TW201124421A - Substituted phenoxymethyl dihydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof - Google Patents

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Kosley, Jr
Rosy Sher
Kent W Neuenschwander
Vieroslava Gurunian
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Description

201124421 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及到一系列取代的二氫苯並環烷基氧甲。惡。坐 並°密β定酮。更具體地說，本發明係關於一系列經取代的2_ 苯氧基甲基-2,3-二氫。惡唾並[3,2-a]e密咬-7-g同。本發明還有關 製造這些化合物的方法。本發明的化合物為代謝型穀胺酸受 體（mGluR) ’尤其是mGluR2的異位調節劑。因此，本發 明的化合物可用作藥劑，尤其是在各種疾病，包括與中樞神 經系統相關的疾病的治療和預防。 【先前技術】 最近，有相當大量的研究係關於L_穀胺酸，它是中樞 神經系統（CNS)中最豐富的神經遞質。更具體地說，L_ 穀胺酸調節哺乳動物中的主要興奮通道，因此被稱為興奮胺 基酸（EAA)。因此，對榖胺酸有應答的受體則被稱為興奮 胺基酸受體（EAA受體）。根據大量的最新研究，很容易看 出’ EAA具有重大的生理學重要性。尤其是，已知EAA在 多種生理過程中起作用，包括長期增強作用（學習和記憶）、 突觸可塑性發育、運動控制、呼吸、心血管調控和感官知覺 等，這裏僅舉數例。參見如Watkins & Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21:165 (1981); Monaghan, Bridges, and Coltman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29:365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen and Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11:25 4 201124421 (1990)。 廣義地說，EAA受體分為兩種類变：U「親離子型」-該型受體直接偶聯到神經元細胞膜的陽離子通這的開口 上；2)「代謝型」-該型受體為G-蛋白偶聯受體（GPCR)。 EAA受體的過度刺激或刺激不足均町透過〆種稱為興奮毒 性的機理而導致神經元細胞損害或損失。有人認為這一過程 介導各種病症中的神經元退化。因此，現在人們又有興趣研 發小分子新藥來減輕這些病症。 代謝型穀胺酸受體（mGluR)是一個高度異質的穀胺酸 受體家族，它們連接到多個第二信使通路上。這些受體的一 個作用就是調控穀胺酸的突觸前釋放以及神經元細胞對榖 胺酸興奮作用的突觸後敏感性。因此，文獻中有廣泛的報導 認為’這些受體的激動劑和拮抗劑對於治療各種疾病很有 用’包括急性和慢性神經退化病症、精神病、驚厥、焦慮、 抑鬱症、偏頭痛、疼痛、睡眠障礙以及嘔吐。 根據受體的同源性以及信號傳遞機理，代謝型穀胺酸受 體（mGhiR)又分為三組。最新藥理學和組織化學研究表明， 這三組中’第二組mGluR (mGluR2和mGluR3)對控制情
緒狀悲起著關鍵的作用。例如，MGS0039，一個第二組mGluR 括抗劑已被證明在一些動物模型中顯示劑量相關的抗抑鬱 劑樣效應。參見如 Kawashima, et al” Neurosci. Lett” 2005, 378(3):131-4。 據最近報導’精神分裂症中也牵涉到穀胺酸/N-曱基-D-天冬胺酸穀胺酸受體（NMDAR)。這-點確實得到了觀察的 201124421 支持，對人類志願者施用NMDAR阻斷劑出現擬精神病表 現，而對精神分裂症患者施用則加重原先存在的症狀。例 如，全身施用第二組mGluR激動劑可抑制苯環己旅啶（PCP) 誘發的行為效應和榖胺酸溢出增加。另外還觀察到’第二組 mGluR (mGluR2和mGluR3)的啟動降低榖胺酸從突觸前 神經末端的釋放，說明第二組mGluR對於治療精神分裂症 可能有益處。參見如 Chavez-Noriega et al.，Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders，2002，1, 261-281。 儘管很多人都有興趣研發在mGluR位點具有活性的小 分子藥物，但是，研究人員面臨著缺少高效並具有選擇性的 分子的問題。儘管如此，仍然有無數的報告，突出顯示了對 這些潛在的治療目標的巨大興趣。參見如Sabbatini and
Micheli，Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(11):1593-1604。 但是，仍然需要為每一個亞型研發出在另一個代謝型榖 月女酉文受體位點上的選擇性化合物。最近出現的一個策略涉及 到找出在毅胺酸結合位點不結合的異位調節劑。異位調節劑 只有在激動劑（穀胺酸）存在於正構結合位元點的情況下才 會起作用，因此，異位調節劑只能增強或阻斷因激動劑存在 而產生的效應，但其自身並沒有活性。這樣的策略被認為能 夠為需要的藥理學效應提供更大的特異性，因為它們影響激 動劑的正常生理活動。 曰 另外’還有不少人想研發顯示改善的藥效和對祕禮 的更好的調節以及具有更佳大腦穿透能力的小分子「藥物 樣」化合物。還有人希望研發沒有典型或非典型抗精神病化 201124421 合物所顯示的典型副作用的mGluR2調節劑，如錐體室外症 狀，包括遲發性運動障礙，體重增加等。另據預期，顯示改 善的亞型選擇性的異位調節劑也將具有改善的藥理學安全 特徵。人們還進一步認為，mGluR2的選擇性調節劑還會^ 精神分裂症患者的認知障礙顯示療效，因而能夠改盖工作纪 憶和陽性症狀。 W〇2_m483彼露了 一系列2_取代基_2,3_二氫噁唑 並[3,2♦密咬-7-神2-取代基_2,3,5,6_四氣。惡唾並[3,2处密 啶_7_酮’它們是代謝型榖胺酸受體（mGluR )，尤其是mGiuR2 的異位調節劑。 除了顯示需要的異位調節特性，預期的藥物物質還必須 滿足各種「藥物樣」陳質’包括但不限於良好的吸收、分 佈、代謝和排泄（ADME )性質以及良好的藥代動力學性質。 例如’為了使藥物物質達到有效，它必須適#地與身體中產 生的各種酶反應，包括細胞色素p45〇酶或CYp、酯酶、蛋 白酶、退原酶、脫氫酶等。一般來說，適合作為「藥物」的 化合物必須具有良好的CYP_同功酶相互作用性質。更值得 注意的是，據觀察，除了其他需要的性質以外，顯示最低限 度CYP誘導作用和最佳CYP貢獻的化合物〆般被認為具有 有利的「藥物樣」性質。特定的CYP同功酶包括CYP3A4、 CYP2D6、CYP2C9以及其他CYp同功酶。 相應地，本發明化合物，尤其是取代的2_苯氧基曱基 -2,3-二氫噁唑並[3,2_a]嘧啶_7_酮被發現不僅是有效的 mGluR2增效劑，而且也顯現改良之在此處所述的「藥物樣」 201124421 性質。 【發明内容】 因此，根據本發明，此處提供了式丨化合物：
其中： R!為選自以下一組基團：氫、曱基、氟曱基、乙基、2_ 氟乙基、丙基、羥乙基、2-(四氫吡喃_2_基氧基)·乙基； R2為選自以下一組基團：氫、曱基、氟曱基、乙基、2_ 氟乙基、丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2_氟乙氧基甲基、 乙氧基-1-氟乙基、異丙氧基甲基、_C00H、苯基、苄基、 2-，3-，4-，或5-氟苯基、2-，3-，4-，或5-氟苄基、2,4-二氟苯基、 2,4-二氟苄基、苯氧基、苄氧基、2_，3_，4_，或5_氟苯氧基、 2-，3-，4-，或5-氟苄氧基、2,4-二氟苯氧基、2,4-二氟苄氧基、 經曱基、經乙基、嗎淋基甲基、α比洛烧基甲基、0辰α定基曱基、 四氫σ夫喃基甲氧基甲基、苯基、環丙基、環丙基甲基和環戊 氧基甲基；且 R·3、R4和Rs可為相同或不同，且彼此獨立地選自以下 —組基團：氫、鹵素、CFs、（Crc6)烷基、（CrC6)烷氧基、 環己基、1-甲基環己基、4_甲氧基環己基、4,4，_二氟環己基、 環己烯基、4_氟-環己烯基、二環[3,3，1]壬基、二環[^。壬 8 201124421 基乙基、1，1’，1”，3,3’,3，，-六敦_2_經丙基；或 R3、R4和R5中有兩個位於相鄰的碳原子上，並與它們 所結合的碳原子一起形成一個五元或六元環。 式(I)化合物的所有可能的鹽、非對映異構物或互變異構 物均屬於本發明的範圍。 此外本杳明的各種實施例，包括含有此處披露的各種 本發明化合物的藥物組合物及其在治療各種障礙和/或疾病 病症方面的用途均屬於本發明之一部分，所有這些將在下面 詳細說明。 本文所用的術語具有以下含義： 本文中所用的「（Crc：4)燒基」這一表述包括曱基和乙基 基團以及直鏈和支鏈丙基和丁基基團。首選的烷基是甲基、 乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。應當特別指出，本領域所 知=任何可能的支鏈(CrC4)烷基基團都在這一表述所涵蓋 的範圍之内。衍生的表達如r(Ci_C4)烷氧基」、「（C1_C4)硫代 ，基」、「（CVC4)烷氧基(CrC4)烷基」或「羥基(Ci_c4)烷基」、 「（CrC4)烷基羰基」、r(Ci_C4)烷氧基羰基(Ci C4)烷基」、 「（crC4)烷氧基羰基」、「胺基(Ci_c4)烷基」、「（Ci_C4)烷基胺 基」、「（CrC4)烷基胺基曱醯基(Ci C6)烷基」、「（Ci_c4)二烷基 胺基甲醯基(eve：4)烷基」、「單或雙_(Ci_C4)烷基胺基(Ci_C4) 烷基」、「胺基(CrC4)烷基羰基」、「二苯基(Crc4)烷基」、「苯 基(C1_C4)烷基」、「苯基羰基(Ci_c4)烷基」、「苯氧基(C1_C4) 烷基」和「（CrC4)烷基磺醯基」也應相應地理解。類似地， 其他何生的表述’如（Ci_C4)烷氧基乙氧基也應按同樣的方式 201124421 理解。另外—個衍生的表述—挑基則表示-個或兩，氫原子為氟所取代…氟(Ci_C收㈣代表性的實 例包括氟Ί 2·氟乙·1_基或L氟心i基、i氣甲基_ ί 2广亂小甲基-乙小基、孓氟-丙]·基等等。二氟(Ci·。) :基的代表性實例包括二氟甲基、2,2_二氟_乙小基、12二 一乙^基或1，1-二氟-乙小基、甲基乙小基、 ，氣+曱基-乙小基、1，3-二氟-丙小基等等。 本文中:用的「（C3_C7)環烧基」或「（Μ)碳環」的 表述已括所有已知的環狀基團。「 赤「山s == 旦不限於環Λ基:環 院基氧基乙氧基」氧基Λ或「環烧基氧基」、「環 =」=應地理解。應該進一步指出，表述「(c5_c8) 衣」「/、 （C5<：8)環烷基」具有同樣的含義。 鹵素」（或*」）意指氯、氧、漠和蛾。 豹=文所用的「患者」表示一溫血動物，如大鼠，小鼠， 狗，韌，豚鼠以及靈長類如人類。 性的=所「藥學上可接受的載體」意為一種無毒 的其他二^ 賦形劑、佐劑’或與本發明化合物混合 的筚劑形彳2成—縣物組合物，即適合於對患者給藥 常道=裁體的-個實例是藥學上可接受的油，通 物的藥表示本發明化合 -疋，、他某些鹽也可用於本發明 201124421 的化合物及其藥學上可接受的鹽的製備。適宜的本發明之化 合物藥學上可接受的鹽包括酸式鹽，可以透過本發明之化合 物的溶液和一種藥學上可接受的酸的混合而製備，如鹽酸、 氫溴酸、硫酸、曱磺酸、2-羥基乙磺酸、對曱苯磺酸、富馬 酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊 二酸、乙酸、水楊酸、肉桂酸、2-苯氧基苯曱酸、羥基苯曱 酸、苯乙酸、苯曱酸、草酸、擰檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳 酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或填酸。酸式金屬鹽如鱗酸氫鈉 和硫酸氫鉀也可以製備。另外，按此方法形成的鹽可以單酸 鹽或雙酸鹽形式存在，亦可以基本上無水的鹽或水合鹽形式 存在。此外，當本發明的化合物本身含有酸性成份時，則藥 學上可接受的鹽可能包括鹼金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金 屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與適當的有機配體形成的鹽，如 季銨鹽。 本文所用的術語「前體藥」應具有本技術領域内普遍接 受的含義。這樣的定義包括一種藥理學惰性的化學實體，當 生物體系例如哺乳動物體系使其發生代謝或化學轉化時，可 轉化為一種藥理學活性物質。 「立體異構物」這一表達為僅在於原子空間取向不同的 各種分子的所有異構物之通稱。典型情況下，它包括通常由 於存在至少一個不對稱中心而形成的鏡像異構物（對映 體）。當本發明化合物具有兩個或兩個以上不對稱中心時， 它們還可能以非對映異構物的形式存在，另外，有些分子還 可能以幾何異構物的形式存在（順式/反式）。類似地，本 201124421 ==某些化合物可能以兩種或兩種以上結構截然不同但 =快速平衡的化合物的混合物形式存在，即通常所謂的互 :異構物。互變異構物的典型例子包括，烯醇互變里構 異構物、亞軸互變異構物、亞胺姻互 當理解，所有此類異構物及其各種比例的混 σ物均屬於本發明所涵蓋的範圍。 本文中所用的術語「溶劑合物」意指由含有一個或數個 分I的溶f離子或分子所組成的聚集體。類似地，「水 Q物」意為含有一個或數個水分子的溶質離子或分子。 化人ί義地說，術語「取代的」意在包括所有可接受的有機 t物的取代基。除非另外註明，在本文所披露的幾個具體 也例中，術語「取代的」意指由獨立地選自以下一纽基團 二―個或_取代基所取代：（CrC2狀基、（C2_C6)稀基、 /C6)全氟烧基、苯基、經基、_c〇2H、酉旨、酸胺、（c广 =氣基、（CrC6)硫代烷基、（q-Q)全氟烷氧基、_Nh2、α、 1、F、CN、SF5、-ΝΗ-低碳烷基，以及_Ν(低碳烷基)2。 〜疋，應該理解，本技術領域熟練專業人員所暸解的任何其 他適當的取代基也可用於這些實施例。 治療有效量」意為一種對特定疾病、障礙或病症的治 療有效的化合物劑量。 術語「治療」指的是： 預防某種疾病、障礙或病症在容易罹患但尚未被診 已患有該疾病、障礙和/或病症的患者身上發生； (11)抑制某種疾病、障礙或病症，即抑制其發展；以及 12 201124421 I1 早礙或病症’即促使該疾病、障礙 (iii)減輕某種疾病、 和/或病症的消退。 因此，依照本發明的實施，提供
了 一種式I化合物 r2 其中： (I) # Rl為選自以下—組基團··氫、甲基、氟甲基、乙基、2-氟乙基、丙基、經乙基、2_(四氫口比喃_2_基氧基)·乙基； ^ R2為選自以下一組基團：氫、甲基、氟甲基、乙基、2-1基、丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2_氟乙氧基甲基、 乙氧基-1-氟乙基、異兩氧基甲基、_c〇〇H、苯基、节基、 h 4、或5-氣苯基、2_，3_，4_，或5_氣节基、2,4_二氣苯基、 ，4_二氟錄、苯氧基1氧基、2_，3_，4_，或域苯氧基、 :，3-，4、或5·氟f氧基、2,4_二氟苯氧基、2,4_二鮮氧基、 經甲基、說乙基、嗎琳基甲基吻各烧基甲基、痕咬基甲基、 3咬絲甲氧基甲基、苯基、環丙基、環丙Μ基和環戊 氧基甲基；且 I、仏和r5可為相同或不同，且彼此獨立地選自以下 二^團U素、CF3、（CVC6)烧基、（CrC6成氧基、 架己基、！-甲基環己基、4_甲氧基環己基、4,4，_二氣環己基、 ，己烯基、4-氟_環己烯基、二環[m]壬基、二卵糾壬 土乙基、1，1’，1”，3,3’，3”-六氟_2-羥丙基；或 】3 201124421 R3、r4和r5中有兩個位於相 所結合的碳原子—起形成—個五元^上，並與它們 如上面已經指出的，當有 形式存在。所有能夠想合物可以鹽的 圍。此外，式⑴化合物的所有 ，均屬於本發明的範 構物均屬於本發明的範固。 b、 _對映異構物或互變異 在本發明的一個實施例中 R1至I的定義如下： 尽知月式(1)化合物對取代基 ^選自以下—組基團··氫、甲基和乙基； r2選自以下一組基 基甲基、異丙氣其田I 甲基鼠甲基、2·就乙氧 基；且八 土 土、羥曱基、嗎啉基曱基和吡咯烷基曱 義圃=、^4和R5為相同或不同’且彼此獨立地選自由以下 =^成的—組基m、異丙基、異丁基、叔丁基、 衣己基、曱氧基和乙氧基。 同樣地，在本發明的這一實施例中，式(I)化合物可以任 何可能的鹽的形式存在，所有這些都是本發明之一部分。 在本發明的另一實施例中，式⑴化合物含有下列取代
Ri為氫或乙基； Κ·2為氮； R3、R4和Rs為相同或不同，且彼此獨立地選自由以下 基團組成的一組基團：氫、氟、叔丁基、曱氧基和乙氧基。 此外’如上面所指出的，可能情況下，這一實施例的所 14 201124421 有化合物還可以鹽的形式存在，這些鹽也是本發明之一部 分。 作為式⑴化合物的一些具體實例，可列舉以下化合物， 但沒有任何限制： σ 一片⑻％4♦甲基_二環[3 3阳冬基)-苯氧基曱基】_2,3_ 一氫°惡唾並[3,2-a]喷咬-7-酉同； (S)-2-[4-(l-甲基環己基)_苯氧基甲基]_2,3_二氫噁唑並 [3,2-3]〇街 ϊ^-7-g同； ⑻-2-[4-(2’2’2-二氟-1-經基三氣甲基乙基)_苯氧基甲 基]-2,3-一氫噪π坐並[3，2_a]响咬_7_綱； (S)-2-[4-(4-甲氧基環己基)_苯氧基甲基]_2,3_二氫噁唑 並[3,2-a]嘧咬-7-酮； 2-[4-(3-氧代-環己_丨_烯基)_苯氧基甲基]_2,3_二氫噁唑 並|；3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(5,5-二曱基-3-氧代-環己小烯基）_苯氧基曱 基]-2,3-一氫°惡唾並[3,2-&]。密。定_7_酉同； 2-[4·(1-曱基-3-氧代-環己基)_苯氧基甲基]_2,3_二氮嚼 唆並[3,2a]嘴啶-7-酮； 2-[4,-(1，3,3-三曱基-5-氧代_環己基)_苯氧基甲基]_2,3_二 氫°惡'5坐並[3,2-&]°密°定-7-@同； 2-[4-(2’6,6-二甲基-4-氧代_二環[311]庚_2_基)_苯氧基 曱基]-2,3-一氫°惡唆並[3,2-a]嘧啶_7_酮； 2-[4_(3_經基_1，3,5,5-四甲基環己基)苯氧基曱基]-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-_ ; 15 201124421 2-(卜氧代-茚滿-5-基羥曱基)-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶 -7-酮； 2-(3-氧代-gp滿-5-基經甲基)-2,3-二氫嗯。坐並[3,2-a]密β定 -7-酮； (S)-2-[4-(2,2-二曱基丙基)-苯氧基曱基]_2,3_二氫噁唑並 [3,2-&]0密咬-7-_;以及 (S)-2-[4-(l，l-一曱基丙基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫》惡嗤並 [3,2-a]嘧啶-7-酮。 作為式⑴化合物的一些進一步的具體實例，可列舉以下 化合物，但沒有任何限制： (S)-2-(4-叔丁基-2-氟-苯氧基甲基）_2,3-二氫噁唑並 [3,2-a]嘧啶-7-酮；以及 (S)-2-(4-叔丁基-3-曱氧基-苯氧基曱基)_2,3_二氫噁唑並 [3,2-a]嘧啶-7-酮。 進一步列出下面的化合物作為本發明的具體實例： (S)-2-[4_(l,l-二曱基丙基)-苯氧基曱基]_5_曱基_2,3-二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(2,2-二曱基丙基)-苯氧基曱基]_5_曱基_2,3·•二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(l，l-二曱基丙基)-苯氧基甲基]_5_乙基·2,3-二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(2,2-二曱基丙基)_苯氧基曱基]_5_乙基_2,3-二 氫°惡唾並[3,2-&]°密°定-7-酉同； (S)-5-乙基-2-[4-(l-曱基環己基)-苯氧基曱基]_2,3_二氫 201124421 噁唑並[3，2-a]嘧咬-7-酮； (S)-2-[4-(4,4-二氟-環己基)_笨氧基曱基]_5_曱氧基曱基 -2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(4-氟-環己-3-烯基)_苯氧基曱基]_5_曱氧基曱基 -2,3-二氫嗯^坐並[3,2-a]e密咬-7-酉同； (S)-5-環丙基-2-[4-(4,4-二氟-環己基)_苯氧基曱基]_2,3_ 二氫噁唑並[3,2-a]嘧咬-7-酮； (S)-5-環丙基-2-[4-(l-甲基環己基)_苯氧基曱基]_2,3_二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_5_環丙基甲基_2,3_二氫噁 唾並[3,2-a]痛咬-7-酮； (S)-5-氟曱基-2-[4-(9-曱基-二環[3.3 1；]壬_9_基)苯氧基 曱基]-2,3-二氫°惡。坐並[3,2-a]鳴咬-7-酮； (S)-5-氟曱基-2-[4-(1·曱基環己基)_苯氧基甲基]_2，弘二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(l，l-二曱基丙基)_苯氧基甲基]_5_氟曱基_2,3_ 二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶_7_酮； (S)-2-[4-(2,2-二甲基丙基)_苯氧基曱基]_5_氟曱基_2,3_ 二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基二氟_丙基)_2,3_二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； ’ (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)_5·嗎啉_4_基曱基3_二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基)_5-嗎琳_4_基曱基_2 3-二 17 201124421 氫11 惡嗤並[3,2-a]e密咬-7-_ ; (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_5·π比u各烧小基曱基_2,3_ 二氫11 惡唾並[3,2-a]ef^-7-_; (S)-2-[4-(4,4-一氟己基)-苯氧基曱基]_5·π比π各院_1_基 曱基-2,3-二氫°惡嗤並[3,2-a]哺咬-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)_5-旅啶小基曱基_2,3_二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基）_5_(四氫π比喃_2_基經曱 基)-2,3-二氫°惡唑並[3,2-a]鳴咬-7-酮； (8)-2-(4-一環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)_5-(四氫〇比喃 -2-基羥曱基)-2,3-二氫噁唾並[3,2-a]嘧咬-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)_7_氧代_2,3-二氫-7H-噁唑 並[3,2-a]喷咬-5-缓酸； (S)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)_5_羥曱基·2,3_ 二氫噁D坐並[3,2-a]嘧。定-7-酮； (S)-2-(4_二環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基）_5_(2_羥乙 基)-2,3-二氫°惡峻並[3,2-a]鳴咬-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_5_(4_氟_苯曱基)_2,3•二氩 噁唑並P，2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基)各甲基_2,3_二氫噁唑並 [3,2-a]°f。定-7-酮； (S)-2-[4-(l，l-二甲基丙基；μ苯氧基甲基]_6曱基_2,3_二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(l，l-二曱基丙基)·苯氧基曱基]_6_乙基_2,3_二 201124421 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-6-乙基-2-[4-(l-甲基環己基)_苯氧基甲基]_2,3_二氫 噁唑並[3，2-a]。密咬-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基）_6_(2,2,2_三氟_乙基）_2,3_ 二氫°惡唾並P,2-a]嘴α定-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基）_6_丙基_2,3_二氫噁唑並 [3,2·3·]^ 咬-7_ 嗣； (S)-2-[4-(l，l-二甲基丙基）_苯氧基甲基]_6_丙基_2,3_二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基)_6_異丙基_2,3_二氫噁唑並 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(l，l-二甲基丙基)_苯氧基甲基]_6_異丙基_2,3_ 二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基）_6_苯基_2,3_二氫噁唑並 [3,2-a]嘴咬-7-酮； (S)-2-[4-(l，l-二曱基丙基)_笨氧基甲基]_6_苯基_2,3_二 氳噁峻並[3,2-a]嘧咬-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基)_6_(2_羥乙基)_2,3_二氫噁 唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及 (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基）_6_[2_(四氫。比喃_2_基氧 基)-乙基]-2,3-二氫。惡。坐並[3,2-a]。密咬-7-酮。 作為具體化合物的進一步實例’還可提及以下化合物， 但沒有任何限制： (S)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-3-氟-笨氧基曱基)_5_曱氧基 19 201124421 曱基-2,3-二氫噁唑並[3,24]嘧啶-7_酮； (S)-2-(4-環己-1-烯基-苯氧基曱基)-5-曱氧基曱基-2,3-二氫β惡嗤並[3,2-a]°密唆-7-酮； (S)-5-曱氧基甲基-2-[4-(9-曱基-二環[3.3.1]壬-9-基)苯 氧基曱基]-2,3-二氫°惡唾並[3,2-a]喷咬-7-酮； (S)-2-(4-環己基-3-氟-苯氧基曱基)_5_曱氧基甲基-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-2-氟-苯氧基甲基)_5_乙基_2,3_二氫噁 β坐並[3,2-a]喷咬-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-2-氟-苯氧基曱基)_6_曱基_2,3_二氫噁 嗤並[3,2-a] «密咬-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-2-氟-苯氧基曱基)乙基_2,3_二氫 σ坐並[3,2-3]^密咬-7-酮；以及 (S)-2-(4-叔丁基曱氧基_苯氧基甲基)_5_乙基_2,3 一二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮。 ’ 本發明化合物可以本領域熟練技術人員已知的任何士 驟合成。尤其是’祕㈣本發明化合物的數齡始材料； 已知的’或其本身可由商業途徑購得。本發明化合物以及卖 種前體化合物也可如文獻料及本文進—步說明的製備类 似化合物的方法製備。 更具體地說，本文所公開的化合物可以依照以下示咅3 1-4中的方法合成，除非另有說明，其_心鳴 了 和R·5如式I中所定義。 示意圖1例示本發明的幾個式(I)化合物的合成，其+ 20 201124421 示意圖 (Pb,〇—Ol (II)
NaNHCN CH,步驟 1 H2N
Ο Λ O-S'·0
Q 〇K Ο, (iv) (丨丨丨） CH。步驟2 HO- (V) CH, (VI)
Rc R- 步驟3
Xi3._々R3 r2 r5 R4 (i) 在=意圖1的步驟i中，式(II)⑻_對甲苯續酸縮水 酉曰與-種適當的氰胺化合物在—種適t的 成 式jm)㈣胺。任何能夠與環氧化物反應生成嚼销= 知氰胺化σ物均可用於這—反I用於這—目的的適當的氮 胺包括但不限於氰胺氫鈉、氰錢Μ、氰胺氫鉀、氰胺氫铯 等等。例如，示意圖i示範了氰胺氫鈉作為適#的氰胺化合 物。該反應通常可在醇類溶劑，如？醇、乙醇、異丙醇等， 或/、Ab 5物中進行。該反應在一適當的温度條件下進行，如 在環境溫度或高於環境溫度下進行。 在不意圖1的步驟2中，式(ΙΠ)噁唑胺與式(Ιν)α，ρ_不飽 和炔酸酯反應，其中烷基、苯基或苄基，以形 成式(V)化合物。同樣’此反應可採用本技術領域熟練的技 術人員所瞭解任何程序進行。典型情況下，這樣的加成反應 疋在適當的醇類溶劑，如曱醇、乙醇、異丙醇，或其混合物 中進行的。這樣的加成反應還可利用式(Ιν)α，β_不飽和炔酸 Λ 1 201124421 酉旨本身作為溶劑進行。該反應通常是在環境溫度或超環境溫 度的條件下，行。更-般地說，該反應在溶_回流溫度下 、亍彳疋，步及微波爐的超環境溫度也可用來在大約 剛义到^^代的溫度範圍内進行這—反應。、· 在不意圖1的步輝3卜步驟2獲得的式⑺化合物與 - k當取代的式(V⑽反應，該料用 ^透過商業途_得。賴取代反應財是在非f子極^ 二如DMF或乙腈中’以及在—種適當的驗，如驗金屬碳 u碳酸m有機驗如三乙胺存在的情況下進行 =。作為，代方法，也可在—種適#的溶劑如乙腈或〇娜 利用氫化納和式(VI)化合物的混合物對溶於一種非質子 二劑=DMF或乙腈/二氣甲燒/DMS〇中的式⑺化合物的溶 =進行處丨里反應溫度可為低於環境溫度、環境溫度或高於 =溫度’但是典型情況下，反應是在環境溫度以及梢高於 %境溫度（30 & 60。〇的條件下進行的。式⑴各種其他化 合物可用適當的起始材料類似地製備。 示意圖2例示另-個製備本發明化合物的方法，其中式 (I)化合物中的R〗為氫。 在不意圖2的步驟i中，讓—種適當取代的式(νι)紛盎 R-表氣醇反應⑽成取代的式(VII)苯氧基環氧乙燒。這樣的 取代反應可採用本技術領域已知的任何程序進行。例如，這 樣的反應通常是在-種適當騎存在的情Μ、於環境溫度 或尚於環境溫度下在適當的有機溶劑中進行。可用於這一步 驟的溶劑可為常規用於此類反應的任何溶劑。例如，適當^ 22 201124421 溶劑為酮類，如丙酮、曱基乙酮（MEK)等。這一反應的適 當的驗包括但不限於碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸钾等。一般都採 用碳酸鉀。據觀察，反應進行的溫度可能控制該反應的立體 選擇性。例如，反應溫度低於50°C有利於得到更高的立體 選擇性。更具體地說，根據所用的溶劑和式(VI)酚上的取代 基，可採用大約40°C到大約50°C的溫度範圍。但是，取 決於所用的式（VI)酚的類型，也可採用低於環境溫度的條 件。 示意圖2
在示意圖2的步驟2，讓式(VII)環氧乙烷與氰胺化合物反應 以形成式(VIII)噁唑胺。這樣的反應可用上面示意圖1步驟 1說明的程序、如示意圖2所示，採用氰胺鈉進行。 在示意圖2的步驟3中，式(VIII)噁唑胺與式(ΐν)α，β-不 飽和炔酸酯反應，其中Rc為（CrQ)烷基、苯基或苄基，以 形成式⑴化合物，其中Ri為氫。同樣，該反應可用本領域 已知的任何程序、如示意圖1的步驟2中描述的程序進行。 示意圖3例示另一種製備式(I)化合物的方法，其中R2 23 201124421 為氫。但是，其中可作各種改變以製備本文披露的各種式⑴ 化合物。 示意圖3
在示意圖3的步驟1中，讓式(III)噁唑胺與式(1乂川_曱 醯烷酸酯反應’其中R為(CrC4)烷基、苯基或节基。這一 步通常是以各種本領域公認的反應條件進行的。例如，該反 應可在適當的驗存在的情況下在一種有機溶劑中進行，以形 成式(X)化合物。 在示意圖3的步驟2中，式(X)化合物再與一個經適當 取代的式(VI)紛反應。這樣的取代反應通常是以上面示意圖 1的步驟3所用的程序進行的，以獲得式⑴化合物，其中 R2為氫。 示意圖4例示另一種製備本發明式(I)化合物的方法，其 中R2為氫。這一方法中，讓按照示意圖2的步驟2的程序 製備的式(VIII)噁唑胺與式(DQ/9-曱醯烷酸酯反應，其中r 為(Ci-C4)梭基、苯基或节基。這一步可使用本領域已知的任 何程序，如示意圖3的步驟1所說明的程序進行，以獲得式 (I)化合物，其中R2為氫。 24 201124421 不意圖4
(VIII)
在本實施例的另一個方面，本發明亦係關於一個在需要 此類治療的患者中調節一個或多個代謝縠型胺酸受體功能 的方法。這樣的方法涉及施用有效量的式（I)化合物，或 其藥學上可接受的鹽。 更具體地說，現已發現，即使與下面進一步討論的相應 的(R)-對映異構物相比，式(I)化合物仍然顯示出出人意料的 優秀生物性質。特別是，現已觀察到，本發明的化合物不僅 顯示優秀的mGluR2受體增強活性，而且顯示出希望的代謝 穩定性，因此，與包括對應的(R)-對映異構物在内的其他結 構變體相比，提供了明顯的優勢。 在本發明的實施例的這一方面，本發明的式(I)化合物在 製備調控需要此種調控的患者的一種或多種代謝型穀胺酸 鹽受體功能的藥物方面也很有用。此類藥物可以本領域已知 的任何方法製備。例如’式(I)化合物或其藥學上可接受的趟 可與一種或多種藥學上的賦形劑、稀釋劑、載體相混合，以 形成該藥物。 在另一個實施例中，本發明亦涉及到一個利用有效量的 本發明式(I)化合物治療特定疾病、障礙或病症的方法。可以 用本發明式(I)化合物治療的特疋疾病包括但不限於神經咬 精神疾病。 25 201124421 出版的術語「精神病」與美國精神病學會1995年 ==病診斷和統計手冊(第4版)》 本文。短奸病」意義相同’該手冊此處透過引用而納入 突然發作的一種精神奈亂:妄想症、幻覺月： 于為(標準Α)。一次精神二== Β一二言2月’患者最終會恢復到發病前的功能水準(標準 >八^产、亂不能更好地用帶有精神病特徵的情緒障礙、精 H或精神分裂症來解釋，且不是由於-種物質(如 造^ 應或—般醫學病症(如硬腦膜下血腫） 、π準）。應$進一步指出，本領域熟練人員認識到， 本文所述的神經病和精神病有不_命名法、疾病分類和分 類糸統，且這些系統隨著醫學的進步而演變。 另外還認識到’熟悉本領域的人員可利用本發明 化合物透過治療患有這些疾病的患者或預防治療患有這些 疾病的患者而影響這些神經和精神疾病。因此，術語「治療」 意指可能減緩、打斷、阻止、控制或停止這些神經或精神疾 病的發展的所有過程’但是並不一定表示完全消除全部疾病 症狀，且意在包括這些神經和精神疾病的預防治療。 在本發明的還有—個實施例中，可用本發明式(I)化合物 治療的特Κ病包括但不限於：焦慮、偏頭痛、精神分裂症、 癲痛和疼痛。 本領域熟練技術人S應很容易理解，此處明確說明的病 26 201124421 理及病情並非意在限制，而是為了舉例說明 功效。因此’應當理解，本發明的化合物可 :物的 及到代謝型穀胺酸受體功能效果的任何疾病。也ζ二任何涉 發明的化合物是代謝型穀胺酸受體 mGluR2的調節劑，可被有效地施用來改善 +其疋 由mGluR2介導的疾病的病情。 了王。卩或部分 本文所公開的本發明之方法中所使用化合物 種各樣的實施例，均可祕本文所賴各種各樣疾病的 方法。如本文所述，本發明方法中所用的化合物能_節 mGluR2的效果，並因此減輕由mGluR2的活性而造成的效 果和/或病症。在本發明之方法的另一實施例中，本發明;匕 合物可以本技_域已知的任何料給#。具舰說;本發 明之化合物可經由口腔、肌肉、皮下、直腸、氣管、鼻腔、 腹膜、腦室内（icv)或局部途徑給藥。 最後，本發明的還有一個實施例中，還提供了一個包含 藥學上可接受的載體和本發明式⑴化合物的藥物組合物，包 括其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，且所論化合物 具有如本文所述式I所示的一般結構。 如本文所述，本發明的藥物組合物具有調節mGluR2的 功能’因此有效用於在治療任何涉及到mGluR2在患者中產 生效果的疾病、病症或障礙。同樣，如上所述，本文所公開 的本發明化合物的所有首選實施例均可用用於製備本文所 述的藥物組合物。因此，根據本發明，本文所述的各種式(1) 化合物可用來製備用於調控mGiuR2的效用並治療此處坡露 27 201124421 的所有疾病的藥物配方。 這些藥物組合優先採取以下單位劑量形式： 劑、膠囊、粉劑、粒劑、滅菌之非腸胃用液體或懸浮 量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注^裝^式計 劑；用於Π腔、腸道外、鼻内、舌下或直腸給藥， 入或吹入給藥。作為—種替代的方式，該藥物組合可以谪I 的形式每週-次或每月—次給藥；例如，活性化合 二 性鹽（如癸酸鹽）可加以改變而提供—種肌肉注射的儲ς 劑。可以設想採用包含有效藥物成份的易雜聚合物 固體藥物組合如片劑時，主要的有效成份與—個藥物載體混 合，如常用的片劑成份玉米澱粉，乳糖，餘，山梨醇，= 硬脂酸，硬脂_，魏二⑭，娜以及其他藥物稀釋 1 ’如水’以便形成—種固態的預製藥物組合，其中包含本 物之均一混合物。當我們說這些處方設計藥物 im’指的是其有效成份均句地散佈在該藥物組合 付相物組合可被劃分為同樣有效的單位劑量形式， 人姑1★丸劑和膠囊劑等。然後，這"'固態處方設計藥物組 上述包含從ο·1到約500 4克本發明之有效成份的 效点!形式。加味的單位劑量形式包含從1至,π00毫克有 植人二如卜2、5、1Q、25、5G或1GG毫克。該新賴藥物 I右背’1或丸劑可包上包衣或與其他成份複合 ’以提;共- 内；量ΐ:;憂勢的劑量形式。例如’片劑或丸劑可包含-個 在==個外劑量部份，外劑量部份為-層外殼，包 ρ份的夕卜面。兩個部份可由-層腸衣分隔開來，使 28 201124421 得内劑量部份在胃裏不被分解，從而完整地進入十二指腸或 延遲釋放。很多材料都可以用作這層腸衣或塗層，包括一些 聚合酸和聚合酸與蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的混合物。 可包含本發明的新穎藥物組合以便透過口腔或注射給 藥的液體形式包括水溶液、具有適宜口味的糖漿、水懸浮液 或油懸浮液，含有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生 油的加味乳劑，以及酏劑和類似的藥物載體。用於水懸浮液 的適宜的分散或懸浮劑包括合成和天然膠質如黃蓍膠、阿拉 伯樹膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、 聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。 本發明之藥物組合可以本技術領域已知的任何方法給 藥。一般來說，本發明之藥物組合可經由口腔、肌肉、皮下、 直腸、氣管、鼻腔、腹膜、腦室内或局部途徑給藥。本發明 之藥物組合的首選給藥方式為經口腔和鼻腔途徑給藥。任何 已知的經口腔途徑或鼻腔途徑的藥物組合給藥方法均可用 於本發明之藥物組合的給藥。 在治療本文所述的各種各樣的疾病時，適宜的劑量水準 為每曰約0.01至250 mg/kg，最好是每曰約0.05至100 mg/kg，尤其是每日約0.05至20 mg/kg。該化合物可每日月艮 用1至4次。 以下的實施例對本發明作了進一步闡明，這些實施例僅 用作示範目的，絕非以任何方式限制本發明的範圍。 【實施方式】 29 201124421 通常’反應在氮氣中進行。溶劑在硫酸鈉或硫酸鎂上乾 燥’並在真空下在一台旋轉蒸發器上蒸發。TLC分析利用 EM Science的矽膠60 F254板進行，可能時利用uv輕职實 現視覺化。利用Isco預裝矽膠柱進行快速層析法。iHnmr 分析以 300 MHz 在一台 Gemini 300 或 Varian VXR 300 譜儀 上進行’除非另外說明’否則測定是在沉代溶劑，如DMs〇_d6 或CDCI3中進行的。化學位移值係以百萬分之一（ppm)表 示，以四曱基矽烷（TMS)作為内標。LC/MS係在Micromass Platform LCZ 上進行。 在以下實施例和製備方法中，本文所用的術語將具有下 列含義：“kg”指千克’ “g”指克，“mg”指毫克，“吨，，指微克， “pg”指微微克’ “lb”指磅’ “oz”指盎司，“m〇i”指摩爾，“mm〇1，， 指毫摩爾，“μιηοΓ指微摩爾，“nmol，，指納摩爾，“L”指公升， “mL”或“ml”指毫升，“μΐ”指微升，‘‘gal，，指加侖，‘‘。c”指攝氏 度’ “Rf”指保留因子，“mp”或指熔點，“dec，，指分解， “bp”或“b.p.”指沸點，“mm Hg”指毫米汞柱壓強，“cm，，指釐 米’ “nm”指納米，“abs.”指絕對的，“conc.”指濃縮的，“c” 指以g/mL為單位的濃度，“THF”指四氫呋喃，“Dmf”指二 曱基曱醯胺，“NMP”指1_曱基_2_吡咯烷酮，“EtOH”指乙醇， “MeOH”指曱醇’ “EtOAc”指乙酸乙酯；“濃鹽水，，指飽和氯化 鈉水溶液’ “M”指摩爾/升，‘‘mM，，指毫摩爾/升，“μΜ，’指微摩 爾/升，“ηΜ”指納摩爾/升，“Ν”指當量的，“TLC，，指薄層層 析法，“HPLC”指高效液相層析法，“i p.，，指腹腔内的，“i v.” 才曰靜脈内的’ anhyd =無水的；叫=水的，min或mins =分 201124421 鐘；h或hr =小時；d =日；pSi =磅/平方英寸；atm =大 氣壓；sat.=飽和的；s =單峰，d =雙峰；t=三重峰；q = 四重峰；多重峰；dd=雙重雙峰；br=寬峰；lC=液 相層析’ MS =質譜法；ESI =電喷霧離子化；ci =化學電 離；RT =保留時間；分子離子4走光度[α]〇25是用perkin Elmer型旋光計測量的’測量條件為：鈉燈，〇線（589 nm)， 光通路長度lOOnm’溫度25°C。樣品濃度（g/10〇ml)和溶 劑在下面的各別實施例中註明。 實例1 (S)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-3-氟-苯氧基曱基)-5-甲氧基 曱基-2,3-二氫。惡嗤並[3,2-a]^a定-7-¾¾
步驟1:曱苯-4-磺酸（S)-5-甲氧基曱基-7-氧代-2,3-二氫-7H-噁唑並[3,2-a]嘧啶-2-基曱酯 向曱苯-4-磺酸(S)-2-胺基-4,5-二氫噁唑-5-蒸甲酯（6.14 g，22.7 mmol)(按照W0 2008/112483專利中所述的程序製 備的）的EtOH溶液（120 ml)加入4-烷氧基-丁I快酸乙酯 (4.2 g, 29.56 mmol)。將反應混合物於回流溫度下加熱3·5小 時。然後濃縮該反應混合物。殘餘物用矽膠枉層析法 (EtOH/CH^Cl〗)純化，即得3.55 g標題化合物。
Ci6H18N206S (366.09), LCMS (ES+): 367.12 (M++®· NMR (CDC13, 300MHz), δ 7·76 (d，2H)，7.38 (山 2H)，5.91 31 201124421 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.35-4.21 (m, 5H), 3.39(s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.22. 步驟2 : 9-(2-氟-4-曱氧基苯基)-二環[3.3.1]壬-9-醇 將^溴-之-氟-4-曱氧基苯(4.10 g，20 mmol)溶於THF (30 ml)中並冷卻到-78°C响該溶液中滴加n-BuLi(1.6M的THF 溶液，12.5 ml，20 mmol)。於-78°C擾拌反應混合物20分鐘， 然後滴加二環[3.3.1]壬-9-酮（2.76 g, 20 mmol)的 THF (20 ml) 溶液。於-78°C攪拌反應混合物2.5小時，並在同樣溫度用 NH4C1水溶液終止反應。加入水和EtOAc。用EtOAc萃取 反應混合物3次。用濃鹽水洗條有機相並乾燥(Na2S04)。石夕 膠柱層析法(EtOAc/庚烷)給出3.4 g標題化合物。
Ci6H2iF02 (264.15), LCMS (ΕΓ): 264.14 (Μ+). NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.41 (t, 1Η), 6.55-6.71 (m, 2H), 3.80 (s, 3H)，2.61 (br. s，1H)，2.39 (m，2H)，1.49〜2.17 (m， 12H). 步驟3 : 9-(2-氟-4-曱氧基苯基)-二環[3.3.1]壬烷 向9-(2-氟-4-曱氧基笨基)-二環[3.3.1]壬_9_醇（2.83 g， 10.7 mmol)的 CH2CL2 (50 ml)溶液中加入Et3SiH (1.87 g，16.1 mmol)，然後再加入TFA (4.9 g，42.9 mmol)。在室溫下攪拌 反應混合物15分鐘。向反應混合物中加入Na2C03 (4.5 g)。 反應混合物在水和EtOAc之間分配，然後攪拌15分鐘。分 離出有機層，乾燥（Na2S04)，並濃縮。殘餘物用層析法 (EtOAc/庚烷)純化，即得2.45 g (92%)標題化合物。 C16H2iFO (248.16), LCMS (EI+): 248.16 (Μ+). 32 201124421 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.36 (t, 1H), 6.56-6.68 (m, 2H), 3.79 (s，3H), 2.99 (br. s, 1H), 2.24 (br.s，2H)，1.46〜2.04 (m, 12H). 步驟4 · 4-二壤[3.3.1]壬·9-基-3-氣-苯酉分 於o°c向9_(2_氟_4_曱氧基苯基卜工環!^.3」]壬烧(2.45 g， 9.88 mmol)的 CH2CL2 (30 ml)溶液中滴加 BBr3 的 ch2C12 (1M 溶液，19.8 mmol)溶液。將這一混合物於〇°c撥拌1.5小時。 然後用MeOH (3 mL)終止反應混合物的反應。加入碳酸氫鈉 (10 mL)水溶液。於室溫下擾拌反應混合物過夜。分離有機 相，用水和濃鹽水洗條並乾燥(Na2S04)。溶液然後透過石夕膠 濾墊過濾。濃縮濾液，即製得標題化合物(2.3 g)。 C15H19FO (234.14)，LCMS (CI+): 234.13 (M+). *H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.32 (t, 1H), 6.55 (t, 2H)? 4.64 (s, 1H), 2.97 (br. s, 1H), 2.23 (br.s, 2H), 1.49-2.02 (m, 12H). 步驟5 : (S)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-3-1笨氧基曱基)_5-曱 氧基甲基-2,3-二氫°惡。坐並[3,2-a]^^-7-_ 向（S)-2-曱苯-4-石黃酸(S)-5 -曱氧基曱基-7-氧代-2,3-二氮 -7H-噁唑並[3,2-a]嘧啶-2-基曱酯（0.59 g，1.6 mmol)的乙腈 (2〇1111)溶液中加入4-二環[3.3.1]壬_9-基-3-敗-苯朌(〇.41层， 1.76 mmol)，然後加入破酸铯(0.57 g，1.76 mmol)。將反應混 合物於回流溫度下攪拌1小時。然後濃縮反應混合物，並將 殘餘物溶於乙酸乙酯/水中。用乙酸乙酯萃取反應混合物。 有機相用3%HC1水溶液、飽和NaHC03水溶液和濃鹽水洗 膝’並乾燥(Na2S04)。矽膠柱層析法(石夕膠，EtOH/二氣曱烷） 33 201124421 給出0.40 g標題化合物。 C24H29FN204 (428.21)，LCMS (ES+): 429.21 (M++H). !H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.38 (t, 1H), 6.52-6.65 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.19-4.48 (m, 4H), 3.41(s，3H)，2.99 (br.s，1H)，2.23 (br.s，2H)，1.48〜1.98 (m， 12H). 實例2 (S)-2-(4-環己-1-烯基-苯氧基曱基)-5-甲氧基曱基-2,3-二氩°惡°坐並[3,2-a]嘴咬-7-酮
步驟1 · 1-[4_(四氮π比π南_2_基氧基)-本基]己酉手 將2-(4->臭-苯氧基)-四氫π比d南（2.7 g，10.4 mmol)溶於 THF (20 ml)並冷卻到-78°C。滴加n-BuLi (1.6 Μ己烷溶液， 7.1 ml，11.5 mmol)。於-78 °C攪拌反應混合物15分鐘。滴 加環己_(1.〇 g，HU mmol)的THF (1〇 ml)溶液。讓反應混合
201124421 步驟2 : 4-環己-1-烯基苯酚 1 -[4-(四鼠°比α南-2-基氧基）-苯基]-ί哀己醉（2.0 g, 7.2 mmol)溶於EtOH (100 ml)中，然後加入濃鹽酸（10 ml)。將這 一混合物於50°C攪拌2小時。在減壓條件下除去溶劑。加 水（15 mL)。用氨水對混合物進行鹼化，並用EtOAc萃取三 次。乾燥有機相並濃縮即得到0.68 g標題化合物。 C12H140 (174.10), LCMS (ES+): 175.10 (M++H). !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.27 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.02 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). 步驟3 : (S)-2-(4-環己-1-烯基-苯氧基曱基)-5-曱氧基曱基 -2,3-二氫 坐並[3,2-&]。密°定-7-酮 採用實例1中給出的程序，從4-環己-1-烯基苯酚製得 標題化合物。 C2iH24N2〇4 (368.17), LCMS (ES+): 369.17 (M++H). ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.31 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.04 (br.s，lH),5.98(s,lH),5.24(m，lH),4.26(s,2H)，4.20〜4.50 (m, 4H), 3.39(s, 3H), 2.36 (br. s, 2H), 2.19 (br.s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). 實例3 (8)-5-曱氧基曱基-2-[4-(9-曱基-二環[3.3.1]壬-9-基)-苯 氧基甲基]-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮 35 201124421
步驟1 : 9-(4-苯甲氧基-苯基)_9_曱基-二環[3 3.1]壬烷 將9-(4_苯曱氧基-苯基)-二環[3.3.1]壬-9-醇（按照實例2 中的程序從1-苯曱氧基_4_、;臭苯和二環[3.3.1]壬-9-酮）(0.62 g， 1.9 mmol)溶於 ch2C12 (12 ml)並冷卻到_78。0 加入 AlMe3 (2M 曱苯溶液 ’ 4.0 ml, 8 mmol) ’ 然後再加入 BF3.Et20 (0.28 g，2·0 mmol)。讓反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。將反應 混合物冷卻到〇〇C，並小心地用水終止反應。然後用CH2C12 萃取。乾燥有機相（Na2S04)。矽膠柱層析法(EtOAc/庚烷） 給出0.46 g標題化合物。 C23H28〇 (320.21), LCMS (CI): 320.20 (M+). NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.26〜7.48 (m，7H)，6.94 (d，2H)， 5.05 (s, 2H), 2.27 (br.s, 2H), 1.23-2.26 (m, 12H), 1.19 (s, 3H). 步驟2 : 4-(9-曱基-二環[3.3.1]壬-9-基)-苯酚 在&下向9-(4-苯曱氧基-苯基)-9·曱基·二環[3.3.1]壬烧 (0.46 g，1.44 mmol)的 MeOH (300 ml)和 THF (100 ml)溶液中 加入10% Pd/C (0.09 g)。將這一混合物在Kb (1 atm)中授拌 過夜。用矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液。矽膠柱層析法 (EtOAc/庚烷)給出標題化合物（0.31 g)。 C16H220 (230.17), LCMS (Cl): 230.16 (M+). !H NMR (CDCIs, 300MHz), δ 7.22 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.50 (s, 1H), 2.25 (br.s, 2H), 1.23-2.24 (m, 12H), 1.17 (s, 3H). 步驟3 : (S)-5_曱氧基甲基-2-[4-(9-甲基-二環[3.3.1]壬-9-基)_ 36 201124421 苯氧基曱基]-2,3-二氫噁唑並[3,2_a]嘧啶_7_酮 採用貫例1中給出的程序，從4_(9_甲基-二環[3.31]壬 -9-基)-苯g分製得標題化合物。 C25H32N2〇4 (424.24), LCMS (ES+)： 425.24 (M++H). H NMR (CDCI3, 300]V[HZ)，§ 7 27 (d，2H), 6 83 (d, 2H)，6 〇1 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.22-4.45 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.26 (br.s, 2H), 1.40-2.23 (m, 12H), 1.17 (s, 3H). 實例4 (S)-2-(4-環己基-3-氟-笨氧基甲基）_5_甲氧基曱基_2,3_ 二氫11 惡α坐並[3,2-a]«密唆-7-酮
步驟1 : 1-環己-1-烯基-2-氟-4-甲氧基苯 將1-(2-氟-4-曱氧基苯基)_環己醇（根據實例2從丨_溴_2_
氟-4-曱氧基苯和環己酮製備）（2.5 g, π·2 mmol)溶於EtOH (200 ml)中並加入濃鹽酸（20 ml)。於5〇〇c攪拌該混合物過 仪。在減壓條件下除去溶劑。加入水和Et〇Ac , * ° 。 用氣水對、、β 合物進行驗化’並用EtOAc萃取三次。乾燥並:農$ ^ 此 矽膠柱層析法(EtOAc/庚烷)給出標題化合物（丨9幻有機相。 C13H15FO (206.11), LCMS (EI+): 206.12 (M+) π 1N1V1K JUUMHz), ό /.13 (t, 1Η), 6.54^6 6
5.87 (br.s，1H), 3.79 (s，3H), 2.33 (br.s，2H) /1〇5 (m，2] 1·61 〜1.79 (m5 4H)· 5 lX 37 201124421 步驟2 : 1-環己基-2-氟-4-曱氧基苯 在N2下，向1-環己-1-烯基_2_氟-4-曱氧基苯(2 〇 g，9 7 mmol)的 EtOAc(80ml)和 MeOH(20ml)的溶液中加入 10% Pd/C (0.4 g)。將這一混合物在Η2 (1 atm)中攪拌過夜。用石夕 藻土過慮反應混合物。濃縮滤、液。碎膠柱層析法(段〇Ac/庚 烷)給出標題化合物（1.9 g)。 C13H17FO (208.13), LCMS (EI+): 208.12 (M+). NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.11 (t, 1H), 6.54-6.67 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.69-1.88 (m, 5H), 1.17-1.48 (m, 5H). 步驟3 : 4-環己基-3-氟苯酚 於0°C ’向1-環己基-2-氟-4-甲氧基苯（1.9 g，9.2 mmol) 的 CH2a2 (25 ml)溶液滴加 BBr3 (1 M CH2C12 溶液，18.5 mmol)。將該混合物於0°C攪拌2小時。然後用MeOH (3 mL) 終止反應混合物的反應。加入碳酸氫納（10 mL)水溶液。於 室溫下攪拌該反應混合物過夜。用CH2C12萃取反應混合 物。有機相用濃鹽水洗滌，乾燥(Na2S〇4)並濃縮。矽膠柱層 析法(EtOAc/庚烷)給出1.7g標題化合物。 C12H15FO (194.11)，LCMS (EI+): 194.11 (M+). !H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.06 (t, 1H), 6.48-6.58 (m, 2H), 4.65 (s，1H), 2.77 (m，1H), 1.67〜1.92 (m，5H)，1.18〜1.49 (m， 5H). 步驟4 : (S)-2-(4-環己基-3-氟-苯氧基曱基)-5-曱氧基曱基 -2,3-二氫。惡峻並[3,24]°密咬-7-酮 38 201124421 從4_環己基'3-氟苯酚製得 採用實例l_給出的程序， 標題化合物。 C21H25FN2O4 (388.18), LCMS (ES+)： 389.16 (M++H) !H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.13 (t, 1H), 6.53^6.65 (m, 2H), 5.97 (s，1H)，5.24 (m，1H)，4.27 (s，2H)，4.19〜4.49 (m，’4H): 3.40 (s，3H)，2.78 (br.s，1H)，1.71 〜1.89 (m，5H)，i.m 48 (m 5H). . ， 實例5 (S)-2-[4-(4,4-二氟-環己基)_苯氧基曱基]_5_甲氧基曱基 -2,3-二氫噁唑並p，2-a]«密啶-7-酮
步驟1 : 4-(4.4-二氟-環己基)_苯酚 在氮氣下’向一個塑膠瓶中的4-(4-羥笨基環己_(5 g， 26.3 mmol)加入雙(2-曱氧基乙基)胺基)三氟化硫(291 g，131 mmol)。將反應混合物於室溫下擾拌48小時。加入Et〇H (2〇 滴），再攪拌反應混合物24小時。將反應混合物倒入冰中， 水相用二氣曱烷萃取兩次。用濃鹽水洗滌有機相並乾燥 (NazSCXO。矽膠柱層析法(EtOAc/庚烷)給出標題化合物 g)。
Ci2H14F2〇 (212.10), LCMS (EI+): 212.10 (Μ+). 4 NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7·08 (d，2Η)，6.78 (d，2Η) 4 58 (s，1H), 2.54 (m, 1H)，2.18 (m, 2H)，1.68〜1·99 (m，6H). 39 201124421 步驟2 : (S)-2-[4-(4,4-二就-環己基)-苯氧基曱基]-5-曱氧基曱 基-2,3-二氫D惡峻並[3,2-a]^n定-7-酮 採用實例1中給出的程序，從4-(4,4-二氟-環己基)-苯酚 製得標題化合物。 C21H24F2N204 (406.17)，LCMS (ES+): 407.14 (M++H). ]H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.14 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.19-4.49 (m, 4H), 3.40(s, 3H)，2.57 (m，1H), 2.19 (m，2H)，1.67〜1.98 (m, 6H). 實例6 (S)_2-[4-(4-氟-環己-3-烯基)-苯氧基甲基]-5-曱氧基曱基 -2,3-二氫。惡11坐並[3,2-a]°fa定-7-酮
採用實例1中給出的程序，從4-(4-氟-環己-3-烯基)-苯 酚製得標題化合物。 C21H23FN204 (386.16)，LCMS (ES+): 387.14 (M++H). ]H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.15 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.98 (s，1H)，5.19〜5.32 (m，2H)，4.20〜4.50 (m，4H)，4.25 (s，2H)， 3.40 (s，3H)，2.76 (m, 1H)，1.79〜2.46 (m，6H). 實例7 (S)-5-環丙基-2-[4-(4,4-二氟-環己基)-苯氧基曱基]-2,3- 201124421 二氫°惡11 坐並[3，2-a]哺唆-7-面同
F F 步驟1:甲苯-4-磺酸(S)-5-環丙基-7-氧代_2,3-二氫_7ί1-噁唑 並[3,2-a]嘧啶-2-基曱酯 利用實例1的程序，以曱苯-4-續酸（s)-2-胺基-4,5-二氫 °惡唾-5-基曱酉旨和银丙基··丙快酸乙g旨作為起始材料製得曱苯 -4-續酸(S)-5-環丙基-7-氧代-2,3-二氫-7H-°惡峻並[3,2-&]°密咬 -2-基曱酯。 C17H18N2〇5S (362.09), LCMS (ES+): 363.09 (M++H). ]Η NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.76 (d, 2Η), 7.38 (d, 2Η), 5.64 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.22-4.39 (m, 3H), 2.46(s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.07 (d, 2H), 0.82 (d, 2H). 步驟2 : (S)-5-環丙基-2-[4-(4,4-二氟-環己基）-苯氧基甲 基]-2,3-二氫°惡α坐並[3,2-&]°密°定-7-酮 利用實例1的程序從曱苯-4-磺酸(S)-5-環丙基-7-氧代 -2,3-二氫-711-。惡唾並[3,2-&]。密'1定-2-基曱酯和4-(4,4-二氟-環 己基)-苯酚製得標題化合物。 C22H24F2N203 (402.17)，LCMS (ES+): 403.17 (M++H). !H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.15 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.21-4.52 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.53-1.95 (m, 7H), 1.08 (dd, 2H), 0.85 (m, 2H). 實例8 41 201124421 (S)-5-氟曱基_2-[4_(9-曱基-二環[3.3.1]壬-9-基)-笨氧基 甲基]-2,3-二鼠σ惡σ坐並[3,2-a]p密σ定-7-酉同
步驟1 :甲苯-4-續酸(S)-5-氟甲基-7-氧代-2,3-二氫 噁唑並[3,2-a]嘧啶-2-基曱酯 利用實例1的程序，以曱苯-4-磺酸(S>2-胺基-4 5--气 噁唑-5-基曱酯和4-氟-2-丁炔酸乙酯作為起始材料製得標題 化合物。
Ci5H15FN205S (354.36), LCMS (ES+): 355.06 (M++H). ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.76 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.00 (d，1H)，5.19 (dd，2H)，5.16 (m，1H)，4.43 (t, 1H), 4.23〜4.37 (m, 3H), 2.47 (s, 3H). 步驟2:(8)-5-氟曱基-2-[4-(9-曱基-二環[3.3.1]壬-9-基)-苯氧 基曱基]-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮 利用實例1所說明的程序，從曱苯-4-磺酸(S)-5-氟甲基 -7-氧代-2,3-二氫-7H-噁唑並[3,2-a]嘧啶-2-基曱酯和4-(9-曱 基-二環[3.3.1]壬-9-基)-苯酚製得標題化合物。 C24H29FN2O3 (412.21)，LCMS (ES+): 413.22 (M++H). *H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.28 (d, 2Η), 6.84 (d, 2H), 6.05 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.21 (d, 2H), 4.24-4.51 (m, 4H), 2.27 (br. s, 2H), 1.40-2.25 (m, 12H), 1.17(s, 3H). 實例9 42 201124421 (S)-2-[4-(9-曱基-二環[3.3.1]壬-9-基)_苯氧基甲基]_2,3_ 二氫°惡°坐並[3,2-ap密°定_7_酮
按照實例1中說明的程序，從(S)_2_曱苯_4_磺酸曱基 -2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮（按照w〇 2008/112483中 說明的程序製備）和4-(9-甲基-二環[3.3.苯酚製 得標題化合物。 C23H28N2〇3 (380.21), LCMS (ES+): 381.22 (M++H). NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.23〜7.31 (m, 3H)，6.83 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.22-4.43 (m, 4H), 2.26 (br. s, 2H), 1.40-2.24 (m, 12H), 1.17(s, 3H). 實例10 (S)-5-氟曱基-2-[4-(l-曱基環己基)_苯氧基曱基；i_2,3_二 氫噁唑並[3，2 -a]嘧啶-7-酮
利用實例1的程序從甲苯-4-磺酸(S)-5_氟曱基-7-氧代 -2,3-二氫-711-噁唑並[3,2^]嘧啶-2-基甲酯和4-(1-曱基環己 基)-苯酚製得標題化合物。[a]D25 = _34.7。（c = 0.86， CHC13) C21H25FN203 (372.18)，LCMS (ES+): 373.17 (M++H). 'H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.30 (d, 2Η), 6.84 (d, 2Η), 6.07 (d，lH)，5.28(m,lH)，5.20(d,2H)，4.23〜4.50(m，4H)，1.95 43 201124421 (m, 2H), 1.35-1.61 (m, 8H), 1.15(s, 3H). 實例11 (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基）-5-(四氫。比喃-2-基羥甲 基)-2,3-二氫°惡°坐並[3,2-a]^a定-7-酮
向（S)-5-(4-J哀己基-苯氧基曱基)-4,5-二鼠。惡°坐-2-胺（1.6 g，5.83 mmol)(按照WO 2008/112483中描述的程序製備） 的乙醇(25 ml)溶液中加入4-(四氫吡喃-2-基氧基)-2-丁炔酸 乙酯（1.48 g，6.99 mmol)。反應混合物在回流溫度下加熱3 小時。然後濃縮並加載到矽膠柱上。層析法（以EtOH/二氣 甲烷洗脫）給出1.94 g標題化合物。[a]D25= -12.9° (c = 0.64, CHC13). C25H32N205 (440.23), LCMS (ES+): 441.34 (M++H). lU NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.13 (d, 2H), 6.80 (dd, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.67 (br.s, 1H), 4.20-4.50 (m, 6H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H),1.18-1.88 (m, 16H). 實例12 (S)_2-[4-(l-曱基環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫噁唑並 [3,2-a]嘧啶-7-酮
44 201124421 步驟1 : (S)-2-[4-(l-曱基環己基)-苯氧基曱基]_環氧乙烷 向（R)-表氯醇(5.35 g，57.81 mmol)和4-(1-曱基環己基)_ 苯酚(5.5 g，28.90 mmol)混合物的丙酿]溶液（13〇 ml)中加入碳 酸鉀(4.0 g, 28.90 mmol)。將該混合物於45°C搜拌7天。然 後將反應混合物濃縮以除去丙酮。殘餘物在二氣甲烷和水之 間分配並用二氣曱烷萃取兩次。合並有機相並用水、濃鹽水 洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在真空下濃縮。得到的殘餘物用快 速層析法（矽膠’二氯甲烷/庚烷）純化’即製得4.5 g標題 化合物。 C16H22〇2 (246.16), LCMS (ES+): 288.12 (M++H+CH3CN). *H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.28 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.98 dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.96(m, 2H), 1.36-1.61 (m, 8H), 1.16 (s, 3H). 步驟2 : (S)-5-[4-(l-曱基環己基)_苯氧基曱基]_4,5_二氫噁唑 -2-胺 向劇烈攪拌的氰胺氫鈉（1.2 g, 18·27 mm〇i)的曱醇(30 mL)溶液中緩慢滴加（S)-2-(5,5_二曱基_5,6,7,8_四氫萘_2_基 經曱基)-環氧乙烧(4.5 g, 18.27 _。1；)的Me〇H⑽ml)溶 液。將反應混合物於室溫下_過夜，祕濃縮。加入無水 二乙醚(200 mL)。將得到的白色沉殿過濾，並濃縮遽液。得 到的殘餘物用快速層析法（石夕膠，爪丽3的甲醇/二氯甲烧） 純化’即製得2.81 g標題化合物。 C17H24N2〇2 (288.18), LCMS (ES+)； 289.16 (M++H). !H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7 ^ 〇ΤΤλ . ,, V Λ /.28 (d，2H), 6.88 (d，2H)，4.92 45 201124421 (m，lH)，3.86〜4.14(m，3H)，3.61(dd，lH),1.96(m，2H)， 1.31〜1.62 (m，8H), 1.15 (s，3H). 步驟3:(8)-2-[4-(1-曱基環己基)-苯氧基甲基]-2,3-二氫噁唑 並[3,2-&]〇密口定-7-酮 向（S)-5-[4-(l-曱基環己基)-苯氧基曱基]-4,5-二氫噁唑 -2-胺（0.5 g, 1.77 mmol)的乙醇（12 mL)溶液中加入丙炔酸乙 酯（0.19 g，1.95 mmol)。將反應混合物於回流溫度下加熱5 小時。然後濃縮並加載到矽膠柱上。層析法(7NNH3的曱醇 /二氯曱烷溶液)給出0.37 g標題化合物。[a]D25 =-52.5 ° (c = 0.83，CHC13). C20H24N2O3 (340.18), LCMS (ES+): 341.16 (M++H). NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.29 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.22-4.41 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.33-1.62 (m, 8H), 1.15 (s, 3H). 實例13 (8)-5-¾丙基-2-[4-(l -曱基孩己基)-苯氧基曱基]-2,3 -二 氫。惡a坐並[3，2-a]密咬-7-酮
採用實例12中說明的程序，從（S)-5-[4-(l-曱基環己 基)-苯氧基曱基]-4,5-二氫噁唑-2-胺和環丙基-丙炔酸乙酯製 得標題化合物。 C23H28N203 (380.21)，LCMS (ES+): 381.17 (M++H). 46 201124421 !H NMR (CDCls, 300MHz), δ 7.30 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.25-4.51 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.34-1.65 (m, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (dd, 2H), 0.84 (m, 2H). 實例14 (8)-5-乙基-2-[4-(1-曱基環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫 °惡e坐並[3，2-a] °密咬-7-酮
採用實例12中說明的程序，從(S)-5-[4-(l-曱基環己基)_ 苯氧基曱基]-4,5-二氫°惡σ坐-2-胺和2-戊快酸乙g旨製得標題化 合物。[a]D25 = -29.4 ° (c = 0.71，CHC13). C22H28N2〇3 (368.21), LCMS (ES+): 369.18 (M++H). 'H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.29 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.22-4.38 (m, 4H), 2.49 (q, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.33〜1·65 (m，8H), 1.27 (t，3H)，U5 (s，3H). 實例15 (S)-2-(4-叔丁基-笨氧基甲基）-6-丙基_2,3-二氫。惡a坐並 [3,2-a]嘧啶-7-酮
47 201124421 步驟1 : (S)-5-(4-叔丁基-苯氧基甲基)_4,5二氫噁唑_2_胺 按照實例12中描述的程序製得(s)_5_(4_叔丁基_苯氧基 曱基)-4,5二氫噁唑-2-胺。 C14H20N2O2 (248.15), LCMS (ES+)： 249.14 (M++H)· 巾 NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.31 (d，2H)，6.86 (d，2H)，4.91 (m,lH)，3.88~4.12(m，3H)，3.61(dd，lH)，1.30(s，9H). 步驟2 : 2-曱醯基··戊酸乙酯 採用實例1中給出的程序，從戊酸乙酯和曱酸乙酯製得 標題化合物。 C8H14〇3 (158.09), LCMS (ESI): 159.10(M++H). 步驟3 : (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基曱基)_6-丙基-2,3-二氫'坐 並[3,2-a]e密咬-7-酮 採用對比實例1中給出的程序，從(S)-5-(4-叔丁基_苯氧 基曱基)-4,5-二氫°惡哇-2-胺和2-曱醯-戊酸乙醋製得標題化 合物。[a]D25 = -26.8 ° (c = 0.44, CHC13) C20H26N2〇3 (342.19), LCMS (ES+): 343.18 (M++H). !H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.31 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.81 (d，2H)，5.23 (m，1H)，4.22〜4.38 (m，4H)，2.38 (t，2H)，1.58 (m， 2H)，1.30(s，9H)，0.96 (t，3H). 實例16 (S)-2-(4-叔丁基苯氧基曱基)-6-異丙基-2,3-二氫D惡嗤並 [3,2-a]嘧啶-7-酮 48 201124421
步驟1 : 2-曱醯基-3-曱基-丁酸乙酉旨 採用對比貫例1中給出的程序，從曱基_丁酸乙酯和 曱酸乙酯製得標題化合物。 C8H14〇3 (158.09), LCMS (ESI)： 159.1〇(M++H). 步驟2 : (S)-2-(4-叔丁基苯氧基曱基)_6_異丙基_2,3_二氫噁唑 並[3,2-a]嘧啶-7-酮 採用對比貫例1中給出的程序，從(s)_5_(4_叔丁基-笨氧 基曱基)-4,5-一氫°惡唾-2-胺和2-甲酿-3-曱基-丁酸乙酯製得 才示通化合物。[α]〇25 = _18.0。（c = 0.59 , CHCIJ C20H26N2〇3 (342.19), LCMS (ES+)： 343.19 (M++H). ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.31 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 4H), 3.06 (qn, 1H), 1.3〇(s, 9H), 1.17 (dd, 6H). ’ ’ 實例17 (S)-2-(4·叔丁基苯氧基曱基）曱基_2,3_二氫噁唑並 [3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1 : 2-曱基-3-氧代-丙酸乙酯 採用對比實例1中給出的程序，從丙酸乙酯和曱酸乙酯 製得標題化合物。 C6Hi〇〇3 (130.06), LCMS (ESI): 131.08(M++H). 201124421 步驟2: (S)-2-(4-叔丁基苯氧基曱基)_6_曱基_2,3_二氫噁唑並 [3,2-a]嘧啶-7-酮 採用對比貫例1中給出的程序，從(S)_5_(4_叔丁基_苯氧 基曱基)-4,5-二氫噁唑-2-胺和2-曱基-3-氧代-丙酸乙酯製得 標題化合物。
Ci8H22N2〇3 (314.16), LCMS (ES+)： 315.18 (Μ++Η). NMR (CDCl3, 3〇_Ηζ)，δ 7.31 (d，2H)，7 12 (s，1Η)，6 8ι (d，2Η)，5.24 (m, 1Η)，4.19〜4.37 (m，4Η)，2.01 (s，3Η)，1.29 (s， 9H). ’ 實例18 (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基曱基）_6_苯基_2,3_二氫噁唑並 [3,2-a]喷咬-7-S同
步驟1 : 3-氧代-2·苯基-丙酸乙g旨 採用貫例1中給出的程序，從笨基乙酸乙醋和甲酸乙醋 製得標題化合物。 C11H12O3 (192.08)，LCMS (ESI): 193.11(M++H) 步驟2 : (s)-2-(4-叔丁基-苯氧基曱基)_6苯基_2,3二氮嗔唑 並[3,2-a]嘧啶-7-酮 採用對比實例1中給出的程序，從(s)_5_(4_叔丁基_苯氧 基曱基)-4,5-二氫。惡唾-2-胺和3-氧代_2-苯基-丙酸乙酉旨製得 標題化合物。[a]D25 = +35.6°(c = 〇.63，CHCl3) 201124421 C23H24N203 (376.18)，LCMS (ES+): 377.20 (M++H). 1HNMR(CDCl3,300MHz)，S7.59(d，2H)，7.28〜7.43(m，6H)， 6.83 (d, 2H), 5.29 (m, 1H), 4.25-4.46 (m, 4H), 1.29 (s, 9H). 實例19 (S)-2-[4-(l，l-二曱基丙基)-苯氧基曱基]_6-苯基_2,3_二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1 : (S)-5-[4-(l，l-二曱基環丙基)_苯氧基曱基]_4,5_二氫 噁唑-2-胺 採用實例12中給出的程序’從4-(1，1-二甲基丙基)-笨 酚和R-表氣醇製得標題化合物。 C15H22N2〇2 (262.17), LCMS (ES+): 263.17 (M++H). ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.24 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.91 (m, 1H), 3.87-4.11 (m, 3H), 3.60 (dd, 1H), 1.61 (q, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.67 (t, 3H). 步驟2 : (S)-2-[4-(l，l-二甲基丙基)_苯氧基曱基]_6_苯基_2,3_ 二氫°惡σ坐並[3，2-a] °密。定-7-酉同 採用對比實例1中給出的程序，從(s)_5_[4-(l，l-二曱基 丙基)-苯氧基甲基]-4,5-二氫噁唾_2_胺和2-曱醯-戊酸乙酯製 得標題化合物。[a]D25 = +29.8。（c = 0.41 , CHC13) C24H26N2O3 (390.19), LCMS (ES+)： 391.26 (M++H). NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.57 (d，2H)，7.31 〜7.43 (m, 5H), 51 201124421 7.23 (s，1H)，6.82 (d，2H)，5.28 (m，1H)，4.22〜4.48 (m，4H)， 1.53〜1.66 (m，2H)，1.26 (s, 6H)，〇·66 (t，3H). 實例20 (S)-2-[4-(l，l-二曱基丙基)_苯氧基甲基苯基-2,3-二 氫°惡β坐並[3，2-a] °密°定-7-酮
採用對比實例1中給出的程序，從(S)-5-[4-(l，l-二曱基 丙基)-苯氧基曱基]-4,5-二氫噁唑-2-胺和2-甲醯-戊酸乙酯製 得標題化合物。[a]D25 = -26.6 °(c = 0.64, CHC13) C21H28N203 (356.21)，LCMS (ES+): 357.27 (M++H). 巾 NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.24 (d，2H)，7.06 (s，1H)，6.81 (d，2H)，5.24 (m，1H)，4.37 (t，1H)，4.21 〜4.32 (m，3H)，2.37 (t， 2H)，1.51 〜1.67 (m，4H)，1.25 (s，6H)，0.96 (t, 3H)，0.66 (t， 3H). 實例21 (S)-2-[4-(l，l-二甲基丙基苯氧基甲基]_6異丙基-2,3_ 二氫°惡°坐並[3,2-a]密咬-7 -輞
丙基)-苯氧基曱基]_4,5-二氫。惡唾·2_ 胺和2-曱醯-3-曱基- 201124421 酸乙S旨製得標題化合物。 [α]〇25 = -19.6。（c = 0.72, CHC13) C2iH28N2〇3 (356.21), LCMS (ES+): 357.28 (M++H). NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.25 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.25-4.40 (m, 4H), 3.05 (qn, 1H), 1.55〜1.66 (m，2H), 1.25 (s，6H), 1.17 (dd，6H), 0.66 (t，3H). 實例22 (S)-2-[4-(l，l-二曱基丙基)-苯氧基曱基]_6_乙基-2,3-二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮
採用對比實例1中給出的程序，從(S)-5-[4-(l,l-二曱基 丙基)_本氧基曱基]一鼠°惡0坐-2-胺和2-曱酿-丁酸乙自旨製 得標題化合物。[a]D25 = -25.6 0 (c = 0.34, CHC13) C2〇H26N2〇3 (342.19), LCMS (ES+): 343.26 (M++H). *Η NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.24 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.24~4.40 (m, 4H), 2.45 (q, 2H) 1.54-1.66 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.15 (t, 3H), 0.66 (t, 3H). 實例23 (S)-2-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基_i_三氟曱基乙基)_苯氧基曱 基]-2,3-二氫。惡。坐並[3,2-a]°密咬-7-g同 53 201124421
，從(S)-2-甲苯-4-磺酸 和4-(2,2,2-三氣-1-經 按照實例1步驟3中給出的程序， 曱基-2,3-二氫嗔唾並[3,2-a]嘧啶_7-酮和 基-1-三氟曱基乙基)-苯酚製得標題化合物。[a]D25 = + 47 (c = 0.57, DMSO). C16H12F6N204 (410.07)，LCMS (ES+): 411.04 (M++H). H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H) 7 62 (d 2H) 7,6 (d, 2H), ,S2 (d, 1H)) 5.36 (m, 1H)；4,0：4,5 (m； 3„)； 4.12 (m, 1H). 實例24 (S)-2-[4-(l，l-二甲基丙基)_苯氧基曱基]曱基_2,3_二 氫°惡唾並[3，2-a] «密咬-7-酮
採用對比實例1中給出的程序，從(S)-5-[4-(l，l-二曱基 丙基)-苯氧基甲基]-4,5-二氫噁唑-2-胺和2-曱基-3-氧代-丙 酸乙酯製得標題化合物。[a]D25 = -44.4。（c = 0.56, CHC13). C19H24N2O3 (328.18), LCMS (ES+): 329.15 (M++H). !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.24 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.20-4.39 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.59 (q, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.66 (t, 3H). 54 201124421 實例25 (S)-6-乙基-2-[4-(l-曱基環己基)-苯氧基曱基]_2,3_二氫 °惡α坐並[3，2-a]σ密唆-7-酮
採用對比實例1中給出的程序，從(S)-5-[4-(l-甲基環己 基)-苯氧基曱基]-4,5-二氫噁唑-2-胺和2-曱醯-丁酸乙酯製得 標題化合物。 C22H28N2〇3 (368.21)，LCMS (ES+): 369.18 (M++H). NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.30 (d，2H)，7.04 (s，1H)，6.84 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.23-4.38 (m, 4H), 2.46 (q, 2H), 1.95 (m，2H)，1.32〜1.62 (m, 8H)，1.16 (s, 3H), 1.15 (t, 3H). 實例26 (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基曱基）-6-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3-二氫°惡唾並[3,2-a]p密β定-7-酮
步驟1 : 4,4,4-三氟-2-曱醯-丁酸乙酯 採用對比實例1中給出的程序，從4,4,4-三氟-丁酸乙酯 和曱酸乙酯製得標題化合物。 C7H9F03 (198.05), LCMS (ESI): 199.06(M++H). 步驟2 : (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基曱基）_6_(2,2,2·三氟-乙 基)-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮 55 201124421 採用對比實例1中給出的程序，從(s)_5_(4_叔丁基_苯氧 基曱基)-4,5-二氫噁唑-2-胺和4,4,4-三氟曱醯-丁酸乙酯製 得標題化合物。 C19H21F3N2O3 (382.15), LCMS (ES+)： 383.15 (M++H).
NMR (CDCls, 300MHz), δ 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.23-4.44 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 1.29 (s, 9H). S 實例27 (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基）_6_[2_(四氫e比喃_2_基氧 基)-乙基]-2,3-二氫°惡°坐並[3,2-a]°密咬
步驟1 : 2-曱醯-4-(四氫吡喃-2-基氧基)·丁酸曱酯 採用對比貫例1中給出的程序，從4_(四氫〇比喃_2_基氧 基)-丁酸甲酯和曱酸乙酯製得標題化合物。 步驟2 : (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基(四氫吨喃_2_基氧 基)-乙基]-2,3-二氫。惡嗤並[3,2-a]嘧咬-7-酮 採用對比實例1中給出的程序，從(s)_5_(4_叔丁基_苯氧 基曱基)-4,5-二氫。惡唾-2-胺和2-曱醯-4-(四氫π比喃_2_基氧 基)-丁酸曱g旨製得標題化合物。[a]D25 = -13.60(c = 073 CHCI3). ’ C24H32N2〇5 (428.23), LCMS (ES+): 429.23 (M++H). 56 201124421 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.31 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.54 (br.s, 1H), 4.22-4.39 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.46-1.79 (m, 4H), 1.29 (s, 9H), 1.21 (d, 2H). 實例28 (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基曱基）-6-(2-羥乙基)-2,3-二氫噁 °坐並[3,2-a]"密唆-7-酮
利用對甲苯磺酸的曱醇溶液從（S)-2-(4-叔丁基-苯氧基 甲基）-6-[2-(四氫吼喃-2-基氧基）-乙基]-2,3-二氫噁唑並 [3,2-a]嘧啶-7-酮製得標題化合物。
Ci9H24N2〇4 (344.17), LCMS (ES+): 345.17 (M++H). 'H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.32 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.82(d, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.21-4.42 (m, 4H), 3.83 (q, 2H), 3.24 (t, 1H), 2.66 (q, 2H), 1.30 (s, 9H). 實例29 (S)-2-(4-叔丁基-2- |L -苯氧基甲基）_2,3-二氫噁唑並 |；3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1 . 4-叔丁基-3-氟苯紛 57 201124421 按照 J. Og. C/^m_ 1981，46, 3784-3789 中給出的程序， 從2-氟苯酚和叔丁基氯製得4·叔丁基_3_氟苯酚。
Ci〇H13FO (168.09), LCMS (EI+)： 168.01 (M+). !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.00^7.12 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 4.93 (br.s, 1H)，1.28 (s, 9H). 步驟2 : (S)-2-(4-叔丁基-2-氟-苯氧基曱基)_2,3_二氫噁唑並 [3,2-a]喷。定-7-酮 按照實例1中給出的程序，從（s)_2_曱苯_4_磺酸曱基 -2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮和4-叔丁基-3-氟苯酚製得 標題化合物。Wd25 = -33.1。（c = 〇 7〇, CHC13) C17H19FN2〇3 (318.13)，LCMS (ES+): 319.16 (M++H). ]H NMR (CDC13s 300MHz), δ 7.26 (d, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H) 6.92(t, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.27-4.44 (m, 4H), 1.28 (s，9H). ’ 實例30 、（S)-2_(4_叔丁基_2_氟苯氧基甲基)_卜乙基'3_二氫噁唾 並[3,2-a]。密咬-7-酮
步驟1 : (S)-5_(4-叔丁基-2遗-苯氧基曱基)_4,5_二氣喔心 採用實例12巾給出的程序，從4士丁基_ W氯醇製得⑻邻·叔丁基錢·笨氧基甲基) 里Vi 201124421 口坐，2-胺。 C14H19FN202 (266.14), LCMS (ES+): 267.12 (M++H). ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.00-7.15 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.88-4.20 (m, 3H), 3.60 (q, 1H), 1.28 (s, 9H). 步驟2 : (S)_2-(4-叔丁基-2-氟苯氧基曱基)-6-乙基-2,3-二氫 °惡。坐並[3,2-a] °密咬-7-酮 採用對比實例1中給出的程序，從(S)-5-(4-叔丁基-2-氟 -苯氧基曱基)-4,5 -二氫噁唑-2 -胺和2 -曱醯-丁酸乙酯製得標 題化合物。[a]D25 = -6.0 ° (c = 0.82, CHCI3). C19H23FN2〇3 (346.17), LCMS (ES+): 347.16 (M++H). 'H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.04-7.13 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 4H), 2.44 (q, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.15 (t, 3H). 實例31 (S)-2-(4-叔丁基-2-氟-苯氧基曱基)-6-曱基-2,3-二氫°惡 唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮
採用對比實例1中給出的程序，從(S)-5-(4-叔丁基-2-氟 -苯氧基曱基)-4,5-二氫。惡嗤-2-胺和2-曱基-3-氧代-丙酸乙酯 製得標題化合物。 C18H21FN2〇3 (332.15), LCMS (ES+): 333.14 (M++H). NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.03〜7.16 (m，3H)，6.92(t，1Η)， 59 201124421 5.22 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). 實例32 (S)-2-(4-叔丁基-2-亂苯氧基曱基)-5-乙基-2,3-二鼠°惡α坐
採用實例1中說明的程序’從(S)-5-(4-叔丁基-2-鼠-苯 氧基曱基)-4,5-二氫噁唑-2-胺和2-戊炔酸乙酯製得標題化合 物。 [α]〇25= -15.0。（c = 0.76, CHC13)· C19H23FN203 (346.17), LCMS (ESI): 347.16 (M++H). 5.87 (s，1H)，5.22 (m，1H), 4.28〜4.42 (m，4H)，2.51 (q, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.28 (t, 3H). 實例33 (S)-2-[4-(4-曱氧基環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫噁唑 並[3,2-3]«密咬-7-酮
步驟1 · 4-[4-(叔丁基-二甲基砍氧基)-苯基]-ί哀己醉 於室溫下向4-(4-經基-環己基)-苯g分(5.0 g, 26.0 mmol) 的CH2C12 (200 ml)和三乙胺(3.95 g，39 mmol)的懸浮液中加 入叔丁基-氯-二曱基矽烷(4.12 g，26.8 mmol)。於室溫下攪拌 201124421 該反應混合物過夜。加入4-(N，N-二曱基)-胺基吡啶(0.63 g， 8.5 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌72小時。用濃鹽水 終止反應混合物的反應’並用CH^Cl2萃取兩次。有機相用 水、濃鹽水洗滌，乾燥(Na2S〇4)並濃縮。用石夕膠柱層析法 (EtOAc/庚烧）分離出1.58 g的4-[4-(叔丁基_二曱基石夕氧 基)-苯基]-環己醇。 !H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.04 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.34-1.53 (m, 5H), 0.97 (s, 9H), 0.19 (s, 6H). 步驟2 :叔丁基-[4-(4-甲氧基環己基)-笨氧基二曱基矽烷 緩慢地向氫化納（0.25 g，6.19 mmol)的THF (10 ml)溶 液中加入4_[4-(叔丁基-二曱基矽氧基)-苯基]-環己醇（1.58 g， 5.16 mmol)的THF (10 ml)溶液。在室溫下攪拌反應混合物 0.5小時。然後加入碘代甲烷(2.93 g，20.64 mmol)。在室溫下 擾拌反應混合物3小時。將反應混合物倒入冰中，並用EtOAc 萃取3次。合並的有機相用水、濃鹽水洗滌，乾燥(Na2S04) 並》辰縮。殘餘物用石夕膠柱層析法(EtOAc/庚烧)純化，即得1.23 g標題化合物。 ]H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.04 (d, 2Η), 6.75 (d, 2H), 3.39 (s，3H)，3.19 (m, iH), 2.45 (m，1H)，2.17 (m，2H)，1.92 (m， 2H)，1.24〜I.55 (m，4H)，0.97 (s, 9H), 0.18 (s，6H)· 步驟3 : 4-(4-甲氧基環己基)_苯酚 向叔丁基-[4-(4-曱氧基環己基）-苯氧基]-二曱基矽烷 (1 ·23 g，3.84 mmol)的THF (1〇 mi)溶液中加入氣化四丁胺的 201124421 THF (1M溶液，4.6 ml，4.6 mm〇I)溶液。在室溫下攪拌反應 混合物1小時。將反應混合物倒入冰中，並用Et〇Ac萃取3 次。合並的有機相用水、濃鹽水洗滌，乾燥(Na2S〇4)並濃縮。 矽膠柱層析法給出0.72 g標題化合物。 C13H1802 (206.13)，LCMS (ES+): 245.20 (M++H+CH3CN). ]H NMR (CDCls, 300MHz), δ 7.07 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.27-1.55 (m, 4H). 步驟4 : (S)-2-[4-(4-曱氧基環己基苯氧基曱基]-2,3_二氫噁 D坐並[3,2-a],咬-7-酮 按照實例9中給出的程序，從4-(4-曱氧基環己基)-苯酚 和（S)-2-甲苯-4-磺酸曱基-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-_製 得標題化合物。 C20H24FN2O4 (356.17)，LCMS (ES+): 357.16 (M++H). NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.24 (d，1H)，7.13 (d，2H)，6.80 (d，2H)，6.09(d，1H)，5.27 (m，1H)，4.20〜4.40 (m，4H)，3.39 (s， 3H)，3.20 (m，1H)，2.47 (m，1H)，2.18 (m，2H)，1.92 (m，2H)， 1.24〜1.53 (m，4H). 實例34 (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_5_環丙基曱基_2,3_二氫噁 嗤並[3,2-a]p密咬-7-酉同 62 201124421
將〇S>5-(4-環己基-苯氧基曱基)_4,5-二氫噁唑-2-胺(0.5 g，1·82 mm〇1)(見實例u ;用R_表氣醇和4_環己基苯酚作 為起始材料製備）溶於乙醇(5 ml)中。加入4-環丙基-2-丁炔 酸甲酯（0_333 g，2.19mmol) (J Org Chem 1990, Vol. 55, No. &沖混合物在微波爐中於170°C加熱30分鐘。 透過過濾分離得到晶質固體，用己烷洗滌3次，真空乾燥， 即得0.23 g標題化合物，為白色固體。 C23H28N2〇3 (380.21), LCMS (ESI): 381.20 (M++H) ]H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.13 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 4H), 2.36 (br, s, 1H), 2.38 (d，2H)，1.88-1.69 (m, 5H), 1.46-1.20 (m, 5H), 0.95 (m, 1H), 0.68 (q, 2H), 0.24 (q, 2H). 實例35 (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-嗎啉-4-基曱基-2,3-二 氫°惡β坐並[3，2-a] °密咬-7-酮
Ο 步驟1 : 4-丙炔基嗎啉 按照文獻中的程序製得標題化合物（參見 Letters, Volume 48，Issue 3，2007，377-380)。 63 201124421 C7HnNO, (125.08), LCMS (ESI): 126.09 (M++H) lU NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.75 (t, 4H), 3.29 (d, 2H), 2.57 (t, 4H), 2.27 (t, 1H) 步驟2 . 4-嗎琳-4-基-2-丁快酸乙酉旨 按照文獻中的程序從4 -丙-2-炔基嗎啉和氯曱酸乙酯製 得標題化合物（參見⑽，2006, 5697-5708)。 C10H15NO3, (197.11), LCMS (ESI): 198.10 (M++H) NMR (300 MHz, CDC13): δ 4.24 (q, 2H), 3.75 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.62 (t, 4H), 1.33 (t, 3H) 步驟3 : (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-嗎啉-4-基曱基-2,3-二氫。惡吐並[3,2-a]^^-7-_ 按照實例34中的程序，從〇S>5-(4-環己基-苯氧基曱 基）-4,5-二氫噁唑-2-胺和4-嗎啉-4-基-2- 丁炔酸乙酯製得標 題化合物。 C24H31N3O4, (425.23), LCMS (ESI): 426.19 (M++H) ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.14 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.49 (br.s, 4H), 2.46 (br.s., 1H), 1.89-1.68 (m, 5H), 1.48-1.14 (m, 5H). 實例36 (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-吼咯烷-1-基甲基-2,3-二氳喔嗤並[3,2-a]^a定-7-酮 64 201124421
Ο 步驟1 . 1 --丙快-2-基β比洛焼（ 按照文獻中的程序從吡咯烷和3-溴-丙炔製得標題化合 物（參見 Tetrahedron Letters, Volume 48，Issue 3, 2007, C7HnN, (109.09), LCMS (ESI): 110.09 (M++H) !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.42 (d, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.21 (t, 1H), 1.81 (m, 4H) 步驟2 : 4-吡咯烷-1-基-2-丁炔酸乙酯 按照文獻中的程序從1-丙-2-炔基吡咯烷和氯曱酸乙酯 製得標題化合物（參見 2006, 5697-5708)。 C10H15NO2, (181.11), LCMS (ESI): 182.10 (M++H) ]H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 4.23 (q, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.31 (t, 3H) 步驟3 : (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_5_吼咯小基曱基_2,3_ 二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮 向（5)-5-(4-環己基苯氧基曱基）_4,5_二氫噁唑_2_基胺 (0.757 g，2.76 mmol)的乙醇(3〇 mi)溶液中加入4_0比洛烧+ 基-2-丁炔酸乙酯（0.550 g，3.04 mmol)。反應混合物在回流溫 度下攪拌3小時，然後冷卻至室溫。真空下除去溶劑，殘餘 物用快速層析法純化(矽膠柱，7N Nh3的河6〇11/(：112(：12溶 液）’即製知0.227 g標題化合物，為白色固體。[a]D25 = 65 201124421 -1.0。（c = 0.71，CHC13) C24H31N3O3, (409.24), LCMS (ESI): 410.24 (M++H) lR NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.13 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.49 (AB-m, 2H), 4.25 (AB-m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.60-2.48 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 9H), 1.45-1.18 (m, 5H). 實例37 (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-哌啶-1-基甲基_2,3-二 氫。惡唾並[3,2-a]嘴咬-7-酮
按照文獻中的程序從哌啶和3 -溴-丙炔製得標題化合物 (參見 Tetrahedron Letters, Volume 48, Issue 3, 2007 377-谓）。 C8H13N, (123.11), LCMS (ESI): 124.10 (M++H) 步驟2 : 4-哌啶-1-基_2-丁炔酸乙酯 於-780C向1-丙-2-快基略°定（1〇 g，81.2 mmol)的二乙鍵 (300 ml)中加入與溴化鋰形成絡合物的曱基鋰的1.5M二乙 趟溶液(48.7 ml，73.lmmol)。將反應混合物擾拌1小時，然 後加入氣曱酸乙酯（8.82 g，81.2mmol)。讓反應混合物在ι8 小時的時間内溫熱至室溫。用飽和氯化銨水溶液終止反應混 66 201124421 合物的反應。用水和濃鹽水洗滌有機相並用Na2S04乾燥。 矽膠柱層析法（1% MeOH/CH2Cl2)給出7.30 g標題化合物， 爲黃色油。
CnH17N02, (195.13), LCMS (ESI): 196.17 (M++H) *H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4.23 (q, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.27 (t, 3H). 步驟3 : (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-哌啶-1-基甲基_2,3_ 二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮 向(5)-5-(4-環己基苯氧基甲基)-4,5-二氫。惡唾-2-基胺（參 見實例11) (2.53 g, 9.22 mmol)的乙醇(20 ml)溶液中加入4-派11 定-1-基-2-丁快酸乙S旨（1.80 g, 9.22 mmol)。反應混合物在 回流溫度下加熱2.5小時，然後冷卻至室溫。真空下除去溶 劑，殘餘物用快速層析法純化（矽膠柱，0-2% 7N NH3的 MeOH/CH2Cl2溶液），即製得1.44 g標題化合物，為白色固 體。[a]D25= +2_40 (c = 0.67, CHC13) C25H33N303,（423.25)，LCMS (ESI): 424.24 (M++H) !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.12 (d, 2H)，6.81 (d, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.25 (AB-m, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.52-2.34 (m, 4H), 1.93-1.69 (m, 6H), 1.58-1.16 (m, 11H). 實例38 (S)-2-(4-叔丁基-3-曱氧基-苯氧基甲基)_2,3_二氫喔。坐並 [3,2-a]嘧啶-7-酮 67 201124421
步驟1 : 1-叔丁基-2, 4-二曱氧基苯 向一 100 ml的圓底燒瓶中加入1,3-二甲氧基苯(20 g， 145 mmol)、2-氣-2-曱基-丙烷(40.27g，435 mmol)、ReBr(CO)5 (0.588 g，1.45 mmol)和二氯乙烧(260 ml)。在 60°C 擾拌反應 混合物18小時。然後將反應混合物冷卻至室溫。蒸發掉溶 劑並用矽膠柱層析法(0-10% EtOAc/庚烷)純化即得15.9 g 1-叔丁基-2, 4-二曱氧基苯為一透明油。
Ci2H1802, (194.13), MS (El): 194.1 (M+) lK NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.17 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.41 (dd，lH)，3.80 (s, 3H)， 3.78 (s，3H)，1.34 (s，9H) 步驟2 : 4-叔丁基-3-曱氧基苯酚 於-78°C向一攪拌中的1-叔丁基-2, 4-二曱氧基笨(2 g， 10.3 mmol)的 CH2C12 (40 ml)溶液中加入 1M BBr3 的二氯乙 烷溶液。在-50°C攪拌反應混合物4小時。用NaHC03的飽 和水溶液終止反應混合物的反應，並用二氯曱烷萃取兩次。 合並的有機相用水、濃鹽水洗滌，並乾燥(Na2S04)。矽膠柱 層析法(0_20°/〇 EtOAc/庚烷)給出0.560 g標題化合物，為黃 色油。
CiiH16〇2, (180.12), LCMS (ESI): 181.12 (M++H) ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.16 (d, 1H), 6.42 (m, 2H), 5.62 (br.s.,lH), 3.77 (s, 3H), 1.36 (s, 9H) 步驟2 :曱苯-4-石黃酸（S)-2-胺基-4,5-二鼠°惡e坐-4-基曱酉旨 68 201124421 於室溫下向氰胺氫鈉（5.6 g, 88 mmol)的曱醇（170 ml)懸 浮液中加入（2S)-(+)-對曱苯磺酸縮水甘油酯（20 g，88 mmol)。將反應混合物於室溫下授拌18小時，然後濃縮。將 殘餘物用水（100 ml)處理，並用乙酸乙酯萃取(200 ml)。用濃 鹽水洗滌有機層，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮。於室溫下 在高真空中進一步乾燥4小時，即得11.9 g標題化合物，為 白色固體。
CuH14N204S, (270.08), LCMS (ESI): 271.08 (M++H) 步驟3:曱苯-4-磺酸（S)-7-氧代-2,3-二氫-7H-噁唑並[3,2-a] 嘧啶-2-基甲酯 向曱苯-4-磺酸(S)-2-胺基-4,5-二氫噁唑-4-基曱酯（2 g， 7.4 mmol)的乙醇（30 ml)溶液中加入丙炔酸乙酯（0.8 g，8.15 mmol)。將反應混合物於回流溫度下攪拌2.5小時。將混合 物冷卻到室溫，並用矽膠柱快速層析法純化（2-9% MeOH/CH2Cl2)，即製得1.1 g標題化合物，為白色固體。 C14H14N2〇5S, (322.06), LCMS (ESI): 323.05 (M++H) !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.77 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 3H), 4.26- 4.19 (m, 1H), 2.47 (s, 3H). 步驟4 : (S)-2-(4-叔丁基-3-曱氧基-苯氧基曱基)-2,3-二氫噁 β坐並[3，2-a]p密°定-7-酮 向曱苯-4-磺酸（S)-7-氧代-2,3-二氫-7H-噁唑並[3,2-a] °密°定-2-基曱酯（0.683 g，2.12 mmol)的乙腈（50 ml)溶液中加 入4-叔丁基-3-曱氧基苯紛(0.420 g，2.33 mmol)，然後加入碳 69 201124421 酸絶(0.691 g，2.Π mmol)。反應混合物在回流溫度下搜掉1 小時，然後冷卻至室溫。真空下除去反應混合物中的溶劑。 將殘餘物用水(50 ml)處理，並用乙酸乙酯萃取（100 ml)。用 濃鹽水洗滌有機層，用NajO4乾燥、過濾並濃縮。用快迷 層析法(矽膠柱，0_5°/〇 MeOH/CH2Cl2)純化即得0.124、、 題化合物，為白色固體。[a]D25= -66.5° (c = 0.72, Q}^Qy ^ ci8H22N204, (330.16), LCMS (ESI): 331.16 (M++H) 3 · 6.42 (叻， ]H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, (d，1H)，6.37 (dd，1H), 6.11 (d，1H), 5.28 (m，1H)，4.3l 4H), 3.82 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) 實例39 (S)-2-(4-叔丁基-3-曱氧基苯氧基曱基)-5-乙基4 l & 噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮
5 ---氣 步驟1 :曱苯-4-確酸(S)·5-乙基-7-氧代-2,3-二氫n吳 唑並[3,2-a]嘧啶·2-基甲酯 心 向甲苯-4-續酸(S)-2-胺基-4,5-二氫。惡嗤-5-基甲醋（失見 實例39) (4 g，14.8 mmol)的乙醇（150 ml)溶液中加入戊块 酸乙酯（3.74 g，29.6 mmol)。將反應混合物於回流溫度下授掉 3小時。將混合物冷卻到室溫’並用快速層析法純化(石夕膠 杈，0-5 % 7N NH3 的 MeOH/CH2Cl2 溶液），即製得 2 〇8 ^ 標題化合物，為白色固體。 201124421
Ci6H18N205S, (350.09), LCMS (ESI): 351.Π (M++H) ]H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.74 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 5.76 (s，1H), 5.21 (m, 1H)，4.35 (m，3H)，4.11 (m，ih)，2.45 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 1.22(t, 3H) 步驟2 . (S)-2-(4-叔丁基-3-曱氧基苯氧基甲基)_5_乙基_2,3_ 二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮 向曱苯-4-績酸（S)-5-乙基-7-氧代-2,3-二氫-7Η-°惡唾並 [3,2-a>密咬-2-基曱酯（0.37 g，1.06 mmol)的乙腈（5〇 mi)溶液 中加入4-叔丁基-3-曱氧基苯盼（實例39)(0.21 g，1.16 mmol) ’然後加入碳酸鉋(0.378 g，1.16 mm〇i)。反應混合物 在回流溫度下攪拌3小時，然後冷卻至室溫。在真空了濃縮 反應混合物’並用快速層析法純化(硬膠柱，% 7N ΝΗ：3 的MeOH/CHWl2溶液），即製得0.124 g標題化合物，為白 色固體。 [α]〇25 = - 48.8。（c = 0.75, CHC13) C2〇H26N2〇4, (358.19), LCMS (ESI): 359.21 (M++H) 5H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.18 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.27 (m, 4H), 3.81(s, 3H), 2.48 (q, 2H), 1.33(s, 9H), 1.27 (t, 3H).s 實例40 〇S>2-(4-環己基苯氧基甲基)-7-氧-2,3-二氫-7H-噁唑並 [3,2-a]嘧咬-5-叛酸 71 201124421
步驟1 : m ο (-2-(4-環己基苯氧基曱基)-7-氧-2,3_二氫-7Η-鳴唑 並[，a]嘧啶士羧酸叔丁酯 73將(5^5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫噁唑-2-胺(2 g， 於(見實例35)溶於乙醇(5〇 ml)中。加入丁_2-块二 ^熱^丁崎65 g’ 7.3 mmol)。將反應混合物於回流溫度下 、/時。然後讓反應混合物達到室溫。在減壓真空下除 …見合物中的溶劑，殘餘物未經進一步純化直接使 W 為 〇5，㈣·22)，LCMS(ESI):427 f接吏 〇 1 >2·(4-環己基苯氧基曱基)-7-氧-2,3-二氫-7H-噁唑 並[3,2-a]嘧啶_5_羧酸 、向（外2-(4-環己基苯氧基曱基)-7·氧-2,3-二氫-7H-噁唑 並[3二2/]°密°定-5_叛酸叔丁醋（3.1 g, 7.3 mmol)的 CH2C12 (70 夜中加入三氣乙酸(〇皿g，7 3 _•將反應混合物 於至μ下攪拌72小時。減壓條件下除去反應混合物中的溶 劑’殘餘物用快速層析法純化（矽膠柱，2_5% MeOH/CI^Cl2)，即製得〇.08 g標題化合物，為白色固體。 [a]D25 = + 9.4 0 (c = 0.70, DMSO) C2〇H22N2〇5, (370.15), LCMS (ESI): 371.16 (M++H) ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.15 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.22 (m,lH), 4.71 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.44 (br.s.,lH), 1.91-1.66(m, 5H), 1.58 (s, 1H), 1.48-1.16 (m, 5H). 72 201124421 實例41 (S)-2-[4-(2,2-二甲基丙基)-苯氧基曱基]_2,3-二氫噁唑並 [3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1 : 4-(2,2-二曱基丙基)-苯紛 按照實例39中描述的程序，從1_(2,2_二曱基丙基)-4-甲氧基苯（參見 J. CTzew. Soc.，尸肌人 1989, 1705 -1706)製得標題化合物。
CnH^O (164.12), MS (El): 164.10 (M+) ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.01 (d, 2H), 6.74(d, 2H), 4.59 (s, 1H), 2.42 (s, 2H), 0.89 (s, 9H) 步驟2. (S)-2-[4-(2,2-二曱基丙基)·苯氧基曱基卜2,3_二氫惡 α坐並[3,2-a]a密咬-7-酮 將(S)-5-[4-(2,2-二甲基丙基)-苯氧基曱基]_4,5_二氫嚼唾 -2-胺（0.4 g，1.52 mmol)(見實例35 )溶於乙醇(2〇 mi)中。加 入丙炔酸乙酯（0.299 g，3.05 mmol)。反應混合物在微波爐中 於170°C下加熱20分鐘。減壓條件下濃縮溶劑，殘餘物用 快速層析法純化(矽膠柱，0-5%MeOH/CH2Cl2)，即製得〇 1〇6 g標題化合物，為白色固體。[a]D25 = - 54.0° (c q 46 CHC13) ’ C18H22N2〇3, (314.16), LCMS (ESI): 315.15 (M++H) ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.29 (d, 1H), 7.〇6 (d, 2H) 73 201124421 6.79(d, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.44-4.22 (m, 4H), 2.43 (s, 2H), 0.89 (s, 9H) 實例42 (S)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)-5-(四氫°比喃 -2-基羥曱基)-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1 : 4-(四氮°比喃-2-基氧基)-2-丁快酸乙酉旨 按照文獻中的程序從2-丙炔-2-基氧基四氫吡喃和氣曱 酸乙酯製得標題化合物（參見及的⑽，2〇〇6, 5697-5708)。
CnH1604 (212.11)，LCMS (ESI): 213.12 (M++H) ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4.81(m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.23 (q，2H)，3.82 (m，lH)，3.53 (m, 1H)，1.89-1.47 (系列 m, 6H), 1.31 (t, 3H) 步驟2:甲苯-4-磺酸（S)-7-氧代-5-(四氫吡喃-2-基羥甲 基)-2,3-二氫-7H-噁唑並[3,2-a]嘧啶-2·基曱酯 向曱苯-4-磺酸(S>2-胺基-4,5_二氫噁唑-5-基曱酯（參見 實例39) (5 g，18.5 mmol)的乙醇(80 ml)溶液中加入4-(四氫 吡喃-2-基氧基)-2-丁炔酸乙酯(4.72 g，22.2 mmol)。將反應混 合物於回流溫度下攪拌3小時。將混合物冷卻到室溫，並用 快速層析法純化(矽膠柱，，即製得2 7 201124421 g標題化合物，為白色固體。 C2〇H24N207S, (436.13), LCMS (ESI): 437.09 (M++H) lU NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.76 (dd, 2H), 7.37 (d, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.78 (m,2H), 1.58 (m, 4H) 步驟3 : (S)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)-5-(四氫口比 喃-2-基羥甲基)-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮 向甲苯-4-石黃酸（S)-7-氧代-5-(四氫°比喃-2-基經曱 基)-2,3-二氫-7H-噁唑並[3,2-a]嘧啶-2-基曱酯（2.69 g，6.16 mmol)的無水乙腈（70 ml)溶液中加入4-二環[3.3.1]壬-9-基 -苯酚（參見 WO 2008/112483) (1.47 g，6.8 mmol)，然後加人 碳酸絶(2 g，6 mmol)。反應混合物在回流溫度下擾拌1小 時’然後冷卻至室溫。真空濃縮反應混合物。將殘餘物用碳 酸氫鈉（50 ml)處理，並用CH2C12萃取（150 ml)。用水和濃鹽 水洗滌有機層，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮。快速層析法(矽 膠柱，0-5 % MeOH/CH2Cl2)給出0.95 g標題化合物，為白色 固體。[a]D25 = + 11.7。（c = 0.68, DMSO) C28H36N205, (480.26), LCMS (ESI): 481.27(M++H) ]H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.30 (d, 2H), 6.86 (dd, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.67 (br. s, 1H), 4.57-4.23 (m, 6H), 3-82 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.73 (br.s, 1H), 2.38 (br.s, 2H), 2.00-1.35 (系列 m, 18H). 75 201124421 實例43 (S)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基苯氧基曱基)-5-羥曱基-2,3- 二氫噁唑並[3,2 -a]嘧啶-7-酮
向（S)-2-(4-二環[3.3.1]壬·9-基-苯氧基曱基)-5-(四氫吼 喃-2 -基羥曱基)-2,3 -二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮（參見實例 43)(0.7 g，1.46 mmol)的曱醇（100 ml)溶液中加入對曱苯石黃酸 水合物(0.111 g，0.525 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌 18小時。快速柱層析法（矽膠柱，2% MeOH/CH2Cl2)給出 0.465 g叫-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)-5-經甲基 -2,3-二氫°惡唾並[3,2-a]°密咬-7-酮為白色固體。[a]D25 = + 3.0 0 (c = 0.61, DMSO) C23H28N204,（396.21)，LCMS (ESI): 397.21(M++H) NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.47-4.09 (m, 6H), 2.67 (s，1H)，2.37 (s, 2H)，2.01-1.27 (系列 m，12H) 實例44 (S)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基）-5-(2-羥乙 基)-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1 : (S)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基·苯氧基曱基)_5-[2-(四氫 76 201124421 °比喃-2-基氧基)_乙基]_2,3-二氫噁唑並[3,2_a]痛啶-7-酮 向按照實例39少驟3中的程序從甲苯_4_磺酸(S)-7_氧代 2,3-一氫-711-。惡〇坐並[3,2-3]〇街'1定-2-基曱|旨和5-(四氫〇比〇南_2_ 基氧基)-2-戊炔酸乙酯（參見WO 2008/112483)製備的曱苯 -4-續酸7-氧代_5_(四氫°比喃-2-基羥乙基)_2,3-二氫-7H-°惡唑 並[3,2-a]嘧啶基甲酯(2.1 g，4.7 mmol)的乙腈(70 ml)溶液 中加入4-二環[3.3.1]壬-9-基-苯酚，（參見實例43)，（1.1 g， 5.09 mmol) ’然後加入碳酸鉋（i.53g，4.7 mmol)。反應混合物 在回流溫度下攪拌3小時，然後冷卻至室溫。真空濃縮反應 混合物。將殘餘物用碳酸氫鈉（50 ml)處理，並用CH2C12萃 取（150 ml)。用水和濃鹽水洗滌有機層，用Na2s〇4乾燥、過 遽並濃縮。快速層析法(石夕膠柱，1_4 % MeOH/CH2Cl2)給出 〇·69 g標題化合物，為白色固體。 C29H38N205,（494.28)，LCMS (ESI): 495.27 (M++H) H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.29(d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.95-4.31 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.74 (m，3H)，2·36 (br.s，2H), 2.00-1.33 (系列 m，18H). 步驟2 : (S)-2-(4-二環[3.3.1]壬_9-基-苯氧基曱基)_5_(2_羥乙 基)-2,3-二氫噁嗤並[3,2-a]嘧咬-7-酮 按照實例44中的程序，從(s)_2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-笨氧基曱基)-5-[2-(四氫。比喃-2-基氧基)_乙基]_2,3-二氫噁唑 並[3,2-a]嘧啶-7-酮製得標題化合物。[a]D25= +6 8〇(c = 0.74, DMSO) 77 201124421 C24H3〇N2〇4, (410.22), LCMS (ESI): 411.23 (M++H) NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.26 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.94 (br.s, 1H), 4.46(t, 1H), 4.39-4.15 (m, 3H), 3.68(t, 2H), 2.68(s, 1H), 2.63(t, 2H) 2.37 (br.s，2H)，1.99-1.28 (系列 m，12H). 實例45 (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-(4-氟-苯曱基)-2,3-二氮 。惡α坐並[3,2-a]。密。定-7-酮
步驟1 . [3-(4-亂-苯基)-丙块-1-基]-二曱基砍烧 向2-二環己基膦基-2’，4’，6’-三異丙基-1,1’-聯苯(XPhos) (1 g，2.1 mmol)、PdCl2(CH3CN)2 (0.18 g，0.7 mmol)和 Cs2C03 (11.84 g, 36.3 mmol)中力口入無水乙腈（50 ml)、乙快基三曱基 石夕玩(4.42 g, 45 mmol)和 1-氣曱基-4-氟苯(5 g，34.6 mmol)。 在65°C攪拌反應混合物9小時。混合物冷卻到室溫後，加 入水(50 ml)，產物用乙酸乙酯萃取三次（150ml)。用濃鹽水 洗滌合並的有機萃取液，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮。快 速層析法(矽膠柱，M0 %乙酸曱酯/己烷)給出6.14g標題 化合物，為黃色油。 NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.29 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 0.19 (s, 9H) 步驟2 . 1-鼠-4-丙-2-快基苯 78 201124421 向[3-(4-氟-苯基）-prop-1-ynyl]-三曱基-矽烷（1 g，4.85 mmol)的 DMF (30 ml)懸浮液中加入 KF.2H20 (0.912 g，9.7 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌5小時。將反應混合物 倒入3NHC1 (120 ml)中，並用庚烷萃取。用碳酸氫鈉、水和 濃鹽水洗滌合並的有機萃取液，用Na2S04乾燥、過濾並濃 縮。快速層析法(矽膠柱，0-2 %乙酸曱酯/己烷)給出0.5 g標 題化合物，為黃色油。 C9H7F, (134.05), MS, (El): 134.02 (M+) !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.31 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.20 (t, 1H) 步驟3 : 4-(4-氟苯基)-2-丁炔酸乙酯 按照文獻中的程序從1 -氟-4 -丙-2 -炔基苯和氣曱酸乙酯 製得標題化合物（參見⑽，2006, 5697-5708)。 C12HuF02, (206.07), MS, (El): 206.05 (M+) JH NMR (300 MHz, CDC13): 7.30 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.69(s, 2H), 1.31 (t, 3H) 步驟4 : (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_5_(4_氟_苯曱基)_2,3_ 二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶_7·酮 將(5)-5-(4-環己基_苯氧基曱基)_4,5-二氫噪唾胺（〇.5 g，1_82 mmol)(見實例35)溶於乙醇(3 ml)中。加入4-(4-氟 本基)-2-丁炔酸乙S旨（0.45 g，2.19 mmol)。反應混合物在微波 爐中於170°C下加熱30分鐘。透過過濾分離得到晶質固體， 用己烷洗滌，真空乾燥，即得〇·7 g標題化合物，為米色固 201124421 C26H27FN203 (434.20)，LCMS (ESI): 435.21 (M++H)
lHNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (m, 2H), 7 i6 ( 4jjx 6.80(d，2H)，5.51 (s，1H)，5.28 (m，1H)，4.29 (m Λ ，化)，4.21 (m, 1H)，4.05 (m，1H)，3.92 (s，2H)， 2.44 (hr 、r.s，1H、 1.82-1.63 (m, 5H), 1.41-1.15 (m, 5H) Λ 實例46 (S)-2-[4-(4,4-二氟-環己基)-苯氧基曱基] 甲基-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮
F
F
、D 步驟1:曱苯-4-磺酸（S)-7-氧代-5_吡咯烷-1-基曱基 氫-7H-噁唑並[3,2-a]嘧啶-2-基曱酯 ’ 向曱苯-4-石黃駿(S)-2-胺基-4,5-二氫°惡。坐-5-基曱妒（ 實例39) (12 g，45.0 mmol)的乙醇(300 ml)溶液中力 *見 咯烷-1-基-2-丁炔酸乙酯（參見實例37) (8.16 g,4s &，w mrnol)。 將反應混合物於回流溫度下攪拌3小時。將混合物冷卻" 溫，並用快速層析法純化(石夕膠柱，1-6 % MeOH/CH2Cl2)， 即製得5.0g標題化合物，為米色固體。 C19H23N3〇5S, (405.14), LCMS (ESI): 406.16 (M++H) !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.47 (AB-m, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.80 (m, 4H) 步驟2: (S)-2-[4-(4,4-二氟-環己基)-苯氧基曱基] 201124421 基甲基-2,3-二氫σ惡°坐並[3,2-a]a密呀，7_綱 向曱苯-4-磺酸(S)-7-氧代-5-¾咯烷基曱基_2,3_二氫 -7H-噁唑並[3,2-a]嘧啶-2-基曱酯（5 g，12 3 mm〇i)的乙腈（3〇〇 ml)溶液中加入4-(4,4-二氟環己基苯酚，（參見w〇 2008/112483) (2.62g，12.3 mmol)，然後加入碳酸鉋(4 g，12 3 mmol)。反應混合物在回流溫度下攪拌1小時，然後冷卻至 室溫。真空濃縮反應混合物。將殘餘物用碳酸氫鈉（1〇〇 ml) 處理’並帛CH2C12 $取(150 ml)。用水和濃鹽水洗務有機 層，用NhSO4乾燥、過濾並濃縮。快速層析法(矽膠柱，〇_5% MeOH/CH2Cl2)給出1.1 g標題化合物，為白色固體。[α]〇25 =+ 1.8 0 (c = 0.56, CHC13) ° C24H29F2N3O3, (445.22), LCMS (ESI): 446.19 (M++H) !H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7.13 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5 93 (s, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.50 (AB-m, 2H), 4.26 (AB-m, 2H), 3.42 (s, 2H)，2.54 (m，5H)，2.18 (m，2H), 1.97-1 66 (系列 m 10H). ’ 實例47 (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基)-5-嗎琳_4_基甲基3 一 氫α惡唾並[3,2-a]喊咬-7-酮 °χν>...... 〇 向⑹-5-(4叔丁基苯氧基曱基)_4,5_二氫噁唑_2_胺(參見 201124421 WO 2008/112483) (0.4 g，1.6 mmol)的乙醇(3 ml)溶液中加入 4_嗎啉_4_基_2_丁炔酸乙酯（0.381 g，1.93 mmol)。反應混合物 在微波爐中於170°C下加熱30分鐘。真空除去反應混合物 中的溶劑，殘餘物用快速層析法純化（矽膠柱’ 〇-3% MeOH/CH2Cl2)，即製得〇.596 g標題化合物，為淺棕色固體。 C22H29N3O4, (399.22), LCMS (ESI): 400.24 (M++H) NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.32 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.53 (AB-m, 2H), 4.29 (AB-m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.32 (d, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.30 (s, 9H). 實例48 (S)-2-[4-(l，l-二曱基丙基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫噁唑並 [3,2-a]嘧啶-7-酮
將(S)-5-[4-(l，l-二曱基丙基)-苯氧基曱基]-4,5-二氫噁唑 -2-胺(2 g, 7.6 mmol)(參見 WO 2008/112483 )溶於乙醇（1〇 mi) 中。加入丙快酸乙酯（0.824 g，8.4 mmol)。反應混合物在微波 爐中於170°C下加熱20分鐘。透過過濾分離得到晶質固體， 用己烷洗滌，真空乾燥，即得0.918 g標題化合物，為白色 固體。[a]D25 = - 55.4 0 (c = 0.74, CHC13) C18H22N2〇3 (314.16), LCMS (ESI): 315.17 (M++H) ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.23 (m, 3H), 6.82 (d, 2H), 6.10(d，1H)，5.29 (m，1H)，4.34 (m，4H)，1.60 (q，2H)，1.24 (s， 6H), 0.68 (t，3H) 82 201124421 實例49 .(S)-2-[4-(l，卜二曱基丙基)-苯氧基曱基]_5-甲基_2,3-二 氫噁唑並[3，2-a]嘧啶-7-酮
依實例49所述，以（S)-5-[4-(l，l-二曱基丙基)_苯氧基甲 基]-4,5-二氫噁唑-2-胺和2-丁炔酸乙酯作為起始材料製得標 題化合物。[a]D25 = - 38.3 0 (c = 0.60, CHC13)
Ci9H24N2〇3 (328.18), LCMS (ESI): 329.17 (M++H) Ή NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.25 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.85(s，1H)，5.27 (m，1H)，4.31 (m, 4H)，2.25 (s，3H)，1.61 ⑻ 2H)，1.25 (s，6H)，0.66 (t，3H) ’ 實例50 (S)-2-[4-(l，l-二曱基丙基)-苯氧基曱基]_5_乙基—2,3_二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮
依實例49所述，從((S)-5-[4-(l，l-二曱基丙基)·苯氧基曱 基]-4,5-二氫噁唑_2_胺和和2-戊酸乙酯製得標題化合物。 [α]〇25 = - 32.6° (c = 0.61, CHC13) C2〇H26N2〇3 (342.19), LCMS (ESI): 343.18 (M++H) Ή NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.26 (d, 2H), 6.81 (d，2H) 83 201124421 5.88 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.32 (m, 4H), 2.49 (q, 2H), 1.61 (q, 2H), 1.26 (m, 9H), 0.66 (t, 3H) 實例51 (S)-2-[4-(l，l-二甲基丙基)-苯氧基甲基]-5-氟甲基-2,3-二氫°惡β坐並[3，2-a]α密β定-7-嗣
向（S)-5-[4-(l，l-二曱基丙基)-苯氧基曱基]-4,5-二氫噁唑 -2-胺(0.9 g，3.43 mmol)(實例49)的乙醇(30 ml)溶液中加入 4-氟-2-丁快酸乙酯（0.5 g，3.84 mmol)(參見 J Og CTzem 1981，46, 1532)。反應混合物在回流溫度下攪拌4小時，然 後冷卻至室溫。真空下除去溶劑，殘餘物用快速層析法純化 (矽膠柱，0-5 %MeOH/CH2Cl2)，即製得0.5 g標題化合物， 為白色固體。[a]D25 = - 32.1 ° (c = 0.70, CHC13) C19H23FN203 (346.17)，LCMS (ESI): 347.17 (M++H) ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.24 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.00(d, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.20 (dd, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.32 (m, 3H),1.60 (q, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.66 (t, 3H). 實例52 (S)-2-[4-(2,2-二曱基丙基)-苯氧基曱基]-5-曱基-2,3-二 氫。惡吐並[3,2-a] °密。定-7-酮 84 201124421
從(S)-5-[4-(2,2-二曱基丙基)_苯氧基曱基]_4,5_二氣。惡唤 -2-胺和2-丁炔酸乙酯製得標題化合物。[a]D25= > 36 4° (c = 0.73, CHC13) C19H24N203 (328.18)，LCMS (ESI): 329.17 (M++H) !H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7.05 (d, 2H), 6.80(d, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.27 (m, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 0.89 (s, 9H). 實例53 (8)-2-[4-(2,2-二曱基丙基)-苯氧基甲基]_5-乙基-2,3-二 氫噁唑並[3,2 - a]嘧啶-7 -酮
從(8)-5-[4-(2,2_二曱基丙基)-苯氧基曱基]-4,5-二氫°惡唾 -2-胺和2-戊炔酸乙酯製得標題化合物。[a]D25 = - 34.4 ° (c = 0.68, CHCI3) C2〇H26N203 (342.19), LCMS (ESI): 343.19 (M++H) ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.05 (d, 2H), 6.79(d, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.29 (m, 4H), 2.50 (q, 2H), 2.43 (s, 2H)，1.28 (t, 3H)，0.89 (s, 9H). 實例54 85 201124421 (S)-2-[4-(2,2-二甲基丙基)-苯氧基甲基]-5-氟甲基-2,3-二氫。惡β坐並[3，2-a]ρ密β定-7-酿）
從(S)-5-[4-(2,2-二曱基丙基)-苯氧基甲基]-4,5-二氫。惡唾 -2-胺和4-氟-2-丁块酸乙S旨製得標題化合物（參見C々e/?2. 1981,46,1532)° [a]D25 = -35.5° (c = 0.60, CHC13) C19H23FN203 (346.17), LCMS (ESI): 347.16 (M++H) W NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.05 (d，2H)，6.78(d，2H), 6.05 (d,lH), 5.30 (m, 1H), 5.21 (d, 2H), 4.51-4.21 (m, 4H), 2.44 (s> 2H), 0.88 (s, 9H) 實例55 2-[4-(3-氧代-環己—μ烯基)_苯氧基曱基]_2,3_二氫噁唑 並[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1:3_(4_羥笨基)-環己-2-烯酮 Ο μ 5〇 ml的4-(2-四氫-2Η-吡喃氧代）苯基溴化鎂的0.5 Μ THF /谷液中滴加3_乙氧基_2_環己嗣⑽賊％職 將反應物2拌過夜，然後用25 ml 2 4 Ν的Ηα水溶液終止 反應在至溫下攪拌3小時後，將反應混合物倒入水中，並 用乙趟萃取。有機相用濃鹽水萃取，在5 Α分子篩上乾燥: 過;慮並在真空L形成的黃色©體從乙酸乙i旨和庚烧中 86 201124421 重結晶’即得2.95 g標題化合物’為棕褐色固體。熔點16〇。\ 162 0C。 、
Ci2H12〇2 (188.23) LCMS (ESI): 189.8 (M+H)+ NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.50 (d，2H)，6.90 (d，2H)，6.42 (s，1H)，6.23 (br s，1H)，2.78 (t，2H)，2.51 (t，2H), 2.15 (m 2H). ’ 步驟2 : 2-[4-(3-氧代-環己-1-烯基)-苯氧基曱基]_2,3-二氫噪 D坐並[3,2-a]。密咬-7-酮 向3-(4-輕苯基)-環己-2-烯_(0.376 g, 2 mmol)的4〇如 MeCN溶液中加入Cs2C03 (0.78 g，2.4 mmol)。於室溫下授掉 混合物過夜。加入固體甲苯_4-續酸7-氧代-2，3-二氫-7H-噁唾 並[3,2-a]%、咬-2-基甲自旨（0.645 g，2 mmol)，得到的混合物在 室溫下攪拌1周。過濾濃稠的反應混合物，並在真空下濃 縮。殘餘物部分溶解於二氯曱烷中，並用飽和NaHC03萃 取。二氣曱烷萃取液在4A分子篩上乾燥，過濾並在真空中 濃縮’即製得0.34 g淺黃色固體。將該固體溶於二氯曱烷中 並用乙醚稀釋。透過過濾分離得到白色固體，用乙醚洗滌， 真空乾燥’即得〇.16g標題化合物，為白色固體。熔點184〇-185。C (dec·)。 [a]D25 = - 80.0。（c = 0.73, CHC13)
Ci9H18N2〇4 (338.37) LCMS (ESI): 339.13 (M+ +H). ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.50 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.15 (m, 2H). 87 201124421 實例56
2-[4-(5,5-二曱基氧代-環己4烯基）苯氧基曱 基]^二氫噁唑並[3，2-al嘧啶_7-酮 步驟1 : 稀酮 5,5_二曱基-3-[4-(四氫0比0南_2_基氧基)苯基]-環己-2- 向Cul (0.048 g，0.25 mm〇i)的1〇 mi 丁取懸浮液中加入 ，，，N四曱基乙一胺(〇.〇4 ml，0.25 mmol)。懸浮物溶解 得f 了一個清澈的綠色溶液。將這-綠色溶液加到冰冷的 3=5,5-二甲基-環己_2H-嗣（5g，31.5mmo1)的 10〇ml 乙 醚心液中。向這一冰冷溶液中滴加4四 苯基漠化軸50 _謂爾紐。料賴反^合物 緩慢溫至室溫並攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和N^ci 中，並用乙醚萃取。乙醚層再用飽和NH4C1萃取一次，飽 和NaHC03萃取-次’以及濃鹽水萃取—次。乙醚層在真空 下濃鈿’殘餘物以1/5乙酸乙酯/庚烷作為洗脫液的矽膠柱層 析法純化給出3.95 g標題化合物，為淺黃色固體。 H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.50 (d, 2Η), 7.08 (d, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.95-3.8 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.6 (s, 2H), 2.3 (s, 2H), 2.1-1.55 (m, 6H), 1.1 (s, 6H). 步驟2 : 3·(4-羥苯基)-5,5-二曱基-環己-2-烯酮 將5,5-二曱基-3-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基]_環己·2_ 烯酿1(3.95 g，13.2 mmol)溶於400 ml的MeOH中，並用對甲 201124421 笨J夂亡5物(0.25 g，1·32 mmol)處理。溶液顏色變成亮紅 色在至溫下攪拌混合物15小時並在真空下濃縮。將殘餘 物溶於乙醚，並用飽和NaHC〇3萃取兩次，濃鹽水萃取一 次。將乙_在3A分子_上乾燥，過濾並真空濃縮。形成 的固體從乙酸乙s旨和庚烧中重結晶，即得158 g標題化合 物，為橙黃色晶體。熔點190〇-192〇c。 C14H1602 (216.28) LCMS (ESI):峰出現在 〇 84 分鐘’ 質量 217.1 (M+H)+ lH NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.45 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.4 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 2.6 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), l.i (s? 6H). 步驟3 : 2-[4-(5,5_二曱基_3_氧代_環己七稀基)_苯氣基甲 基]-2,3-二氫噁唑並[3,2_a]嘧啶_7_酮 向3-(4-羥苯基）-5,5_二曱基-環己-2-烯酮（0.433 g，2 mmol)的 40 ml MeCN 溶液中加入 Cs2C〇3 (0.78 g，2.4 mmol)。於室溫下攪拌混合物過夜。加入固體甲苯磺酸7_ 氧代_2,3_二氫-7H-噁唑並[3,2-a]嘧啶-2-基甲酯（0.645 g，2 mmol)。於室=下鮮混合物丨周。過渡濃躺反應混合物， 並在真空下濃縮。殘餘物部分溶解於二氣曱烷中，並用 顧⑽水溶液萃取。再用二氣曱烧萃取肺叫水層三 次。合並的有機萃取液在4 A分子_上乾燥，過濾、並在直空 中濃縮’即製得〇.43g淺黃色固體。將該固體溶於二氣甲烧 中亚用乙醚稀釋。透過過紗離得到白色固體，用乙鍵洗 滌真工乾燥’即得0 28 g標題化合物，為白色固體。炼點 89 201124421 [α]〇25 = - 70.5 0 (c = 0.72, CHC13) C21H22N2〇4 (366.42) LCMS (ESI): 367.21 (M+ +H). NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.50 (d，2H)，7.25 (d，1H) 6 % (d，2H)，6.35 (s，1H)，6.1 (d，1H)，5.35 (m，1H)，4.5、4.25 ( 3 4H), 2.6(s, 2H),2.33 (s, 2H), 1.15 (s, 6H). 如， 實例57 2-[4-(l-甲基-3-氧代-環己基)_苯氧基曱基]_2,3、二 唑並[3，2a]嘧啶-7-酮 一氧、
.甲基·3普(四氫°比喃-2·基氧基)-苯基]-環已綱 步驟
——， •一」y 曰|〇J 向 Cul (0.048 g，0.25 mm〇1)的 5〇 ⑹乙鴨浮 入 N，N，N，，N，_四甲基乙二胺（0.04 ml，0.25 議〇1)。在室 I ^ 攪拌該混合物丨5分鐘直到所有的Μ都溶解了為止。= 合物冷卻到〇〇C，並加入4你四氫W南氧代)苯基㈤ 鎂的50副.5 M THF溶液。於代㈣混合物15分鐘、鈔 後在30分鐘的__加3甲基_2環己_(29 _ 1 mmol)的0.5 Μ乙崎溶液。结、故 讓飧稠的反應混合物溫熱至室還 並祕過* 4於至酿15小時後，濃㈣反應混合物已淳 解’形。將該清澈溶液倒人3Gmi的丄^ HC1中，振搖後分層。有機、如 和Λ…，蟣相用飽和NaHC〇3溶液、濃鹽外 卒取，在4 A分子師上乾焊， 廿么丄^ A ra μ過濾並在真空下濃縮，即得8J g育色油。汽色油用，挺層析法純化，用乙酸乙_ 201124421 (1/10)洗脫，即得1.97 g標題化合物，為白色固體。 4 NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.21 (d, 2H)，7.0 (d，Γη)，5.4 (m， 1H)，3.95-3.88 (m，1H)，3.63-3.58 (m, 1H)，2.84 (d，1H)，2.4 (/ 1H)，3.30 (t, 2H)，2.2-2.1 (m，1H)，2.1-1.5 (m, 9H),、3 (’s，3H) ’ 步驟2 : 3-(4-羥苯基)-3-曱基-環己酮 ’ 將3-曱基-3-[4-(四氫吼喃-2-基氧基）_笨基]_環己酮 (1.97 g，6.83 mmol)溶於120 ml的MeOH中，並用對甲苯旛 酸水合物（0.13 g，0.68 mmol)處理。在室溫下攪拌混合物15 小時並在真空下濃縮。將殘餘物溶於乙醚，並用飽和NaHC〇3 萃取兩次，濃鹽水举取一次。乙驗層在3A分子篩上乾燥， 過濾並在真空中濃縮’即製得0.86 g標題化合物，為淺黃色 油。 C13H1602 (204.27) LCMS (ESI):峰出現在 〇_75 分鐘，質 量 205.0 (M+H)+ !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.15 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.0 (s, 1H), 2.9 (d, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.3 (t, 2H), 2.25-2.1 (m, 1H), 1.95-1.8 (m, 2H), 1.7-1.55 (m, 1H), 1.3 (s, 3H). 步驟3 : 2-[4-(l-曱基-3-氧代-環己基)-苯氧基曱基]_2,3_二氫 °惡π坐並[3，2a]喷咬-7-酮 向3-(4-輕苯基)-3-曱基-環己酮(0.817 g, 4 mmol)的1〇〇 ml MeCN溶液中加入Cs2C03 (1.3 g, 4 mmol)。於室溫下擾 摔混合物過仪。加入固體曱苯-4-續酸7-氧代-2,3-二氫 °惡°坐並[3,2-a]°密σ定-2-基甲酯（0.645 g，2 mmol)。於室溫下擾 拌混合物1周。真空濃縮反應混合物。殘餘物部分溶解於二 91 201124421 氣曱烧中，並用NaHC〇3水溶液萃取。用二氣甲烧萃取 NaHCO；}水層三次。合並的一氯曱燒萃取液在4a分子筛上 乾燥’過濾並在真空中濃縮’即製得0.54 g淺黃色油。該油 部分溶解於乙酸乙酯並過濾。濾液用庚烷稀釋直到變渾濁。 將渾濁的混合物放置一邊並讓乙酸乙酯蒸發。將白色固體中 的母液潷掉，並在真空中乾燥白色固體，即得〇.〇5 g標題化 合物。熔點 116。- 119° C。 [a]D25 = _ 5.5 ° (c = 0.74, DMSO) C20H22N2〇4 (354.41) LCMS (ESI): 355.16 (M+ +H). 'H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.26-7.2 (m, 3H), 6.8 (d, 2H), 6.1 (d, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.45 - 4.2 (m, 4H), 2.85 (d, 1H)，2.42 (d，1H)，2.3 (t，2H)，2.2-2.1 (m，ih)，1.95-1.8 (m， 2H), 1.7-1.55 (m, 1H), 1.3 (s, 3H). 實例58 2-[4-(l，3,3-三甲基-5-氧代-環己基)_苯氧基甲基]_2,3_二 氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1 : 3,3,5-三曱基_5-[4-(四氳吼喃_2_基氧基)_苯基]_環己 酮 向Cul (0.095 g，1 mmol)的100 ml乙醚懸浮液中加入 N，N，N，，N，_四曱基乙二胺(0_15 ml，〇.5 mm〇1)。在室溫下攪 該混合物15分鐘直到所有的CuI都溶解了為止。將混合物 201124421 冷卻到 0 C，並加入 ® θ β ^ 100 W 〇 5 w y认5 Η_比喃乳代)本基漠化鎂的 .5 M THF洛液。於0〇C攪拌混合物15分鐘，缺後 $为名童的時間内滴加3,5,5_三甲基_環己_2.同（異伽） …田Γ1 ’ 5G mmQl)的G.5 M乙醚溶液。讓反應混合物溫孰至 至，皿亚授拌過夜。在室溫下保持15小時後，用氣化錢的飽 和水溶液終止反應混合物的反應。將終止反應的混合物倒入 ^中’並用乙趟萃取。有機層用㈣祕和〖2〇〇3的水溶液 萃取’然後用濃鹽水萃取。乙喊層在5A分子篩上乾燥，過 ;慮並在真工中’辰^ ’即製彳于16 g黃色油。黃色油用石夕膠柱 層析法純化，用乙酸乙酯/庚烷（1/2〇)洗脫，即得7g標題化 合物，為無色油。 】H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.25 (d，2H)，6.95 (d, 2H), 5.35 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.0 (d, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.25-1.75 (m, 7H), 1.7-1.5 (m, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 0.4 (s, 3H). 步驟2 : 3-(4-羥苯基)-3,5,5-三曱基_環己酮 將3,3,5-二曱基-5-[4-(四氫。比喃_2_基氧基)_苯基]_環己 酮（1.89 g，6 mmol)溶於60 mi的Me〇H中，並用對曱苯磺酸 水合物(0.114 g，0.6 mmol)處理。在室溫下攪拌混合物15小 時並在真空下濃縮。將殘餘物溶於乙醚，並用飽和NaHC〇3 萃取兩次，1 N NaOH萃取三次。用乙醚萃取合並的Na〇H 萃取液，然後用濃HC1酸化。用乙醚萃取渾濁的水溶性萃 取液。乙醚層用NaHC〇3溶液萃取，然後用濃鹽水萃取。乙 醚層在3A分子篩上乾燥’過濾並在真空中濃縮，即製得〇 85 93 201124421 g白色固體。讓白色固體從乙醚/庚烷中重結晶析出，即製得 〇.8g標題化合物，為白色晶體。熔點=138M40°C。 Ci5H20〇2 (232.33) LCMS (ESI): 233.1 (M+H)+ !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.2 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.65 (br s, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.2 (dd, 2H), 2.1 (d, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 0.3 (s, 3H). 步驟3 : 3,3,5-三甲基-5-[4-(四氫吡喃_2_基氧基)-苯基]-環己 酮 向3_(4-羥苯基)-3,5,5-三曱基-環己酮(0.232 g，1 mmol) 的 20 ml MeCN 溶液中加入 Cs2C03 (0.39 g，L2 mmol)。於室 溫下攪拌混合物過夜。加入固體甲苯_4_磺酸7_氧代_2,3_二 氫-7Ηϋ並[3,2-a]嘧啶-2-基曱酯（0·322 g，1 mm〇1)。於室 下棍拌混合物6天。將反應混合物倒入二氯曱院中，並用 NaHC〇3水溶液萃取。再用二氯曱烷萃取NaH(：〇3水層二 次。合並的二氣甲烧萃取液在4A分子筛上乾燥 真空中浪縮，即製得0.27 g淺黃色油。該油部分溶解二乙酸 乙酯並過濾―。濾液用庚烷稀釋直到變渾濁。將 放置-邊並讓乙酸以旨蒸發。將白色固體中的母液潷^並 在真空中乾燥白色固體，即得〇.llg標題化合物。熔點137。— 139 C。[a]D25 = - 45.0 〇(c = 0.70, CHC13) C22H26N204 (382.46) LCMS (ESI): 383.19 (M+ +H) ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.26-7.2 (m, 3Η), 6.78 (d> 2H), 6.05 (d, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 4 35 - 4 2 (m 3H), 3.0 (d, 1H)5 2.35 (d, 1H), 2.2 (dd, 2H)5 2.1 (d, 1H), I.95 94 201124421 (d, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 0.35 (s, 3H). 實例59 2-[4-(2,6,6-三甲基-4-氧代-二環[3.1.1]庚-2-基)-苯氧基 甲基]-2,3-二氫°惡唾並[3,2-a]。密σ定-7-酮
步驟1 : 4,6,6-三曱基-4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-二環 [3.1.1]庚-2-酮 向Cul (0.095 g，1 mmol)的100 ml乙醚懸浮液中加入 N，N,N’,N’-四曱基乙二胺（0.15 ml，0.5 mmol)。在室溫下攪拌 該混合物15分鐘直到所有的Cul都溶解了為止。將混合物 冷卻到0°C，並加入4-(2-四氫-2H-吡喃氧代）苯基溴化鎂的 100 ml 0.5 M THF溶液。於0°C攪拌混合物15分鐘，然後 在90分鐘的時間内滴加（13,58)-4,6,6-三甲基-二環[3.1.1]庚 -3-稀-2-酮（（-)-馬鞭稀酮）（7.51 g，50 mmol)的0.5 Μ乙醚溶 液。讓反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。在室溫下保持 15小時後，用氯化銨的飽和水溶液終止反應混合物的反應。 將終止反應的混合物倒入水中，並用乙醚萃取。有機層用 Ν&2$2〇5和K2CO3的水溶液卒取’然後用濃鹽水卒取。有機 萃取液在5Α分子篩上乾燥，過濾並在真空中濃縮，即製得 16.5 g黃色油。黃色油用石夕膠柱層析法純化，用乙酸乙醋/ 庚烷（1/20然後1/10)洗脫，即得10 g為少量馬鞭烯酮污染 的標題化合物，為淺黃色油。 95 201124421 !H NMR (CDCls, 300MHz), 6 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.4 (m, 1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.65-2.5 (m, 3H), 2.1-1.5 (m, 7H), 1.45 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.1 (s, 3H). 步驟2 . 4-(4-經苯基)-4,6,6-三曱基-二環[3.1.1]庚-2-酉同 將4,6,6-三曱基-4-[4-(四氫吼喃-2-基氧基)-苯基；μ二環 [3.1_1]庚-2-酮（6.75 g，20.6 mmol)溶於 300 ml 的 MeOH 中， 並用對曱苯確酸水合物(0.6 g，3.15 mmol)處理。在室溫下授 拌混合物15小時並在真空下濃縮。將殘餘物溶於乙鱗，並 用飽和NaHCCh萃取兩次’ 1 N NaOH萃取三次。用乙醚萃 取合並的NaOH萃取液，然後用濃H2S04酸化。用乙醚萃 取濃稠的水層。乙越層用飽和NaHC〇3溶液洗膝，然後用濃 鹽水洗務。乙醚層在3A分子篩上乾燥，過遽並在真空中浪 縮’即製得3.85 g黃色固體。讓黃色固體從四氫。夫喃/庚烧 中重結晶析出’即製得1.59 g標題化合物，為淺黃色固體。 熔點=174°-177° C。 C16H20O2 (244.34) LCMS (ESI): 245.1 (M+H)+ NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.1 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.8 (br s, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.8 (d, 1H), 2.65-2.5 (m, 3H), 1.45-1.3 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.14 (s, 3H). 步驟3 : 2-[4-(2,6,6-三曱基-4-氧代-二環[3丄1]庚_2_基)_苯氧 基曱基]-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶_7_酮 向 4-(4-經苯基)-4,6,6·三曱基-二環[3.1.1]庚_2_酮（〇.489 g，2 mmol)的 40 ml MeCN 溶液中加入 Cs2C03 (0.717 g，2.2 96 201124421 Γ7 °於至溫下娜混合物過夜。加入固體F苯-4-石黃酸7-乳代-2,3·二氫㈣並[3叫射旨⑼⑷、仏2 mmol)。於至溫τ攪拌混合物2周。將反應混合物倒入二氣 f炫中’並用聰〇)3水溶液洗滌。用二氯甲料取NaHc^ t層五次。合並的二氯甲燒萃取液在4A分子筛上乾燥，過 處並在真空中濃縮，即製得Mg無色油。該油部分溶解於 乙酸乙S旨並過濾。濾、液用歧稀釋細 合物放置-邊並讓乙酸乙嶋。將白色固體； 掉’用乙醚洗條白色固體並在真空中乾燥，即得〇.心標題 化合物。溶點 169◦-172° C。 [ot]D25 = - 34.7°(c = (T73 DMSO) '， C23H26N204 (394.47) LCMS (ESI): 395.2 (M+ +H). ^ NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.3 (d, 1H), 7.15 (d 2H) 6 82 (d，2H)，6.05 (d，1H)，5.35-5.25 (m，1H), 4 42 (t mM % 4.2 (m, 3H), 3.13 (d, 1H), 2.8 (d, 1H), 2.63-2.5 (m '3H) 1.46-1.2 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), U6 (S} 3H)/ ’ 實例60 2-[4-(3_經基-1，3,5,5_四甲基環己基)_笨氧基甲基山_ 二氫噁唾並[3，2-a]11密咬-7-酮 ’
步驟1: 3,3,5-三曱基-5-[4-(四氫吨喃_2_基氧基)_苯基]_環己 97 201124421 向Cul (0.095 g，1 mm〇l)的100 mi乙醚懸浮液令加入 N，N，N’，N，-四曱基乙二胺(o」5 ml，0.5 mm〇i)。在室溫下攪拌 該混合物15分鐘直到所有的Cul都溶解了為止。將混合物 冷部到0°C’並加入4-(2-四氫_2H-口比喃氧代)苯基漠化 1〇〇 ml 0·5 M THF溶液。於0°C攪拌混合物15分鐘然 在90分鐘的時間内滴加3,5,5·三甲基_環己婦酮（異^ ^ (HWoD的〇·5Μ乙醚溶液。讓反應混溫 拌過夜。在室溫下保持15小時後，用氣化： =飽=溶液終止反應混合物的反應。將終止反應的混 ^更多的水中’並用乙_取。有機層用叫祕和 液萃取，然後用濃鹽水萃取。乙料取液在5 3 =燥，然細並在真空中濃縮，即製得16g黃色油。 謂㈣析法純化，k紅⑽郎/2Q)洗脫， 即仔7 g標題化合物，為無色油。 'H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.25 rn 〇ττ (m，1H)，3.95-3.85 (m，1H)，3.63-3.5’8 ( 6.= (d，2^，5.35 2.35 (d，1H)，2.25-1.75 (m，7H)，丨 7 i ^，，.山 1H)， =2 W-H4·(四氣⑽基氧基)箱-環 向冰冷的3,3,5-三甲基& 基]-環己酮的G.l M THF溶液中1 i °比喃_2_基氧基)_苯 3 MTHF溶液。讓混合物1力:甲基氯化鎮(8吨24 B小時後，透過滴加水，然後^^至室溫賴拌過夜。 同加飽和NH4C1水溶液終止 98 201124421 反應。將混合物倒入冰中，用乙醚萃取該水溶性混合物。乙 喊層用濃鹽水洗條’在5A分子篩上乾燥，過濾、並在真空中 濃縮’即製得4.2 g無色油。用矽膠柱層析法純化無色油， 用乙酸乙酯/庚烷（1/20然後1/10)洗脫。從酮的順式和反式 加成反應成分離出兩個產物。 產物 1 (TLC 1/5 EtOAc/庚烧 Rf = 0.12) NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.44 (d，2H)，6.95 (d，2H)，5.36 (t，1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.05-1.2 (m, 11H), 1.2 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). 產物 2 (TLC 1/5 EtOAc/庚烧 Rf = 0.09)NMR (CDCI3 300MHz), δ 7.3 (d, 2H)，7.0 (d，2H)，5.4 (m, 1H), 4.0-3.9 (m， 1H), 3.65-3.58 (m，1H)，2.1-1.1 (m，12H)，1.53 (s, 3H), 1 35 (s 3H), 1.35-1.3 (br s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.9 (s, 3H). 步驟3 : 4-(3-羥基-1，3,5,5-四曱基環己基)-笨酚 將步驟2得到的產物i，1，3,3,5_四曱基_5·[4_(四氫吡喃 -2-基氧基)-苯基]-環己醇（2.22 g, 6.68 mmol)溶於1〇〇 的 MeOH中，並用對甲苯磺酸水合物(〇 〇95g，〇.5m咖處理。 在室溫下攪拌混合物1小時並在真空下濃縮。將殘餘^溶於 乙醚，並用飽和NaHCCh萃取兩次，並用濃鹽水萃取。=醚 層在4A分子篩上乾燥，過濾並在真空中濃縮，即製得1 $ ' 標題化合物，為白色晶體。 、 g
Ci6H2402 (248.37) LCMS (ESI): 231.19 (Μ - H Ο + H)+質譜顯示母離子位於248.16 2 NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.4 (d, 2H), 6.62 (d, 2H) 99 201124421 6.25(br s, 1H), 2.7 (d t, 1H), 2.4 (d t, 1H), 1.8 (br s, 1H) 1H)，1.35 (d，1H)，1.3-1.1 (m，2H)，1.28 (s，3H)，U2’/*5(d 0.93 (s，3H)，0.77 (s，3H). S，3H)， 將步驟2得到的產物2 ’ 1，3,3,5_四曱基四言 基氧基)-苯基]-環己醇（1.6 g，4.8 mmol)溶於1〇〇气比味 MeOH中，並用對甲苯磺酸水合物(0.095 g，0.5 mm()1如的 在室溫下攪拌混合物1小時並在真空下濃縮。將殘餘4^、^、。 乙醚，並用飽和NaHC〇3萃取兩次，並用濃鹽水萃取。 層在4A分子篩上乾燥，過濾並在真空中濃縮，即製得1 = g標題化合物，為灰白色泡沫。 H2O + C16H2402 (248.37) LCMS (ESI): 231.19 (Μ Η)質譜顯示母離子位於248.17 !H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.25 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.8 (br s, 1H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.82-1.7 (m, 2H), 1.62-1.5 (m, 3H) 1.49 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.05 (br s, 1H), 0.9 (s! 3H). ： 2-[4-(2^ ^ 基曱基]-2,3-一虱噁唑並[3,2_a]嘧啶_7_酮 向4-(3-經基-ms四曱基環己基)笨酉分（ι ι6 & * 7 麵〇1)的 5〇 ml 1/1 MeCN/THF 溶液中加入 Cs2C〇3 (0·7，17 g， .2 mmol)於至咖下搜拌混合物過夜。加入固體甲苯4續 酉夂7氧代2,3二氫_7H'。惡唾並[3,2_a]嘴咬-2-基曱醋(0.645 g， 人！於室'皿下攪拌混合物2周。在真空下濃縮反應混 a物’，、、'後將殘餘物重新溶解於二氯甲烷和水中。向水層中 100 201124421 加入NaHCCb的飽和水溶液，兩層分離。用二氣曱烷萃取 NaHC〇3水層三次。合並的二氣甲烷萃取液在4 A分子篩上 乾知，過;慮並在真工中》辰Ifg，即製得一無色油。無色油部分 洛於少董的一氣曱烧中，並過濾。遽液用庚烧稀釋直到變渾 濁。將渾濁的混合物放置一邊並讓二氯曱烷蒸發。將白色固 體中的母液潷掉’白色固體再次從THF和庚烷中重結晶， 即得0.01 g標題化合物。熔點90°-94° C。 C23H3〇N2〇4 (398.51) LCMS (ESI): 399.23 (M+ +H). ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.8 (d, 2H), 6.05 (d, 1H), 5.33-5.2 (m, 1H), 4.4 - 4.2 (m, 4H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.78 (d, 2H), 1.63-1.5 (m, 4H), 1.5 (s, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.9 (s, 3H). 實例61 2-(1-氧代-茚滿_5-基羥曱基)-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶
向5-經基節酮（0.89 g, 6 mmol)的30 ml MeCN溶液中加 入Cs2C03 (1.95 g, 6 mmol)。於室溫下搜拌混合物過夜。加 入固體曱苯-4-磺酸7-氧代-2,3-二氫-7ϋ-噁唑並[3,2-a]嘧啶 -2-基曱酯（0.976 g, 3 mmol)。在室溫下搜拌混合物3周，然 後短暫加熱到回流溫度以完成反應。過渡冷卻的反應混合 物，並在真空下濃縮。殘餘物重新溶解於MeCN並在5°放 101 201124421 置。從得到的固體中潷出母液，即得〇.48g標題化合物，為 一灰白色固體。熔點235°- 237°C(dec)。 C16H14N204 (298.30) LCMS (ESI):峰出現在 1.57 分鐘，質 量 299.07 (M+ +H). ]H NMR (DMSO d-6, 300ΜΗζ), δ 7.77 (d, 1Η), 7.58 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.39 - 5.34 (m, 1H)，4.48 - 4.39 (m，3H)，4.15 - 4.09 (m，1H)， 3.07 - 3.04 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H). 實例62 2-(3-氧代-茚滿-5-基羥曱基)-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶 -7-酮
向6-經基茚酮(0.518 g，3.5 mmol)的30 ml MeCN溶液中 加入Cs2C03 (1.14 g，3.5 mmol)。混合物被短暫加熱至回流 溫度，然後冷卻到室溫。加入固體甲苯-4-磺酸7-氧代_2,3-二氫-7H-噁唑並[3,2-a]嘧啶-2-基曱酯（0.976 g, 3 mmol)。在 室溫下攪拌混合物11天，然後短暫加熱到回流溫度以完成 反應。過遽冷卻的反應混合物，並在真空下濃縮。殘餘物部 分溶於二氣曱烷，過濾並用乙醚稀釋。透過過濾分離得到的 白色沉澱，用乙醚洗滌，真空乾燥，即得0.31 g標題化合物 為白色固體。熔點202° - 206° C (dec)。 C16H14N204 (298.30) LCMS (ESI): 299.12 (M+ +H). 102 201124421 NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.39 (d, 1H), 7.28 (d，1H)，7.16 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 4.46 - 4.25 (m，4H), 3.10 - 3.07 (m，2H), 2.74 - 2.70 (m，2H). 實例63 (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基曱基二氟-丙基)_2,3_二 氫°惡σ坐並[3，2-a]σ密淀-7-酮
按照實例1中說明的程序，從曱苯_4_磺酸(S)-5-(l，l-二 氟-丙基）-7-氧代-2,3-二氫-7H-噁唑並[3,2-a]嘧啶-2-基甲酯 (0.188 mmol)和 4-叔丁基苯酚(0.281 mmol)製得 36.6 mg標題 化合物。 C2〇H24F2N2〇3 (378.17), LCMS (ESI): 379.20 (M++H). ]H NMR ((CDC13), 300MHz): δ 7.32-7.29 (d, 2H), 6.81-6.79 (d, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.29-5.22 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 2H), 4.37-4.32 (dd, 1H), 4.25-4.21 (dd, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.17-1.13 (t, 3H). 比較實例1 (R)-2-(4-叔丁基苯氧基曱基)_ 6_乙基_2,3_二氫噁唑並 [3,2-a]嘧啶-7-酮 103 201124421
步驟1 : 2-曱醯基-丁酸乙酉旨 在室/皿下於氮氣中’用正丁基鐘（I·己烧溶液，63ml， 100 mmol)處理—異丙胺（1Ga g，⑽議的了册（綱mL) 溶液。將得到的淡黃色溶液冷卻到—W。加入丁酸乙醋（1〇·4 g, 89.2 mmol)的THF (28 mi)溶液。繼續在_78〇c攪拌半小 時’然後加入甲酸乙自旨（22.0 g，3〇〇麵〇1)。讓反應混合物溫 至至溫，並在氮氣下攪拌3小時。用乙酸(〜17 ml)終止反應 混合物的反應，用二乙醚稀釋，用水、濃鹽水洗滌，然後乾 燥(NajO4)。石夕膠柱層析法（乙酸曱g旨/己烷)取得12 5g標題 化合物，為異構混合物。 C7H12O3 (144.08), LCMS (ESI): 145.08(M++H). 步驟2 : (R)-2-(4-叔丁基苯氧基曱基)_6_乙基_2,3-二氫噁唑並 [3,2-a]嘧啶-7-酮 向（R)-5-(4-叔丁基-苯氧基曱基）-4,5-二氫噁唑-2-胺 (3.67 g，14.81 mmol)(按照 WO 2008/112483 中描述的程序 製備）的乙醇(40 ml)溶液中加入2-曱醯-丁酸乙酯（0.39 g，2.7 mmol)。反應混合物在回流溫度下加熱24小時。然後濃縮並 加載到矽膠柱上。層析法（以2-丙醇/二氯曱烷洗脫）取得 〇·9 g標題化合物。 C19H24N203 (328.18)，LCMS (ES+): 329.14 (M++H). 4 NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.31 (d，2H)，7.05 (s 1H)，6.82 (d，2Η), 5.24 (m, 1Η)，4.25〜4.39 (m，4Η)，2.46 (q，2Η)，1.30 (s， 104 201124421 9H), 1.16(t，3H). 生物學實例 實例64 利用辑離子（Ca2+)活動化分析來識別和測定大鼠和人 mGluR2夂體的異位調節劑。使用了兩種方法：（丨)透過查看 化合物在不同的亞最高縠胺酸濃度下的濃度_響應曲線檢查 殺胺酸影響調節劑效力的能力，以及(2)透過查看在最高調 節劑濃度時穀胺酸的濃度-應答曲線瞭解調節劑影響穀胺酸 的效力的能力。為了監視利用鈣活動化的功能性受體響應， 在四環素可誘導的載體中建立了一個穩定表達大鼠和人 mGluR2受體(通常透過一個抑制G_蛋白G〇d偶聯到其細胞 内效應子分子)和〇〇116的細胞系。透過活化磷脂酶cp，Gal6 可不加選擇地將Gs和Gi-偶聯的受體偶聯到肌醇磷脂信號 通道’產生Ca2+信號（通常為〇叫_介導的），該信號可用 營光板5買出器監視’如FLIPR (Molecular Devices，榮光成像 板言買出器）、FDSS6000 (Hamamatsu,螢光藥物篩選系統）’ 或 FlexStation (Molecular Devices)。Ca2+活動化分析利用一 個選擇性的鈣螯合染料：Fluo-3、Fluo-4或Calcium-3來檢 測分子内i弓含量的變化。當巧和染料結合時，會出現一個大 的螢光強度增加。染料或是透過乙酸基曱醚遞送並淋洗掉或 使用一個不用淋洗的試劑盒(Molecular Devices)遞送。榖胺 酸刺激產生的螢光信號被記錄下來並用來產生以下藥理學 參數：（1)在穀胺酸大約為EC 10時相關化合物分別對大鼠和 105 201124421 人mGluR2受體的效力（EC50)，以及(2)最大相關化合物濃度 造成的穀胺酸EC50的倍偏移。 一般說來，本發明的化合物顯示良好的mGluR2增強作 用（EC50)。廣義地說，本發明化合物的活性在大約1_1〇〇〇 nm的範圍，有些化合物顯示的mGluR2增強作用在1 _ 1〇〇 nm的範圍。 本發明式⑴化合物對治療此處所彼露的各種疾病的效 力可透過熟悉本領域的人員所熟知的方法來證實。例如，治 療焦慮症的效力可用Vogel衝突試驗來證實。參見如 Tatarczynska et al.，Psychopharmacology (Berl). 2001 Oct;158(l):94-9 ’該文此處透過引用以其整體納入本文。具 體來說’ Tatarczynska等人披露了第I組代謝型穀胺酸受體 拮抗劑和第Π和ΠΙ組代謝型穀胺酸受體激動劑的抗焦慮樣 效果。 臨證前期焦慮症和精神病模型還包括體溫過高、害怕潛 在的驚嚇誘導的應激反應和PCP誘導的多動症。參見 Rorick-Kehn et al.，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006 Feb;316(2):905-13· Epub 2005 Oct 13。另見 Johnson et al.， Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr;179(l)：271-83. Epub 2005 Feb 17.Helton et al., J Pharmacol Exp Ther. 1998 Feb;284(2):651 -660利用害怕潛在的驚嚇和高架十字迷宮模 型來證明一種第II組代謝型榖胺酸受體的高效、高選擇性 口服激動劑LY354740的抗焦慮作用和副作用特徵。 本領域還有顯示對人的藥效的各種焦慮模型。參見 106 201124421
Kellner et al., Psychopharmacology (Berl). 2005
Apr;179(l):31〇-5. Epub 2004 Sep 30,其中報導 了親代謝榖胺 酸(2/3)受體激動劑對於在健康人體中用縮膽囊四肽誘發的 驚恐焦慮症的效果。 此外’本發明式⑴化合物治療精神分裂症的效力也可以 透過本領域各種已知的模型來確定。例如，PCP誘導的多動 症、PCP打斷的前脈衝抑制、應激反應誘發的體溫過高以及 南架十字迷宮模型都已被用來證明mGluR2的異位調節劑的 效力。參見 Galici et al” J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jul; 318(1):173-85. Epub 2006 Apr 11，其中證明，一種 mGluR2 的陽性異位調節劑聯苯基-二氣茚酮A對小鼠具有抗精神病 和抗焦慮藥樣的效果。 本發明式⑴化合物在改善人的工作記憶方面的效力可 透過本領域已知的各種方法來確定。例如，Krystal et al., Psychopharmacology (Bed). 2005 Apr;179(l):303-9. Epub 2004 Aug 10報導了 NMDA榖胺酸受體拮抗劑氣胺酮 (ketamine)對經過第II組代謝型穀胺酸受體激動劑LY3 54740 預治療的健康受試者工作記憶的打斷效應的衰減。另一個實 例中，Patil et al.，Nature Medicine. 2007 Sep;13(9):1102-7. Epub 2007 Sep 2報導，第II組代謝型穀胺酸受體激動劑 LY2140023對與安慰劑對照的精神分裂症的陽性和陰性症 狀都顯示了統計上顯著的改善。 本發明式⑴化合物在治療睡眠障礙和憂鬱症方面也有 用。Feinberg et al·，Pharmacol Biochem Behav· 2002，73(2) 107 201124421 467-74報導，選擇性組mGluR2/3受體激動劑LY379268可 抑制大鼠睡眠快速目艮動(REM)和快速EEG。Gewirtz et al., Pharmacol Biochem Behav. 2002 Sep;73(2):317-26 研究了 mGluR2/3激動劑對致幻劑和5HT2A/2B/2C激動劑誘發的 BDNF mRNA在内側額葉前皮質中表達的影響。另見 Schechter et al.，NeuroRx. 2005 Oct;2(4):590-611 的評論文 章，其中評論了各種新穎的抗憂鬱藥物的研發方法。 mGluR2異位調節劑在疼痛模式中的活性在文獻中也有 報導。參見 Jones et al” Neuropharmacology. 2005; 49 Suppl 1:206-18，其中坡露了選擇性第Π組(mGlu2/3)代謝型穀胺酸 受體激動劑的止痛效果。 本發明式（I)化合物治療癲癇症的效力也可以透過本領 域各種已知的方法來確定。例如，參見Alexander et al., Epilepsy Res. 2006, 71⑴，1-22,其中討論了作為治療癲癇症 戰略目標的代謝型穀胺酸受體。另見Klodzinskaetal.，PolJ Pharmacol. 1999, 51(6)，543-5其中彼露了選擇性第π組穀胺 酸代謝型受體激動劑LY354740減輕戊撐四唑和印防己毒素 誘發的癲癇發作。Thomsen et al·, Neuropharmacology. 1998, 37(12)，1465-73彼露了代謝型穀胺酸受體亞型對小白鼠戊 撐四唑誘發的癲癇發作活性的調節作用。最後，Thomsen et al.，JNeurochem. 1994, 62(6)，2492-5 披露，一種代謝型穀胺 酸受體(mGluR) la拮抗劑和mGluR2激動劑（S)-4-叛基-3-經 基苯基甘胺酸可防止DBA/2小白鼠發生聽源性癲癇發作。 文獻中已有報導’調節mGluR2受體可能改善認知功 108 201124421 月t*。參見如 Moghaddam，Psychopharmacology (2004) 174:39-44。相應地，有人進一步指出，mGluR2受體的調變 可改善帕金森氏症和阿爾茨海默氏症患者的認知缺陷。有關 阿爾茨海默氏症的具體資訊請參見Lee et al.，Brain Research 1249 (2009)，244-250 ’有關帕金森氏症的資訊請參見Samadi et al.，Neuropharmacology 54 (2008) 258-268。 實例65 應激反應誘發的體溫過高（焦慮模型） 應激反應誘發的體溫過高（SIH)反應了哺乳動物在一次 緊張的經歷後所產生的核心體溫升高。臨床上，活性抗焦慮 藥可防止SIH ’表明這一模型在識別新穎的抗焦慮藥物方面 可能有用（參見Olivier et al. J 2003，463, 117-32)。在小白鼠中，SIH是利用Borsini et al, 少⑺er/)· 1989, 98(2)，207-11 所描述的經 典SIH範式的直腸測試程序改型進行測量的。對單個籠養的 小白鼠進行兩次連續直腸體溫測量，測量時間間隔為1〇分 鐘。第一次測量得到動物的基礎核心體溫(T1)，第二個溫度 (T 2)記錄經過第一次體溫測量所產生的輕微應激反應後的 體溫。第一和第二體溫的差別（T2-T1或AT)即為SIH。溫 度測量精確到0.1°C，用一個潤滑的熱敏電阻探頭插入每只 受試動物直腸2 cm。測試化合物在第一次體溫測量之前6〇 分鐘給藥’以便讓注射所產生的應激效應完全消失。 雖然已透過前述的一些實施例對本發明加以說明，但不 109 201124421 應理解為本發明受其限制；而應理解為本發明涵蓋了上文所 公開的一般範圍。在不背離本發明之精神和範圍的情況下， 可作出各種各樣的修改和具體實施例。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 110

Claims (1)

  1. 201124421 七 申請專利範圍： 1· 一種式I化合物：
    其中： "Ri選自以下群組：氫、甲基、氟甲基、乙基、2_ 氟乙基、丙基、羥乙基、2-(四氫，比喃_2_基氧基)_乙基； I為選自以下群組：氫、甲基、氟曱基、乙基、2_ 氟乙基、丙基、曱氧基曱基、乙氧基甲基、2_氟乙氧基 甲基、乙氧基-1-氟乙基、異丙氧基曱基、_c〇〇H、笨 基、苄基、2-，3-, 4-，或5-氟苯基、2_ 3- 4-或5-氣爷某、 2,4-二氟苯基、2,4-二氟苄基、笨氧基、苄氧基、2_，3/4-, 或5-氟苯氧基、2-，3-，4-，或5-氟节氧基、2,4_二氟苯氧 基、2,4-二氟苄氧基、羥曱基、羥乙基、嗎啉基曱基、 :各烧基甲基、㈣基甲基、四氫π㈣基甲氧基甲基、 苯基、環丙基、環丙基甲基和環戊氧基甲基；且 尺3、R4和R5可為相同或不同，且彼此獨立地選自 以下群組：氫、鹵素、CF3、（CVC6)烧基、A%)烧氧 基、環己基、1-甲基環己基、4_甲氧基環己基、4,4，_二 氣環己基、環己烯基、4·氟·環己烯基、二環[卻]壬基、 二環[3,3，1]壬基乙基、”，3,3，，3”_六氟韻丙基；或 R3、R4和R5中有兩個位於相鄰的碳原子上，並與 111 201124421 匕們所結合的碳原子一起形成一個五元或六元環；或 其鹽或其非對映異構物或互變異構物。 2. 如請求項1之化合物，其中： 心選自以下群組：氫、甲基和乙基； 尺2選自以下群組：氫、曱基、氟曱基、2-氟乙氧 土曱基、異丙氧基曱基、經曱基、嗎琳基曱基和α比洛烧 基曱基；且 R3、&和&為相同或不同，且彼此獨立地選自以 下群組：氫、氟、異丙基、異丁基、叔丁基、環己基、 甲氧基和乙氧基； 或其鹽。 3. 如請求項1之化合物，其中： h為氫或乙基； β·2為氫； 汉3、R4和R5為相同或不同，且彼此獨立地選自由 以下基圈組成的一組基團：氫、氟、叔丁基、甲氧基和 乙氧基； 或其鹽。 4·如請求項1之化合物’其中的化合物選自以下群組： ⑻-2·[4-(9-曱基-二環[3.3.1]壬-9-基）-苯氧基曱 基]-2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(l-曱基環己基)_苯氧基曱基]_2,3_二氫噁 唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(2,2,2-二氣- ΐ-|ί里基-1-二氣曱基乙基)-笨氧 112 201124421 基曱基]-2,3-二氫噁唑並[3,2_a]嘧啶_7_酮； (S)-2-[4-(4-甲氧基環己基苯氧基曱基]_2,3_二氳 噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(3-氧代-環己烯基)_笨氧基曱基]_2,3_二氫噁 唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(5,5-二曱基-3-氧代·環己烯基）_苯氧基曱 基]-2，3 -二氫°惡唾並[3，2 - a ] °密咬_ 7 -酮； 2-[4-(1-曱基-3-氧代-環己基)·苯氧基曱基]_2,3_二氫 噁唑並[3,2a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(1,3,3-三甲基-5-氧代.環己基苯氧基曱 基]-2,3-二氫。惡唾並[3,2-a]°密咬-7-酉同； 2-[4-(2,6,6-三曱基·4-氧代-二環[3」」]庚_2-基）_苯 氧基甲基]-2,3-二氫°惡唾並[3,2-a]。密。定-7-嗣； 2-[4-(3-經基-l，3,5,5-四曱基環己基）_苯氧基曱 基]-2,3-二氫。惡唾並[3,2-a]哺咬-7-酮； 2-(1-氧代-茚滿-5-基羥曱基)_2,3-二氫噁唑並[3,2-a] 嘧啶-7-酮； 2-(3-氧代-茚滿_5_基羥甲基)_2,3-二氫噁唑並[3,2-a] 嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(2,2-二曱基丙基)-苯氧基曱基]_2,3_二氫噁 唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(l,l-二甲基丙基)_苯氧基曱基]_2,3_二氫噁 唑並[3,2-a]嘧咬-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-2-氟-苯氧基曱基)_2,3-二氫噁唑並 113 201124421 [3,2-a]^D定-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-3-甲氧基-苯氧基曱基)_2,3_二氫噁 β坐並[3,2-a]e密σ定-7-酮； (S)-2-[4-(l，l·二曱基丙基）_苯氧基甲基]_5_甲基 -2,3-二氫11惡°坐並[3,2-&]°密11定_7_酮； (S)-2-[4-(2,2-二曱基丙基苯氧基甲基]_5_曱基 -2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧唆-7-酮； (S)-2-[4-(l，l-二曱基丙基苯氧基曱基]5乙基 -2,3-二氫嗔。坐並[3,2-a]°密。定-7-酮； (S)-2-[4-(2,2-二曱基丙基）_苯氧基甲基]_5_乙基 -2,3-二氫β惡唾並[3,2-a]^ «定-7-酮； (S)-5-乙基-2-[4-(l-曱基環己基)_笨氧基曱基]_2,3_ 二氫噁唑並[3,2-a]嘧咬-7-酮； (S)-2-[4-(4,4-二氟-環己基)_苯氧基曱基]_5_甲氧基 曱基-2,3-二氫°惡。坐並[3,2-a]嘴唆-7-酮； (S)-2-[4-(4-氟-環己-3-稀基)-苯氧基曱基]_5_甲氧基 甲基-2,3-二氫嗔唾並[3,2-a]嘴唆-7-酮； (S)-5-環丙基-2-[4-(4,4-二氟-環己基）_苯氧基曱 基]-2,3 -二氫。惡嗤並[3，2-a]嘧咬-7-酮； (S)-5-環丙基-2-[4-(l-曱基環己基）-苯氧基曱 基]-2,3-二氫。惡嗤並[3,2-a>密咬-7-_ ; (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-環丙基曱基-2,3-二 氫°惡°坐並[3,2-a]^n定-7-酮； (S)-5-氟曱基-2-[4-(9-曱基-二環[3.3.1]壬-9-基)-苯 114 201124421 氧基甲基]-2,3-二氫°惡唾並[3,2-a]n密17定-7-酉同； (S)-5-敗甲基-2-[4-(l-曱基環己基）-苯氧基甲 基]-2,3-二氫°惡°坐並[3,2-a]嘴咬-7-酮； (S)-2-[4-(l,l-二曱基丙基）_苯氧基曱基]_5_氟甲基 -2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(2,2-二甲基丙基)_苯氧基甲基]_5_氟甲基 -2,3-二氫噁唑並[3,2_a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-笨氧基甲基）_5_(1山二氟_丙 基)-2,3-二氫°惡°坐並[3,2-a]°密咬-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)_5_嗎琳-4-基曱基_2,3_ 二氣。惡°坐並[3,2-a]^^-7-_; (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基曱基)_5-嗎琳-4-基曱基_2,3~ 二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基）_5-吼略烧小基甲基 -2,3-二氫噁唾並[3,2_a]嘧咬-7-酮； (S)-2-[4-(4,4-一氟-環己基)-笨氧基甲基]_5_π比π各院 -1-基甲基_2,3-二氫。惡°坐並[3,2-&]11密咬-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_5_α底σ定基甲基_2 3_ 二氫。惡σ坐並[3,2-ap密°定-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)_5_(四氫„比喃_2_基經 曱基)_2,3-二氫噁唑並[3,2_a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基）_5_(四氫 °比喃-2-基輕甲基)-2,3-二氫'»惡唾並[3,2-a]«密咬-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_7_氧代_2,3_二氫_7Η_ 115 201124421 «惡嗤並[3,2-a>f。定-5-敌酸； (8)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)_5_羥曱基 -2,3-二氫。惡唾並[3,2-a]嘴咬-7-S同； (3)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)_5_(2_經乙 基)-2,3-二氫11 惡唾並[3,2-a]喊咬-7-酮； (S)-2-(4-環己基-笨氧基曱基)_5_(4_氟_苯曱基)_2,3· 二氫噁唑並[3,2-a]嘧咬-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基)_6_曱基_2,3_二氳噁唑 並[3,2-&]癌咬-7-@同； (S)-2-[4-(l，l·二曱基丙基）_苯氧基曱基]_6_曱基 -2,3-二氫°惡°坐並[3,2-&]«密咬-7-酮； (S)_2-[4-(l，l-二曱基丙基）_苯氧基曱基]_6_乙基 -2,3-二氫0惡嗤並[3,2-&]喷咬-7-酮； (S)-6-乙基-2-[4-(l-曱基環己基苯氧基曱基]_2,3_ 二氫°惡°坐並[3,2-a]痛咬-7-酮； (S)-2-(4_叔丁基-苯氧基曱基）_6_(2,2,2_三氟乙 基)-2,3-二氣°惡°坐並[3,2-a]°密咬-7·酉同； (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基)_6_丙基_2,3_二氫噁唑 並[3,2-a]^ °定-7-酉同； (S)-2-[4-(l，l-二曱基丙基苯氧基曱基]_6丙基 -2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4·叔丁基-苯氧基曱基)_6_異丙基_2,3_二氫噁 σ坐並[3,2-a]嘴咬-7-_ ; (8)-2-[4-(1，1-二曱基丙基)_苯氧基甲基]_6_異丙基 116 201124421 -2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2_(4-叔丁基-苯氧基曱基)_6_苯基_2,3_二氫噁唑 並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(l，l-二曱基丙基苯氧基曱基]_6_苯基 -2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基曱基)_6_(2_羥乙基）_2,3-二 氫。惡唆並[3,2-&>密嘴_7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-苯氧基甲基）_6_[2_(四氫n比喃•基 氧基)-乙基]-2,3-二氫。惡唾並[3,2-&]。密咬-7-酉同； (S)-2-(4-二環[3.3.1]壬-9-基-3-氟-苯氧基甲基)_5_曱 氧基曱基-2,3-二氫嗯唾並[3，；2-a]喷。定-7-g同； (S)-2-(4-環己-1-烯基-苯氧基曱基)_5_曱氧基曱基 -2,3-二氫噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-5-曱氧基曱基-2-[4-(9-甲基-二環[3.3.1]壬-9- 基)-本氧基甲基]-2,3-二氫。惡。坐並[3,2-a]°密咬-7-@同； (S)-2-(4-環己基-3-氟-苯氧基甲基）_5_曱氧基曱基 -2,3-二氳噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-2-氟·苯氧基曱基)_5_乙基_2,3_二氫 噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-2-氟-苯氡基曱基)_6_曱基_2,3_二氫 噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-叔丁基-2-氟-苯氧基曱基)_6_乙基_2,3_二氫 噁唑並[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及 (S)-2-(4-叔丁基-3-甲氧基-苯氧基甲基)_5_乙基_2,3_ 117 201124421 二氫嗔。坐並[3,2-a]D密唆-7-酮。 5. —種藥物組合物，其包含一或多種如請求項1至4中任 何一項之化合物或其藥學上可接受鹽與一或多種藥學 上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合。 6. —種如請求項1至4中任何一項之化合物或其藥學上可 接受鹽用於製備一種藥物組合物之用途，其中的化合物 能夠調節一或多種用於治療神經或精神疾病的代謝型 穀胺酸受體功能。 7. —種如請求項1至4中任何一項之化合物或其藥學上可 接受鹽用於製備一種藥物組合物之用途，其中的化合物 能夠調節一或多種用於治療焦慮症、偏頭痛、精神分裂 症、認知疾病、癲癇或疼痛的代謝型榖胺酸受體功能。 118 201124421 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R5
    3
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