TW201134492A - SPECT imaging agents of amyloid plaques - Google Patents

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201134492 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於診斷阿茲海默氏病（Alzheimer,s disease)之新穎經碘放射性標記之化合物、用於合成此等 化合物之各別新穎前驅體及製造該造影劑之方法。 【先前技術】 阿茲海默氏病（AD)為一種特徵在於記憶、認知及行為穩 定性喪失之進行性神經退化性病症。AD係根據包含卜澱粉 樣蛋白肽（Αβ)之原纖維沈積物的細胞外老年斑及包含過磷 酉欠化τ蛋白之成對螺旋狀纖维（he!icai fiiainent)的神經原纖 維纏結進行病理性定義。構成Αβ肽之39至43個胺基酸源於 較大之澱粉樣前驅體蛋白（Αρρ) ^在澱粉樣蛋白生成路徑 中，Αβ肽藉由β分泌酵素及丫分泌酵素依序進行蛋白水解而 自ΑΡΡ裂解。Αβ肽以可溶性蛋白質形式釋放且可在正常衰 老之腦中的腦脊髓液（CSF)中偵測到低含量。在AD之進展 期間，Αβ肽聚集且在腦之實質（parenchyma)及血管結構中 形成澱粉樣蛋白沈積物，其可在組織學檢查期間事後偵測 為彌漫及老年斑以及血管澱粉樣蛋白（關於新近評述，參 見：Blennow 等人，Lancet 2〇〇6年7 月 29 日；368(9533): 387-403) » 阿茲海默氏病正成為全世界之一個極大健康及社會經濟 問題β正作出極大努力來開發用於早㈣測及有效治療該 疾病之技術及方法。當前，記憶病症臨床學之學術環境中 對AD之診斷約有85_9〇%的準確性（以加❿jr等人 154420.doc 201134492

層及治療監測之基本工具。 此外，亦已知澱粉樣蛋白沈積在澱粉樣變性中起作用 在殿粉樣變性中，激: 同器官及/或組織中， 激粉樣蛋白生成性蛋白質異常沈積在不 7 ’從而導致疾病。關於新近評述，參 見 Chiti等人，Annu Rev Biochem. 2006 ; 75:333-66。 用於呈現腦令之澱粉樣蛋白聚集體之潛在配位體必須顯 示對澱粉樣蛋白之高結合親和力且必須穿過血腦障壁。此 外，其必須攜帶適合標記，可藉由造影模態，諸如正電子 發射斷層攝影術（PET)或單光子發射電腦斷層攝影術 (SPECT)偵測《已在人類ad患者腦中關於結合樣式加以研 究的PET示蹤劑為例如[F_i8]FDDNP(Shoghi-Jadid等人，Am J Geriatr Psychiatry 2002; 10:24-35)、[C-ll]PIB(Klunk等 人，Ann Neurol· 2004 55:306-319)、[C-ll]SB-13(Verhoeff 等人，Am J Geriatr Psychiatry 2004; 12:584-595) ' [F-18]Bay 94-9172(Rowe 等人，Lancet Neurol 2008，7:129-135)、[C-ll]BF227(Kudo等人，J Nucl. Med 2007; 49:554- 154420.doc 201134492 561)及[F-18]PIB(Farrar等人，Turku PET Symposium 2007, 摘要49)。關於新近評述，參見Lockhardt，Drug Discov Today，2006 11:1093-1099 ; Henriksen 等人，Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008年 3 月，35 增子，J1: S75-81 ; Cohen, Mol. Imaging Biol. 2007 9:204-216 ； Nordberg, Curr. Opin Biol. 2007, 20:398-402 ； Smallf Λ, Neurology 2008 7:161-172 ； Nordberg, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2008, 35, S46-S50 » 相對地，SPECT示蹤劑之發展進展較小（Ono等人，Chem Pharm Bull (Tokyo). 2009 年 10 月，57(10):1029-39)。[I-123]IMPY之人類研究已公開（Newberg等人，J. Nucl. Med. 2006, 47, 748-754 ; Newberg等人，J. Nucl· Med. 2006, 47, 第78頁摘要#220)，然而，目標與背景之比率不如先進PET 示蹤劑。一般而言，SPECT具有某些超越PET之優點，因 為SPECT攝影機更廣泛可用，且相較於相對短命之PET同 位素，因SPECT同位素衰變時間較長而使化合物物流供應 (logistics)容易。 用於PET之較佳放射性核種為18F(T1/2=ll〇分鐘）及 nC(T1/2=20分鐘）：此等同位素具有相對較短之半衰期，其 實際上不允許複雜之長合成途徑及純化程序。相較於此等 PET同位素，單光子發射體，如99mTc(T1/2 = 6.05小時）或 123I(T1/2 = 13.30小時），具有顯著較長之半衰期，因此可產 生某些優點。此等優點包括能夠利用能夠產生放射性藥劑 廠外分配給診所之放射性藥劑。此外，在研究中，較長之 154420.doc 201134492 半衰期使放射性藥劑開發更便利。同時使用不同能量單光 子發射體（小動物SPECT造影或切割及計數生物分佈）允許 並行多參數研究。 本發明之問題根源在於提供用於SPECT造影之新穎化合 物’其對澱粉樣蛋白β具有高親和力、能夠穿過血腦障壁 且非特異性結合之放射性自腦連續快速消除，以獲得有利 之信號與背景的比率。 該問題已藉由提供本發明化合物而得以解決。 【發明内容】 本發明係關於具有下式（式Ϊ)之化合物

_ Q為6員芳族環，即碳環或具有i個Ν原子之雜環，其中 Χ, X2、X3、X4及Xs獨立地選自Ν或C，且其中X!、 乂2、乂3、乂4或\5之〇或一者為1^且其餘為（：； -A為 Sn(烷基)3、ϊ、M23、1-124、1125、1131、汾之 任一者； 其中烷基包含甲基 -Y為C或N ; 乙基、丙基、丁基、戊基及己基， &、X4或Xs具有N之含義，則排 其限制條件為若X丨、χ2 除彼位置被Α取代； I54420.doc 201134492 或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之情形下，本發明化合物之醫藥學上可接受之 鹽為諸如SPECT或PET示蹤劑之造影示縱劑的醫藥學上可 接受之鹽。此等鹽亦包含對其而言不適於其他醫藥應用但 可用於例如分離或純化本發明化合物的鹽。 本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括無機酸、叛酸 及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲 烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙 酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸及苯甲酸之鹽。 本發明另外係關於具有下式（式II)之化合物

其中： -A為 Sn(烧基）3、I、1-123、1-124、1-125、J-131、Br 之 任一者； 其中烷基包含甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基， -Υ為C或Ν ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一實施例中’本發明係關於具有下式（式〖)之化合物

S 154420.doc 201134492

其中： -Q為6員芳族環，即碳環或具有H@N原子之雜環，其中 χι、X2、X3 '又4及又5獨立地選自N或c，且其中Χι、 χ2、X3、X4或x5之〇或一者為]^且其餘為c ; -A為Sn(烧基）3、I、Br之任一者； 其中烷基包含甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基， -Y為C或N ; 其限制條件為若Xl、X2、X3、&或&具有N之含義，則排 除彼位置被A取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明另外係關於具有下式（式π)之化合物

其中： -Α為Sn(烧基）3、I、Br之任一者； 其中烷基包含甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基， -Y為C或N ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之較佳實施例為選自由以下組成之化合物群的化 合物： 154420.doc -8 - 201134492 N-(2-{4-[5-(苯曱氧基）吼啶-2-基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙 基）-2-破吡啶-4-甲醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽； N-(2-{4-[5-(苯甲氧基）吼啶-2-基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙 基）-2-溴吡啶-4-甲醯胺

Br 或其醫藥學上可接受之鹽； Ν-{2-[4·(5-苯甲氧基比啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-3-碘-苯曱醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽； Ν-{2-[4-(5-苯甲氧基比啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-3-三丁基錫烷基-苯甲醯胺 154420.doc

或其醫藥學上可接受之鹽； N-{2-[4-(5-苯甲氧基-。比啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-4-碘-苯甲醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽； N-{2-[4-(5 -苯甲氧基-。密淀-二·基）-派嗓-1-基]-2 -側氧基· 乙基}-2-碘吡啶-4-曱醯胺

I 或其醫藥學上可接受之鹽； N-{2-[4-(5-本甲氧基-°比°定-2·基）-派σ秦-1 -基]_2-側氧基· 乙基}·2-碘·苯甲醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽； 154420.doc •10· 201134492 N-{2-[4-(5-苯甲氧基-°比啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-3-[1251]碘-苯曱醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽； 或以下化合物：其中1-125經1-1 23、1-124或1-131置換， 或其醫藥學上可接受之鹽； N-{2-[4-(5-苯曱氧基-吼啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-5 -峨-於驗酿胺

或其醫藥學上可接受之鹽； 6-碘-吼啶-2-甲酸{2-[4-(5-苯曱氧基-吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2 -側氧基-乙基}-S盘胺

或其醫藥學上可接受之鹽； N-{2-[4-(5-苯曱氧基比啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基]·_3 -蛾-異於驗酿胺 154420.doc -11 - 201134492

或其醫藥學上可接受之鹽； N-{2-[4-(5-苯甲氧基-。比啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-4-三丁基錫烷基-苯曱醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦係關於作為診斷化合物之如上定義之式I或式II 化合物， 其中A係選自由1-123 ' 1-124、1-125、1-131組成之群。 本發明之一較佳實施例為作為診斷化合物之以下化合 物： 义{2-[4-(5-苯甲氧基-。比啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-3-[1251]碘-苯甲醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一較佳實施例為作為診斷化合物之以下化合 154420.doc -12- 201134492 物： N-{2_[4-(5_苯甲氧基_0比啶·2_基）_哌嗪基]_2_側氧基_ 乙基}-3-[1251]蛾-苯曱酿胺

125| 9 其中 I-125經 1-123、1-124或 1-131 置換， 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明另外係關於作為用於阿茲海默氏病之SpEct造影 之#斷化合物的如上揭示之經放射性標記之化合物，較佳為

125| 本發明另外係關於作為用於阿茲海默氏病之SpECT造影 之诊斷化合物的如上揭示之經放射性標記之化合物，較佳為

125| > 其中 1-125經 1-123、1-124或 1-13 1 置換。 另一實施例為包含如所述之經放射性標記之化合物的診 斷組合物，其中該化合物較佳為 154420.doc •13· 201134492

另一實施例為包含如所述之經放射性標記之化合物的診 斷組合物，其中該化合物較佳為

其中 1-125經 1-123、1-124或 1-131 置換。 本發明診斷組合物較佳為用於診斷澱粉樣變性、更值阿 d海默氏病之診斷組合物。 本發明另外係關於該種經放射娃標記之化合物的伟途， 其用於製備用於阿茲海默氏病之spECT造影之診斷级舍 物’其令該化合物較佳為

製備具有下式之化合物之方法 亦為本發明之一部分

製備具有下式之化合物 之方法亦為本發明之一部分 154420,d〇c 201134492

其中 I-125 經 1-123、I-124或 I-131 置換。 此外，製備本發明之經放射性標記之化合物的方法為本 發明之一部分，其中該方法包含以下步驟： -使適合前驅體分子化合物與含碘部分反應，其中該蛾 為 1231 、 1241 、丨251或 1311 ， -視情況移除保護基及 -視情況將所得化合物轉化成其無機或有機酸之可接受 之鹽、水合物、錯合物、酯、醯胺及溶劑合物。 一較佳實施例為製備具有下式之化合物之方法

其中 1-125可經 1-123、1-124或 1-131置換， 其包含以下步驟： -使適合前驅體分子化合物與含碘部分反應，其中該碘

-視情況移除保護基及 -視情況將所得化合物轉化成其無機或有機酸之可接受 之鹽、其水合物、錯合物、酯、醯胺及溶劑合物。 一較佳實施例為製備具有下式之化合物之方法 154420.doc • 15- 201134492

其包含以下步驟： -使=合前驅體分子化合物與含峨部分反應，其中該峨 為51， -視情況移除保護基及 -視情況將所得化合物轉化成其無機或有機酸之可接受 之鹽、其水合物、錯合物、醋、醯胺及溶劑合物。 用於執行此方法之較佳前驅體分子為

或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一部分為診斷患者阿茲海默氏病之方法，其 包含向該患者投與如上所述之經放射性標記之化合物及進 行SPECT分析的步驟。 以下方法較佳：其中用於執行此方法之化合物為

154420.doc -16 - 201134492 其中I-125可經1-123、 以下方法甚至更佳 1-124或M31置換。 •其令用於執行此方法之化合物為 0

125j

用於執行此方法之較佳化合物為

=式1或式Π化合物於密封容器中之套組料本發明之 較佳套組包含下式化合物：

其中： -Q為6員芳族環，g * 衣即碳銥或具有1個N原子之雜環，其 中Xl X2 、Χ4及心獨立地選自Ν或c，且其中 Χι、X2 ' X3、\4或又5之〇或一者為N且其餘為c ; -A為Sn(烷基之任一者； 其中烷基包含甲基 -Y為C或N ; 乙基、丙基、丁基、戊基及己基， 154420.doc 201134492 其限制條件為若X丨、χ 八2久3、X4或X5具有N之含義，則排 除彼位置被A取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。 甚至更佳套組包含以下化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。 本發月套組可包含密封小瓶，其含有預定量之如上文中 及·義之化合物、甘 次具無機或有機酸之醫藥學上適合之鹽、 其水合物、錯合物、

1、醮胺及溶劑合物。視情況，該套 組包含醫藥學上可接成+ I 本發明另外係關於劁

要又之載劑、稀釋劑、賦形劑或佐劑。 _ %製備具有下式之化合物之方法 式之化：：包含視情況在肆€三苯膦)鈀(0)存在下使具有下 154420.doc 201134492

與1，1，1，2,2,2，-六丁基-二錫烧反應。 本發明之另一態樣為如上文及此處所述之經碘放射性標 記之化合物的用途，其用於診斷患者，特定言之哺乳動 物’諸如人類阿茲海默氏病及/或澱粉樣變性。 較佳地’本發明之經碘放射性標記之化合物在診斷中之 用途係使用SPECT加以實行。 本發明之另一態樣係有關對澱粉樣蛋白沈積物進行造影 之方法。該種方法包含a)向哺乳動物投與如上文及此處所 述之經碘放射性標記之化合物，及b)偵測源於與澱粉樣蛋 白沈積物特異性結合之化合物的信號。特異性結合係由於 本發明化合物對澱粉樣蛋白沈積物具有高結合親和力。 在另一態樣中，本發明係有關診斷患有阿茲海默氏病或 殿粉樣變性之患者之方法。此方法包含a)向需要此診斷之 人類投與本發明之經碘放射性標記之標記化合物以用於偵

測該人類中如上文及此處所述之化合物，及b)藉由SPECT 量測由於向該人類投與化合物而產生之來自可谓測標記的 信號。 貫施例包括诊斷患者如同阿茲海默氏病一 本發明之另 般之其他神經病症的方法（包含排除阿茲海默氏病），其中 彼方法包含向患者投與本發明之經破放射性標記之化合物 及應用本發明之造影方法。 154420.doc •19· 201134492 本發明之诊斷方法亦可用作事後診斷方法。 此外’藉Φ使用本發明經峨放射性標記之化合物的本發 明診斷方法亦可用於監測阿兹海默氏病、神 或澱粉樣變性之療法。 届症 此外，使用本發明經埃放射性標記之化合物的本發明診 斷方法亦可藉由由陽阿茲海默氏病而用於診斷阿茲海默氏 病以外的神經病症。 此外，本發明化合物亦可用作筛檢工具，例如高產量篩 檢方法及活體外檢定之工具。 本發明另夕卜關於診斷哺乳動物選自纟以下組成之群之疾 病的方法：阿Μ默氏病、神經退化性病症或澱粉樣變 性’此方法包含向該哺乳動物投與本發明之經峨放射性標 記之化合物。此外’此方法可包含對該哺乳動物造影及： 測以景> 彳§號《另外，該造影可使用SPECT進行。此外，此 方法可用於監測療法之效果。 此外，本發明係關於診斷或療法監測哺乳動物選自由以 下組成之群之疾病的方法：阿茲海默氏病、神經退化性病 症或殿粉樣變性，該方法包含活體外分析該哺乳動物之樣 品，其令該哺乳動物或樣品已用本發明之經破放射性標記 之化合物處理。此樣品可為腦脊髓液。 本發明之診斷方法及新穎SPECT示蹤劑亦可用於對AD 患者分階層。 放射性碘化合物之一般合成：芳基·认(雜)芳基彳 SPECT可伯測之放射性蛾同位素可藉由以下公開之方法 154420.doc 201134492 引入化合物中。 放射性蛾化反應可例如在熟習此項技術者已知之典型反 應容器（例如Wheaton小瓶、Eppendorf小瓶、蛾原管 (Iodogen tube)等）中或微型反應器中進行。通常在室溫在 水溶液中進行反應。此等水溶液可含有（但不限於）酸及緩 衝劑。若必需較快轉化，則可在高溫下於密封小瓶中進行 反應（例如放射性蛾脫鹵或放射性蛾去三氮烯）。因此，小 瓶可藉由典型方法，例如油浴、加熱套或微波進行加熱。 在親電子放射性碘化取代反應之情況下，親電子碘物質藉 由添加適合氧化劑而就地產生。此等氧化劑可取自（但不 限於）N-氯醛曱醯胺、過氧化氳、碘原、N-鹵丁二醯亞胺 及過酸。此等就地氧化可例如用於直接碘去質子化、碘去 金屬或用異雙官能性試劑，如4-羥基苯基丁二醯亞胺基酯 (博爾頓及亨特試劑（8〇1【011&11(1111111(61'代丑呂6111);价(^/^/«· J. 1973，733，529)進行間接碘化。有機溶劑可作為共溶劑 包含於該種反應中。進行放射性碘化反應1至60分鐘》此 等放射性蛾化之此及其他條件為專家所知（Eisenhut M·， Mier W.，Radioiodination Chemistry and Radioiodinated Compounds (2003)，Vertes A.，Nagy S·，Klenscar Z.，（編） R6sch F.(分冊編輯），Handbook of Nuclear Chemistry，4, 第 257-278 頁及 Coenen H.H., Mertens J., Maziere B., Radioiodination Reactions for Pharmaceuticals,第 29-72 頁）。 本發明方法為碘標記方法。

S 154420.doc 21 201134492 較4 碟払δ己方法涉及用含蛾部分標記本發明化合物 之方法，其t該含碘部分較佳包含丨、丨25I、 131ι。 ^ 更佳地，含碘部分包含123卜124ι、125〗或131卜 較佳地’峨標記方法為峨放射性標記方法。 在本發明下’碘標記方法為用於獲得經放射性標記之式 I或式II化合物或其混合物的直接或間接標記方法。 用於此蛾化之試劑、溶劑及條件為普通的為熟習此項 技術者熟知。 較佳地’用於本方法中之溶劑為水、水性 DMF、DMSO、r 吐 … 乙腈' DMA或其混合物，溶劑較佳為水、 水性緩衝液或乙腈。 本發月亦係關於本發明化合物用於澱粉樣變性之療法，

Hit阿兹海默氏病之療法的治療用途。較佳療法為放 途。 下文中描述治療性化合物、組合物及其用 特定言之，本發明係關於 作為藥劑之具有下式之化合物：

其中： Q為6員方族環，即碳環或具有Η@Ν原子之雜環，其中 154420.doc -22· 201134492 χι、X2、X3、乂4及x5獨立地選自N或C，且其中Xl、 χ2、X3、X4或X5之〇或一者為”且其餘為c ; -A為 I、M23、M24、M25、M31、仏之任一者； -Y為C或N ; 其限制條件為若χ χ χ 2 X3 X4或X5具有N之含義，則排 除彼位置被A取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。 此外’本發明係關於作為藥劑之具有下式之化合物：

其中： ‘ 1-131、Br之任一者；較 1-124、1-125、1-131 組成 ’ A為 M31 -A為 I、1-123、M24、1_125 佳地’其中A係選自由M23、 之群；在一甚至更佳實施例中 -Y為C或N ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳地，本發明係關於作 A , 眾劑之選自由以下組成之化 合物群的化合物： Ν-(2·{4-[5-(苯甲氧基）0比啶_2_ Α 0 土 ]哌嗪_1-基}-2-側氧基乙 基）-2·碘吡啶-4-曱醯胺 154420.doc •23· 201134492

或其醫藥學上可接受之鹽， N-(2-{4-[5-(苯曱氧基）。比啶-2-基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙 基）-2-溴吡啶-4-曱醯胺

Br 或其醫藥學上可接受之鹽， N-{2-[4-(5-苯曱氣基-σ比°定-2-基）-派°秦-1-基]-2_側氧基_ 乙基}-3-碘-苯曱醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽， Ν-{2-[4-(5-苯曱氧基-0比咬-2-基）-娘嗓-1 -基]_2-側氧基_ 乙基卜4-碘-苯曱醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽， Ν-{2-[4-(5 -苯曱氧基- °¾°定-2-基）-旅嗓-1-基]-2 -側氧基· 154420.doc -24· 201134492 乙基}-2-碘吡啶-4-甲醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽， N-{2-[4-(5-苯甲氧基-»比咬-2-基）-〇底。秦-1-基]-2-側氧基-乙基}-2-碘-苯曱醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽， Ν-{2-[4-(5-苯甲氧基-。比啶-2-基）-派嗪-1-基]-2-側氧基-乙基卜5-碘-菸鹼醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽； 6 -蛾-。比。定-2 -甲酸{2-[4-(5-苯甲氧基-〇比咬-2-基）_〇底嗓-1-基]-2 -側氧基-乙基酿胺

或其醫藥學上可接受之鹽； 154420.doc -25- 201134492 N-{2-[4-(5-苯曱氧基-°比啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基} - 3 -姨-異於驗酿胺

或其醫藥學上可接受之鹽； N-{2-[4-(5-苯甲氧基-。比啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-4 -二丁基锡烧基-苯曱酿胺

或其醫藥學上可接受之鹽； N-{2-[4-(5-苯甲氧基-°比°定-2-基）-σ底嗓-1 -基]-2-側氧基-乙基}-3-[1251]碘-苯曱醯胺

125, 或其醫藥學上可接受之鹽； 或以下化合物：其中1-125經1-123、1-124或1-131置換， 或其醫藥學上可接受之鹽。 上述治療性化合物之作為治療澱粉樣變性、尤其阿茲海 默氏病之藥劑的化合物甚至更佳。 154420.doc -26- 201134492 包含如上所述之治療性化合物么 明的-部分。 〜療性組合物亦為本發 如上所述之治療性化合物製 ,,,^ 两用於治療澱粉樣變性、較 佳阿炫海默氏病之治療性組合物 幻用途為本發明之另一部 分。 治療澱粉樣變性、較佳阿茲海 戍馱氏病之方法亦為本發明 之一部分，其中此方法包含向有 旦丄 J，茗要之患者投與治療有效 里之本發明治療性化合物。 在本申請案之情形下，若未定義欲 我欲經取代’則碳之符號 C具有C-Η之含義。 【實施方式】 實例 合成及標記方法例示於以下實例t。此等實例說明上述 方法及有利結果之某些態樣且藉由說明而非限制之方式加 以展示。 實例1 N-(2-{4-[5-(苯甲氧基比啶_2·基]哌嗪_丨_基卜2•側氧基乙 基）-2-碘吡啶-4-甲醯胺 a) 5-苯曱氧基-2-溴比啶 向 10.0 g(57.47 mmol)2-溴-5-羥基吡啶於400 mL N，N_二 曱基甲醯胺（DMF)中之溶液中添加14.75 g(86.21 mm〇i)苯 甲基溴及23.82 g(l72.4 mmol)碳酸鉀。在60°C下授拌混合 154420.doc •27- 201134492 物ό小時且在室溫下搜拌隔夜。濾出懸浮液且在蒸發溶劑 之後’使用二氣甲烷/曱醇梯度在矽膠上對殘餘物進行層 析。 產量：14.82 g(96.7%)。 MS (ESI正）：m/z=264，266 [M+H] + ^NMR (300MHz，氯仿-d): δ [ppm] = 5.10 (s，2H)，7·16 (dd，1H)，7.32-7.47 (m，6H)，8.14 (d，1H)。 b)l-(5 -笨甲氧基-°比咬-2-基）-〇底唤

所有玻璃器皿皆在100°C下乾燥。向5.27 g(61.22 mmol) 哌嗪於180 mL曱苯中之溶液中添加561 mg(〇.6l mm〇l)參 (二亞节基丙酮）二纪（〇)及 520 mg(0.83 mmol)BINAP(2,2l- 雙 （二 苯膦基 ）·1，Γ- 聯萘 ） 。 接著 ，添加 14 7 g(55 66 mmol)5-本甲氧基-2- >臭-°比咬（實例la)於四氣α夫喃（thf)中 之溶液’隨後添加8.02 g(83.48 mmol)第三丁醇鈉於thf中 之懸浮液。 反應混合物回流6小時且在室溫下攪拌隔夜。在蒸發溶 劑之後，使用二氯甲烷/曱醇梯度在矽膠上對殘餘物進行 層析。 產量：7.12 g(47.0%)。 MS (ESI正）：m/z=270 [M+H] + h-NMR (300MHz，氯仿-d): δ [ppm]=2.97-3.〇7 (m，4H)， 3.36-3.46 (m, 4H)，5.04 (s，2H)，6.63 (d，1H)，7.21 (dd, 154420.doc • 28 - 201134492 1H)，7.29-7.48 (m，5H)，8.00 (d，1H)。 c)(2-{4-[5-(本甲氧基）D比°定-2 -基]0底嗪-1-基）-2-側氧基乙 基）胺基甲酸第三丁酯

在-15°C下向4.63 g(26.43 mmol)第三丁氧基羰基_甘胺酸 (Aldrich)於 500 mL THF及 5 mL 三乙胺（35.87 mmol)中之溶 液中逐滴添加3.43 mL(26.43 mmol)氣甲酸異丁醋且溶液在 此溫度下再維持15分鐘。接著，緩慢添加含712 g丨_(5-苯 甲氧基吡啶-2-基）-哌嗪（lb)及18 mL三乙胺〇29 mm〇i)之 200 mL THF/二氣甲烷（1:1)至此冷溶液中，溫度在_1〇。〇以 下再保持15分鐘’接著使其達到室溫。在攪拌隔夜之後，

酯梯度在矽膠上對此殘餘物進行層析。 產量：8.04 g(70.6%)。 MS (ESI正）：m/z=427 [M+H] +

154420.doc 氣仿-d): δ [ppm]。！ 46 (s，9H), 3 36_ 3Γ· s·» 4Η), 3.70-3.81 (m, 2Η), 4.02 (d, 53 (br. S.’ 1H)，6.65 (d，1H)，7.23 (dd， -基}-2·側氧基乙 -29- 201134492 基）-2-蛾吡啶-4-甲醯胺

“〇^>τΟ 0 使8.0 g(18.76 mmol)(2-{4-[5-(苯曱氧基户比啶_2·基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基）胺基甲酸第三丁醋（ic)懸浮於含160 mL 2 N HC1之乙醚中且在室溫下攪拌隔夜。濾出沈澱且用 乙醚洗滌並在40°C下在真空中乾燥。 產量：7.4 g(定量）》產物不經進一步純化而用於下一步驟 中。 MS (ESI正）：m/z=327 [M+H] + 向 274 mg(1.10 mmol)2-碘吡啶-4-曱酸（Alfa Aesar)及 363 mg(1.0 mmol)以上製備之鹽酸鹽於15 mL DMF中之溶液中 添加624 mg(l.2 mmol)六氟磷酸（苯并三唑-i_基氧基）三吡 咯啶鱗（PyBOP)及 0.70 mL(4 mmol)N-乙基-N，N-二異丙胺 且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在蒸發溶劑之後，殘餘 物溶解於乙酸乙酯中。此溶液用水及飽和氣化鈉水溶液洗 滌’經硫酸納乾燥，接著蒸發。使用二氯甲院/甲醇梯度 在矽膠上對此殘餘物進行層析且合併適當溶離份並濃縮。 產量：320 mg(53.8%)。 MS (ESI正）：m/z=558 [M+H] + !H-NMR (600MHz, DMSO-d6)： δ [ppm]=2.52 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.74-2.76 (m, 4H), 3.36-3.37 (m, 2H), 4.24 (s, 154420.doc -30- 201134492 2H), 6.02 (d, 1H), 6.46-6.62 (m, 6H), 6.96 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.38 (d，1H), 7.69 (d，1H)，8.17-8.22 (m，1H)。 實例2 N-(2-{4-[5-(苯曱氧基V比啶-2-基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙 基）-2-溴吡啶-4-甲醯胺

使 8.0 g(18.76 mmol)(2-{4-[5-(苯甲氧基）吡啶-2-基]哌嗪 _ 1-基}-2-側氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（lc)懸浮於含160 mL 2 N HC1之乙醚中且在室溫下攪拌隔夜。濾出沈澱且用 乙醚洗滌並在40eC下在真空中乾燥。 產. 7.4 g(定量）。產物不經進一步純化而用於下一步驟 中。 MS (ESI正）：m/z=327 [M+H] + 向 1.01 g(5.01 mmol)2-溴吡啶-4-曱酸（Alfa)及 2.0 g(5.5i mmol)以上製備之鹽酸鹽於16〇 mL DMF中之溶液中添加 3·13 g(6.0 mmol)PyBOP(六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧基）三 11比0各咬鱗）及2.75 mL(16 mmol)N-乙基-N，N-二異丙胺且反 應混合物在室溫下攪拌隔夜。在蒸發溶劑之後，殘餘物溶 解於二氣曱烧中。此溶液用水及飽和氣化鈉水溶液洗條， 經硫酸鈉乾燥，接著蒸發。使用乙酸乙酯/乙醇梯度在石夕 膠上對此殘餘物進行層析且合併適當溶離份並濃縮。 產量：1.91 g(70.7%)。 154420.doc •31· 201134492 MS (ESI正）：m/z=509, 511 [M+H]+ W-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]=3.86-3.44 (m，4H)， 3.59 (m，4H)，4_20 (m，2H)，5.08 (s，2H)，6.83-6.88 (m， 1H)，7.32-7.44 (m，6H)，7.82-7.84 (m，1H)，7.95 (s，1H)， 8.02-8.03 (m，1H)，8.54-8.57 (m，1H)，9.02-9.07 (m，1H)。 實例3 N-{2-[4-(5-苯甲氧基-。比咬_2-基）-°底°秦-l-基]_2-側氧基-乙 基}-3-碘-苯甲醯胺

使 8.0 g(18.76 mmol)(2-{4-[5-(苯甲氧基）〇比啶 _2_基]派唤· 1 -基} -2-側氧基乙基）胺基曱酸第三丁酯（lc)懸浮於含16〇 mL 2 N HC丨之乙醚中且在室溫下攪拌隔夜。濾出沈澱且用 乙喊洗條並在4 0 °C下在真空中乾燥。 產量：7.4 g(定量）^產物不經進一步純化而用於下一步驟 中。 MS (ESI正）：m/z=327 [M+H] + 向 136 mg(0.55 mmol)3-峨苯曱酸（Aldrich)及 200 mg(〇.55 mmol)以上製備之鹽酸鹽於5 mL DMF中之溶液中添加286 mg(0.55 mmol)六氟磷酸（苯并三唑-丨_基氧基）三吡咯啶鳞 (PyBOP)及 0.15 mL(l.l mmol)N-乙基-N，N-二異丙胺且反應 混合物在室溫下攪拌隔夜。在蒸發溶劑之後，殘餘物溶解 154420.doc -32- 201134492 於乙酸乙酯中。此溶液用水及飽和氯化鈉水溶液洗務，經 硫酸鈉乾燥，接著蒸發》使用二氣甲烷/曱醇梯度在石夕膠 上對此殘餘物進行層析且合併適當溶離份並濃縮。 產量：252 mg(82.7%)。 MS (ESI正）：m/z=556 [M+H] + 丨H-NMR (400MHz，DMSO_d6): δ [ppm]=3.36 (s，2H)，3.43 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 4.17 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 6H), 7.85-7.92 (m, 2H)，7.95 (d，1H)，8.23 (t，1H)，8.71 (t，1H) 〇 實例4 N-{2-[4_(5_苯甲氧基比咬-2-基）-派嗪-i_基]_2-側氧基-乙 基}-3 -二丁基錫院基-苯曱酿胺

在60°C下在氮氣下於2 mL甲苯中攪拌41 mg(0.074 mmol)N-{2-[4-(5-苯曱氧基-η比啶_2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧 基-乙基}_3_蛾-苯甲醯胺（實例3)、121 mg(0.21 mmol) 1，1，1，2,2,2-六丁基-二錫烷及 1 mg(〇.〇〇l mmol)肆（三苯膦） 鈀（0)3天。在蒸發溶劑之後，使用乙腈/水梯度在矽膠RP· 18上對殘餘物進行層析且合併適當溶離份並濃縮。 產量：14 mg(26.4%)。 154420.doc -33- 201134492 MS (ESI正）：m/z=721 [M+H] + W-NMR (400MHz，氯仿-<^):5[??111]=〇.90(19印，1.08· 1.12 (m, 6H), 1.31-1.37 (m, 6H), 1.51-1.57 (m, 6H), 3.46 (s, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 4.32 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.65 (s5 1H), 7.22-7.26 (m，1H)，7.29-7.44 (m，7H)，7.60 (s, 1H)，7.72-7.75 (m, 1H)，7.94 (s，1H)，8.02 (d，1H)。 實例5 N-{2-[4-(5 -苯甲氧基-°比咬-2 -基）底<r秦-1-基]-2 -側氧基-乙 基}_4_碘-苯甲醯胺

使 8.0 g(18.76 mmol)(2-{4-[5-(苯曱氧基）° 比啶-2-基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙基）胺基曱酸第三丁酯（lc)懸浮於含16〇 mL 2 N HC1之乙醚中且在室溫下攪拌隔夜。濾出沈澱且用 乙醚洗滌並在40°C下在真空中乾燥。 產量：7·4 g(定量）》產物不經進一步純化而用於下一步驟 中〇 MS (ESI正）：m/z=327 [M+H] + 向 136 mg(0.55 mmol)4-碘苯甲酸（Aldrich)及 200 mg(0.55 mmol)以上製備之鹽酸鹽於5 mL DMF中之溶液中添加286 mg(0.55 mm〇l)PyBOP 及 0.15 mL(l.l mm〇l)N-乙基 _NN-二 異丙胺且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在蒸發溶劑之 154420.doc -34· 201134492 後，殘餘物溶解於乙酸乙酯中。此溶液用水及飽和氯化鈉 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著蒸發。使用二氣曱烷/ 曱醇梯度在矽膠上對此殘餘物進行層析且合併適當溶離份 並濃縮。 產量：57 mg(18.6%)。 MS (ESI正）：m/z=556 [M+H] + tNMR (300MHz,氣仿-d): δ [Ppm]=3.41-3.67 (m，6H)， 3.74-3.91 (m, 2H), 4.29 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.29-7.49 (m, 6H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.76_7.87 (m，2H)，8.01 (d，1H)。 實例6 Ν-{2·[4-(5-笨曱氧基-嘧啶_2·基）_哌嗪d•基]_2•側氧基_乙 基}-2-碘吡啶-4-甲醯胺 a) 1-(5-苯曱氧基-嘧啶_2_基）_哌唤

76.2 mg(0.4 mmol)碘化銅⑴及丨.955 g(6 mmol)碳酸鉋在 120 C下在真空中乾燥隔夜且懸浮於4 12 mL(4〇 mm〇i)苯曱 醇及5 mL甲苯中。添加972.45 mg(4 mmol)5-溴-2-(哌嗪-1- 基）嘧啶（Scientific Frontier)及 144 mg(0.8 mmol)l，10-啡啉 且在110 c下在氮氣下攪拌混合物24小時。在濾出不溶性 鹽之後’蒸發溶液且殘餘物溶解於2〇 mL乙酸乙酯中。收 集沈澱且在真空中乾燥。 產量：460 mg(42.5°/〇)。 154420.doc -35- 201134492 MS (ESI正）：m/z=271 [M+H] + b)(2-{4-[5-(苯曱氧基）嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}-2-側氧基乙 基）胺基曱酸第三丁酯

在-15°C下向219 mg(1.25 mmol)第三丁氧基羰基-甘胺酸 (Aldrich)於 15 mL THF及 0.7 mL(5.0 mmol)三乙胺中之溶液 中逐滴添加0.18 mL(l.36 mmol)氯甲酸異丁酯且溶液在此 溫度下再維持15分鐘。接著，緩慢添加含34〇 mg(1.26 mmol)l-(5-苯甲氧基-嘧啶-2-基）-哌嗪（63)及0.17 m]L三乙胺 (1.24 mmol)之20 mL THF至此冷溶液中，溫度在_1〇〇c以下 再保持15分鐘，接著使其達到室溫。在攪拌隔夜之後，蒸 發溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯中。此溶液依次用碳酸鈉 水浴液、水、1 Μ鹽酸（HC1)水溶液、飽和氣化鈉水溶液洗 滌，最後經硫酸鎂乾燥，接著蒸發。使用己烷/乙酸乙酯 梯度在>5夕膠上對此殘餘物進行層析。 產量：156 mg(29.0°/〇)。 MS (ESI正）：m/z=428 [M+H] +

乙基}-2_蛾0比。定-4-甲酿胺

154420.doc -36· 201134492 使 120 mg(0.28 mmol)(2-{4-[5-(苯甲氧基）嘧啶·2-基]哌 嗓-l-基}-2-側氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（6b)懸浮於含1〇 mL· 2 N HC1之乙醚中且在室溫下攪拌隔夜。濾出沈澱且用 乙醚洗滌並在4〇°C下在真空中乾燥。 產量：57 mg(55.8°/。）。產物不經進一步純化而用於下一步 驟中。 MS (ESI正）：m/z=328 [M+H] + 向 41.1 mg(0.157 mmol)2-蛾吡啶-4-甲酸（Alfa Aesar)及 57 mg(0.157 mmol)以上製備之鹽酸鹽於3 mL DMF中之溶液中 添加 81.6 mg(0.157 mmol)PyBOP及 1〇4 pL(0.597 mmol)N- 乙基-N，N-二異丙胺且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在 蒸發溶劑之後，殘餘物溶解於乙酸乙酯中。此溶液用水及 飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著蒸發。使用 二氯甲烷/曱醇梯度在矽膠上對此殘餘物進行層析且合併 適當溶離份並濃縮。 產量：88 mg(定量）。 MS (ESI正）：m/z=558 [M+H] + h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]=3.50-3.75 (m，8H)， 4.20 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.29-7.48 (m, 5H), 7.79 (dd, 1H)，8.21 (s, 1H)，8.28 (s，2H)，8.52 (d，1H), 9.00 (t，1H)。 實例7 N-{2-[4-(5 -苯甲氧基-β比咬-2-基）-°底嗓-l-基]_2_側氧基-乙 基}-2-碘-苯甲醯胺 154420.doc •37- 201134492

使8_0 g(18.76 mmol)(2-{4-[5-(苯甲氧基户比啶-2-基]旅嗪-1-基}-2-側氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（lc)懸浮於含16〇 mL 2 N HC1之乙醚中且在室溫下攪拌隔夜。濾出沈澱且用 乙醚洗滌並在40°C下在真空中乾燥。 產量：7.4 g(定量）》產物不經進一步純化而用於下一步驟 中 〇 MS (ESI正）：m/z=327 [M+H] + 向 136 mg(0.55 mmol)2-蛾苯甲酸（Aldrich)及 2〇〇 mg(〇 55 mmol)以上製備之鹽酸鹽於5 mL DMF*之溶液中添加286 mg(0.55 mm〇l)PyBOP 及 0.15 mL〇 ! mm〇1)N_ 乙基 ___二 異丙胺且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在蒸發溶劑之 後’殘餘物溶解於乙酸乙酿中。此溶液用水及飽和氣化納 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著蒸發。使用二氣甲烷/ 甲醇梯度在㈣上對此殘餘物進行層析且合併適當溶離份 並濃縮。 產量：199 mg(64.9%)。 MS (ESI正）：m/z=556 [M+H] + (400廳，DMS0_d6): δ [ppm]=3 34 3 48 (m肩， 3.59 (br. s., 4H), 4.15 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.86 (d,lH) 7.18 〇n，1H)，7.29-7.49 (m，8H) 7 88 (d iH)，7 95 (d iH)’ 8·43 (t，1H)。 實例8 154420.doc -38- 201134492 N-{2-[4-(5-笨曱氧基-〇比啶-2-基）-哌嗪-1-基]_2_側氧基_乙 基}-3-[1251]碘-苯曱醯胺

125|

將[125I]NaI(85 兆貝克勒爾（MBq))於 0.1 N NaOH 中之2 pL 溶液裝入4 mL小瓶中’依序添加50 μί 0.1 M HC1、75 μΐ 前驅體溶液（1 mg 4/mL DMF)及50 μι Η2〇2溶液（6%)β在 至溫下培育且振盈小瓶15分鐘。在培育之後，依序添加 100 KL飽和硫代硫酸鈉溶液及丨〇〇 0飽和碳酸氫鈉。粗產 物溶液藉由HPLC加以分析且用4.6 mL乙腈/水（1:1 ν/ν) + 0.1%三氟乙酸稀釋並隨後轉移至使用Agilent Zorbax

Bonus-RP C18，5 μηι ; 250x9.4 mm 管柱的製備型 JJPLC。 溶離劑為乙腈/水（含0.1%三氟乙酸），流速為5毫升/分鐘。 對於製備型純化（圖1 )，使用以下線性梯度：在2〇分鐘内自 20至30%乙腈’在隨後1〇分鐘内自30至35%乙腈。含有產 物峰（tR=19.9分鐘）之HPLC溶離份用水稀釋且轉移到用5 mL水洗滌之tC 18 Plus短濾筒上。最終產物用1 mL乙醇自 濾筒進行溶離’從而以60分鐘之合成時間之後64%之放射 性化學產率產生54 MBq的8。 所要1-125標記之產物8(4=4.0分鐘，圖2)使用分析型 HPLC(ACE3-C18 50 mm><4.6 mm ;溶劑梯度：在7分鐘内 自含5。/。乙腈之0.1 %三氟乙酸起始到達含95%乙腈之0.1%三 154420.doc •39· 201134492 氟乙酸，流速：2毫升/分鐘）加以分析且藉由在分析型 HPLC上與相應非放射性蛾標準物3共注射加以確認（tR；=3.8 min ，圖 3) 〇 實例9 使用人類腦組織勻漿之結合研究 使用來自AD患者之胳組織勻浆在96孔板（Greiner bio-one; 目錄號 65 1201 ; 批號 06260130) 中進行 與氣化 澱粉樣 蛋白配位體的競爭檢定。 藉由於磷酸鹽緩衝鹽水（PBS，pH 7.4)中均質化（Ultra-Turrax ’設定2 ’ 30秒’ 24000 rpm)來自AD患者之含有灰 質及白質的解剖額葉皮質來製備組織勻漿。將濃度為每毫 升100毫克濕組織之組織勻漿分成300 μΐ之等分試樣且儲存 在-80°C下。 不同激度之未標記測試物質與含1 〇〇 pg/mi組織勻漿及1 〇 nM氚化配位體之PBS、0.1% BSA(最終體積200 μΐ)—起在 室溫下培育3小時《隨後，結合混合物經使用Filtermate 196收集器（Packard)之 Whatman GF/B 過濾器（經 PBS、0.1% BSA濕潤）過濾。過濾器接著用PBS、0.1% BSA洗滌兩次且 添加40 μΐ閃爍體至各孔中，隨後在TopCount裝置（Perkin Elmer)中量測結合放射能。藉由添加過量之ι〇〇〇χ氚化配 位體至反應混合物中來評估非特異性結合^最終藉助於適 當分析軟體計算比50值。 154420.doc •40· 201134492 表1 :化合物對人類AD腦組織勻漿（ADH)之結合親和力 化合物(實例） IC50 人類 ADH ΓηΜΙ Id 13 5 13 3 27 7 236 6c 63 自動放射圖解分析 來自阿茲海默氏癡呆患者、額顳葉型癡呆患者及年齡匹 配之對照之前葉的新鮮冷凍切片以及石蠟嵌埋切片用於研 究。 將在冷床切片機（Leica，Germany)上以18 μπι厚度切削 之冷凉切片及在滑動薄片切片機（Leica)上以6 μιη厚度切削 之石蠟切片安放於玻璃載片（Superfrost Plus，Fa.Menzel，

Braunschweig Germany)上。使冷凍切片在_2〇°c下與載玻 片黏著數夜。使用常規組織學方法使石蠟切片去除石蠟。 對於結合研究，切片與以1〇貝克勒耳/微升稀釋於25爪崖 Hepes緩衝液（ρΗ 7·4)_之經[M25]標記之測試化合物、 〇·1% BSA(每個載玻片2〇〇_3〇() μ1)一起在室溫下於含濕氣 腔至中培育1.5小時。對於阻斷實驗，添加過量之未標記 :則:式物質至培育混合物中。在雜交之後，切片用叫“緩 :液〇.I/〇 BSA洗滌4次（或者用40%乙醇洗滌2次）且最終 /又^水+ 2次持續1()秒。使風乾之切片暴露於造影板且藉 由磷光影像儀裝置㈣i BAS5〇〇〇)偵測信號。 化〇物8與具有澱粉樣蛋白β斑之阿茲海默氏病患 I54420.doc -41 · 201134492 者(AD)之皮質腦切片結合的自動放射圖解分析。無澱粉樣 蛋白β病變之對照切片源於健康志願者（HC)及額顳葉型癡 呆（FTD)患者。用過量冷化合物阻斷特異性信號。箭頭指 向斑特異性信號。 生物分佈 在雄性NMRI小鼠（體重約30 g ;每個時間點3個動物）中 進行生物分佈及排泄研究。在22±2t之溫度及12小時之黑 暗/光照節律下，使動物保持在正常實驗室條件下。隨意 提供食物及水》在開始研究之前至少3天之馴化期期間， 對動物進行臨床檢查以確定不存在異常臨床徵象。 在經由尾部靜脈靜脈内注射約185千貝克勒爾之測試化 合物後2分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘' i小時、4小時、 24小時，定量收集尿及糞。在相同時間點，藉由在異敗院 麻醉下斷頭將動物處死且摘除相關器官及組織以用於使用 γ計數器來測定放射能。對於分析，計算每組織重量之注 射劑量的衰變修正百分比（％ID/g 士標準偏差）。 表2:化合物8之腦攝取及腦洗脫表示為每公克組織之注 射劑量的百分比[%ID/g]。在向小鼠投與化合物之後2分鐘 及30分鐘偵測[1-125]信號《注意到有利之較高腦攝取及自 缺乏斑之健康小鼠腦的快速洗脫。 化合物 2分鐘時之瑙攝30分鐘時之腦攝取腦洗脫比率[2分鐘時之％ID/ γ (實例) 取丨％®々】 [%ID/g] [30分鐘時之％ID/g] 8 4.01 0.40 1〇 -- 示蹤劑8展示放射性背景信號自腦有利之快速消除。 上述研究指示本發明之經碘放射性標記之化合物適用作 I54420.doc -42- 201134492 澱粉樣蛋白β斑之造影劑。其可穿透完整血腦障壁且特異 性結合澱粉樣蛋白β沈積物。 【圖式簡單說明】 圖1 :實例8之化合物之製備型HPLC。 • 圖2 :實例8之化合物之分析型HPLC(y偵測）。 - 圖3 :實例8之化合物之分析型HPLC(UV偵測）。 圖4 :化合物8與具有澱粉樣蛋白β斑之阿茲海默氏病患 者（AD)之皮質腦切片結合的自動放射圖解分析。無澱粉樣 蛋白β病變之對照切片源於健康志願者（HC)及額顳葉型癡 呆（fronto-temporal dementia，FTD)患者。用過量冷化合物 阻斷特異性信號。箭頭指向斑特異性信號。 154420.doc •43-

Claims (1)

1. 201134492 七、申請專利範圍： 1· 一種具有下式之化合物

   其中 Q為6員芳族環，碳環或具有丨個N原子之雜環，其中 Χΐ、Χ2、χ3、X4及Χ5獨立地選自N或C，且其中χ 、 χ2、Χ3、Χ4或父5之〇或一者為Ν且其餘為c ; Α為 Sn(烷基）3、】、Ι-123、Ι124、Ι125、Ι ΐ3ι、汾之 任一者； 其中烧基包含甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己 基， Y為C或N ; 限制條件為若\、《、\找具朴之含義，則 排除該位置被A取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項丨之化合物，其具有下式： 〇

   其中 ^124、1-125、Ι·ΐ31、Br之 A·為 Sn(院基）3、I、1-123、 任一者； 154420.doc 201134492 其中烷基包含甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己 基， Y為C或N ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 3.如請求項1之化合物，其選自由以下組成之化合物群： N-(2-{4-[5-(苯甲氧基）。比啶-2-基]哌嗪- l-基}-2-側氧基 (oxo)乙基）-2-碘吡啶-4-甲醯胺

   N-(2-{4-[5-(苯曱氧基）。比啶-2-基]哌嗪-1-基}-2-側氧基 乙基）-2-溴吡啶-4-曱醯胺

   N-{2-[4-(5 -苯甲氧基-π比咬-2-基）-派。秦-1 -基]-2-側氧基-乙基}-3-碘-苯曱醯胺

   Ν-{2-[4-(5-苯甲氧基比啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-3-三丁基錫烷基-苯甲醯胺 154420.doc 201134492

   N-{2-[4-(5-苯曱氧基-吼啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-4-碘-苯曱醯胺

   N-{2-[4-(5-苯甲氧基-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-2-碘吡啶-4-曱醯胺

   N-{2-[4-(5-苯曱氧基比啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-2-碘-苯甲醯胺

   Ν-{2-[4-(5-苯甲氧基-吼啶-2-基）-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-5-碘-菸鹼醯胺 154420.doc 201134492

   I 6--D比咬-2_曱酸{2-[4-(5_苯甲氧基-。比。定-2-基）-旅°秦-1-基]-2-側氧基-乙基卜醯胺

   N-{2-[4-(5-苯曱氧基·ϋ比咬-2-基）·°瓜嗓-1 _基]-2-側氧基-乙基}- 3 -蛾-異於驗酿胺

   Ν-{2-[4-(5 -苯甲氧基-σ比咬-2-基）-旅17秦-1-基]-2 -側氧基-乙基}-4-三丁基錫烷基-苯甲醯胺

   Ν-{2-[4-(5 -苯甲氧基-σ比咬-2-基）-°瓜嗓-1-基]-2 -側氧基-乙基}-3-[1251]碘-苯甲醯胺 154420.doc -4 - 201134492

   125| 9 或其中1-125經1-123、1-124或1-131置換之化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽。 4·如請求項1或2之化合物， 其中A係選自由1-123、1-124、1-125、1-131組成之 群； 該化合物係作為診斷化合物。 5. —種化合物 N-{2-[4-(5-苯甲氧基比咬-2-基）辰嗪_丨_基]_2_側氧基_ 乙基}-3-[1251]碘·苯甲醯胺

   125| j 或其醫藥學上可接受之鹽，作為診斷化合物。 6.如請求項4之化合物，其係作為阿兹海默氏病 mer’s disease)之SPECT造影的診斷化合物。 7·如請求項5之化合物，其係作為阿兹海默氏病之spE(：T造 影的診斷化合物。 8. -種診斷組合物，其包含如請求項4或5之化合物。 9. -種如請求項4或5之化合物之用途，其係用於製備用於 阿茲海默氏病之SPECT造影的診斷組合物。 ； 154420.doc 201134492 10.如請求項9之用途，其中該化合物為

   125| 或其中1-125經1-123、1-124或1-131置換之化合物。 11. 一種製備化合物之方法，該化合物具有下式

   125| 或該化合物中1-125經1-123、1-124或M31置換。 12. —種製備如請求項4或5之化合物之方法，其包含以下步 驟： 使適合刖驅體分子化合物與含碘部分反應，其中該碘 為1231、丨241、〗251或， 八 視情況移除保護基，及 視情況將所得化合物轉化成其無機或有機酸之可接受 鹽、水合物、錯合物、酯、醯胺及溶劑合物。 13. 一種製備如請求jg丨ο 人私 八項12之化合物的方法，其中該化合物1 有下式：

   154420.doc· 201134492 或該化合物中I-125經1-123、I-124或I-131置換， 其包含以下步驟 使適合前驅體分子化合物與含碘部分反應，其中該 碘為丨231、1241、1251或1311， 視情況移除保護基，及 視情況將所得化合物轉化成其無機或有機酸之可接 受鹽、其水合物、錯合物、酯、醯胺及溶劑合物。 14.如請求項13之方法，其中該前驅體分子為

   或其醫藥學上可接受之鹽。 15. —種套組 封容器中 其包含如請求項1至3中任一項之化合物於密 16.如請求項15之套組 其中該化合物具有下式：

   Q為6員芳族環 Χι、X2、X3、 ’碳環或具有1個N原子之雜環，其中 X4及Xs獨立地選自N或C，且其中Χι、 154420.doc 201134492 x2、x3、x4或X5之0或—者為]^且其餘為c ; A為Sn(烧基）3、I、Br之任一者. 其中烧基包含甲基、乙基、丙基 基， 丁基、戊基及己 Y為C或N ; 限制條件為若叉丨、 排除該位置被Α取代； Xs、X4或A具有N之含義 則 17. 或其醫藥學上可接受之鹽。 如請求項16之套組，其中該化合物為

   或其醫藥學上可接受之鹽。 154420.doc