TW201127386A - Bazedoxifene formulations with antioxidants - Google Patents

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201127386 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明槪括地關於醫藥組成物之領域。更特定言之， 本發明關於包含巴多昔芬及抗氧化劑之醫藥組成物，以及 ' 增進巴多昔芬在此等組成物中的溶解穩定性及/或生物利 ' 用率之方法。在特定的具體例中，組成物包括包含接合雌 性素之核心及至少一層包含巴多昔芬或其醫藥上可接受的 鹽、以及維生素E、維生素E TPGS、五倍子酸丙酯、檸檬 酸及ΒΗΑ/Β Η T中之至少一者的包衣，實質上不含抗壞血 酸。 【先前技術】 絕經期通常被定義爲最後一次自然月經期且其特徵爲 卵巢機能終止，造成血流中的循環雌性素大量減少。事後 看來，絕經期通常在停經1 2個月後被確認。其通常不是 突發事件，而在最後的月經終止前通常經一段不規則的月 經週期。在月經終止後，內源性雌性素濃度典型地快速衰 退。在絕經期後之婦女中的血清雌性素從排卵週期期間的 40-2 5 0皮克/毫升之雌二醇及4 0-170皮克/毫升之雌酮爲範 圍之循環水平下降至少於15皮克/毫升之雌二醇及30皮 克/毫升之雌酮。 因爲在絕經期前（更年期）及後（絕經期後）之期間內的 該等雌性素衰退，所以可導致各種生理變化，包括造成陰 道乾澀、搔癢及性交困難之外陰部及陰道萎縮症、及以熱 -5- 201127386 潮紅顯現之血管舒縮不穩定性。其他的絕經期障礙可包括 抑鬱症、失眠及神經質。絕經期後之雌性素喪失的長期生 理影響可由於心血管疾病及骨質疏鬆症的危險因素增加而 導致顯著的發病率及死亡率。絕經期的血脂質水平變化（ 其爲冠狀動脈心臟病（CHD)發病機制的主要原因）可爲缺血 性心臟病、動脈粥樣硬化症及其他心血管疾病之發病率增 加的前兆。在絕經期後可立即領會皮質（脊柱）及海綿（髖） 骨二者的骨質快速減少，以每年1 %至5%之總骨質流失， 持續1 〇至1 5年。 雌性素替代療法（ERT)有益於減緩熱潮紅及生殖器萎 縮之症狀且預防絕經期後之骨質疏鬆症。ERT經認定爲 有利於減緩血管舒縮症狀之治療。長期ERT可預防骨質 疏鬆症，因爲其降低骨質流失，減少脊柱及髖骨折且防止 身高縮短。另外，ERT有效增加高密度脂蛋白-膽固醇 (HDL-C)且減少低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)，供給免於 CHD之可能的保護作用。ERT亦可提供免於自由基媒介 之病症或疾病狀態的抗氧化劑保護作用。雌性素亦經報導 賦予神經保護作用且抑制神經變性病症，諸如阿耳滋海默 氏症（Alzheimer’s disease)(參見美國專利第 5,554,601 號， 將其全文倂入本文以供參考）。 ERT的標準規程需要使用含有雌酮、雌三醇、乙炔基 雌二醇或從天然來源分離之接合雌性素（例如，來自Wyeth 之Premarin®接合雌性素）的此等配方之雌性素補充。在一 些病患中，由於單獨給予雌性素（Unopposed estrogen)對子 201127386 宮組織的增生影響而可能忌用此療法。此 之子宮內膜異位及/或子宮內膜癌風險有 雌性素對乳房組織的影響較不清楚，但是 據此，一種趨勢朝向發展低劑量治療制度 用減至最低。 已有另一種方法係與雌性素依序或組 。有大量的臨床數據顯示子宮內膜癌的相 加黃體激素至ERT而減低。黃體激素添力口 幫助預防以雌性素誘發之子宮內膜增生。 之雌性素與黃體激素的組合式雌性素替代 減緩陰道萎縮症及血管舒縮症狀、預防絕 鬆症及藉預防子宮內膜增生而減低子宮內 使ERT的反作用減至最低的第三種 起使用選擇性雌性素受體調節劑（S E R Μ)。 雌性素受體（ER)具有親和性，但顯出組織 應之化合物分類。SERM的實例爲具有下 昔芬（1-[4-(2-吖庚環基-1-基-乙氧基苯£ 苯基）-3-甲基-1Η-吲哚-5_醇；ΒΖ)或其醫 ’諸如巴多昔芬乙酸鹽（ΒΖΑ): ;增生作用與增加 關聯。單獨給予 仍有某些擔心。 ，使ERT的反作 合投予黃體激素 對風險可藉由添 丨至雌性素療法可 以適當的日劑量 療法經證明有效 經期後之骨質疏 膜癌的風險。 Ϊ法係與ERT — SERM爲證實對 選擇性雌性素效 示化學式之巴多 尹基]-2-(4-羥基-藥上可接受的鹽 ΗΟ

ΟΗ

η

AcOH 201127386 巴多昔芬經報導用於預防骨質流失且保護心血管系統 及減少或消除對子宮及乳房的負作用（包括潛在的子宮癌 及乳癌風險）。與SERM分類一致的巴多昔芬證實在子宮 刺激的臨床前期模式中很少或沒有子宮反應刺激作用。反 之，巴多昔芬證實在骨量稀少的卵巢切除之大鼠模式中預 防骨質流失且減低膽固醇的似雌性素促效劑效應。在 MCF-7細胞株（人類乳癌細胞株）中，巴多昔芬係以雌性素 拮抗劑起作用。該等數據證實巴多昔芬以骨及心血管脂質 參數而言爲雌性素，而以子宮及乳房組織而言爲抗雌性素 ，且因此具有治療其中涉及雌性素受體的許多不同疾病或 似疾病狀態之潛力。 美國專利第5,998,402號和第6,479,535號報導巴多 昔芬的製備作用，將各專利以其全文倂入本文以供參考。 巴多昔芬的合成製備作用亦出現在一般文獻中。參見例如 Miller 等人之 J. Med. Chem.，200 1, 44, 1 654- 1 657，將其 以全文倂入本文以供參考。藥物之生物活性的說明亦出現 在一般文獻中（例如，Miller等人之Drugs of the Future， 20 02，27(2)，1 1 7-121，將其以全文倂入本文以供參考）。 另外，含有巴多昔芬之醫藥組成物係說明於例如 W0 02/0 3987中，將其以全文倂入本文以供參考。再者，巴多 昔芬與雌性素的共同投予係揭示於例如美國專利第6,479,53 5 號及美國專利發表案第 2007/0003623 、 2008/0175905和 2008/01 75908中，將各申請案以其全文倂入本文以供參考 201127386 巴多昔芬的多晶型 A係揭示於美國專利發表案第 2 00 5/02 2 796 5號中，而巴多昔芬的多晶型B係揭示於美國 專利發表案第2005/025 0762號中，將各發表案以其全文 倂入本文以供參考。製備巴多昔芬的多晶型A之方法亦揭 示於2009年2月11日提出的共同受讓且共同審理之美國 專利申請序號第1 2/3 69,1 04號和1 2/3 69,3 1 5號中，將各 申請案以其全文倂入本文以供參考。多晶型A在水性及有 機溶劑系統二者中具有比多晶型B更高的溶解度。此可有 利於其中特別的組成物之溶解度具重要性的配方或劑量。 例如，較高的溶解度可影響生物利用率，其可影響藥物的 生物吸收及分布，以及促進在液體載劑中的調配。然而， 多晶型A爲動力（亞穩定的）多晶型，而多晶型B爲熱力學 上更穩定的多晶型。多晶型A在與溶劑或溶劑混合物（例 如，乙酸乙酯及乙醇）接觸時可輕易轉化成多晶型B，此提 出對製備實質上沒有多晶型B之純多晶型A的挑戰。再者 ，多晶型A在各種條件下及隨時間轉化成多晶型B。 經觀察含有巴多昔芬乙酸鹽、抗壞血酸及羥丙基甲基 纖維素的錠劑組成物顯示經長期貯存時降低溶解穩定性。 溶解穩定性係指藥物的固體口服劑型從製造日期至其失效 曰期之持久的溶解特徵。溶解穩定性可衝擊藥物的品質控 制、法規符合性及/或生物利用率。口服藥物產品的溶解 分布改變可衝擊有效吸收之藥物速度及量，且因此可影響 藥物的治療效力。據此，希望固體劑型的溶解特徵在其貯 存期限內實質上維持不變。因此，對具有增進之溶解穩定 -9- 201127386 性的巴多昔芬之醫藥組成物有需求。 除非另有其他定義，在本文所使用之 術語具有與一般熟諳屬於本發明之技藝者 相同的意義。雖然與本文所述類似或相等 用於本發明的實際應用或測試中，但是適 說明於下。另外，材料、方法及實例僅做 沒有限制的意思。 【發明內容】 本文揭示含有巴多昔芬及抗氧化劑之 特定的具體例中，組成物包括包含接合雌 少一層包含巴多昔芬或其醫藥上可接受的 E、維生素E TPGS、五倍子酸丙酯、檸| 中之至少一者的包衣，實質上不含抗壞血 在一個觀點中，本發明提供一種增進 巴多昔芬或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組 定性之方法，該方法包含調配包含維生素 TPGS中之至少一者之醫藥組成物，其中 質上不含抗壞血酸。 在另一觀點中，本發明提供一種增進 藥上可接受的鹽在醫藥組成物中的溶解穩 方法包含製備實質上不含抗壞血酸之巴多 製備係藉由將濕潤劑添加至水中且混合， 上分散於水中爲止，形成懸浮液；將結合 所有技術及科學 通常了解之意義 的方法及材料可 合的方法及材料 爲例證而已，並 醫藥組成物。在 性素之核心及至 鹽、以及維生素 蒙酸及 BHA/BHT 酸。 巴多昔芬在包含 成物中的溶解穩 $ E及維生素E 該醫藥組成物實 巴多昔芬或其醫 定性之方法，該 昔芬懸浮液，該 直到濕潤劑實質 劑添加至懸浮液 -10- 201127386 中且混合，直到結合劑實質上分散於懸浮液中爲止；將塡 充劑添加至懸浮液中且混合，直到塡充劑實質上溶解於懸 浮液中爲止；將維生素E及維生素E TPGS中之至少一者 添加至懸浮液中且混合，直到維生素E及維生素E TPGS 中之至少一者實質上溶解於懸浮液中爲止；及將巴多昔芬 或其醫藥上可接受的鹽添加至懸浮液中且混合，直到巴多 昔芬實質上分散於懸浮液中爲止；提供包含接合雌性素之 核心；將核心以至少一層包含巴多昔芬懸浮液之包衣包覆 ;及將該至少一層包衣乾燥，以生產具有實質上不含抗壞 血酸之巴多昔芬包衣及具有增進之溶解穩定性的醫藥組成 物，該增進之溶解穩定性係相對於具有包含巴多昔芬及抗 壞血酸之包衣的醫藥組成物而言。 在特定的具體例中’巴多昔芬包衣包含以包衣重量計 從約0.0 1 %至約1 0 °/。之維生素E及維生素E T P G S中之至 少一者。 在特定的具體例中’巴多昔芬包衣包含以包衣重量計 從約1 0 %至約4 0 %之巴多昔芬。 在特定的具體例中’塡充劑包含乳糖、乳糖單水合物 、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、氫化麥芽糖、山梨醇 、木糖醇、粉末狀纖維素、纖維素膠、微結晶纖維素、羧 甲基纖維素、翔乙基纖維素、羥乙基纖維素、澱粉、澱粉 乙醇酸鈉、金屬銘砂酸鹽、磷酸鈣及金屬碳酸鹽中之至少 一者；結合劑包含羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧 乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、微結晶纖維 -11 - 201127386 素、澱粉、聚乙烯基吡咯啶、聚氧化乙烯、聚乙烯基 陡酮、共聚維酮（copovidone)、三仙膠及古亞膠中之 一者；及濕潤劑包含蔗糖棕櫚酸酯、聚乙二醇-聚丙 共聚物、金屬烷基硫酸鹽、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯 醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧乙 麻油衍生物、多庫酸鈉（docusate sodium)、四級銨胺 物、脂肪酸之糖酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、脂肪酸之 酯及聚乙二醇化甘油醋（polyglycolized glyceride)中 少一者。 在一個具體例中，塡充劑爲蔗糖。 在一個具體例中，結合劑爲羥丙基甲基纖維素。 在一個具體例中，濕潤劑爲蔗糖棕櫚酸酯。 在特定的具體例中，塡充劑爲蔗糖，結合劑爲羥 甲基纖維素，及濕潤劑爲蔗糖棕櫚酸酯。 在另一具體例中，本發明提供一種減低巴多昔芬 鹽及羥丙基甲基纖維素中之至少一者與抗壞血酸及抗 酸的一或多種降解產物中之至少一者在包含巴多昔芬 醫藥上可接受的鹽、羥丙基甲基纖維素及抗壞血酸之 組成物中的交互作用之方法，該方法包含以維生素E 生素E TPGS中之至少一者置換在醫藥組成物中的部 全部該抗壞血酸。 在另一具體例中，本發明提供一種增進巴多昔芬 含巴多昔芬或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物中的 利用率之方法，該方法包含調配包含維生素E及維生 吡咯 至少 二醇 山梨 烯蓖 化合 甘油 之至

丙基 乙酸 壞血 或其 醫藥 及維 分或 在包 生物 素E -12- 201127386 TPGS中之至少一者的醫藥 質上不含抗壞血酸。 在另一具體例中，本發 醫藥上可接受的鹽、塡充劑 及維生素E TPGS中之至少 組成物實質上不含抗壞血酸 成物中的溶解穩定性，該增 在包含巴多昔芬及抗壞血酸 相比。 在特定的具體例中， 1 〇 %至約4 0 %之巴多昔芬。 在特定的具體例中，塡 、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精 、木糖醇、粉末狀纖維素、 甲基纖維素、羧乙基纖維素 乙醇酸鈉、金屬鋁矽酸鹽、 一者；結合劑包含羥丙基甲 乙基纖維素、羥丙基纖維素 素、澱粉、聚乙烯基吡咯啶 啶酮、共聚維酮、三仙膠及 劑包含蔗糖棕櫚酸酯、聚乙 烷基硫酸鹽、月桂基硫酸鈉 、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二 多庫酸鈉、四級銨胺化合物 組成物，其中該醫藥組成物實 明提供一種包含巴多昔芬或其 、結合劑、濕潤劑與維生素E 一者的醫藥組成物，其中醫藥 ，其中增進巴多昔芬在醫藥組 進之溶解穩定性係與巴多昔芬 之醫藥組成物中的溶解穩定性 ^藥組成物包含以重量計從約 充劑包含乳糖、乳糖單水合物 、糊精、氫化麥芽糖、山梨醇 纖維素膠、微結晶纖維素、羧 、羥乙基纖維素、澱粉、澱粉 磷酸鈣及金屬碳酸鹽中之至少 基纖維素、羧甲基纖維素、羧 、羥乙基纖維素、微結晶纖維 、聚氧化乙嫌、聚乙稀基卩比略 古亞膠中之至少一者；及濕潤 二醇-聚丙二醇共聚物、金屬 、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯 醇、聚氧乙稀蓖麻油衍生物、 、脂肪酸之糖酯、聚乙氧基化 -13- 201127386 脂肪酸酯 '脂肪酸之甘油酯及聚乙二醇化甘油酯中之至少 —者。 在一個具體例中，塡充劑爲蔗糖。 在一個具體例中，結合劑爲羥丙基甲基纖維素。 在一個具體例中，濕潤劑爲蔗糖棕櫚酸酯。 在特定的具體例中，塡充劑爲蔗糖，結合劑爲羥丙基 甲基纖維素，及濕潤劑爲蔗糖棕櫚酸酯。 在另一具體例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包 含：包含接合雌性素之核心；及至少一層包含巴多昔芬或 其醫藥上可接受的鹽、塡充劑、結合劑、濕潤劑與維生素 E及維生素E TPGS中之至少一者的包衣，其中該至少一 層包衣實質上不含抗壞血酸，及其中增進巴多昔芬在醫藥 組成物中的溶解穩定性，該增進之溶解穩定性係與巴多昔 芬在包含巴多昔芬及抗壞血酸之醫藥組成物中的溶解穩定 性相比。 在特定的具體例中，醫藥組成物包含以總組成物重量 計從約4 5 %至約8 0 %之核心。 在特定的具體例中，核心包含從約〇.1毫克至約1.25 毫克之接合雌性素。 在一個具體例中，巴多昔芬之醫藥上可接受的鹽爲巴 多昔芬乙酸鹽。 在特定的具體例中，醫藥組成物包含以總組成物重量 計從約3 %至約1 0 %之巴多昔芬，以總組成物重量計從約 5%至約30%之塡充劑，以總組成物重量計從約3%至約 -14- 201127386 1 〇 %之結合劑’以總組成物重量計從約〇 . 〇丨％至約2 %之濕 潤劑，與以總組成物重量計從約〇 . 〇 1 %至約2 %之維生素Ε 及維生素E TPGS中之至少一者。 在特定的具體例中，醫藥組成物包含以重量計約 0.1 %或更多的維生素Ε及維生素ETPGS中之至少一者。 在特定的具體例中，塡充劑包含乳糖、乳糖單水合物 、甘露醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、氫化麥芽糖、山梨醇 、木糖醇、粉末狀纖維素、纖維素膠、微結晶纖維素、羧 甲基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素 '澱粉、澱粉 乙醇酸鈉、金屬鋁矽酸鹽、磷酸鈣及金屬碳酸鹽中之至少 一者；結合劑包含羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧 乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、微結晶纖維 素、澱粉、聚乙烯基吡咯啶、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯 啶酮、共聚維酮、三仙膠及古亞膠中之至少一者；及濕潤 劑包含蔗糖棕櫚酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、金屬 烷基硫酸鹽、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯 、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、 多庫酸鈉、四級銨胺化合物、脂肪酸之糖酯、聚乙氧基化 脂肪酸酯、脂肪酸之甘油酯及聚乙二醇化甘油酯中之至少 一者。 在一個具體例中，塡充劑爲蔗糖。 在一個具體例中，結合劑爲羥丙基甲基纖維素。 在一個具體例中，濕潤劑爲蔗糖棕櫚酸酯。 在特定的具體例中，塡充劑爲蔗糖’結合劑爲羥丙基 -15- 201127386 甲基纖維素，及濕潤劑爲蔗糖棕櫚酸酯。 在另一觀點中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含 :包含至少一種接合雌性素之核心錠，該核心錠構成總組 成物重量計從約45 %至約80% ;及實質上不含抗壞血酸之 外層，其包含以總組成物重量計從約4%至約8 %之巴多昔 芬乙酸鹽：以總組成物重量計從約1 〇 %至約2 0 %之蔗糖； 以總組成物重量計從約4%至約8%之羥丙基甲基纖維素； 以總組成物重量計從約0.2%至約0.6%之蔗糖棕櫚酸酯； 及以總組成物重量計從約〇 . 1 %至約2 %之維生素E及維生 素E TP G S中之至少一者；其先決條件係以重量計之組成 物總％爲1 0 0 %，其中增進巴多昔芬乙酸鹽在醫藥組成物中 的溶解_定性，該增進之溶解穩定性係與巴多昔芬乙酸鹽 在包含巴多昔芬乙酸鹽及抗壞血酸之醫藥組成物中的溶解 穩定性相比。 在一個具體例中，醫藥組成物係與去氧劑包裝。 在另一觀點中，本發明提供一種增進巴多昔芬在包含 巴多昔芬或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物中的溶解穩 定性之方法，該方法包含調配包含五倍子酸丙酯、檸檬酸 及BHA/BHT中之至少一者之醫藥組成物，其中醫藥組成 物實質上不含抗壞血酸。 在另一觀點中，本發明提供一種包含巴多昔芬或其醫 藥上可接受的鹽、塡充劑、結合劑、濕潤劑、以及五倍子 酸丙酯、檸檬酸及BHA/BHT中之至少一者之醫藥組成物 ，其中醫藥組成物實質上不含抗壞血酸，且其中增進巴多 -16- 201127386 昔芬在醫藥組成物中的溶解穩定性，該增進之溶解穩定性 係與巴多昔芬在包含巴多昔芬及抗壞血酸之醫藥組成物中 的溶解穩定性相比。 定義 如本文所使用之術語 ''約〃意謂加或減10%之該値， 除非其中另有其他指示。 纖維素膠、粉末狀纖維素、微結晶纖維素及羧丙基甲 基纖維素包括，但不限於，那些於R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Great Britain: Pharmaceutical Press; Washington，DC: American Pharmacists Association，5th ed·，2006 中所述者，將其全 文倂入本文以供參考。 適用於本發明的粉末狀纖維素包括，但不限於此， Arbocel® 、 Sanacel®及 Solka-Floc® 。 適合的微結晶纖維素包括，但不限於，Avicel® pH系 歹!J、Ce 1 eX™ ' Celphere®、Ceolus KG®及 Vivapur®。在特 定的具體例中，微結晶纖維素爲Avicel® pH 200。 經丙基甲基纖維素亦稱爲Hypromellose或HPMC。適 合的羥丙基甲基纖維素包括，不限於，Benecel®MP64 3、 Isopto®T ears ' Methopt™、Poly-Tears®、Tears Naturale® 、Methocel E™ Methocel F™ Methocel KTM 及

Pharmacoat®/Metolose®。 澱粉包括，但不限於，那些於R· C. Rowe and P.J. -17- 201127386

Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients 中戶斤述者 ο 如本文所使用之術語 '、澱粉〃係指任何類型之天然或 改質澱粉’包括，但不限於，玉米澱粉（亦稱爲玉蜀黍澱 粉或maydis amylum)、馬鈴馨激粉（亦稱爲solani amylum) 、米澱粉（亦稱爲 oryzae amylum)、小麥澱粉（亦稱爲 tritici amylum)及木薯澱粉。術語、澱粉〃亦指關於分子 量及支鏈經改質之澱粉。術語&澱粉〃進一步係指經化學 改質來連接化學官能基（諸如羧基、羥基、羥基伸烷基或 羧基伸烷基）之澱粉。如本文所使用之術語"羧基伸烷基 "係指式-伸烷基-C(0)0H之基團或其鹽。如本文所使用 之術語"羥基伸烷基〃係指式-伸烷基-OH之基團。 如本文所使用之術語"磷酸鈣"係指單鹼式磷酸鈣、 二鹼式磷酸鈣或三鹼式磷酸鈣。 如本文使用之術語'^金屬碳酸鹽〃係指任何金屬碳酸 鹽，包括，但不限於，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂及碳酸鋅 〇 如本文所使用之術語&共聚維酮〃係指乙烯基吡咯啶 酮與乙酸乙烯酯之共聚物，其中可將乙酸乙烯酯單體部份 水解。適合的共聚維酮聚合物包括，但不限於，Kollido η® VA 64、Luviskol® VA、Plasdone® S-63 0 及 Majsao® CT。 例如，Plasdone® S_630爲乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯以 6〇: 40之共聚物且可購自例如New Jersey，USA之ISP (International Specialty Products) o -18- 201127386 如本文所使用之術語*脂肪酸〃（單獨或與其他術語 組合使用）係指飽和或不飽和脂肪酸。在一個具體例中， 脂肪酸爲不同的脂肪酸之混合物。在另一具體例中，脂肪 酸具有平均介於約8至約3 0個碳。在又另一具體例中， 脂肪酸具有平均約8至約24個碳。在又另一具體例中， 脂肪具有平均約12至約18個碳。適合的脂肪酸包括，但 不限於，硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥子酸、棕櫚酸、 棕櫚烯酸、癸酸、辛酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、 羥基硬脂酸、1 2-羥基硬脂酸、鯨蠟硬脂酸、異硬脂酸、 倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半異十八烷酸、山嵛酸 (behenic)、異山窬酸及花生油酸或其混合物。 如本文所使用之術語t脂肪酸酯〃係指介於脂肪酸與 含羥基之化合物所形成之化合物。在一個具體例中，脂肪 酸酯爲聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。在另一具體例中，脂 肪酸酯爲脂肪酸之糖酯。在又另一具體例中，脂肪酸酯爲 脂肪酸之甘油酯。在又另一具體例中，脂肪酸酯爲聚乙氧 基化脂肪酸酯。 如本文所使用之術語"聚乙烯基吡咯啶酮〃係指乙烯 基吡咯啶酮之聚合物。在一個具體例中，聚乙烯基吡略啶 酮含有一或多種額外的聚合單體。在另一具體例中’額外 的聚合單體爲含羧基之單體。在又另一具體例中’聚乙烯 基吡咯啶酮爲普維酮（povidone)。在又另一具體例中’聚 乙烯基吡咯啶酮具有介於2500與3，〇〇〇,〇〇〇之間的分子量 。在另一具體例中，聚乙烯基吡咯啶酮爲普維酮K12、 -19- 201127386 K17、K2 5、K30、K6 0、K90或Κ120»適合的聚乙烯基吡 咯啶酮聚合物包括，但不限於，Kollidone®系列（取自 BASF)及 Plasone® 系歹IJ (取自 ISP)。 如本文所使用之術語&多庫酸鈉"係指磺基丁二酸鈉 之二辛酯（磺基丁二酸鈉雙-2-乙基己酯）。作爲有效的陰離 子界面活性劑之多庫酸鈉爲極佳的溶解、濕潤、分散或乳 化劑，有益用作爲口服劑型的調配輔助劑。 如本文所使用之術語"四級銨胺化合物"（亦稱爲四 級銨鹽或四級銨陽離子）係指含有至少一個四級銨基團之 化合物，具有NR4 +之式，以R爲烷基。每個R基團可相 同或不同且任何R基團可連接形成環狀環。有用的四級銨 化合物包括，不限於，那些能夠在水中乳化、溶解或懸浮 疏水性材料的化合物。其他適合的四級銨化合物包括，不 限於，那些在投予病患時可增強活性藥理劑之生物利用率 的化合物。適合的四級銨化合物包括，但不限於，1，2-二 油烯基-3-三甲銨丙烷、溴化二甲基二-十八烷基銨、氯化 N-[l-(l,2-二油烯氧基）丙基]-N，N，N-三甲基銨、1,2-二油烯 基-3-乙基磷膽鹼或3-β-[Ν-[(Ν’，Ν’-二甲胺基）乙烷]胺甲醯 基]膽固醇。其他適合的四級銨化合物包括，但不限於， Stepanquat® 50NF及65NF(氯化正烷基二甲基苯甲基銨， Stepan Products，Northfield，IL)。 如本文所使用之術語A聚乙氧基化脂肪酸酯〃係指衍 生自脂肪酸之乙氧基化反應的單酯或二酯或其混合物。聚 乙氧基化脂肪酸酯亦可含有游離脂肪酸及聚乙二醇。有用 -20- 201127386 於形成聚乙氧基化脂肪酸酯之脂肪酸包括，但不限於’那 些於本文所述者。適合的聚乙氧基化脂肪酸酯包括，但不 限於，Emulphor® VT-6 79(硬脂酸8.3莫耳乙氧化物，取自 Stepan Products, Northfield，IL)、Alkasurf® CO 系列 (Alkaril Chemicals，Mississauga, Canada)、聚乙二醇 (macrog〇l)15 羥基硬脂酸酯，Solutol® HS15(BASF，Florham Park, NJ)及在 R. C. Rowe and P. J. Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients所列示之聚氧乙嫌硬脂酸酯。 如本文所使用之術語"聚乙二醇"係指含有式-O-CH2-CH2-之乙二醇單體單元之聚合物。適合的聚乙二醇可 在聚合物分子的各末端上具有游離羥基或可具有一或多個 以低碳烷基（例如，甲基）醚化之羥基。具有可酯化之羧基 的聚乙二醇衍生物亦適合。在特定的具體例中，聚乙二醇 可爲任何鏈長度或分子量之聚合物且可包括支鏈。在一個 具體例中，聚乙二醇之重量平均分子量係從約200至約 9 000。在另一具體例中，聚乙二醇之重量平均分子量係從 約200至約500 0。在又另一具體例中，聚乙二醇之重量平 均分子量係從約200至約900。在另一具體例中，聚乙二 醇之重量平均分子量爲約400。 適合的聚乙二醇包括，但不限於，聚乙二醇_2〇〇、聚 乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇_600及聚乙二醇_ 9 00。在名稱中的短線後之數字係指聚合物之重量平均分 子量。在一個具體例中’聚乙二醇爲聚乙二醇_4〇〇。重量 平均分子量爲說明聚合物分子量的方式且以下式計算： -21 - 201127386

Mu.— 其中Ni爲分子量Mi之分子數。重量平均分子量可藉 由光散射、小角度中子散射（SANS)、X-射線散射及沉降速 度來測定。適合的聚乙二醇包括，但不限於，Carbowdx® 及 Carbowax® Sentry 系歹}J(Dow Chemical Co·, Midland, MI)、Lipoxol®系列（Brenntag，Ruhr, Germany)、Lutrol®系 列（BASF， Florham Park, NJ)及 P 1 ur i ο 1 ® 系列（B A S F， Florham Park, NJ) 〇 如本文所使用之術語"聚乙二醇-聚丙二醇共聚物" 係指具有氧乙烯單體單元及氧丙烯單體單元二者之共聚物 。適用於本發明的聚乙二醇-聚丙二醇共聚物可具任何鏈 長度或分子量且可包括支鏈。鏈末端可具有游離羥基或可 具有一或多個以低碳烷基或羧基醚化之羥基。聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物亦可包括其他單體，可將其共聚合且形成 主鏈的一部份。例如，環氧丁烷可與環氧乙烷及環氧丙烷 共聚合，形成在本發明有用的聚乙二醇-聚丙二醇共聚物 。在特定的具體例中，聚乙二醇-聚丙二醇共聚物爲嵌段 共聚物，其中一個嵌段爲聚氧乙烯，而其他嵌段爲聚氧丙 烯。適合的聚乙二醇-聚丙二醇共聚物包括，但不限於’ 泊洛沙姆（Poloxamer)108、124、188、217、237、238、 288、 338 ' 407、 101、 105、 122、 123、 124、 181、 182、 183、 184、 212 > 231、 282、 331、 401、 402、 185、 215、 -22- 201127386 234、235、284、333、334、335 及 403。其他適合的聚氧 乙烯-聚氧丙烯共聚物包括，但不限於，DowFax®非離子界 面活化劑（Dow Chemical Co.，Midland，MI)、DowFax® N-系列界面活化劑（Dow Chemical Co.，Midland, MI)、 Lutrol®界面活化劑（諸如 Lutrol® Micro 68)(BASF，Florham Park, NJ)及 Synperonic®界面活化劑（Uniqema，Bromborough， UK)。 如本文所使用之術語"聚氧乙烯蓖麻油衍生物"（或 ''聚氧化乙烯蓖麻油衍生物〃）係指從蓖麻油的乙氧基化 反應所形成之化合物，其中聚乙二醇的至少一個鏈與該蓖 麻油共價結合。可將蓖麻油氫化或未氫化。聚氧化乙烯蓖 麻油衍生物之同義詞包括，但不限於，聚氧乙烯蓖麻油、 氫化聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯、聚乙二 醇甘油羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油及聚氧乙烯40 氫化蓖麻油。適合的聚氧化乙烯蓖麻油衍生物包括，但不 限於，Nikkol®HCO 系列（Nikko Chemicals Co. Ltd.，Tokyo, Japan)(諸如 Nikkol® HCO-30、HC-40、HC-50 和 HC-60(聚 乙二醇-30氫化蓖麻油、聚乙二醇-40氫化蓖麻油、聚乙二 醇-50氫化蓖麻油及聚乙二醇-60氫化蓖麻油））、 Emulphor® EL-7 19(蓖麻油 40莫耳-乙氧化物，Stepan Products, Northfield，IL)、Cremophor® 系列（BASF, Florham Park，NJ)(其包括 Cremophor®RH40、RH60 和 EL35(分另丨J 爲 聚乙二醇-40氫化蓖麻油、聚乙二醇-60氫化蓖麻油和聚乙 二醇-35氫化蓖麻油））及 Eumulgin® RO與 HRE系列 -23- 201127386 (Cognis PharmaLine，Monheim，Germany)。其他適合的聚 氧化乙烯蓖麻油衍生物包括那些於r. C. Rowe and p. j. Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients 中戶斤歹[J 示 者。 如本文所使用之術語★聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯" (或、聚氧化乙烯山梨醇酐脂肪酯〃）係指衍生自山梨醇酐 酯的乙氧基化反應之化合物或其混合物。如本文所使用之 術語"山梨醇酐酯〃係指衍生自山梨醇與至少一種脂肪酸 的酯化反應之化合物或化合物的混合物。有用於衍生聚氧 化乙烯山梨醇酐酯的脂肪酸包括，但不限於，那些本文所 述者。在一個具體例中，化合物或混合物的聚氧化乙烯部 分具有約2至約200個氧乙烯單元。在另一具體例中，化 合物或混合物的聚氧化乙燃部分具有約2至約100個氧乙 烯單元。在又另一具體例中，化合物或混合物的聚氧化乙 烯部分具有約4至約80個氧乙烯單元。在又另一具體例 中，化合物或混合物的聚氧化乙烯部分具有約4至約40 個氧乙烯單元。在另一具體例中，化合物或混合物的聚氧 化乙烯部分具有約4至約20個氧二烯單元。適合的聚氧 化乙烯山梨醇酐酯包括，但不限於，Tween®系列 (Uniqema, Bromborough，UK)，其包括 Tween®20(POE(20) 山梨醇酐單月桂酸酯）、21(POE(4)山梨醇酐單月桂酸酯） 、40(P〇E(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯）、60(POE(20)山梨糖 酐單硬脂酸酯）、60K(POE(20)山梨醇酐單硬脂酸酯）、 61(POE(4)山梨醇酐單硬脂酸酯）、65(POE(20)山梨醇酐三 -24- 201127386 硬脂酸酯）、80(POE(20)山梨醇酐單油酸酯）、8〇κ (POE(20)山梨醇酐單油酸酯）、81(POE(5)山梨醇酐單油酸 酯）及85(POE(20)山梨醇酐三油酸酯）。如本文所使用之縮 寫w Ρ Ε Ο 〃係指聚氧化乙烯。在P 〇 E縮寫後面的數値係 指在化合物中的氧乙烯重複單元的數量。其他適合的聚氧 化乙烯山梨醇酐酸酯包括在R. C. Rowe and P. J. Shesky， Handbook of Pharmaceutical Excipients 中戶斤歹lj 示之聚氧化 乙烯山梨醇酐酸酯。 如本文所使用之術語 '' 甘油酯〃係指從甘油與脂肪酸 所形成之酯。甘油具有三個羥基官能基，其可被一、二或 三個脂肪酸酯化，形成單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯。 如本文所使用之術語 ''聚乙二醇化甘油酯〃係指從聚 乙二醇、甘油與脂肪酸的酯化反應；甘油酯與聚乙二醇的 酯轉化反應；或脂肪酸甘油酯的乙氧基化反應所形成之產 物。如所文所使用之術語''聚乙二醇化甘油酯〃可替換地 或另外指單甘油酯、二甘油酯及/或三甘油酯與聚乙二醇 之單酯及/或二酯的混合物。聚乙二醇化甘油酯可衍生自 本文所述之脂肪酸、脂肪酸甘油酯及聚乙二醇。在甘油酯 、單酯或二酯上的脂肪酯側鏈可具有任何鏈長度且可爲飽 和或不飽和。聚乙二醇化甘油酯可含有作爲污染物或副產 物的其他材料，諸如，但不限於，聚乙二醇、甘油及脂肪 酸。在特定的具體例中，聚乙二醇化甘油酯爲C8-Cl8聚乙 二醇化甘油酯。 如本文所使用之術語"巴多昔芬〃意謂巴多昔芬或其 -25- 201127386 醫藥上可接受的鹽’除非另外以特定的鹽改質。 如本文所使用之術語"接合雌性素〃係指與另一組份 例如硫酸化或糖基化連結在一起的雌性素。在特定的具體 例中’接合雌性素爲硫酸鈉接合物，其含有僅從天然來源 所獲得的接合雌性素之混合物，以摻合之水溶性雌性素硫 酸鹽之鈉鹽存在，相當於衍生自懷孕的母馬尿之材料的平 均組成。接合雌性素爲雌酮硫酸鈉與雌馬性素硫酸鈉之混 合物’含有作爲附隨組份的硫酸鈉接合物、i 7 α -二氫雌 馬性素、17α-雌二醇及17)9-二氫雌馬性素。 如本文進一步使用之"接合雌性素〃包括天然及合成 之接合雌性素二者，諸如在美國藥典（USP 23)中所述之化 合物’以及由那些熟諳本技藝者考慮的其他雌性素。再者 ’"接合雌性素〃係指該等化合物之酯（諸如硫酸酯）、該 等化合物之鹽（諸如鈉鹽）及該等化合物之鹽的酯（諸如硫酸 酯之鈉鹽）；以及本技藝中已知的其他衍生物。 雖然CE典型爲雌性素組份（諸如雌酮及雌馬性素）之 混合物’但是核心材料可經調配來利用此一混合物或僅包 括經選擇或個別的雌性素組份。該等CE可爲合成或天然 來源。以合成產生之雌性素的實例尤其包括雌酮硫酸鈉、 雌馬性素硫酸鈉、1 7α-二氫雌馬性素硫酸鈉、1 7 /3 -二氫 雌馬性素硫酸鈉、1 7 α -雌二醇硫酸鈉、1 7 /9 -雌二醇硫酸 鈉、烯雌馬性素硫酸鈉、1 7α-二氫烯雌馬性素硫酸鈉、1 7 召-二氫嫌雌馬性素硫酸鈉、雌哌酸酯（estropipate)及乙炔 基雌二醇。如以全文倂入本文以供參考之美國專利第 -26- 201127386 5,210,081號所述之8,9 -去氫雌酮之鹼金屬鹽及8,9 -去氫 雌酮硫酸酯之鹼金屬鹽。天然存在的CE通常係從懷孕的 母馬尿獲得，接著處理且可穩定化。此等方法的實例陳述 於美國專利第2,565,1 1 5號和第2,72〇,48 3號中’將各專 利以其全文倂入本文以供參考。 很多 CE產品可取自市場。在該等之中以稱爲 Premarin®(Wyeth, Madison, N.J.)之天然存在的 CE 產品較 佳。從合成雌性素所製備之另一可取自市場的CE產品爲 Cenestin®(Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, Ohio) 。特定的CE劑量可爲達成特定療效所必需之任何劑量且 可取決於必要之特定治療及在錠劑中所包括之特定的CE 詳細說明 本文揭示含有巴多昔芬及抗氧化劑之醫藥組成物。在 特定的具體例中，組成物包括包含接合雌性素之核心及至 少一層包含巴多昔芬或其醫藥上可接受的鹽、以及維生素 E、維生素 E TPGS、五倍子酸丙酯、檸檬酸及BHA/BHT 中之至少一者的包衣，實質上不含抗壞血酸。在一個觀點 中，本發明提供一種增進巴多昔芬在包含巴多昔芬或其醫 藥上可接受的鹽之醫藥組成物中的溶解穩定性及生物利用 率之方法，該方法包含調配醫藥組成物，以包含維生素E 及維生素E TPGS中之至少一者，其中醫藥組成物實質上 不含抗壞血酸。在特定的具體例中，組成物係與去氧劑包 -27- 201127386 裝。在另一觀點中，本發明提供一種增進巴多昔芬在包含 巴多昔芬或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物中的溶解穩 定性之方法，該方法包含調配醫藥組成物，以包含五倍子 酸丙酯、檸檬酸或BHA/BHT，其中醫藥組成物實質上不 含抗壞血酸。 特定存在的巴多昔芬組成物含有例如每錠2毫克抗壞 血酸於已塗覆於CE核心的BZ A包衣層中。此等配方係藉 由將抗壞血酸在懸浮液製備期間添加至BZA懸浮液中而 製備。經觀察含有BZA、抗壞血酸及羥丙基甲基纖維素 (HPMC)之錠劑組成物顯示經長期貯存時降低之巴多昔芬 溶解作用。參見例如圖1，其顯示以含有抗壞血酸於ΒΖΑ 包衣層中之配方而言在40°C /75%RH之密閉瓶中隨時間的 BZA溶解改變。 雖然作爲抗氧化劑的抗壞血酸賦予該等配方極佳的化 學穩定性，但是亦發現抗壞血酸促進溶解改變，尤其在增 長的貯存條件下。雖然不想受到任何特別理論的限制，但 是咸信在錠劑中的抗壞血酸及/或其降解產物可與巴多昔 芬及/或HPMC交互作用，造成周圍的巴多昔芬之配方改 變，其導致所貯存之錠劑隨時間而溶解改變。抗壞血酸降 低BZA懸浮液的pH及增加ZBA的溶解度。不想受到任 何特別理論的限制，使BZA溶解減慢〃之潛在的抗壞 血酸相關機制可包括由於與抗壞血酸的弱締結而形成低可 溶性BZ游離鹼，由於增加之溶解度而於包覆期間形成亞 穩定的非晶形BZA及稍後亞穩定的非晶形BZA轉化成穩 -28- 201127386 定的結晶形式，及抗壞血酸與HPMC在基質中的交互作用 ，造成HPMC交聯及導致較低的BZA包衣溶解作用或侵 飽。 本發明關於具有BZA及HPMC之配方，其使用替代 的抗氧化劑。頃發現以替代的抗氧化劑取代抗壞血酸可減 低或消除巴多昔芬隨時間的溶解改變。執行穩定性硏究以 評估放置在各種溫度及濕度條件下之實質上如實例1及2 所述方式製備之醫藥組成物，其包含BZA/CE錠劑及替代 的抗氧化劑。 BZA溶解作用係以具有各種抗氧化劑之配方在侵略性 貯存條件下（敞開盤，4〇°C/75%RH)在作爲溶解介質的乙酸 (AA)/Tween®80及/或0.02N HC1中評估（參見實例3)。圖 2及3顯示以含有每錠2毫克抗壞血酸之BAZ/CE配方在 AA/Tween®(圖2)及0.02N HC1(圖3)中隨時間的BZA溶解 改變。在含有抗壞血酸作爲BZA包衣層中的抗氧化劑之 該配方中的BZA溶解作用隨時間顯著地降低。圖4-8顯示 以分別含有每錠1.0毫克維生素E、每錠4.0毫克維生素 E TPGS、每錠0.5毫克五倍子酸丙酯、每錠〇.5毫克檸檬 酸及每錠1.0/0.5毫克BHA/BHT之BZA/CE配方在侵略性 貯存條件下（敞開盤，4〇°C/75%RH)隨時間的BZA溶解作 用。頃發現增進在具有dl- α生育酚（維生素E ;圖4)或維 生素E TPGS(dl-a生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；藉由以聚乙 二醇酯化酸式琥珀酸d- α -生育酚酯所製備之天然來源維 生素Ε的水溶性形式：圖5)作爲抗氧化劑之BZA/CE組成 •29- 201127386 物中的巴多昔芬溶解穩定性（在AA/Tween®中評估），與抗 壞血酸相反（圖2)。同樣地，亦發現增進在具有例如五倍 子酸丙酯（圖6)、檸檬酸（圖7)或BHA/BHT(圖8)作爲抗氧 化劑之BZA/CE組成物中的巴多昔芬溶解穩定性，與抗壞 血酸相反（圖3)。相對地，未增進在具有例如每錠2.0/0.2 毫克抗壞血酸/EDTA鈣二鈉之BZA/CE組成物中的巴多昔 芬溶解穩定性（圖9)。 如圖10及1 1中所示，具有每錠0.5及1.0毫克維生 素E之BZA/CE配方在40°C /75%RH之有及沒有去氧劑的 密閉瓶中貯存時提供好的BZA溶解穩定性。另外，以含 有例如維生素E(圖12)、檸檬酸（圖13)或BHA/BHT(圖14) 之配方經長期貯存時未觀察到巴多昔芬的溶解改變。 適當的化學穩定性亦由在該等配方中替代的抗氧化劑 提供》在含有抗壞血酸或替代的抗氧化劑（參見實例4)之 BZA/CE錠劑中的ΒΖΛ化學穩定性顯示於表1中。 -30- 201127386 表1 在具有各種抗氧化劑之ΒΖΑ/CE錠劑中的BZA化學穩定性 抗氧化劑類型及水平 貯存條件 裂解 N-氧化物 總降解 〇毫克抗壞血酸(對照組） 初期 0.093 0.101 0.19 敞開，70°C4天 0.63 0.571 1.20 0.5毫克抗壞血酸 初期 0.031 0.137 0.17 敞開，7〇°C4天 0.172 0.481 0.65 1.0毫克抗壞血酸 初期 0.049 0.227 0.28 敞開，7(TC4天 0.110 0.466 0.58 1.5鼋克抗壞血酸 初期 0.036 0.097 0.13 敞開，7CTC4天 0.046 0.199 0.25 2毫克抗壞血酸 初期 0.046 0.145 0.19 敞開，70°C4天 0.061 0.182 0.24 0.5毫克檸檬酸 初期 0.043 0.067 0.11 敞開，7〇°C4天 0.258 0.178 0.44 1.0/0.5 毫克 BHA/BHT 初期 0.040 0.060 0.10 敞開，70°C4天 0.228 0.255 0.48 0.5毫克五倍子酸丙酯 初期 0.042 0.050 0.09 敞開，70°C4天 0.236 0.236 0.47 0.5/0.05毫克抗壞血酸/EDTA 初期 0.066 0.165 0.23 敞開，70°C4天 0.124 0.019 0.14 0.5毫克維生素E 初期 0.055 0.077 0.13 敞開，70°C4天 0.236 0.269 0.51 1.0毫克維生素E 初期 0.069 0.108 0.18 敞開，70°C4天 0.215 0.266 0.44 4.0毫克維生素E TPGS 初期 0.049 0.078 0.13 敞開，70°C4天 0.173 0.225 0.40 如圖1 5中所示，由替代的抗氧化劑（諸如維生素E)所 -31 - 201127386 提供之化學穩定性可以去氧劑增進。批料可與去氧劑包裝 在例如瓶中、泡殼中及散裝容器中。例示之去氧劑/氧吸 收劑包括，但不限於，由Multisorb所製造之Stabilox®及 Freshpax®，Chevron 之去氧聚合物（OSP)，DPI and Impak 之氧吸收劑，Mitsubishi 之 AgelessTM-Z，CSP 之 UV 活化 去氧劑，Cryovac之去氧劑（OS)及 Tianhua Tech之 Oxyfree™504(以鐵及不以鐵爲基準）。如表1中所示，在 含有維生素E TPGS之BZA/CE錠劑中的BZA化學穩定性 所可與含有維生素E之BZA/CE錠劑中的BZA化學穩定 性相比。 再者，驚訝地發現具有替代的抗氧化劑（諸如維生素 E)之BZA/CE錠劑顯示在活體內更快的BZA釋放速度及更 高的 BZA暴露，如與具有抗壞血酸作爲抗氧化劑之 BZA/CE錠劑相比。在BZA/CE錠劑中的巴多昔芬之生物 利用率係在24位健康的絕經期後之婦女中硏究，認可至 少22位對象完成。在24小時的特定時間抽取血液樣品， 且將血漿分離及檢定BZA及接合雌性素（雌酮而已）。如圖 16及表2中所示，在具有每錠1毫克維生素E之BZA/CE 配方中的BZA生物利用率比具有每錠2毫克抗壞血酸之 配方（在圖16中的 ''多晶型A")更高，就Cmax(所達成之 最高濃度）及AUC(在曲線下的面積，總暴露）二者而論。 特定言之，當含有BZA之外層中的抗壞血酸（每錠1毫克） 以維生素E(每錠1毫克）取代時，Cmax及AUC分別增加約 4 3 % 及約 1 2 %。 -32- 201127386 表2 在健康的絕經期後自願者中以單次口服劑量投予2 〇毫克 /0.625釋克之BZ/CE驾的平均血號BZA藥物動力學 參數

Cmax (毫微克/毫升) AUC (毫微克•小時/毫1 BAZ/CE，每錠2毫克抗壞血酸 幾何平均値 4.48 60.6 CV > %

BAZ/CE，每錠1毫克維生素E 幾何平均値 6.4 72.5 CV，〇/〇 35 43 CV =變異係數 使用替代的抗氧化劑有利於減低或消除介於例如抗氧 化劑（例如’抗壞血酸）及BZA及/或抗氧化劑（例如，抗壞 血酸）之降解產物與HPMC之間的交互作用。使用替代的 抗氧化劑亦減低BZA在製造包覆之BZA/CE錠所使用之包 衣懸浮液中的溶解度，因此有可能減少B Z A的非晶形部 分’該部分具有隨時間結晶成穩定形式的潛力。不想受到 任何特別理論的限制，咸信由於更快的B Z A包衣侵蝕而 使該等因素導致所觀察之BZA溶解穩定性及增加之生物 利用率。 總之，在包含巴多昔芬乙酸鹽及羥丙基甲基纖維素之 醫藥組成物中使用替代的抗氧化劑（諸如維生素E(dl- α生 育酚）、維生素E TPGS、五倍子酸丙酯、檸檬酸及ΒΗΑ/ΒΗΤ) 可減低或消除在含有抗壞血酸作爲抗氧化劑之配方中所觀 -33- 201127386 察之減慢的巴多昔芬溶解作用，且可提 定性/BZ降解輪廓。另外，與含有抗壞 之配方相比，替代的抗氧化劑（諸如維^ 的生物利用率。 除了巴多昔芬及抗氧化劑以外，本 可進一步包含塡充劑、結合劑及濕潤劑 特定的具體例中，塡充劑包含乳糖、乳 醇、蔗糖、麥芽糊精、糊精、氫化麥芽 醇、粉末狀纖維素、纖維素膠、微結晶 維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、 鈉、金屬鋁矽酸鹽、磷酸鈣及金屬碳酸 結合劑包含羥丙基甲基纖維素、羧甲基 維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、 粉、聚乙烯基吡咯啶、聚氧化乙烯、聚 共聚維酮、三仙膠及古亞膠中之至少一 蔗糖棕櫚酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共 酸鹽、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯山梨醇 乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻 鈉、四級銨胺化合物、脂肪酸之糖酯、 酯、脂肪酸之甘油酯及聚乙二醇化甘油 在特定的具體例中’塡充劑爲蔗糖，結 纖維素及濕潤劑爲蔗糖棕櫚酸醋。 本發明的醫藥組成物亦可進一步包 具體例中，核心包含接合雌性素。 供可接受的化學穩 血酸作爲抗氧化劑 兰素E)可提供較高 發明的醫藥組成物 中之至少一者。在 糖單水合物、甘露 糖、山梨醇、木糖 纖維素、羧甲基纖 澱粉、澱粉乙醇酸 鹽中之至少一者； 纖維素、羧乙基纖 微結晶纖維素、澱 乙烯基吡咯啶酮、 者；及濕潤劑包含 聚物、金屬烷基硫 酐脂肪酸酯、聚氧 油衍生物、多庫酸 聚乙氧基化脂肪酸 酯中之至少一者。 合劑爲羥丙基甲基 含核心。在特定的 -34- 201127386 可用於本發明的方法及醫藥組成物中之抗氧化劑包括 維生素E、維生素E TPGS、五倍子酸丙酯、檸檬酸或BHA/BHT 。在特定的具體例中，將包含替代的抗氧化劑之組成物與 去氧劑包裝。 本文所述之醫藥組成物可具有膠囊、錠劑（例如，單 層錠劑、雙層錠劑或錠包錠劑（tablet-in-tablet))及類似物 ，各含有預定量之巴多昔芬作爲活性成分。在特定的具體 例中，組成物可含有接合雌性素作爲額外的活性成分。在 特定的具體例中，將接合雌性素（CE)核心錠劑以巴多昔芬 乙酸鹽（BZA)懸浮液包覆，以生產BZA/CE錠劑配方。 在至少一些具體例中，可將巴多昔芬以從每兩天一次 至每週一次爲範圍投予。既定之用劑制度的劑量可在同一 天全部一次給予或分次給予。以個別病患的需要爲基準， 可將巴多昔芬以每第二天、每第三天、每第四天、每第五 天、每第六天或每第七天投予（每週一次）。投予期限亦可 取決於病患需要來調整，且還考慮根據延長之用劑制度來 投予。 例如，劑量可以每隔一天給予一次，且接著在醫療隨 訪後調整以每第三天投予一次，而最終以每週一次。延長 之用劑制度可以每週投予一次，其中每週劑量可於一天內 以單次劑量或在同一天內分成二或多次劑量給予。 在至少一些具體例中，巴多昔芬在人類中的日劑量係 介於約5-80毫克。當巴多昔芬以每週投予一次時，在至 少一些具體例中的每週一次劑量爲從約3 - 1 5倍的日劑量 -35- 201127386 。據此’在至少一些具體例中，每週一次的口服劑量可以 每週給予一次介於約15與1 200毫克之間；該劑量係在投 藥曰期間以一或多次劑量給予。 如以全文倂入本文以供參考的美國專利第5,998,402 號中所述’巴多昔芬及其鹽爲具有雌性素受體親和性之選 擇性雌性素促效劑。不像其他類型的雌性素促效劑，巴多 昔芬及其鹽在子宮內是抗雌性素的且可拮抗子宮組織內的 雌性素促效劑之營養效應。據此，本文所述之醫藥組成物 可發現許多關於治療與雌性素不足或雌性素過量有關聯的 疾病狀態或症狀群之用途。在特定的具體例中，本發明提 供治療與雌性素不足或雌性素過量有關聯的疾病或病症之 方法。與雌性素不足或雌性素過量有關聯的疾病及病症包 括骨質流失、骨質疏鬆症、骨量稀少、攝護腺肥大、雄性 禿頭症、陰道和皮膚萎縮、痤瘡、功能異常性子宮出血、 子宮內膜息肉、良性乳房疾病、子宮平滑肌瘤、子宮內膜 異位症、卵巢癌、不孕症、乳癌、子宮內膜異位、子宮內 膜癌、多囊性卵巢症狀群、心血管疾病、避孕、阿耳滋海 默氏症、認知衰退及其他CNS病症，以及特定癌症，尤 其包括黑色素瘤、攝護腺癌、結腸癌、CNS癌症。 本文所述之醫藥組成物亦可用於治療由子宮內膜或似 子宮內膜組織之增生或不正常發育、作用或成長所引起之 疾病或病症之方法中。在特定的具體例中，本發明提供治 療與子宮內膜組織之增生或不正常發育有關聯的疾病或病 症之方法。與子宮內膜組織之增生或不正常發育有關聯的 -36- 201127386 疾病及病症包括子宮內膜息肉、子宮內膜異位及子宮內膜 癌症。 本文所述之醫藥組成物亦可用於抑制骨質流失的方法 中。骨質流失時常起因於個體的新骨質組織形成及較老的 組織之再吸收的不平衡，造成淨骨質流失。此骨質缺乏可 發生在一些個體範圍內，例如在絕經期後之婦女中、已經 歷雙側卵巢切除之婦女、那些正接受或已接受延續之皮質 類固醇治療者、那些正經驗性腺發育不良者及那些罹患庫 興氏症狀群（Cushing’s syndrome)者。亦可在患有骨折、缺 陷性骨結構及那些接受與骨相關之手術及/或補缺術植入 的個體中使用組成物對付骨頭（包括牙齒及口部骨頭替代 物）的特殊需要。除了上述問題以外，在特定的具體例中 ，組成物可用於治療骨關節炎、低鈣血症、高鈣血症、佩 吉特氏病（Paget’s disease)、軟骨病、骨鈣質耗損、多發性 骨髓瘤及對骨組織具有害效應之其他形式的癌症。 本文所述之醫藥組成物亦可用於降低膽固醇及治療乳 癌之方法中。另外，組成物可用於治療更年期、絕經期或 絕經期後症狀群。在特定的具體例中，組成物可用於絕經 期前之婦女的避孕，以及絕經期後之婦女中的荷爾蒙替代 療法（諸如用於治療血管舒縮障礙，諸如熱潮紅）或在雌性 素補充會有助益的其他雌性素不足狀態中的荷爾蒙替代療 法。組成物亦可用於無月經是有利的疾病狀態中，諸如白 血病、子宮內膜摘除、慢性腎或肝疾病或凝血疾病或病症 -37- 201127386 本發明由以下的實例進一步例證。實例僅以例證爲目 的而提供。不將彼等解釋成以任何方式限制本發明的範疇 或內容。 【實施方式】 實例 實例1 製備具有維生素E之ΒΖΑ/CE錠劑之方法 本發明的醫藥組成物係如以下方式製備。在此鑑證例 示之方法條件（例如，成分、品牌、量、溫度、時間），除 非另有其他陳述，亦可使用其他適合的方法條件，此由熟 諳本技藝者決定。 I.以接合雌性素惰性塡充之錠劑的製備作用 粒化/摻合法 四個次批組係如以下方式粒化： 1·將乳糖單水合物、微結晶纖維素、hypromellose 2280 (1 00,000 cps)、以乳糖乾燥之CE及剩餘的乳糖單水合物裝 入1 000公升中型散裝容器（IBC)中。將材料轉移至Collette UltimaGral中且接合約6分鐘。 2 ·將步驟1的摻合物粒化，該粒化係藉由開始以1 7 公斤/分鐘之目標速度添加純化水至具有8 5 rpm之連續葉 輪及1 5 00 rpm之間歇性切碎機的Collette粒化器中。添 -38- 201127386 加水及濕團塊化的全部時間約8分鐘。 3.將濕顆粒使用3.96毫米圓篩及1 200 rpm之目標硏 磨，速度通過Quadro Comil至流化床乾燥器中。 4 ·將顆粒在約6 0 °C之入口溫度設定點的流化床乾燥器 中乾燥，達到2.0%±0.5%之目標顆粒乾燥減重（l〇D)含水 量。 5.將乾燥之顆粒使用1.27毫米磨碎篩分成具有下列硏 磨速度的4期通過Quadro Comil至2200公升IBC中，第 1及2期使用1200 rpm’第3期以1000 rpm及第4期以 15 0 r p m ° 6 .將2 2 0 0公升IB C的四種乾燥硏磨之次批組顆粒轉 移至Double Pedestal Bin摻合機中且在8 rpm下摻合約1〇 分鐘。 7.將硬脂酸鎂經由#12篩添加至步驟6的摻合物中且 將所得混合物攪拌約5分鐘。 注意：所添加之硬脂酸鎂定量應以欲摻合之顆粒定量 爲基準的每一錠劑基準來調整。 壓縮 1. 將顆粒使用配備有0.412英吋χθ.225英吋X0.034英 吋（10.45毫米X5.72毫米χθ.86毫米）橢圓形工具之Fette 2090i錠劑壓縮機以具有10-120 rpm之"fillomatic"速度 的2250-4000 tpm之目標速度壓縮成錠劑。 . 2. 壓縮之核心錠劑重量爲約120毫克。 • 39 - 201127386 將壓縮之核心CE錠劑的定量配方（每錠0.45毫克）顯 示於表3中。 表3 成分 % WT/WT 進量/劑量單位 進量 單位 以乳糖乾燥之C.E.@42.9毫克/公克a 8.74 10.4895 毫克 乳糖單水合物，NF/EP，粉末a 48.51 58.2105 毫克 Hypromellose，USP， 2208(100,000cps)(K100M Prem, CR) 27.5 33.00 毫克 微結晶纖維素，NF/EP 15.00 18.00 毫克 純化水，USP/EPb 30.00 毫克 硬脂酸鎂，NF/EP植物編碼 (Mallinckrodt 2257)c 0.25 0.300 毫克 a.若活性效力未以42.9毫克/公克釋放時，則應調整乳糖 及以乳糖乾燥之CE定量。 b. 在此方法中所使用之純化水，USP/EP未顯現於最終產物中。 c. 硬脂酸鎂應在相互摻合4個次批料後的潤滑階段添加。 使用其他的CE強度，例如每錠0.62 5毫克，或每錠 從0 . 1 -1 . 0毫克。 惰性塡充劑懸浮液的製備作用 1 .將適量的純化水以低剪切混合放入配備有低及高剪 切混合器之適合的加套混合容器中，且將容器溫度設定至 2 5±5°C 。 2 .將羥丙基纖維素以高剪切混合添加至真空下的容器 -40- 201127386 中且混合，直到分散爲止。 3. 將hypromellose 2910 (E6)以高剪切混合添加至真空 下的容器中且混合，直到分散爲止。 4. 將所得混合物以低及高剪切混合方式混合，獲得均 句的懸浮液" 5·將 hypromellose 2910(E15)以高及低剪切混合添加 至容器中且混合，直到分散爲止。 6. 將聚乙二醇以低剪切混合手動添加至容器中且混合 ，直到分散爲止。 7. 將蔗糖以高剪切混合添加至真空下的容器中且以高 剪切混合，獲得均勻的分散液。 8 .將微結晶纖維素以高剪切混合添加至真空下的容器 中且混合，直到分散爲止。 9.懸浮液使用低剪切在23±5°C下持續混合，直到塡充 劑劑懸浮液塗覆完成爲止。 將1公斤惰性塡充劑懸浮液之配方顯示於表4中。 -41 - 201127386 表4 成分 量/批料(公斤） 蔗糖，NF/EP 0.0900 微結晶纖維素，NF/EP 0.0144 經丙基纖維素，klucel EP pharma, NF/EP 0.0108 Hypromellose，2910, USP/EP E6 0.0468 Hypromellose, 2910, USP/EP El5 0.0117 聚乙二醇 400，NF/EP 0.0063 純化水，USP/EP 0.8200 注意：所塗覆之塡充劑懸浮液的目標量爲每錠0.500公克（ 以18.0%w/w下90.0毫克固體）。所製造及塗覆之塡充劑 懸浮液的實際量係取決於製造損失及包覆效率而定。應將 未使用之塡充劑懸浮液毀壞。在室溫下的塡充劑懸浮液密 度爲約1.05公克/毫升。 錠劑包覆程序 1 .將接合雌性素壓縮之核心錠劑裝載至穿孔之包覆盤 中。 2. 將足夠的惰性塡充劑懸浮液塗覆壓縮之核心，達到 比平均壓縮之核心重量多獲取90毫克（±5毫克）之平均塡 充劑固體重量（個別塡充之錠劑重量的暫時警戒水平：每 錠 1 8 7-243 毫克，n = 3 00)。 3. 將精製之錠劑貯存在以雙重聚乙烯袋或同等物爲襯 裡之具有乾燥劑的容器中。 4 .最終惰性塡充之錠劑重量爲約2 1 0毫克。 注意：所添加之硬脂酸鎂定量應以欲摻合之顆粒定量 爲基準的每一錠劑基準來調整。 -42- 201127386 惰性塡充之CE錠劑的定量配方顯示於表5中。 表5 成分 % WT/WT 進量/劑量單g 進量 單位 CE壓縮之核心 57.14 120 毫克 蔗糖，NF/EP 21.43 45.0 毫^ 微結晶纖維素，NF/EP 3.43 7.20 毫克 經丙基纖維素，klucel EP pharma，NF/EP 2.57 5.4 毫克 Hypromellose, 2910, USP/EP E6 11.14 23.4 毫克 Hypromellose, 2910, USP/EP El5 2.79 5.85 毫克 聚乙二醇 400，NF/EP 1.5 3.15 毫克 純化水，USP/EP^ 410 毫ί"— *在此方法中所使用之純化水，USP/EP未顯現於最終產物中。 注意：最終的惰性塡充之錠劑重量爲約2 1 0毫克。各批料 含有2個秤盤裝載的3,4〇0,000個錠劑。製備兩份惰性塡 充劑懸浮液來包覆2個秤盤裝載。惰性塡充劑成分包括約 3 5 %過量。 II.巴多昔芬乙酸鹽塡充劑懸浮液的製備作用 程序 1. 將適量的純化水放入配備有低剪切（Lightnin型）及 高剪切（Silverson型或同等物）混合器之適合的混合容器中 。記錄水的重量。 2. 啓動混合器，將水加熱至65-85 ^(目標爲75°C)且 在該溫度下維持約1小時。 3 .調整混合器速度’產生不使空氣抽引至水中的渦 '流 -43- 201127386 。記錄混合器速度。 4 ·將蔗糖棕櫚酸酯緩慢添加至渦流中且混合，直到完 全分散爲止。在必要時使用高剪切混合器。應避免過度起 泡。記錄完全分散的時間（約30-60分鐘）。記錄對混合器 所做的任何調整。 5. 將hypromellose緩慢添加至渦流中。將懸浮液溫度 維持在65-8 5 °C(目標爲75°C)。可調整混合器速度來獲得 適當的混合。然而，引入懸浮液的空氣應減至最少。將所 有的hypromellose完全分散，不形成任何團塊。在必要時 使用高剪切混合器。應避免過度起泡。記錄完全分散的時 間（約3 0-60分鐘）。記錄對混合器所做的任何調整。 6. 將懸浮液冷卻至60-70°C(目標爲65°C)»將蔗糖緩 慢添加至渦流中且持續混合，直到完全溶解爲止。記錄溶 解的時間（約3 0分鐘）。記錄對混合器所做的任何調整。 7. 將懸浮液冷卻至23_27°C(目標爲25°C)。以目視檢 查懸浮液，以確保沒有餘留的粒子。 8 ·在溫度達到2 3 - 2 7 °C (目標爲2 5 °C )之後，緩慢添加 dl- α生育酚，且持續混合，直到完全溶解爲止。記錄溶解 的時間（約1 5-30分鐘）。記錄對混合器所做的任何調整。 9.將ΒΖΑ緩慢添加至渦流中。一經添加時啓動高剪切 混合器且持續攪拌，直到完全分散爲止。應避免過度起泡。 記錄完全分散的時間（約15-30分鐘）。以目視檢查內容物， 以確保懸浮液均勻分散。記錄對混合器所做的任何調整。 1 〇.將所有的混合器關閉且擦淨槽壁及混合器。使用 -44- 201127386 先前的設定重新開始混合器且混合。若必要時，添加額外 的水（純化）’以達成理論重量，且再持續混合i i 5分鐘 。以目視檢查內容物，以確保懸浮液均勻分散。關閉高剪 切混合器。 11 ·在塗覆期間以慢速混合器持續混合懸浮液，同時維 持溫度在23-2 7。(：（目標爲2 5 °c )。記錄所有的混合器速度。 注意：若不可取得適合的設備，則所有上述步驟可在 周圍溫度下進行。然而，爲了使賦形劑溶解或懸浮，可能 必須延長混合時間。若混合容器係在減壓下，則蔗糖棕櫚 酸酯、HPMC及蔗糖可在5 0-65 °C(目標爲60°C)下以摻合 物添加。若混合容器係在減壓下，則BZA、抗壞血酸及蔗 糖可在2 3 - 2 7 °C (目標爲2 5 °C )下以摻合物添加。 將1公斤巴多昔芬乙酸鹽塡充劑懸浮液（2〇%w/w之固 體）的定量配方顯示於表6中。 表6 成分 量 蔗糖，NF 100公克 Hypromellose, USP 2910, 3 cps 48.0公克 巴多昔芬乙酸鹽(@88.68%之BZ游離鹼） 45.12^公克 蔗糖棕櫚酸酯 2.50公克 dl- α生育酚 2.00公克 純化水，USP . 800公克 *巴多昔芬乙酸鹽的效力可改變，且在配方中的量應以對 應調整之蔗糖量相應調整，以維持懸浮液中20%(w/w)之 固體含量。 -45- 201127386 III.膜/彩色包衣懸浮液的製備作用 程序 1.將適量的純化水在室溫下添加至配備有低剪切 (Li ghtnin型）混合器之適合尺寸的不銹鋼容器中。記錄水 的重量。 2 ·將水以容器中間且儘可能接近底部的葉輪攪拌，形 成渦流，沒有空氣抽引至液體中。 3·將 Opadry Brown穩定地直接添加至渦流中^ ( Opadry Brown 爲 Colorcon, West Point, Pennsylvania, U.S.A.所製造之配製包衣且含有羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、二氧化鈦及氧化鐵。）在必要時增加低剪切混 合器的速度，以維持渦流。應避免粉末漂浮於水上。 4.在添加所有的Opadry Brown之後，減低混合器速 度，以消除渦流且溫和地混合約45-60分鐘。 5 ·在塗覆包衣期間持續溫和地混合。 注意：在室溫下貯存時，在36小時內使用懸浮液/溶 液。可將水及懸浮液溫度維持在25°C之目標下（15-35°C )。 將1公斤膜包衣懸浮液（12.5 % w/w之固體）的定量配方 顯示於下： 成分 量 Opadry Brown 03B96519 125公克 純化水，USP 875公克 -46 - 201127386 可使用等量的 Opadry Pink 03B14899 (Colorcon, West Point, Pennsylvania, U.S.A.)或其他彩色代替 Opadry Brown IV.透明/光澤包衣溶液的製備作用 程序 1 ·將適量的純化水在室溫下添加至配備有低剪切 (Lightnin型）混合器之不銹鋼容器中。記錄水的重量。 2 ·將水以容器中間且儘可能接近底部的葉輪攪拌，形 成渦流，沒有空氣抽引至液體中。 3.將 Opaglos 2 Clear(Colorcon, West Point, Pennsylvania, U.S.A.)穩定地直接添加至渦流中。在必要時 增加低剪切混合器的速度，以維持渦流。應避免粉末漂浮 於水上。 4.在添加所有的Opaglos 2 Clear之後，減低混合器速 度，以消除渦流且溫和地混合約4 5 - 6 0分鐘。 5 .在塗覆包衣期間持續溫和地混合。 注意：在室溫下貯存時，在3 6小時內使用懸浮液/溶 液。可將水及懸浮液溫度維持在2 5 r之目標下（1 5 - 3 5 °c )。 將1公斤透明包衣溶液（5.0%w/w之固體）的定量配方 顯示於下： 成分 量 Opaglos 2 Clear 98Z19173 50.0公克 純化水，USP 950公克 -47- 201127386 V.錠劑包覆程序 程序 1 ·將接合雌性素包覆之錠劑（例如，如上述章節I中所 製備）裝載至穿孔之包覆盤中。 2·將足夠的巴多昔芬乙酸鹽塡充劑懸浮液塗覆步驟1 的CE塡充之錠劑，達到比惰性塡充之錠劑重量多100毫 克（±2毫克）之總重量。（每錠約5 00毫克巴多昔芬乙酸鹽 塡充劑懸浮液。） 3·將約16毫克（±1毫克）聚合物彩色包衣（Opadry Brown 03B965 1 9)塗覆於錠劑，達成所欲色彩。（每錠約 1 2 8毫克彩色懸浮液。） 4.將約4毫克（±1毫克）聚合物光澤包衣（〇pagl〇s 2 Clear 98Z19173)塗覆於錠劑，獲得滿意的光澤。（每錠約 8 〇毫克懸浮液）。 5 ·將錠劑在使用雙線黑體印刷滾筒之適當的印刷機器 上使用 Opacode 黑油墨 WB，NS-78- 1 782 1 (Colorcon, West Point, Pennsylvania, U.S.A.)力口印商標。 6.將精製之錠劑在室溫下貯存在以雙重聚乙烯不透明 袋爲襯裡之具有適量乾燥劑的容器中。或者，將精製之旋 劑在室溫下貯存在以聚乙烯不透明袋爲襯裡及外層鋁箔層 壓袋之容器中，在兩袋之間具有適量的去氧劑。 注意：例示之去氧劑/氧吸收劑包括，但不限於， Multisorb 所製造之 Stabilox®及 Freshpax®，Chevron 之去 -48- 201127386 氧聚合物（OSP)，DPI and Impak 之氧吸收劑，Mitsubishi 之Ageless™-Z, CSP之UV活化去氧劑，Cryovac之去氧 劑（OS)，及 Tianhua Tech 之 OxyfreeTM504(以鐵及不以鐵 爲基準）。 VI.具有維生素E(dl-a生育酚）之BZA/CE錠劑之配方 根據上述方法所生產之錠劑具有如表7中所示之下列 配方。 -49- 201127386 表7 每單位之量 %wt/wt 錠劑核心 以接合雌性素惰性塡充之錠劑 210(1錠)毫克 63.64 外層(活性包衣） 蔗糖，NF 55.2毫克 16.73 Hypromellose, USP 2910, 3 cps 20.0毫克 6.06 微粒化巴多昔芬乙酸鹽(@88.68% 之巴多昔芬游離鹼)^ 22.56毫克 6.84 蔗糖棕櫚酸酯 1.25毫克 0.38 dl-α生育酚 1.00毫克 0.30 純化水，USP# N/A 彩色包衣 Opadry Brown (03B96519) 16.0毫克 4.85 純化水，USP‘ N/A 透明包衣 Opaglos2 Clear(98Z19173) 4.00毫克 1.21 純化水，USP’ N/A 加印商標 Opacode 黑油墨(WB，NS-78-17821) 0.20毫克(微量固體） N/A 純化水，USP_ N/A 總計 330毫克 100 *用於此方法中，但未顯現於最終產物中。 a巴多昔芬的效力可改變，且在配方中的量應以對應調整 之蔗糖量相應調整。 注意：每錠的成分定量代表所塗覆之包衣固體理論量。所 使用之水及包衣成分量可爲了精確而改變。 實例2 -50- 201127386 製備具有維生素E TPGS之ΒΖΑ/CE錠劑之方法 具有維生素E TPGS取代維生素E作爲抗氧化劑之醫 藥組成物係如實例1以下列方法製備，該方法係關於經改 變之巴多昔芬乙酸鹽塡充劑懸浮液的製備作用： II.巴多昔芬乙酸鹽塡充劑懸浮液的製備作用 1.將適量的純化水放入配備有低剪切（Lightnin型）及 高剪切（Sil verson型或同等物）混合器之適合的混合容器中 。記錄水的重量。 2·啓動混合器，將水加熱至65-85 t(目標爲75°C)且 在該溫度下維持約1小時。 3 .調整混合器速度，產生不使空氣抽引至水中的渦流 。記錄混合器速度。 4. 將蔗糖棕櫚酸酯緩慢添加至渦流中且混合，直到完 全分散爲止。在必要時使用高剪切混合器。應避免過度起 泡。記錄完全分散的時間（約3 0-60分鐘）。記錄對混合器 所做的任何調整。 5. 將hypromellose緩慢添加至渦流中。將懸浮液溫度 維持在65-8 5 °C(目標爲75°C)。可調整混合器速度來獲得 適當的混合。引入懸浮液的空氣應減至最少。將所有的 hypromellose完全分散，不形成任何團塊。在必要時使用 高剪切混合器。應避免過度起泡。記錄完全分散的時間（ 約3 0-6 0分鐘）。記錄對混合器所做的任何調整。 6. 將懸浮液冷卻至60-70°C (目標爲65°C )。將蔗糖緩 -51 - 201127386 慢添加至渦流中。持續混合，直到完全溶解爲止。記錄溶 解的時間（約30分鐘）。記錄對混合器所做的任何調整。 7. 將秤取之定量維生素E TPGS以加熱至約45°C熔融 。將2公斤水加熱至65 -8 5 °C (目標爲75°C )，並將熔融之 維生素E TPGS使用Lightnin混合器以連續攪拌添加至水 中且混合約120分鐘。 8. 將懸浮液溫度固定在60-7〇°C(目標爲65°C)。使用 Lightnin混合器以連續攪拌添加步驟#7中所製備之維生素 E TPGS溶液且混合約15-30分鐘。 9. 將懸浮液冷卻至2 3 -2 7 °C(目標爲25°C)。以目視檢 査懸浮液，以確保沒有餘留的粒子。 10. 在溫度達到23 -27°C(目標爲25°C)時，將BZA緩 慢添加至渦流中。一經添加時啓動高剪切混合器且持續攪 拌，直到完全分散爲止。應避免過度起泡。記錄完全分散 的時間（約15-30分鐘）。以目視檢查內容物，以確保懸浮 液均勻分散。記錄對混合器所做的任何調整。 1 1 .將所有的混合器關閉且擦淨槽壁及混合器。使用 先前的設定重新開始混合器且混合。若必要時，添加額外 的水（純化），以達成理論重量，且再持續混合1 ο-1 5分鐘 。以目視檢查內容物，以確保懸浮液均勻分散。關閉高剪 切混合器。 1 2 .在塗覆期間以慢速混合器持續混合，同時維持溫 度在23 -2 7 °C (目標爲25°C )。記錄所有的混合器速度。 注意：若不可取得適合的設備’則所有上述步驟可在 -52- 201127386 周圍溫度下進行。然而，爲了使賦形劑溶解或懸浮，可能 必須延長混合時間。若混合容器係在減壓下，則蔗糖棕櫚 酸酯、HPMC及蔗糖可在5 0-65 °C(目標爲60°C)下以摻合 物添加。若混合容器係在減壓下，則BZA、抗壞血酸及蔗 糖可在23 -27t (目標爲25°C )下以摻合物添加。 將1公斤巴多昔芬乙酸鹽塡充劑懸浮液（2〇%w/w之固 體）的定量配方顯示於表8中。 表8 成分 里 蔗糖，NF 104.4公克 Hypromellose，USP 2910, 3 cps 40.0公克 巴多昔芬乙酸鹽(@88.68%之BZ游離鹼） 45.12^克 蔗糖棕櫚酸酯 2.50公克 維生素E TPGS 8.00公克 純化水，USP 800公克 *巴多昔芬乙酸鹽的效力可改變，且在配方中的量應以對 應調整之蔗糖量相應調整，以維持懸浮液中20%(w/w)之 固體含量。 VI.具有維生素ETPGS之BZA/CE錠劑之配方 根據上述方法所生產之錠劑具有如表9中所示之下列 配方。 -53- 201127386 表9 每單位之量 %wt/wt 錠劑核心 以接合雌性素惰性塡充之錠劑 210(1錠)毫克 63.64 外層(活性包衣） 蔗糖，NF 55.2毫克 15.83 Hypromellose，USP 2910, 3 cps 20.0毫克 6.06 微粒化巴多昔芬乙酸鹽(@88.68% 之巴多昔芬游離鹼Γ 22.56毫克 6.84 蔗糖棕櫚酸酯 1.25毫克 0.38 維生素E TPGS 4.00毫克 1.2 純化水，USP_ N/A 彩色包衣 Opadry Brown (03B96519) 16.0毫克 4.85 純化水，USP* N/A 透明包衣 Opaglos 2 Clear (98Z19173) 4.00毫克 1.21 純化水，USP# N/A 加印商標 Opacode 黑油墨(WB，NS-78-17821) 0.20毫克(微量固體） N/A 純化水，USP> N/A 總計 330毫克 100 *用於此方法中，但未顯現於最終產物中。 一巴多昔芬的效力可改變，在配方中的量應以對應調整之 蔗糖量相應調整。 注意：每錠的成分定量代表所塗覆之包衣固體理論量。所 使用之水及包衣成分量可爲了精確而改變。該等改變可以 不超過±10%之理論値。 -54- 201127386 實例3 巴多昔芬在BZA/CE錠劑中的溶解作用（AA/Tween® 在 37 °C ±0.5 °C 下使用 Apparatus 1(藍式）以 75 定巴多昔芬在900毫升具有0.2%聚氧乙烯山梨醇 酸酯（聚山梨酸酯80或Tween® 80)之l〇mM乙酸溶 溶解作用。樣品係以連線UV(光纖）或離線UV分析 溶解樣品的連線UV分析，在指定的時間使用UV 度計同時當場測定在300奈米（在最大或近似於最 之波長）及360奈米（基準線校正波長）之吸收値；關 UV分析，在指定的時間取得溶解介質的過濾樣品 相同的吸收値。在兩種分析中。所溶解之巴多昔芬 由從3 00奈米之吸收値減掉3 60奈米之吸收値且與 溶液的該吸收値比較而測定。 溶解介質的製備作用 1. 將20公克Tween®80以攪拌溶解在約500毫 純水中，同時加熱，直到Tween®80完全溶解爲止 藉由目視檢查來確定。 2. 將6毫升冰醋酸及溶解之Tween®80溶液轉 有8公升水的1〇公升容器中。 3. 將所得溶液以純化水稀釋至1 〇公升。 注意：可調整所製備之容積量’只要維持比値 可。以連線UV分析必須使溶解介質適當的脫氣‘ HC1溶液可充當取代AA/Tween®之替代的溶解介質 方法） rpm測 酐單油 液中的 。關於 分光光 大吸收 於離線 且測定 量係藉 標準物

升USP ，其可 移至含 固定即 0.02N -55 - 201127386 標準物的製備作用 兩種巴多昔芬乙酸鹽參考用標準物溶液係在單獨的低 光化量瓶中如以下方式製備，具有與完全溶解在900毫升 溶解介質中的欲測試之錠劑的標示要求相同的最終濃度： 1. 將下表中所示之巴多昔芬乙酸鹽參考用標準物的量 精確地秤取兩份（以備料標準物A及B標示）至50毫升低 光化量瓶中，且溶解及以備料標準物稀釋溶液稀釋至容積 量。該等爲備料標準物製劑A及B。 2. 依照下表’將7毫升各備料溶液稀釋至250毫升低 光化量瓶中且以溶解介質稀釋至容積量。該等爲加工用標 準物溶液A及B。 標準物溶液製備作用 標示要求 (毫克） 參考用 標準物毫克 量瓶 (毫升） 加工用標準物 溶液的稀釋 20 45 50 7毫升/250毫升 注意：可使用替換的重量及稀釋，其先決條件係比値及最 終濃度維持不變。若進行替換，則必須計算適當的改變。 加工用標準物溶液應在至少250毫升的燒瓶中製備。 溶解程序 1·溶解係依照USP(美國藥典及國家配方集）中的指示 進行，使用900毫升溶解介質在75 rpm下使用Apparatus 1溶解。 -56- 201127386 2.在約240奈米至400奈米之範圍內測量相對於空白 試樣溶液（溶解介質）的標準物製劑及樣品製劑之吸收値’ 且測定在300奈米下之分析吸收値及在360奈米下之基準 線校正吸收値。 計算 1. 獲得巴多昔芬樣品溶液在時間τ 1、2、3…之吸收値 (AT1 . T2 . Τ3 )及參考用標準物溶液之吸收値（AR)。 2. 加工用標準物溶液的巴多昔芬濃度（Cr)(毫克/毫升） 係如以下方式計算··

Cr(毫克 /毫升）= (Wr)(S)(Vr2)(Vrl)(Vr3) 其中： W r =參考用標準物之重量，毫克 s =作爲游離鹼的參考用標準物之使用値’十進位 vrl =備料標準物溶液之總容積，毫升 Vr2 =備料標準物溶液之吸管取量’毫升 =加工用標準物溶液之容積，毫升 3 .計算各樣品在時間τ 1、2、3 ...所釋放之巴多昔芬的 量（以毫克計）（R_T| . T2 . T3 :

Rti = (ATi)(Cr)(V)/(Ar) rt2 = (AT2)(Cr)(V)/(Ar) RT3 = (AT3)(Cr)(V)/(Ar) -57- 201127386 其中： V =介質容積，毫升 4.計算在時間T1、2、3...所釋放之巴多昔芬百分比 (% Rt 1 . T2 . T3 ...): %Rti = (Rti)(1〇〇)/LC %RT2 = (Rt2)( 1 〇〇)/LC %RT3 = (RT3)( 1 00)/LC 其中： LC =錠劑之標示要求，毫克 實例4 含有巴多昔芬乙酸鹽、抗壞血酸及羥丙基甲基纖維素之錠 劑的溶解作用 含有巴多昔芬乙酸鹽、抗壞血酸及羥丙基甲基纖維素 之錠劑的溶解作用係根據那些類似於實例3中所述之程序 測試。將測試結果顯示於圖1 -3中。 在測試中所使用之錠劑具有如表10中所示之下列組 成且根據那些類似於實例1中所述之程序製備。 -58- 201127386 表10 成分 %WT/WT 進量/劑量單位 進量 單位 核心 以接合雌性素惰性塡充之錠劑 63.64 210 毫克 外層 蔗糖，NF 16.42 54.2 毫克 Hypromellose, USP 2910, 3 cps 6.06 20.0 毫克 純化水，USP(A) N/A 毫克 蔗糖棕櫚酸酯 0.38 1.25 毫克 抗壞血酸，USP 0.61 2.00 毫克 巴多昔芬乙酸鹽(@88.68%之巴多昔芬游離鹼)(C) 6.84 22.56 毫克 彩色包衣(B) Opadry Brown (03B96519) 4.85 16.00 毫克 純化水，USP(A) N/A 毫克 透明包衣(B) Opaglos 2 Clear (98Z19173) 1.21 4.00 毫克 純化水，USP(A) N/A 毫克 總計 100.00 330 毫克 注意： A. 在處理期間移除 B. 每錠的成分定量代表所塗覆之包衣固體理論量。所使用 之水及包衣成分量可爲了精確而改變。該等改變可以不超 過±10%之理論値。 巴多昔芬的效力可改變，且在配方中的量應以對應調 -59- 201127386 整之蔗糖量相應調整。 如圖2中所示’在錠劑隨時間貯存後觀察到實質遲緩 之巴多昔芬乙酸鹽錠劑溶解速度。例如，當如美國藥典所 述（USP29-NF24，第2673頁）在約37t下以具有75 rpm旋 轉速度之Apparatus 1及具有約4.0至約4.5之pH値的含 有乙酸與Tween®80之單階段溶解介質測試時，從貯存在 4〇°C及75%RH之敞開盤中4週的錠劑之巴多昔芬乙酸鹽 溶解速度在30分鐘內從約98%之初期値降低至約20%。 實例5 測定巴多昔芬在BZA/CE錠劑中的降解產物 巴多昔芬的降解作用主要導致形成兩種主要的降解產 物，N-氧化劑及裂解產物。可出現在長期貯存的其他降解 產物爲酮基及醛產物。巴多昔芬降解產物水平係以如下方 式測定。將含有巴多昔芬乙酸鹽（BZA)之錠劑萃取且以樣 品溶劑稀釋（亦可使用其他形式，諸如膠囊包錠（tablet-in-capsule)及懸浮液）。將一部分樣品製劑在使用梯度溶析之 反相高性能液相層析術上層析。降解產物係藉由比較彼等 在樣品層析圖中的波峰回應與伴隨獲得的巴多昔芬標準物 波峰而測定。 試劑及整體溶液製備作用 磷酸鹽溶液-將6.8公克單鹼式磷酸鹽及1.68公克己 烷磺酸鈉鹽溶解在2公升水中。將此溶液之pH以磷酸或 -60- 201127386

NaOH溶液調整至3.0。 樣品溶劑-將500毫升磷酸鹽溶液與500毫升乙腈 (ACN)混合。 稀釋溶劑-將等容積乙腈與水混合。 移動相A-將約400毫克NH4OAc溶解在700毫升水中 。添加1 50毫升ACN、1 50毫升MeOH且徹底混合。若必 要時脫氣。 移動相B-將約400毫克NH4OAc溶解在200毫升水中 。添加650毫升ACN、150毫升MeOH且徹底混合。若必 要時脫氣。 注意：可調整容積，只要維持所使用之組份之間的比 値固定即可。移動相溶液在周圍溫度下貯存時穩定至少5 0 天。維持未使用時的移動相溶液蓋緊。 對照用溶液製備作用 1.BZA降解產物備料溶液：將約8毫克裂解物、各4 毫克酮基及N-氧化物與3毫克醛秤取至4個單獨的50毫 升燒瓶中且溶解在稀釋溶劑中。 2 ·備料對照用溶液：秤取約5 7毫克巴多昔芬乙酸鹽參 考用標準物且轉移至50毫升量瓶中。添加約3〇毫升樣品溶 劑。將溶液以聲波處理至少1 〇分鐘，以便溶解。將上述製 備之各2毫升降解產物備料溶液吸管取量至此燒瓶中且以樣 品溶劑稀釋至容積量。以波峰鑑證之此備料對照用樣品製劑 含有巴多昔分及各裂解物、酮基、N-氧化物及醒產物。 -61 - 201127386 3 ·抗壞血酸溶液：新鮮溶液係藉由秤取約20毫克抗 壞血酸至1 〇 〇毫升fi瓶中且溶解及以樣品溶劑稀釋至容積 量而製備。 4. 加工對照用溶液1:將精確的等容積備料對照用溶 液與樣品溶劑混合。 5. 加工對照用溶液2:將精確的等容積備料對照用溶 液與5 0微升抗壞血酸溶液混合。 注意：使用以波峰鑑證之降解產物（裂解物、酮基、 N-氧化物及醛產物）。沒必要精確的該等降解產物重量。 適合使用分析天平秤取降解產物。 訊號驗證用溶液製備作用 將5毫升加工用標準物製劑以吸管取量至丨〇〇毫升量 瓶中且以樣品溶劑稀釋至容積量。此爲具有0.5微克/毫升 之巴多昔芬濃度的訊號對雜訊（S/N)溶液。 標準物製備作用 備料標準物 1. 秤取兩份約57毫克（W〇巴多昔芬乙酸鹽（BZA)參考 用標準物且轉移至兩個單獨的50毫升量瓶中。添加約3〇 毫升稀釋溶劑。 2. 將兩個溶液以聲波處理約1 0分鐘，以便溶解，接 著以稀釋溶劑稀釋至容積量。該等爲BZA備料標準物且 檢査標準物溶液》各含有約】毫克/毫升之巴多昔芬。 -62- 201127386 加工用標準物 將2.0毫升各備料標準物溶液以吸管取量至兩個單獨 的2 00毫升量瓶中，以樣品溶劑稀釋至容積量且徹底混合 。該等爲BZ A加工用標準物且檢查標準物溶液。 注意：可改變以吸管取量之容積（至少2毫升）及標準 物製劑容積，其先決條件係稀釋因數維持固定。適合的調 整必須經過計算。 樣品製劑 1 .將1 0個錠劑放入適當尺寸之玻璃容器中（比所使用 之樣品溶劑預料之容積量多50- 1 00%，參見下表）。 2 .將適當容積量的樣品溶劑添加至容器中且蓋緊。將 樣品使用機械搖動器劇烈搖動約60-90分鐘。 注意：因爲萃取法係經設計用於溶解錠劑包衣之BZ A ，所以有可能一些或所有的錠劑核心不可能完全崩解。 3 ·將一部分樣品離心，獲得澄清溶液。此爲加工用樣 品製劑（1毫克/毫升之巴多昔芬）。 用於錠劑樣品製劑之建議容積量 錠劑強度 樣品溶劑容積量 毫克巴多昔芬 (Vs)毫升 10.0 100.0 20.0 200.0 30.0 300.0 40.0 400.0 -63- 201127386 設備準備工作 1. 將檢測器設定至220奈米 2. 將管柱溫度設定在30°C。 3. 將注射體積設定至20微升。 4. 流速設定在每分鐘1.〇毫升。 5. 梯度程式-將移動相B泵經過管柱20分鐘且切換至 初期條件（以30%B)20分鐘或直到獲得穩定的基準線爲止 ，接著爲以下的線性梯度程式。 時間(分鐘） %A %B 0 70 30 1 70 30 5 65 35 26 25 75 26.5 70 30 35 70 30 層析術程序 1.注射兩次樣品溶劑。 使用第 一次注射作爲管柱調理 2.注射加工對照用溶液1。 3 .若試驗樣品含有抗壞血酸時 ，則僅注射含有抗壞血 酸之加工對照用溶液2。 4. 再注射樣品溶劑用以清理系統。 5. 注射S/N驗證用溶液；S/N値應> 10。 -64- 201127386 6. 注射標準製劑。巴多昔芬波峰之滯留時間應介於1 6 與26分鐘之間。 7. 進行兩次以上的標準物製劑注射。所有標準物注射（ 包括那些在樣品注射之後）的C.V.應不超過5.〇%。 8. 注射檢查用標準物製劑。在檢查用標準物製劑中之 ΒΖΑ相對於標準物製劑中之ΒΖΑ的一致性根據以下計算 必須介於9 5.0 - 1 0 5.0 %之間： 一致性 ％ = ( Ac) (Ws)( 100)/( As) (Wc) 其中：

As =來自標準物製劑之巴多昔芬的平均波峰面積回應 Ws =在製備標準物所使用之巴多昔芬乙酸鹽重量’毫 克

Ac=來自檢查用標準物製劑之巴多昔芬的波峰面積回 應

Wc =在製備檢查用標準物所使用之巴多昔芬乙酸鹽重 量，毫克 9. 注射樣品製劑。 10. 在注射最後的樣品製劑之後注射標準物製劑。在 延長樣品注射運作時’在每5 -1 〇次樣品注射之後再注射 標準物製劑。 計算 -65- 201127386 標準物濃度 從以下公式計算在各標準物製劑（Cr)中的巴多昔芬 (BZ)濃度：

Cr(毫克 /毫升）= (Wr)(S)/(Vr)(D) 其中：

Wr =巴多昔芬乙酸鹽參考用標準物之重量，毫克 S =巴多昔芬游離鹼之使用値，十進位 Vr =備料標準物溶液之容積量，毫升 D =標準物製劑之額外的稀釋因數 降解產物計算 1. 測定在不具有與巴多昔芬相同的滯留時間之樣品層 析圖中之波峰面積。忽略具有與空白試樣層析圖中之波峰 相同的滯留時間及面積之波峰。忽略在前4分鐘溶析之波 峰（其係來自接合雌性素核心）。 2. 從以下公式計算在錠劑/膠囊包錠中之降解產物百分 比： 降解 M*% = (Aspl)(Cr)(Vs)(Ds)(RF)(100)/(Astd)(LC)(N) 其中：

Aspi =來自樣品層析圖的降解產物之面積 -66 - 201127386

Cr =標 準 物 濃 度，毫 A s t d =來 白 標 準 物製劑 Vs =樣 品 製 劑 之容積 Ds =樣 品 稀 釋 因數 RF =降 解 產 物 之回應 100 =換 算 因 數 ，％ LC =BZ之標示要求， N =淀 劑 數 里 3.各 種已 知 的 降 解產物 裂解產物=〇 . 8 1 3 酮基=1 . 1 1 6 Ν -氧化物=1.0 1 3 酸=1.247 克/毫升 層析圖的ΒΖ之平均面 量，毫升 因數（相對於ΒΖ) 毫克/錠劑 之回應因數 實施例6 含有巴多昔芬乙酸鹽及抗壞血酸或維生素Ε之錠 利用率 在BZA/CE錠劑中之巴多昔芬的生物利用尋 位健康的絕經期後之婦女中硏究，認可至少2 2 成。試驗物品及參考療法如下： -治療Α(試驗物品）：20毫克/0.62 5毫克之 之組合錠劑的含維生素E之配方（A形式）；及 -治療B(參考療法）：20毫克/0.62 5毫克之 之組合錠劑的含抗壞血酸之配方。

劑的生物 Η系在24 位對象完 BZA/CE BZA/CE -67- 201127386 在每一期中，對象根據2個隨機順序中之一接受單一 劑量之試驗物品（治療A)或參考療法（治療B)。對象在禁 食至少1 〇小時的隔夜之後的第1天約0800時接受各自單 —口服劑量與240毫升室溫水。在24小時的指定時間抽 取血液樣品，且將血漿分離及檢定BZA及接合雌性素（雌 酮而已）。如圖16及表2中所示，在具有每錠1毫克維生 素E之BZA/CE配方中之BZA的生物利用率比具有每錠2 毫克抗壞血酸之配方（在圖16中的“ A形式”）更高，此係 就Cmax(所達成之最高濃度）及AUC(在曲線下的面積’總 暴露）二者而論。特定言之，當含有BZA之外層中的抗壞 血酸（每錠1毫克）以維生素E(每錠1毫克）取代時’ Cmax 及AUC分別增加約43%及約12%。 除了那些在本文指定說明的具體例以外，本發明的各 使 欲 意 亦 ο 白 明 所。 明內 說 述範 前的 從利 者專 藝請 技申 本之 諳附 熟所 些在 那落 爲改 改修 修等 umlMJ 種此 【圖式簡單說明】 以下的圖形係以例證爲目的而包括於此’並沒有限制 的意思。 圖1顯示以含有每錠2毫克抗壞血酸於BZA懸浮液 中之BZA/CE錠劑而言在40°C Π5%相對濕度（RH)之有及沒 有乾燥劑（Desc)的密閉瓶中隨時間（1個月（Mnth)、4個月 及6個月）的BZA溶解改變，在乙酸（AA)/Tween溶解介質 中分析。 -68- 201127386 圖2顯示以含有每錠2毫克抗壞血酸之bza/CE錠劑 而言在40°C/75%RH之敞開盤（1週（w)、2W、4W)及有乾 燥劑（1個月）的密閉瓶中隨時間的BZA溶解改變，在 AA/Tween溶解介質中分析。 圖3顯示以含有每錠2毫克抗壞血酸之BZA/CE錠劑 而言在40°C /75%RH之敞開盤（1 W、2W、4W)中隨時間的 BZA溶解改變，在〇·〇2Ν之HC1溶解介質中分析。 圖4顯示以含有每錠1.0毫克維生素Ε之BZA/CE錠 劑而言在40°C /75%RH下之敞開盤中隨時間的BZA溶解作 用，在AA/Tween溶解介質中分析。 圖5顯示以含有每錠4.0毫克維生素E TPGS之 bza/ce錠劑而言在 4〇°c /75%rh之敞開盤中隨時間的 BZA溶解作用，在AA/Tween溶解介質中分析。 圖6顯示以含有每錠0.5毫克五倍子酸丙酯之 BZA/CE錠劑而言在40°c /75%RH之敞開盤中隨時間的 BZA溶解作用，在0.02N之HC1溶解介質中分析。 圖7顯示以含有每錠0_5毫克檸檬酸之BZA/CE錠劑 而言在4〇°C /75%RH之敞開盤中隨時間的BZA溶解作用， 在0·〇2Ν之HC1溶解介質中分析。 圖8顯示以含有每錠1·〇/〇·5毫克丁基化羥基茴香酸/ 丁基化羥基甲苯（ΒΗΑ/ΒΗΤ)之BZA/CE錠劑而言在40〇c /75%RH之敞開盤中隨時間的BZA溶解作用，在0.〇2N之 HC1溶解介質中分析。 圖9顯示以含有每錠2.0/0.2毫克抗壞血酸/乙二胺四 -69- 201127386 乙酸（EDTA)鈣二鈉之ΒΖΑ/CE錠劑而言在40°(：/75%ΙΙΗ之 敞開盤中隨時間的ΒΖΑ溶解作用，在0.〇2Ν之HC1溶解 介質中分析》 圖10顯示以含有每錠0.5毫克維生素Ε之BZA/CE 錠劑而言在4〇°C/75%RH之有及沒有去氧劑的密閉瓶中隨 時間的BZA溶解作用，在AA/Tween溶解介質中分析。 圖Π顯示以含有每錠1.0毫克維生素E之 BZA/CE 錠劑而言在40°C/75%RH之有及沒有去氧劑的密閉瓶中隨 時間的BZA溶解作用，在AA/Tween溶解介質中分析。 圖1 2顯示以含有每錠1 ·〇毫克維生素E之BZA/CE錠 劑而言在室溫（25°C/60%RH)及30°C/75%RH之沒有乾燥劑 的密閉瓶中12個月（M)的BZA溶解穩定性，在AA/Tween 溶解介質中分析。 圖13顯示以含有每錠0.5毫克檸檬酸之BZA/CE錠劑 而言在25°C/60%RH之沒有乾燥劑的密閉瓶中21 Μ的 ΒΖΑ溶解穩定性，在AA/Tween溶解介質中分析。 圖14顯示以含有每錠1 .0/0.5毫克 BHA/BHT之 BZA/CE銳劑而言在25°C/60%RH之沒有乾燥劑的密閉瓶 中16 Μ的BZA溶解穩定性，在AA/Tween溶解介質中分 析。 圖15顯示以含有每錠2毫克抗壞血酸及每錠1.0毫 克維生素E之BZA/CE配方而言在40°C /75%RH之有及沒 有去氧劑的密閉瓶中3個月的BZA之化學穩定性。 圖16顯示在單次口服劑量投予含有每錠2毫克抗壞 -70- 201127386 血酸（多晶型A)或每錠1.0毫克維生素E之ΒΖΑ/CE錠劑 後的BZA之平均電漿濃度。 -71 -

Claims (1)

1. 201127386 七、申請專利範圍： 1·—種增進巴多昔芬（bazedoxifene)在包含巴多昔芬或 其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物中的溶解穩定性之方法 ，該方法包含將該醫藥組成物調配成包含維生素E及維生 素E TPGS中之至少一者，其中該醫藥組成物實質上不含 抗壞血酸。 2.—種增進巴多昔芬或其醫藥上可接受的鹽在醫藥組 成物中的溶解穩定性之方法，該方法包含： 製備實質上不含抗壞血酸之巴多昔芬懸浮液，該製備 係藉由： 將濕潤劑添加至水中且混合，直到濕潤劑實質上 分散於水中爲止，形成懸浮液； 將結合劑添加至懸浮液中且混合，直到結合劑實 質上分散於懸浮液中爲止； 將塡充劑添加至懸浮液中且混合，直到塡充劑實 質上溶解於懸浮液中爲止； 將維生素E及維生素E TPGS中之至少一者添加 至懸浮液中且混合，直到維生素E及維生素E TPGS中之 至少一者實質上溶解於懸浮液中爲止；及 將巴多昔芬或其醫藥上可接受的鹽添加至懸浮液 中且混合，直到巴多昔芬實質上分散於懸浮液中爲止； 提供包含接合雌性素之核心； 將至少一層包含巴多昔芬懸浮液之層塗覆於核心；及 將該至少一層乾燥，以生產具有實質上不含抗壞血酸 72- 201127386 之巴多昔芬包衣及具有增進之溶解穩定性的醫藥組成牧1 ’ 該增進之溶解穩定性係相對於具有包含巴多昔芬及抗壞血 酸之包衣的醫藥組成物而言。 3.根據申請專利範圍第2項之方法，其中該巴多昔芬 包衣包含以包衣重量計從約0.01%至約10%之維生素E及 維生素E TPGS中之至少一者。 4·根據申請專利範圍第2項之方法，其中該巴多昔芬 包衣包含以包衣重量計從約1 0%至約40 %之巴多昔芬或其 醫藥上可接受的鹽。 5.根據申請專利範圍第2項之方法，其中： 該塡充劑包含乳糖、乳糖單水合物、甘露醇、蔗糖、 麥芽糊精、糊精、氫化麥芽糖、山梨醇、木糖醇、粉末狀 纖維素、纖維素膠、微結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙 基纖維素、羥乙基纖維素、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、金屬鋁 矽酸鹽、磷酸鈣及金屬碳酸鹽中之至少一者； 該結合劑包含羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧 乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、微結晶纖維 素、澱粉、聚乙烯基吡略啶、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯 啶酮、共聚維酮（copovidone)、三仙膠及古亞膠中之至少 一者；及 該濕潤劑包含蔗糖棕櫚酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共 聚物、金屬烷基硫酸鹽、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯山梨醇 酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧乙稀蓖麻 油衍生物、多庫酸鈉（docusate sodium)、四級錢胺化(合物 -73- 201127386 、脂肪酸之糖酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、脂肪酸之甘油酯 及聚乙二醇化甘油酯（polyglycolized glyceride)中之至少 —者。 6·根據申請專利範圍第5項之方法，其中該塡充劑爲 蔗糖。 7.根據申請專利範圍第5項之方法，其中該結合劑爲 羥丙基甲基纖維素。 8 ·根據申請專利範圍第5項之方法，其中該濕潤劑爲 蔗糖棕櫚酸酯。 9.根據申請專利範圍第5項之方法，其中該塡充劑爲 蔗糖，該結合劑爲羥丙基甲基纖維素，及該濕潤劑爲蔗糖 棕櫚酸酯。 1〇·—種減低巴多昔芬乙酸鹽及羥丙基甲基纖維素中 之至少一者與抗壞血酸及抗壞血酸的一或多種降解產物中 之至少一者在包含巴多昔芬乙酸鹽、羥丙基甲基纖維素及 抗壞血酸之翳藥組成物中的交互作用之方法，該方法包含 以維生素E及維生素E TPGS中之至少一者置換在醫藥組 成物中的部分或全部該抗壞血酸。 11. —種增進巴多昔芬在包含巴多昔芬或其醫藥上可 接受的鹽之醫藥組成物中的生物利用率之方法，該方法包 含將該醫藥組成物調配成包含維生素E及維生素E TPGS 中之至少一者，其中該醫藥組成物實質上不含抗壞血酸。 12. —種包含巴多昔芬或其醫藥上可接受的鹽、塡充 劑、結合劑、濕潤劑與維生素E及維生素E TPGS中之至 -74- 201127386 少一者的醫藥組成物，其中該醫藥組成物實質上不含抗壞 血酸’其中增進巴多昔芬在醫藥組成物中的溶解穩定性， 該增進係與巴多昔芬在包含巴多昔芬及抗壞血酸之醫藥組 成物中的溶解穩定性相比。 1 3 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中該 醫藥組成物包含以重量計從約10%至約40%之巴多昔芬。 1 4.根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中 該塡充劑包含乳糖、乳糖單水合物、甘露醇、蔗糖、 麥芽糊精、糊精、氫化麥芽糖、山梨醇、木糖醇、粉末狀 纖維素 '纖維素膠、微結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙 基纖維素、羥乙基纖維素、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、金屬鋁 矽酸鹽、磷酸鈣及金屬碳酸鹽中之至少一者； 該結合劑包含羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧 乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、微結晶纖維 素、澱粉、聚乙烯基吡咯啶、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯 啶酮 '共聚維酮、三仙膠及古亞膠中之至少一者；及 該濕潤劑包含蔗糖棕櫚酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共 聚物、金屬烷基硫酸鹽、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯山梨醇 酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻 油衍生物、多庫酸鈉、四級銨胺化合物、脂肪酸之糖酯、 聚乙氧基化脂肪酸酯、脂肪酸之甘油酯及聚乙二醇化甘油 酯中之至少一者。 1 5 ·根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其中該 塡充劑爲蔗糖。 -75- 201127386 1 6.根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其中該 結合劑爲羥丙基甲基纖維素。 17.根據申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該 濕潤劑爲蔗糖棕櫚酸酯。 1 8 .根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其中該 塡充劑爲蔗糖，該結合劑爲羥丙基甲基纖維素，及該濕潤 劑爲蔗糖棕櫚酸酯。 19. 一種醫藥組成物，其包含： 包含接合雌性素之核心；及 至少一包含巴多昔芬或其醫藥上可接受的鹽、塡充劑 、結合劑、濕潤劑與維生素E及維生素E TPGS中之至少 —者的包衣， 其中該至少一層包衣實質上不含抗壞血酸，及 其中增進巴多昔芬在醫藥組成物中的溶解穩定性，該 增進係與巴多昔芬在包含巴多昔芬及抗壞血酸之醫藥組成 物中的溶解穩定性相比。 20. 根據申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中該 翳藥組成物包含以總組成物重量計從約45%至約80%之核 心。 2 1 .根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組成物，其中該 核心包含從約〇· 1毫克至約1 .25毫克之接合雌性素。 22. 根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組成物，其中該 巴多昔芬之醫藥上可接受的鹽爲巴多昔芬乙酸鹽。 23. 根據申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中該 -76- 201127386 醫藥組成物包含以總組成物重量計從約3%至約1 0%之巴 多昔芬乙酸鹽，以總組成物重量計從約5%至約30%之塡 充劑，以總組成物重量計從約3%至約10%之結合劑，以 總組成物重量計從約〇.〇1 %至約2 %之濕潤劑，與以總組成 物重量計從約0.01%至約2%之維生素E及維生素E TPGS 中之至少一者。 2 4.根據申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該 醫藥組成物包含以重量計約0.1 %或更多的維生素E及維 生素E TPGS中之至少一者。 2 5.根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組成物，其中 該塡充劑包含乳糖、乳糖單水合物、甘露醇、蔗糖、 麥芽糊精、糊精、氫化麥芽糖、山梨醇·、木糖醇、粉末狀 纖維素、纖維素膠、微結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙 基纖維素、羥乙基纖維素、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、金屬鋁 矽酸鹽、磷酸鈣及金屬碳酸鹽中之至少一者； 該結合劑包含羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧 乙基纖維素、羥丙基纖維素' 羥乙基纖維素、微結晶纖維 素、澱粉、聚乙烯基吡咯啶、聚氧化乙烯 '聚乙烯基吡咯 啶酮、共聚維酮、三仙膠及古亞膠中之至少一者；及 該濕潤劑包含蔗糖棕櫚酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共 聚物、金屬烷基硫酸鹽、月桂基硫酸鈉、聚氧乙稀山梨醇 酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧乙燃蓖麻 油衍生物、多庫酸鈉、四級錢胺化合物、脂肪酸之糖醋、 聚乙氧基化脂肪酸酯、脂肪酸之甘油酯及聚乙二醇化甘油 -77- 201127386 醋中之至少一者。 26.根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該 塡充劑爲蔗糖。 2 7 .根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組成物，其中該 結合劑爲羥丙基甲基纖維素。 28. 根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該 濕潤劑爲蔗糖棕櫚酸酯。 29. 根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該 塡充劑爲蔗糖，該結合劑爲羥丙基甲基纖維素，及該濕潤 劑爲蔗糖棕櫚酸酯。 30. —種醫藥組成物，其包含： 包含至少一種接合雌性素之核心錠；該核心錠構成總 組成物重量計從約45%至約80% ;及 實質上不含抗壞血酸之外層，其包含： 以總組成物重量計從約4%至約8%之巴多昔芬乙 酸鹽； 以總組成物重量計從約1 0%至約20%之蔗糖； 以總組成物重量計從約4%至約8%之羥丙基甲基 纖維素； 以總組成物重量計從約0.2%至約0.6%之蔗糖棕 櫚酸酯；及 以總組成物重量計從約〇. 1 %至約2%之維生素E 及維生素E TPGS中之至少一者； 其先決條件係以重量計之組成物總％爲100% ’ -78- 201127386 其中增進巴多昔芬乙酸鹽在醫藥組成物中的溶解穩定 性，該增進係與巴多昔芬乙酸鹽在包含巴多昔芬乙酸鹽及 抗壞血酸之醫藥組成物中的溶解穩定性相比。 3 1 . —種產品，其包含與去氧劑包裝之根據申請專利 範圍第1 9項之醫藥組成物。 32. —種增進巴多昔芬在包含巴多昔芬或其醫藥上可 接受的鹽之醫藥組成物中的溶解穩定性之方法，該方法包 含將該醫藥組成物調配成包含五倍子酸丙酯、檸檬酸及 BHA/BHT中之至少一者，其中該醫藥組成物實質上不含 抗壞血酸。 33. —種包含巴多昔芬或其醫藥上可接受的鹽、塡充 劑、結合劑、濕潤劑、以及五倍子酸丙酯、檸檬酸及 BHA/BHT中之至少一·者之醫藥組成物，其中該醫藥組成物 實質上不含抗壞血酸，且其中增進巴多昔芬在醫藥組成物 中的溶解穩定性，該增進係與巴多昔芬在包含巴多昔芬及 抗壞血酸之醫藥組成物中的溶解穩定性相比。 -79-