所形成。 6 201136904 HN^ R2 式(V) 在上述製備方法中，步规~τ At 7禅（b)可使用羥胺 (hydroxylamine)作為亞胺化劑；步驟（c)可採用第三丁胺硼 烷（t-BuNH^BH3)作為還原劑；步驟（d)中之該離去基可為函 素或續㈣類；步驟⑷可制氫化㈣（UaiH4)作為還原 劑。
此外，本發明其中另一態樣提供一種2•嗎琳基異获院 -10-硫醇之製備方法，包括以下步驟： (a)提供一式（IV)所示的化合物；
Rz 式(IV)
其中，^及r2各自為c“6烧基' C51〇環烧基、C49雜環 烧基、（：“。芳基或c5,9雜芳基，該雜環基及該雜芳基具有至 少-個選自由氧'硫及氮所組群組之雜原子，或者R丨及R2 兩者連接-起形成·((：Η2)χΖ(0：Η2、·，其中，认y為卜2或3， Z為CH2、NH、〇或S ;以及 (b)將該式（IV)所示化合物還原成2嗎★基異获院备 硫醇。 在上述製備方法中，步驟（b)可採用氮化銘經⑹細4) 作為還原劑；步驟⑷之該式（IV)所示的化合物，可由一式 201136904 (III)所示的化合物與Wr(CH2)2〇(CH2)2-W2，進行N-烷基化 反應（N-alkylation reaction)所形成，
式（III) 其中，^^及）^為離去基（leaving group)，X及y為1、2 或 3，Z為 CH2、NH、Ο 或 S。 上述離去基可為重氛鹽基（diazonium salt)、鹵素 (halogen)、項酸醋基（sulfonate)、确酸醋基（nitrate)、罐酸 醋基（phosphate)、四級烧鍵鹽基（tetraalkylammonium salt)、 酯基（ester)等，舉例如-N2+、-OR’2+、-〇S02C4F9、-0S02CF3 ' -0S02F、-OTs、-OMs、-Γ、-ΒΓ、-OH2+、-Cl，、-OHR’+、 ，0N02、-〇PO(〇H)2、-SR’/、-NR’，、-F·、-OCOR’等，R， 可為烷基或芳基等。‘ 本發明前述之製備方法，可單獨製備（-)-2-外向-嗎啉基 異获烧-10-硫醇（（-)-2-e;cc>-morpholinoisobornane-10-thiol) 或（+)-2-内向-嗎啉基異莰烷-10-硫醇（(-)-2-e«而-morpholinoisobornane-10-thiol)，或者是製備出 2-嗎啉基異 获院-10-硫醇消旋混合物（racemic mixture)或具有旋光性 (optical activity)的2-嗎啉基異莰烷-10-硫醇掌性混合物》 上述式（III)所示的化合物，可由一式（II)所示的化合物 進行還原反應所形成， 201136904
=N〇H R2 式（Π)， 其中，可以採用第三丁胺硼烷（t-BuNH2*BH3)作為還原 劑，以將該式（II)所示的化合物還原成該式（III)所示的化合 物。
上述式（Π)所示的化合物，可由一式⑴所示的化合物進 行轉化反應所形成， /p=〇 〇2s、n/:1 R2 式(I)， 其中’可以使用經胺（hydroxylamine)作為亞胺化試 劑’以將該式（I)所示的化合物還原成該式（Π)所示的化合 上述式（I)所示的化合物，可由（^)-(+)-樟腦磺酸與式 (V)所示的化合物進行磺醯胺化反應所形成。 /R1 HN、 R2 式(V) 上述式（V)所示的化合物’舉例可為二甲基胺、甲乙 按 X 田 丙胺、丙己胺、二笨胺、比略咬（pyrr〇lidine)、°惡。坐 (oxazolidine) ' 異。惡0坐咬（isoxazolidine)、娘咬 201136904 (piperidine)、嗎琳（morpholine)、噻唑咬（thiazolidine)、異 嗟唾咬（isothiazolidine)等。 再者’本發明其中再一態樣提供一種如式（VI)所示之 化合物：
Rb 式(VI) 其中’=為單鍵或雙鍵’ Ra為胺基、嗎琳基、〇或 0〉S-N( 1 N0H，Rb為SH或 R2,其中1及112各自為(^.6烷基、C5.l0 環烷基、〇4_9雜環烷基、C6.1Q芳基或(：5·9雜芳基，該雜環基 及該雜芳基具有至少一個選自由氧、硫及氮所組群组之雜 原子，或者心及尺2兩者連接一起形成_(CH2)xZ(CH2)y_，其 中，X及y為1、2或3 ’ Z為CH2、NH、〇或S，但有以下但書： 當=為單鍵時，Ra為胺基或嗎啉基；當=為雙鍵時，Ra 為Ο或N0H;以及當Rb為SH時，=為内向（end〇)單鍵且Ra 為嗎咐基。 前述態樣之化合物，可由本發明所述之製備方法來製 造。化合物其中一子群組中，\及丫為2且2為〇,心為胺基或 嗎啉基；另一子群組中，X&y為2且2為〇，Ra為〇或N〇H。 【實施方式】 本發明之2-嗎啉基異莰烷_1〇_硫醇之製備方法請參考 以下流程4所示。 201136904 流程4
首先，以（15)-(+)-樟腦項酸（（l*S)-(+)-camphorsulfonic acid)作為起始物，利用式（V)所示的二級胺類（secondary amines)與（1 *S)-(+)-樟腦磺酸發生反應，保護（15)-(+)-樟腦磺 酸之績酸基（sulfonic acid group)而形成具有績醯胺基 (sulfonamido)之式（I)所示的化合物，以防此基團在後續步 驟中發生反應。 接著，將式⑴所示化合物的磺醯胺基轉化成式（II)所示 的肟（oxime)，而後直接還原成式（III)所示的一級胺類 (primary amines)，再使用 WKCH^OCCH^Wz與式（III)所示 的一級胺類進行N烧基化反應（N-alkylation reaction)，形成 式（VI)所示的化合物，最後再進行還原反應，使式（VI)所示 化合物的績醯胺基還原成硫醇基（mercapto)，如此便可製備 出2-嗎啉基異莰烷-10-硫醇。 若前述式（V)所示的二級胺類，亦可使用以下式（VII) 所示的化合物進行反應，其中，X及y為1、2或3，Z為CH2 ' NH、0 或 S。 201136904 /(CH2)x HN\ > (CH〆 式(VII) 舉例而言，°比洛咬（pyrrolidine)、。惡0坐咬（oxazolidine)、異 。惡。坐咬（isoxazolidine)、派咬（piperidine)、嗎啦 (morpholine)、嚷嗤咬（thiazolidine)、異 °塞。坐咬 (isothiazolidine)等，皆為可使用之式（VII)所示化合物，但 本發明不侷限於此。 以下係藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方 式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之内容輕易地 了解本發明之其他優點與功效。本發明亦可藉由其他不同 的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦 可基於不同觀點與應用，在不悖離本發明之精神下進行各 種修飾與變更。 實施例一 參考以下流程5，其顯示（-)-2-外-嗎啉基異莰烷-10-硫 醇之製備流程。
so3h 1 ”SOCI2.迴流.2h
NaOAc NH2OHHCI EtOH / H20 迴流，44 h
NaOAc, TiCI3.HCI /-BuNH2BH3 EtOH, 21 h 50。/。（3 步驟） 2)嗎啉NEt3 〇 DMAP. CH2CI2 0oC 至 rt, 20h
(i)化合物2之合成 12 201136904 流程5a
1 NEt3 (10 eq) 2 DMAP(10mol°/〇) CH2CI2 0eC 至 rt.20h
參考上述流程5a，取化合物1 (10.02克，43.1毫莫耳）' SOCl2 (10毫升，137毫莫耳）置於50毫升圓底瓶中，加熱迴 流兩小時後回溫至室溫，倒入1〇〇毫升冰正己烷内再結晶， 經抽濾後得到白色亮片狀固體，將固體以二氣曱烷（10毫升） 溶解後在冰浴下慢慢滴入（十分鐘内滴完）一裝有 DMAP(4-(N，N-dimethyIamino)pyridine) (0.53 克，4.3 毫莫 耳）、一氣甲院（20毫升）、嗎琳（morpholine，5.6毫升，64.7 毫莫耳）與NEt3 (4.4毫升，43.1毫莫耳）的1〇〇毫升圓底瓶 中’慢慢回溫後在室溫下攪拌17小時。而後，加入1 N鹽酸 水溶液中和至中性使反應停止，水層以二氣曱烷萃取（3 X2〇 毫升）後’收集有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮〃粗 產物利用管柱層析法（梯度沖提，乙酸乙酯：正己烧：二氣 甲炫· = 1 : 1 : 1至1 : 0.25 : 1為沖提液）分離純化，得到白色 固體化合物2 (9.77克，72%)，其即7,7-二曱基-1-(嗎啉-4-磺醯曱基）-二環[2.2.1]庚-2- _(7,7-dimethyl-l- (morpholine-4-sulfonylmethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-〇ne) ’數據詳列於下： 比旋值：[a]D24 +33.6 (cl.O, CHC13)。 13 201136904 氫核磁共振光譜（lH NMR)(400 MHz, CDC13): δ 3,75 (t， ^=4.6 Hz, 4H), 3.32 (d, 7=14.4 Hz, 1H), 3.30-3.24 (m, 4H), 2.72 (d, 7=14.4 Hz, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.37 (dt, 7=18.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.09 (t, 7=4.4 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.93 (d, 7=18.4 Hz, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。 碳核磁共振光譜（13C NMR)(100 MHz, CDC13): δ 214.9 (C=0), 66.3 (CH2x2), 57.9 (C), 47.7 (C), 45.6 (CH2x2), 44.2 (CH2), 42.5 (CH), 42.3 (CH2), 26.7 (CH2), 24.9 (CH2), 19.7 (CH3), 19.5 (CH3)。 紅外線光譜（IR) : (neat) 2953, 2890, 2855, 1746, 1343, 1330, 1261，1151，1110。 高解析度質譜（HRMS) : C丨4H23N04S ;計算值：301.1348 ; 實驗值：301.1335 β (ii)化合物3之合成 流程5b
Ο NH2〇H HCI (2.0 eq) NaOAc (2.0 eq) EtOH / H2〇 迴流.44 h
2 3 參考上述流程5b，取化合物2 (4.43克，14·7毫莫耳）' 醋酸鈉（2.41 克，29.4毫莫耳）、NH20H HC1 (2.04克，29.4毫 莫耳）、乙醇（49毫升）、去離子水（24.5毫升）置於250毫升圓 底瓶中，加熱迴流44小時後回溫至室溫，濃縮除去乙醇， 剩餘水層以二氣曱烷萃取（3x30毫升）後，收集有機層以無水 201136904 硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用管柱層析法（梯度沖 提，乙酸乙酯：正己烷：二氣曱烷=1: 1: 0 25 : 1 為沖提液）分離純化，得到白色固體化合物3 (4.51克， 97%) ’其即7,7-二曱基-1-(嗎啉-4-績醯曱基）_二環[2.2.1]庚 -2-網肪(7,7-dimethyl- l-(morpholine-4-sulfonylmethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-oneoxime)，數據詳列於下： 比旋值：[a]D24 -20.8 (cl.l，CHC13)。 氫核磁共振光譜（400 MHz，CDC13) δ 7.58 (br, 1H)，3.75 (t， 7=4.8 Hz, 4H), 3.37 (d, 7=14.4 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 4H), 2.85 (d, 7=14.4 Hz, 1H), 2.55 (dt, /=18.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.05 (d, /=17.6 Hz, 1H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 1H), 1.04 (s, 3H)，0.82 (s，3H)。 碳核磁共振光譜（100 MHz，CDC13) δ 167.3 (C=N)，66·5 (CH2x2), 51.9 (C), 50.0 (C), 46.4 (CH2), 45.7 (CH2x2), 43.2 (CH), 32.8 (CH2), 28.1 (CH2)，27.1 (CH2)，19.3 (CH3), 19.1 (CH3)- 紅外線光譜（neat) 3336，2953，2920，2853，1456，1343, 1331， 1156, 1113 » (iii)化合物4、4a之合成 流程5c 15 201136904
o2s-nw〇 3
2 4a 4b 參考上述流程5c，取醋酸納（0.72克，8.8毫莫耳）、Tici3 (30%於2 N HC1⑷)）（4.4毫升，11.2毫莫耳）、乙醇（16毫升） 置於100毫升圓底瓶中，室溫下溶解後降至〇〇c。此時慢慢 加入（30分鐘内加完）化合物3 (1.01克，3.2毫莫耳），搜拌一 小時後’慢慢加入ιΒιιΝΗ2，ΒΗ3(0_56克，6.4毫莫耳）（2〇分鐘 内加完）。在0 °C攪拌六小時後慢慢回溫至室溫，在室溫下 搜拌14小時。加入3 N氫氧化鈉水溶液至pH > 12使反應停 止，濃縮除去甲醇’水層以二氣曱烷萃取（3x3〇毫升）後，收 集有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾 '濃縮。粗產物利用管 柱層析法（梯度沖提，曱醇：二氣甲炫=1 :丨〇至1 : 5為沖 提液）分離純化，得到白色固體化合物4 (0 66克，68%)、白 色固體化合物2 (0.04克，4%)、白色固體化合物4a (0.11克， 12%)及無色液體化合物朴（〇.〇7克，15%)。 化合物4即為2-外向-7,7-二甲基-1-(嗎啉-4-磺醯甲基）-一玉衣[2.2.1 ]庚-2-基胺（2-exo-7,7-climethyl-1-(morpholine-4- 201136904 sulfonylmethyl)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-amine)，數據詳列於 下： 比旋值：[a]D24 -28.8 (cl,0, CHC13)。 氫核磁共振光譜（400 MHz, CDC13) δ 3.76 (t, «/=4.8 Hz, 4H)， 3.40 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 5H), 2.60 (d, 7=13.2 Hz, 1H), 1.82-1.68 (m, 4H), 1.56 (br, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.82 (s，3H)。 碳核磁共振光譜（100 MHz, CDC13) δ 66.5 (CH2x2)，56.8 (CH), 49.2 (C), 48.8 (C), 45.8 (CH2), 45.8 (CH2x2), 44.6 (CH), 39.8 (CH2), 32.2 (CH2), 27.3 (CH2), 21.1 (CH3), 20.0 (CH3) 〇 紅外線光譜（neat) 3427，3395, 2954，2921，2863，1455, 1339, 1325,1260, 1148, 1114, 1075 。 高解析度質譜：C14H26N203S;計算值：302.1664;實驗值： 302.1681 。 化合物4a即為2-内向-7,7-二曱基-1-(嗎啉-4-磺醯曱 基）-二環[2.2.1]庚-2-.基胺（2-6^7<^〇-7,7-(111116111乂1-1-(morpholine-4-sulfonylmethyl)-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylamine )，數據詳列於下： 比旋值：[a]D24 +21.4 (cl.l，CHC13)。 氫核磁共振光譜（400 MHz, CDC13) δ 3.78-3.73 (m，4H)， 3.47-3.42 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.83 (d, J=13.6, 1H), 2.79 (d, J=\3.6, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.24-2.15(m, 1H), 1.95 (br, 2H) 1.85-1.76 (m, 2H), 17 201136904 1.67-1.62 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。 碳核磁共振光譜（100 MHz, CDCl3) δ 66.4 (CH2x2)，55.7 (CH), 51.7 (C), 51.7 (C), 50.1 (CH2), 45.8 (CH2x2), 44.0 (CH), 38.6 (CH2), 28.1, (CH2), 24.5 (CH2), 20.4 (CH3), 18.7 (CH3)。 紅外線光譜（neat) 3399，3335，2937，2872，1456，1340, 1259, 1154, 1110, 1075 。 高解析度質譜：C14H26N203S;計算值：302.1664;實驗值： 302.1647 。 化合物4b即為2,2-甲基-3-甲亞基環戊基乙腈（2,2- dimethyl-3-methylenecyclopentylacetonitrile) 1 數據詳歹'J 於 下： 比旋值：[a]D24 +12.4 (cl.3, CHC13)。 氫核磁共振光譜（400 MHz, CDC13) δ 4.82 (t，J=2.4 Hz, 1H)， 4.79 (t, /=2.4 Hz, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H)，1.53-1.40 (m，1H), 1.10 (s，3H), 0.87 (s, 3H) 〇 碳核磁共振光譜（100 MHz, CDC13) δ 159.7 (C)，119.5 (C)， 104.6 (CH2), 46.5(CH), 43.8 (C), 29.8 (CH2), 28.1 (CH2), 26.9 (CH3), 23.0 (CH3), 17.9 (CH2)-紅外線光譜（neat) 3073，3040，2962, 2871, 2246, 1653, 1463, 1424, 1365 。 高解析度質譜：CI0H15N ;計算值：149.1205 ;實驗值： 149.1217。 201136904 (iv)化合物5之合成 流程5d
參考上述流程5d’取化合物4 (0.66克，2.17毫莫耳）、 碳酸鉀（0.60克，4.34毫莫耳）、C4H8Br20 (0.41毫升，3.25 毫莫耳）、乙腈（10.8毫升）置於50毫升圓底瓶中，加熱迴流 21小時後回溫至室溫’濃縮除去乙腈，加入1〇毫升二氣曱 烷和20毫升去離子水，水層以二氣曱烷萃取（3 x2〇毫升）後， 收集有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗產物利用 管柱層析法（梯度沖提，曱醇：二氣曱烷=1 : 40至1 : 20為 沖提液）分離純化，得到白色固體化合物5 (0.71克，87°/〇)， 其即4-(7,7-二曱基-2-外向-嗎啉基-二環[2.2.1]庚-1-基曱烷 磺醯基 ） 嗎啉 (4-(7,7-dimethyl-2-exo-morpholinyl-bicyclo[2.2.1 jhept-1 -yl methanesuIfonyl)-morpholine)，數據詳歹 ij 於下： 比旋值：[a]D24 -33.6 (cl.2, CHC13)。 氫核磁共振光譜（400 MHz, CDC13) δ 3.76 (t，J=4.8 Hz，4H), 3.70-3.57 (m, 5H), 3.30-3.17 (m, 4H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 4H), 2.18 (td, 7=12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 1H)，0.87 (s，3H)，0.73 (s, 3H)。 201136904 碳核磁共振光譜（100 MHz, CDC13) δ 71·0 (CH)，67.6 (CH2 x2), 66.4 (CH2x2), 52.7 (CH2x2), 49.4 (C), 48.6 (C), 45.7 (CH2x2), 44.5 (CH2), 43.9 (CH), 31.4 (CH2), 31·1 (CH2), 27.1 (CH2), 20.9 (CH3), 19.4 (CH3)。 紅外線光譜（neat) 2954, 2886, 2853, 1455, 1344, 1328, 1261, 1154, 1115, 1074 。 高解析度質譜：C18H32N204S;計算值：372.2083 ;實驗值： 372.2075。
(v) (-)-MITH之合成 流程5e
LiAIH4 (15 eq) THF (0.2 Μ) 0 至室溫 至迴流:，21 h
參考上述流程5e，取LiAlH4 (0.80克，21.1毫莫耳）置於 25毫升圓底瓶中，冰浴下加入tHf (6.7毫升）後再加入化合 物S (0.50克，1.34毫莫耳），慢慢回溫至室溫後加熱迴流21 小時，回溫至室溫後在冰浴下加入乙醚（5毫升）稀釋，再依 序慢慢滴加去離子水（0.8毫升）、3 ]^氫氧化鈉水溶液8毫 升）、去離子水（3.2毫升）結束反應，攪拌至溶液由灰色變白 色後用矽藻土過濾，收集濾液濃縮，固體以二氣甲烷為容 劑加熱迴流五分鐘後用相同方式過濾，重複上述步驟^次^ 濃縮後的粗產物利用管柱層析法（乙酸乙酯：正己烷=· 20 201136904 20為沖提液）分離純化，得到無色油狀物（-)-ΜΙΤΗ (0.16克， 46%) ’其數據詳列於下： 比旋值：[a]D24 -79.8 (c 0,9, CHC13)。 氩核磁共振光譜（400 MHz, CDC13): δ 3.68 (ddd，·/= 10.6 Hz, 6.4 Hz, 3.6 Hz, 2H), 3.62 (ddd, 7 = 10.8 Hz, 6.4 Hz, 3.6 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 13.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.42 (dd, J = 9.2 Hz, 6.0 Hz, 1H), 1-94-1.84 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), • 1-42-1.26 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 1H)S 0.88 (s, 3H), 0.83 0, 3H)。 碳核磁共振光譜（100 MHz，CDC13): δ 70.7 (CH)，67_6 (CH2), 53.4 (C), 53.2 (CH2), 48.0 (C), 45.7 (CH), 34.3, (CH2), 31.8 (CH2), 26.8 (CH2), 23.7 (CH2), 21.3 (CH3), 19.8 (CH3)。 紅外線光譜（neat) 2949，2881，2853，2559，1450，1386, 1307 cm'1 ° 籲 上述雖然僅舉出（-)-MITH之合成流程，但若使用化合 物4a取代化合物4，根據流程5d及流程5e之方法，則可以製 出（+)-2-内向-嗎啉基異莰烷-10-硫醇 ((+)-2-e«ofc»-morpholinoisobornane-10-thiol，（+)-MITH)。當 利用（+)-MITH催化具鏡像選擇性的反應，則所得到的產物 為利用（-)-MITH催化反應所得產物之鏡像異構物。 201136904 綜上所述，本發明利用較為簡化的製程步驟，同時避 免使用較為危險的製程步驟，因此可以大量製備2•嗎啦基 異莰烷-10-硫醇’故有利於工業上應用。 上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所 主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而 於上述實施例。 【圖式簡單說明】 無。 擊 【主要元件符號說明】 無。 22

Claims (1)

  1. 201136904 七、申請專利範圍： -10-硫醇（2. ’包括以下步驟： 1· 一種2-嗎啉基異莰烷 morpholinoisobornane-10-thiol)之製備方法 (a)提供一式（I)所示的化合物，
    其中’ RAR2各自為Ck烧基、C5_i〇環烧基、c4.9雜環 烧基' C6-1Q芳基或C5.9雜芳基，該雜環基及該雜芳基具有至 少一個選自由氧、硫及氮所組群組之雜原子，或者心及化 兩者連接一起形成-(CH2)xZ(CH2)y-，其中，X及y為卜2或3， Z 為 CH2、NH、Ο 或 S ; (b)使該式（I)所示化合物轉化成一式（II)所示的化合 物：
    r2 式(II) (c)將該式（II)所示的化合物還原成一式（ΠΙ)所示的化 合物： 23 201136904
    式（III) (d)使用WHCHzhCKCHdrWz’讓該式（πι)所示的化 合物進行Ν-炫基化反應（N-alkylation reaction)，以形成一式 (IV)所示的化合物，其中’ w丨及W2為離去基（丨eaving group);以及
    式（IV) (e)將該式（IV)所示化合物還原成2-嗎琳基異获烧_1〇_ 硫醇。 2.如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，步驟 ⑷中該式⑴所示的化合物’係由（is)-(+)-樟腦磺酸與式（v) 所示的化合物進行磺醯胺化反應所形成， HN、 式（V)。 3. 如申請專利範圍第2項所述之製備方法，其中，該式 (V)所示的化合物係嗎琳（m〇rph〇Hne)。 4. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，步驟 (b)係使用經胺（hydroxy丨amine)作為亞胺化試劑。 201136904 5. 如申請專利範圍第丨項所述之製備方法其中， ⑷係採用第三丁胺棚師·BuNiVBH3)作為還原劑。， 6. 如申請專利範圍第丨項所述之製備方法， (句中之該離去基係函素。 、步驟 ~如申請專利範圍第丨項所述之製備方法，其中，步驟 (e)係採用氫化鋁鋰（Li A丨仏)作為還原劑。
    • 8. 一種2_嗎啉基異莰烷―10·硫醇之製備方法，包括以下 (a)提供一式（IV)所示的化合物；
    煶暴、芳基或Q·9雜芳基，該雜環基及該雜芳基具有至 少一個選自由氧、硫及氮所組群組之雜原子，或者 兩者連接—起形成-(CH2)XZ(CH2)y•，其中，,及y為卜2或3，2 Z為CH2 ' NH、〇或S ;以及 ⑻將該式（iv)所示化合物還原成2_嗎啉基異获烧_1〇_ 硫醇》 9.如申請專利範圍第8項所述之製備方法，其中，步驟 (b)係採用氫化鋁鋰（UA1H4)作為還原劑。 1〇·如申請專利範圍第8項所述之製備方法，其中，步 驟⑷中名式（iv)所示的化合物，係由一式（ΙΠ)所示的化合物 25 201136904 與 W「(CH2)2〇(CH2)2-W2，進行 N-烧基化反應（N-alkylation reaction)所形成，
    式（III) 其中’ W丨及W2為離去基（丨eavinggroup)。
    11·如申請專利範圍第10項所述之製備方法，其中， 該離去基係函素。 12.如申請專利範圍第1〇項所述之製備方法，其中， 該式（III)所示的化合物，係由一式（11)所示的化合物進行亞 胺化反應所形成，
    式（II)。
    13. 如申請專利範圍第12項所述之製備方法，其中 採用第三丁胺硼烷（t-BuNH2. BHD作為還原劑，以將該式⑴ 所示的化合物還原成該式（III)所示的化合物。 14. 如申請專利範圍第12項所述之製備方去並 該式（II)所示的化合物，係由一式⑴所示的化合物進;于二原 反應所形成， ' ' 26 201136904
    〇2S、 \ r2 式(I)。 15. 如申請專利範圍第14項所述之製備方法，其中， 使用羥胺（hydroxylamine)作為亞胺化試劑，以將該式⑴所 示的化合物轉化成該式（II)所示的化合物。
    16. 如申請專利範圍第14項所述之製備方法，其中， 該式（I)所示的化合物，係由（lS)-(+)-樟腦磺酸與式（v)所示 的化合物進行磺醯胺化反應所形成， A HN、 R2 式(V)。 17. 如申請專利範圍第16項所述之製備方法，其中， 該式（V)所示的化合物係嗎咐 (morpholine)。 18. —種如式（VI)所示之化合物：
    Rb 式(VI) 其中，=為單鍵或雙鍵，Ra為胺基、嗎啉基、〇或
    NOH，RASH 或 R2，其中 RAR2各自為 C,.6 院基、C5-10 環烷基、C4·9雜環烷基、芳基或c5_9雜芳基，該雜環基 及該雜芳基具有至少一個選自由氧、硫及氮所組群組之雜 27 201136904 原子’或者心及尺2兩者連接一起形成_(CH2)xZ(CH2)y_，其 中 ’ X及 y 為 1、2 或 3，Z為 CH2、NH、Ο 或 S， 但當=為單鍵時，Ra為胺基或嗎啉基； 當工二為雙鍵時，Ra為〇或N〇h ;以及 當Rb為SH時，二;為内向（end〇)單鍵且Ra為嗎琳基。 19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中，χ 及y為2且Ζ為Ο。 20. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中，R 為胺基或嗎咐基。 21·如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中，R 氏a 為Ο或NOH。
    28 201136904 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    Rb ，其中Ra及Rb之定義如内文所述。
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