TW201116274A - Pharmaceutical composition - Google Patents

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201116274 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種局部施加至部分人體上之醫藥組成 物，尤其是(但非唯一）治療早茂之醫藥組成物。 . 【先前技術】 早洩（PE)為發生在約20-25%之男性人口之病況，且^ 年齡約40歲或以下之男性中最普遍之性功能障礙。該併况 分類為”終身性PE”或，，後天性PE”且在各例中廣泛之特徵為 以最小性刺激即射精，如在發生性交期間在性器官侵^ 前、侵入時或侵入後立即射精且因負面個人因素而在個人 關注期待其發生之前即射精。通常性交持續期係持續少於！ 分鐘或兩分鐘，而非如無病況之正常的8至10分鐘戒更久。 當存在病況時，該病況對男性及其性伴侣兩者均造成心癦 • 上之衝擊，若該病況並未治療則若產生該心理影響則將易 . 於使該病況惡化。早洩之病因尚未知，但終生性pB似肀與 器官病因有關而後天性PE則一般認為係心理性。斫究已顯 示患有早洩之男性大多不會尋求其生理醫師之協助，真芗 尋求協助大部分亦不滿意其結果。 可能的治療包含手動程序如由女性性伴侶進行的停止 -開始或握緊-暫停技術且使用男性用減低敏威 (desensitising)之乳霜。亦已嘗試使用口服抗憂營組成物。 尤其，包括局部麻醉劑之組成物已進行多方面試驗真已雜 導含有2.5%利多卡因（lid〇caine)及2 5%普羅肀因 (prilocaine)之EMLA乳霜在發生性接觸前3〇分鐘胃施用，對Λ 201116274 射刀试用者均認為高度有效，於—試驗中陰道内射 M7分鐘增加至8.45分鐘’而安慰劑組則獲 =自1.67分鐘增加至丨95分鐘之結果。來自乳霜之利 多卡因及普羅卡因劑量效果係藉由將乳霜接觸時間在 20-30-45分鐘内改變並與安慰劑比較而進行研究。在2〇分 鐘組群中，1VELT增加至6.71分鐘而安慰劑組群並未改變刀。 在30分鐘組群中，四位受試者的IVELT增加至8.7分鐘，然 而其餘六位受試者及在45分鐘組群之所有十位受試者因廚i 痒而未射精。雖然此研究以及類似研究中證明已局部塗佈 局2麻醉劑治療早洩之理論，但自使用者觀點來看展現效 果前之長時間且缺乏效果強度控制方面並不令人滿意。因 此，明顯地，需要以可快速吸收但仍以受控方式之計量投 予局部麻醉劑以達到喪失敏感性但不引起陰莖麻痺。又 對於PE所使用之其他治療包含使用pDE5抑制劑及心 理/行動療法。 用於早洩之局部塗佈用局部麻醉劑凝膠之臨床經驗以 及消費者研究/來自患者反饋之結果，鑑別出需要下列需 求： 快速開始作用； 短的持續作用，一般自5至10分鐘； 適當作用強度（降低敏感度但不會麻痺）； 對伴侣安全；及 對於滿意的消費者接受性之適當麻醉及人因工程性 (ergonomics)，包含包裝。 上述中’前三種為劑量需求，尤其是控制活性之開始、 4 201116274 持續期及強度。 可接受之調配物總體設計中，不僅需考慮以效果表示 之治療品質且亦須考慮血漿量及全身性安全量，且亦須考 量以活性成分之局部清除性及調配物其他成分之局部清除 - 性表示之消費者接受性、使用容易性及麻醉劑考量包含黏 度及皮膚感受性。以穩定性、保存期及物理安定性表示之 醫樂要求亦具重要性。 ^ US6325990揭示一種對皮膚噴霧之組成物且包括親脂 性活性化合物（包含麻醉劑例如利多卡因）、自〇·5〜25重量二 之以矽氧為主之黏著姓聚合物組成物；自〇_25重量％之=收° 促進劑；自25-29重量％之包括揮發性矽氧之揮發性溶劑； 及自〇.5_5〇重量％之加壓推進劑氣體。較好，該揮發性ς氧 佔該組成物之50-85重量％。此外，該組成物包括至多25% 之揮發性溶劑如乙醇。 ° ， US2006/0147383揭示一種醫藥活性劑如含於醇類載劑 中之利多卡因鹽酸鹽，該醇類載劑包含至少一種揮發性矽 氧及非揮發性油相，用於藉噴霧投藥。該揮發性矽氧存在 量為該組成物之25至95重量％之間。較好，醇亦作為溶劑 存在，濃度至少15%，較好為至少25%之乙醇。 US2007/0135379揭示一種成凝膠型式之醫藥組成物， 其具有活性成分例如麻醉劑，包括至少一種有機聚矽氧烷 彈性體之矽氧劑，及視需要之溶劑如乙醇或其他低碳醇。 該彈性體具有黏彈性性質且濃度相對於總組成物重量為自 1-20%，更佳自 5-10%。 US2008/0194528揭示一種在組成物中尤其是用以治療 5 3 201116274 乾癬之組成物中具有黏彈性㈣之黏雜 該活性成分為至少一種維他命D衍生之化合物’强，’ 可調配於揮發性或非揮發性矽氧油令。 孩彈性體 【發明内容】 本發明之一目的係提供一種用於治療早 藥組成物，其中活性成分係含於較好以嘴霧投藥^ ^ 載體糸、统中，且其含有溶解於揮 ^ 7 , 合物中之活性旱^及非揮發性溶劑之摻 竑革咕士 v 猎此，使用時且因揮發性溶劑揮笋， 二活性成5在㈣相中變成飽和。視所達之過飽 ^ 醉劑滲透入陰莖龜頭表面之速率而定，:及 快賴始作収適當強歧持續性之絲柄.和劑之 括溶解拖本發明提供一種醫藥組成物，該組成物包 系統中之:性成Γ生2輸生組份之實質上非水性載體 ;非=::容=該非溶劑之揮發性溶解添加劑且 性2 揮發性非溶劑及視情況之用於該活 各性溶劑’該揮發性及非揮發性非溶劑包括 ，、不冋刀子1及黏度之矽氧流體。 好义f揮發溶劑組份較好完全互不混溶且該組成物較 ^1" 早 ~~ 相。 之活^之組成物較好包含於溶液中之濃度接近飽和量 之活性成分，因而施用至险社 成分尤其是石夕氧流體^ 其他人體部位時且因揮發 M ’殘留相變成超飽和，因此當該 201116274 混非揮發性組分之量以及活及組合之相溶 定性（因此為超飽和度）而定，可實性組分中之安 適當活性強渡及持續期之魏物。，、有快速開始作用及 在包含麻痺之使用中’活性成 洩治療中使用者。 μ里通㊅不咼於早 已意外地發現溶解添加劑之壓 下，相較於揮發性錢流體，前者^ ^在相當微小濃度 之效果且亦有增強揮發性矽氧流體溶解；：：：活性成分 成物中活性成分量增加，且不需要獲得組 添加劑’該較高濃度溶解添加劑可之溶解 燒灼感而非所需。較好，依據活性成分齊;量 解添加劑濃度應少於總組成物之10重量％，里I、疋，= %。. 父於5重量 該活性成分可為當局部投予時有效之任何化人 合物之混合物，其易受在載體系統中之溶解度性併1 局部麻醉劑代表適用於本發明之一類活性成分，=配、 其具有所需之溶解度性質，但亦可使用局部組 他活性成分。當活性成分為局部麻醉劑時， ^ 於治療早茂，尤其是後天PE，但亦可依據本可用 的而使用，其係提供一種局部組成物，而應用於兩八他目 及短期皮膚減低敏感或麻痺之用途，例如二而要局部 珂於無經驗者更 7 1 201116274 可接受之注射。 本發明之組成物之特徵微具有具有快速開始且適度之 活=X及Z舌性持久性，後一要件可藉由局部麻醉劑或其他 L，成分之相對低劑量之高的絕對生物利用性以及正 樂物動力學清雜㈣成。 吊的 【實施方式】 通常就麻醉目的之本發明組成物較好具有下列性質： 對於皮膚（例如陰莖）喷霧應用，提供在至多20_30分鐘 W定之過飽和溶液，其因此較好需要： 、該局部麻醉劑在整個喷霧調配物中完全為溶液； -該喷霧調配物為單相； 喷霧調配物之組分在喪失揮發性後仍維持單相；且 、藥物維持於過餘和溶液中；及 -快速損失該揮發性發氧； 為揮發性溶解添加劑、非揮發性溶劑及揮發性矽 可預見組成物均維持為單相。 依據本發明之組成物，名詞，，溶劑，，及”非溶劑，，係相對 對性非絕Ϊ性。名詞’’揮發，，及”非揮發”亦為相對性而非絕 對活，功f性術語表示鐘，揮發性溶劑或溶解添加劑應為 相生成分為有效溶劑，以提供與整體調配物中劑量需求 力：致之活性成分完全溶解濃度，以及增進非溶劑之溶解 、、w三該揮發性矽氧流體在周圍溫度高達約4(TC但更通常在 =氣候，2G_25°C應具有足夠揮發性以使其在施用至人 列如陰莖（其表皮溫度—般約3Q_3rc)時可快速自調配物 8 201116274 活性成分錢g相料^ Μ添加船4發時驅使 單相。該揮發性石夕氧：同時以該組成物維持為 性石夕氧流體之溶解：2反：增進該相對不良溶解揮發 解添加劑之量，此係因^此^用至限制所需之揮發性溶 使用以避免不快感如皮膚劑在組成物中係適度 減=::=::=組:可包__促進或 性溶劑包含標:用，此目的之適宜非揮發 作用化合物尤其是醋化:物;丙::係 。劑之選擇係基於活性成分溶二= 揮發: = 視需要之非揮發性藥劑可調整非 爾低以達到所 依據本發明之娜物，_發性轉添加·好包括 :醇至Γ:碳原子之低碳醇。適宜醇包含直鏈及分支鏈脂 U醇及正丁醇’但以乙醇較佳。同樣地，揮發 ‘溶劑醇之it擇絲於利域分簡度及與其他載劑組分 之相心/①性，但該溶劑應具有增進揮發性矽氧流體溶解力 t維持為單相之足夠溶解力，而在使㈣揮發性組分鮮 時且組成物變過飽和時不會結晶。本發明之調配物基：： 不含水’但會有例如約4%之水，其係在例如正常市售 中共沸存在之水含量。 可使用餘本發明調配物之活性成分可包含利多卡因、 201116274 普羅卡因、苯卡因（benzocaine)、替多卡因（etidocaine)及特 卡因（tetracaine)，其選擇係基於考量效力及皮膚滲透能 力。特卡因亦稱為丁卡因（amethocaine)，其係較佳之局部 麻醉劑’其具有高比例之皮膚滲透性(通量，/zg/cm2/時間） 對效力（//M或/zg/cm3)之比，此比例係對局部效力潛在性 之指標。特卡因（4-( 丁胺基）苯曱酸2-(二曱胺基）乙酯）為以 游離驗或以鹽酸鹽提供之鹼性化合物。含有特卡因之組成 物較好具有在5至8範圍之pH，較高pH有利於溶解度且因此 f例於滲透通過角質皮膚障壁。就本發明調配物中所用而 言，係使用特卡因游離鹼。利多卡因游離鹼雖效力比特卡 因=但確實為商業上局部使用中已被接受之較加麻醉劑 化合物。利多卡因鹽酸鹽不適用於本發明組成物，因其相 對於所需利多卡因劑量為極低溶解度。 療早洩而έ，作為適宜局部麻醉劑實例之特卡因 〃=度應在自200至400mg，較好約3〇〇11^之單位劑量中每 /cm2里足以對陰莖龜頭遞送高達5〇 # g/cm2，例如6-30 # 可難出，田於每平方公分陰莖龜頭約6mg2組成物。其將 於^對息^1至〇.5重量％至多1,()重量％之特卡因濃度(相當 定在所^自〇.3至至多2.5叫之特卡因）而實現，其假 劑量2 模射之假設需求。就利多卡因而言，較佳 別里^配物之自7.5至12.5重量％，例如1〇重量％。 或環狀It本發明組成物之揮發性矽氧流體包括直鏈及/ 於i〇〇°C η氧。揮發性意指在25°C具有可測量之蒸氣壓且低 濟點且^點之液體。較好，揮發財氧具有低於250°c之 ，，，·約0.5至純範圍之黏度，較好約〇6至2说。適宜揮 10 201116274 發性直鏈矽氧包含具有式 (CH3)3Si〇[(CH3)2SiO]xSi(CH3)3] ’ 其中X為〇至5，較好〇至3， 例如〇或h適宜揮發性矽氧可依據上式以Q7_918〇矽氧流體 獲自道康寧（Dow Corning)公司；其中父為〇之流體^有 0.65cSt之黏度且X為1之流體具有丨〇cSt之黏度。環狀揮發性 石夕氧具有通式[Si-0(CH3)2]n，其中n為3至8，較好4至6。適 =環狀矽氧可以稱為D4(八甲基環四矽氧烷）及〇5(十曱= 裱五矽氧烷)獲自道康寧公司。例如1)4及/或〇5環狀矽氧可 使用於本發明組成物，但—般以直鏈魏較佳。就使用於 治療早_言’當尋求快速起始效果時，較發 性矽氧流體0.65cSt。 门又禪赞 該非揮發性非溶劑較好包括魏油。非揮發性意指在 5 C不具有明顯蒸氣壓且高於靴閃點且典型黏 於約20至50，_(^，較好2〇至12,5()崎之液體。適= 油係以各種黏度之糾⑽石夕氧流體獲自道康寧 :子量而定。已發現活性成分之溶解度隨分子量增加 低，溶解度降低可用於維持本發明組成物殘留相中之高活 性狀態，但增加分子量具有減低與 酯組分之可溶混性之不利效果。#在之_發性洛劑 ^於治療早狀本發明組成物，以重量百分比計，可 :多0二1二5因°戈^0.1至12%之局部麻醉劑成分，例如 至夕(U/。特卡因或至多15%例如自75至125%，較佳 利多卡因；自2至15%，較佳m j 2〇。/，1 揮發性梦氧流體；及自至 0 乂 . /〇之非揮發性石夕氧流體。視情況，該組 201116274 成物包含以至多10重量％，較佳至多8重量％濃度之非揮發 性溶劑作為軟化劑或增稠劑。 當活性成分包括特卡因時，該揮發性溶解添加劑較好 以7.5至10%之濃度存在；該揮發性矽氧流體較好以乃至 90%之濃度存在；該非揮發性矽氧流體較好以15至15%之 濃度存在；及該非揮發性溶劑以〇至2.5%濃度存在，總計非 揮發性組分較好合計為2.〇至15%，所有百分比係以使用前 之組成物總重量表示。 當活性成分包括利多卡因時，該揮發性溶解添加劑較 好以3.5至4.5%之濃度存在；該揮發性矽氧流體較好以以至 8〇%之&濃度存在，更好68至77 5%之濃度；該非揮發性矽氧 流體較好以2.0至ίο%之濃度存在’更好2 〇至7 5%之濃度·， 及該非揮發性溶劑較好以D至腦濃度存在，總計非揮發 性組分較好合計為7.5至20%，更好9.G至18%，所有百分比 亦以使用前之組成物總重量表示。 本發明之組成物可 施用。噴霧調配物較好 中’較好可提供計量劑 調配為凝膠或乳霜或喷霧調配物供 不含推進劑且提供於可泵出之容器 量者。 錢Ιί1提供含有特卡因作為活性成分之本發明例舉組 和特卡=物’及供比較目地之實驗魏凝膠及高劑量飽 和特卡因對照組。 飽和對照溶液 成分 喷霧 噴霧 喷霧 噴霧 噴霧 BY11-030 飽和 12 13 16 18 19 凝膠 對照 ---— 0.25% 0-25%^ 0.25% 0.1% —---- 0.5% 0.25% 組 12 201116274 特卡因驗 ------— 0.25 乙醇 8.50 矽氧流體 76.25 0.65cSt 矽氧流體 ''''''''--- !3.5〇 12500cSt IPP 1.5〇 BY11-030 ------- 〇.〇〇 水 〜----- 0.00 丙二醇 〇.〇〇 特卡因於 0.48 殘留相中 之溶解度 過飽和 3.47 0.25 8.50 77.75 13.50 0.00 0.00 0.00 0.00 0.18 0.25 8.50 8.50 87.75 89.12 3.00 0.50 0.00 0.00 0.00 0.43 0.50 0.25 >2.4 8.50 80.80 1.94 9.18 0.34 1.02 10.00 66.75 0.00 0.00 20.00 3.00 0.00 未知 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 <97.6 >2.4 ΪΡΡ ·棕櫚酸異丙酯 檢視表1所示調配物之體外穿透人體表皮膜之皮膚吸 收丨生2質附圖1顯示在時間至多1小時時之特卡因通量（# g|/cm2)，與實驗凝膠及丙二醇中之對照組比較。可看出至 乂在早期時’通量隨時間而增加且亦隨殘留相中過飽和 加。在後期時，不同調配物間之效果較無區別， 一子用於治療早洩而言，早期之通量更顯著。 包含^因之局部麻醉劑㈣以提供皮膚之末梢麻醉 性。例如Ametop凝膠（特卡因4%)係適用於 術或靜脈導流後之疼痛。就此適應症而言，需:相= …亦視臨床後勤學而定，可能需要更長== s 13 201116274 性。需要現有調配物例如Amet〇P凝膠以在閉合下使用以 增加活性成分之皮膚滲透性，但即使如此，^開始作用 時間減缓，超過30分鐘，且局部麻醉效果僅—部分。 本，明之以石夕氧為主之調配物具有對皮膚標的刀提供適 宜劑量及溶解度需求之末梢麻醉性之潛力。例如，使用 相同輸入率（每10分鐘自6至30 # g/cm2至高達5〇㈣ 但修正至60分鐘持久性視為等同於〇 6至5 〇%活性成分 (例如特卡因）濃度。實務上，對此適應症需要比pE更顯著 之麻醉性，因此在例如2.5至5. 〇 %之範圍上限劑量為較佳。 因此，在本發明其他目的中，提供一種用於誘發 末梢麻醉之組成物，且以重量百分比計，含有自丨至？ 5% 之局部麻醉活性成分；自6〇至腦紗氧揮發性非溶劑|自。 10至20%揮發性溶解添加劑；自2 (^5 ()%非揮發性溶 劑，及自5至15%非揮發性非溶劑。 此等較尚劑量需要調整溶計比例以達成兩個目標： 1) 增加總調配物（揮發性及非揮發性）中藥物溶解度以 確保藥物完全溶解。 又 2) 增加非揮發性殘留相中藥物溶解度以確保達成適當 過飽和度。極鬲過飽和度導致快速結晶且降低皮膚滲透 性。 Γ~参_2 . ^^_日月之高劑量特卡因調配物 成分 噴霧HD 喷霧HD 噴霧HD 噴霧HD 喷霧HD Τ1 Τ2 Τ3 Τ4 Τ5 特卡因鹼 5.00 5.00 2.50 2.50 2.50 乙醇 17.0 17.0 17.0 17.0 17.0 14 201116274 矽氧流體 0.65cSt 68.00 68.00 68.00 68.00 68.00 矽氧流體 12500cSt 12.00 11.25 12.75 12.00 11.25 IPM 3.00 3.75 2.25 3.00 3.75 合計 105.00 105.00 102.50 102.50 102.50 特卡因於. 非揮發性 相中之溶 解度 1.40% 2.5 0% 0.80% 1.40% 2.5 0% 過飽和 22.67 12.69 20.83 11.62 6.51 表3顯示含利多卡因游離鹼之局部麻醉調配物之些 許例舉喷霧調配物。

表3 喷霧1 喷霧2 喷霧3 喷霧4 喷霧5 喷霧6 成分 10% 非 10% 非 10% 非 15% 非 20% 非 20% 非 揮發性 揮發性 揮發性 揮發性 揮發性 揮發性 (25:75 (50:50 (75:25 (50:50 (50:50 (75:25 IPP:矽 IPP:矽 IPP:石夕 IPP:石夕 IPP:石夕 IPP:矽 氧流體 氧流體 氧流體 氣流體 氧流體 氧流體 20) 20) 20) 20) 20) 20) 利多卡 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 因 乙醇 4.05 4.05 4.05 3.825 3.6 3.6 15 S 201116274 矽氧流 體 0.65cSt 76.95 76.95 76.95 72.675 68.4 68.4 IPP 2.25 4.50 6.75 6.75 9.00 13.50 矽氧流 6.75 4.50 2.25 6.75 9.00 4.50 體20cSt 合計 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 16 201116274 【圖式簡單說明】 圖1顯示來自矽氧喷霧劑12、13及16(3.47至10.23至 16.61過飽和）、實驗BY11-30凝膠及高劑量飽和特卡因對 照組之特卡因通量。 【主要元件符號說明】 無 17 3

Claims (1)

1. 201116274 七、申請專利範圍·· 1. 一種醫藥組成物，其包括溶解於包括揮發性及非揮發性 ^份之實質上非水性载體系統中之活性成分，其中 發性組份包㈣於飾性成分之揮發性祕劑及用於 該非溶劑之揮發性溶解添加劑且該非揮發性組份包括 非揮發性非溶劑及視情況之用於該活性成分之非揮發 性溶劑，該揮發性及非揮發性非溶劑包括各具 ； 之矽氧流體。 度 2·如申請專利範圍第!項之醫藥組成物，其中該活性成分 包括局部麻醉劑。 77 3. 如别述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該活性 成分具有接近飽和量之濃度，藉此在施加至人體而使用 時且當該揮發性溶劑蒸發時，因該揮發性溶劑持續揮發 而使該殘留相變成超飽和而提供用以使有效量之活性 成分透過皮膚吸收之連續驅動力。 4. 如前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該非揮 發溶劑組份包括促進或增進該組成物之皮膚吸收性質 之軟化劑。 5. 如前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該揮發 性溶解添加劑包括含有至多五個碳原子之低碳醇。 6. 如前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該揮發 性非溶劑包括直鏈及/或環狀矽氧。 7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該直鏈石夕氧 具有式(CH3)3SiO[(CH3)2Si〇]xSi(CH3)3之結構，其中父為 〇至5且環狀矽氧具有式[Si-〇(CH3)2]n之結構’其中η為3 18 201116274 至8。 8· 9. 10, 11. 12. 13. 14. 15. 2述f請專利範圍任1之醫藥組成物，其中該非揮 發性非溶劑包括矽氧油。 2述中請專利範圍任—項之醫藥組成物，其係用於治 Ί〆食且以重量百分比計’含有0.1至15%之局部麻醉 "舌丨生成刀，自2至15%揮發性溶解添加劑丨自65至9〇0/〇 之石夕氧揮發性非溶劑；自1G至·非揮發非溶劑及視情 況之至多1〇〇/0之非揮發性溶劑。 2請專利第9項之醫藥組成物，其中該活性成分 I辰度為m〇% ;揮發性溶解添加劑濃度為75至 揮發性非溶劑濃度為75至9()%;非揮發性非溶劑 /辰度為1.5至15%且非揮發性溶劑濃度為㈤5%。 專利範圍第9或H)項之醫藥組成物，其中該活性 成为包括特卡因（tetracaine)，較好為游離鹼。 圍第1至8項中任―項之醫藥組成物，其中 。分濃度至多為15%;揮發性溶解添加劑濃度為 • 5/〇，揮發性非洛劑漠度為“至議；非揮發性 洛船辰度為2至10%且非揮發性非溶劑濃度為， 所有均為重量百分比。 如申請專利範圍第12項之醫—成物，其中該揮發性非 溶劑激度為68至77.5%且非揮發性溶劑濃度為2至 7.5% ’均以重量百分比計。 如申請專利範圍第12或13項之醫—成物，其中該活性 成分包括利多卡因（lidocaine)游離驗。 如申請專鄕圍第丨至8項中任1之醫藥线物，其係 19 s 201116274 用於包含皮膚末梢麻醉，且以重量百分比計，含有1至 7.5%之局部麻醉劑活性成分；自60至80%之矽氧揮發性 非溶劑；自10至20%之揮發性溶解添加劑；自2.0至5.0% 非揮發性溶劑及5至15%之非揮發性非溶劑。 16. 如前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其係調配為 凝膠或乳霜。 17. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之醫藥組成物，其 係調配為喷霧劑。 18. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其係包裝於無推 進劑之可粟出容器中以提供較佳之計量單位劑量。 20