TWI495639B - 經取代之二氫苯并環烷氧基甲基唑并嘧啶酮，其製備及用途 - Google Patents

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Description

經取代之二氫苯并環烷氧基甲基 唑并嘧啶酮，其製備及用途
本發明係關於一系列取代的二氫苯并環烷氧基甲基唑并嘧啶酮。更具體地說，本發明係關於一系列取代的2-苯并環烷氧基甲基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮。本發明亦關於製備這些化合物的方法。本發明之化合物是代謝型麩胺酸受體(mGluR)調控劑，尤其是mGluR2調控劑。因此，本發明之化合物可作為藥劑使用，尤其可用於治療和/或預防各種疾病，包括與中樞神經系統相關的疾病。
最近，進行了相當多的涉及L-麩胺酸的研究。L-麩胺酸是中樞神經系統(CNS)中最豐富的神經遞質。更具體地說，L-麩胺酸調控哺乳動物的主要興奮通路，因此被稱為興奮性胺基酸(EAA)。因此，應答麩胺酸的受體被稱為興奮性胺基酸受體(EAA受體)。基於最近廣泛開展的研究，很容易看出，EAA具有重大的生理意義。尤其是，已知EAA在某些生理過程中起作用，包括長期增強(學習和記憶)、突觸可塑性發展、運動控制、呼吸、心血管調節和感覺，此處僅舉幾例。參閱，例如Watkins & Evans,Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology,21:165(1981)；Monaghan,Bridges,and Coltman,Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology,29:365(1989)；Watkins,Krogsgaard-Larsen and Honore,Transactions in Pharmaceutical Science(藥物科學學報),11:25(1990)。
廣義而言，EAA受體分為兩種類型：1)「離子移變型」-它們與神經元細胞膜的陽離子通路開口直接偶合；以及2)「代謝型」-它們是G-蛋白偶聯受體(GPCR)。透過一種被稱為興奮毒性的機制，EAA受體過度的或不適當的刺激，導致了神經元細胞的破壞或損失。此過程被認為在各種各樣的症狀中介導神經元退化。因此，人們對於開發小分子新藥以減輕這些症狀重新產生了興趣。
代謝型麩胺酸受體(mGluR)是一類高度異源的麩胺酸受體，它們與多條第二信使路徑相連。這些受體的一個功能是調節麩胺酸的突觸前釋放和神經原細胞對麩胺酸刺激的突觸後敏感性。因此，據文獻廣泛報導，這些受體的激動劑和拮抗劑可用於治療各種疾病，包括急性和慢性的神經退化疾病、精神病、痙攣、焦慮症、抑鬱症、偏頭痛、疼痛、睡眠障礙及嘔吐。
基於受體同源性和信號發送機制，代謝型麩胺酸受體(mGluR)又分為三組。其中，最近的藥理學和組織化學研究提示，在情感狀態的控制過程中，第II組mGluR(mGluR2和mGluR3)扮演著至關重要的角色。例如，一種選擇性第II組mGluR拮抗劑MGS0039，在某些動物模型中顯示了依賴於劑量的抗抑鬱樣作用。參閱，例如Kawashima,et al.,Neurosci.Lett.,2005,378(3):131-4。
最近，還有報導稱，麩胺酸/N-甲基-D-天冬胺酸麩胺酸受體(NMDAR)與精神分裂症有關。確實，如下觀察結果支持這一結論：給志願者施用NMDAR阻滯劑會導致精神病，給精神分裂症患者施用則會加劇原有症狀。例如，全身性施用第II組mGluR激動劑抑制了苯環利定(phencyclidine；PCP)引起的行為影響和麩胺酸排出量的增加。還有人觀察到，第II組mGluR(mGluR2和mGluR3)的激活，減少了突觸前神經末梢釋放的麩胺酸，這表明第II組mGluR激動劑可能有益於精神分裂症的治療。參閱，例如Chavez-Noriega et al.,Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders(最新藥物目標-CNS和神經系統疾病),2002,1,261-281。
雖然對在mGluR位點有效的小分子藥物的開發存在著極大的興趣，但研究人員面臨著缺乏有效和具有選擇性的分子的局面。儘管如此，仍然有無數的報導強調了圍繞這些潛在治療目標的極大興趣。參閱，例如Sabbatini and Micheli,Expert Opin. Ther. Patents(2004) 14(11):1593-1604。
但是，仍然需要開發某些對一種亞型比另一個代謝型麩胺酸受體位點更具有選擇性的化合物。最近形成的一種策略涉及發現某些不在麩胺酸結合位點結合的變構調控劑。變構調控劑只有當激動劑(麩胺酸)存在於正位結合位點時才會起作用；因此，變構調控劑只會增強或阻斷因激動劑的存在而產生的作用，但其本身並無活性。據信這種策略能使所希望的藥理作用具有更高的特異性，因為它們會影響激動劑的正常生理活性。
此外，在開發展示出改善的效能和對mGluR2的調節以及改善的大腦滲透率的小分子「藥物樣」化合物方面，仍然存在著相當大的興趣。一些典型和非典型的抗精神病化合物展示出某些典型的副作用，例如包括遲發性運動障礙、體重增加等在內的錐體外症狀。對於開發完全沒有這類副作用的mGluR2調節劑也存在著興趣。同時還預期，展示出改善的亞型選擇性的調控劑將具有改善的藥理學安全特性。進一步相信，mGluR2的選擇性調節劑在精神分裂症患者的認知功能障礙方面，也將展示出功效，從而改善工作記憶和陽性症狀。
WO2008/112483披露了一系列2-取代的2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮和2-取代的2,3,5,6-四氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮。它們是代謝型麩胺酸受體(mGluR)，尤其是mGluR2的調控劑。
除了展示所需的變構調節性能，所希望的藥物還必須滿足各種「藥物樣」特性，包括但不限於良好的吸附、分佈、代謝和排泄(ADME)等特性以及藥代動力學特性。例如，為使藥物有效，它必須與體內所產生的各種酶適當地相互作用，包括細胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶等。一般而言，適合作為「藥物」的化合物必須具有良好的CYP-同工酶相互作用特性。更值得注意的是，據觀察，一般來說，展示出最小CYP誘導和最佳CYP作用的化合物被認為除了具有其他理想特性外，還擁有有利的「藥物樣」特性。除了其他CYP同工酶以外，特別的實例包括CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9等。
相應地，現已發現，本發明之化合物，尤其是取代的2-苯并環烷氧基甲基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮不僅是有效的mGluR2增效劑，而且還展現了如本文所述的改善的「藥物樣」性質。
本發明之概述因此，按照本發明，提供了式I的化合物：
其中：n是1、2或3；R1 選自下列一組基團：氫、甲基、氟甲基、乙基、2-氟乙基和丙基；R2 選自下列一組基團：氫、甲基、氟甲基、乙基、2-氟乙基、丙基、1,1-二氟丙基、甲氧基甲基、2-氟乙氧基甲基和乙氧基-1-氟乙基；R3 和R4 為相同或不同，且彼此獨立地選自下列一組基團：(C1 -C4 )烷基、苯基和苄基；或R3 和R4 與它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代的C3 -C7 碳環；以及R5 和R6 為相同或不同，且彼此獨立地選自下列一組基團：氫、鹵素、(C1 -C4 )烷基和(C1 -C4 )烷氧基。
此外，本發明的各個實施例，包括含有各種各樣本發明之化合物的醫藥組成物以及它們在本文所披露的各種障礙和/或疾病狀況的治療中的用途，也是本發明之一部分，所有這些均將在下面詳細敘述。
本發明之詳述
本文所用的術語具有以下含義：如本文中所用，「(C1- C4 )烷基」這一表達包括甲基和乙基，以及直鏈或支鏈的丙基和丁基。首選的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基和第三丁基。尤其應該指出的是，本領域所知的任何可能的支鏈(C1 -C4 )烷基均包括在此表達中。衍生的表達如「(C1- C4 )烷氧基」、「(C1- C4 )硫代烷基」、「(C1- C4 )烷氧基(C1- C4 )烷基」或「羥基(C1- C4 )烷基」、「(C1- C4 )烷基羰基」、「(C1- C4 )烷氧基羰基(C1- C4 )烷基」、「(C1- C4 )烷氧基羰基」、「胺基(C1- C4 )烷基」、「(C1- C4 )烷基胺基」、「(C1- C4 )烷基胺基甲醯基(C1- C6 )烷基」、「(C1- C4 )二烷基胺基甲醯基(C1- C4 )烷基」、「單-或雙-(C1- C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基」、「胺基(C1- C4 )烷基羰基」、「二苯基(C1- C4 )烷基」、「苯基(C1- C4 )烷基」、「苯基碳醯基(C1- C4 )烷基」、「苯氧基(C1- C4 )烷基」和「(C1- C4 )烷基磺醯基」，也應相應地理解。類似地，其他衍生的表達，如(C1 -C4 )烷氧基乙氧基也應相應地理解。另一種衍生的表達，單-或二氟(C1 -C4 )烷基意為一個或兩個氫原子被氟取代。單氟(C1 -C4 )烷基的代表性實例包括氟甲基、2-氟-乙-1-基或1-氟-乙-1-基、1-氟-1-甲基-乙-1-基、2-氟-1-甲基-乙-1-基、3-氟-丙-1-基，等等。二氟(C1 -C4 )烷基的代表性實例包括二氟甲基、2,2-二氟-乙-1-基、1,2-二氟-乙-1-基或1,1-二氟-乙-1-基、1,2-二氟-1-甲基-乙-1-基、2,2-二氟-1-甲基-乙-1-基、1,3-二氟-丙-1-基，等等。
如本文中所用，「(C3 -C7 )環烷基」或「(C3 -C7 )碳環」這一表達包括所有已知的環狀基團。「環烷基」或「碳環」的代表性實例包括，但無任何限制，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，等等。衍生的表達如「環烷氧基」或「環烷氧基」、「環烷氧基乙氧基」、「環烷基烷基」、「環烷基芳基」、「環烷基羰基」也應相應地理解。應該進一步指出的是，「(C5 -C8 )碳環」這一表達應具有與「(C5 -C8 )環烷基」同樣的含義。
「鹵素」(或「鹵」)意為氯、氟、溴，以及碘。
本文所用的術語「患者」意為一種溫血動物，例如大鼠、小鼠、犬、貓、豚鼠，以及靈長類如人類。
本文所用的表達「藥學上可接受的載劑」意為一種無毒性的溶劑、分散劑、賦形劑、佐劑，或與本發明之化合物混合的其他材料，以形成一種醫藥組成物，即適合於給患者服用的藥劑形式。這種載劑的一個實例是藥學上可接受的油，通常用於非腸道給藥。
本文所用的「藥學上可接受的鹽」這一術語意為本發明之化合物的鹽可用於藥物製備。但是，其他某些鹽也可用於本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽的製備。適宜的本發明之化合物藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，可以籍由本發明之化合物的溶液與一種藥學上可接受的酸的混合而製備，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、水楊酸、肉桂酸、2-苯氧基苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。也可以形成酸加成金屬鹽，如磷酸氫鈉和硫酸氫鉀。而且，如此形成的鹽可以單酸鹽或雙酸鹽形式存在，也可以基本上無水的鹽或水合鹽的形式存在。此外，當本發明的化合物本身含有酸性基團時，藥學上可接受的鹽可包括鹼金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與適當的有機配體形成的鹽，如四級銨鹽。
本文所用的術語「前藥」將具有本領域內普遍接受的含義。一個如此的定義包括藥理學惰性的化學實體，當生物體系例如哺乳動物體系使其發生代謝或化學轉化時，該化學實體可轉化為一種藥理學活性物質。
「立體異構體」這一表達是唯一的區別僅在於原子空間取向不同的各種分子的所有異構體之通稱。通常，它包括往往由於存在至少一個不對稱中心而形成的鏡像異構體(對映體)。當本發明之化合物具有兩個或兩個以上不對稱中心時，它們還可能以非對映異構體的形式存在，而且，某些分子還能以幾何異構體(順式/反式)的形式存在。類似地，本發明的某些化合物能以結構截然不同但處於快速平衡狀態的兩種或兩種以上化合物的混合物形式存在，即通常所謂的互變異構體。互變異構體的代表性實例包括酮-烯醇互變異構體、酚-酮互變異構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。應該理解，所有此類異構體及其任何比例的混合物均屬於本發明所涵蓋的範圍。
本文所用的術語「溶劑合物」意為由含有一個或多個溶劑分子的溶質離子或分子所組成的聚集體。類似地，「水合物」意為含有一個或多個水分子的溶質離子或分子。
廣義而言，「取代的」這一術語意在包括所有可接受的有機化合物的取代基。在本文所披露的一些具體實施例中，除非另行說明，術語「取代的」意為由獨立地選自以下一組基團的一個或多個取代基所取代：(C1 -C20 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C1 -C6 )全氟烷基、苯基、羥基、-CO2 H、酯基、醯胺基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )硫代烷基、(C1 -C6 )全氟烷氧基、-NH2 、Cl、Br、I、F、CN、SF5 、-NH-低級烷基、以及-N(低級烷基)2 。但是，本領域熟習技術人員所知的任何其他適當的取代基也可用於這些具體實施例。
「有效治療量」意為一種對特定疾病、障礙或症狀的治療有效的化合物劑量。
「治療」這一術語是指：
(i)　預防某種疾病、障礙或症狀在容易罹患但尚未被診斷為已患有該疾病、障礙和/或症狀的患者身上發生；
(ii)　抑制該疾病、障礙或症狀，即抑制其發展；以及
(iii)　減輕該疾病、障礙或症狀，即促使該疾病、障礙和/或症狀的消退。
因此，依照本發明的實踐，提供了一種式I化合物：
其中：n是1、2或3；R1 選自下列一組基團：氫、甲基、氟甲基、乙基、2-氟乙基和丙基；R2 選自下列一組基團：氫、甲基、氟甲基、乙基、2-氟乙基、丙基、1,1-二氟丙基、甲氧基甲基、2-氟乙氧基甲基和乙氧基-1-氟乙基；R3 和R4 為相同或不同且彼此獨立地選自下列一組基團：(C1 -C4 )烷基、苯基和苄基；或R3 和R4 與它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代的C3 -C7 碳環；以及R5 和R6 為相同或不同且彼此獨立地選自下列一組基團：氫、鹵素、(C1 -C4 )烷基和(C1 -C4 )烷氧基。
如上已經提及，當存在如此的可能性時，式I化合物可以鹽的形式出現。能夠想像到的所有形式的鹽均是本發明之一部分。
在本發明的一個實施例中，本發明之化合物以式(II)表示：
其中：R1 選自下列一組基團：氫、甲基和乙基；R2 選自下列一組基團：氫、甲基、乙基、丙基和1,1-二氟丙基；R3 和R4 為相同或不同且彼此獨立地選自下列一組基團：甲基、乙基和丙基；或R3 和R4 與它們連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基環；以及R5 和R6 為相同或不同且彼此獨立地選自下列一組基團：氫、氟、氯、溴、甲基和乙基。
在本發明的另一個實施例中，式(II)化合物具有下列取代基：R1 是氫或乙基；R2 是氫或甲基；R3 和R4 均為甲基；以及R5 是氫，氟或甲基；R6 是氫或甲基。
式(II)化合物的具體實例可列舉下列化合物，但無任何限制：(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(6-溴-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(6-氯-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(6-氟-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(1,1,6-三甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-6-乙基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-5-(1,1-二氟-丙基)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-5-甲基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮。
更具體地說，可列舉下列化合物作為式(II)的化合物：(S)-2-(6-氟-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(6-溴-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(1,1,6-三甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及(S)-2-(6-氯-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮。
在另一個實施例中，本發明之化合物可以式III代表：
其中：R1 選自下列一組基團：氫、甲基和乙基；R2 選自下列一組基團：氫、甲基、乙基、丙基和1,1-二氟丙基；R3 和R4 為相同或不同，且彼此獨立地選自下列一組基團：甲基、乙基和丙基；或R3 和R4 與它們連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基環；以及R5 和R6 為相同或不同且彼此獨立地選自下列一組基團：氫、氟、氯、溴、甲基和乙基。
式(III)化合物也可以鹽的形式出現；所有這種形式均為本發明之一部分。
在本發明的一個實施例中，式(III)化合物中：R1 是氫或乙基；R2 是氫、甲基或1,1-二氟丙基；R3 和R4 均為甲基；以及R5 是氫、氟或甲基；R6 是氫或甲基。
式(III)之化合物的具體實例可列舉下列化合物，但無任何限制：(S)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-6-乙基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及(S)-5-(1,1-二氟丙基)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮。
在本發明的另一個實施例中，本發明之化合物可以式IV表示：
其中：R1 選自下列一組基團：氫、甲基和乙基；R2 選自下列一組基團：氫、甲基、乙基、丙基和1,1-二氟丙基；R3 和R4 為相同或不同且彼此獨立地選自下列一組基團：甲基、乙基和丙基；或R3 和R4 與它們連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基環；以及R5 和R6 為相同或不同且彼此獨立地選自下列一組基團：氫、氟、氯、溴、甲基和乙基。
式(IV)化合物也可以鹽的形式出現；所有這種形式均為本發明之一部分。
在本發明的另一個實施例中，式(IV)化合物中：R1 是氫；R2 是氫；R3 和R4 均為甲基；以及R5 是氫、氟或甲基；R6 是氫或甲基；或其一種鹽。
式(IV)化合物的具體實例可列舉下列化合物，但無任何限制：(S)-2-(5,5-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮。
以上化合物可以鹽的形式出現。
本發明之化合物可以本領域熟練技術人員已知的任何步驟合成。尤其是，用於製備本發明之化合物的若干初始材料是已知的，或其本身可經由商業途徑購得。本發明之化合物以及若干前體化合物也可如文獻報導及本文進一步說明的製備類似化合物的方法製備。
更具體地說，本文所披露的化合物可按照以下示意圖1-8所示程序合成，其中n、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 和R6 如同式I中的定義，除非另行指出。
示意圖1說明了本發明的幾種式(I)化合物的合成，其中R1 、R5 和R6 為氫。但是，對於如本文所定義的R1 、R5 和R6 不是氫的其他本發明式(1)化合物可以採用一種類似的合成示意圖。
示意圖1
在示意圖1之步驟1中，式V的甲氧基-苯并環烷酮與適宜的試劑反應，以形成式(VI)化合物。一般而言，這類反應可受結構式為MR3 R4 的二烷基或二芳基金屬試劑的影響。例如，可使用鋅試劑。更具體地說，這類反應已在美國第2006100460號專利申請公開書中披露。
在示意圖1之步驟2中，式(VI)化合物進一步脫甲基化以形成式(VII)化合物。任何已知能促進這種脫甲基化的程序均可在此採用。這類反應的實例包括，但無任何限制，以路易士酸如三溴化硼或使用碘代三甲基甲矽烷試劑或任何其他相當的試劑使甲氧基脫離。
在示意圖1之步驟3中，式(VIII)(S)-甲苯磺酸縮水甘油酯與一種適宜的氰胺化合物反應，以在一種適宜的溶劑中形成式(IX)的唑胺。任何能與環氧化物反應而形成唑胺的已知氰胺化合物均可用於此反應。用於此目的之適宜的氰胺包括，但無任何限制，氰胺氫鈉、氰胺氫鋰、氰胺氫鉀、氰胺氫銫，等等。例如，示意圖1例示氰胺氫鈉可作為一種適宜的氰胺化合物。此反應通常可在醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇等或其混合物中進行。而且此反應是於適宜的溫度，例如大約環境溫度至高於環境溫度的條件下進行。
在示意圖1之步驟4中，式(IX)唑胺與式(X)的66,67-不飽和炔酸酯反應，其中Rc 是(C1 -C4 )烷基、苯基或苄基，以形成式(XI)化合物。同樣，此反應可使用本領域熟練技術人員已知的任何程序進行。典型地，這樣的加成反應是在適宜的醇類溶劑如甲醇、乙醇或異丙醇或其混合物中進行。這類加成反應也可使用式(X)的66,67-不飽和炔酸酯本身作為溶劑而進行。此反應通常是在環境溫度至高於環境溫度的條件下進行的。更常見的是，此反應是在溶劑的回流溫度下進行的。但是，涉及微波爐的約100℃至約200℃範圍的高於環境的溫度也可用於此反應。
在示意圖1之步驟5中，步驟4中獲得的式(XI)的化合物與步驟2中獲得的式(VII)的化合物反應。進行這類取代反應通常是在一種非質子極性溶劑如DMF或乙腈中，且在一種適宜的鹼如鹼金屬碳酸鹽如碳酸銫或一種有機鹼如三乙胺存在條件下。或者，溶於非質子溶劑如DMF或乙腈/二氯甲烷/DMSO中的式(XI)化合物可用溶於適宜的溶劑如乙腈或DMF中的氫化鈉和式(VII)化合物的混合物處理。反應溫度可以是低於環境溫度至環境溫度至高於環境溫度，但通常此反應是在環境溫度至稍高於環境溫度，於30至60℃的溫度範圍進行的。使用適當的初始原料，可類似地製備式(I)的各種各樣其他化合物。
示意圖2說明了其中R2 是氫且R1 如本文所定義的本發明之化合物的另一種製備方式。但是，這種示意方式的各種變通方法，可用於製備本文所定義的其中R2 不是氫的式(I)化合物之其他變體。
示意圖2
在示意圖2之步驟1中，式(IX)的唑胺與式(XII)的β-甲醯基烷酸酯反應，其中R是(C1 -C4 )烷基、苯基或苄基。此步驟通常是使用一系列本領域公認的反應條件實現的。例如，它可在一種有機溶劑中在一種適宜的鹼存在條件下實現，以形成式(XIII)的化合物。
在示意圖2之步驟2中，式(XIII)化合物然後與示意圖1之步驟2中獲得的式(VII)化合物反應。這類取代反應通常以類似於如上所述示意圖1之步驟5所用的程序進行，以獲得式(I)化合物。
示意圖3提供了製備如示意圖1所示且其中R1 是氫的式(I)化合物另一種方式。在這種方式中，式(IX)的唑胺首先與式(VII)化合物反應，然後進一步環化以形成式(I)化合物。
示意圖3
在示意圖3之步驟1中，使用本領域任何公認的程序，在一種適宜的有機溶劑和溫度條件下，式(IX)的唑胺首先與式(VII)化合物反應，以形成式(XIV)化合物。
在示意圖3之步驟2中，式(XIV)化合物再與式(X)的α,β-不飽和炔酸酯反應，以形成式(I)化合物。同樣，此反應也可使用示意圖1之步驟4所述的類似程序來實現。
示意圖4進一步說明了製備本發明之式(I)化合物的另一種變通方式。以這一方式，式(XIV)化合物與R是(C1 -C4 )烷基、苯基或苄基的式(XII)β-甲醯基烷酸酯反應。這一步驟可使用與示意圖2之步驟1所述的類似程序來實現。
示意圖4
示意圖5進一步說明了製備本發明之R2 是氫的式(I)化合物的另一種方式。
在示意圖5之步驟1中，式(VII)化合物在一種有機溶劑中與一種式(XV)環氧乙烷反應，以形成式(XVI)化合物。此反應可使用本領域內已知的任何程序來實現。例如，這類反應通常是在一種適宜的有機溶劑中，在一種適宜的鹼存在條件下，於環境溫度至高於環境溫度的條件下進行。用於此步驟的溶劑可以是通常用於這類反應的任何溶劑。例如，適宜的溶劑為酮類，如丙酮、甲乙酮(MEK)等等。用於此反應的適宜的鹼包括但不限於碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等等。通常，採用碳酸鉀。此外還觀察到，反應進行時的溫度可控制此反應的立體選擇性。例如，低於50℃的反應溫度有利於較高的立體選擇性。更具體地說，取決於所用的溶劑以及式(VII)的化合物上的取代基，可採用約40℃至約50℃的溫度範圍。
在示意圖5之步驟2中，所生成的式(XVI)的環氧乙烷化合物與一種氰胺化合物反應，以形成式(XVII)的唑胺。此反應可在與示意圖1之步驟3所述的類似反應條件下進行。
示意圖5
在示意圖5之步驟3中，式(XVII)化合物與R是(C1 -C4 )烷基、苯基或苄基的式(XII)β-甲醯基烷酸酯反應，以形成式(I)化合物。這一步驟可使用與示意圖2之步驟1所述的類似程序來實現。
示意圖6提供了一種製備R1 是氫的式(I)化合物的替代方式，使用式(XVII)化合物和式(X)的α,β-不飽和炔酸酯。
示意圖6
示意圖1-6中所述的幾種中間體化合物很容易獲得和/或可使用本領域內已知的任何程序製備。例如，示意圖7說明了式(XII)的化合物的製備，其涉及式(XVIII)的羧酸酯與甲醯基酯反應。這類加成反應可使用本領域內已知的任何方法進行實現。例如，式(XVIII)的羧酸酯首先與烷基鋰(如正丁基鋰)，在適宜的鹼(如二異丙胺)存在條件下反應，然後與一種甲酸烷基酯(如甲酸乙酯)反應以形成式(XII)化合物。這類反應可在任何適宜的有機溶劑(如非極性溶劑，包括乙醚、己烷、石油醚等)溶劑中，於低於環境溫度、環境溫度或高於環境溫度的反應溫度下進行。通常，這類反應是在惰性氣氛中於低於環境溫度的條件下進行。
示意圖7
示意圖8進一步說明了與式(VII)化合物類似的中間體酚類化合物的製備方法，可用於上述示意圖1-6中的一個或多個程序，以製備R5 不是氫的式(I)化合物。應當理解，示意圖8的許多變通方式可用於製備其他R5 如本文所定義的式(XXII)化合物。
在示意圖8之步驟1中，式(V)化合物被溴化以形成式(XX)的溴代化合物。但是，任何其他已知的親電子取代反應均可採用，以製備屬於R5 定義以內的其他取代產物。本文示意圖8之步驟1所示的溴化反應可使用本領域內已知的任何程序進行。例如，這類溴化反應可使用N-溴琥珀醯亞胺在一種適宜的溶劑如水中進行。此反應可在溶液或懸浮液中於任何適宜的反應溫度下，及在一種催化量的酸如硫酸存在的條件下進行。通常，此反應於約50℃至100℃範圍的高於環境溫度的條件下進行。
示意圖8
在示意圖8之步驟2中，式(XX)的溴代化合物可進一步轉化為各種各樣式(XXI)的其他衍生物，其中各種各樣所需的R5 基團可使用本領域熟練技術人員已知的方法來引入。例如，式(XX)的溴代化合物可用(C1 -C4 )烷基鋰鋰化，然後與適當的烷基衍生物反應，如烷基碘或烷基溴，以形成R5 是(C1 -C4 )烷基的式(XXI)化合物。
在示意圖8之步驟3中，式(XXI)化合物經過如上示意圖1之步驟2所述的脫甲基化反應，以獲得式(XXII)的酚類中間體，後者可進一步在上述示意圖1-6中任何一種方案中用來代替式(VII)化合物，以形成一種如本文所定義的R5 不是氫的式(I)化合物。
在此實施例的另一個方面，本發明還係關於一種為需要治療的患者調節一種或多種代謝型麩胺酸受體功能的方法。這種方法涉及施用一種有效量的式(I)化合物。
在本發明之具體實施例的這一方面，本發明之式(I)的化合物也可用於製備一種藥物，為需要調節的患者調節一種或多種代謝型麩胺酸受體功能。該藥物可使用本領域內已知的任何方法製備。例如，式(I)的化合物可與一種或多種醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合，以形成這種藥物。
在一個進一步的具體實施例中，本發明涉及一種使用有效量的本發明之式(I)化合物治療某種具體疾病、障礙或症狀的方法。可使用本發明之式(I)化合物治療的具體疾病包括但不限於神經疾病或精神疾病。
本文所用的「精神疾病」將與Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(精神疾病診斷與統計手冊),4th Ed.,(“DSM-IV”) American Psychiatric Association,1995中所定義的「精神疾病」具有相同的含義。該手冊作為參考文獻納入本文。短暫精神疾病的基本特徵是涉及下列至少一種陽性精神病症狀突然發作的失常狀態：妄想、幻覺、語無倫次(例如頻繁的離題或前後不連貫)，或嚴重紊亂或緊張的行為(標準A)。一次失常狀態持續至少一天但不到一個月，患者最終會完全恢復至發病前的功能水準(標準B)。這種失常狀態不能更好地用帶精神病特徵的情緒障礙、情感性分裂症或精神分裂症來解釋，也不是由於某種物質(例如迷幻劑)或一般健康狀況(例如硬膜下血腫)的直接生理影響(標準C)而引起的。應當進一步指出，本領域熟練技術人員認識到，對於本文所述的神經和精神疾病，還有其他可供選擇的術語、疾病分類學以及分類系統，而且這些系統隨著醫療科學的進步而發展。
還應認識到，本領域熟練技術人員可透過使用有效量的本發明之式(I)化合物來治療目前患有神經疾病和精神疾病的患者或預防性治療這些疾病的患者，從而影響這些疾病。因此，「治療」這一術語無論是名詞還是動詞都意在包括所有過程，其中在本文所述的神經疾病和精神疾病的發展過程中，可能存在一個減緩、中斷、中止、控制或停止的階段，但未必意味著所有疾病症狀的徹底消除，並意在包括這類神經疾病和精神疾病的預防性治療。
在本發明的一個進一步具體實施例中，可使用本發明之式(I)化合物來治療的具體疾病包括但不限於：焦慮症、偏頭痛、精神分裂症、癲癇症，以及疼痛。
本領域熟練技術人員應很容易理解，本文明確說明的病理及病情並非旨在限制、而是旨在舉例說明本發明之化合物的功效。因此，應該理解，本發明之化合物可用於治療涉及代謝型麩胺酸鹽受體作用的任何疾病。換言之，本發明之化合物是代謝型麩胺酸鹽受體(mGluR)，尤其是mGluR2，可有效地用於改善完全或部分地由mGluR2介導的任何疾病。
本文所披露的用於本發明之方法的化合物的所有具體實施例均可用於本文所述各種疾病的治療方法。如本文所述，本發明之方法中所用的化合物能夠調節mGluR2的作用，因此能減輕因mGluR2的活性而引起的作用和/或症狀。在本發明之方法的另一具體實施例中，本發明之化合物可以本領域內已知的任何方法給藥。具體地說，本發明之化合物可經由口腔、肌肉、皮下、直腸、氣管、鼻腔、腹膜內、腦室內(icv)或局部途徑給藥。
最後，在本發明又一具體實施例中，還提供了一種醫藥組成物，其含有一種藥學上可接受的載劑和本發明的式(I)化合物，包括其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物，且該化合物具有如本文所述的式I所示的結構通式。
如本文所述，本發明之醫藥組成物以其mGluR2調節活性為特徵，故可用於為患者治療涉及mGluR2作用的任何疾病、症狀或異常。同樣，如上所述，本文所公開的本發明之化合物的所有首選的具體實施例均可用於製備本文所述的醫藥組成物。因此，按照本發明，本文所述的式(I)的各種化合物，均可用於製備調節mGluR2作用的醫藥製劑，並可用於治療本文所披露的所有疾病。
這些醫藥組成物最好是採取以下劑量形式：片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、消毒注射液或懸浮液、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑；用於口腔、腸道外、鼻內、舌下或直腸給藥，或用於吸入或吹入給藥。或者，該醫藥組成物可以適當的形式每週一次或每月一次給藥；例如，該活性化合物的某種不溶性鹽(如癸酸鹽)可加以改變而形成一種肌肉注射的蓄積製劑。可以設想採用包含有效藥物成分的易蝕性聚合物。當製備固體醫藥組成物如片劑時，將主要的有效成分與一種藥物載劑混合，如常用的片劑成分玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、樹膠，以及與其他藥物稀釋劑(如水)混合，以便形成一種固態的預配製醫藥組成物，其中包含本發明之式(I)化合物之均一混合物。當我們說這些預配製醫藥組成物為均一時，指的是其有效成分均勻地分散在該醫藥組成物中，使得該醫藥組成物可被容易地劃分為同樣有效的單位劑量形式，如片劑、丸劑和膠囊劑等。然後，這一固態預配製醫藥組成物被分成上述包含0.1至約500 mg本發明之有效成分的單位劑量形式。調味的單位劑量形式包含1至100 mg的有效成分，如1、2、5、10、25、50或100 mg。該新穎醫藥組成物的片劑或丸劑可包上包衣或與其他成分複合，以提供一種具有延時作用優勢的劑量形式。例如，片劑或丸劑可包含一個內劑量部分和一個外劑量部分，外劑量部分為一層外殼，包在內劑量部分的外面。兩個部分可由一層腸衣分隔開來，使得內劑量部分在胃裏不被分解，從而完整地進入十二指腸或延遲釋放。很多材料都可用於製作這層腸衣或塗層，包括許多聚合酸以及聚合酸與蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的混合物。
可包含本發明的新穎醫藥組成物以便經由口腔或注射給藥的液體形式包括水溶液、具有適宜口味的糖漿、水懸浮液或油懸浮液，含有食用油，如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的加味乳劑，以及酏劑和類似的藥物媒劑。用於水懸浮液的適宜的分散或懸浮劑包括合成和天然膠質如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。
本發明之醫藥組成物可以本領域內已知的任何方法給藥。一般而言，本發明之醫藥組成物可經由口腔、肌肉、皮下、直腸、氣管、鼻腔、腹膜內、腦室內(icv)或局部途徑給藥。本發明之醫藥組成物的首選給藥方式係經由口腔和鼻腔途徑給藥。任何已知的經由口腔或鼻腔途徑的醫藥組成物給藥方法均可用於本發明之醫藥組成物的給藥。
在治療本文所述的各種各樣的疾病時，適宜的劑量水準是每日約0.01至250 mg/kg，最佳的是每日約0.05至100 mg/kg，尤其是每日約0.05至20 mg/kg。該化合物可每日服用1至4次。
以下的實施例對本發明作了進一步闡明，這些實例僅是為了示範的目的，絕非以任何方式限制本發明的範圍。
 實例(概述)
通常，反應是在氮氣氣氛中進行。溶劑在硫酸鈉或硫酸鎂上乾燥，並在旋轉蒸發器內在真空條件下蒸發。在任何可能的場合，TLC分析是在EM Science公司的矽膠60F254板上進行的，以UV輻照顯影。快速層析是用Isco公司的預充填矽膠柱進行的。除非另有說明，1 H NMR譜圖分析係於300 MHz在Gemini 300或Varian VXR 300分光計上進行，並在氘代溶劑例如DMSO-d6 或CDCl3 中測定。化學位移值係以百萬分之一(ppm)表示，以四甲基矽烷(TMS)作為內標。LC/MS係在Micromass Platform LCZ上進行。
在以下實例和製備方法中，其中所用的術語將具有下列含義："kg"係指千克，"g"係指克，"mg"係指毫克，"μg"係指微克，"pg"係指微微克，"lb"係指磅，“oz”係指盎司，"mol"係指莫耳，"mmol"係指毫莫耳，"μmole"係指微莫耳，"nmole"係指奈莫耳，"L"係指升，"mL"或"ml"係指毫升，"μL"係指微升，"gal"係指加侖，"℃"係指攝氏度，"Rf "係指保留因數，"mp"或"m.p."係指熔點，"dec"係指分解，"bp"或"b.p."係指沸點，"mm Hg"係指以毫米汞柱計的壓強，"cm"係指釐米，"nm"係指納米，“abs.”係指絕對的，“conc.”係指濃縮的，"c"係指以g/mL計的濃度，"THF"係指四氫呋喃，"DMF"係指二甲基甲醯胺，"NMP"係指1-甲基-2-吡咯烷酮，“EtOH”係指乙醇，“MeOH”係指甲醇，“EtOAc”係指乙酸乙酯；"濃鹽水"係指飽和的氯化鈉水溶液，"M"係指莫耳/升，"mM"係指毫莫耳/升，"μM"係指微莫耳/升，"nM"係指奈莫耳/升，“N”係指當量，"TLC"係指薄層層析，"HPLC"係指高效液相層析，"i.p."係指腹腔內，"i.v."係指靜脈內，anhyd=無水的；aq=含水的；min=分鐘；mins=分鐘；h或hr=小時；d=天；psi=磅/平方英寸；atm=大氣壓；sat.=飽和的；s=單峰，d=雙峰；t=三重峰；q=四重峰；m=多重峰；dd=雙重疊峰；br=寬峰；LC=液相層析；MS=質譜法；ESI=電噴灑離子化；CI=化學離子化；RT=保留時間；M=分子離子。光性[α]D 25 是使用一台帶鈉燈的Perkin Elmer 341型旋光儀測量的，D線(589 nm)，光程長度為100 mm，溫度為25℃，濃度(g/100 ml)和溶劑如以下實例所分別規定。
實例1
(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1：1,1-二甲基-二氫茚-5-醇
標題化合物是按照美國第2006100460號專利申請公開書中所述的程序，使用5-甲氧基-二氫茚-1-酮為初始原料，以兩個步驟製備的。
C11 H14 O(162.10)，LCMS(ESI)：163.11(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ6.98(d，1H)，6.66(s，1H)，6.64(d，1H)，4.51(s，1H)，2.83(t，2H)，1.92(t，2H)，1.23(s，6H)。
步驟2：(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
在(S)-2-甲苯-4-磺酸甲基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮(0.8 g，2.48 mmol)(按照WO 2008/112483中所述的程序製備)的乙腈(80 ml)溶液中加入1,1-二甲基-二氫茚-5-醇(0.4 g，2.48 mmol)，然後加入碳酸銫(0.82 g，2.48 mmol)。將反應化合物於回流溫度攪拌1小時。然後濃縮並將殘餘物溶於乙酸乙酯/水。用乙酸乙酯萃取全部溶液。相繼用3%鹽酸、飽和NaHCO3 、濃鹽水洗滌有機相，並乾燥(Na2 SO4 )。矽膠層析(矽膠，7N NH3 的甲醇/二氯乙烷溶液)即得0.4 g(47%)標題化合物。[α]D 25 =-55.0(c=1.11，CHCl3 )。
C18 H20 N2 O3 (312.14)，LCMS(ES+ )：313.14(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.24(d，1H)，7.03(d，1H)，6.72(s，1H)，6.69(d，1H)，6.08(d，1H)，5.27(m，1H)，4.20~4.41(m，4H)，2.84(t，2H)，1.92(t，2H)，1.23(s，6H)。
實例2
(S)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1：5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚
標題化合物是按照美國第2006100460號專利申請公開書中所述的程序，使用6-甲氧基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮為初始原料，以兩個步驟製備的。
C12 H16 O(176.12)，LCMS(ES+ )：177.14(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.19(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.51(d，1H)，4.46(s，1H)，2.70(t，2H)，1.79(m，2H)，1.63(m，2H)，1.26(s，6H)。
步驟2：(S)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
使用實例1所述的程序，從5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚製備標題化合物。[α]D 25 =-58.0(c=0.87，CHCl3 )。
C19 H22 N2 O3 (326.16)，LCMS(ES+ )：327.16(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.24(m，2H)，6.68(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.06(d，1H)，5.26(m，1H)，4.18~4.41(m，4H)，2.71(t，2H)，1.78(m，2H)，1.63(m，2H)，1.25(s，6H)。
實例3
(S)-2-(5，5-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1：5,5-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-醇
標題化合物是按照美國第2006100460號專利申請公開書中所述的程序，使用2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-苯并環庚烯-5-酮為初始原料，以兩個步驟製備的。
C13 H18 O(190.14),LCMS(ES+ )：191.15(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.22(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.57(s，1H)，4.49(s，1H)，2.87(m，2H)，1.84(m，2H)，1.64(m，4H)，1.35(s，6H)。
步驟2：(S)-2-(5,5-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
使用實例1所述的程序，從5,5-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-醇製備標題化合物。[α]D 25 =-64.4(c=0.68，CHCl3 )。
C20 H24 N2 O3 (340.17)，LCMS(ESI)：341.15(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.25(m，2H)，6.63(dd，1H)，6.61(s，1H)，6.10(d，1H)，5.26(m，1H)，4.19~4.40(m，4H)，2.88(m，2H)，1.84(m，2H)，1.64(m，4H)，1.34(s，6H)。
實例4
(S)-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1：5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚
6-甲氧基-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氫-萘是按照美國第2005/0148590 A1號專利申請公開書中所述的程序，使用2,5-二甲基己烷-2,5-二醇和茴香醚為初始原料製備的。隨後用BBr3 的CH2 Cl2 溶液處理6-甲氧基-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氫-萘，即得標題化合物。
C14 H20 O(204.15)，LCMS(ES+ )：205.16(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.17(d，1H)，6.76(d，1H)，6.62(dd，1H)，4.45(s，1H)，1.66(s，4H)，1.26(s，6H)，1.25(s，6H)。
步驟2：(S)-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
使用實例1所述的程序，從5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚製備標題化合物。[α]D 25 =-58.2，(c=0.97，CHCl3 )。
C21 H26 N2 O3 (354.19)，LCMS(ES+ )：355.19(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.24(m，2H)，6.80(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.09(d，1H)，5.27(m，1H)，4.21~4.41(m，4H)，1.67(s，4H)，1.26(s，6H)。1.25(s，6H)。
實例5
(S)-2-(6-溴-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1：6-溴-5-甲氧基-1,1-二甲基-二氫茚
於含5-甲氧基-1,1-二甲基-二氫茚(2.16 g，12.25 mmol)(按照美國第2006100460號專利申請公開書中所述的程序製備)之水(120 ml)懸浮液中，加入NBS(2.2 g，12.3 mmol)。邊攪拌邊將反應化合物加熱至60℃。然後加入濃H2 SO4 (1.3 ml，40%水溶液)並繼續攪拌5小時。將反應化合物冷卻至室溫。用二乙醚萃取該化合物三次。用濃鹽水洗滌合并的有機萃取液並乾燥(Na2 SO4 )。矽膠層析(乙酸乙酯/庚烷)即得2.78 g(89%)標題化合物。
C12 H15 BrO(254.03)，LCMS(EI+ )：254.04(M+ )。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.26(s，1H)，6.76(s，1H)，3.86(s，3H)，2.83(t，2H)，1.93(t，2H)，1.22(s，6H)。
步驟2：6-溴-1,1-二甲基-二氫茚-5-醇
於-78℃在6-溴-5-甲氧基-1,1-二甲基-二氫茚(0.6 g，2.35 mmol)的CH2 Cl2 (30 mL)溶液中滴加BBr3 (1M CH2 Cl2 溶液，4.70 mmol)。滴加之後將化合物溫至室溫，隨後於室溫攪拌2小時。然後用MeOH(5 mL)終止反應化合物的反應。加入碳酸氫鈉水溶液(10 mL)。於室溫將反應化合物攪拌1小時。用CH2 Cl2 萃取反應化合物。用濃鹽水洗滌有機相，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。矽膠層析(EtOAc/庚烷)即得0.51 g(90%)6-溴-1,1-二甲基-二氫茚-5-醇。
C11 H13 BrO(240.01)，LCMS(EI+ )：240.01(M+ )。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.16(s，1H)，6.84(s，1H)，5.33(s，1H)，2.81(t，2H)，1.92(t，2H)，1.22(s，6H)。
步驟3：(S)-2-(6-溴-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
使用實例1所述的程序，從6-溴-1,1-二甲基-二氫茚-5-醇製備標題化合物。[α]D 25 =-24.2(c=0.98，CHCl3 )。
C18 H19 BrN2 O3 (390.06)，LCMS(ES+ )：391.03(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)，δ7.26(d，1H)，7.22(s，1H)，6.76(s，1H)，6.06(d，1H)，5.29(s，1H)，4.34~4.50(m，3H)，4.22(dd，1H)，2.82(t，2H)，1.93(t，2H)，1.22(s，6H)。
實例6
(S)-2-(1,1,6-三甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1：5-甲氧基-1,1,6-三甲基-二氫茚
標題化合物是按照Synthetic Communications(合成通訊)，31(15)，2323-2327中所述的程序，使用6-溴-5-甲氧基-1,1-二甲基-二氫茚為初始原料製備的。
C13 H18 O(190.13)，LCMS(ESI)：191.15(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ6.89(s，1H)，6.69(s，1H)，3.81(s，3H)，2.85(t，2H)，2.20(s，3H)，1.91(t，2H)，1.23(s，6H)。
步驟2：1,1,6-三甲基-二氫茚-5-醇
使用實例5步驟2所述的程序，從5-甲氧基-1,1,6-三甲基-二氫茚製備標題化合物。
C12 H16 O(176.12)，LCMS(ES+ )：177.14(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ6.87(s，1H)，6.62(s，1H)，4.48(s，1H)，2.80(t，2H)，2.23(s，3H)，1.90(t，2H)，1.22(s，6H)。
步驟3：(S)-2-(1,1,6-三甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
使用實例1所述的程序，從1,1,6-三甲基-二氫茚-5-醇製備標題化合物。[α]D 25 =-30.5(c=0.61，CHCl3 )。
C19 H22 N2 O3 (326.16)，LCMS(ES+ )：327.15(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.24(d，1H)，6.88(s，1H)，6.64(s，1H)，6.08(d，1H)，5.29(m，1H)，4.15~4.43(m，4H)，2.83(t，2H)，2.03(s，3H)，1.90(t，2H)，1.21(s，6H)。
實例7
(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-6-乙基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1：2-甲醯基-丁酸乙酯
於室溫在N2 氣氛中，用正丁基鋰(1.6 M己烷溶液，63 mL，100 mmol)處理含二異丙胺(10.1 g，100 mmol)之THF(100 mL)溶液。將生成的淺黃色溶液冷卻至-78℃。加入含丁酸乙酯(10.4 g，89.2 mmol)之THF(28 mL)溶液。於-78℃繼續攪拌半小時，然後加入甲酸乙酯(22.0 g，300 mmol)。任反應化合物升溫至室溫並在N2 氣氛中攪拌三小時。用乙酸(~17 ml)終止反應化合物的反應，用二乙醚稀釋，用水、濃鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )。矽膠層析(乙酸甲酯/己烷)即得12.5 g標題化合物，為一種異構體化合物。
C7 H12 O3 (144.08)，LCMS(ES+ )：145.08(M+ +H)。
步驟2：(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-環氧乙烷
在(R)-表氯醇(0.93 g，10 mmol)和1,1-二甲基-二氫茚-5-醇(0.81 g，5.0 mmol)化合物的丙酮(30 ml)溶液加入碳酸鉀(0.69 g，5 mmol)。於45℃將該化合物攪拌96小時。然後濃縮反應化合物。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相並用水、濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。以快速層析(矽膠，二氯乙烷/庚烷)純化生成的殘餘物，即得9.18 g(67%)(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-環氧乙烷。
C14 H18 O2 (218.13)，LCMS(ES+ )：260.14(M+ +H+CH3 CN)。
1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)，δ7.02(d，1H)，6.76(s，1H)，6.74(d，1H)，4.16(dd，1H)，3.96(dd，1H)，3.34(m，1H)，2.81~2.92(m，3H)，2.74(dd，1H)，1.92(t，2H)，1.23(s，6H)。
步驟3：5-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-4,5-二氫唑-2-基胺
在劇烈攪拌的含氰胺氫鈉(0.21 g，3.21 mmol)之甲醇(10 mL)溶液中緩慢地加入(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-環氧乙烷(0.57 g，3.21 mmol)。於室溫將反應化合物攪拌過夜，然後濃縮反應化合物。加入無水二乙醚(50 mL)。將生成的白色沉澱通過矽藻土過濾並濃縮濾液。以快速層析(矽膠，7N NH3 甲醇/二氯乙烷溶液)純化殘餘物，即得0.41 g(49%)5-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-4,5-二氫唑-2-基胺。
C15 H20 N2 O2 (260.15)，LCMS(ES+ )：261.14(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.03(d，1H)，6.76(s，1H)，6.74(d，1H)，4.91(m，1H)，3.86~4.11(m，3H)，3.60(dd，1H)，2.85(t，2H)，1.92(t，2H)，1.23(s，6H)。
步驟4：(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-6-乙基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
在含5-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-4,5-二氫唑-2-基胺(0.41g，1.57 mmol)之乙醇(16 mL)溶液中加入2-甲醯基丁酸乙酯(0.34 g，2.23 mmol)。於回流溫度加熱反應化合物20小時。然後濃縮並充填到矽膠柱上。
用(1-5%)2-丙醇/二氯乙烷層析，即得0.092 g標題產物。[α]D 25 =-24.1(c=0.76，CHCl3 )。
C2 0 H24 N2 O3 (340.18)，LCMS(ES+ )：341.15(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.04(s，1H)，7.02(d，1H)，6.72(s，1H)，6.69(d，1H)，5.24(m，1H)，4.21~4.41(m，4H)，2.84(t，2H)，2.43(q，2H)，1.92(t，2H)，1.22(s，6H)1.15(t，3H)。
實例8
(S)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-6-乙基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1：(S)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-環氧乙烷
在含(R)-表氯醇(2.2 g,23.8 mmol)和5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚(2.1 g,11.9 mmol)的丙酮(30 ml)溶液加入碳酸鉀(1.65 g，11.9 mmol)。於45℃攪拌該化合物7天。然後濃縮反應化合物。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機萃取液並用水、濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。以快速層析(矽膠，二氯乙烷/庚烷)純化生成的殘餘物，即得1.84 g(67%)(S)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-環氧乙烷。
C15 H20 O2 (232.15)，LCMS(ES+ )：274.15(M+ +H+CH3 CN)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.23(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.59(d，1H)，4.15(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.33(m，1H)，2.89(t，1H)，2.73(m，3H)，1.79(m，2H)，1.64(m，2H)，1.26(s，6H)。
步驟2：5-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-4,5-二氫唑-2-基胺
在劇烈攪拌的含氰胺氫鈉(0.52 g，7.9 mmol)的甲醇(20 mL)溶液中緩慢地加入(S)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-環氧乙烷(1.8 g，7.9 mmol)。於室溫將反應化合物攪拌過夜，然後濃縮。加入無水二乙醚(100 mL)。將生成的白色沉澱過濾並濃縮濾液。以快速層析(矽膠，7N NH3 甲醇/二氯乙烷溶液)純化殘餘物，即得1.0 g(46%)5-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-4,5-二氫唑-2-基胺。
C16 H22 N2 O2 (274.17)，LCMS(ES+ )：275.14(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.24(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.60(d，1H)，4.90(m，1H)，3.85~4.09(m，3H)，3.59(dd，1H)，2.73(t，2H)，1.79(m，2H)，1.65(m，2H)，1.25(s，6H)。
步驟3：(S)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-6-乙基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
在含5-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-4,5-二氫唑-2-基胺(0.5g，1.82 mmol)的乙醇(16 mL)溶液中加入2-甲醯基丁酸乙酯(0.39 g，2.7 mmol)。於室溫攪拌反應化合物一小時，然後於回流溫度加熱24小時。然後濃縮並加載到矽膠柱上。用(1-5%)2-丙醇/二氯乙烷層析，即得0.15 g標題產物。[α]D 25 =-26.8(c=0.74，CHCl3 )。
C21 H26 N2 O3 (354.19)，LCMS(ES+ )：355.15(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.24(d，1H)，7.04(s，1H)，6.68(dd，1H)，6.55(s，1H)，5.23(m，1H)，4.36(t，1H)，4.29~4.40(m，3H)，2.72(t，2H)，2.44(q，2H)，1.78(m，2H)，1.64(m，2H)，1.25(s，6H)，1.15(t，3H)。
實例9
(S)-5-(1,1-二氟丙基)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1：(S)-5-(甲苯-4-磺酸甲基)-(4,5-二氫唑-2-基)胺
在劇烈攪拌含氰胺氫鈉(2.81 g，43.8 mmol)的甲醇(44 mL)溶液中緩慢地加入(2S)-甲苯磺酸縮水甘油酯(10 g，43.8 mmol)的甲醇溶液。於室溫將反應化合物攪拌過夜，然後濃縮反應化合物以除去甲醇。加入乙酸乙酯(150 mL)和50 ml水。將內容物轉移至分液漏斗，除去有機層，以Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮，即得5.74 g(48%)(S)-5-(甲苯-4-磺酸甲基)-(4,5-二氫唑-2-基)胺。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.83(d，2H)，7.39(d，2H)，4.80-4.70(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.83(dd，1H)，3.09-2.99(m，2H)，2.46(s，3H)。
步驟2：4-氧己-2-炔酸甲酯
在含4-羥基己-2-炔酸甲酯(1.50 g，10.55 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中，加入戴斯-馬丁高價碘試劑(6.0 g，14.14 mmol)，並於室溫攪拌18小時。在反應化合物中再加入一些高價碘試劑(4.5 g)，於室溫攪拌6小時。在反應化合物中加入NaHCO3 水溶液，過濾沉澱並用二氯甲烷洗滌。用二氯甲烷萃取水相，用水、濃鹽水洗滌合併的有機相，以Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，即得1.48 g(100%)標題化合物。C7 H8 O3 (140.04)
1 H NMR((CDCl3 )，300MHz)：δ3.84(s，3H)，2.70-2.63(q，2H)，1.19-1.14(t，3H)。
步驟3：4,4-二氟-己-2-炔酸甲酯
在含4-氧己-2-炔酸甲酯(1.48 g，10.55 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中，加入二乙胺基三氟化硫(DAST)(5.1 g，31.7 mmol)，並於室溫攪拌18小時。將反應化合物倒在冰塊上，並攪拌幾小時，然後轉移至分液漏斗。用二氯甲烷萃取水相，並用水、濃鹽水洗滌合併的有機相，以Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，即得1.45 g(85%)標題化合物。C7 H8 F2 O2 (162.04)
1 H NMR((CDCl3 )，300MHz)：δ3.84(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.14-1.09(t，3H)。
步驟4：甲苯-4-磺酸(S)-5-(1,1-二氟-丙基)-7-氧-2,3-二氫-7H-唑并[3,2-a]嘧啶-2-基甲酯
在含(S)-5-(甲苯-4-磺酸甲基)-(4,5-二氫唑-2-基)胺(2.17 g，8.02 mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加入4,4-二氟-己-2-炔酸甲酯(1.30 g，8.02 mmol)。於回流溫度攪拌反應化合物2.5小時。將該化合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，並以柱層析在矽膠上純化(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)。即得0.75 g(23%)標題化合物。
C17 H18 F2 N2 O5 S(400.09)，LCMS(ES+ )：401.10(M+ +H)。
1 H NMR((CDCl3 )，300 MHz)：δ7.77-7.75(d，2H)，7.39-7.36(d，2H)，6.17(s，1H)，5.16-5.09(m，1H)，4.50-4.44(t，1H)，4.34-4.29(m，3H)，2.47(s，3H)，2.29-2.12(m，2H)，1.17-1.12(t，3H)。
步驟5：(S)-5-(1,1-二氟-丙基)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
在含甲苯-4-磺酸(S)-5-(1,1-二氟-丙基)-7-氧-2,3-二氫-7H-唑并[3,2-a]嘧啶-2-基甲酯(75 mg，0.188 mmol)的乙腈(6 mL)溶液中，先後加入1,1-二甲基-二氫茚-5-醇(46 mg，0.281 mmol)和碳酸銫(107 mg，0.325 mmol)。於回流溫度攪拌反應化合物直至反應完全。將反應化合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。以柱層析在矽膠上純化(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)。即得29.6 mg(41%)標題化合物。C21 H24 F2 N2 O3 (390.17)，LCMS(ES+ )：391.17(M+ +H)。
1 H NMR((CDCl3 )，300MHz)：δ6.97-6.95(d，1H)，6.63-6.59(d，2H)，6.16(s，1H)，5.18-5.13(m，1H)，4.43-4.38(t，1H)，4.28-4.23(dd，1H)，4.16-4.12(dd，1H)，2.80-2.75(t，2H)，2.27-2.09(m，2H)，1.88-1.83(t，2H)，1.16(s，6H)，1.13-1.07(m，3H)。
實例10
(S)-5-(1,1-二氟-丙基)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
按照實例9所述的程序，從甲苯-4-磺酸(S)-5-(1,1-二氟丙基)-7-氧-2,3-二氫-7H-唑并[3,2-a]嘧啶-2-基甲酯(0.188 mmol)和5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚(0.281，mmol)製備標題化合物。即得24.0 mg(32%)標題化合物。
C22 H26 F2 N2 O3 (404.19)，LCMS(ES+ )：405.17(M+ +H)。
1 H NMR((CDCl3 )，300MHz)：δ7.25-7.22(d，1H)，6.68-6.65(d，1H)，6.54(s，1H)，6.23(s，1H)，5.25-5.18(m，1H)，4.49-4.40(m，2H)，4.34-4.30(dd，1H)，4.22-4.19(dd，1H)，2.74-2.70(t，2H)，2.32-2.16(m，1H)，1.81-1.77(m，2H)，1.65-1.62(m，2H)，1.25(s，6H)，1.17-1.14(t，3H)。
實例11
(S)-2-(6-氟-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1：6-氟-5-甲氧基-1,1-二甲基-二氫茚
於-78℃在含6-溴-5-甲氧基-1,1-二甲基-二氫茚(2.77 g，10.8 mmol)(見實例5)的THF(40 mL)溶液中，緩慢地加入正丁基鋰(5.56 ml，2.5M)。於-78℃將生成的溶液攪拌0.5小時，並加入N-氟苯磺醯胺(4.11g，13.0mmol)的THF(40 mL)溶液。於-78℃再攪拌2小時後，任反應物溫度升至室溫，倒入水(50mL)中，並用乙酸乙酯萃取(2 x 80mL)。用水(100mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析(2%乙酸乙酯/庚烷)獲得1.40 g標題化合物，為黃色油。
C12 H15 FO，(194.11)，MS(EI+ )：194.13(M+ )
步驟2：6-氟-1,1-二甲基-二氫茚-5-醇
於-78℃在含6-氟-5-甲氧基-1,1-二甲基-二氫茚(1.40 g，7.21mmol)的DCM(20.0 ml)溶液中，加入BBr3 (1.40ml，14.4 mmol)的DCM(10.0 ml)溶液。於-78℃將反應化合物攪拌兩小時，再用2.0 ml甲醇處理。將此化合物攪拌幾分鐘，然後小心地加入飽和NaHCO3 溶液，將生成的化合物再攪拌1小時。用DCM(3 x 40 mL)萃取該化合物，用濃鹽水洗滌合併的有機萃取液，並以Na2 SO4 乾燥。在矽膠上快速柱層析(2-10%乙酸乙酯/庚烷)獲得0.985 g標題化合物。
C11 H13 FO，(180.09)，MS(EI+ )：108.08(M+ )
1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )：δ6.81(m,2H)，4.89(d,1H)，2.80(m，2H)，1.91(m，2H)，1.22(s，6H)
步驟3：(S)-2-(6-氟-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
在含甲苯-4-磺酸(S)-7-氧-2,3-二氫-7H-唑并[3,2-a]嘧啶-2-基甲酯(按照WO 2008/112483中所述的程序製備)(0.927g，2.88 mmol)的乙腈(40 ml)溶液中，先後加入6-氟-1,1-二甲基-二氫茚-5-醇(0.570g，3.16 mmol)和碳酸銫(0.937g，2.88 mmol)。回流加熱反應化合物1小時，再任其冷卻至室溫。濃縮反應化合物，用水(60 ml)處理殘餘物，並用乙酸乙酯(100 ml)萃取。用濃鹽水洗滌有機層，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。快速層析(矽膠，0-5% MeOH/CH2 Cl2 )獲得0.295 g標題化合物，為白色固體。[α]D 25 =-17.8(c=0.65，CHCl3 )。
C18 H19 FN2 O3 ，(330.14)，LCMS(ESI)：331.14(M+ +H)
1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )：δ7.23(d，1H)，6.82(m，2H)，6.08(d，1H)，5.23(m，1H)，4.40-4.26(m，4H)，2.83(m，2H)，1.93(m，2H)，1.22(s，6H)
實例12
(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-5-甲基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1：甲苯-4-磺酸(S)-2-胺基-4,5-二氫唑并-5-基甲酯
在30分鐘內，在含氰胺氫鈉(7.16g，112mmol)之甲醇(100ml)懸浮液中，滴加含(2S)-(+)-甲苯磺酸縮水甘油酯(25g，110mmol)的甲醇(100ml)溶液。於室溫攪拌該化合物18小時。濃縮該化合物並用水(100ml)處理殘餘物，並用乙酸乙酯(200ml)萃取。用水洗滌有機層兩次，以硫酸鎂乾燥並過濾。用10%乙酸乙酯/庚烷處理濃縮的濾液。收集形成的沉澱即得標題化合物，為固體，熔點108-112℃(8.0g，27%)。
C11 H14 N2 O4 S，(270.07)，LCMS(ESI)：271.06(M+ +H)
步驟2：甲苯-4-磺酸(S)-5-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-唑并[3,2-a]嘧啶-2-基甲酯
將攪拌中的甲苯-4-磺酸(S)-2-胺基-4,5-二氫唑并-5-基甲酯(2.7 g，10 mmol)和2-丁炔酸乙酯(1.12 g，10 mmol)的化合物之乙醇溶液(20 ml)回流加熱4小時。濃縮該溶液，並用0-10%甲醇/二氯乙烷在矽膠上以快速層析純化殘餘物，即得標題化合物(1.0g，30%)，為粘性固體。
C15 H16 N2 O5 S，(336.08)，LCMS(ESI)：337.07(M+ +H)
步驟3：(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-5-甲基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
在甲苯-4-磺酸(S)-5-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-唑并[3,2-a]嘧啶-2-基甲酯(0.300 g，0.892 mmol)的乙腈(20 ml)溶液中，先後加入1,1-二甲基-二氫茚-5-醇(0.145 g，0.892 mmol)(見實例1)和碳酸銫(0.290 g，0.892 mmol)。將反應化合物回流加熱1小時，然後任其冷卻至室溫。在真空中除去溶劑。用水(20 ml)處理殘餘物並用乙酸乙酯(50 ml)萃取。用濃鹽水洗滌有機層，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。以快速柱層析(矽膠，0-5% MeOH/CH2 Cl2 )純化，即得0.045 g標題化合物，為白色固體。[α]D 25 =-38.7(c=0.68，CHCl3 )。
C19 H22 N2 O3 ，(326.16)，LCMS(ESI)：327.17(M+ +H)
1 H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.03(d，1H)，6.71(m，2H)，5.84(s，1H)，5.24(m，1H)，4.45-4.19(m，4H)，2.84(t，2H)，2.24(s，3H)，1.92(t，2H)，1.23(s，6H)
實例13
(S)-2-(6-氯-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
步驟1：6-氯-5-甲氧基-1,1-二甲基-二氫茚
於-78℃在含6-溴-5-甲氧基-1,1-二甲基-二氫茚(2.00 g,7.84 mmol)的THF(30 mL)溶液中緩慢地加入正丁基鋰(4.0 mL，2.5 M己烷溶液)。於-78℃將生成的溶液攪拌0.5小時，並加入含N-氯琥珀醯亞胺(1.26 g，9.40 mmol)的THF(30 mL)溶液。於-78℃再攪拌2小時後，將反應物溫至室溫，倒入水(50 mL)中並用乙酸乙酯(2 x 70mL)萃取。用水、濃鹽水洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。以矽膠層析(2%乙酸乙酯/庚烷)純化即得標題化合物，為黃色油。
C12 H15 ClO，(210.08)，MS(EI+ )：210.06(M+ )
步驟2：6-氯-1,1-二甲基-二氫茚-5-醇
如實例11所述，用BBr3 處理從6-氯-5-甲氧基-1,1-二甲基-二氫茚製備標題化合物。
C11 H13 ClO，(196.06)，LCMS(ESI- )：195.05(M-H)
1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )：δ7.07(s，1H)，6.88(s,1H)，5.47(s,1H)，2.86(t，2H)，1.95(t，2H)，1.25(s，6H)。
步驟3：(S)-2-(6-氯-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
在含甲苯-4-磺酸(S)-7-氧-2,3-二氫-7H-唑并[3,2-a]嘧啶-2-基甲酯(0.393 g，1.22 mmol)(見實例1)的乙腈(150 ml)溶液中，先後加入6-氯-1,1-二甲基-二氫茚-5-醇(0.240 g，1.220 mmol)碳酸銫(0.397 g，1.22 mmol)。將反應化合物回流加熱1.5小時，然後任其冷卻至室溫。在真空中從反應化合物除去溶劑。用水(100 ml)處理殘餘物，並用二氯甲烷(2 x 150 mL)萃取。用濃鹽水(300 mL)洗滌有機層，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。以快速柱層析(矽膠，1-5% 7N NH3 的MeOH/CH2 Cl2 溶液)純化，即得0.180g標題化合物，為白色固體。
C18 H19 ClN2 O3 ，(346.11)，LCMS(ESI)：347.12(M+ +H)
1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )：δ7.31(d，1H)，7.03(s，1H)，6.79(s，1H)，5.96(d，1H)，5.34(m，1H)，4.55-4.17(m，4H)，2.82(t，2H)，1.91(t，2H)，1.19(s，6H)
比較實例1
(S)-2-(二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
在含(S)-2-甲苯-4-磺酸甲基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮(0.80 g，2.48 mmol)(按照WO 2008/112483中所述的程序製備)的乙腈(80 ml)溶液中，加入二氫茚-5-醇(0.33 g，2.48 mmol)，然後加入碳酸銫(0.82 g，2.48 mmol)。將反應化合物於回流溫度攪拌1小時。然後濃縮並將殘餘物溶於乙酸乙酯/水。用乙酸乙酯萃取全部溶液。用3% HCl、飽和NaHCO3 、濃鹽水洗滌有機相，並乾燥(Na2 SO4 )。矽膠層析(矽膠，7N NH3 的甲醇/二氯乙烷溶液)即得0.33 g(47%)標題化合物。[α]D 25 =-62.9，(c=0.94，CHCl3 )
C16 H16 N2 O3 (284.12)，LCMS(ES+ )：285.14(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.24(d，1H)，7.12(d，1H)，6.76(s，1H)，6.65(dd，1H)，6.09(d，1H)，5.26(m，1H)，4.19~4.41(m，4H)，2.85(q，4H)，2.08(qn，2H)。
比較實例2
(S)-2-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
使用比較實例1所述的程序，從5,6,7,8-四氫-萘-2-酚製備標題化合物。[α]D 25 =-59.6(c=0.95，CHCl3 )。
C17 H18 N2 O3 (298.13)，LCMS(ESI)：299.15(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.24(d，1H)，6.98(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.58(s，1H)，6.08(d，1H)，5.25(m，1H)，4.18~4.40(m，4H)，2.71(m，4H)，1.77(m，4H)。
比較實例3
(R)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮
使用實例1所述的程序，從1,1-二甲基-二氫茚-5-醇和(R)-2-甲苯-4-磺酸甲基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮製備標題化合物。[66]D 25 =+53.8(c=1.12，CHCl3 )。
C18 H20 N2 O3 (312.14)，LCMS(ES+ )：313.16(M+ +H)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)，δ7.24(d，1H)，7.03(d，1H)，6.71(s，1H)，6.69(d，1H)，6.09(d，1H)，5.26(m，1H)，4.20~4.40(m，4H)，2.85(t，2H)，1.92(t，2H)，1.22(s，6H)。
生物實例
實例14
鈣離子(Ca2+ )移動分析用於鑒別和測定大鼠或人的mGluR2受體的調控劑的活性。採用了兩種模式：(1)在不同的次最高麩胺酸濃度觀察化合物濃度反應曲線，以檢驗麩胺酸影響調節劑效能的能力，以及(2)在最高調節劑濃度觀察麩胺酸濃度反應曲線，以觀察調節劑影響麩胺酸效能的能力。
為了用鈣離子移動分析來監測功能性受體反應，在四環素可誘導的載體中，產生了一種穩定表達大鼠或人的mGluR2受體(通常經由抑制性G蛋白，Gαi，與其細胞內效應子偶聯)和Gα16 的細胞系。透過激活磷脂酶Cβ，Gα16可使Gs和Gi偶聯的受體與肌醇磷脂信號通路雜亂地偶聯，從而產生一個Ca2+ 信號(通常是Gαq介導的)，該信號可用螢光讀板儀監測，如FLIPR(Molecular Devices,Fluorescence Imaging Plate Reader)、FDSS6000(Hamamatsu,Fluorescence Drug Screening System)，或FlexStation(Molecular Devices)。Ca2+ 移動分析法是基於細胞內鈣流變化的檢測，使用一種選擇性鈣螯合染料：Fluo-3、Fluo-4、或Calcium-3。當鈣與染料結合時，可觀察到螢光強度的顯著增加。染料與乙醯氧基甲酯一起提供，然後被洗掉，也可使用一種免洗的試劑套組(Molecular Devices)。記錄麩胺酸激發的螢光信號並用於產生如下藥理學參數：(1)在麩胺酸分別對於大鼠和人mGluR2受體的大致EC10處，所研究化合物的效能(EC50)，以及(2)因所研究化合物的最高濃度而產生的麩胺酸EC50的變化倍數。
通常，本發明之化合物展示了良好的mGluR2增強作用(EC50)。廣義而言，本發明之化合物的活性範圍約為1-1000 nM，某些化合物則展示出1-100 nM的mGluR2增強。按照此程序測試的一些代表性的式(I)的化合物的結果已歸納在表1中，其中列出了mGluR2增強(EC50)。
本發明之式(I)的化合物治療如本文所披露的各種疾病的功效，可以本領域熟練技術人員已知的任何方法證實。例如，治療焦慮症的功效可用Vogel衝突實驗來證實。參閱，例如Tatarczynska et al.,Psychopharmacology(Berl). 2001 Oct;158(1):94-9，該文獻以其全文納入本文作為參考文獻。具體而言，Tatarczynska等人披露了第I組拮抗劑和第II組激動劑以及第III組代謝型麩胺酸受體的抗焦慮樣作用。
焦慮症和精神病的臨床前模型還包括應激性體溫過高，恐懼加劇的驚嚇以及PCP引起的過動症。參閱Rorick-Kehn et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006 Feb;316(2):905-13. Epub 2005 Oct 13。還可參閱Johnson et al.,Psychopharmacology(Berl). 2005 Apr;179(1):271-83. Epub 2005 Feb 17。Helton et al.,J Pharmacol Exp Ther. 1998 Feb;284(2):651-660利用恐懼加劇驚嚇模型和高架十字迷宮模型來顯示LY354740的抗焦慮作用及副作用。LY354740是一種強效、高選擇性、口服生效的第II組代謝型麩胺酸受體的激動劑。
在人類患者中顯示功效的各種焦慮症模型也是本領域內已知的。參閱Kellner et al.,Psychopharmacology(精神藥理學)(Berl). 2005 Apr;179(1):310-5. Epub 2004 Sep 30，文中報導了在健康人中代謝型麩胺酸(2/3)受體激動劑對膽囊收縮素四肽所引起的恐慌性焦慮症的作用。
此外，本發明之式(I)的化合物治療精神分裂症的功效也可以本領域內各種已知的模型來證實。例如，PCP引起的過動症、PCP中斷的前脈衝抑制、應激性體溫過高，以及高架十字迷宮模型都已被用來顯示mGluR2調控劑的功效。參閱，Galici et al.,J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jul;318(1):173-85. Epub 2006 Apr 11，文中顯示，一種mGluR2的陽性調控劑聯苯茚酮A，對小鼠具有抗精神病和抗焦慮樣作用。
本發明之式(I)的化合物在改善人的工作記憶方面的功效，可以本領域內已知的各種方法來證實。例如，Krystal et al.,Psychopharmacology(Berl). 2005 Apr;179(1):303-9. Epub 2004 Aug 10報導，透過用第II組代謝型麩胺酸受體激動劑LY354740進行預治療，NMDA麩胺酸受體拮抗劑氯胺酮對健康受試者的工作記憶的破壞作用有所減弱。在另一個例子中，Patil et al.,Nature Medicine. 2007 Sep;13(9):1102-7. Epub 2007 Sep 2.報導，與安慰劑相比，第II組代謝型麩胺酸受體激動劑LY2140023在精神分裂症的陽性和陰性症狀方面均顯示了具有統計學意義的改善。
本發明之式(I)的化合物還可用於治療睡眠障礙和抑鬱症。據Feinberg et al.,Pharmacol Biochem Behav. 2002,73(2) 467-74報導，選擇性mGluR2/3受體激動劑LY379268抑制了大鼠的快速眼動(REM)睡眠和快速EEG。Gewirtz et al.,Pharmacol Biochem Behav. 2002 Sep;73(2):317-26研究了mGluR2/3激動劑對致幻劑和5HT2A/2B/2C 激動劑引起的BDNF mRNA在內側前額皮質中表達的影響。還可參閱Schechter et al.,NeuroRx. 2005 Oct;2(4):590-611. Review，文中綜述了抗抑鬱藥物的創新開發途徑。
文獻中也報導了疼痛模型中mGluR2調控劑的活性。參閱Jones et al.,Neuropharmacology. 2005;49 Supp11:206-18，文中披露了選擇性第II組(mGlu2/3)代謝型麩胺酸受體激動劑的鎮痛作用。
本發明之式(I)的化合物在治療癲癇方面的功效也可以本領域內使用的各種方法證實。參閱例如Alexander et al.,Epilepsy Res. 2006,71(1),1-22，文中討論了作為治療癲癇戰略目標的代謝型麩胺酸受體。還可參閱Klodzinska et al.,Pol J Pharmacol. 1999,51(6),543-5，該文披露了選擇性第II組代謝型麩胺酸受體激動劑LY354740減弱戊撐四唑和印防己毒素引起的癲癇發作。Thomsen et al.,Neuropharmacology(神經藥理學),1998,37(12),1465-73披露了代謝型麩胺酸受體亞型在調節戊撐四唑引起的小鼠癲癇發作中的作用。最後，Thomsen et al.,J Neurochem. 1994,62(6),2492-5披露，(S)-4-羧基-3-羥基苯基甘胺酸，一種代謝型麩胺酸受體(mGluR) 1a的拮抗劑和一種mGluR2激動劑，可防止DBA/2小鼠聽原性癲癇發作。
文獻中還報導，mGluR2受體的調節還能改善認知功能。參閱例如Moghaddam,Psychopharmacology(精神藥理學)(2004) 174:39-44。相應地，有人進一步認為，mGluR2受體的調節還可改善帕金森氏症和阿爾茨海默氏症患者的認知缺陷。關於阿爾茨海默氏症，具體可參閱Lee et al.,Brain Research(大腦研究) 1249(2009),244-250；關於帕金森氏症，具體可參閱Samadi et al.,Neuropharmacology(神經藥理學)54(2008) 258-268。
實例15
應激性體溫過高(焦慮症模型)
應激性體溫過高(SIH)反映了哺乳動物在經受應激刺激之後核心體溫的升高。臨床有效的抗焦慮藥可預防SIH，表明此模型可用於鑒定新穎的抗焦慮藥劑(參閱Olivier et al. Eur J Pharmacol。2003,463,117-32)。SIH是用在Borsini et al,Psychopharmacology(Berl). 1989,98(2),207-11所述的經典SIH範例基礎上改進的直腸測試步驟，在小鼠中測量的。對單獨關養的小鼠先後進行兩次間隔為10分鐘的直腸溫度測量。第一次測量獲得該動物的基礎體溫(T1)，而第二次溫度(T2)是在第一次溫度測量所引起的輕度刺激之後獲得的體溫。第一次溫度和第二次溫度之間的差別(T2-T1或ΔT)就是SIH。溫度是用一支經潤滑的熱敏電阻探針插入每個動物直腸內2釐米處測量的，精確到0.1℃。受試化合物在第一次溫度測量前60分鐘注射，以便使注射產生的任何應激刺激作用完全消退。
雖然已借助於前述的一些實施例對本發明加以說明，但不應理解為本發明受其限制；而應理解為本發明涵蓋了上文所披露的一般範圍。在不背離本發明之精神和範圍的情況下，可作出各種各樣的修改和具體實施例。

Claims (14)

  1. 一種式(I)的化合物， 其中：n是1、2或3；R1 選自下列一組基團：氫、甲基、氟甲基、乙基、2-氟乙基和丙基；R2 選自下列一組基團：氫、甲基、氟甲基、乙基、2-氟乙基、丙基、1,1-二氟丙基、甲氧基甲基和2-氟乙氧基甲基；R3 和R4 為相同或不同且彼此獨立地選自(C1 -C4 )烷基；以及R5 和R6 為相同或不同，且彼此獨立地選自下列一組基團：氫、鹵素、(C1 -C4 )烷基和(C1 -C4 )烷氧基。
  2. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其具有式II： 其中： R1 選自下列一組基團：氫、甲基和乙基；R2 選自下列一組基團：氫、甲基、乙基、丙基和1,1-二氟丙基；R3 和R4 為相同或不同，且彼此獨立地選自下列一組基團：甲基、乙基和丙基；以及R5 和R6 為相同或不同，且彼此獨立地選自下列一組基團：氫、氟、溴、甲基和乙基。
  3. 如專利申請範圍第2項所述之化合物，其中：R1 是氫或乙基；R2 是氫或甲基；R3 和R4 均為甲基；以及R5 是氫或甲基；R6 是氫或甲基。
  4. 如專利申請範圍第2項所述之化合物，其選自以下一組化合物：(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(6-溴-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(6-氯-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(6-氟-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(1,1,6-三甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-6-乙基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-5-(1,1-二氟-丙基)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及(S)-2-(1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-5-甲基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮。
  5. 如專利申請範圍第2項所述之化合物，其選自以下一組化合物：(S)-2-(6-氟-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(6-溴-1,1-二甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(1,1,6-三甲基-二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及(S)-2-(6-氯-1,1-二甲基二氫茚-5-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮。
  6. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其具有式III： 其中：R1 選自下列一組基團：氫、甲基和乙基；R2 選自下列一組基團：氫、甲基、乙基、丙基和1,1-二氟丙基；R3 和R4 為相同或不同且彼此獨立地選自下列一組基團：甲基、乙基和丙基；以及R5 和R6 為相同或不同且彼此獨立地選自下列一組基團：氫、氟、氯、溴、甲基和乙基。
  7. 如專利申請範圍第6項所述之化合物，其中：R1 是氫或乙基；R2 是氫、甲基或1,1-二氟丙基；R3 和R4 均為甲基；以及R5 是氫、氟或甲基；R6 是氫或甲基。
  8. 一種化合物，其選自以下所組成之群組：(S)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-6-乙基-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；(S)-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及(S)-5-(1,1-二氟-丙基)-2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮。
  9. 一種式IV化合物， 其中：R1 選自下列一組基團：氫、甲基和乙基；R2 選自下列一組基團：氫、甲基、乙基、丙基和1,1-二氟丙基；R3 和R4 為相同或不同且彼此獨立地選自下列一組基團：甲基、乙基和丙基；以及R5 和R6 為相同或不同且彼此獨立地選自下列一組基團：氫、氟、氯、溴、甲基和乙基。
  10. 如專利申請範圍第9項所述之化合物，其中：R1 是氫；R2 是氫； R3 和R4 均為甲基；以及R5 是氫、氟或甲基；R6 是氫或甲基。
  11. 如專利申請範圍第9項所述之化合物，其為：(S)-2-(5,5-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基氧甲基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮。
  12. 一種醫藥組成物，其含有一種或多種如專利申請範圍第1至11項所述之化合物，並結合一種或多種藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
  13. 一種如專利申請範圍第1至11項中任何一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備醫藥品的用途，該化合物能夠調節一種或多種代謝型麩胺酸受體功能，以治療神經病或精神病。
  14. 一種如專利申請範圍第1至11項中任何一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備醫藥品的用途，該化合物能夠調節一種或多種代謝型麩胺酸受體功能，以治療焦慮症、偏頭痛、精神分裂症、認知障礙、癲癇症和疼痛。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
MY147757A (en) 2007-03-09 2013-01-15 Sanofi Aventis Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
EP2346505B1 (en) 2008-10-16 2014-04-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP2015006994A (ja) * 2011-10-28 2015-01-15 大正製薬株式会社 ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008112483A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Sanofi-Aventis Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH517688A (de) 1969-07-09 1972-01-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy-essigsäurederivaten
FR2724171B1 (fr) 1994-09-05 1997-01-03 Synthelabo Derives de 3,3a,4,5-tetrahydro-1h-oxazolo(3,4-a)quinolein-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19801646A1 (de) * 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte alpha,beta-annellierte Butyrolactone
CA2437505C (en) 2001-02-21 2010-02-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Isoxazoline derivatives as anti-depressants
US7476673B2 (en) 2003-12-30 2009-01-13 Allergan, Inc. Disubstituted chalcone oximes as selective agonists of RARγ retinoid receptors
DE602005004287T2 (de) * 2004-06-21 2008-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrazolopyrimidinderivate
CN101087771A (zh) 2004-11-10 2007-12-12 辉瑞大药厂 经取代n－磺酰基氨基苄基－2－苯氧基乙酰胺化合物
JP5309162B2 (ja) * 2008-03-06 2013-10-09 サノフイ 置換されたジヒドロ、トリヒドロ及びテトラヒドロシクロアルキルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用
AR078173A1 (es) * 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078172A1 (es) * 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008112483A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Sanofi-Aventis Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof

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