JP2013504622A

JP2013504622A - 置換ジヒドロベンゾシクロアルキルオキシメチルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用

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Publication number: JP2013504622A
Application number: JP2012529822A
Authority: JP
Inventors: ウォルター・コスレイ・ジュニアレイモンド; ロージー・シャー
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2009-09-15
Filing date: 2010-09-14
Publication date: 2013-02-07
Anticipated expiration: 2030-09-14
Also published as: IL218490A; KR101721423B1; MA33659B1; UY32888A; CA2773555C; TW201121977A; RU2543384C2; RU2012114602A; BR112012005736A2; DK2477994T3; WO2011034830A1; CN102498116B; CN102498116A; EP2477994A1; US20120184566A1; US9051331B2; IL218490A0; MX2012002725A; NZ598743A; KR20120068005A

Abstract

この発明は、本明細書中の定義の如き式（Ｉ）の一連の置換ジヒドロベンゾシクロアルキルオキシメチルオキサゾロピリミジノンに関する。この発明はまた、新規な中間体を含むこうした化合物を製造する方法に関する。この発明の化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ２受容体のモジュレーターである。それ故、この発明の化合物は、特に、急性及び慢性神経変性状態、精神病、認知欠損障害、けいれん、不安神経症、うつ病、偏頭痛、疼痛、睡眠障害及び嘔吐を含む（これらに限定されない）種々の中枢神経系障害（ＣＮＳ）を処置及び／又は予防する際の医薬製剤として有用である。
【化１】

Description

この発明は、一連の置換ジヒドロベンゾシクロアルキルオキシメチルオキサゾロピリミジノンに関する。より具体的には、この発明は、一連の置換２−ベンゾシクロアルキルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オンに関する。この発明はまた、こうした化合物の製造方法に関する。この発明の化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体（metabotropic glutamate receptors）（ｍＧｌｕＲ）、特に、ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーターである。それゆえ、この発明の化合物は、特に中枢神経系に関連する疾患を含む、種々の疾患の処置及び／又は予防における医薬成分として有用である。

技術の説明
近年、中枢神経系（ＣＮＳ）において最も豊富に存在している神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸(L-glutamate)に関与している相当な量の研究がある。より具体的には、Ｌ−グルタミン酸は哺乳類における主要興奮経路を媒介し、それ故、Ｌ−グルタミン酸は、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれている。すなわち、グルタミン酸に応答する受容体は興奮性アミノ酸受容体（ＥＡＡ受容体）と呼ばれている。最近行なわれている広範囲な研究に基づくと、ＥＡＡは生理学的に極めて重要であるということが容易に判明しうる。特に、ＥＡＡは、長期増強（学習と記憶）を含むいくつかの生理学的プロセスにおいて役割を演じていることが知られており、いくつか例を挙げてみると、シナプス可塑性、運動制御、呼吸、心血管調節及び知覚の進展がある。例えば、非特許文献１; ２; ３参照。

概して、ＥＡＡ受容体は、２つのタイプに分類される：１）“イオンチャネル型（ionotropic）”−これは、神経細胞の細胞膜内の陽イオンチャネルの開口に直接共役している；２）“代謝調節型（metabotropic）”−これはＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。ＥＡＡ受容体の過剰な刺激、あるいは不適切な刺激は、興奮毒性と呼ばれているメカニズムを経由して神経細胞の損傷又は喪失をもたらす。このプロセスは、様々な状態における神経細胞変性を媒介していることが示唆されている。従って、こうした状態を緩和する小分子の新薬を開発する際の新たな関心がもたれている。

この代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、多数の第二メッセンジャー経路にリンクしているグルタミン酸受容体の高度に不均質なファミリーである。こうした受容体の１つの機能は、グルタミン酸のシナプス前放出及びグルタミン酸励起に対する神経細胞のシナプス後感受性をモジュレートすることである。すなわち、こうした受容体のアゴニスト及びアンタゴニストが急性及び慢性神経変性状態、精神病、痙攣、不安、うつ病、偏頭痛、疼痛、睡眠障害並びに嘔吐を含む様々な疾患状態の処置に有用であることが文献に広く報告されている。

代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、さらに、受容体の相同性及びシグナル伝達のメカニズムに基づいて３つのグループに分類される。とりわけ、最近の薬理学的及び組織化学的研究によれば、グループＩＩのｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）が、情緒状態の制御において重要な役割を演じていることが示唆されている。例えば、選択的グループＩＩのｍＧｌｕＲアンタゴニストであるＭＧＳ００３９は、いくつかの動物モデルにおいて用量依存的な抗うつ剤のような作用を示すことが判明している。例えば、非特許文献４参照。

最近になって、グルタミン酸／Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）は、統合失調症に関与していることも報告されている。このことは実際に、ヒトボランティアにＮＭＤＡＲ遮断剤を投与すると精神異常のような症状を引き起こし、そして統合失調症患者に投与すると先在している症状を悪化させるという所見によって支持されてきた。例えば、グループＩＩのｍＧｌｕＲアゴニストを全身投与すると、フェンシクリジン（ＰＣＰ）によって誘発される行動的影響及びグルタミン酸流出の増加を抑制する。また、グループＩＩのｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）が活性化されると、シナプス前神経末端からのグルタミン酸放出が減少することが観察されており、グループＩＩのｍＧｌｕＲアゴニストが統合失調症の処置に有益でありうることが示唆されている。例えば、非特許文献５参照。

このｍＧｌｕＲ部位で活性である小分子薬物を開発する際に多くの関心が払われているが、研究者らは、強力かつ選択的な分子の欠如に直面している。それにもかかわらず、これらの潜在的な治療標的を中心として多くの関心の光を当てている数え切れない数の報告がある。例えば、非特許文献６参照。

しかしながら、別の代謝調節型グルタミン酸受容体部位中の１つのサブタイプに対する選択的な化合物の開発へのニーズが依然として存在する。最近浮上した１つのストラティジーは、グルタミン酸結合部位で結合しないアロステリックモジュレーターの発見が関連している。アロステリックモジュレーターは、アゴニスト（グルタミン酸）がオルトステリック結合部位に存在する場合にのみ作用し；従って、アロステリックモジュレーターは、アゴニストの存在によって生み出された作用をもっぱら増強するかあるいは遮断するだけであるが、それ自体では活性を有しない。こうしたストラティジーは、それらがアゴニストの正常な生理学的活性に影響を及ぼすので、所望の薬理学的作用に高い特異性を付与するものと考えられる。

これに加えて、ｍＧｌｕＲ２の効力の改善及びモジュレーション（modulation：調節）並びに脳透過性の改善を示す小分子の“薬物様”化合物の開発への相当な関心が依然として持たれている。また、例えば、遅発性ジスキネジアを含む錐体外路系症状、体重増加などの定型及び非定型抗精神病化合物によって示される典型的な副作用のないｍＧｌｕＲ２のモジュレーターの開発への関心がある。また、改善されたサブタイプ選択性を示すアロステリックモジュレーターは、薬理学的安全性プロフィールの改善を特徴とすることが期待される。更に、ｍＧｌｕＲ２の選択的モジュレーターはまた、統合失調症患者における認知機能障害に対する有効性を示し、それによって作業記憶及び陽性症状を改善する。

特許文献１には、一連の２−置換−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン及び２−置換−２，３，５，６−テトラ−ヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オンが開示されており、該化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーターである。

ＷＯ２００８／１１２４８３

Watkins & Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21:165 (1981) Monaghan, Bridges, and Coltman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29:365 (1989) Watkins, Krogsgaard-Larsen and Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11:25 (1990) Kawashima, et al., Neurosci. Lett., 2005, 378(3):131-4 Chavez-Noriega et al., Current Drug Targets−CNS & Neurological Disorders, 2002, 1, 261-281 Sabbatini and Micheli, Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(11):1593-1604

必須のアロステリックモジュレーション特性を示すことのほかに、意図された医薬物質はまた、優れた吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）特性、並びに薬物動態を含む（これらに限定されない）種々の“薬物様”特性を満たさなければならない。例えば、医薬物質が有効であるためには、これは体の中で産生される、チトクロームＰ４５０酵素、又はＣＹＰｓ、エステラーゼ、プロテアーゼ、リダクターゼ、デヒドロゲナーゼなどを含む、種々の酵素と適切に相互作用しなければならない。概して、“薬物”として適切な化合物は、優れたＣＹＰアイソザイム相互作用特性を持つべきことが不可欠である。より注目すべきことは、通例、所望の他の特性の中で、最小のＣＹＰ誘発、及び最適なＣＹＰ寄与を示す化合物は、有益な“薬物様”特性を持っているものと考えられる。とりわけ、特異的なＣＹＰアイソザイムには、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９が含まれる。

従って、この発明の化合物は、特に、置換された２−ベンゾシクロアルキルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オンが、有効なｍＧｌｕＲ２の増強剤であるのみならず、本明細書中で記載されているごとき改善された“薬物様”特性を示すことが見出されている。

すなわち、この発明によって、式Ｉ：

［式中：
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ₁は、水素、メチル、フルオロメチル、エチル、２−フルオロエチル及びプロピルから成る群より選択され；
Ｒ₂は、水素、メチル、フルオロメチル、エチル、２−フルオロエチル、プロピル、１，１−ジフルオロプロピル、メトキシメチル、２−フルオロエトキシメチル及びエトキシ−１−フルオロエチルから成る群より選択され；
Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニル及びベンジルから成る群より選択されるか；
又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のＣ₃−Ｃ₇の炭素環式環を形成し；そして
Ｒ₅及びＲ₆は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから成る群より選択される］の化合物が提供される。

加えて、この発明の様々な化合物を含んでなる医薬組成物、並びに本明細書中で開示されている種々の障害及び／又は疾患状態の処置におけるそれらの使用を含むこの発明の様々な実施態様はまた、この発明の一部分であり、それはすべて、下記に詳細に述べられている。

本発明の詳細な説明
本明細書中で使用されている用語は、次の意味を有する：

本明細書中で使用される際には、“（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル”という語句は、メチル及びエチル基；そして直鎖又は分岐鎖状のプロピル及びブチル基を含む。個々のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルがある。特に、この語句によって当分野において知られている、あらゆる可能性のある分岐した（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基が包含されることに留意すべきである。“（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ”、“（Ｃ₁−Ｃ₄）チオアルキル”、“（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル”又は“ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル”、“（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル”、“（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル”、“（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル”、“アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル”、“（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ”、“（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル”、“（Ｃ₁−Ｃ₄）ジアルキルカルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル”、“モノ−若しくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル”、“アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル”、“ジフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル”、“フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル”、“フェニルカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル”、“フェノキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル”及び“（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル”などの派生した語句は、それに応じて解釈されるものとする。（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシエトキシなどの他の誘導される表現も同様にそれに応じて解釈されるものとする。モノ−若しくはジフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルという更なる派生した語句は、１つ又は２つの水素がフッ素で置き換えられていることを意味するものとする。モノフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルの代表的な例には、フルオロメチル、２−フルオロ−エタ−１−イル又は１−フルオロ−エタ−１−イル、１−フルオロ−１−メチル−エタ−１−イル、２−フルオロ−１−メチル−エタ−１−イル、３−フルオロ−プロパ−１−イルなどが含まれる。ジフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルの代表的な例には、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロ−エタ−１−イル、１，２−ジフルオロ−エタ−１−イル又は１，１−ジフルオロ−エタ−１−イル、１，２−ジフルオロ−１−メチル−エタ−１−イル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エタ−１−イル、１，３−ジフルオロ−プロパ−１−イルなどが含まれる。

本明細書中で使用される際には、“（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル”又は“（Ｃ₃−Ｃ₇）炭素環式環”という語句は、知られている環状ラジカルをすべて含む。“シクロアルキル”又は“炭素環式”の代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが、いかなる制限がなく含まれる。“シクロアルコキシ”又は“シクロアルキルオキシ”、“シクロアルキルオキシエトキシ”、“シクロアルキルアルキル”、“シクロアルキルアリール”、“シクロアルキルカルボニル”などの派生した語句は、それに応じて解釈されるものとする。更に、“（Ｃ₅−Ｃ₈）炭素環式”という語句は、“（Ｃ₅−Ｃ₈）シクロアルキル”と同じ意味を有していることが留意されるべきである。

“ハロゲン”（又は“ハロ”）とは、塩素（クロロ）、フッ素（フルオロ）、臭素（ブロモ）、及びヨウ素（ヨード）を意味する。

本明細書中で使用される際には、“患者”とは、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットなどの温血動物、ヒトなどの霊長類を意味する。

本明細書中で使用される際には、語句“製薬学的に許容される担体”とは、医薬組成物、すなわち、患者に投与することができる投与形態を形成することを可能にするためにこの発明の化合物と混和する、非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤、又は他の物質を意味する。こうした担体の１つの例には、非経口投与用に通例、使用される製薬学的に許容される油状物がある。

本明細書中で使用される際には、用語“製薬学的に許容される塩”とは、この発明の化合物の塩が医薬の製造に用いることができるということを意味する。しかしながら、他の塩も、この発明による化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の製造の際に有用でありうる。この発明の化合物の適切な製薬学的に許容しうる塩には、酸付加塩が含まれ、該酸付加塩は、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸などの製薬学的に許容される酸の溶液と混和することによって形成することができる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムなどの酸性金属塩を形成することができる。また、こうして形成された塩は、一又は二酸塩のいずれかとして存在することができ、そして実質的に無水で存在していてもよいし、それとも水和していてもよい。更に、本発明の化合物が酸性部分を持っている場合には、その適切な製薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機リガンドと形成された塩、例えば第４級アンモニウム塩が含まれうる。

本明細書中で使用される際には、用語“プロドラッグ”とは、当分野で一般に認められている意味を有する。ある種のこうした定義では、哺乳類系などの生体システムによって代謝されるかあるいは化学的に変換されると、薬理学的に活性な物質に変換される薬理学的に不活性な化学成分が含まれる。

語句“立体異性体”は、空間における原子の向きだけが異なる個々の分子のすべての異性体に使用される一般用語である。典型的には、これには通例、少なくとも１つの不斉中心によって形成される鏡像異性体（エナンチオマー）が含まれる。本発明による化合物が２つ又はそれより多い不斉中心を有する場合、それらはこれに加えてジアステレオ異性体として存在してもよく、また、ある種の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在してもよい。同様に、この発明のいくつかの化合物は、一般に互変異性体と呼ばれている、迅速に平衡の状態となる２つ又はそれより多い構造的に別個の形態の混合物で存在する可能性もある。互変異性体の代表的な例には、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが含まれる。すべてのこうした異性体及び任意の比率でのその混合物がこの発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。

本明細書中で使用される際には、用語“溶媒和物”とは、溶質イオン又は分子と１つ又は複数の溶媒分子とから成る集合体を意味する。同様に、“水和物”とは、溶質イオン又は分子と１つ又は複数の水分子の場合を意味する。

広い意味で、用語“置換（されている）”は、有機化合物の許容されうる置換基をすべて含む意図である。本明細書中に開示されているいくつかの具体的な実施態様では、用語“置換（されている）”とは、別途指摘しない限り、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ₂Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）チオアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＳＦ₅、−ＮＨ−低級アルキル、及び−Ｎ（低級アルキル）₂から成る群より、独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることを意味する。しかしながら、当技術分野の当業者に知られている、任意の適切な他の置換基はまた、これらの実施態様に使用することができる。

“治療的に有効な量”とは、指定されている疾患、障害又は状態を処置する際に有効である化合物の量を意味する。

用語“処置する”とは、以下のことを指している：
（ｉ）疾患、障害及び／又は状態に罹患する可能性があるが、罹患しているとはまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その発症を抑えること；及び
（ｉｉｉ）疾患、障害又は状態を緩和すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態の退行を起こさせること。

すなわち、この発明の実施によって、式Ｉ：

上記ですでに言及したように、式Ｉの化合物は、そうした可能性が存在するときには、塩として存在することができる。想定することが可能な塩の形態はすべて、この発明の一部分である。

この発明の一実施態様では、この発明の化合物は、式（ＩＩ）：

［式中：
Ｒ₁は、水素、メチル及びエチルから成る群より選択され；
Ｒ₂は、水素、メチル、エチル、プロピル及び１，１−ジフルオロプロピルから成る群より選択され；
Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、メチル、エチル及びプロピルから成る群より選択されるか；
又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成し；そして
Ｒ₅及びＲ₆は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル及びエチルから成る群より選択される］
によって表される。

この発明の別の実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は、次の置換基を有している：
Ｒ₁は、水素又はエチルであり；
Ｒ₂は、水素又はメチルであり；
Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれメチルであり；そして
Ｒ₅は、水素、フッ素又はメチルであり；
Ｒ₆は、水素又はメチルである。

式（ＩＩ）の化合物の特定の例としては、次の化合物を列挙することができるがこれらに限定されない：
（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（６−クロロ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（１，１，６−トリメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−６−エチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；及び
（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン。

より具体的には、次の化合物が式（ＩＩ）の化合物として列挙される：
（Ｓ）−２−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（１，１，６−トリメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；及び
（Ｓ）−２−（６−クロロ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン。

別の実施態様では、この発明の化合物は、式ＩＩＩ：

［式中：
Ｒ₁は、水素、メチル及びエチルから成る群より選択され；
Ｒ₂は、水素、メチル、エチル、プロピル及び１，１−ジフルオロプロピルから成る群より選択され；
Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか、又は相異なっており、互いに独立して、メチル、エチル及びプロピルから成る群より選択されるか；
又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成し；そして
Ｒ₅及びＲ₆は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル及びエチルから成る群より選択される］
によって表すことができる。

式（ＩＩＩ）の化合物はまた、塩の形態で存在することができ；こうした形態はすべて、この発明の一部分である。

この発明の１つの実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は：
Ｒ₁は、水素又はエチルであり；
Ｒ₂は、水素、メチル又は１，１−ジフルオロプロピルであり；
Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれメチルであり；そして
Ｒ₅は、水素、フッ素又はメチルであり；
Ｒ₆は、水素又はメチルである。

式（ＩＩＩ）の化合物の特定の例としては、次の化合物を列挙することができるがこれらに限定されない：
（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−エチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
（Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；及び
（Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン。

この発明の別の実施態様では、この発明の化合物は、式ＩＶ：

［式中：
Ｒ₁は、水素、メチル及びエチルから成る群より選択され；
Ｒ₂は、水素、メチル、エチル、プロピル及び１，１−ジフルオロプロピルから成る群より選択され；
Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、メチル、エチル及びプロピルから成る群より選択されるか；
又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成し；そして
Ｒ₅及びＲ₆は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル及びエチルから成る群より選択される］
によって表すことができる。

式（ＩＶ）の化合物はまた、塩の形態で存在することができ；こうした形態はすべて、この発明の一部分である。

この発明の更なる１つの実施態様では、式（ＩＶ）の化合物は：
Ｒ₁は水素であり；
Ｒ₂は水素であり；
Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれメチルであり；そして
Ｒ₅は、水素、フッ素又はメチルであり；
Ｒ₆は、水素又はメチルである；
化合物、あるいはその塩である。

式（ＩＶ）の化合物の特定の例としては、次の化合物を列挙することができるがこれらに限定されない：
（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン。

上記の化合物は塩の形態で存在することができる。

この発明の化合物は、当技術分野の当業者に知られている手順のいずれかによって合成することができる。具体的には、この発明の化合物を製造する際に使用されるいくつかの出発物質は、公知であるか、又はそれ自体、商業上入手可能である。この発明の化合物、及びいくつかの前駆体化合物はまた、文献に報告されている類似の化合物、及び更に本明細書中に述べられている類似の化合物を製造するのに使用される方法によって製造することができる。

より具体的には、本明細書中に開示されている化合物は、下記のスキーム１〜８［ここで、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、別段指摘しない限り、式Ｉの定義と同様である］の手順に従って合成することができる。

スキーム１は、この発明の式（Ｉ）のいくつかの化合物［ここで、Ｒ₁、Ｒ₅及びＲ₆は、水素である］の合成を説明している。しかしながら、この発明の他の式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ₁、Ｒ₅及びＲ₆は、本明細書中に定義されている、水素以外のものである］の場合にも、同様な合成スキームを採用することができる。

スキーム１の工程１では、式Ｖのメトキシ−ベンゾシクロアルカノンを、適切な試薬と反応させて式（ＶＩ）の化合物を形成させる。一般に、こうした反応は、式ＭＲ₃Ｒ₄のジアルキル又はジアリール金属試薬によって作用されうる。例えば、亜鉛試薬が使用されうる。より具体的には、こうした反応は米国特許出願公開番号２００６１００４６０号に開示されている。

スキーム１の工程２では、式（ＶＩ）の化合物を、更に脱メチル化して式（ＶＩＩ）の化合物を形成させる。こうした脱メチル化を実現する公知の手順のいずれかをここで使用することができる。こうした反応の例には、三臭化ホウ素などのルイス酸によって、あるいはヨードトリメチルシラン試薬又は他の同等な任意の試薬を用いてメトキシ基を切断させることが含まれるが、これらに限定されない。

スキーム１の工程３では、適切な溶媒中、式（ＶＩＩＩ）の（Ｓ）−グリシジルトシラートを適切なシアナミド化合物と反応させて、式（ＩＸ）のオキサゾリルアミンを形成させる。エポキシドと反応して、オキサゾリルアミンを形成させる公知の任意のシアナミド化合物をっこの反応で使用することができる。この目的のための適切なシアナミド化合物には、ナトリウム水素シアナミド、リチウム水素シアナミド、カリウム水素シアナミド、セシウム水素シアナミドなどが含まれるが、これらに限定されない。例えば、スキーム１は、適切なシアナミド化合物としてナトリウム水素シアナミドを例示している。この反応は通例、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなど、又はそれらの混合物中で行なうことができる。更に、この反応は、適切な温度、例えば約周囲温度から周囲温度以上の高い温度で行なわれる。

スキーム１の工程４では、式（ＩＸ）のオキサゾリルアミンを、式（Ｘ）［ここで、Ｒ_cは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニル又はベンジルである］のα，β−不飽和アルキン酸エステルと反応させて、式（ＸＩ）の化合物を形成させる。この反応は、この場合も、当技術分野の当業者に知られている手順のいずれかを用いて行なうことができる。通例、こうした付加反応は、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール又はその混合物などの適切なアルコール溶媒中で行なわれる。こうした付加反応はまた、溶媒として式（Ｘ）のα，β−不飽和アルキン酸エステル自体を用いて行うことができる。この反応は一般的には、周囲温度から周囲温度以上の高い温度条件で行なわれる。より一般的には、この反応は溶媒の還流温度で行なわれる。しかしながら、マイクロ波オーブンが必要である周囲温度以上の高い温度はまた、約１００℃〜約２００℃の範囲の温度でこの反応を行なうのに使用することができる。

スキーム１の工程５では、工程４で得られた式（ＸＩ）の化合物を、工程２で得られた式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる。こうした置換反応は通例、ＤＭＦ又はアセトニトリルなどの極性非プロトン溶媒中、そしてアルカリ炭酸塩、例えば、炭酸セシウム、又はトリエチルアミンなどの有機塩基などの適切な塩基の存在下で行なわれる。あるいは、ＤＭＦ又はアセトニトリル／ジクロロメタン／ＤＭＳＯなどの非プロトン溶媒中の式（ＸＩ）の化合物は、アセトニトリル又はＤＭＦなどの適切な溶媒中の水素化ナトリウムと式（ＶＩＩ）の化合物の混合物で処理することができる。反応温度は、周囲温度以下から周囲温度まで、周囲温度以上の高い温度まででありうるが、通例、この反応は、３０〜６０℃の範囲で周囲温度から適度に高い温度までで行なわれる。式（Ｉ）の種々の他の化合物は、適切な出発物質を用いて同様に製造することができる。

スキーム２は、Ｒ₂が水素であり、そしてＲ₁は本明細書中の定義と同様である、この発明の化合物を製造する別のアプローチを説明している。しかしながら、このスキームのアプローチをバリエーションさせたものを、Ｒ₂が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物の他のバリアントを製造する場合に使用することができる。

スキーム２の工程１では、式（ＩＸ）のオキサゾリルアミンを、式（ＸＩＩ）［ここで、Ｒは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニル又はベンジルである］のβ−ホルミル−アルカン酸エステルと反応させる。この工程は通例、種々の当分野で広く認められている反応条件を用いて行なわれる。例えば、これは、有機溶媒中、適切な塩基の存在下で行ない、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成させることができる。

次いでスキーム２の工程２では、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、スキーム１の工程２で得られた式（ＶＩＩ）の化合物と反応せしめる。こうした置換反応は通例、式（Ｉ）の化合物を得るために、上記に記載されているごとく、スキーム１の工程５で使用されている手順と同様に行なわれる。

スキーム３には、スキーム１中で説明されているようにＲ₁が水素である式（Ｉ）の化合物を製造する別のアプローチが提供されている。このアプローチでは、式（ＩＸ）のオキサゾリルアミンを、最初に式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、これは更に環化されて式（Ｉ）の化合物を形成する。

スキーム３の工程１では、式（ＩＸ）のオキサゾリルアミンを、適切な有機溶媒中、及び温度条件で当分野において広く認められている手順のいずれかを用いて、最初に式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を形成させる。

次いでスキーム３の工程２では、式（ＸＩＶ）の化合物を、式（Ｘ）のα，β−不飽和アルキン酸エステルと反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成させる。この反応は、更にまた、スキーム１の工程４において上記に述べられているのと同様な手順を用いて行うことができる。

更に、スキーム４は、この発明の式（Ｉ）の化合物を製造する場合の別のバリエーションを説明している。このアプローチでは、式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＩＩ）［ここで、Ｒは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニル又はベンジルである］のβ−ホルミル−アルカン酸エステルと反応させる。この工程は、スキーム２の工程１の場合に、上記に述べられているのと同様な手順を用いて行うことができる。

更にスキーム５は、Ｒ₂が水素であるこの発明の式（Ｉ）の化合物を製造する場合の別のアプローチを説明している。

スキーム５の工程１では、式（ＶＩＩ）の化合物を、有機溶媒中、式（ＸＶ）のオキシランと反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物を形成させる。この反応は当技術分野で知られている手順のいずれかを用いて行うことができる。例えば、こうした反応は通例、適切な有機溶媒中、周囲温度から周囲温度以上の高い温度条件で適切な塩基の存在下で行なわれる。この工程中で使用することができる溶媒は、こうした反応の場合に定常的に使用されている任意の溶媒であることができる。例えば、適切な溶媒には、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）などのケトン類がある。この反応の場合の適切な塩基には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。通例、炭酸カリウムが使用される。また、反応が行なわれる温度はこの反応の立体選択性を制御することができることが観察されている。例えば、５０℃未満の反応温度はより高い立体選択性に有利に働く。より具体的には、約４０℃〜約５０℃の温度範囲は、使用される溶媒、及び式（ＶＩＩ）の化合物上の置換基に応じて使用することができる。

スキーム５の工程２では、この結果生じる式（ＸＶＩ）のオキシラン化合物をシアナミド化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）のオキサゾリルアミンを形成させる。この反応はスキーム１の工程３で、上記に述べられているのと同様な反応条件の下で行うことができる。

スキーム５の工程３では、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）［ここで、Ｒは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニル又はベンジルである］のβ−ホルミル−アルカン酸エステルと反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成させる。この工程は、スキーム２の工程１で、上記に述べられているのと同様な手順を用いて行うことができる。

スキーム６によって、式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（Ｘ）のα，β−不飽和アルキン酸エステルを使用する、Ｒ₁が水素である式（Ｉ）の化合物を製造する代替的アプローチが提供される。

スキーム１〜６中で述べられているいくつかの中間体化合物は、容易に入手可能であるか、及び／又は当技術分野で知られている任意の手順を用いて製造することができる。例えば、スキーム７は、式（ＸＩＩ）の化合物の製造を説明しており、この場合には、式（ＸＶＩＩＩ）のカルボン酸エステルとホルミルエステルの反応が必要である。こうした付加反応は、当技術分野で知られている任意の方法を用いて行うことができる。例えば、式（ＸＶＩＩＩ）のカルボン酸エステルは最初に、ジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下でｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させ、次いでギ酸エチルなどのアルキルホルマートと反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を形成させる。こうした反応は、周囲温度より低い温度、周囲温度、又は周囲温度以上の高い反応温度で、エーテル、ヘキサン、石油エーテルなどを含む非極性溶媒などのいずれかの適切な有機溶媒中で行うことができる。通例、こうした反応は、周囲温度より低い温度条件で、不活性雰囲気中で行われる。

更にスキーム８は、Ｒ₅が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物を製造するために上記のスキーム１〜６の１つ又は複数のスキーム中で使用することができる、式（ＶＩＩ）の化合物に類似している中間体フェノール化合物の製造を説明している。スキーム８については多くのバリエーションを使用して、Ｒ₅が本明細書中の定義の通りである式（ＸＸＩＩ）の他の化合物を製造することができるということが理解されるべきである。

スキーム８の工程１では、式（Ｖ）の化合物をブロモ化して、式（ＸＸ）のブロモ化合物を形成する。しかしながら、Ｒ₅の定義内の他の置換された生成物を製造するために他の任意の知られている求電子置換反応を行うことができる。スキーム８の工程１で本明細書中で説明されているこのブロモ化反応は、当技術分野で知られている任意の手順を用いて行うことができる。例えば、こうしたブロモ化反応は、水などの適切な溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミドを用いて行うことができる。この反応は、任意の適切な反応温度で溶液中又は懸濁液中、触媒量の硫酸などの酸の存在下で行うことができる。通例、この反応は約５０℃〜１００℃の範囲の周囲温度以上の温度で行なわれる。

スキーム８の工程２では、式（ＸＸ）のブロモ化合物は、更に式（ＸＸＩ）の他の様々な誘導体に変換することができ、この場合、種々の望ましいＲ₅部分を当技術分野の当業者に知られている方法を用いて導入することができる。例えば、式（ＸＸ）のブロモ化合物は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルリチウムでリチウム化し、引き続いてアルキルヨージド又はアルキルブロミドなどの適切なアルキル誘導体と反応させて、Ｒ₅が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである式（ＸＸＩ）の化合物を形成させる。

スキーム８の工程３では、式（ＸＸＩ）の化合物を、スキーム１の工程２中、上記で考察した脱メチル化反応を受けさせると、式（ＸＸＩＩ）のフェノール中間体が得られ、これは更に式（ＶＩＩ）の化合物の代わりに上記のスキーム１〜６のいずれかで使用して、本明細書で定義されているようにＲ₅が水素以外のものである、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。

この実施態様の別の局面では、この発明はまた、こうした処置を必要とする患者における１つ又は複数の代謝調節型グルタミン酸受容体の機能をモジュレートする方法に関する。そうした方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

この実施態様のこの局面では、この発明の式（Ｉ）の化合物はまた、こうしたモジュレーションを必要とする患者における、１つ又は複数の代謝調節型グルタミン酸受容体の機能をモジュレートする薬剤を製造する際に有用である。こうした薬剤は当技術分野で知られている任意の方法を用いて製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、薬剤を形成するために１つ又は複数の医薬の賦形剤、希釈剤又は担体と混和することができる。

更なる実施態様では、この発明はまた、有効な量のこの発明の式（Ｉ）の化合物を用いる、特定の疾患、障害又は状態の処置方法を包含している。この発明の式（Ｉ）の化合物を用いて処置することができる特定の疾患には、非限定的に神経学的障害又は精神障害が含まれる。

本明細書中で使用される際には、“精神的障害（psychiatric disorders）”は、引用により本明細書に組み込まれる、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th Ed., (“DSM-IV”) American Psychiatric Association, 1995において定義されている“精神病性障害（psychiotic disorder）”と同じ意味を有するものである。短期精神病性障害の本質的な特徴は、以下の精神病の陽性症状の少なくとも１つが突然発症することを含む障害である：妄想、幻覚、支離滅裂な会話（例えば、頻繁な脱線又は矛盾）、又はひどく支離滅裂な、若しくは緊張行動（基準Ａ）。障害のエピソードが、少なくとも１日、しかし１ヵ月未満継続し、そしてその個体は最終的には機能が発病前の機能レベルに完全に戻る（基準Ｂ）。この障害が、精神病の特徴を伴う気分障害によって、分裂情動性障害によって、あるいは統合失調症によってあまりうまく説明がつかず、そして薬剤（例えば、幻覚薬）の直接的な生理学的作用又は一般身体疾患（例えば、硬膜下血腫）によるものではない（基準Ｃ）。更に、当業者であれば、本明細書中で述べられている神経学的障害及び精神障害に対する別の学名、疾病分類学及び分類系が存在し、そしてこうした系は医科学的な進歩と共に発展することを認識することに留意すべきである。

また、当技術分野の当業者であれば、有効な量の本発明の式（Ｉ）の化合物を用いて現在この障害に冒されている患者を処置することによるか、あるいはこの障害に冒されている患者を予防的に処置することによって、神経学的障害及び精神障害に影響を及ぼすことができるということが認識される。従って、用語“処置”及び“処置すること”とは、本明細書中に記載されている神経学的障害及び精神障害の進行を遅延させ、中断させ、阻止し、制御し又は停止させうるすべてのプロセスを意味する意図であるが、すべての障害症状を全面的に除去することを必ずしも適応とするものではなく、こうした神経学的障害及び精神障害の予防的処置を含むことを意図としている。

本発明の更なる実施態様では、この発明の式（Ｉ）の化合物を用いて処置することができる具体的な疾患には、以下のものが含まれるがこれらに限定されない：不安神経症、片頭痛、統合失調症、てんかん及び疼痛。

本明細書において明確に述べた病理及び疾患状態は、この発明の化合物の有効性を説明するためのものであって限定することを意図していないことは、当技術分野の当業者であれば容易に理解する。従って、この発明の化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体機能の作用が関与する任意の疾患を処置するのに用いることができることが理解されるべきである。すなわち、この発明の化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ２のモジュレーターであり、そしてｍＧｌｕＲ２によって全部又は部分的に媒介されるあらゆる疾患状態を改善するために有効に投与することができる。

本明細書中に開示されているこの発明の方法で使用される化合物の様々な実施態様はすべて、本明細書中に述べられている様々な疾患状態を処置する方法に使用することができる。本明細書中に記載されている通り、この発明の方法に用いる化合物は、ｍＧｌｕＲ２の作用をモジュレートすることができ、それによってｍＧｌｕＲ２活性によって引き起こされる作用及び／又は状態を軽減することができる。この発明の方法の別の実施態様では、この発明の化合物は、当技術分野で知られている任意の方法によって投与することができる。具体的には、この発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻内、腹腔内、脳室内（icv）又は局所経路によって投与することができる。

最後に、この発明の更に別の実施態様では、また、製薬学的に許容される担体と、この発明の式（Ｉ）の化合物［その製薬学的に許容される塩、溶媒和物又は誘導体を含む］を含んでなる医薬組成物が提供され、前記化合物は本明細書中に述べられている式Ｉに示されている一般構造を有する。

本明細書中に述べられているように、この発明の医薬組成物は、ｍＧｌｕＲ２をモジュレートすること（modulation）を特徴としており、すなわち、患者がｍＧｌｕＲ２の作用を必要とするあらゆる疾患、状態又は障害を処置する際に有用である。やはり上記に述べられているように、本明細書中に開示されているこの発明の化合物の好ましい実施態様はすべて、本明細書中に述べられている医薬組成物を製造する際に使用することができる。すなわち、この発明に従って、本明細書中に述べられている式（Ｉ）の様々な化合物は、ｍＧｌｕＲ２の作用をモジュレートし、本明細書中に開示されているすべての疾患を処置するための医薬組成物を調製する際に使用することができる。

好ましくは、この発明の医薬組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下若しくは直腸投与のため、あるいは吸入若しくは吹入による投与のための、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアゾール剤若しくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、自動注入デバイス又は坐剤などの単位投与形態中に存在する。あるいは、この組成物は、週１回又は月１回の投与に適した形態で提供されてもよく；例えば、活性化合物の不溶性の塩、例えば、デカン酸塩は、筋内注射用のデボー製剤を提供するように適合されうる。活性成分を含む浸食されうるポリマーも想定されうる。錠剤などの固形組成物を調製する場合には、主要な活性成分を薬剤担体、例えば従来の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム、及び他の薬剤希釈剤、例えば水と混和してこの発明の式（Ｉ）の化合物塩の均質な混合物を含む固形の前製剤設計組成物（preformulation composition）を形成する。こうした前製剤設計組成物が均質であると呼ぶ場合には、それは、この組成物が錠剤、ピル及びカプセル剤のような有効性が同じである単位投与形態に容易に細分割できるように、活性成分が組成物の全体を通じて均等に分散されていることを意味する。次いでこの固形の前製剤設計組成物は、この発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有する上記に述べられているタイプの単位投与形態中に細分割される。矯味矯臭した単位投与形態は、活性成分を１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含有する。新規組成物の錠剤又はピルは、コーティングして又はそうでない場合には配合して持続作用の利点を与える投与形態を可能にすることができる。例えば、錠剤又はピルは、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の上に外皮の形態で存在する。この２つの成分は、腸溶層によって分離することができ、該層は胃中での崩壊に耐え、そして内側成分を十二指腸へそのまま通過させるか、あるいは放出を遅らせることを可能にするのに役立つ。こうした腸溶層又はコーティングの場合には、種々の物質を用いることができ、こうした物質には、多くのポリマー酸、並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような物質との混合物が含まれる。

この発明の新規組成物を経口的に又は注射により投与するために組み込むことができる液体形態には、水性液剤、適切に矯味矯臭したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油若しくは落花生油などの食用油との矯味矯臭された乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬剤ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤用の適切な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ガム、例えばトラガント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。

この発明の医薬組成物は、当技術分野で知られている任意の方法によって投与することができる。一般に、この発明の医薬組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻内、腹腔内、脳室内（icv）又は局所経路によって投与することができる。この発明の医薬組成物の好ましい投与は、経口及び鼻内経路によるものである。経口又は鼻内経路による医薬組成物を投与する公知のあらゆる方法は、この発明の組成物を投与するのに用いることができる。

本明細書中に述べられている種々の疾患状態の処置では、適切な投与量レベルは、１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に１日当たり約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。この化合物は、１日当たり１〜４回の投与計画で投与することができる。

この発明を、以下の実施例によって更に説明するが、該実施例は、説明目的のために提供されているものであって、この発明の範囲を限定するものでは決してない。

実施例（一般）
反応は通例、窒素雰囲気下で行った。溶媒は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム上で乾燥させて、そしてロータリーエバポレーターで真空下蒸発させた。ＴＬＣ分析は、EM Science シリカゲル 60 F254 プレートで行ない、可能な限りＵＶ照射により視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｉｓｃｏプレパックシリカゲルカートリッジを用いて行なった。¹ＨＮＭＲスペクトルは、Gemini 300又はVarian VXR 300分光計において３００ＭＨｚで作動させ、別段指摘がない限り、ＤＭＳＯ−ｄ₆又はＣＤＣｌ₃のような重水素化溶媒中で測定した。化学シフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にして１００万分率（ｐｐｍ）で示した。ＬＣ／ＭＳは、Micromass Platform LCZで作動させた。

以下に示す実施例及び製造に使用されている際には、その中で使用した用語は、以下に示した意味を有する：“ｋｇ”は、キログラムを意味し、“ｇ”は、グラムを意味し、“ｍｇ”は、ミリグラムを意味し、“μｇ”は、マイクログラムを意味し、“ｐｇ”は、ピコグラムを意味し、“ｌｂ”は、ポンドを意味し、“ｏｚ”は、オンスを意味し、“ｍｏｌ”は、モルを意味し、“ｍｍｏｌ”は、ミリモルを意味し、“μｍｏｌｅ”は、マイクロモルを意味し、“ｎｍｏｌｅ”は、ナノモルを意味し、“Ｌ”は、リットルを意味し、“ｍＬ”又は“ｍｌ”は、ミリリットルを意味し、“μＬ”は、マイクロリットルを意味し、“ｇａｌ”は、ガロンを意味し、“℃”は、摂氏の度を意味し、“Ｒｆ”は、保持係数を意味し、“ｍｐ”又は“ｍ．ｐ．”は、融点を意味し、“ｄｅｃ”は、分解を意味し、“ｂｐ”又は“ｂ．ｐ．”は、沸点を意味し、“ｍｍ of Ｈｇ”は、水銀のミリメートルの圧力を意味し、“ｃｍ”は、センチメートルを意味し、“ｎｍ”は、ナノメートルを意味し、“ａｂｓ．”は、無水を意味し、“ｃｏｎｃ．”は、濃縮を意味し、“ｃ”は、ｇ／ｍＬの濃度を意味し、“ＴＨＦ”は、テトラヒドロフランを意味し、“ＤＭＦ”は、ジメチルホルムアミドを意味し、“ＮＭＰ”は、１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、“ＥｔＯＨ”は、エチルアルコールを意味し、“ＭｅＯＨ”は、メチルアルコールを意味し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを意味し、“塩水”は飽和塩化ナトリウム水溶液を意味し、“Ｍ”はモル濃度を意味し、“ｍＭ”は、ミリモル濃度を意味し、“μＭ”はマイクロモル濃度を意味し、“ｎＭ”はナノモル濃度を意味し、“Ｎ”は、規定を意味し、“ＴＬＣ”は薄層クロマトグラフィーを意味し、“ＨＰＬＣ”は高速液体クロマトグラフィーを意味し、“i.p.”は、腹腔内注射を意味し、“i.v.”は、静脈内注射を意味し；ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｍｉｎｓ＝分（複数）；ｈ又はｈｒ＝時間；ｄ＝日；ｐｓｉ＝平方インチ当たりのポンド；ａｔｍ＝気圧；ｓａｔ．＝飽和；ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重の二重線；ｂｒ＝ブロード；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量分析；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；ＣＩ＝化学イオン化；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオンである。旋光度［α］_D ²⁵は、Perkin Elmer旋光計モデル341を用い、ナトリウムランプ、Ｄ線（５８９ｎｍ）、経路長１００ｍｍ、温度２５℃、濃度（ｇ／１００ｍｌ）、及び下記のそれぞれの実施例中で指定されている溶媒で測定した。

実施例１
（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒド
ロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

工程１：１，１−ジメチル−インダン−５−オール
表題化合物を、出発物質として５−メトキシ−インダン−１−オンを使用して米国特許出願公開第２００６１００４６０号に記載されている手順に従って２つの工程で製造した。
C₁₁H₁₄O (162.10)，LCMS (ESI): 163.11 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 6.98 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 2.83 (t, 2H), 1.92 (t, 2H), 1.23 (s, 6H)。

工程２：（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
アセトニトリル（８０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−トルエン−４−スルホン酸メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン（０．８ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／１１２４８３中に述べられている手順に従って製造された）の溶液に１，１−ジメチル−インダン−５−オール（０．４ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて炭酸セシウム（０．８２ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間還流下で撹拌した。次いでこれを濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／水中に溶解した。この全体を酢酸エチルで抽出した。有機相を、３％塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水で連続して洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。シリカゲルクロマトグラフィー（シリカ，７ＮＮＨ₃（メタノール／メチレンクロリド中））によって０．４ｇ（４７％）の表題化合物が提供された。
［α］_D ²⁵＝−５５．０（ｃ＝１．１１，ＣＨＣｌ₃）。
C₁₈H₂₀N₂O₃ (312.14)，LCMS (ES⁺): 313.14 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.20〜4.41 (m, 4H), 2.84 (t, 2H), 1.92 (t, 2H), 1.23 (s, 6H)。

実施例２
（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

工程１：５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
表題化合物を、出発物質として６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを使用して米国特許出願公開第２００６１００４６０号中に述べられている手順に従って２つの工程で製造した。
C₁₂H₁₆O (176.12)， LCMS (ES⁺): 177.14 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.19 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.70 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.26 (s, 6H)。

工程２：（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
表題化合物を、実施例１に述べられている手順を使用して５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールから製造した。
［α］_D ²⁵＝−５８．０（ｃ＝０．８７，ＣＨＣｌ₃）。
C₁₉H₂₂N₂O₃ (326.16)，LCMS (ES⁺): 327.16 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.24 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.18〜4.41 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.25 (s, 6H)。

実施例３
（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

工程１：５，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール
表題化合物を、出発物質として２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オンを使用して、米国特許出願公開第２００６１００４６０号中に述べられている手順に従って２つの工程で製造した。
C₁₃H₁₈O (190.14)，LCMS (ES⁺): 191.15 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.22 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 2.87 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.35 (s, 6H)。

工程２：（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
表題化合物を、実施例１に述べられている手順を使用して５，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オールから製造した。［α］_D ²⁵＝−６４．４（ｃ＝０．６８，ＣＨＣｌ₃）。
C₂₀H₂₄N₂O₃ (340.17)，LCMS (ESI): 341.15 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.25 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.19〜4.40 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.34 (s, 6H)。

実施例４
（Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

工程１：５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
６−メトキシ−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンを、出発物質として２，５−ジメチル−ヘキサン−２，５−ジオール及びアニソールを使用して、米国特許出願公開第２００５／０１４８５９０Ａ１号中に述べられている手順を使用して製造した。６−メトキシ−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンをＣＨ₂Ｃｌ₂中のＢＢｒ₃で連続的に処理すると、表題化合物が得られた。
C₁₄H₂₀O (204.15)，LCMS (ES⁺): 205.16 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.17 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.45 (s, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.25 (s, 6H)。

工程２：（Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
表題化合物を、実施例１に述べられている手順を使用して５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールから製造した。
［α］_D ²⁵＝−５８．２，（ｃ＝０．９７，ＣＨＣｌ₃）。
C₂₁H₂₆N₂O₃ (354.19)，LCMS (ES⁺): 355.19 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.24 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.21〜4.41 (m, 4H), 1.67 (s, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.25 (s, 6H)。

実施例５
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

工程１：６−ブロモ−５−メトキシ−１，１−ジメチル−インダン
水（１２０ｍｌ）中の５−メトキシ−１，１−ジメチル−インダン（２．１６ｇ，１２．２５ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開第２００６１００４６０号中に述べられている手順に従って製造した）の懸濁液に、ＮＢＳ（２．２ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を撹拌しながら６０℃に加熱した。次いで濃Ｈ₂ＳＯ₄（１．３ｍｌ，４０％水溶液）を加え、そして撹拌を５時間継続した。この反応混合物を室温に冷却した。この混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。有機抽出物を集め、これを塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）によって２．７８ｇ（８９％）の表題化合物が得られた。
C₁₂H₁₅BrO (254.03)，LCMS (EI⁺): 254.04 (M⁺)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.26 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 1.93 (t, 2H), 1.22 (s, 6H)。

工程２：６−ブロモ−１，１−ジメチル−インダン−５−オール
ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−メトキシ−１，１−ジメチル−インダン（０．６ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ₃（１Ｍ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中），４．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。添加後、この混合物を室温に暖め、次に室温で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、０．５１ｇ（９０％）の６−ブロモ−１，１−ジメチル−インダン−５−オールが提供された。
C₁₁H₁₃BrO (240.01), LCMS (EI⁺): 240.01 (M⁺)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 2.81 (t, 2H), 1.92 (t, 2H), 1.22 (s, 6H)。

工程３：（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
表題化合物を、実施例１に述べられている手順を使用して６−ブロモ−１，１−ジメチル−インダン−５−オールから製造した。
［α］_D ²⁵＝−２４．２（ｃ＝０．９８，ＣＨＣｌ₃）。
C₁₈H₁₉BrN₂O₃ (390.06)，LCMS (ES⁺): 391.03 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.26 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.34〜4.50 (m, 3H), 4.22 (dd, 1H), 2.82 (t, 2H), 1.93 (t, 2H), 1.22 (s, 6H)。

実施例６
（Ｓ）−２−（１，１，６−トリメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

工程１：５−メトキシ−１，１，６−トリメチル−インダン
表題化合物を、出発物質として６−ブロモ−５−メトキシ−１，１−ジメチル−インダンを使用して、Synthetic Communications, 31 (15), 2323-2327中に述べられている手順に従って製造した。
C₁₃H₁₈O (190.13)，LCMS (ESI): 191.15 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 6.89 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.91 (t, 2H), 1.23 (s, 6H)。

工程２：１，１，６−トリメチル−インダン−５−オール
表題化合物を、実施例５の工程２に述べられている手順を使用して５−メトキシ−１，１，６−トリメチル−インダンから製造した。
C₁₂H₁₆O (176.12)，LCMS (ES⁺): 177.14 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 6.87 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.90 (t, 2H), 1.22 (s, 6H)。

工程３：（Ｓ）−２−（１，１，６−トリメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
表題化合物を、実施例１に述べられている手順を使用して１，１，６−トリメチル−インダン−５−オールから製造した。
［α］_D ²⁵＝−３０．５（ｃ＝０．６１，ＣＨＣｌ₃）。
C₁₉H₂₂N₂O₃ (326.16)，LCMS (ES⁺): 327.15 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.15〜4.43 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.90 (t, 2H), 1.21 (s, 6H)。

実施例７
（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−６−エチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

工程１：２−ホルミル−酪酸エチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．１ｇ，１００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ₂下、室温でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ（ヘキサン中），６３ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）で処理した。この結果生じた淡黄色溶液を、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の酪酸エチルエステル（１０．４ｇ，８９．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。撹拌を−７８℃で３０分間継続し、その後ギ酸エチル（２２．０ｇ，３００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に暖め、そしてＮ₂下で３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸（約１７ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン）によって、１２．５ｇの表題化合物が異性体の混合物として得られた。
C₇H₁₂O₃ (144.08),LCMS (ES⁺): 145.08(M⁺+H)。

工程２：（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−オキシラン
アセトン（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−エピクロロヒドリン（０．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチル−インダン−５−オール（０．８１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．６９ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃で９６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を集め、そして水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空濃縮した。この結果生じた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，メチレンクロリド／ヘプタン）によって精製すると、９．１８ｇ（６７％）の（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−オキシランが得られた。
C₁₄H₁₈O₂ (218.13),LCMS (ES⁺): 260.14 (M⁺+H+CH₃CN)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.02 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.81〜2.92 (m, 3H), 2.74 (dd, 1H), 1.92 (t, 2H), 1.23 (s, 6H)。

工程３：５−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
メタノール（１０ｍＬ）中のナトリウム水素シアナミド（０．２１ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−オキシラン（０．５７ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後この反応混合物を濃縮した。無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。この結果生じた白色沈殿物をセライトろ過し、そしてろ液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，７ＮＮＨ₃（メタノール／メチレンクロリド中））によって精製すると、０．４１ｇ（４９％）の５−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンが得られた。
C₁₅H₂₀N₂O₂ (260.15),LCMS (ES⁺): 261.14 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.03 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.86〜4.11 (m, 3H), 3.60 (dd, 1H), 2.85 (t, 2H), 1.92 (t, 2H), 1.23 (s, 6H)。

工程４：（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−６−エチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
エタノール（１６ｍＬ）中の５−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（０．４１ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ホルミル−酪酸エチルエステル（０．３４ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０時間加熱・還流した。次いでこれを濃縮し、そしてシリカゲルカラムに充填した。（１〜５％）２−プロパノール／メチレンクロリドを用いるクロマトグラフィーによって、０．０９２ｇの表題化合物が得られた。
［α］_D ²⁵＝−２４．１（ｃ＝０．７６，ＣＨＣｌ₃）。
C₂₀H₂₄N₂O₃ (340.18)，LCMS (ES⁺): 341.15 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.04 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.21〜4.41 (m, 4H), 2.84 (t, 2H), 2.43 (q, 2H), 1.92 (t, 2H), 1.22 (s, 6H) 1.15 (t, 3H)。

実施例８
（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−エチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

工程１：（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−オキシラン
アセトン（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−エピクロロヒドリン（２．２ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）及び５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（２．１ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．６５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃で７日間撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を集め、そして水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空濃縮した。この結果生じた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，メチレンクロリド／ヘプタン）によって精製すると、１．８４ｇ（６７％）の（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−オキシランが得られた。
C₁₅H₂₀O₂ (232.15)，LCMS (ES⁺): 274.15 (M⁺+H+CH₃CN)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.23 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.89(t, 1H), 2.73 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.26 (s, 6H)。

工程２：５−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
メタノール（２０ｍＬ）中のナトリウム水素シアナミド（０．５２ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−オキシラン（１．８ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後これを濃縮した。無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。この結果生じた白色沈殿物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，７ＮＮＨ₃（メタノール／メチレンクロリド中））によって精製すると、１．０ｇ（４６％）の５−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンが得られた。
C₁₆H₂₂N₂O₂ (274.17)，LCMS (ES⁺): 275.14 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.85〜4.09 (m, 3H), 3.59 (dd, 1H), 2.73 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H)。

工程３：（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−エチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
エタノール（１６ｍＬ）中の５−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（０．５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ホルミル−酪酸エチルエステル（０．３９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで２４時間加熱・還流した。次いでこれを濃縮し、そしてシリカゲルカラムに充填した。（１〜５％）２−プロパノール／メチレンクロリドを用いるクロマトグラフィーによって０．１５ｇの表題化合物が得られた。
［α］_D ²⁵＝−２６．８（ｃ＝０．７４，ＣＨＣｌ₃）。
C₂₁H₂₆N₂O₃ (354.19), LCMS (ES⁺): 355.15 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.29〜4.40 (m, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.44 (q, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.15 (t, 3H)。

実施例９
（Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

工程１：（Ｓ）−５−（トルエン−４−スルホン酸メチル）−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）アミン
メタノール（４４ｍＬ）中のナトリウム水素シアナミド（２．８１ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、メタノール中の（２Ｓ）−グリシジルトシラート（１０ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後この反応混合物を濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を５０ｍｌの水と共に加えた。この内容物を分液ロートに移し、有機層を除去し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、そして真空濃縮すると、５．７４ｇ（４８％）の（Ｓ）−５−（トルエン−４−スルホン酸メチル）−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）アミンが得られた。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.83 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)。

工程２：４−オキソ−２−ヘキシン酸メチルエステル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−ヘキシン酸メチルエステル（１．５０ｇ，１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（６．０ｇ，１４．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１８時間撹拌した。追加のペルヨージナン（４．５ｇ）をこの反応混合物に加え、室温で６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ₃水溶液を反応混合物に加え、そして沈殿物をろ過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、そして有機相を集め、これを水、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、１．４８ｇ（１００％）の表題化合物が得られた。
C₇H₈O₃ (140.04)。
¹H NMR ((CDCl₃), 300MHz): δ 3.84 (s, 3H), 2.70-2.63 (q, 2H), 1.19-1.14 (t, 3H)。

工程３：４，４−ジフルオロ−２−ヘキシン酸メチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−オキソ−２−ヘキシン酸メチルエステル（１．４８ｇ，１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（５．１ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１８時間撹拌した。反応混合物を細かく刻んだ氷の上に注ぎ、そして数時間撹拌し、次いで分液ロートに移した。水相をジクロロメタンで抽出し、そして有機相を集め、これを水、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、１．４５ｇ（８５％）の表題化合物が得られた。
C₇H₈F₂O₂ (162.04)。
¹H NMR ((CDCl₃), 300MHz): δ 3.84 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.14-1.09 (t, 3H)。

工程４：トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチルエステル
エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（トルエン−４−スルホン酸メチル）−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）アミン（２．１７ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４−ジフルオロ−２−ヘキシン酸メチルエステル（１．３０ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２．５時間還流下で撹拌した。この混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、そしてシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の（０〜１０％）メタノール）によって精製した。これによって０．７５ｇ（２３％）の表題化合物が得られた。
C₁₇H₁₈F₂N₂O₅S (400.09)，LCMS (ES⁺): 401.10 (M⁺+H)。
¹H NMR ((CDCl₃), 300 MHz): δ 7.77-7.75 (d, 2H), 7.39-7.36 (d, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.50-4.44 (t, 1H), 4.34-4.29 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.17-1.12 (t, 3H)。

工程５：（Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
アセトニトリル（６ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチルエステル（７５ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチル−インダン−５−オール（４６ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）、引き続いて炭酸セシウム（１０７ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、完結するまで還流下で撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中（０〜１０％）メタノール）によって精製した。これによって２９．６ｍｇ（４１％）の表題化合物が得られた。
C₂₁H₂₄F₂N₂O₃ (390.17), LCMS (ES⁺): 391.17 (M⁺+H)。
¹H NMR ((CDCl₃), 300MHz): δ 6.97-6.95 (d, 1H), 6.63-6.59 (d, 2H), 6.16 (s, 1H),
5.18-5.13 (m, 1H), 4.43-4.38 (t, 1H), 4.28-4.23 (dd, 1H), 4.16-4.12 (dd, 1H), 2.80-2.75 (t, 2H), 2.27-2.09 (m, 2H), 1.88-1.83 (t, 2H), 1.16 (s, 6H), 1.13-1.07 (m, 3H)。

実施例１０
（Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

表題化合物を、実施例９に述べられている手順に従って、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチルエステル（０．１８８ｍｍｏｌ）及び５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（０．２８１，ｍｍｏｌ，）から製造した。これにより２４．０ｍｇ（３２％）の表題化合物が得られた。
C₂₂H₂₆F₂N₂O₃ (404.19)，LCMS (ES⁺): 405.17 (M⁺+H)。
¹H NMR ((CDCl₃), 300MHz): δ 7.25-7.22 (d, 1H), 6.68-6.65 (d, 1H), 6.54 (s, 1H)
, 6.23 (s, 1H), 5.25-5.18 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 2H), 4.34-4.30 (dd, 1H), 4.22-4.19 (dd, 1H), 2.74-2.70 (t, 2H), 2.32-2.16 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.17-1.14 (t, 3H)。

実施例１１
（Ｓ）−２−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

工程１：６−フルオロ−５−メトキシ−１，１−ジメチル−インダン
−７８℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−メトキシ−１，１−ジメチル−インダン（２．７７ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）（実施例５参照）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５．５６ｍｌ，２．５Ｍ）を徐々に加えた。この結果生じた溶液を、−７８℃で０．５時間撹拌し、そしてＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（４．１１ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で更に２時間後、この反応を室温に暖め、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、これを水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘプタン）によって、１．４０ｇの表題化合物が黄色油状物として得られた。
C₁₂H₁₅FO， (194.11), MS (EI⁺): 194.13 (M⁺)

工程２：６−フルオロ−１，１−ジメチル−インダン−５−オール
−７８℃で、２０．０ｍｌのＤＣＭ中の６−フルオロ−５−メトキシ−１，１−ジメチル−インダン（１．４０ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０．０ｍｌ）中のＢＢｒ₃（１．４０ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、その後２．０ｍｌのメタノールで処理した。この混合物を数分撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を慎重に加え、そしてこの結果生じた混合物を更に１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、そして有機抽出物を集め、これを塩水で洗浄しそしてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜１０％酢酸エチル／ヘプタン）によって０．９８５ｇの表題化合物が得られた。
C₁₁H₁₃FO， (180.09), MS (EI⁺): 108.08 (M⁺)。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.81(m,2H), 4.89 (d,1H), 2.80 (m, 2H), 1.91 (m, 2H),
1.22 (s, 6H)。

工程３：（Ｓ）−２−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
アセトニトリル（４０ｍｌ）中のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチルエステル（ＷＯ２００８／１１２４８３中に述べられている手順に従って製造した）（０．９２７ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、６−フルオロ−１，１−ジメチル−インダン−５−オール（０．５７０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、引き続いて炭酸セシウム（０．９３７ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間加熱・還流し、そして室温に冷却した。この反応混合物を濃縮し、そして残留物を水（６０ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって、０．２９５ｇの表題化合物が白色固形物として得られた。
［α］_D ²⁵＝−１７．８（ｃ＝０．６５，ＣＨＣｌ₃）。
C₁₈H₁₉FN₂O₃， (330.14)，LCMS (ESI): 331.14 (M⁺+H)。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.23 (d, 1H), 6.82(m, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.40-4.26 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.22 (s, 6H)。

実施例１２
（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

工程１：トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾロ−５−イルメチルエステル
メタノール（１００ｍｌ）中のナトリウム水素シアナミド（７．１６ｇ，１１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタノール（１００ｍｌ）中の（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシラート（２５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を室温で３０分にわたって滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして残留物を水（１００ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてろ過した。濃縮したろ液を１０％酢酸エチル／ヘプタンで処理した。形成した沈殿物を回収すると、表題化合物が固形物（融点：１０８〜１１２℃）として得られた（８．０ｇ，２７％）。
C₁₁H₁₄N₂O₄S，(270.07)，LCMS (ESI): 271.06 (M⁺+H)。

工程２：トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−５−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチルエステル
２０ｍｌのエタノール中のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾロ−５−イルメチルエステル（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブチノアート（１．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、４時間加熱・還流した。この溶液を濃縮し、そして残留物を０〜１０％メタノール／メチレンクロリドを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が粘着性のある固形物として得られた（１．０ｇ，３０％）。
C₁₅H₁₆N₂O₅S，(336.08)，LCMS (ESI): 337.07(M⁺+H)。

工程３：（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−５−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチルエステル（０．３００ｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチル−インダン−５−オール（０．１４５ｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）（実施例１参照）、引き続いて炭酸セシウム（０．２９０ｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間加熱・還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）を介して精製すると、０．０４５ｇの表題化合物が白
色固形物として得られた。
［α］_D ²⁵＝−３８．７（ｃ＝０．６８，ＣＨＣｌ₃）。
C₁₉H₂₂N₂O₃， (326.16)，LCMS (ESI): 327.17(M⁺+H)。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.03 (d, 1H), 6.71(m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.45-4.19 (m, 4H), 2.84 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.92 (t, 2H), 1.23 (s, 6H)。

実施例１３
（Ｓ）−２−（６−クロロ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

工程１：６−クロロ−５−メトキシ−１，１−ジメチル−インダン
−７８℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−メトキシ−１，１−ジメチル−インダン（２．００ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．０ｍＬ，２．５Ｍ（ヘキサン中））を徐々に加えた。この結果生じた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌し、そしてＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１．２６ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で更に２時間後、この反応を室温に暖め、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、これを水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物が黄色油状物として得られた。
C₁₂H₁₅ClO，(210.08)，MS (EI⁺): 210.06 (M⁺)。

工程２：６−クロロ−１，１−ジメチル−インダン−５−オール
表題化合物を、実施例１１中と同様にＢＢｒ₃で処理することによって、６−クロロ−５−メトキシ−１，１−ジメチル−インダンから製造した。
C₁₁H₁₃ClO，(196.06)，LCMS (ESI^-): 195.05 (M-H)。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.07 (s, 1H), 6.88 (s,1H), 5.47 (s,1H), 2.86 (t, 2H), 1.95 (t, 2H), 1.25 (s, 6H)。

工程３：（Ｓ）−２−（６−クロロ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
アセトニトリル（１５０ｍｌ）中のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチルエステル（実施例１参照，（０．３９３ｇ，１．２２ｍｍｏｌ））の溶液に、６−クロロ−１，１−ジメチル−インダン−５−オール（０．２４０ｇ，１．２２０ｍｍｏｌ）、引き続いて炭酸セシウム（０．３９７ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１．５時間加熱・還流し、その後これを室温に冷却した。この反応混合物の溶媒を真空下で除去した。残留物を水（１００ｍｌ）で処理し、そしてジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１〜５％７ＮＮＨ₃（ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中））を介して精製すると、０．１８０ｇの表題化合物が白色固形物として得られた。
C₁₈H₁₉ClN₂O₃，(346.11), LCMS (ESI): 347.12(M++H)。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.31 (d, 1H), 7.03(s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.55-4.17 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 1.91 (t, 2H), 1.19 (s, 6H)。

比較例１
（Ｓ）−２−（インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

アセトニトリル（８０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−トルエン−４−スルホン酸メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン（０．８０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／１１２４８３中に述べられている手順に従って製造した）の溶液に、インダン−５−オール（０．３３ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて炭酸セシウム（０．８２ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間還流下で撹拌した。次いでこれを濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／水中に溶解した。この全体を酢酸エチルで抽出した。有機相を、３％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，７ＮＮＨ₃（メタノール／メチレンクロリド中））によって、０．３３ｇ（４７％）の表題化合物が得られた。
［α］_D ²⁵＝−６２．９，（ｃ＝０．９４，ＣＨＣｌ₃）。
C₁₆H₁₆N₂O₃ (284.12), LCMS (ES⁺): 285.14 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.19〜4.41 (m, 4H), 2.85 (q, 4H), 2.08 (qn, 2H)。

比較例２
（Ｓ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

表題化合物を、比較例１に述べられている手順を使用して５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールから製造した。
［α］_D ²⁵＝−５９．６（ｃ＝０．９５，ＣＨＣｌ₃）。
C₁₇H₁₈N₂O₃ (298.13), LCMS (ESI): 299.15 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.18〜4.40 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 1.77 (m, 4H)。

比較例３
（Ｒ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン

表題化合物を、実施例１に述べられている手順を使用して１，１−ジメチル−インダン−５−オール及び（Ｒ）−２−トルエン−４−スルホン酸メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オンから製造した。
［α］_D ²⁵＝＋５３．８（ｃ＝１．１２，ＣＨＣｌ₃）。
C₁₈H₂₀N₂O₃ (312.14)，LCMS (ES⁺): 313.16 (M⁺+H)。
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.20〜4.40 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 1.92 (t, 2H), 1.22 (s, 6H)。

生物学的実施例
実施例１４
ラット又はヒトｍＧｌｕＲ２受容体のアロステリックモジュレーターとしての活性があるかどうかを同定し、そして判定するのに、カルシウムイオン（Ｃａ²⁺）動員アッセイを用いた。２つのフォーマットを用いた：（１）種々の最大下グルタミン酸濃度での化合物の濃度−反応曲線を考察することによってモジュレーターの有効性に作用するグルタミン酸の能力を検討すること、及び（２）最大モジュレーター濃度でのグルタミン酸の濃度−反応曲線を考察することによってグルタミン酸の有効性に作用するモジュレーターの能力を検討する。

カルシウム動員を用いて機能的受容体反応をモニターするため、テトラサイクリン誘導ベクターにおいてラット又はヒトｍＧｌｕＲ２受容体（通例、抑制性のＧ−タンパク質、Ｇαｉを通してその細胞内エフェクター分子に共役する）及びＧα₁₆を安定して発現する細胞系を創成した。Ｇα₁₆は、ホスホリパーゼＣβを活性化してその結果Ｃａ²⁺シグナル（通常、Ｇαｑ媒介）を生じさせることによって、Ｇｓ及びＧｉ共役受容体をイノシトールリン脂質シグナル伝達経路と無差別に共役させることができ、このことは、FLIPR (Molecular Devices, Fluorescence Imaging Plate Reader)、FDSS6000 (Hamamatsu, Fluorescence Drug Screening System)、又はFlexStation (Molecular Devices)などの蛍光プレートリーダーを用いてモニタリングすることができる。Ｃａ²⁺動員アッセイでは、選択的カルシウムキレート色素：Fluo-3、Fluo-4、又はCalcium-3を用いて細胞内カルシウムの変化を検出することがベースになってきた。カルシウムが色素と会合すると蛍光強度増加が大きくなることが観察された。色素は、アセトキシ−メチルエステルを加えて、そして洗浄するか、あるいは非洗浄キット(Molecular Devices)を用いることによって送達された。グルタミン酸によって刺激された蛍光シグナルを記録し、そして下記の薬理学的パラメーターを作成するのに用いた：（１）それぞれ、ラット及びヒトｍＧｌｕＲ２受容体で、グルタミン酸についておよそのＥＣ１０の対象化合物の有効性（ＥＣ５０）、及び（２）興味を引く化合物の最大濃度によるグルタミン酸のＥＣ５０の倍シフト値（a fold-shift）。

一般的に、本発明の化合物は、優れたｍＧｌｕＲ２の増強（ＥＣ５０）を示した。大まかに言って、本発明の化合物の活性は、約１〜１０００ｎＭの範囲であり、ある種の化合物群は１〜１００ｎＭの範囲のｍＧｌｕＲ２の増強を示した。この手順に従って試験した本発明の式（Ｉ）の数種の代表的な化合物の場合に得られた結果が、表１にまとめられており、これはｍＧｌｕＲ２の増強（ＥＣ５０）を記載している。

本明細書中に開示されている種々の疾患を処置する際の本発明の式（Ｉ）の化合物の有効性は、当技術分野の当業者に知られている任意の方法によって確認することができる。例えば、不安神経症を処置する際の有効性は、フォーゲル型コンフリクト試験を用いて確認することができる。引用によって全体として本明細書中に組み込まれる、例えば、Tatarczynska et al., Psychopharmacology (Berl）. 2001 Oct；158 (1):94-9を参照されたい。具体的には、Tatarczynskaらによれば、グループＩのアンタゴニスト並びにグループＩＩ及びＩＩＩ代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストの抗不安様作用が開示されている。

また、前臨床の不安神経症及び精神病モデルには、ストレス誘発高体温、恐怖増強驚愕及びＰＣＰ誘発多動症が含まれる。Rorick-Kehn et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006 Feb；316 (2):905-13. Epub 2005 Oct 13参照。また、Johnson et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr；179 (1):271-83. Epub 2005 Feb 17参照。Helton et al., J Pharmacol Exp Ther. 1998 Feb；284 (2)：651-660によって、恐怖増強驚愕及び高架型十字迷路モデルが、グループＩＩ代謝調節型グルタミン酸受容体の場合の、強力であり、かつ高度に選択的である経口的に活性なアゴニスト：LY354740の抗不安及び副作用プロフィールを示すため使用された。

また、ヒトにおける有効性を示す種々の不安神経症モデルも、当技術分野で知られている。Kellner et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr；179(1):310-5. Epub 2004
Sep 30を参照されたいが、該文献では、健康なヒトにおけるコレシストキニンテトラペプチドにより誘発されたパニック不安に対する代謝調節型グルタミン酸（２／３）受容体アゴニストの作用が報告されている。

これに加えて、統合失調症を処置する際の本発明の式（Ｉ）の化合物の有効性は、当技術分野における種々の知られているモデルによって確認することができる。例えば、ＰＣＰ誘発多動症、ＰＣＰ破壊性プレパルス抑制（PCP-disrupted prepulse inhibition）、ストレス誘発高体温、及び高架型十字迷路モデルは、ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーターの有効性を示すのに使用されている。Galici et al., J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jul; 318(1):173-85. Epub 2006 Apr 11を参照されたいが、そこでは、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーター、ビフェニル−インダノンＡが、マウスにおいて抗精神病薬及び抗不安薬様効果を有することが示されている。

ヒトの作業記憶を改善する際の本発明の式（Ｉ）の化合物の有効性は、当技術分野で知られた種々の方法によって確認することができる。例えば、Krystal et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr；179(1)：303-9. Epub 2004 Aug 10には、健康なヒト対象におけるグループＩＩ代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニスト、LY354740を用いる前処置によって、作業記憶に関するＮＭＤＡグルタミン酸受容体アンタゴニスト、ケタミンの破壊作用が弱められることが報告されている。もうひとつの例では、Patil et al., Nature Medicine. 2007 Sep；13（9):1102-7. Epub 2007 Sep 2には、グループＩＩ代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニスト、LY2140023が、プラシーボと比較して統合失調症の陽性及び陰性の双方の症状において統計学的に有意な改善を示したことが報告されている

本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、睡眠障害及びうつ病を処置する際に有用である。Feinberg et al., Pharmacol Biochem Behav. 2002, 73(2) 467-74には、選択的グループｍＧｌｕＲ２／３受容体アゴニスト、LY379268がラットにおける急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠及び速いＥＥＧを抑制することが報告されている。Gewirtz et al., Pharmacol Biochem Behav. 2002 Sep;73(2):317-26は、幻覚薬及び５ＨＴ_2A/2B/2Cアゴニストにより誘発された内側前頭前皮質におけるＢＤＮＦｍＲＮＡ発現に対するｍＧｌｕＲ２／３アゴニストの作用を検討している。また、Schechter et al., NeuroRx. 2005 Oct；2(4)：590-611を参照されたい。レビューでは、抗うつ薬を開発するための革新的なアプローチが検討されている。

また、疼痛モデルにおけるｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーターの活性が、文献に報告されている。Jones et al., Neuropharmacology. 2005; 49 Suppl 1:206-18を参照されたいが、そこでは、選択的グループＩＩ（ｍＧｌｕ２／３）代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストの鎮痛効果が開示されている。

また、てんかんを処置する際の本発明の式（Ｉ）の化合物の有効性は、当技術分野で用いられる種々の方法によって確認することができる。例えば、Alexander et al., Epilepsy Res. 2006, 71(1), 1-22を参照されたいが、そこでは、てんかんを処置するための戦略的標的として代謝調節型グルタミン酸受容体が議論されている。また、Klodzinska et al., Pol J Pharmacol. 1999, 51(6), 543-5を参照されたいが、該文献では、選択的グループＩＩグルタミン酸代謝型受容体アゴニストであるLY354740がペンチレンテトラゾール−及びピクロトキシン−誘発性発作を弱めることが開示されている。マウスのペンチレンテトラゾール−誘発性発作活性のモジュレーションにおける代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプの役割は、Thomsen et al., Neuropharmacology. 1998, 37(12), 1465-73によって開示されている。最後に、Thomsen et al., J Neurochem. 1994, 62(6), 2492-5には、（Ｓ）−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）１ａのアンタゴニスト及びｍＧｌｕＲ２のアゴニストが、ＤＢＡ／２マウスにおける聴原性発作を防ぐことが開示されている。

ｍＧｌｕＲ２受容体のモジュレーションはまた、認知機能を改善することができるということが文献中に報告されている。例えば、Moghaddam, Psychopharmacology (2004) 174:39-44を参照されたい。従って、ｍＧｌｕＲ２受容体のモジュレーションはまた、パーキンソン病並びにアルツハイマー病に罹患している患者における認知欠損を改善することができることが更に示唆されている。具体的には、アルツハイマー病の場合には、Lee et al., Brain Research 1249 (2009), 244-250を、そしてパーキンソン病の場合には、Samadi et al., Neuropharmacology 54 (2008) 258-268を参照されたい。

実施例１５
ストレス誘発高体温（不安神経症モデル）
ストレス誘発高体温（ＳＩＨ）は、ストレス経験後に哺乳動物が経験する中核体温の上昇を示す。臨床的に有効な抗不安薬によって、ＳＩＨが予防され、このモデルが新規な抗不安薬を同定することに有用でありうることが示されている（Olivier et al. Eur J Pharmacol. 2003, 463, 117-32参照）。Borsini et al, Psychopharmacology (Berl). 1989, 98(2), 207-11によって述べられている標準的なＳＩＨパラダイムの直腸試験法適応手順を用いて、ＳＩＨをマウスで測定した。個別に収容したマウスを、１０分間隔を隔てて、２回の連続的な直腸温度測定に付した。第１の測定では、動物の基礎中核体温（Ｔ１）を記録し、他方第２の温度（Ｔ２）では、第１の温度測定によって課せられた軽度のストレス後の体温を記録した。第１の温度と第の２温度との差（Ｔ２−Ｔ１、すなわちΔＴ）が、ＳＩＨである。温度測定は、なめらかにしたサーミスタプローブを各対象の直腸に２ｃｍ挿入して０．１℃単位でなされた。試験化合物は、注射によって生じたあらゆるストレス作用を完全になくすために、第１の温度測定の６０分前に投与された。

本発明をいくつかの先行する実施例によって説明してきたが、それによって限定されるものとして解釈されるべきではなく；むしろ、本発明は、先に開示されている一般的な領域を包含するものである。種々の修正及び実施態様が、その趣旨及び範囲から逸脱することなくなされることができる。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ₁は、水素、メチル、フルオロメチル、エチル、２−フルオロエチル及びプロピルから成る群より選択され；
Ｒ₂は、水素、メチル、フルオロメチル、エチル、２−フルオロエチル、プロピル、１，１−ジフルオロプロピル、メトキシメチル及び２−フルオロエトキシメチルから成る群より選択され；
Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニル及びベンジルから成る群より選択されるか；
又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のＣ₃−Ｃ₇の炭素環式環を形成し；そして
Ｒ₅及びＲ₆は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから成る群より選択される］の化合物。
式ＩＩ：

［式中：
Ｒ₁は、水素、メチル及びエチルから成る群より選択され；
Ｒ₂は、水素、メチル、エチル、プロピル及び１，１−ジフルオロプロピルから成る群より選択され；
Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、メチル、エチル及びプロピルから成る群より選択されるか；
又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成し；そして
Ｒ₅及びＲ₆は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、水素、フッ素、臭素、メチル及びエチルから成る群より選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ₁は、水素又はエチルであり；
Ｒ₂は、水素又はメチルであり；
Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれメチルであり；そして
Ｒ₅は、水素又はメチルであり；
Ｒ₆は、水素又はメチルである、
請求項２に記載の化合物。
（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（６−クロロ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（１，１，６−トリメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−６−エチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；及び
（Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
から成る群より選択される、請求項２に記載の化合物。
（Ｓ）−２−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（１，１，６−トリメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；及び
（Ｓ）−２−（６−クロロ−１，１−ジメチル−インダン−５−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
から成る群より選択される、請求項２に記載の化合物。
式ＩＩＩ：

［式中：
Ｒ₁は、水素、メチル及びエチルから成る群より選択され；
Ｒ₂は、水素、メチル、エチル、プロピル及び１，１−ジフルオロプロピルから成る群より選択され；
Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、メチル、エチル及びプロピルから成る群より選択されるか；
又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成し；そして
Ｒ₅及びＲ₆は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル及びエチルから成る群より選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ₁は、水素又はエチルであり；
Ｒ₂は、水素、メチル又は１，１−ジフルオロプロピルであり；
Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれメチルであり；そして
Ｒ₅は、水素、フッ素、又はメチルであり；
Ｒ₆は、水素又はメチルである、
請求項６に記載の化合物。
（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−エチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン
（Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オン；及び
（Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−プロピル）−２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オンから成る群より選択される、請求項６に記載の化合物。
式ＩＶ：

［式中：
Ｒ₁は、水素、メチル及びエチルから成る群より選択され；
Ｒ₂は、水素、メチル、エチル、プロピル及び１，１−ジフルオロプロピルから成る群より選択され；
Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、メチル、エチル及びプロピルから成る群より選択されるか；
又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成し；そして
Ｒ₅及びＲ₆は、同一であるか、又は相異なっており、そして互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル及びエチルから成る群より選択される］
の化合物。
Ｒ₁は水素であり；
Ｒ₂は水素であり；
Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれメチルであり；そして
Ｒ₅は、水素、フッ素又はメチルであり；
Ｒ₆は、水素又はメチルである、
請求項９に記載の化合物。
（Ｓ）−２−（５，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−オンである、請求項９に記載の化合物。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の１つ又は複数の化合物を、１つ又は複数の製薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含んでなる、医薬組成物。
医薬組成物を製造するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用であって、その化合物が神経学的障害又は精神障害を処置するための１つ又は複数の代謝調節型グルタミン酸受容体機能をモジュレートすることができる、上記使用。
医薬組成物を製造するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用であって、その化合物が不安神経症、片頭痛、統合失調症、認知障害、てんかん及び疼痛を処置するための１つ又は複数の代謝調節型グルタミン酸受容体機能をモジュレートすることができる、上記使用。