JPWO2006107106A1 - 小胞アセチルコリントランスポーターに対するリガンド - Google Patents

Abstract

ポジトロン放出断層撮影法（ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）に用いることができる、ＶＡＣｈＴをマッピングするための試薬（ラジオトレーサー）などとして有用な、式（Ｉ）：［式中、Ｒ１およびＲ２は、明細書中と同義を表す。］で表される新規化合物またはその塩、および該化合物の製造方法を提供する。また、前記化合物を含む、コリン作動性神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、記憶障害、学習障害、統合失調症、認知機能障害、多動性障害、不安神経症、うつ病、無痛覚症、パーキンソン氏病など）などを診断するための診断剤を提供する。

Description

本発明は、小胞アセチルコリントランスポーター（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ；以下、ＶＡＣｈＴと略記する。）に対して特異的な結合親和性を有する化合物（リガンド）に関する。

２−（４−フェニルピペリジノ）−シクロヘキサノール（ベサミコール（ｖｅｓａｍｉｃｏｌ））は、シナプス前コリン作動性ニューロン（ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｎ）中のＶＡＣｈＴに対して、強い結合親和性を有することが知られている。そのため、多くのベサミコールアナログが、コリン作動性神経変性障害（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば、アルツハイマー病）を診断するための診断剤として開発されている。例えば、ベサミコールのベンゼン環部分のメタ位にヨウ素を導入したベサミコールアナログ（（−）−ｍ−ヨードベサミコール）は、ＶＡＣｈＴマッピング剤として有用であることが報告されている。しかしながら、ベサミコールおよびそのアナログのいくつかは、ＶＡＣｈＴ以外に、シグマ受容体（σ−１およびσ−２）を含む異種受容体にも結合することが報告されている。
Ｓｈｉｂａらは、ベサミコールのベンゼン環部分のオルト、メタまたはパラ位にヨウ素を導入したベサミコールアナログのエナンチオマーについて、インビトロでのＶＡＣｈＴおよびシグマ受容体に対する親和性を調査した。その結果、（−）−ｏ−ヨードベサミコールが、他のアナログと比較して、（−）−ベサミコールと同等に、ＶＡＣｈＴに対する高い結合親和性およびシグマ受容体に対する低い結合親和性を有することを明らかにした（例えば、Ｓｈｉｂａら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ７１（２００２）１５９１−１５９８を参照のこと）。
さらに、Ｓｈｉｂａらは、（−）−［^１２５Ｉ］−ｏ−ヨードベサミコールについて、ＶＡＣｈＴをマッピングするためのラジオトレーサーとしての能力をラットで評価した。その結果、（−）−ｏ−ヨードベサミコールは、ＶＡＣｈＴマッピング剤として有用であることが明らかになった（例えば、Ｓｈｉｂａら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．６，４５１−４５６，２００３を参照のこと）。

（−）−ｏ−ヨードベサミコールをヒト患者に利用する場合、前述の（−）−［^１２５Ｉ］−ｏ−ヨードベサミコールより短い半減期を有する（−）−［^１２３Ｉ］−ｏ−ヨードベサミコールが、単光子放出断層撮影法（ｓｉｎｇｌｅ ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；以下、ＳＰＥＣＴと略記する。）を用いたＶＡＣｈＴマッピング剤として期待できる。しかし、ＳＰＥＣＴは、他の撮影法と比較して、汎用性に優れているが、感度、解像度、定量性の点において、あまり優れているとはいえない。例えば、ＳＰＥＣＴでは、初期の神経変性障害における脳内のわずかな神経化学的変化を捉えることが困難である。
そこで、本発明者らは、ＳＰＥＣＴよりも、感度、解像度、定量性に優れているポジトロン放出断層撮影法（ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；以下、ＰＥＴと略記する。）を用いてＶＡＣｈＴをマッピングすることに着目した。
このことから、本発明は、ＳＰＥＣＴよりも、感度、解像度、定量性に優れたＰＥＴを用いて、ＶＡＣｈＴをマッピングするための試薬（ラジオトレーサー）として有用な新規化合物およびその製造方法、並びにＶＡＣｈＴの減少により特徴付けられるコリン作動性神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、記憶障害、学習障害、統合失調症、認知機能障害、多動性障害、不安神経症、うつ病、無痛覚症、パーキンソン氏病など）などを診断するための上記新規化合物を含む診断剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、（−）−ベサミコールのベンゼン環部分のオルト位にメチル基を導入した新規ベサミコールアナログ（すなわち、（−）−ｏ−メチルベサミコール）が、（−）−ベサミコールに匹敵する、ＶＡＣｈＴに対する高い結合親和性およびシグマ受容体に対する低い結合親和性を有することを見出し、この（−）−ｏ−メチルベサミコールのメチル基部分として、ポジトロン核種である^１１Ｃで標識した^１１ＣＨ_３基を導入した新規化合物（すなわち、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコール）を、ＰＥＴ用の診断剤として利用することを着想し、さらに検討を進めて、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下に関する。
（１） 以下の式（Ｉ）：
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい（該環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基からなる群より選択される１個または２個以上の置換基を有していてもよい）。］
で表される化合物またはその塩。
（２） 前記式中のＲ^１およびＲ^２が水素原子である、上記（１）記載の化合物（すなわち、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコール）またはその塩。
（３） 以下の式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい（該環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基からなる群より選択される１個または２個以上の置換基を有していてもよい）。］
で表される化合物またはその塩を、^１１ＣＨ_３Ｉと反応させる工程を包含する、
以下の式（Ｉ）：
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記式（ＩＩ）におけるＲ^１およびＲ^２と同義である。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
（４） 前記式中のＲ^１およびＲ^２が水素原子である、上記（３）記載の製造方法。
（５） 上記（１）または（２）に記載の化合物またはその塩を含む、コリン作動性神経変性障害の診断剤。
（６） 前記コリン作動性神経変性障害が、アルツハイマー病、記憶障害、学習障害、統合失調症、認知機能障害、多動性障害、不安神経症、うつ病、無痛覚症、またはパーキンソン氏病である、上記（５）に記載の診断剤。
（７） 以下の式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい（該環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基からなる群より選択される１個または２個以上の置換基を有していてもよい）。］
で表される化合物またはその塩。
（８） 前記式中のＲ^１およびＲ^２が水素原子である、上記（７）記載の化合物またはその塩。
（９） 以下の式（Ｉａ）：
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい（該環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基からなる群より選択される１個または２個以上の置換基を有していてもよい）。］
で表される化合物またはその塩。
（１０） 前記式中のＲ^１およびＲ^２が水素原子である、上記（９）記載の化合物（すなわち、（−）−ｏ−メチルベサミコール）またはその塩。
（１１） コリン作動性神経変性障害の診断剤である、以下の式（Ｉ）：
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい（該環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基からなる群より選択される１個または２個以上の置換基を有していてもよい）。］
で表される化合物またはその塩。
（１２） 前記式中のＲ^１およびＲ^２が水素原子である、上記（１１）記載の化合物（すなわち、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコール）またはその塩。
（１３） 前記コリン作動性神経変性障害が、アルツハイマー病、記憶障害、学習障害、統合失調症、認知機能障害、多動性障害、不安神経症、うつ病、無痛覚症、またはパーキンソン氏病である、上記（１１）または（１２）に記載の化合物またはその塩。
（１４） コリン作動性神経変性障害の被診断動物に、以下の式（Ｉ）：
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい（該環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基からなる群より選択される１個または２個以上の置換基を有していてもよい）。］
で表される化合物またはその塩を投与し、コリン作動性神経変性障害部の像を撮影することからなるコリン作動性神経変性障害の画像診断方法。
（１５） 前記式中のＲ^１およびＲ^２が水素原子である、上記（１４）記載のコリン作動性神経変性障害の画像診断方法。
（１６） 前記コリン作動性神経変性障害が、アルツハイマー病、記憶障害、学習障害、統合失調症、認知機能障害、多動性障害、不安神経症、うつ病、無痛覚症、またはパーキンソン氏病である、上記（１４）または（１５）に記載のコリン作動性神経変性障害の画像診断方法。

図１は、実施例４における、本発明の（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコールの合成に用いる装置の模式図を示す。図１において、ＴＧはターゲット（この中で、［^１１Ｃ］ＣＯ_２が^１４Ｎ（Ｐ，α）^１１Ｃ核反応により産生される）を表し、ＭＥＩは［^１１Ｃ］ヨウ化メチル合成装置を表し、ＶＡ１は反応試薬を注入するシリンジを表し、ＶＡ２はＨＰＬＣ用溶離液を注入するシリンジを表し、ＲＶ１は反応容器を表す。
図２は、実施例７における、本発明の（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコールを用いた、ラット脳のエキソビボオートラジオグラフィーの結果を示す写真である。図２の上段は（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコール注射の１５分後に屠殺したラットの脳の４切片の写真であり、図２の下段は（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコール注射の３０分後に屠殺したラットの脳の４切片の写真である。
図３は、図２の上段の写真の模式図であって、ラットの脳の各部位を矢印で示している。
図４は、実施例８における、本発明の（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコール投与後１５分から６０分で得られた画像データを画像化した、覚醒サルの脳（Ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ Ｍｏｎｋｅｙ Ｂｒａｉｎ）のＰＥＴ画像写真である。左図は（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコール投与後の健常サルの脳画像であり、右図は（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコール投与後の神経破壊したサルの脳画像である。各写真中左が左脳、右が右脳である。大脳皮質を矢印で示す。当該画像写真は本来カラー写真であり、赤い領域は（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコールが多く集積している領域であり、すなわちＶＡＣｈＴ密度が高い領域であることを表す。右図のモデルサル（神経破壊サル）の右脳（破壊側）では神経破壊により、ＶＡＣｈＴの密度が低くなっており、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコールの集積が少なく、結果としてその領域のＶＡＣｈＴ密度が少ないことを示す緑色になっている。例えば、アルツハイマー病の場合においても、ＶＡＣｈＴ密度が少なくなっていると考えられることから、緑色のような欠損画像として現れ、診断に利用できる。
図５は、図４の赤い領域を明確にするため図４の写真を作図し、赤い領域を黒く塗りつぶして示した概略図である。
発明の詳細な説明
本発明は、ＶＡＣｈＴに対して特異的な結合親和性を有する、ポジトロン核種である^１１Ｃで標識された以下の式（Ｉ）：
［式中、Ｒ^１およびＲ^２の定義は前述のとおりである。］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という。）またはその塩、を提供する。
上記式（Ｉ）、および後述の式（ＩＩ）並びに式（Ｉａ）中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す。好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子である。
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
Ｃ_１−６アシル基としては、例えば、ホルミル、および、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイルなどのＣ_１−５アルキル−カルボニル基などが挙げられる。
Ｃ_１−６アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
Ｃ_１−６アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
あるいは、上記式（Ｉ）、および後述の式（ＩＩ）並びに式（Ｉａ）中、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい。このような環としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゼン環、および５または６員の芳香族複素環などが挙げられる。
これらの環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基からなる群より選択される１個または２個以上の置換基を有していてもよい。ここで、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびＣ_１−６アルキル基は、上記で定義したとおりである。
化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
塩を形成する無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属；ならびにアルミニウム、アンモニウムなどが挙げられる。塩を形成する有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどが挙げられる。塩を形成する無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。塩を形成する有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。塩を形成する塩基性アミノ酸としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどが挙げられ、塩を形成する酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、当該分野で公知の方法によって、その薬学的に許容される塩にすることができる。
化合物（Ｉ）またはその塩は、以下の製造方法１、あるいは当該分野で公知の有機化学合成方法を適宜使用することにより製造することができる。
（製造方法１）
（スキーム１−１）
スキーム１−１の各工程において用いられる試薬などをそれぞれ以下に示す。
工程ａ：
工程ｂ：（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸；
工程ｃ：ＨＮＯ_３，Ｈ_２ＳＯ_４；
工程ｄ：Ｆｅ，ＨＣｌ；
工程ｅ：ＮａＮＯ_２，ＨＣｌ，ＫＩ；
工程ｆ：［（ＣＨ_３）_３Ｓｎ］_２，触媒
各式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記で定義したとおりである。
スキーム１−１において、式（Ａ２）で表される化合物（以下、化合物（Ａ２）という。）の合成は、例えば、Ｓｈｉｂａら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ７１（２００２）１５９１−１５９８およびＳｈｉｂａら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．６，４５１−４５６，２００３に記載される方法に従って、４−フェニルピペリジン（式（Ａ１）で表される化合物）からａ〜ｅの工程を経て合成できる。
スキーム１−１において、化合物（Ａ２）から式（ＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）という。）の合成は、ハロゲン−金属交換アルキル化反応によって行うことができる。この反応は、通常、無水溶媒中、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴンなど）気流下にて、触媒の存在下で、化合物（Ａ２）とヘキサメチル二スズとを、通常、約１〜１０分間、好ましくは、約３〜５分間攪拌した後、さらに約１５〜２０時間、使用する溶媒に応じて−１５℃〜２００℃の間の任意の適切な温度で反応させることにより行われる。
この反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリエチルアミン、ヘキサンおよびこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましい溶媒としては、トルエンが挙げられる。
この反応における溶媒の使用量は、化合物（Ａ２）に対して、通常、約２０〜５０重量倍、好ましくは、約３５〜４５重量倍である。
この反応に用いられる触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（０））、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、トリ−ｏ−トルイルホスフィン（（ｏ−Ｔｏｌ）_３Ｐ）等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの触媒は、２種以上を組み合わせて用いてもよい。好ましい触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられる。
この反応に用いられる触媒の使用量は、化合物（Ａ２）に対して、通常、約０．０１〜１０倍モル、好ましくは、約０．０５〜０．１倍モルである。
（スキーム１−２）
各式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記で定義したとおりである。
スキーム１−２に示す化合物（Ｉ）の合成は、通常、化合物（ＩＩ）を、溶媒中、触媒の存在下で、［^１１Ｃ］ヨウ化メチルと反応させることにより行われる。
この反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、キシレン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタンおよびこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましい溶媒としては、ＤＭＦが挙げられる。
この反応における溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、約２５０〜１０００重量倍、好ましくは、約４００〜６００重量倍である。
この反応に用いられる触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、トリ−ｏ−トルイルホスフィン（（ｏ−Ｔｏｌ）_３Ｐ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、トリ−ｏ−トルイルホスフィンパラジウム（Ｐｄ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３］_２）、塩化第一銅（ＣｕＣｌ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）等が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムと、トリ−ｏ−トルイルホスフィンと、塩化第一銅（ＣｕＣｌ）と、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）の組合せが挙げられる。
この反応に用いられる触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、約０．１〜１５０倍モル、好ましくは、約１〜１００倍モルである。
この反応に用いられる［^１１Ｃ］ヨウ化メチルの使用量は、放射能量として、０．５ＧＢｑ〜１００ＧＢｑ、好ましくは１０ＧＢｑ〜５０ＧＢｑである。
メチル化反応の温度は、通常、約４０〜９０℃、好ましくは、約７０〜８５℃である。反応時間は、通常、約３〜１０分程度である。
化合物（Ｉ）またはその塩は、ＶＡＣｈＴに対して特異的な結合親和性を有し、かつ、ＰＥＴにおいて検出可能なポジトロン核種である^１１Ｃで標識されているため、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（サル、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、マウス、ハムスターなど）における、ＰＥＴを用いたＶＡＣｈＴをマッピングするための試薬（ラジオトレーサー）として有用である。
化合物（Ｉ）またはその塩はまた、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（サル、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、マウス、ハムスターなど）における、ＶＡＣｈＴの減少により特徴付けられるコリン作動性神経変性障害を診断するための診断剤として有用である。
コリン作動性神経変性障害としては、ＶＡＣｈＴの減少により特徴付けられる疾患、例えば、アルツハイマー病、記憶障害、学習障害、統合失調症、認知機能障害、多動性障害、不安神経症、うつ病、無痛覚症、パーキンソン氏病などが挙げられる。
化合物（Ｉ）またはその塩を診断剤として用いる場合、診断に効果的な量の化合物（Ｉ）またはその塩が、被験体へ投与、好ましくは、静脈内投与される。診断に効果的な量とは、インビボで標識の局在化およびその検出を可能にするのに十分な量のことを意味する。
化合物（Ｉ）またはその塩を静脈内投与のための注射剤として用いる場合、化合物（Ｉ）またはその塩を、安定化剤（例えば、アスコルビン酸）、可溶化剤（例えば、β−シクロデキストリン類など）、分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に、常法に従って水性注射剤としてもよいし、植物油（例えば、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油など）、プロピレングリコールなどに、溶解、懸濁、または乳化させて油性注射剤としてもよい。
投与されるべき単位用量は、成人に用いる場合、一般的に、約３００ＭＢｑ〜約８００ＭＢｑ、好ましくは、約４００ＭＢｑ〜６００ＭＢｑの放射能を有する量である。また、注入する溶液の量は、約１０ｍｌ〜約２０ｍｌである。
本発明の診断剤を被験体に静脈内投与した後、３０分〜９０分間のＰＥＴによるダイナミック計測をすることにより、被験体内のＶＡＣｈＴの画像化が可能となる。
本発明に用いられるポジトロン核種である^１１Ｃは半減期が非常に短いため、ＰＥＴによる分析または診断を行う直前に、分析または診断する現場で、化合物（ＩＩ）を［^１１Ｃ］メチル化して化合物（Ｉ）を製造して用いてもよい。
従って、本発明はまた、化合物（Ｉ）（［^１１Ｃ］標識化ベサミコール）の前駆体として、以下の式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ^１およびＲ^２の定義は前述のとおりである］で表される化合物（化合物（ＩＩ））またはその塩を提供する。
化合物（ＩＩ）の塩としては、前述の化合物（Ｉ）において例示したような塩が挙げられる。化合物（ＩＩ）は、当該分野で公知の方法によって、その薬学的に許容される塩にすることができる。
本発明はまた、［^１１Ｃ］標識がされていない以下の式（Ｉａ）：
［式中、Ｒ^１およびＲ^２の定義は前述のとおりである。］で表される化合物（以下、化合物（Ｉａ）という。）またはその塩を提供する。
化合物（Ｉａ）またはその塩は、以下の製造方法１ａ、上記製造方法１において^１１ＣＨ_３Ｉの代わりにＣＨ_３Ｉを用いる方法、あるいは当該分野で公知の有機化学合成方法を適宜使用することによって製造することができる。
（製造方法１ａ）
（スキーム１ａ）
各式中のＲ^１およびＲ^２は、上記で定義したとおりである。−Ａｌｋ基は、低級アルキル基、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくは、エチル基を表す。（式（ａ１）で表される化合物（以下、化合物（ａ１）という。）の合成）
２−ブロモベンズアルデヒドの−Ｂｒ基を、グリニャール反応により、−ＣＨ_３基とすることで、化合物（ａ１）を得ることができる。この反応は、通常、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴンなど）気流下にて、無水溶媒に溶解したマグネシウムに、無水溶媒に溶解した２−ブロモベンズアルデヒドを滴下し、触媒量のヨウ素を加えて、使用する溶媒に応じて−１５℃〜２００℃の間の任意の適切な温度で約１〜１．５時間反応させた後、無水溶媒に溶解したジメチル硫酸を滴下し、さらに、使用する溶媒に応じて−１５℃〜２００℃の間の任意の適切な温度で約１．５〜２時間反応させることによって行われる。
この反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサメチルフォスフィントリアミド（ＨＭＰＡ）、ベンゼンおよびこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましい溶媒としては、ＴＨＦが挙げられる。
この反応における溶媒の使用量は、２−ブロモベンズアルデヒドに対して、通常、約２〜１０重量倍、好ましくは約４〜５重量倍である。
この反応に用いられるマグネシウムの使用量は、２−ブロモベンズアルデヒドに対して、通常、約１．０〜３．０倍モル、好ましくは、約１．１〜１．８倍モルである。
この反応に用いられるジメチル硫酸の使用量は、２−ブロモベンズアルデヒドに対して、通常、約１．０〜５倍モル、好ましくは、約１．２〜３倍モルである。
必要に応じて、２−ブロモベンズアルデヒドの−ＣＨＯ基を保護した後、グリニャール反応に供してもよい。
好ましくは、２−ブロモベンズアルデヒドは、溶媒（例えば、ベンゼン）中で、エチレングリコールおよびｐ−トルエンスルホン酸を加え、使用する溶媒に応じて−１５℃〜２００℃の間の適切な温度で約２〜４時間反応させてケタール体とした後、グリニャール反応に供し、その後、任意の適切な酸（例えば、塩酸）を用いて脱保護される。
（式（ａ２）で表される化合物（以下、化合物（ａ２）という。）の合成）
化合物（ａ２）は、通常、適当な溶媒中、化合物（ａ１）を、任意の適切な酸（例えば、酢酸）および塩基（例えば、ピロリジン）の存在下で、ＣＮＣＨ_２ＣＯＯ−Ａｌｋ（式中、−Ａｌｋは前記と同義を示す。）と反応させることにより合成される。
この反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、アセトニトリル、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましい溶媒としては、ベンゼンが挙げられる。
この反応における溶媒の使用量は、化合物（ａ１）に対して、通常、約５〜１０重量倍、好ましくは、約７〜９重量倍である。
この反応に用いられる酸の使用量は、化合物（ａ１）に対して、通常、約０．２〜１．０倍モル、好ましくは約０．５〜０．７倍モルである。
この反応に用いられる塩基の使用量は、化合物（ａ１）に対して、通常、約０．１〜１．０倍モル、好ましくは約０．３〜０．６倍モルである。
この反応に用いられるＣＮＣＨ_２ＣＯＯ−Ａｌｋ（式中、−Ａｌｋは前記と同義を示す。）の使用量は、化合物（ａ１）に対して、通常、約１．０〜３．０倍モル、好ましくは、約１．２〜１．５倍モルである。
この反応の反応温度は、使用する溶媒に応じて−１５℃〜２００℃の間の適切な温度が選択され、反応時間は、通常、約１〜５時間、好ましくは、約２〜３時間である。
（式（ａ３）で表される化合物（以下、化合物（ａ３）という。）の合成）
化合物（ａ３）は、通常、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴンなど）気流下にて、適当な溶媒中、化合物（ａ２）を、任意の適切な塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で、Ｃ（ＣＯＯ−Ａｌｋ）_２（式中、−Ａｌｋは前記と同義を示す。）と反応させ、次いで、任意の適切な酸（例えば、塩酸）により処理することによって合成される。
この反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ベンゼン、アセトニトリル、トルエンおよびこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましい溶媒としては、ＴＨＦが挙げられる。
この反応における溶媒の使用量は、化合物（ａ２）に対して、通常、約３〜１０重量倍、好ましくは、約５〜６重量倍である。
この反応に用いられる塩基の使用量は、化合物（ａ２）に対して、通常、約１．０〜３．０倍モル、好ましくは、約１．５〜２．５倍モルである。
この反応に用いられるＣ（ＣＯＯ−Ａｌｋ）_２（式中、−Ａｌｋは前記と同義を示す。）の使用量は、化合物（ａ２）に対して、通常、約１．０〜３．０倍モル、好ましくは約２．０〜２．５倍モルである。
この反応に用いられる酸の使用量は、化合物（ａ２）に対して、通常、約２０〜５０倍モル、好ましくは約３０〜４０倍モルである。
この反応の反応温度は、使用する溶媒に応じて−１５℃〜２００℃の間の適切な温度が選択され、反応時間は、合計で約５０〜９０時間、好ましくは、合計で約７０〜８０時間である。
（式（ａ４）で表される化合物（以下、化合物（ａ４）という。）の合成）
化合物（ａ４）は、通常、無水溶媒中で化合物（ａ３）と塩化チオニルとを反応させた後、一旦溶媒を留去し、尿素を加え、次いで、無水溶媒中のナトリウムを加えて、還流することにより合成される。
この反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましい溶媒としては、エタノールが挙げられる。
この反応における溶媒の使用量は、化合物（ａ３）に対して、通常、約２〜１０重量倍、好ましくは約４〜５重量倍である。
この反応に用いられる塩化チオニルの使用量は、化合物（ａ３）に対して、通常、約２〜１０倍モル、好ましくは約３〜５倍モルである。
この反応に用いられる尿素の使用量は、化合物（ａ３）に対して、通常、約１．１〜５．０倍モル、好ましくは約２．０〜３．０倍モルである。
この反応に用いられるナトリウムの使用量は、化合物（ａ３）に対して、通常、約１．１〜５．０倍モル、好ましくは約２．０〜３．０倍モルである。
この反応の反応温度は、使用する溶媒に応じて−１５℃〜２００℃の間の適切な温度が選択され、反応時間は、通常、約１０〜２４時間、好ましくは、約２０〜２４時間である。
（式（ａ５）で表される化合物（以下、化合物（ａ５）という。）の合成）
化合物（ａ５）は、氷冷下で、溶媒中の還元剤（例えば、ＢＨ_３）に化合物（ａ４）を加えて還流した後、さらに、必要に応じて、任意の適切な酸（例えば、塩酸）を加えて、さらに還流することにより合成される。
この反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましい溶媒としては、ＴＨＦが挙げられる。
この反応における溶媒の使用量は、化合物（ａ４）に対して、通常、約１０〜２０重量倍、好ましくは約１２〜１５重量倍である。
この反応に用いられる還元剤の使用量は、化合物（ａ４）に対して、通常、約１．１〜１０倍モル、好ましくは約２〜５倍モルである。
（式（ａ６）で表される化合物（以下、化合物（ａ６）という。）および化合物（Ｉａ）の合成）
化合物（ａ５）から化合物（ａ６）、さらに、化合物（ａ６）から化合物（Ｉａ）への合成は、前述の製造方法１のスキーム１−１に示すａ〜ｅの工程に従って合成できる。
化合物（Ｉａ）の塩としては、前述の化合物（Ｉ）において例示したような塩が挙げられる。化合物（Ｉａ）は、当該分野で公知の方法によって、その薬学的に許容される塩にすることができる。
化合物（Ｉａ）およびその塩は、ＶＡＣｈＴに対して特異的な結合親和性を有するので、ＶＡＣｈＴを研究するためのツール、例えば、ＶＡＣｈＴの機能を調べるための試薬（例えばトレーサーなど）等として有用である。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明の単なる例示にすぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。なお、単位「Ｍ」はｍｏｌ／Ｌを表す。
（実施例１：（−）−２−（４−（２−メチルフェニル）ピペリジノ）シクロヘキサノール（以下、「（−）−ｏ−メチルベサミコール」または「（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳ」と略記する場合がある。）の合成）
（工程Ａ：２−メチルベンズアルデヒドの合成）
ベンゼン（３００ｍＬ）中に、２−ブロモベンズアルデヒド（２５ｇ，１３５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４１．９ｇ，６７５ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（２．５７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流することにより、ケタール体を得た。次いで、アルゴン気流下で、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）にマグネシウム（３．６４ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。さらに、ケタール体を溶解させた無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を滴下し、触媒量のヨウ素を加え、１時間還流後、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させたジメチル硫酸（３７．８ｇ，３００ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１．５時間還流して、２−ブロモベンズアルデヒドのブロム（−Ｂｒ）部分をメチル（−ＣＨ_３）化した。生成したメチル体を、５％塩酸を用いて脱ケタール化して、表題化合物をオイルとして得た（２−ブロモベンズアルデヒドからの収率７０．８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １０．２６（ｂｓ，１Ｈ），７．８４−７．３１（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：１２９（Ｍ^＋）
（工程Ｂ：エチル ２−シアノ−３−（２−メチルフェニル）アクリラートの合成）
ベンゼン（１５０ｍＬ）中に、２−メチルベンズアルデヒド（１７．８ｇ，１４８ｍｍｏｌ）、およびエチルシアノアセテート（２０．１ｇ，１７７．７ｍｍｏｌ）を加え、さらに、酢酸（５．６ｍＬ）、およびピロリジン（３．０７ｍＬ）を加え、約２時間還流することにより、表題化合物を白色固体として得た（収率５５．３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２１５（Ｍ^＋）
（工程Ｃ：４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成）
アルゴン気流下で、水素化ナトリウム（３．１８ｇ，７９．６ｍｍｏｌ）を加えた無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に、ジエチルマロネート（１２．９６ｇ，８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したエチル ２−シアノ−３−（２−メチルフェニル）アクリラート（８．５６ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、さらに、６Ｍ−塩酸（２００ｍＬ）中で６０時間還流した。反応終了後、得られた３−（２−メチルフェニル）ペンタン−１，５−二酸（１３ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（２１．６２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を氷冷した無水メタノール（９０ｍＬ）に加え、６０分間撹拌して反応させた。反応終了後、溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無水エタノール（５０ｍＬ）に溶媒留去後に得られたオイルおよび尿素（５．２８ｇ，８７．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに、ナトリウム（２．０３ｇ，８７．９ｍｍｏｌ）を加えた後、１９時間還流した。反応終了後、冷却し、ろ過することにより、固体として表題化合物を得た（エチル ２−シアノ−３−（２−メチルフェニル）アクリラートからの収率６４．１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．１９（ｓ，４Ｈ），２．８３−２．７０（ｄ，４Ｈ），３．９２−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２０３（Ｍ^＋）
（工程Ｄ：４−（２−メチルフェニル）ピペリジンの合成）
氷冷下、１Ｍ−ＢＨ_３−ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（９．４６ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、１９時間還流し、ついで、６Ｍ−塩酸（１００ｍｌ）を入れ、さらに２２時間還流することにより、固体として表題化合物を得た（収率８１．０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．１９（ｓ，４Ｈ），４．１５−３．５４（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：１７５（Ｍ^＋）
（工程Ｅ：（−）−２−（４−（２−メチルフェニル）ピペリジノ）シクロヘキサノールの合成）
４−（２−メチルフェニル）ピペリジン（４．６５ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセンオキシド（９．８ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０ｍＬ）に加え、２０時間還流することにより、（±）−２−（４−（２−メチルフェニル）ピペリジノ）シクロへキサノール（（±）−ｏ−メチルベサミコール）を得た（収率３１．９％）。次いで、得られた（±）−ｏ−メチルベサミコール（１．６３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、アセトン（２５ｍＬ）に溶解した（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（２．５４ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５分間撹拌した。析出した結晶を、グラスフィルターでろ過した。フィルター内の結晶を、２Ｍ−水酸化ナトリウム溶液に溶かし、５分間撹拌した。撹拌後、５％メタノールを含有する塩化メチレン混合溶媒を用いて抽出し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、溶媒留去し、エタノールにより再結晶することによって、固体として表題化合物を得た（収率６６．５％）。
Ｍｐ：１１６−１１８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．２５−７．０９（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，８Ｈ），１．３８−１．１９（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２７３（Ｍ＋）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２７ＮＯ：Ｃ，７９．０７；Ｈ，９．９５；Ｎ，５．１２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７８．８８；Ｈ，１０．１５；Ｎ，５．０６
（実施例２：（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳの、インビトロにおける、ＶＡＣｈＴに対する親和性とシグマ受容体（σ−１およびσ−２）に対する親和性との比較）
インビトロ薬物阻害実験により、（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳのＶＡＣｈＴおよびシグマ受容体（σ−１、σ−２）に対する親和性を調べた。
（ラット脳の膜組織および肝臓の膜組織の調製）
初めに、ラットから脳および肝臓を摘出し、各組織の１０倍重量の０．３２Ｍショ糖溶液を加え、テフロンホモジナイザーを用いてすりつぶした。次いで、すりつぶした組織溶液を、１０００ｇで１０分間、遠心分離に供し、沈殿した分画を取り除いた。さらに、上清を、５５０００ｇで６０分間、遠心分離に供し、沈殿した組織を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液／０．３２Ｍショ糖溶液（ｐＨ７．８）に加えて懸濁させた。
（ＶＡＣｈＴに対する親和性の試験）
１０ｎＭの（−）−［^３Ｈ］ベサミコールを、ＶＡＣｈＴ用のラジオアイソトープ（ＲＩ）として用いた。検査化合物として、表１−１に示す、（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳ、（−）−ベサミコール、１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（３−フェニル−プロピル）ピペラジン（以下、ＳＡ４５０３という。）、ハロペリドール、および（＋）−ペンタゾシンを用いた。各検査化合物について、１０種類の濃度（１０^−５Ｍ〜１０^−１０Ｍの範囲内で１０段階に設定した濃度）のサンプルを調製した。
各サンプルについて、試験管に、ＲＩ（１００μｌ）、サンプル（５０μｌ）、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．８）（１００μｌ）、２μＭのＤＴＧ溶液（５０μｌ）（最終濃度として２００ｎＭ）、最後に、調製したラット脳の膜組織（５００〜９００μｇ（タンパク質重量）／２００μｌ）を加え、３７℃にて６０分間反応させた。試験管を氷冷することにより反応を終了させ、直ちに、セルハーベスターを用いて、ラット脳の膜組織をグラスフィルターに吸着させた。グラスフィルターを、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．８）（５ｍｌ）で３回洗浄した後、グラスフィルターごと液体シンチレーションバイアルに入れ、液体シンチレーターを加えた後、液体シンチレーションカウンタを用いて放射能を測定した。
なお、非特異的な結合量を調べるために、１０μＭのベサミコールを加えたサンプルを同時に試験した。
（σ−１受容体に対する親和性の試験）
３ｎＭの（＋）−［^３Ｈ］ペンタゾシンを、σ−１受容体用のラジオアイソトープ（ＲＩ）として用い、反応を３７℃で９０分間行った以外、ＶＡＣｈＴに対する親和性の試験と同様の操作で試験した。
なお、非特異的な結合量を調べるために、１０μＭのペンタゾシンを加えたサンプルを同時に試験した。
（σ−２受容体に対する親和性の試験）
３ｎＭの［^３Ｈ］ＤＴＧ（［^３Ｈ］−１，３−ジ−ｏ−トリルグアニジン）を、σ−２受容体用のラジオアイソトープ（ＲＩ）として用いた。このＲＩのσ−１受容体に対する結合を抑えるために、１μＭのペンタゾシン（５０μｌ）を加え、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．８）（１００μｌ）を加えた。ラット肝臓の膜組織（３００〜６００μｇ（タンパク質重量）／２００μｌ）を使用した以外、σ−１受容体に対する親和性の試験と同様の操作で試験した。
なお、非特異的な結合量を調べるために、１０μＭのＤＴＧおよび１μＭのペンタゾシンを加えたサンプルを同時に試験した。
結果を表１−１に示す。
表中の値は、３回の実験の平均値である。
＊：ラット脳の膜組織（ｒａｔ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）を、２つのシグマ受容体をマスクするための２００ｎＭのＤＴＧの存在下で、３７℃にて６０分間、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．８）中の（−）−［^３Ｈ］ベサミコールと共にインキュベートした。
＃：ラット脳の膜組織を、３７℃にて９０分間、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．８）中の（＋）−［^３Ｈ］ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）と共にインキュベートした。
＄：ラット肝臓の膜組織（ｒａｔ ｌｉｖｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）を、σ−１受容体をマスクするための０．００１ｍＭの（＋）−ペンタゾシンの存在下で、３７℃にて９０分間、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．８）中の［^３Ｈ］ＤＴＧと共にインキュベートした。
次に、上記の実験結果（ｎ＝３）及び上記の実験と同様に行った５回の実験結果（ｎ＝５）をもとに、Ｋｉ値を求めた（計ｎ＝８）。Ｋｉ値は、一般に各実験ごとに得られる親和性（ＩＣ_５０値）を各実験ごとの条件の違いによるデータの違いを補正するために用いられ、これにより、例えば実験日の違うデータや他の受容体間（例えばＶＡＣｈＴとδ−１受容体）の親和性の比較ができる。
Ｋｉ値は、下記の計算式に従って算出した。結果を表１−２に示す。
式：Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋Ｃ／Ｋｄ）（ｎＭ）
（計算式中、Ｋｄは放射性リガンドの解離定数を示し、Ｃは放射性リガンドの濃度を示す。）
表中の値は平均±標準偏差を示す。
表１−２に示すように、（−）−ベサミコールのＶＡＣｈＴとの親和性を示すＫｉ値は４．４±０．６ｎＭであり、本発明の（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳのＶＡＣｈＴとの親和性を示すＫｉ値は６．７±０．４ｎＭである。また、（−）−ベサミコールのδ−１受容体およびδ−２受容体との親和性を示すＫｉ値は、それぞれ７３．８±１１．２ｎＭおよび３４６±３７ｎＭであり、本発明の（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳのδ−１受容体およびδ−２受容体との親和性を示すＫｉ値は、それぞれ３３．７±５．９ｎＭおよび２６６±２８ｎＭである。この結果より、（−）−ベサミコールおよび本発明の（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳは、他のリガンド（ＳＡ４５０３、ハロペリドールおよび（＋）−ペンタゾシン）と比較して、ＶＡＣｈＴに対する高い親和性とδ−１受容体およびδ−２受容体に対する低い親和性を有していることが認められた。
これらの結果から、本発明の（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳは、（−）−ベサミコールの持つＶＡＣｈＴに対する高い親和性およびδ−１受容体およびδ−２受容体に対する低い親和性という性質を維持しているといえる。さらに、本発明の（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳは、（−）−ベサミコールの持つ上記の性質を有しながら、^１１Ｃ−標識を有するので、ＶＡＣｈＴを指標する診断方法に用いられる診断剤として有用であるといえる。
なお、前述のＬｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ７１（２００２）１５９１−１５９８には、ラット脳を用いたインビトロ実験の結果、（−）−ｏ−ヨードベサミコールとＶＡＣｈＴ、δ−１受容体、δ−２受容体との親和性がＫｉ値（平均±標準偏差）としてそれぞれ１５．０±２．９ｎＭ、６２．２±１２．０ｎＭ、５５４±１３７ｎＭであったことが記載されている。一方、本発明の（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳの、ＶＡＣｈＴ、δ−１受容体、δ−２受容体に対するＫｉ値は、表１−２から、それぞれ６．７±０．４ｎＭ、３３．７±５．９ｎＭ、２６６±２８ｎＭであった。このように、（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳおよび（−）−ｏ−ヨードベサミコールはいずれもＶＡＣｈＴに対する高い親和性とδ−１受容体、δ−２受容体に対する低い親和性を有するが、これらを比較すると、ＶＡＣｈＴとの親和性は、（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳの方が（−）−ｏ−ヨードベサミコールよりさらに高い。また、Ｋｉ値のδ−１受容体／ＶＡＣｈＴ比およびδ−２受容体／ＶＡＣｈＴ比は、（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳの方が（−）−ｏ−ヨードベサミコールより高く、ＶＡＣｈＴに対する特異性という点で優れている。
また、（−）−ｏ−ヨードベサミコールは、前述のようにＳＰＥＣＴ用として期待できるが、本発明の（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳおよび（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳは、ＳＰＥＣＴよりも、感度、解像度、定量性に優れているＰＥＴに用いることができる点で有用である。
以上の結果から、（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳにおける（−）−ベサミコールのベンゼン環部分のオルト位へのメチル基の導入は、（−）−ベサミコールが有するＶＡＣｈＴに対する高い親和性および２つのシグマ受容体に対する低い親和性に影響を与えないことが示された。その結果、（−）−ｏ−ＭｅＶＥＳは、（−）−ベサミコールと同等の優れたＶＡＣｈＴリガンドであることが示された。
（実施例３：（−）−２−（４−（２−トリメチルスタニルフェニル）ピペリジノ）シクロヘキサノール（以下、「（−）−ｏ−トリメチルスタニル−ベサミコール」と略記する。）の合成）
Ｓｈｉｂａら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ７１（２００２）１５９１−１５９８およびＳｈｉｂａら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．６，４５１−４５６，２００３に記載される方法に従って、（−）−ｏ−ヨードベサミコールを得た。
（−）−ｏ−ヨードベサミコール（１１６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（２４６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ，１７．５μｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍＬ）に加え、アルゴン気流下で５分間撹拌した後、さらに１５時間還流した。反応液を溶媒留去した後、分取用薄相クロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）により精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（収率３３．０％）。
^１Ｈ−ＭＮＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．３０（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．０２−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．６２−３．００（３Ｈ，ｍ），４．２２−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．５０（４Ｈ，ｍ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２１，４２３［Ｍ］^＋
（実施例４：（−）−［^１１Ｃ］−２−（４−（２−メチルフェニル）ピペリジノ）シクロヘキサノール（以下、「（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコール」と略記する。）の合成）
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）（２．８ｍｇ，３．０μｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トルイルホスフィン（（ｏ−Ｔｏｌ）_３Ｐ）（３．７ｍｇ，１２０μｍｏｌ）を秤量し、ＤＭＦに溶解し、図１に示す装置の反応容器（ＲＶ１）に入れた。ＣｕＣｌ（１．２ｍｇ，１２μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６ｍｇ，４．３μｍｏｌ）、および実施例３で得られた（−）−ｏ−トリメチルスタニル−ベサミコール（０．６ｍｇ，１．５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍｌ）に溶解し、図１に示す装置の第１シリンジ（ＶＡ１）に入れた。^１１ＣＨ_３Ｉ（［^１１Ｃ］ヨウ化メチル（放射能量として、１０〜５０ＧＢｑ））を、室温で、図１に示す装置の反応容器（ＲＶ１）に導入し、導入後１分間［^１１Ｃ］ヨウ化メチルを上記の試薬と反応させた。次いで、第１シリンジ（ＶＡ１）中の（−）−ｏ−トリメチルスタニル−ベサミコールを含む溶液を、反応容器（ＲＶ１）へと導入し、８０℃にて３分間、メチル化反応を行った。反応容器を冷却後、第２シリンジ（ＶＡ２）に入っていたＨＰＬＣ用溶離液をＮ_２ガスを使って反応溶液に加え、さらに反応溶液を直径１３ｍｍ、ポアサイズ０．７μｍのグラスフィルターでろ過した。得られたろ液を、分離ＨＰＬＣにより、以下に示す条件で分離した。
（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコールを含むＨＰＬＣ画分を、エバポレーターによって溶媒を留去し、生理食塩水を加えて注射用製剤とした。表題化合物の放射化学的収率は、［^１１Ｃ］ヨウ化メチルに対して３８％であった。分析用ＨＰＬＣを用いて以下に示す条件により分析した、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコールの標識結果を表２に示す。
分離用ＨＰＬＣ条件
ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ １０ｘ２５０ｍｍ（日本分光）
ＣＨ_３ＣＮ：５０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４（２．５１ｇ／６５０ｍＬ Ｈ_２Ｏ）＝３５０：６５０
流速＝５ｍＬ／ｍｉｎ．，ＵＶ波長＝２６０ｎｍ
分析用ＨＰＬＣ条件
Ｆｉｎｅｐａｋ ＳＩＬ Ｃ１８Ｓ ４．６ｘ２５０ｍｍ（日本分光）
ＣＨ_３ＣＮ：３０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４：ＡｃＯＨ＝５００：５００：２
流速＝２ｍＬ／ｍｉｎ．，ＵＶ波長＝２５４ｎｍ
（実施例５：ラットにおける、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコールの静脈内注射後の放射能の組織分布）
ラットの尾静脈より、２０ＭＢｑの（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳを含む注射液（０．２ｍｌ）を投与した。投与後、５分、１５分、３０分、６０分の時点で頚椎脱臼によりラットを屠殺し、シリンジを用いて心臓から採血した後、心臓、肺、肝臓、脳などの組織を摘出し、各組織の放射能をガンマーカウンターで測定した。また、各組織の重量も測定した。
結果を表３に示す。
＊放射能レベルは、投与した全放射能に対する組織１グラムあたりの放射能の平均％±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝４〜６）として表す。
表３の結果は、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳのラット体内分布を示す。このデータにより脳にどのくらい放射能が集積するか、すなわち脳を画像化できるかがわかる。脳への集積保持性があり、血液中の放射能クリアランスも早く、画像化には適していることがわかる。また、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳは放射性化合物であるので、臨床使用に際して体内の被爆を考慮する必要があるが、表３の結果から、本発明の（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳについては、特に高い集積を示す臓器や時間とともに極端に集積増加を示す臓器もなく、特に高い被爆線量を示す臓器もないので、被爆に関する問題はないと考えられる。
（実施例６：ラットにおける、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコールの脳内分布に対する、（−）−ｏ−メチルベサミコール、（−）−ベサミコール、およびシグマ受容体リガンドの阻害効果）
非放射性リガンドとして、（−）−ｏ−メチルベサミコール、（−）−ベサミコール、ＳＡ４５０３、ハロペリドール、および（＋）−ペンタゾシンを、それぞれ、１２５０ｎｍｏｌ／ｍｌの濃度となるようにＤＭＳＯに溶かした。
ラット尾静脈に、２０ＭＢｑの（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳを含む注射液（０．１ｍｌ）と、上記の非放射性のリガンドをそれぞれ含むＤＭＳＯ溶液０．１ｍｌ（体重１ｋｇあたり５００ｎｍｏｌに相当する）とを合わせて投与した。投与の３０分後、頚椎脱臼によりラットを屠殺し、シリンジを用いて心臓から採血した後、ラットから脳を摘出した。摘出した脳を、大脳皮質、海馬、線条体、小脳、延髄、およびその他の部分に分け、各組織の放射能をガンマーカウンターで測定した。また、各組織の重量も測定した。
コントロールは、２０ＭＢｑの（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳを含む注射液（０．１ｍｌ）とリガンドを含まないＤＭＳＯ溶液（０．１ｍｌ）をラット尾静脈に投与して上記と同様に測定した。
結果を表４に示す。
＊放射能レベルは、投与した全放射能に対する組織１グラムあたりの放射能の平均％±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝４〜６）として表す。
以上の結果から、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳの脳局所への集積は、ＶＡＣｈＴに対して高い親和性を有する非放射性の（−）−ｏ−−メチルベサミコールおよび（−）−ベサミコール、ＶＡＣｈＴに対して低い親和性を有するＳＡ４５０３およびハロペリドールにより阻害された。一方、シグマ受容体に対して選択的な（＋）−ペンタゾシンでは阻害されなかった。このことから、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳは、脳内ではＶＡＣｈＴに特異的に結合していることが示された。
（実施例７：（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコールを用いた、ラット脳のオートラジオグラフィー）
ラットの尾静脈に、１１０〜１２０ＭＢｑの（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳを投与し、第１のラットは投与の１５分後、および第２のラットは３０分後に、頚椎脱臼によりラットを屠殺して、脳を摘出した。摘出した脳は、直ちにドライアイスにより凍結し、クライオミクロトームにより厚さ２０μｍの脳切片を作製した。脳切片を、ガラスプレートに載せ、ホットプレート（６０℃）でこの切片を乾燥し、ラジオルミノグラフィにより放射能分布の画像を得た。結果を図２に示す。
以上の結果から、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳの脳内局所分布は、シグマ受容体をマスクした（−）−［^３Ｈ］−ベサミコールのインビトロ脳局所分布とよく一致し、他方、シグマ受容体を反映する［^１１Ｃ］ＳＡ４５０３の分布とは明らかに異なることから、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳは、脳内のＶＡＣｈＴを画像化することが可能なインビボリガンドであることが示された。
ここで、ＶＡＣｈＴは、海馬、小脳、運動神経核に多く存在し、線条体、皮質、視床・視床下部にも比較的多く存在している。
図２に示される画像は、本発明の（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳの脳内分布が、ラット脳内でのＶＡＣｈＴの分布を反映したものであるといえる。
コリン作動性神経系が関与すると考えられる疾病の場合、一般に、ＶＡＣｈＴの活性、数量などに変化が見られる。本発明の（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳから得られる脳のＰＥＴ画像は鋭敏にＶＡＣｈＴの活性、数量などの変化をその画像の濃淡（あるいは色調の違い）として視覚的に捉えることができるとともに、画像解析によりその変化を定量化できる。このことから、コリン作動性神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、記憶障害、学習障害、統合失調症、認知機能障害、多動性障害、不安神経症、うつ病、無痛覚症、パーキンソン氏病など）などの疾病に対して、本発明の（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳを用いることにより、視覚的な診断が可能となる。また、ＶＡＣｈＴの変化の定量化ができることから、変化の程度により疾病の進行程度がわかるとともに、早期診断が可能となる。
（実施例８：（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−メチルベサミコールを用いた、学習障害モデルサルと健常サルのＰＥＴ脳画像比較）
１９２−Ｓａｐｏｒｉｎ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ製）で、右脳側のｐ７５ＮＴＲ ｐｏｓｉｔｉｖｅ細胞（ＡＣｈ ｎｅｕｒｏｎｓ）を選択的に破壊することにより作製した学習障害モデルサル（神経破壊サル）及び健常サルの静脈に、それぞれ１８５〜７４０ＭＢｑの（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳを投与し、投与後１０秒から９１分まで動物用ＰＥＴ（ＰＥＴ；浜松フォトニクス製、ＳＨＲ−７７００）で画像データを収集した。投与後１５分から６０分で得られた画像データを画像化した写真を図４に示す。投与後１５分から６０分で得られた画像において、神経破壊サルの破壊側（右脳側）の大脳皮質で、健常側に比べて有意なＲＩの集積減少が見られた。一方、健常サルでは集積の変化は観察されなかった。
以上の結果から、（−）−［^１１Ｃ］−ｏ−ＭｅＶＥＳはサルを使ったＰＥＴによるインビボ撮影で、鋭敏にＶＡＣｈＴの変化を画像化することができ、コリン作動性神経変性障害などを診断するための診断剤となりうることが示された。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、ＰＥＴを用いたＶＡＣｈＴマッピングのための試薬などとして利用可能である。化合物（Ｉ）またはその塩はまた、ＶＡＣｈＴの減少により特徴付けられるコリン作動性神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、記憶障害、学習障害、統合失調症、認知機能障害、多動性障害、不安神経症、うつ病、無痛覚症、パーキンソン氏病など）を診断するための診断剤などとして有用である。また、本発明の化合物（ＩＩ）またはその塩は、上記の試薬および診断剤を製造するための前駆体などとして有用である。さらに、本発明の化合物（Ｉａ）またはその塩は、ＶＡＣｈＴを研究するためのツールなどとして有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００５−１０６８２４（出願日：２００５年４月１日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (10)

1. 以下の式（Ｉ）：
   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい（該環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基からなる群より選択される１個または２個以上の置換基を有していてもよい）。］
   で表される化合物またはその塩。
2. 前記式中のＲ^１およびＲ^２が水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
3. 以下の式（ＩＩ）：
   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい（該環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基からなる群より選択される１個または２個以上の置換基を有していてもよい）。］
   で表される化合物またはその塩を、^１１ＣＨ_３Ｉと反応させる工程を包含する、
   以下の式（Ｉ）：
   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記式（ＩＩ）におけるＲ^１およびＲ^２と同義である。］
   で表される化合物またはその塩の製造方法。
4. 前記式中のＲ^１およびＲ^２が水素原子である、請求項３記載の製造方法。
5. 請求項１または２に記載の化合物またはその塩を含む、コリン作動性神経変性障害の診断剤。
6. 前記コリン作動性神経変性障害が、アルツハイマー病、記憶障害、学習障害、統合失調症、認知機能障害、多動性障害、不安神経症、うつ病、無痛覚症、またはパーキンソン氏病である、請求項５に記載の診断剤。
7. 以下の式（ＩＩ）：
   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい（該環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基からなる群より選択される１個または２個以上の置換基を有していてもよい）。］
   で表される化合物またはその塩。
8. 前記式中のＲ^１およびＲ^２が水素原子である、請求項７記載の化合物またはその塩。
9. 以下の式（Ｉａ）：
   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい（該環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−６アシル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基からなる群より選択される１個または２個以上の置換基を有していてもよい）。］
   で表される化合物またはその塩。
10. 前記式中のＲ^１およびＲ^２が水素原子である、請求項９記載の化合物またはその塩。