TW201113016A - Cathepsin C inhibitors - Google Patents

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TW201113016A
TW201113016A TW099126709A TW99126709A TW201113016A TW 201113016 A TW201113016 A TW 201113016A TW 099126709 A TW099126709 A TW 099126709A TW 99126709 A TW99126709 A TW 99126709A TW 201113016 A TW201113016 A TW 201113016A
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alkyl
phenyl
dihydro
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TW099126709A
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Niall Anderson
Jakob Busch-Petersen
Brian Evans
hui-jie Li
Neysa Nevins
Michael R Palovich
Steven L Sollis
Michael D Wall
Ann M Bullion
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Glaxo Group Ltd
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Description

201113016 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ^本發明係關於某些4_胺基-2-丁烯醯胺，其係組織蛋白 酶C抑制劑，亦關於包含這些化合物之醫藥組成物，及其 用於/α療由組織蛋白酶C酵素調控之疾病之用途，例如慢 性阻塞性肺病。 【先前技術】 ^組織蛋白酶為—酵素家族，其係包括在半胱胺酸蛋白 酶之木瓜蛋白酶超家族中，組織蛋白酶Β、c、F、Η、Κ、 L、S、V及X業經描述於科學文獻中，組織蛋白酶匚於文 獻中亦被稱為二肽基胜肽酶I或「DPPI」。 有些最近發表的研究已開始說明組織蛋白酶C在某些 發k過私中所扮〉貝的角色’參見Adkison等人之The Journal of Clinical Investigation 109: 363-371 (2002) ; Tran 等人之
Archives of Biochemistry and Biophysics 403: 160-170 (2002) ; Thiele 等人之 The Journal of Immunology 158: 5200_5210 (1997) ; Bidere 等人之 The Journal of Biological Chemistry 277: 32339-32347 (2002) ; Mabee 等人之 The
Journal of Immunology 160: 5880-5885 ; Mcguire 等人之 The Journal of Biological Chemistry，268: 2458-2467 ;及 Paris 等 人之FEBS Letters 369: 326-330 (1995)，由這些研究顯示組 織蛋白酶C係於顆粒中與某些絲胺酸蛋白酶一起共同表 現，其作用為將這些蛋白酶的原型(pro-form)處理成為活性 型式，其接著由被徵召至發炎位置之發炎細胞顆粒釋出’ 201113016 一旦經活化，這些蛋白酶具有一些功能，包括降解各種細 胞外基質組成份，其可一起擴大組織傷害及慢性炎症。 例如慢性阻塞性肺病（C0PD)為組織蛋白酶c似乎扮演 一角色的一種慢性炎症疾病.，慢性支氣管炎及肺氣腫經常 一起發生在COPD病患身上，慢性支氣管炎一般是以持續 性帶痰咳嗷為特徵，然而肺氣腫一般是以永久性擴大末端 細支氣管的空間及氣道壁損壞為特徵。 抽煙為擴展COPD的一種顯著危險因子，曝露至香煙 煙霧及其他有害顆粒與氣體可能導致肺部慢性炎症，對於 此種曝露的反應’例如CD8+T細胞、巨嗤細胞及嗜中性細 胞之炎性細胞則被徵召至該區域，這些被徵召的炎性細胞 便釋放出蛋白酶，據信在該疾病病因學中藉由一些機制扮 演一主要角色。據信涉入此過程之蛋白酶係包括：絲胺酸 蛋白酶、嗜中性彈性蛋白酶(NE)、組織蛋白酶g及蛋白酶 3，所有皆由嗜中性細胞釋出；顆粒溶解酶a及b，由細胞 毒素的T細胞或自然殺手細胞釋出；及凝乳酶，由肥胖細 胞釋出。組織蛋白酶C似乎涉入活化所有這些酵素。 類風濕性關節炎(RA)係另一種組織蛋白酶c可能扮演 一角色的慢性炎症疾病，嗜中性細胞被徵召至關節發炎的 位置並釋出組織蛋白酶G、NE及蛋白酶3，其據信應對與 RA相關聯之軟骨損壞擔負部分責任(Hu，Y.及pham，c. T. (2005) Arthritis Rheum 52: 2553-2558) ° 組織蛋白酶C可能扮演一角色之其他情況包括骨關節 炎、氣喘及多發性硬化症，參見Matsui, K.; Yuyama，N.; 4 201113016
Akaiwa, M.; Yoshida, N. L.; Maeda, M.; Sugita, Y.; Izuhara, K.，Identification of an alteranative splicing variant of cathepsin C/dipeptityl-peptidase I, Gene. 293(1-2): 1-7, 2002 Jun 26; Wolters, P. J.; Laig-Webster, M.; Caughey, G. H., Dipeptidyl peptidase I cleaves matrix-associated proteins and is expressed mainly by mast cells in normal dog airways, American Journal of Respiratory Cell & Molecular Biology. 22(2): 183-90, 2000。 一種治療這些狀況的方案為抑制涉及炎性過程的絲胺 酸蛋白酶，尤其是NE活性，參見例如Ohbayashi, “Neutrophil elastase inhibitors as treatment for COPD’’， Expert Opin. Investig. Drugs 11(7): 965-980 (2002); Shapiro, “Neutrophil Elastase: Path Clearer, Pathogen Killer, or Just Pathologic?”，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26: 266-268 (2002)，鑑於組織蛋白酶C在活化某些絲胺酸蛋白酶(尤其 是NE)中所扮演的角色，希望能製得抑制其活性之化合物， 藉以抑制絲胺酸蛋白酶活性，因此有辨識抑制組織蛋白酶C 之化合物之需要，該化合物可用於治療各種由組織蛋白酶C 調控之狀況。
組織蛋白酶C尚有其他可能亦與疾病病因學有關的活 性，組織蛋白酶C業經闡釋在經由一種尚未明確說明的機 制所發展之主動脈瘤的嗜中性遷移中扮演一角色(Pagano, Μ. B.等人(2007) PNAS 104: 2855-2860)，因此涉及嗜中性 遷移之疾病過程以及蛋白質分解酶釋放可藉組織蛋白酶C 201113016 抑制作用予以調節。再者，組織蛋白酶c係於肺部上皮中 南度表達，於此其可能在其他尚未鑑定的酵素處理中扮演 一角色，組織蛋白酶C亦業經報導可裂解激肽釋放酶_4， 其據信係於牙齒珐瑯質成熟過程中扮演一角色(Tye，C E 等人(2009) J. Dental Res· 88: 323-327)，最後，組織蛋白酶 C係自行由細胞釋放出來，且於基質蛋白質之降解作用中 可能扮演一直接的角色。 【發明内容】 本發明涉及根據式(I)之新穎化合物或其藥學上可接受 之鹽類： 、
R1及R2分別獨立地選自下列之基：氮、％ 烯^、（CVQ)炔基、（CVC8)m烧基、（C5_C8 ' ( 2__ 二城基、雜環絲、（CVC8)祕基((VC6)狀、(6 ^ 方基(CVQ)烧基、及雜芳基(Ci_C6)烧基； 其中任一(Ci-C8)烷基' (C2基 擇地分別獨立地經下列取代基取代一至三= -二二：c:c4m*、-CONH(cl-c4m基 1 4 元土（CVC4)烷基、_s〇2(Ci_c4)烷基 201113016 S〇2NH(CrC4)烧基、-SC^NCCVC^)烧基(CVc4)燒烏 胺基、（crc4)烧胺基、（(CrC4)烧基)((Cl<：4)燒^二 基、羥基、或(cvc4)烷氧基； 土 ^ 且其中任一環烷基、環烯基、二環烷基或雜環烷美/ 選擇地分別獨立地經下列取代基取代一至三次：（(^係 烷基、（cvc4)鹵烷基、氰基、_c〇2(Ci<：4)烷 -CONH(CrC4)燒基、_CON(Ci_C4)烧基(Ci_C4)烧 1、 -so2(crc4)燒基、_s〇2NH(CrC4)烧基、 烷基(c〗-c4)燒基、胺基、（(Vc4)烧胺基、 ，)((^4)貌基)胺基、經基、（Ci_c4)烧氧基、芳^ 芳基(CA)烧基’其中該芳基或芳基(Ci_C4)烧基ς芳 基部分係鄉地分卿线㈣f 基、減或(CVQ)絲基取代—至三次；3 (CrC4)燒 &成且％上 方基係選擇地分別獨立地經下列 土厂―至二次：鹵素、（CrC6)烷基、（c c )環 燒基、％夂)環稀基、（CrC6)齒烧基 i 烷基、-C〇NH〔C A 乱吞 C〇2(CrC4) 烷Α ςη (】4)烷基、·咖⑴⑹烷基(CVC4) -so n(c；-c^4) ^ ' 's^H(C-c4)^ ^ ((c】-c4) J)HrC4)貌基、胺基、（c丨〇炫胺基、 )基XCCVc：4)院基）胺基 基、（CVC4)桡硫基、芳基 基（CA)貌氧 或雜芳基(CVC4)炫基；雜方基、芳基(c】-c4)嫁基 其中該芳基、雜芳基、芳艽 基(CrC4)炫基之任 :（A)貌基、或雜芳 土或雜芳基部分係選擇地 201113016 分別獨立地經齒去 心4)烧氧基取二炫基、經基或 且其中任一（C 至二次， (X： 3 烷基係選擇地分別獨立地經 芳基或雜芳基取代-至三次； ί!該：ί或雜芳基係選擇地分別獨立地經 氧基取代!·3至 或111及ν與其所鍵接之欠b 。 飽和之環，其選擇地含’二5·至7_貝之飽和或未 基或雜芳基環； （h-Cs)裱烷基、雜環烷基、芳 炔 ί 广。8)自絲、繼、(c2-c8) 燒基、（C (： 料基、(C3_C6)環烧基(CVC4) t_C4)絲、或芳基(％)燒基，t / “cvc4)烧基之芳基部分係選擇地分觸立地經自 素、（C1-C4)烷基、或-CF3取代一至三次； R為風、（CVC4)烧基、（C2_c5)埽基、（CVC5)块基 環燒基、（CVQ)環炫基(CrC2)烧基、氰基(CrC诚基、= 基(CVC2)烧基、甲氧基(CVC：2)烧基、芳基(Ci_c2)烧基、^ 雜芳基(CrC2)炫基’其中該雜芳基(CrC2)燒基之雜芳基部 分係含有一個氧或硫之雜原子及選擇地含有一或兩個氮原 8 201113016 子之五員芳環；且 R5為氫或甲基； 或者 或R4及R5與其所鍵接之原子一起形成4-至6-員之飽和 環，其選擇地分別獨立地經鹵素、_CF3、氰基、（CrC4)烷 基、胺基、（(VQ)院胺基、（(Cl-C4)烧基)((CrC4)烷基)胺基、 經基、（CrC4)烷氧基或(Cl_c4)烷硫基取代一或二次； 其中該環係選擇地稠合至一（C3_C5)環烷基環。 本發明亦關於使用式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽 類於預防、管理或治療呼吸性或炎症性疾病（例如慢性阻塞 性肺病或鼻炎）之用途 土 於另一方面，本發明係關於藥學上可接受之調配劑， 其含有式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類及藥學上可接 受之賦形劑。 名詞及定義 此處使用之「」「烷基」乙詞意指具有所記載之碳原子 數目之直鏈或分支狀鏈烴基團，此處使用之「（C〗_C4)烷基 及「（C〗-C8)烷基」名詞意指分別具有至少J個且至多達4 或8個碳原子之烷基，可用於本發明之此種分支狀或直鏈 烷基之例包括但不侷限於曱基、乙基、正_丙基、異丙美、 正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正_戊基、：戊 基、正-己基、正-庚基、正-辛基’及後3者之正常烧類 分支狀類似物。 ' 當「烷基」乙詞與其他取代基合併使用時，例如「（Cl。) 201113016 函烧基」或「芳基(Ci_C4)烧基」，「燒基」乙詞係欲涵蓋二 價之直鏈或分纽煙基目，其中接點係透城基部分，可 用於本發明之（crc4)鹵烧基」之例包括但不褐限於—❿(三 氟甲基)、_CC13(三氯甲基)、ii _二氟乙基、2,2,2三氟乙基、 及六氟異丙基，可用於本發明之「芳基(crc4)烷基」之例 包括但不舰於爷基(苯曱基）、1-甲基ΐ基(1-苯基乙基）、 U-二曱基辛基(1•苯基異丙基）、及苯乙基(2_苯基乙基）。 此處使用之「烯基」乙詞意指含有所記載之碳原子數 目及至y 1個且至多達3個碳_碳三鍵之直鏈或分支狀煙 鏈，實例包括乙稀基及丙烯基。 此處使用之「炔基」乙詞意指含有所記載之碳原子數 目及至y 1個且至多達3個碳_碳雙鍵之直鏈或分支狀煙 鏈’實例包括乙炔基及丙炔基。 此處使用之「環烷基」乙詞意指含有所記載之碳原子 數目之非芳族、飽和之環狀烴環，「（C^C8)環烷基」乙詞意 指具有3至8個環碳原子之非芳族環狀烴環，可用於本發 明之「（Cs-Cs)環烷基」之例包括環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基及環辛基。 此處使用之「環烯基」乙詞意指含有所記載之碳原子 數目及至少一個碳-碳雙鍵之非芳族環狀烴環，「（C5_c8)環 烯基」乙詞意指具有5至8個環碳原子之非芳族環狀烴環， 可用於本發明之「（eves)環烯基」之例包括環戊烯基、環 己烯基、環庚烯基及環辛烯基。 此處使用之「二環烷基」乙詞意指含有所記載之碳原 201113016 子數目之飽和之橋接之二環烴環系統，「（c心)二環烧基」 乙。司思扣具有6至1〇個環碳原子之二環烴環系統’可用於 本發明之「（c6_ClG)二環烧基」之例包括二環[2丄丨]己基、 二卯丄1]庚基/二環[如]辛基、二環[2 2 2]辛基、二環 [3.2.2]壬基—娘[3.31]壬基、二環[3 癸基。 土 L」 #烧氧基」“具有所記載之碳源子數目之烧基且經 由氧連f原子接合，垸氧基」旨射至少 固且至夕達4個&原子之直鏈或分支狀煙基 團且經由一 =接原子接合’可用於本發明之例示 基」 偈：於甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、 正-丁「氧基、#二_丁氧基、及第三·丁氧基。 二t基」意指具有所記載之碳原；數目之烷基且經 炉連接個&原子之直鏈或分支狀煙基團且經由一 :連接原子接合’可祕本發 包括但不侷限於甲护茸 π 丁旺（cru)说*石瓜暴」 -、正-丁 ΪΓΤ 硫基_、正丙絲·、異丙硫基 「 基第二-丁硫基-、及第三-丁硫基_。 環，其=2 f、指含有3-8或5-6個環原子之非芳族雜 選自具有—或多個不飽和鍵且含有—或多個 一或多取代，此種環可麟地稠合至 例包括h 4魏基環，「雜環縣」部分之 A ' nI〇^(thiiran^ ' 土 孔雜環丁炫基(oxetanyl)、硫雜環丁烷 201113016 基(fetanyl)、四氮咬喃基、二氣派喃基、四氫_基、1 4 二口亏烧基、1，3_二枝基、六氫—基、六氫 ， 六氫吡畊二醯基、吡咯啶基、吡咯啩基、咪唑 ^4- 咬基ϋ縣、嗎福似、硫代嗎料基^ ^ 喃基、四氫噻吩基及類似者。 氧硫代派 「芳基」意指含有6至14個碳原子且且有至,丨、— 合虎克定律_kel’sRule)之芳環之選擇地經 系或稠合之綠團，「綠」之例絲基、祕^ 二氫節基、緑、苯并騎基及類似者；較佳 =土 擇地經取代之苯基。 万卷為選 「雜芳基」意指含有所記戴之環碳原子數目之選 經取代之芳族單壞系壞或稠合之雙環系環，其中至少 環符合虎克定律，且該環含有至少—個選自N、〇及/或§ 之雜原子；5_S之「料基」之例包括吱喃基、嗔吩基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、喳唑基、四唑基、噻唑基、喝 峻基、異十坐基、絲及異㈣基； 之「雜芳基」之例包括酮基-吡啶基、吡啶基、嗒畊基、吡 畊基及嘧啶基；6,6-稠合之「雜芳基」之例包括喳啩基、異 喳咁基、喳喏啉基、咔咻基、酞畊基、喳唑咁基、丨，5-萘啶 基、1，6-萘咬基、1，7-萘咬基、丨，8-萘啶基及喋啶基；稠 合之「雜芳基」之例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 咪唑基、苯并噻唑基、吲哚畊基、吲哚基及吲唑基。 為避免疑惑，所有二環系可於任一環上之任^適合位 置接合。 12 201113016 此處使用之「鹵素」或「鹵基」意指F、Cl、Br或I。 「選擇地經取代」意指一基例如烷基、烯基、炔基、 %炫基、環卸基、二環燒基、烧氧基、雜環炫基、芳基、 或雜芳基可未經取代，或者該基可經一或多個如同定義之 取代基取代。當基團可選自多數選擇性基之情況時，該經 選擇之基可為相同或相異。 「分別獨立地」乙詞意指當多於一個取代基係選自一 系列可能之取代基時’該等取代基可為相同或相異，亦即 各取代基係個別地選自全部引述之可能取代基（例如此處 提供各個芳基或雜芳基之取代基為鹵素、_CF3、 基、經基及(CVC4)燒氧基）。 4)说 —於本說明書中為各種基團及式(I)之取代基提供之選擇 性定義係欲特概描㈣處㈣揭示之各個化合物種類以 ^或夕個化合物種類之基團，本發明之範圍包 為「化與二ΐ任何組合’本發明化合物僅為該等被視 子女疋」者，正如將被那些熟悉此項技藝者所察
氏及IT rr -诉分別獨立地選自下列之基： =C8)烧基、（C2_C8)烯基、（CVC8)快基、環 (5-¾¾稀基、心“)二環统基、雜環烧基、（q d 基^c8)環稀基(CrC織、雜環絲^ 方基、雜芳基、芳基(Cl_C織、及雜芳基(C1_C6 其中任嘴烧基、（C2領基或心8)炔基係这 13 2〇1113〇l6 擇地分別獨立地經下列取代基取代一至三次：_CF3、 氰基、-C〇2(CrC4)烧基、·CONHCCrCJ 烧基、 -COIS^CVC^)烧基（CVC4)烧基、-SO/CVC^)烧基、 -SC^NHA-Q)烧基、-S02N(CrC4)烧基(crc4)烧基、 胺基、（Q-Q)烧胺基、（(Q-C4)燒基)((crc4)烧基）胺 基、羥基、或((^_(：4)烷氧基； 且其中任一環烷基、環烯基、二環烷基或雜環烷基係 選擇地分別獨立地經下列取代基取代一至三次yCi_C4) 烷基、（crc4)鹵烷基、氰基、_c〇2(CVC4)烷基、 -CONHA-q)烧基、_C0N(Ci_C4)烧基(Ci_C4)烧基、 -S〇2(C〗-C4)烧基、-S〇2NH(CrC4)烧基、-so^CrQ) 烷基（CrC4)烷基、胺基、（crC4)烷胺基、（(crc4)烷 基)((CrC4)烧基)胺基、經基、（CpQ)烧氧基、芳基或 芳基(crc：4)烷基，其中該芳基或芳基(Ci_C4)烷基之芳 基部分係選擇地分別獨立地經鹵素、、（crc4)烧 基、羥基或(CrC4)烷氧基取代一至三次； 且其中任一芳基或雜芳基係選擇地分別獨立地經下列 取代基取代一至三次：齒素、（Cl_C6)烷基、（(VC6)環 烷基、(c5-c6)環烯基、(CrC6)_ 烷基、氰基、_c〇2(Ci_C4) 炫基、-CONH(CVC4)烧基、_C0N(Ci_c4)烧基(Ci_c4) 炫基、-s〇2(crc：4)烷基、_s〇2NH(CrC4)烷基、 -S02N(CrC4)烧基(CrC4)烧基、胺基、（CVC4)炫胺基、 ((C「C4)烧基)((CrC4)烧基）胺基、經基、（Ci_c4)烷氧 基、（Cl_C4)烷硫基、芳基、雜芳基、芳基(CVC4)烷基 14 201113016 或雜芳基(cvc4)烷基； 其中該芳基、雜芳基、 基(cvc4)烷基之任一关”烷基：或雜芳 刀別獨立地經_素、_c 、释地 (CL驗取代—匕次(以姆、經基或 ^其中任—(CVc6)環垸基係選擇齡 (^极基^基或雜芳基取代-至三次； '、中為芳基絲芳基係選擇齡卿立地經 ，·^、-cf3、（Crc4)燒基、幾基或(Ci_c姐 氧基取代一至三次。 於I具體實施财，R1及“分別獨立地選自下列 之基·虱、（CrC6)烷基、（c, rP # 6;矹丞（L3-C7)^ 烷基、（C7_C9)二環烷基、 =烧基、（CVC7)魏基(CrC4臟、苯基、雜芳基、苯 基(C「c4)烧基、及雜芳基(Ci_c4)烧基； 其中任一（C〗-C6)烷基係選擇地分別獨立地經(C3_C6)環 烧基、-cf3、氰基、_c〇2(Ci_c4)燒基、經基、或(Ci_C4) 烧氧基取代一至三次； 且，、中任環⑥基、二環烧基或雜環烧基係選擇地分 別獨立地經下列取代基取代—至三次：（CVC4)烧基、 、氰基、-co2(Cl-c4)烷基、羥基、（Crc4)烷氧基、 苯基或+苯基(CrC2)烷基，其中該苯基或苯基(Ci_C2)烷 基之苯基部分係選擇地分別獨立地經ii素、_cf3、 (CrC4)烷基、羥基或(CrC4)烷氧基取代一至三次； 且其中任一笨基或雜芳基係選擇地分別獨立地經下列 15 201113016 二戈基欠：南素、(Ci-_、扣今 烷基、-cf3、氰基、_c〇2(CVc4)炫基、_s〇收）二 基、羥基、（Crc4)烷氧基 4)烷 «. #甘π η、 （广C4)烧碰基I基、雜 方基、本基(CrC4)烧基或雜芳基(C「C4)炫基；雜 其中該苯基、雜芳基、基 ，财之任-芳基或雜芳基部分係 刀別獨立地經齒素、-CF3、或(CrC4)烧基取代一 至三次； 且其中任一（C3_C6)環烷基係選擇地分別獨立地經 (CrC4)烷基、苯基或雜芳基取代一至三次； 其中該苯基或雜芳基係選擇地分別獨立地經 鹵素、-CF3、或(Crc4)烷基取代一至三次。 於另一具體實施例中，R1係選自下列之基：（Ci_C6)烷 ^、（C3_C7)環烷基、（CVC9)二環烷基、雜環烷基、（C^C7) 2烧基(cvcj烧基、笨基、雜芳基、及苯基⑹心)烷基； 其中任知、院基或雜環烷基係選擇地分別獨立地經下列基 3中收基、-CT3、經基或(C「C4)烧氧基； 二 苯基或雜芳基係選擇地分別獨立地經下列取代 基取代一至兩次：ώ 竭素、(Ci_C4)烷基、-cf3、氰基、-co2(crc4) 院基、&基、（c, 、 烷氧基、或（CVC4)烷硫基。於另一具 體貫施例中，R1仫 你選擇地分別獨立地經下列基取代一至兩 次之本基：鹵辛、 r 其〜廿 （Cl-C4)院基、-CF3、氰基、_C〇2(CVC4) 院暴、搜基、 、1 e4)烷氧基、或(crC4)烧硫基。然而於一 乂之具體實施例中，Rl為吱喃基、σ塞吩基、σ比洛基、 16 201113016 味吐基、毗唑基、三唑基、四唑基、嗔〇4 、四唑基、噻唑基、啐唑基、異
烧基、赵基、（CrC4)烧氧基、或(Ci_c4)烧硫基取代，其中 該（q-c：6)環烷基係選擇地經(Cl_C4)烷基取代。於另具體實 施例中，R為σ塞一嗤基，選擇地經_素、（c! _c4)烧基、_CF3、 (Q-C6)環烷基、苯基、鹵苯基、笨基(Ci_c4)烧基、氰基、 -C02(CrC4)烧基、（CrC4)院氧基、或(Ci-Q)烧硫基取代， 其中該(C^C6)環烧基係選擇地經(CVC4)烧基取代。於另一 具體實施例中，R1為u塞二唾基，選擇地經鹵素、（Crc4)烧 基、-CF3、（C3-C6)環烷基、苯基、氰基、-CO/CVQ)烧基、 或（CrC4)烷氧基取代，其中該（c3-c6)環烷基係選擇地經 (Ci-C4)烧基取代。於一經選擇之具體實施例中，Ri為曱基、 乙基、正-丙基、異丙基、第二-丁基、第三_丁基、環戊基、 3-經基環戊基、環己基、2-甲基環己基、4-經基環己基、環 庚基、一％>[2.2.1]庚-2-基、四風-3-咬喃基、四氮-21^-派喃 -3-基、四氫-2H-0辰喃-4-基、1-曱基-3-六氫σ比咬基、曱基 -4-六氫吡啶基、苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟曱基苯基、 3_羧基甲基苯基、4_羧基曱基苯基、2-曱氧基苯基、3_曱氧 基苯基、4-曱氧基笨基、3-11比咬基、1Η-吼嗤-4-基、1,3-嗔 唑-2-基、環己基曱基、苄基、5-(1-曱基環丁基)_ΐ,3,4-噻二 唑-2-基、5-曱基-1，3,4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3,4-噻二唑-2-基、5-(丙-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基、5-第三丁基-1,3,4-噻二 17 201113016 σ坐-2-基、5-(二氣曱基)-1，3,4-0塞二。坐-2-基、5-¾ 丙基-1，3,4-噻二唑-2-基、5-環己基-1,3,4-噻二唑-2-基、5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基、5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基、5-(4-溴苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基、5-苄基-1，3,4-噻二唑-2-基、5-(1-曱 基-1-苯乙基)-1，3,4-噻二唑-2-基、5-(2-苯乙基)-1，3,4-噻二唑 -2-基、或5-(曱硫烷基)-1，3,4-噻二唑-2-基。 於另一具體實施例中，R2為氫或(CrC4)烷基。於一經 選擇之具體實施例中，R2為氫或曱基。 於另一具體實施例中，R1及R2與其所鍵接之氮一起代 表5-至7-員之飽和或未飽和之環，選擇地含有一個其他雜 原子，亦即氧、氮或硫，其中該環係選擇地稠合至一（C3-C8) 環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；於一進一步之具體 實施例中，R1及R2與其所鍵接之氮一起代表5-至6-員之飽 和或未飽和之環，選擇地稠合至一苯基。於一經選擇之具 體實施例中，R1及R2與其所鍵接之氮一起代表六氫吡啶-1-基、1H-吲哚-1-基、2,3-二氫-1H-吲哚-1-基、或1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基。於另一經選擇之具體實施例中，R1及R2與其 所鍵接之氮一起代表2,3-二氫-1H-吲哚-1-基。 於另一具體實施例中，R1及R2與其所鍵接之氮一起代 表6-至10-員橋接之二環環系統，選擇地稠合至（C3-C8)環烷 基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；於另一具體實施例中， R1及R2與其所鍵接之氮一起代表選擇地稠合一苯基之7-至9-員橋接之二環環系統。於一經選擇之具體實施例中， R1及R2與其所鍵接之氮一起代表11-氮雜三環[6.2.1.02’7] 201113016 十一碳-2,4,6-三烯-11-基環系統。 適合地’ R3為氫、（Crc8)烧基、（C「C8)鹵烷基、（C2-C8) 蝉基、（C2-C8)快基、（c3-c6)環烷基、（c5-C6)環烯基、（C3-C6) 環烷基（cr(：4)烷基、（cvC6)環烯基(Ci_C4)烷基、或芳基 (crC4)烧基’其中該芳基(Ci-C4)烧基之芳基部分係選擇地 分別獨立地經鹵素、（Crc4)烷基、或_〇1?3取代一至三次。 於另一具體實施例中，R3為氫、（Ci_C6)烷基、（Ci_C6) 鹵烷基、（CVQ)環烷基、（CVC6)環烷基(CrC4)烷基、或苯 基(Q-C4)烷基，其中該苯基(Ci_Q)烷基之苯基部分係選擇 地分別獨立地經鹵素、（CrC4)烷基、或_CF3取代一至三次。 於另-具體實施财，V為基或(CVQ)環烧基 (CrC2)烷基。於一經選擇之具體實施例中，r3為乙基、異 丁基或第二丁基。於—經選擇之具體實施例中，r3為環丙 °於另—具體實施例中，R3為苯基(Ci_C4成基；其 分係選擇地分別獨立地經时、（c】_c推基、或 :甘3代—至三次。於—經選擇之具體實施例中，R3為苯 週合地 执其 rr r 為鼠、（CVC4)烧基、（c2-c5)烯基、（c2_c5) 魏基、(C3_C4 麻基(CrC2)絲、氰基(Ci_c2) ?rC2)烧基、f氧基(C〗A)院基、*基(CVC2) 絲、或雜芳基(Cl-C2)燒基，其中該 ） 雜芳基部分係含有—個選自氧雜〗1 2、元土 -或兩個氮原子之5_員芳環氧仏之雜原子且選擇地含有 於另一具體實施例中，R4為氫、（Crc姐基、（C3_C5) 19 201113016 環烷基或雜芳基(CrC — 雜芳基部分係八右 几土，八中该雜芳基（CrC2)烷基之 兩個氮原子=之雜原子及選擇地含有一或 燒基、心5)€二2了另—具體實施例中，&為(Cl_C4) 具體實施例基。於-經選擇之 塞力^基。於一經選擇之具體實施例中，r4為甲基。 另一;選擇之具體實_中，R4為2_斜基τ基。、 r5為3地’R為虱或甲基；於—經選擇之具體實施例中， …於另-具財施财hr5與其賴狀原子 形成4:至6·員之飽和環，其選擇地分別獨立地經齒素、 -cf3、氰基、（CrC4)烷基、胺基、（q_C4)烷胺基、^ 炫基)((crc4)烧基)胺基、羧基、（Ci_C4)烧氧基或(Ci·^二 硫基取代一或二次；其中該環係選擇地稠合至/二 烷基環。於另一具體實施例中，R4及R5與其所鏠接3之 一起形成4-至6-員之飽和環，其選擇地分別獨立地料 素、-CF3、氰基、甲基、胺基、羥基、曱氧基或甲硫美= 代一或二次；其中該環係選擇地稠合至一環丙基學。 一具體實施例中，R4及R5與其所鍵接之原子〜起形成4 至6-員之飽和環，其選擇地經F、C卜-CF3、氰基/甲美: 甲氧基或曱硫基取代。於另一具體實施例中，114及R5^其 所鍵接之原子一起形成4-至6-員之飽和環’其選擇地^^ 取代。於一經選擇之具體實施例中，R4及R5 一起代表 -CI^CH2·。於另一經選擇之具體實施例中’尺4及R5 一起代 201113016 表-CHfH/H2-。於另一經選擇之具體實施例中，R4及R5 —4起代表-CHaCHFCH2-。於另—經選擇之具體實施例中， R及R —起代表-CH2CH2CH2CH2-。於另一經選擇之且體 實施例中，RiR5與其所鍵接之原子一起形成3_氮雜；;環 [3.1.0]己烷環系統。 本發明之一特定之具體實施例中為式⑴化合物或其藥 學上可接受之鹽類，其中： 〃 Μ R1及R2係分別獨立地選自下列之基：氣、（Cl%)烧基、 (c2-c8)烯基、（c2_C8)块基、（CVC8)環烷基、（C5_c8)環烯基、 (cvcI())二環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、 (Cs-c：8)環烯基(Ci—c：6)烷基、雜環烷基(Ci_c6)烷基、芳基、 雜芳基、芳基(CrC6)烷基、及雜芳基(Cl_c6)烷基； 其中任一（CrC8)院基、（CVCs)烯基或(C2-C8)快基係選 擇地分別獨立地經下列取代基取代一至三次：_CF3、 氰基、-CC^CkQ)烷基、-CONI^CVCd 烷基、 -C0N((VC4)烷基（CVC4)烷基、-S02(c】-c4)烧基、 -S02NH(CrC4)烷基、-SC^NA-Q)烷基((ν(：4)烧基、 胺基、（crc4)烷胺基、（(c「c4)烷基)((crC4)烷基）胺 基、經基、或(crc4)烷氧基； 且其中任一環烧基、環烯基、二環烧基或雜環烷基係 選擇地分別獨立地經下列取代基取代一至三次：（Ci_C4) 烧基、-CF3、氰基、-CC^CrQ)烧基、-C〇Nh(Ci_c4) 烷基、-CONA-Q)烷基（CVQ)烷基、-S〇2(CrC4)烷 基、-so2nh(c]-c4)烷基、-sc^nccvq)烷基(Ci_c4)烧 21 201113016 基、胺基、（Cl'C4)烧胺基、（(CrC4)烧基)((CrC眞基) 胺基^基、（C1-C4)烷氧基、芳基或芳基(Crc4)烷基， 其中该芳基或芳基(C1_C4)烧基之芳基部分係選擇地分 別獨立地_素、·CF3、（CVQ)絲、經基或(Ci_c4) 烧氧基取代一至三次； 且其中任-芳基或雜絲係選擇地分糊立地經下列 =基:代三次1素、(CrC6)炫基、(㈣)環 烷基、（c5-c6)^烯基、_cf3、氰基、_c〇2( -C〇NH(CVC狀基、⑽(Ci_C4)^H、 -s〇2(Cl-c4)燒基、_s〇2NH(Ci基、^基、 烷基(CVC4)烷基、胺基、（CrC (Ci-G) :基、方基、雜芳基、芳基(C1_C彼基或雜芳基 基(CVQ)烷基之任—芳基或雜芳二::或雜芳 分別獨立地經鹵素、-cf3、(Cl“糸，地 (CrC4)烷氧基取代—至三次； 土、羥基或 ΓΛ中二 (CVC抓基、方基或雜芳基取代―至三:“也、士 其：：方基或雜芳基係選擇地分 經函素、，嗔C4)燒基、經基 烷氧基取代一至三次. ^(Cl'C4) 或h R2與其所鍵接之氮——人起代表5-至I員之餘和 22 201113016 或未飽和之環， 或硫，選擇地έ有一個其他雜原？，亦即氧、急 :…中礒環係選擇地 m虱 基、芳基或雜芳基環； （C3_C8)^烷基、雜環烷 或R1及R2與其所鍵接之 二環系環’選擇地稠合 、ίο-員橋接之 或雜芳基環； 8)衣烷基、雜環烷基、芳基 1為氫、(Ci_c8)烧基、(c2_c⑽基、^ 衣烷基、（C5-C6)環烯基、（c3_c ) )、土（C3-C6) 環烯基(crc )俨美句^甘 义元土 ( 1-c4)烷基、(C5-C6) 二土U C4)絲、或芳基((VC4)烧基，其中 6) :基^部分係選擇地分別獨立地經函二 基、或-CF3取代一至三次； 凶京（c〗-c4)^ 學為=、(Cl-C4)燒基、(CVC5)稀基、((VC5)块基、(c3-c ) =坑基、（c3_C4)環燒基(Ci_C2)燒基、氛基⑹· ^ C5) 燒基、：氧基(CrC2)燒基、芳基 “、： tiL 2)其中該雜芳基(C「C姐基之雜芳義ί 5刀二’二—至三個分別獨立地選自氧、氮及硫之雜原ΐ二 、早5衣系芳環’其中該雜原子之—為氧或硫；且 R為氧或甲基； 或 R4 及 R5 -起代表_CH2CH2KH2CH2CH2。 藥學=====體實施例中為式(1)化合物或其 fr R，R2係分別獨立地選自下列之基：氫、（Cl_C6)烷式、 3_(：趣燒基、（CrC9)二環烧基、雜環烧基、（be 土（Ci-Q)燒基、苯基、雜芳基、笨基(Ci-Q)烧基、及雜= 23 201113016 基(cvc4)烧基； 其中任一（c! - C 6)烷基係選擇地分別獨立地經下列取代 基取代一至三次：（C3-C6)環烷基、_CF3、氰基、 -CO/CVCO烧基、經基、或(Ci-C4)燒氧基； 且其中任一環烷基、二環烷基或雜環烷基係選擇地分 別獨立地經下列取代基取代一至三次：（Crc4)烧基、 -CF3、氰基、-C02(crc4)烧基、羥基、（crC4)烧氧基、 苯基或苯基(CrC：2)烷基，其中該苯基或苯基(Crc2)烷 基之苯基部分係選擇地分別獨立地經鹵素、_Cf3、 (Q-C4)烷基、羥基或(Cl_C4)烷氧基取代一至三次； 且其中任一苯基或雜芳基係選擇地分別獨立地經下列 取代基取代—至三次：鹵素、（C1-C6)烧基、（c3-c6)環 eF3 H _CO2(C「C4)烧基、-S〇2(CrC4)烧 i2t、（cl-c4)烧氧基、苯基、雜芳基、苯基(C1_C2) 烧基= 姐基； 玄本基、雜芳基、苯基(crC2)烧基、或雜芳 二烷基之任一苯基或雜芳基部分係選擇地 立地_素、·❿、或(Μ歸取代一 王二次； 且其+任_ ( 3<6)環烷基係選擇地分別獨立地經 基了基或雜芳基取代一至三次； 二:忒笨基或雜芳基係選擇地分別獨立地 或R1及建T、或(C1_C4)燒基取代一至三次； 、接之氮一起代表5-至6-員之飽和 24 201113016 或未飽和之環，選擇地稠合至一苯基； 或R1及R2與其所鍵接之氮一起代表7-至9-員橋接之 二環系環，選擇地稠合至一苯基； R3為笨基(crC4)烧基，其中該苯基部分係選擇地分別 獨立地經鹵素、（Crc4)烷基、或-CF3取代一至二次； R4為（Cnc4)烧基或σ塞吩基(C1-C2)烧基；且 R5為氫。 本發明之另一特定之具體實施例中為式(I)化合物或其 藥學上可接受之鹽類，其中：
Rl係選自下列之基：（Ci-C6)烷基、（CVC7)環烷基、 (f7_C9)二環烷基、雜環烷基、（C3_C7)環烷基(CVC2)烷基、 f基、雜芳基、及笨基(CrC2)烷基；其中任一環烷基或雜 環烷基係選擇地分別獨立地經下列取代基取代一至二次： (Cl-C4)烷基、-CF3、羥基、或(CrC4)烷氧基，其中任一笨 基或雜f基係選擇地分別獨立地經函素、（crc4)烷基、 -CF3、氰基、-C〇2(ci-C4)烷基、羥基、或(crc4)烷氧基取 代一至二次； R2為氫或(crc4)烷基； R3為苯乙基； R為甲基、乙基、異丙基、或2-噻吩基甲基；且 R為氣。 本發明之另一特定之具體實施例中為式(I)化合物或其 藥學ή可接受之鹽類，其中： 、 R及R2與其所鍵接之氮一起代表5_至6-員 之飽和或未 25 201113016 飽和之環，選擇地稠合至一苯基； R3為(c丨 -C6)炫基；且 R 及 R5 -起代表-CH2CH2-或_CH2CH2CH2-。 ，發明之另_特定之具體實關巾為式⑴化合物或其 樂學上可接受之鹽類，其中： R及尺2與其所鍵接之氮一起代表2,3-二氫-1H-吲哚-1- 基， \為(CrC6)烧基或(crc6)環烧基(c]_c2)燒基；且 a R及R與其所鍵接之原子一起形成4-至6-員之飽和 J衣其選擇地經F、α、-CF3、氰基、曱基、曱氧基或曱硫 基取代。 ^本發明之另一特定之具體實施例中為式(I)化合物或其 藥學上可接受之鹽類，其中： R為雜芳基’選擇地分別獨立地經下列取代基取代一 至兩次：-素、（Cl_C4)烧基、_CF3、氰基、_c〇2(Ci_C4)烧 基、經基、或(C1-C4)烷氧基，其中該雜芳基係選自下列之 基：°夫哮基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、 四嗤基、噻唑基、呤唑基、異畤唑基、啐二唑基、噻二唑 基、及異噻唑基； R為氫或曱基； R為(Ci-c6)烧基 ;且 R4 及 R5 — 起代表_CH2CH2_或_CH2CH2CH2-。 本發明之另一特定之具體實施例中為式⑴化合物或其 藥學上可接受之鹽類，其中： 26 201113016 R1為異噻唑基，選擇地經下列取代基取代：i素、（Q-co 烷基、-cf3、（c3-c6)環烷基、苯基、氰基、-co2(crc4)烷 基、或（CkCO烷氧基，其中該（c3-c6)環烷基係選擇地經 (crc4)烷基取代； R2為氳或甲基； R3為（Q-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(Q-C2)烷基；且 R4及R5與其所鍵接之原子一起形成4-至6-員之飽和 環，其選擇地經f、a、-cf3、氰基、甲基、曱氧基或曱硫 基取代。 此處例示之特定化合物為： 丙胺酿胺基)-6-苯基-Λ^~(苯曱基)-2-己細酿胺， (2五,45>4-(L-丙胺醯胺基)-，甲基-6-苯基-2-己烯醯胺； (2五，46>4-(L-丙胺醯胺基)-#，#-二曱基-6-苯基-2-己烯醯胺； Λ^-[(1&2五)-4-酮基-1-(2-笨乙基）-4-(1-六氫吡啶基）-2-丁烯 -1-基]-L-丙胺醯胺； (2£,4S)-4-(L-丙胺醯胺基)-#-[4-(曱氧基）苯基]-6-苯基-2-己 烯醯胺； 3-{[(2五,45>4-(L-丙胺醯胺基)-6-苯基-2-己烯醯基]胺基}苯 甲酸曱酯； (2五，45>4-(L-丙胺醯胺基)-tV-[2-(曱氧基）苯基]-6-苯基-2-己 稀蕴胺； (2五，4S)-4-(L-丙胺醯胺基）-6-苯基1,3-噻唑-2-基-2-己烯 醯胺； (2五，4S)-4-(L-丙胺醯胺基)-6-苯基-7V-[3-(三氟曱基）苯基]-2- 27 201113016 己烯醯胺； (2五，4*S)-4-(L-丙胺醯胺基)-，曱基-AA，6-二苯基-2-己烯醯胺； (2五，4θ-4-(ί-丙胺醯胺基)-6-苯基-，[4-(三氟曱基）苯基]-2-己烯醯胺； 4- {[(2五，45>4-(L-丙胺醯胺基)-6-苯基-2-己烯醯基]胺基}苯 曱酸曱酯； (2五，4*S)-4-(L-丙胺醯胺基)-，環己基甲基-6-苯基-2-己烯 醯胺； (2五，45)-4-(1^-丙胺醯胺基）-，[(1足35>3-羥基環戊基]-6-苯 基-2-己烯醯胺； (2£,4S)-4-(L-丙胺醯胺基）-Λ4(1&4及)-二環[2.2.1]庚-2-基]-6-苯基-2-己烯醯胺； Λ^-[( 1&2五)-4-( 1 吲哚-1 -基）-4-酮基-.1-(2-苯乙基)-2-丁烯 -1-基]-L-丙胺酿胺， (2五，4S)-4-(L-丙胺醯胺基)-Λ43-(曱氧基）苯基]-6-苯基-2-己 烯醯胺； (2E，45>4-(L-丙胺醯胺基)-，環己基-6-苯基-2-己烯醯胺； (2五，45)-4-(1^-丙胺醯胺基)-6-苯基-，3-吡啶基-2-己烯醯胺； (2五，45)-4-(1^-丙胺醯胺基）-6-苯基-ΛΜ丹-吡唑-4-基-2-己烯 醯胺； (2五，45)-4-(1^-丙胺醯胺基)-6-苯基丙基-2-己烯醯胺； (2五，45·)-4-(ί-丙胺醯胺基二曱基乙基)-6-苯基-2-己 烯醯胺； (2五，45>4-(]^-丙胺醯胺基)-，環戊基-6-苯基-2-己烯醯胺； 28 201113016 (2五,46>4-(L-丙胺醯胺基)-ΛΑ-(ΐ-曱基-4-六氫吡啶基)_6·苯基 -2-己烯醯胺； (2^45)-4-(1^-丙胺酸胺基）-6-苯基-7V-(四氮-2//-派喃-4_ 基)-2-己烯醯胺； (2五,4S)-4-(L-丙胺醯胺基)-#-(環己基曱基)-6-苯基-2-己烯 醯胺； (2五，45)-4-(1^丙胺醯胺基曱基乙基)-6-苯基-2-己烯醯 胺； (2五，45>4-(L-丙胺醯胺基)-#-環庚基-6-苯基-2-己烯醯胺； (2五，45*)-4-(1^-丙胺酿胺基)-iV-乙基-6-苯基-2-己稀醯胺； (2五,4S)-4-(L-丙胺醯胺基二環[2.2.1]庚-2-基]-6-本基-2-己稀酿胺； (2五，45)-4-α-丙胺醯胺基曱基丙基)-6-苯基-2-己烯醯 胺； (2五，45>4-(L-丙胺醯胺基)-ΛΓ_(2-曱基環己基)_6_苯基_2_己烯 醯胺； (2五，4<S)-4-(L-丙胺醯胺基)-#-(4-羥基環己基)_6-苯基-2-己烯 醯胺； (2_E，4iS)-4-(L-丙胺醯胺基)-6-苯基-A/·(四氫-3-11 夫喃基)-2-己 稀酿胺， (2五，45>4-(L-丙胺醯胺基）-6-苯基善（四氫_2//_哌喃_3_ 基)-2-己烯醯胺； (2五，4*S)-4-(L-丙胺醯胺基)善(1-曱基-3-六氫吡啶基)-6-苯基 -2·•己烯醯胺； 29 201113016 (2五，4幻-4-〇丙胺醢胺基羥基環戊基]_6_苯基 -2-己烯醯胺； #-1(15,2 五)-4-[(1 足 85>11-氮雜三環[6.2.1.02,7]十一碳_2,4,6-三烯-11-基]-4-酮基-1-(2-苯乙基）-2-丁烯_ι_基]_L-丙胺醯 胺； (2S)-2-胺基-ΛΚ(1\2五)-4-[(1 足85)-11-氮雜三環[6.2.1.02,7] 十一碳-2,4,6-三烯-11-基]-4-_ 基-1-(2-苯乙基）-2-丁稀-ΐ_ 基]-丁烯醯胺； Α^-[(1&2£)-4-(1，3-二氫-2/7-異吲哚-2-基)-1-乙基_4_酮基-2-丁烯-1-基]-L-丙胺醯胺； 五)-4-[(1 及，85>11-氮雜三環[6.2.1.02’7]十一碳-2,4,6-三稀-11-基]-1-[(1»S)-1·曱基丙基]-4-酮基-2-丁稀-1_基}-L-丙 胺醯胺； ^"1_{(1S，2五)-4-(1，3-二氫-2//-異口引。朵-2-基曱基丙 基]-4-嗣基-2-丁細-1-基}-1>-丙胺酿胺； (2五，45)-4-(1^丙胺醯胺基)-6-曱基-#-[4·(曱氧基）苯基]-2-庚 烯醯胺； #-((15,2五)-4-(1,3二氫-2F·異吲哚-2-基）-1-(2-曱基丙 基)-4-嗣基-2-丁稀-1-基}-1^-丙胺酿胺； (2五，4»5)-Λ^[4-(曱氧基）苯基]-6-笨基-4-{[3-(2-0塞吩基)-L-丙 胺醯基]胺基}-2-已烯醯胺； (2五，4S)-4-{[(25>2-胺基丁醯基]胺基}_ΑΑ·[4_(曱氧基）苯 基]-6-苯基-2-己稀酿胺； (2五，45)-6-苯基-ΛΓ-丙基-4-{[3-(2-噻吩基）-L·丙胺醯基]胺 30 201113016 基}-2-己烯醯胺； (2五，4<S)-4-{[(2S)-2-胺基丁 醯基]胺基}_Λ45-(1-曱基環丁 基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-苯基-2-己烯醯胺； (28)-#-[(1&2五)-4-{[4-(甲氧基）苯基]胺基}-4-酮基-1-(2-苯 乙基)-2-丁烯-1·基]-2-氮雜環丁二烯羧醯胺； (2瓦45>4-{[(25)-2-胺基-2-環戊基乙醯基]胺基}曱氧 基）苯基]-6-苯基-2_己稀酿胺； (2五，45>1[4-(曱氧基）苯基]-6-苯基-4-(L-纈胺醯胺基)-2-己 烯醯胺； (23)·Λ4(1&2 五)-4-(2,3-二氫-1 开-吲哚-1-基)-1-乙基-4-酮基 -2-丁烯-1-基]-2-氮雜環丁二烯敌g藍胺； (28)-7^(15,2五)-4-(2,3-二氫-1//· ρ引 α朵 _1_ 基曱基丙 基)-4-酮基-2-丁烯-1·•基]-2-氮雜環丁二烯羧醯胺； (2S)-A^-[(1&2E)-1·(環丙基曱基）_4-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-4-嗣基-2-丁細-1-基]-2-氮雜環丁二稀竣酿胺； (4S)-A^-[(l*S，2£)_4-(2,3-二氫-1//-P引 〇朵-1-基）-1-乙基-4-酮基 -2-丁烯-1-基]-4-氟-L-脯胺醯胺； (28)-^1:(142五)-4-(2,3-二氫-1 打-吲哚-1-基）-1-乙基-4-酮基 -2_ 丁稀-1-基]-2-六氫π比咬叛g篮胺； (28)-沁[(1\2五)-4-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基）-1-(2-曱基丙 基)-4-酮基-2-丁稀_1_基]-2-六氫吡咬緩醯胺； (28)-#-[(1&2£)-1-(2-曱基丙基）_4_ 酮基-4-{[5-(三氟曱 基)-1，3,4-σ塞一唾-2-基]胺基}-2-丁烯-1-基]-2-氮雜環丁二稀 羧醯胺； 31 201113016 (2S)善((1*S，2五)-1-(2-甲基丙基）_4_{曱基[5-(三氟曱 基)-1，3,4-噻二唑-2-基]胺基}_4-_基_2· 丁烯_1_基)·2_氮雜環 丁二烯羧醯胺； (4S)善((15,2五)-1-乙基_4_@同基_4-{[5-(三 I 甲基)-1，3,4-〇塞二 唑-2-基]胺基}-2-丁烯基)_4_氟_L_脯胺醯胺； (23)-^((1^2^)-1-(2-曱基丙基）_4_酮基冬（[5_(三氟曱 基)-1，3,4·嗔二《坐基]胺基卜2_丁烯_丨_基)_2_六氫吡啶羧醯 胺； (2S)-A4(15*，2五)-4-{[5-(1_ 曱基_1_苯基乙基)4,3,4-噻二唑_2_ 基]胺基}-4-酮基-1-(2-苯基乙基)_2_丁烯_丨_基]_2_六氫吡啶 羧醯胺； (2S)善((35^4五)_6·(2,3-二氫-1//-吲哚心·基)-6_酮基—1_苯基 己-4-烯-3-基）氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (28)-#-((3*5,4五)-6·(1，3-二氫 異弓卜朵 _2_基）-6-酮基·1·苯 基己-4-烯-3-基）氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (2五，45)-4-(1:(25)-2-胺基_2_環丙基乙醯基]胺基甲氧 基苯基)-6-苯基己-2-稀醯胺； (2S)-2-胺基-2-環戊基善[(3iS，4五)_6_(2,3_二氫-1丑-吲哚小 基)-6-酮基-1-苯基己_4_烯_3_基]乙醯胺； (2S)_2胺基-2-環戊基善[(3jS，4五)二氮_2//_異叫丨〇朵·2_ 基)-6-酮基-1-苯基己_4-烯_3-基]乙醯胺； (2S)-2-胺基#[(35,4五)-6-(2,3-二氫-1开“引呼、小基)各酮基 -1-苯基己-4-烯-3-基]丁醯胺； 32 201113016 烯-3-基]-3-噻吩-2-基-L-丙胺醯胺； Λ43&4五)-6-(1,3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-6-酮基-1-苯基己_4_ 烯-3-基]-L-異白胺醯胺； #-(3&4幻-6-(1,3·二氫-2//-異吲哚-2·基)-6-酮基-1-苯基己冰 稀-3-基]-L-別異白胺醯胺； #-(35,4灼-6-(1，3·二氩-2//-異吲哚-2-基)-6-酮基-1-苯基己-4-烯-3·基]-3-曱基-L-纈胺醯胺； (28)-#_[(3&4五)-6-( 1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基）-6-酮基-1 -笨 基己-4-烯-3-基]六氣σ比咬-2-叛醯胺； A4(3*S，4五)-6-( 1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基）-6-酮基-1 -苯基己 -4-稀-3-基]-L-脯胺醯胺； (28)-Λ4(3&4£)-6-( 1，3-二氫 _27/_ 異吲哚-2-基）-6-酮基小笨 基己-4-稀-3-基]-2-(甲胺基.)丁醯胺； 唑-2-基]胺基}己-4-烯-3-基]六氫吡啶-2-羧醯胺； (2S)-#-{(3&4 五)冬[(5-曱基-1，3,4-噻二唑-2-基）胺基]-6-酮 基-1-苯基己-4-稀-3-基}六氫吼咬-2-叛酿胺； (2S)-AH(3S，4 五)-6-[(5-乙基-1，3,4-噻二唑-2-基）胺基]-6-酮基 -1-苯基己-4-細-3-基}六氮α比唆_2_叛酿胺， (2S)-AM(3*S,4£)-6-[(5-第三丁基-l,3,4-噻二唑-2-基)胺基]-6-酮基-l-苯基己-4-烯-3-基}六氫吡啶-2-羧醯胺； (23)-，[(3父4五)-6-{[5-(曱硫烷基）-1,3,4-噻二唑-2-基]胺 基}-6-酮基-1-苯基己-4-烯_3-基]六氫吡啶-2-羧醯胺； (28)-，{(35*,4五)-6-酮基-1-苯基-6-[(5-苯基-1，3,4-噻二唑-2- 33 201113016 基)胺基]己-4-稀-3-基}六氫n比β定_2_緩醯胺； (28)-7^(35^4^)-6-(1^5-(4-演苯基）-l，3,4- n塞二 °坐-2-基]胺 基}-6-酮基-1-苯基己-4-烯-3-基]六氫π比咬_2_幾醯胺； (2S)-AK(35；4^6-{[5-(4-氟苯基）-1，3,4-噻二唑-2-基]胺 基}-6-酮基-1-苯基己-4-烯-3-基]六氫吼β定_2-羧_醯胺； (2S)善{(3\4 五)-6-[(5-環丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)胺基]_6-_ 基-1-苯基己-4-稀-3-基}六氫π比咬_2_敌醯胺； (28)-7^(35,4^-6-酮基-1 -苯基各{[5_(丙 _2_基）-1，3,4-噻二 0坐-2-基]胺基}己-4-婦-3-基]六氫。比咬-2-幾醯胺； (28)善{(31^，4五)-6-[(5-+基-1，3,4-嗔二唾-2-基)胺基]-6-酮基 -1-苯基己-4-烯-3-基}六氣π比咬_2-叛酿胺； (28ΗΗ(35；4 五)-6-酮基-1-苯基-6-{[5-(2-苯基乙基)-1，3,4-噻 一 σ坐-2-基]胺基}己-4-烤-3-基]六氫π比β定_2_敌蕴胺； (28)善{(35,4五)-6-[(5-環己基-1，3,4-喧二唾-2-基)胺基]-6-酮 基-1-苯基己-4-烯-3-基}六氫α比咬-2-叛醯胺； (2S)-2-胺基-2-環丙基善[(3&4£；)-6-(2,3-二氫-1//-Ρ弓丨哚小 基)-6-S同基-1-苯基己-4-烯-3-基]乙醯胺； (2S)-2-胺基-2-環丙基-A^[(3*S，4五)-6-(1,3-二氫-2//-異 p弓卜朵-2-基)-6-酮基-1-苯基己-4-烯-3-基]乙醯胺； [(35,4五)-6-(1,3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-6-酮基-1-苯基己 -4-烯-3-基]-L-纈胺醯胺； (1足2\55)-7\4(35(，4五)-6-(2,3-二氫-17/-吲11朵_1_基)_6_酮基_1_ 苯基己-4-烯-3-基]-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧醯胺； (1 *S，2及，5 及)-#-[(35,4 五)-6_(2，3 -二氫-1//-旁朵-1 -基)-6-酮基 1 - 34 201113016 苯基己-4_烯-3-基]_3_氮雜二環[3.i.o]己烷_2_羧醯胺； #-[(3&4 五)-6-(2,3-二氫-l//-吲哚·1_基)_6_酮基_1_苯基己_4_ 烯-3-基]-L-纈胺醯胺； (2五，4*S)善曱基-6-笨基善[5-(三I曱基）]，3,4-喧二唑_2_ 基]-4-(L-顯胺酿胺基）己-2-稀酿胺； (2五，4*S)-6-苯基善[5-(三氟曱基)·ι，3,4_噻二唑-2-基]-4-(L-顯 胺醯胺基）己-2-烯醯胺； (28)-^4(35,4五)-6-酮基-1-苯基·6-{[5-(三氟曱基)-1，3,4-噻二 唑_2-基]胺基}己_4_烯_3_基]氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (28)善[(35,4五)-6_{曱基[5_(三氟甲基）_1,3,4_〇塞二 H坐-2-基] 胺基}-6-酮基-1-苯基己-4-烯-3-基]氮雜環丁二烯-2-羧醯胺； (2S)善[(35^4五)-6-(2,3-二氫-1//-吲哚小基）_6_酮基-1-苯基 己-4-稀-3-基]六氫α比咬-2-敌醯胺； (4S)善[(3&4五)-6-(2,3-二氫-1//-吲咕_1_基）_6-酮基-1-苯基 己-4-稀-3-基]-4-氟-L-捕胺酿胺； #-[(26*，3五)小環己基-5-(1,3-二氫-2F-異吲哚-2-基）-5-酮基 戊-3-稀-2-基]-L-丙胺驢胺； 沁[(2&3£：)-1-環己基-5-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基）-5-酮基戊 -3-稀-2-基]-L-丙胺酸胺； (2S)-2·胺基-7^(25^3五)-1-環己基-5-(1,3-二氫-27/-異吲哚-2-基)-5-酮基戊-3-烯-2-基]丁酿胺； (28)-2-胺基《/\4(25>,3五)-1-環己基-5-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-5-酮基戊-3-烯-2-基]丁醯胺； ΛΑ-[(Μ，3Ε)-1-環己基-5-(1,3-二氫-2/f-異吲哚-2-基）-5-酮基 35 201113016 戍-3-稀-2-基]-3-σ塞吩-2-基-L-丙胺酿胺； Λ4(2\3五)-1-環己基-5-(2,3-二氫-1好_吲哚_丨·基)_5_酮基戊 -3-稀-2-基]-3-d塞吩-2-基-L-丙胺酿胺； (28)-#-[(2\3五)-1-環己基-5-(1,3-二氫 _2丑-異吲哚-2-基)-5-酮基戊-3-烯-2-基]氮雜環丁二烯_2_鲮醯胺； (28)-#-[(2\3五)-1-環己基-5-(2,3-二氫 -吲哚-i_基)_5一酮 基戊-3-烯-2-基]氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (28)-^^(25^)-1-環己基_5_{曱基[5_(三氟曱基)4,3,4-嗔二 唑-2-基]胺基卜5_酮基戊-3-烯-2_基]氮雜環丁二烯_2-叛醯 胺； (28)-#-[(2*9,3五)-1-環己基·5_酮基_5_{[5_(三敗甲基塞 一唑-2-基]胺基}戊-3-烯-2-基]氮雜環丁二烯_2_叛醯胺； (2S)善{(2<S，3五)-5-[(5-第三丁基_ι，3,4_噻二唑_2_基)胺基] 環己基-5-酮基戊-3-烯-2-基}氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (28)-#-[(2\3五)-1-環丁基.5-(2,3.二氣]丑吲咕+基)^嗣 基戊-3-烯_2_基]氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (28)-#-[(2&3五)-1-環了基_5_(2,3_二氮^ 呼-卜基^嗣 基戊-3-烯-2-基]六氫吡啶_2_羧醯胺； (2S)善[(2幻£)-1-環了基_5_鲷基三氟曱基嗔 一哇_2·基]胺基}戊-3-烯-2-基]六氫吡啶_2_羧醯胺； #-[(2五，45)-1-(1,3-二氫_2//_異 $卜朵 _2基)_6,6_二？基小酮基 庚-2-烯-4-基]-3-噻吩_2-基-L-丙胺醯胺； 則(2五，4«S)-l-(2,3-二氫朵七基)_6,6_二曱基]酮基庚 -2-烯-4-基]-3-噻吩-2-基-L_丙胺醯胺； 36 201113016 (2A4*S)善(4-曱氧基苯基)-6,6-二甲基_4_{[3_(σ塞吩_2_基)心 丙胺醯基]胺基}庚-2-烯醯胺； (2五，45)-4-(乙-丙胺醯胺基)_Λ44·甲氧基苯基)_6,6_二曱基庚 -2-稀酿胺； #-[(2五，4外1-(1，3-二氫_2丑-異令朵_2_基)_6,6_二曱基心·酮基 庚-2·稀-4-基]-L-丙胺酿胺；
Aq(2瓦4S)-l-(2,3-二氫-1//-吲哚二曱基酮基庚 -2-烯-4-基]-L·丙胺醯胺； (2办2-胺基善[(2五，切-1-(1，3-二氫_2//_異吲哚_2_基)_6,6_二 曱基-1-嗣基庚-2_稀-4-基]丁酿胺； (2*S)-2-胺基善[(2 五，4*S)-l-(2,3-二氫 _ι//_Ρ 弓卜朵小基)_6,6-二曱 基-1-酮基庚-2-烯-4-基]丁醯胺； (2Ε，45>4-{[(25>2-胺基丁醯基]胺基}善(4-曱氧基苯 基)-6,6-二甲基庚-2-稀酸胺； (2五，45>4-{[(2Q-2-胺基丁醯基]胺基}#(4_曱氧基苯基)_6_ 曱基庚-2-烯醯胺； 善(4-曱氧基苯基)-6-甲基·4_{[3-(π塞吩_2_基)-L-丙胺 醯基]胺基}庚-2-烯醯胺； •iV-[(2五，4*S)-l-(2,3-二氫-li/·叫丨 σ朵-1-基)-6-曱基-1-酮基庚 _2_ 坤-4-基]-L-丙胺酿胺， #-[(2五，4S)-l-(2,3-二氳-Ι/f-吲哚-1-基）-6-曱基-1-酮基庚-2-稀-4-基]-3-。基吩-2-基-L·丙胺酿胺， (25")-2-胺基-(2,3-二氫-1//-P引 σ朵 _ι_基）_6·曱基 -1-酮基庚-2-烯-4-基]丁醯胺； 37 201113016 iV_{(2 五，45)-6-曱基-1-酮基-1-[(1 及,45>1，2,3,4-四氫-1，4-表亞 胺基萘-9-基]庚-2-烯-4-基卜3-噻吩-2-基-L-丙胺醯胺； (2*S)-2-胺基善[(2 五，4*S)-6-甲基-1-酮基-HO 及，切·1，2,3,4·四 氫-1,4-表亞胺基萘-9-基]庚-2-烯-4-基}丁醯胺； (2五，4S)-AK5-第三丁基-1，3,4-噻二唑-2-基)-6-曱基-4-{[3-(噻 吩-2-基)-L-丙胺醯基]胺基}庚-2-稀酿胺； 7V-[(2五，4&55>1-(2,3-二氫-1//•吲哚-1-基)-5-曱基-1-酮基庚 -2-稀-4-基]-L-丙胺酿胺； (2五，45)-尽[5-(4-氟苯基）-ΐ，3,4-噻二唑-2-基]-6-曱基 _4_{[3-(嗔吩-2-基)-L-丙胺醯基]胺基}庚-2-烯醯胺； (2S)-iV-[(2^：，4*S)-l-(l，3_二氫-2//-異吲哚-2-基）-6-曱基-1-酮 基庚-2-烯-4-基]氮雜環丁二浠_2-緩醯胺； (28)-#-[(2瓦4*5)-1.-(2,3·二氫-1//_ 吲哚 _!_基)_6_ 甲基 _ j_ 酮基 庚-2-烯-4-基]氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (28)-#-[(2五，45>1-[(4_曱氧基苯基）胺基]_6-甲基酮基> -2-婦-4-基]氮雜環丁二浠_2-竣酿胺； (2S)善[(2五，4S)-6-曱基曱基[5-(三敦曱基)_13,4 ^t -2-基]胺基}-1_酮基庚_2_烯·4_基]六氣^定-2_賴胺； (2S)善{(2明)-5俗第三丁基十认嗔二嗤^基浓基]-環丙基-5·酮基戊_3|2•基}氮雜環丁 賴胺； 卿善似，剛·環丙基邻，3·二氫.異射、福)_ 酮基戊-3-烯-2-基}氮雜環丁二烯_ . 沁[(2五，秸)小(1，3-二氫_2凡里’ 基]心丙胺醯胺； ^基H__基庚_2务. 38 201113016 Λ4(2反45> 1 -(2,3-二氫-1私吲哚_i_基）小_基庚_2_烯_4-基]-L-丙胺醯胺； (2E，4S)_4-(L-丙胺醯胺基)善(4_曱氧基苯基)庚_2_稀醯胺； TV-[(2瓦46> 1 -(1，3_二氫-27/-異十朵_2_基）小酉同基庚_2务4_ 基]-3-σ塞吩-2-基-L-丙胺酿胺； Λ4(2 五，45>1-(2,3-二氫-1//-吲哚 _；!_ 基)酮基庚 _2_ 烯 _心基]_ 3-〇塞吩-2-基-L-丙胺酿胺； (2五，45>ΑΗ4-甲氧基苯基）-4- {[3-(噻吩-2-基）-L_丙胺醯基] 胺基}庚-2-烯醯胺； (2五，45)-4-(1(25)-2-胺基丁醯基]胺基}_#·(4_甲氧基苯基)_庚 -2-烯醯胺； (28)-2-胺基善[(2五，45>1-(1，3-二氫-2//-異令朵_2_基)_1__ 基庚-2-稀-4-基]丁酿胺； (2S)-2_胺基善[(2五，4幻-1-(2,3·二氫_1//_吲哚小基）小酮基 庚-2-烯-4-基]丁醯胺； (2五，4*S)-4-(L-丙胺醯胺基)-4-環丙基_λ/_(4-曱氧基苯基）丁_2_ 烯醯胺； 7^-[(1»5,2五)-卜環丙基-4-(1，3-二氫-2丑-異*1引11朵-2-基）-4-酮基 丁-2-稀-1-基]-L-丙胺酿胺； TV-[(15^2^)-1 -環丙基-4-(2,3-二氫-I//-*»引 σ朵小基)_4_酮基丁 -2-稀-1-基]-L-丙胺酿胺； 環丙基-4-[(4-曱氧基苯基）胺基]-4-酮基丁 _2_ 稀-1-基]-L-綴胺酿胺； #-[(15,2五)-1-環丙基-4-(1,3-二氫-277-異吲哚-2-基）-4-酮基 39 201113016 丁-2-烯-1_基]-L-纈胺醯胺； # [(15,25) 1-環丙基冰(2,3_二氫酮基丁 -2-烯-1-基]-L-缚胺酿胺； (2S)-2-胺基-2-環戊基|[(1|S，2五)小環丙基-4(1，3_二氮·2//_ 異吲哚-2-基)-4-酮基丁_2_烯_丨_基]乙醯胺； (2S)-2-胺基-2-環戊基善[⑽2五)小環丙基_4 (2,3_二氮-⑹ 吲哚-1-基)-4-酮基丁_2_烯_丨_基]乙醯胺； (28)-^^4(15,2^)-1-環丙基 二氫 _2Λγ_ 異吲哚 _2_基）_4_ 酮基丁-2-烯-1-基]氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (2S)-7V-[(1父2五)·1-環丙基_4_(2,3·二氩_丨^^吲哚―卜基卜乒酮 基丁-2-烯-1-基]氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； 環丙基_4_酮基_4-{[5-(三氟曱基)·ι,3,4-噻 二唑_2_基]胺基}丁·2-烯_1_基]氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (2S)善{(认2五)-4-[(5-第三丁基_1，3,4_嗔二唑-2-基)胺基]-1-環丙基-4-酮基丁-2_烯-1-基}氮雜環丁二烯-2-羧醯胺； (2S)-2-胺基-7^(35,4五)-6-(1，3-二氫-2/f-異 口引唏-2-基)-6-酉同 基己-4-烯-3-基]丁醯胺； [(35,4^)-6-(1,3-一 氯-2i/-異 引 〇朵-2-基)-6-3同基己-4-稀-3_ 基]-3-喧吩-2-基-L-丙胺醒胺； (2五，4*S)-4- {[(2Q-2-胺基丁醯基]胺基} -ΛΚ4-曱氧基苯基)_己 -2-烯醯胺； (2S)-2-胺基-ΛΜ(Μ，4 五)·6_ 酮基6[(l足41S)-l，2,3,4四氫-l，4-表亞胺基茶-9-基]己-4-稀-3-基}丁酿胺； (2五，4S)-AK4-曱氧基苯基)-4-{[3-(噻吩-2-基)-L-丙胺醯基] 201113016 胺基}己-2-烯酿胺； #-[(3&4五)-6-酮基-6-(1，2,3,4_四氫-1，4-表亞胺基萘-9-基]己 -4-烯-3-基}-3-嗔吩-2-基-L-丙胺醯胺； Λ4(3&4£：)-6-(2,3-二氫吲哚小基)-6-酮基己-4-烯-L-丙 胺醯胺； 烯-3-基]氮雜環丁二烯羧酿胺； (2S)善[(35*，4五)-6-(2,3-二氫-1//-吲哚小基）-6-酮基己-4-烯 -3-基]-3-噻吩-2-基-L-丙胺醯胺； (28)-Λ4(35·，4五)-6-(2,3-二氫-17/-吲哚-1-基）-6-g同基己-4-烯 _3-基]氮雜環丁二烯-2-叛醢胺； (28)1((344^)-6-1:(4-曱氧基苯基）胺基]-6-酮基己-4-烯-3-基}氮雜環丁二烯-2-羧醯胺；. (28)-7^4(35,4五)-6-酮基-6-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基] 胺基}己-4-烯-3-基]六氫η比咬_2-敌g藍胺； (23ΗΗ(3&4£)-6-{[5·(4-氟苯基）-i，3,4-噻二唑-2-基]胺 基}-64同基己-4-烯-3-基]六氫吡啶_2_羧醯胺； (23)_Α4(35·，4五)-6-{甲基[5-(三氟曱基)·ι，3,4-噻二唑_2-基] 胺基}-6-酮基己-4-烯-3-基]六氫σ比咬-2-缓醯胺；及 Α4(4五)-6-(2,3-二氫-17/-吲哚基三氟_6_酮基己_4_ 烯-3-基]-L-丙胺醯胺。 本發明亦包括式(I)化合物之各種異構物及其混合物， 異構物」意指具有相同的組成及分子量但物理及/或化學 性質不同之化合物，其結構上的差異可能是在構造上（幾何 41 201113016 根 異構物）或是在旋轉極化光平面之能力上（立體異構物）， 據式(I)之化合物含有兩個或更多的非對稱性中心（亦… 掌性中心）’因此可以個別之對映異構物、非對映異構=為 其他立體異構物型式存在，或以其混合物存在，所或 異構物型式係併入本發明中，包括其混合物。 &•些 掌性中心亦可能存在於—取代基(例如燒基）中， 於式(I)中或於此處說明之任何化學結構巾之掌二= 體化學並未具體指定其結構時，意欲涵蓋任一種立^里立 物及其所有的混合物，因此，含有兩個或更多掌、構 式(I)化合物可以消旋混合物、富含對映異構物之混八^ 或純對映異構之個別立體異構物型式被使用。。物、 例如：此等離析可获下列古=所已知之方法離析， 類、複合物或其他射物;(===映異構物鹽 =反應，例如藉酵素性氧化相或還=·專劑選 =上利用-鍵結掌性配體或物如二 2的技術人員將喜好藉由上述任一分二 該等 體異構物轉化為另—化與膏π離步驟將所需之立 所需型式，選擇地，m用另一步驟以釋放 採用光學活性試劑、構，可藉非對稱性合成 非對稱性轉形作用^沾思致别或溶劑加以合成，或藉 「富含麻對映異構物轉化為其他異構物。 八構物」意指產物中的對映異構物過量程 42 201113016 度大於零’例如备含對映異構物意指產物中的對映異構物 過量大於50% ee、大於75% ee、及大於9〇%忧者。' 「對映異構物過量」或「ee」係指一對映異構物比其 他的過量程度以百分比表示，！^此由於兩種對映異構物係 以等量存在於消旋混合物中，其對映異構物過量為零(〇% ee) ’無論如何’若是-種對映異構物組成富含至佔產物之 95/〇a夺’貝對映異構物過量為9〇%叫富含對映異構物的量 95%減去另一對映異構物的量5%)。 「純對映異構物」意指產物中對映異構物過量為99% ee或以上者。 本，明亦包括式(1)化合物之各種気化型式，鍵結至碳 原子之每-可取知氫原子分別獨立地以〶原子置換，孰悉 此項技藝者將知悉如何合成式(1)化合物之W型式；例如 4化之α·胺基酸係商業上可取得的或可藉習用之技術製 ： Elemes, Y.A Ragnarsson, U. 7. Chem. Soc 尸―Γ围,/，1996, 6, 537_4〇);採用此等根據下面流程圖 1或2之化合物將允許㈣如)化合物忖掌性巾心的氮 原子之-或兩者魏原子置換者；類似地，心胺基酸中氛 原子業經併人支鏈者係商業上可取得的或可藉制之技術 製得，_此等根據下面流程圖丨或2之化合物將允許製 備式(I)化合物U原子業經併人R3及/或尺4者。再者，根 據下面流程圖1利祕錢化物置換氫化迪將允許式(ι) 化合物之丁浠醯胺之/3 -位置的I取代作用。 「溶劑化物」乙詞意指藉溶f或溶劑形成之可變之化 43 201113016 學計量複合物，供本發明此目的之此等溶劑不能干擾該溶 質的生物學活性，適合之溶劑例子包括但不侷限於水、曱 醇、乙醇及乙酸，較佳地，所使用之溶劑為藥學上可接受 之溶劑，適合之藥學上可接受之溶劑例子包括但不侷限於 水、乙醇及乙酸，溶劑化物中以水為溶劑分子者典型地稱 作「水合物」，水合物包括含有化學計量的水之組成物，以 及含有可變量的水之組成物，式⑴化合物及其鹽類之溶劑 化物，特別是水合物，係屬於本發明之範圍内。 當所揭示之化合物或其鹽類係以結構命名或描述時， 當知該化合物或鹽類，包括其溶劑化物（特別是水合物），可 能以結晶型式、非結晶型式或其混合物存在，該化合物或 鹽類，包括其溶劑化物（特別是水合物），亦可能呈現多型者 (亦即能產生不同的結晶型式），這些不同的結晶型式典型地 稱作「多型體」，當以結構命名或描述時，當知所揭示之化 合物或溶劑化物（特別是水合物），亦包括其所有的多型體， 多型體具有相同的化學組成但堆積方式、幾何排列及結晶 固體狀態之其他描述性質並不同，因此多型體可能具有不 同的物理性質，例如形狀、密度、硬度、可變形能力、安 定性及溶解性質，多型體典型地會呈現不同的熔點、IR光 譜及X-射線粉末繞射圖案，其可供辨識用，凡此項技藝中 具有通常知識之人將喜好藉由例如改變或調整結晶/再結晶 該化合物所使用之條件而生產不同的多型體。 由於其在醫藥方面的潛在利用性，式⑴化合物之鹽類 宜為藥學上可接受者，適合之藥學上可接受鹽類可包括酸 44 201113016 或驗加成鹽類。 此處使用之「藥學上可接受」乙詞意指一種適合醫藥 用途之化合物，適合醫藥使用之本發明化合物之鹽類及溶 劑化物（例如水合物及鹽類之水合物）為該等其中抗衡離子 或關聯溶劑㈣學上可接受者，但無論如何，具有非藥學 上可接文之抗衡離子或關聯溶劑之鹽類或溶劑化物係屬於 本發明之範圍内，例如可用作為製備本發明其他化合物及 其鹽類與溶劑化物之中間體。 式⑴化合物具有一或多個鹼性氮係足以藉由適合之酸 處理而形成藥學上可接受之酸加成鹽類，適合之酸包括藥 學上可接受:之無機酸及藥學上可接受之有機酸，代表性藥 學上可接受之酸加成鹽類包括乙酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯 石尹、酉欠鹽、石反酸虱鹽、酒石酸氫鹽、漠化物、乙二胺四乙酸 約、右旋樟腦續酸、碳酸鹽、獰檬酸鹽、二氫氯酸鹽、乙 一胺四乙酸鹽、乙二項酸鹽（ediSyiate)、丙酸酯十二烧硫酸 鹽(estolate)、乙石黃酸鹽(eSyiate)、曱酸鹽、富馬酸鹽、半乳 糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷胺酸鹽、乙醇醯 胺基苯胂酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、氫氣酸鹽、羥基萘酸 鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、 馬來酸鹽、杏仁酸鹽、曱磺酸鹽、曱基硫酸鹽、黏酸鹽、 萘績酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、碟酸鹽/鱗酸氫 鹽、多半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、驗 式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶 氯酸鹽(teoclate)、及甲笨續酸鹽。 45 201113016 本發明化合物之其他重復者具有一酸性官能基足以形 成鹽類，代表性鹽類包括藥學上可接受之金屬鹽類例如 m m呂及鋅鹽類；藥學上可接受之金屬 t離：例如鈉、卸、鐘、約、鎂、紹及鋅之碳酸鹽類及碳 i虱鹽類；藥學上可接受之有機—級、二級及三級胺類， 包括脂族胺類、芳族賴、脂族二_、及減烧基胺類， 例如曱胺、乙胺、2_經基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、 乙醇胺、二乙醇胺、環己胺、三乙醇胺、膽驗、精胺酸、 離胺酸及組胺酸。 其他非藥學上可接受之鹽類，例如三氟乙酸越， 於例如分離本發明化合物，且係包括於本發明之^圍内。 本叙明範圍包括所有可能的化學計量與非化學計量型 式之式(I)化合物之鹽類。 該等熟悉此項技藝者將可察知之式⑴化合物的某些經 保護的衍生物，其可於最後之去保護階段前製備，其本身 可能並不具有藥學活性，但在某些案例中可能經口服或腸 月外施用且其後在體内代謝形成具藥學活性之本發明化合 物，所以此等衍生物可能被稱為「前劑」。再者，本發明某 些化合物可能作為本發明其他化合物之前劑，本發明化合 物之所有經保護之衍生物及前劑係包括在本發明之範圍 内，適合供本發明化合物之前劑例子乃描述於Drugs of
Today，第 19 冊，第 9 號 ’ 1983，第 499-538 頁，於 Topics in Chemistry, chapter 31, pp 306-316，及於 H. Bundgaard 之 “Design of Prodrugs’’，Elsevier，1985, Chapter 1(這些文件中 46 201113016 。該等熟悉此項技藝者亦將察知 某二在項技身中已知之「前-部分」，例如於H Bu响⑽ 之“Design〇fpr〇drugs，，中所描述者(這些文件中所揭示者乃 併入此處參考)在適當之官能基存在於本發明化合物時可 置於該等官能基上。本發明㈣之「前_部分」包括 化合物之醋、碳酸§旨、料、伽酯、硝基_、硫酸/、） 亞石風、賴、胺基甲酸酿、偶氮_、磷醯胺、普、醚 、 及縮晒衍生物。 本發明化合物可抑制組織蛋白酶C酵素且可用於處理
其中所薇含的病理學是(至少部分是)歸因於組織蛋白酶C 涉入的狀況’或者即使其巾所i含的病理學財（甚至於 分不是)歸因於組織蛋自酶c涉人但組織蛋白酶c抑制作: 仍此提供某些臨床利益之狀況，此等狀況之例包括扣、 類風濕性關節炎、骨關節炎、氣喘及多發性硬化症， 本發明另-方面係關於處理此等狀況之方法。 本發明之處理方法包含施用有效量之本發明化合 有此需求的病患。 此處使用之對—狀況的「處理」意指：（1)改善或預防 欲處理之狀況或該等處理之狀況之―❹種生物學表現， (2) 付顿其有Μ之生物學流程之 -或多點處或(b)欲處理狀況之生物學表現之—❹點處或 (3) 減t或夕種與欲處理狀況相關聯之症狀或效應。 一如上所述者’「處理」一狀況包括預防該狀況，熟悉技 藝者將肯定②「預防」並非絕對性名詞，於醫學巾「預防」 47 201113016 被理解為關於防範性投與一藥劑以便實質地減輕一症狀的 可能性或嚴重性或其生物學表現，或延緩此狀況或其生物 學表現發作。 「有效量」意指例如研究員或臨床醫生所尋求將會引 起組織、系統、動物或人體之生物學或藥物反應之藥物或 藥劑的數量，再者，「治療有效量」意指任何使用量在與未 施用此量的對應個體相較下，會造成疾病、異常或副作用 加強之處理、痊癒、預防或改善，或減少疾病或異常之進 展速度者，該名詞之範圍亦包括能有效提昇正常生理學功 能之用量。 此處使用之「病患」意指人類或動物。 本發明化合物可經由任何適合之施用途徑施用，包括 系統性施用及局部性施用，系統性施用包括口服施用、腸 胃外施用、經皮施用、經直腸施用及藉吸入式施用；腸胃 外施用意指施用途徑係除了腸内、經皮或藉吸入式以外 者，典型地係指注射或浸泡；腸胃外施用包括血管内、肌 肉内、及皮下注射或浸泡；吸入式意指經由嘴或鼻孔吸取 施用至病患的肺；局部性施用包括施用至皮膚以及眼、耳、 陰道及鼻腔内施用。 本發明化合物可施用一次或根據給藥方案施用，其中 一些劑量係於更動的時間間隔下施用一段期間，例如諸劑 量每天可施用一、二、三或四次，諸劑量可施用至達成所 需治療效果或無限期地維持住所需治療效果。適合本發明 化合物之給藥方案視該化合物之藥物動力學性質而定，例 48 201113016 如吸收性、分散性及半生期，其可由熟悉技藝者決定，再 者，適合本發明化合物之給藥方案，包括施用量及此等方 案施用之持續期間，係視欲處理之狀況、欲處理狀況之嚴 重程度、欲處理之病患其年齡及生理狀況、欲處理之病患 其病史、同時治療之性質、選擇施用之特定途徑、所需之 治療效果，以及在熟悉技藝者其知識與經驗中類似之因 素，此等熟悉技藝者當進一步知悉適合之給藥方案可能需 要針對個別病患對給藥方案之反應或者假以時日個別病患 需要改變時作調整，典型之曰劑量範圍為由1毫克至1000 毫克。 本發明包括利用本發明化合物製備組成物之用途，該 組成物係供治療或改善有需要的個體中由組織蛋白酶C酵 素調控的疾病，其含有一或多種本發明化合物之混合物及 一選擇性藥學上可接受之賦形劑。 本發明進一步包括利用本發明化合物作為活性治療物 質之用途，特別是用於治療由組織蛋白酶C酵素調控的疾 病。特定而言，本發明包括利用本發明化合物治療COPD、 類風濕性關節炎、骨關節炎、氣喘及多發性硬化症之用途。 於另一方面，本發明包括利用本發明化合物製造用於 治療上述疾病之藥物之用途。 組成物 本發明化合物在施用至病患前通常，但非必須被調配 為醫藥組成物，因此本發明另一方面係關於一醫藥組成 49 201113016 物，其含有本發明化合物及藥學上可接受之職形劑。 本發明之醫藥組成物可被製備且包裹成散裝塑式，其 中有效量之本發明化合物可被提取及接著以例如粉末、糖 漿及注射用溶液形式供給病患。或者是，本發明醫藥組成 物可被製備且包裹成單元劑型，其中各物理上分離的單元 含有f效量之本發明化合物，當以單元劑型製備時，本發 明醫藥組成物典型地含有！毫克至1〇〇〇亳克。 本發明醫藥組成物典型地含有一種本發明化合物，但 無論如何，於某些具體實施例中，本發明醫藥組成物含有 一種以上之本發明化合物，例如於某些具體實施例中，本 發明j藥組成物含有兩種本發明化合物，再者，本發明醫 藥組成物可選擇地進—步含有—或多购外之藥學活性化 合物，相反地，本發明醫藥組成物典型地含有一種以上之 藥學上可接受之賦形劑。 此處使用之「藥學上可接受之賦形劑」意指一種涉入 給藥型式或與組成物一致且可安全施用至病患之物質、组 成物或載劑，各賦形劑在混合時必須與醫藥組成物之其他 成份相容，以便避免在施用至病患時可能實質減低本發明 化合物功效之交互作用，以及可料致醫藥化合物變成藥 學上=可射之父互仙’再者，各賦形劑當然必須具有 足夠南度的純度以便為藥學上可接受者。 本發明化合物及藥學上可接受之賦形劑典型地係被調 配成適合藉所需施用途徑施用至病患之劑型，劑型包括例 如那些適合⑴Π服施壯：錠劑、膠囊、膜歧、丸劑、 50 201113016 口含旋、粉末、糖漿、酿劑、懸浮液、溶液、乳液、袋劑、 及藥包；（2)腸胃外施用如：再製用無菌溶液、懸浮液、及 粉末；（3)經皮施用如：經皮貼片；（4)經直腸施用如栓劑； (5)吸入式施用如氣溶膠及溶液；及(6)局部施用如：霜劑、 藥膏、乳液、溶液、膏藥、喷劑、泡珠、及凝膠。 適合之藥學上可接受之賦形劑將視選用之特定劑型而 定，此外，適合之藥學上可接受之賦形劑可針對其在組成 物中之特定功能作選擇，例如某些藥學上可接受之賦形劑 之選擇可因其促使產生均勻劑型之能力，某些藥學上可接 受之賦形劑之選擇可因其促使產生安定劑型之能力，某些 藥學上可接受之賦形劑之選擇可因其一旦施用至病患由一 器官或身體的一部分至另一器官或身體的一部分時可促使 攜帶或傳送本發明化合物之能力，某些藥學上可接受之賦 形劑之選擇可因其提高病患順從性之能力 適合之藥學上可接受之賦形劑包括下列類型之賦形 劑：稀釋劑、填充劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑、 粒化劑、塗覆劑、潤溼劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化 劑、甜味劑、橋味劑、味道掩蔽劑、染色劑、防結塊劑、 保濕劑、螯合劑、塑化劑、增稠劑、抗氧化劑、防腐劑、 安定劑、界面活性劑、及緩衝劑，精通的技術人員將喜好 某些藥學上可接受之賦形劑可提供一種以上的功用，且視 賦形劑在配方中存在量及還有哪些成份存在於配方中而定 可提供選擇性功用。 熟悉技藝者具備此方面技藝之知識與技能以選擇適當 51 201113016 里之適合之藥學上可接受之賦形劑供本發明使用，再者， 有許多資源可讓熟悉技藝者取用，該等資源係描述藥學上 可接受之賦形劑及可用於選擇適合之藥學上可接受之賦形 劑’範例包括 Remingt〇n，s pharmaceutical Sciences (Mack 出版公司）、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower 出版公司）、及 The Handbook of Pharmaceutical
Excipients (美國醫藥協會及醫藥出版社）。 本發明醫藥組成物係利用此方面技藝習知之方法製 備’這些習用於此方面技藝之方法中有些係描述於
Remington s Pharmaceutical Sciences (Mack 出版公司）中。 一方面’本發明係關於一固態口服劑型例如錠劑或膠 囊’其包含有效量之本發明化合物及稀釋劑或填料，適合 之稀釋劑或填料包括乳糖、蔗糖、葡萄糠、甘露醇、山梨 醇、殿粉(例如玉米殿粉、馬鈴薯澱粉、及預糊化澱粉）、纖 維素及其衍生物（例如微晶纖維素）、硫酸鈣、及二元磷酸 約；該口服固態劑型可進一步包含結合劑，適合之結合劑 包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、及預糊化澱粉）、明 膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、黃蓍膠、瓜爾豆膠、 聚維酮、及纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素）。該口服固 悲劑型可進一步包含崩解劑，適合之崩解劑包括聚乙烯吼 11 各烧闕、澱粉鈉乙醇酸、水乳糖微晶纖維素 (croscarmelose)、海藻酸、及羧曱基纖維素鈉；該口服固態 劑型可進一步包含潤滑劑，適合之潤滑劑包括硬脂酸、硬 脂酸鎂、硬脂酸鈣、及滑石。 52 201113016 ，本發明係關於適人敖 诏型，例如本發明化合物可 0错吸入式施用至病患之 液型式被吸入肺部。 粍粉、氣溶膠、懸浮液或溶 供藉吸入式傳送至肺部 分散之粉末狀本發明化 4組成物典型地含有微細 狀藥學上可接受之職形: 1多種微細分散之粉末 ;接受之賦形劑係該等;心;==藥學上 糖、澱粉、甘露醇、 貝技藝者已知者且包括：乳 乾粉可經由一種具；3:、及多醣類。 乾粉型式藥劑之儲存器的二存规(未計量之劑量) 病患，·ί典型地故=存3粉吸入器（RDH)施用至 傳送位置之裝置，該二十里母-藥物劑量由儲存器至 由第一位置（此處可可包括例如—計量杯，其可 處經:量㈣物劑)料至第二位置(此 匿、=中：：二=_例如明膠或塑膠)、藥 此種吸入-由认朴ί二里乾如吸入器（％1)1)1)使用，馗1)卩1 定％旦係包含在含有（或者是搞帶)複數個既 其部分)㈣之多重劑量包裝内，當乾粉以泡臈包 ^式存在’其含有複數個泡膜供裝填乾粉型式的藥劑，該 等泡膜典型地係以規律方式排列以便_由其簡易釋出， 例如’該料膜可以-般環狀方式排顺—盤型泡膜包 亡，或者該等泡膜可為延長型式，例如含有條或片狀物； 母一谬囊、㈣、或泡膜包可含有例如20微克_10毫克之 本發明化合物。 53 201113016 氣溶膠可藉懸浮或溶解本發明化合物於一液態推進劑 中而形成，適合之推進劑包括鹵烴類、烴類及其他液化氣 體，代表性推進劑包括：三氯氟曱烷(推進劑n)、二氣氟 曱烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷 (HFA-134a)、1，1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、 五氟乙烧(HFA-12)、七氟丙院(HFA-227a)、全氟丙烧、全氣 丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷及戊烷，含有本發明化合 物之氣溶膠典型地係經由一定量吸入器（MDI)施用至病 患’此種裝置係熟悉此項技藝者所已知者。 該氣溶膠可含有額外之典型地配合多重劑量吸入器使 用之藥學上可接受之賦形劑，例如界面活性劑、潤滑劑、 共溶劑及其他賦形劑，以改善該調配劑之物理安定性、改 善閥門表現、改善溶解度或改善味道。 含有本發明化合物之懸浮液及溶液亦可經由一霧化器 施用至病患，供霧化使用之溶劑或懸浮劑可為任何藥學上 可接受之液體劑，例如水、鹽水、醇類或二醇類，例如乙 醇、異丙醇、甘油、丙二醇等，或其混合物，鹽溶液係採 用在施用後不會或稍微展現藥學活性之鹽類，為此目的可 採用無機鹽類，例如鹼金屬或銨#鹽類，如：氣化鈉、氯 化鉀，或有機鹽類，例如鉀、鈉及銨鹽類或有機酸類，例 如抗壞血酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸等。 其他藥學上可接受之賦形劑可添加至懸浮液或溶液 中，本發明化合物邛藉添加下列物質之方式予以安定化： 無機酸，例如氫氯酸、硝酸、硫酸及/或磷酸；有機酸’例 54 201113016 如抗壞血酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸等，複合劑例如BDta 或檸檬酸及其鹽類；或抗氧化劑例如維生素E或抗壞血 酸。這些物質可單獨或一起使用以安定本發明化合物。可 添加防腐劑例如苯基氯卡敍(benzaik〇nium chloride)或苯甲 酸及其鹽類，可特別地添加界面活性劑以改善懸浮液之物 理安定性，這些包括卵磷脂、二辛基硫代琥珀酸二鈉、油 酸及山梨醇脂。 製備方法 式(I)化合物可利用下面之流程圖中所闡釋的合成步驟 或憑藉熟悉有機化學之人的知識獲得，這些流程圖中所提 供之合成法可用於採用適當前驅物以生產本發明具有各種 不同W-R4基之化合物，若需要，其可經適當保護以達到與 此處概述之反應相容之效果’隨後在需要之處去保護，接 著提供具概括揭示性質之化合物，在該等流程圖僅以式⑴ 化合物顯示之際，其係說明該等製法可用於製備本發明化 合物。
化合物名稱係利用程式ACD/Name Pro V6.02之軟體產 生 ’ s亥程式係獲自 Advanced Chemistry Development, Inc” 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/)。 如流程圖1所示者，式⑴化合物可採多重步驟序列由 一 Boc-保護之α_胺基酸起始而製得，例如商業上可取得之 (25>2-({[(1，1_二曱基乙基）氧基]羰基丨胺基)_4_苯基丁酸（亦 55 201113016 稱為Boc-L•同笨丙胺酸）、（2分2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基] 羰基}胺基)丁酸、ΑΓ·({[(ι，ι_二曱基乙基)氧基]羰基}心異白 胺酸、ΛΚ第三丁氧基羰基)_L-白胺酸、3-環丙基第三丁 氧羰基)-L-丙胺酸、3_環丁基_#_({[(〗，：[_二曱基乙基）氧基] 幾基}-L-丙胺酸τν具二異丙胺（1:1)、3-環己基_ 曱基乙基）氧基]羰基}丄_丙胺酸、沁({[(1，1-二曱基乙基）氧 基]羰基}-4-曱基-L-白胺酸、（2«S)-環丙基（{[(U-二曱基乙基) 氧基]羰基}胺基）乙酸、或沁({[(1，1-二曱基乙基）氧基]幾 基}_L-正纈胺酸。採用適當的胺或胺鹽，例如#，〇_二甲基芦 基胺鹽酸鹽’與一適當的偶合劑’例如BOP試劑，及—適 當的鹼，例如DIPEA，於一適當之溶劑中形成適當之醯胺 衍生物，例如魏因勒卜醯胺(Weinreb amide)，接著利用一適 當之還原劑’例如UAIH4，於例如THF之一適當的溶劑中 還原，生成必要的醛。利用適當之烯化劑，例如（三苯基膦 烯）乙酸曱酯，於一適當的溶劑例如EbO中形成烯酸酯，接 著利用適當之試劑，例如TFA，於一適當之溶劑例如^ 中進行Boc去保護，利用例如下列適當之b〇c-保,> U史·ft-月女 土酉夂.iV-(苐二丁氧破基)_L-丙胺酸、7\^-{[(1，1-二曱基乙某） 氧基]裁基}-3_(2_嗔吩基)-L·丙胺酸、甲& 氧基]幾基}胺基)-丁酸、（25>1-{[(1，1_二曱基)氧基]幾基 氮雜環丁二烯羧酸、（25>環戊基（{[(U_二甲基)氧基]^基_ 胺基)-乙酸、沁（第三丁氧基羰基)-L-纈胺酸、沁{丨，丨 基乙基)氧基]羰基}-3-曱基-L-纈胺酸、沁{[(ι，；ι_二甲基乙美） 氧基]羰基}-L-異白胺酸、|{[(1，1_二曱基乙基）氧基]^ 56 201113016 基}-L-別異白胺酸、（2«S)-環丙基（{[(ι，ι_二曱基）氧基]羰基} 胺基)-乙酸、1-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰基卜L—脯胺酸、 (45>1-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]幾基卜4_氟心脯胺酸、 (25>3-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]幾基卜3-氮雜二環[3.1.0]己 烷-2-羧酸、（2幻-1-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰基}_2_六氫吡 α定緩酸’利用適當之偶合劑或試劑，例如EDCI及HOBt， 及適當之驗例如NMM，於適當之溶劑例如DMF中將游離 的胺偶合’接著利用適當之試劑例如LiOH，於適當之溶劑 例如THF及/或水中進行酯水解作用。各種無環或環狀胺類 係利用適當之偶合劑，例如EDCI及NOBt或HATU，及適 當之鹼，例如NMM或DIPEA，於適當之溶劑例如DMF中 偶合生成烯酸。利用一適當之試劑，例如HC1或tFA，進 行Boc去保護作用’形成所需之式(1)化合物，其可經分離 為對應之鹽型式或轉化為游離之鹼，式(I)化合物之游離鹼 型式可藉任何此項技藝中已知之適合方法製備，包括利用 無機，有機鹼處理該鹽，宜利用具有較化合物之游離驗型 式為向的pKa之無機或有機驗處理。 流程圖1 57 201113016
試劑及條件：a)HCl · HN(OCH3)CH3、DIPEA、BOP 試劑、 CH2C12; b) LiAlH4、THF ; c) Ph3PCHC02CH3、Et20 ; d) TFA、 CH2C12 ; e) BocNR5CHR4C02H、EDCI、HOBt、NMM、DMF ; f) LiOH、THF、水；g) HzNR^R2、EDCI、HOBt、NMM、 DMF 或 HzNR^R2、HATU、DIPEA ; h) HC1 或 TFA。 選擇地’式(I)化合物可藉改變上述步驟次序如流程圖2 所描繪者而製備，因此利用適當之試劑，例如LiOH，於一 適當之溶劑系統例如THF及水之中將中間體酯水解，接著 利用適當之無環或環狀胺及適當之偶合劑，例如HATU， 及適當之驗’例如DIPEA，於適當之溶劑例如DMF中偶合 生成醯胺鍵。利用一適當之試劑，例如HC1，進行Boc去 保護作用’接著利用例如下列適當之B〇c_保護之α_胺基 酸：#-{[(1，卜二甲基乙基）氧基]羰基}-3-(2-嗔吩基)-L-丙胺 酸、（2外2-({[(1，1-二曱基）氧基]羰基}胺基）_ 丁酸、或 (2*S)-1-{[(1，1-二曱基）氧基]羰基}_2_六氫吡啶羧酸，利用適 58 201113016 當之偶合劑，例如HATU或BOP試劑，及適當之鹼例々 DIPEA，於適當之溶劑例如DMF中將游離的胺偶合；利用° 一適當之試劑’例如HC1，進行Boc去保護作用，报士 β 式(1)化合物，其可經分離為對應之鹽型式或利用習 之技術轉化為游離之鹼。 流程圖2
試劑及條件：a)LiOH、THF、水；bOHzNRjR2、HATU、 DIPEA、DMF ; c) HC卜 1，4-二口号烷；d)BocNR5CHR4C02H、 HATU、DIPEA、DMF ; e) HC卜 1，4·二畤烷。 選擇地，式⑴化合物可藉流程圖2所描繪者製備，因 此利用適當之醯胺安定化威梯格(Wittig)試劑，例如1-[(三 苯基-λ5-膦烯）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚，於適當之溶劑 中，例如THF、2-曱基四氫呋喃、及/或Et02，處理中間體 Boc-保護之α-胺基醛，提供必要之烯醯胺；利用一適當之 試劑，例如HC1，進行Boc去保護作用，接著利用例如下 列適當之Boc-保護之α-胺基酸二曱基乙基)氧基] 羰基}-3-(2-噻吩基)-L-丙胺酸、（25>2-({[(U-二甲基)氧基] 59 201113016 羰基}胺基)-丁酸、或(2<S)-1-{[(1，1-二曱基）氧基]羰基}-2-六 氫吡啶羧酸，利用適當之偶合劑，例如HATU或BOP試劑， 及適當之鹼例如DIPEA，於適當之溶劑例如DMF中將游離 的胺偶合；利用一適當之試劑，例如HC1，進行Boc去保 護作用，形成所需之式⑴化合物，其可經分離為對應之鹽 型式或利用習用之技術轉化為游離之鹼。 流程圖3
試劑及條件：a) Ph3PCHC(〇)NR]R2、2-甲基四氫呋喃、 Et20 ; b) HC卜 1，4-二 α等烧；c)b〇cNR5chr4c〇2H、hATu、 DIPEA、DMF ; d) HC1、1，4-二。号烧。 【實施方式】 合成實施例 本發明在此處係藉參考下列實例加以說明 ，這些實施 氣中進行。 例僅為例示性而不應被鱗為限制本發明之範圍，所有的 溫度係以攝氏度表示，所有的溶劑為最高度可取得之純 度’且若减，所㈣反㈣於無水條件下在氬⑽或氮⑽ 201113016 薄層層析法係採用Analtech Silica Gel GF及E. Merck Silica Gel 60 F-254薄層板，快速及重力層析法係於E Merck Kieselgel 60 (230-400篩目）矽凝膠上進行，於此項應 用中用來純化的CombiFlash®系統係購自isco公司， CombiFlash®純化係利用預先包裝之矽凝膠管柱、具uV波 長254 nm之檢測器及各種溶劑或溶劑組合物進行；製備 HPLC之進行係採用具可變波長UV檢測之Gilson
Preparative System或具質量及可變波長UV檢測之Agilent
Mass Directed AutoPrep (MDAP)系統。各種逆相管柱例如
Luna 5u C18(2) 100A，SunFire C18, XBridge C18 係用於純 化作用中’並視該純化作用中所使用之條件而定選用管柱 支撐物；諸化合物係採用CH3CN及水之梯度洗提，中性條 件係採用CH3CN及水之梯度而無額外的調節劑，酸性條件 則採用一酸調節劑，通常為0.1% TFA(添加至CH3CN及 水），鹼性條件則採用一鹼調節劑，通常為〇.1〇/〇NH4OH(添 加至水）；分析性HPLC之進行係採用具可變波長UV檢測 之Agilent系統或，採用逆相層析法利用具〇.〇5或〇.i〇/0 TFA 調節物（添加至每一溶劑中）之CH3CN及水梯度；LC-MS係 採用 PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150a 或 Waters ZQ儀器測定。化合物係利用一逆相管柱分析，例如Thermo
Aquasil/Aquasil Cl8, Acquity UPLC Cl8, Thermo Hypersil Gold，採用含低百分比酸調節物例如0.02% TFA或0.1%甲 酸之CH3CN及水梯度洗提。 核磁共振光譜係採用Bruker AVANCE 400或Brucker 201113016 DPX400光譜儀於4〇〇 MHz記载，CDCl3為氘氯仿， DMSO-A-為六氘二曱亞砜，且Me〇D為四氘曱醇。化學位 移係由内部標準四曱基石浅(TMS)之低磁場或校準至nmr 溶劑（例如CHCI3於CDCI3中）中殘餘質子訊號以每百萬幾 份(ppm)為單位報告，NMR資料之縮寫如下：s=單峰，d = 雙峰，t-二峰，9=四峰，m=多峰，dd=雙重雙峰，沿=雙 重二峰，app=明顯，br=寬。J意指以赫茲量測之NMR偶 合丰數，溶點係利用電熱91〇〇裝置（電熱工程公司）測定。 利用微波輻射加熱反應混合物係於Smith Creator(購自
Personal Chemistry)或 Explorer(購自 CEM，Matthews，NC) 微波爐上進行。 含有以聚合物為基礎之官能基(酸、驗、金屬螯合劑等） 之套筒或管柱可作為化合物收集之一部分，「胺」管柱或套 筒係用於中和鹼化酸性反應混合物或產物，這些包括取自
Applied Separations公司之NH2胺丙基SPE化之SPE套筒 及取自 United Chemical Technologies，Inc.公司之二乙胺基 SPE套筒。 各項縮寫係列於下表内，所有其他縮寫係如同ACS Style Guide (美國化學學會，華盛頓DC，1986)中所描述者。 縮寫之表格 B0P試劑：苯并三唑-1-基-氧 基-二(一曱胺基)·鱗六氣石粦酸 鹽 MDAP:質量取向之自動製備(一 種自動化HPLC系統，其可根據 實際時間質譜資料收集檨太 HBTU : 〇-苯并三唑小基 -AWivyr-四甲基錁六氟磷酸 HATU . (9-(7-氮雜笨并三嗤-卜 基xww、甲基錁六氟磷 62 201113016 鹽 酸鹽 EDCI : 1-(3-二甲胺基丙基>3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 CH2C12 :二氯曱烷 DMAP : 4-(二曱胺基)吡啶 DMSO :二曱亞砜 DIPEA : 二異丙基乙胺 THF :四氫吱喃 HOBt : 1-羥基苯并三唑水合物 DMF : 二曱基曱醯胺 TFA :三氟乙酸 NMM : N-曱基嗎福啉 HC1 :氫氣酸 EtOAc :乙酸乙酯 H2S04 :硫酸 Et20 :二乙醚 NaHC〇3 . 酸氮納 PE :石油醚 NaOH :氫氧化鈉 MeOH :曱醇 Na2S04 :硫酸鈉 CH3CN :乙月奮 MgS〇4 ·硫酸鎮 aq.:水系 NH4C1 :氣化銨 Μ:莫耳濃度 UA1H4 :氫化鋁鋰 mol :莫耳 L :升 mmol :毫莫耳 mL :毫升 g :克 min :分鐘 mg :毫克 h :小時 RT :室溫 中間體化合物 中間體1 1,1-二甲基乙基（(1分1-{[曱基（曱氧基）胺基]羰基}-3-苯基 丙基)胺基曱酸酉旨 63 201113016
在0°c下，於含(25>2-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]幾基} 胺基)-4-苯基丁酸(86 0克，0.307莫耳）、ΒΟΡ試劑（163 〇 克，0.369 莫耳)及 DIPEA(47.6 克，0.369 莫耳)之 CH2C12 混合物中’逐滴添加含#，(9-二曱基羥胺鹽酸鹽(36.0克， 0.369 莫耳)及 DIPEA(47.6 克，0.369 莫耳)之 ch2C12(350 毫 升）溶液，於室溫下攪拌該反應混合物過夜，以lMaq HC1 (3 x 300毫升）、飽和之aq.NaHC03 (2x300毫升)及鹽水洗 滌該反應混合物，將有機層以NajO4乾燥、過濾且於真空 中》辰縮，藉由快速管柱層析法(PE:EtOAc= 10:1)純化獲得油 狀之 4示 化合物（86.0 克，87%)。LC-MS w/z 323 (M-Boc+H)+，1.18分鐘(滯留時間）。 中間體2 i，i-一曱基乙基[(is)-i -曱酸基-3-苯基丙基]胺基甲酸酉旨
在〇°C下，添加LiAlH4(13.17克，0.347莫耳）至含i卜 二曱基乙基（(15>1-{[甲基（甲氧基）胺基]羰基卜3_苯基丙 基)胺基曱酸酯（86.0克，0.266莫耳)之THF(600毫升)溶液 中’於0 C下撥拌該反應混合物1小時，以Na2s〇4 · 10H2〇(40.0克於600毫升水中）驟冷之，並再攪拌2小時， 64 201113016 將反應混合物以Et2〇(2〇〇毫升）稀釋該反應混合物並分離 各層，將水層以Et2〇(3 X 2〇〇毫升）萃取，將合併之有機層 以 1M aq. HC1 (2 X 100 毫升）、飽和之 aq NaHC〇3 (2 χ 1〇〇 宅升)及鹽水洗務，以Na2S04乾燥、過遽且於真空中濃縮， 獲得標題化合物(60克，86%)，其無需進一步純化即可進行 下一步驟。1H NMR (400 MHz, DMSO-A) (5 ppm 9.55 (s, 1H)， 7.30-7.18 (m, 5H), 5.08 (d, 2H), 4.25 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.24 (m，1H)，1_84 (m，1H), 1.46 (s，9H)。 中間體3 (2Κ4Θ_4-({[(1，1-二曱基乙基）氧基]幾基}胺基)-6-苯基-2-己酸甲酯
在室溫下，添加1,1-二曱基乙基曱醯基_3_苯 基丙基]胺基甲酸醋(26·〇克，0.10莫耳)至含(三苯基正膦叉） 乙=賴(4G.U克’ 〇.12莫耳)之Et2Q_毫升)溶液中， 於室皿下攪拌該反應混合物12小時，藉過濾作用去除固體 並於真空中濃縮該溶液，藉由快速管柱層析法 (PE:Et〇A<^20:l)純化獲得油狀之標題化合物（12.0克，38%) 以及額外之較不純的批次（11.0克，49%)，LC-MS m/z 220 (M-Boc+H)+，16〇分鐘（滯留時間）。 中間體4 65 201113016 (2五，45)-4-胺基-6-苯基-2-己酸曱酯三氟乙酸鹽
將含(2五，45>4-({[(1，1-二曱基乙基)氧基燦基}胺基)6_ 苯基-2-己酸曱酯（12.〇克，37 6亳莫耳)及TFA(42 89克， 376毫莫耳）之CH2C12(2〇〇毫升)溶液於室溫下攪拌過夜於 真空中濃縮後，接著以设2〇(2〇毫升)稀釋其殘餘物且攪拌 2小時，將生成之固體濾出並乾燥，獲得白色固態之標題化 合物（10.2 克，69%)，LC-MS w/z 220 (Μ +H)+ ’ 0.92 分鐘（滞 留時間）。 中間體5 甲基乙基）氧基]羰基H丙胺醯基） 胺基]-6-苯基_2-己酸甲酯
將含（2五，4Q-4-胺基-6_苯基-2-己酸甲酯三氟乙酸鹽 (10.2克，32.2毫莫耳）、#_(第三丁氧基羰基)心丙胺酸(6二 克，33 9 毫莫耳）、EDCI(12.31 克，64.4 毫莫耳）、H〇Bt(8 7〇 克，64.4毫莫耳)及NMM(9 77克，％ 6毫莫耳)之dmf(8〇 〇 毫升）混合物於室溫下攪拌過夜，將該反應混合物倒入水中 並以ChCh萃取，將有機層以水及鹽水洗滌、以Na2S〇4 66 201113016 乾燥、過;慮且於真空中〉辰縮’错由快速管枉層析法 (PE:Et〇Adl)純化獲得油狀之標題化合物（11()克， 88%)，L〇MS m/z 391 (Μ +H)+，1.47 分鐘（滯留時間）。 中間體6 (2五，4介4-[(尽{[(匕卜工甲基乙基）氧基道基}心丙胺醯基) 胺基]-6-苯基-2-己烯酸
添加LiOH(5.9克，140毫莫耳）至含（2五，45>4-[(#-卜二甲基乙基）氧基]羰基}-L-丙胺醯基）胺基]-6-苯基 _2_己酸甲酯（11.0克，28.0毫莫耳)之DMF(250毫升)及水 (250毫升）之溶液中，於室溫下攪拌過夜後，將該反應混合 物以lMaq. HC1酸化至pH〜2-3並接著以EtOAc(3 x200毫 升）萃取，將合併之有機層以水及鹽水洗滌’以Na2S04乾 燥、過濾且於真空中濃縮，獲得黃色固體之標題化合物（8.9 克，85%)，LC-MS m/z 321 (M-55+H)+，1.34 分鐘（滯留時間）。 中間體7 U-二甲基乙基[(15>1-甲基-2-酮基-2-({(1\2五)-4-酮基 -1-0苯基乙基)-4-[(苯甲基)胺基]_2_丁烯]-基}胺基）乙基] 胺基曱酸酉旨 67 201113016
將含(2邮M傲爪1，1-:甲基乙基)氧基]幾基卜L-丙 胺醯基)胺基H-苯基丨己烯酸(2 〇〇克，5 31亳莫 曱基)胺(0.625克’ 5.84毫莫耳）、EDCI(2 〇3克，1〇 62毫莫 5^〇Bti!m〇.62 毫莫耳)及 NMM(1.61 克，15.93 莫耳)之（30·0毫升)混合物於室溫下攪拌過夜，添加 ，和之觀4C1(2G.G毫升）以驟冷該反應，將㈣ 出的固體藉過濾作用收集、以水(20.0毫升)洗務，且於真空 中乾燥，獲得標題化合物(2.00克，S1%)，LC_Ms _楊 (M+H)+，1.64分鐘(滞留時間）。 中間體8 U-二曱基乙基（叫i•曱基一2_{[(1辦)冰（曱胺基)_4嗣 基-1-(2-苯基乙基)-2-丁烯+基]胺基}_2_酉同基乙基)胺基甲 酸酉旨
將含(2邮H.{[(u_二曱基乙基)氧基]幾基}心丙 胺醯基)胺基]·6·笨基_2_己稀酸(2 00克，5 M毫莫耳）、甲胺 鹽酸鹽(0.391克’ 5.84毫莫耳）、EDCI(2 〇3克，1〇 62毫莫 耳）、HOBt(1.43 克 ’ 10.62 毫莫耳)及 NMM(1 61 克 ，15.93 68 201113016 ^耳)之D卿O.O毫顿合物於室溫下 飽和之丽仰劃毫升）以驟冷該反應， 冗 出的固體藉過綱欠集、以水_毫升)洗二 中乾燥’獲得標題化合物（1.7克，81%)，Lc_ms心％工〇 (M+H)+，1.30分鐘(滯留時間）。 中間體9 1，1·二曱基乙基（(1办2-{[似，2五)-4-(二甲胺基）_4-酮基 小(2_苯基乙基)-2-丁稀-1-基]胺基}小曱基_2_嗣基乙基）胺 基曱酸g旨
將含(2五，4卟4-[(^{[(1，1-二曱基乙基)氧基]幾基}心丙 月女酿基)胺基]-6-苯基-2 -己沐酸(2.00克，5.38毫莫耳）、一曱 胺鹽酸鹽(0.473克，5.84毫莫耳）、EDCI(2.03克，10.62毫 莫耳）、HOBt(1.43 克，10.62 毫莫耳)及 NMM(1.61 克，15.93 毫莫耳)之DMF(30.0毫升）混合物於室溫下攪拌過夜，添加 飽和之NH4C1(20.0毫升）以驟冷該反應，將由該溶液中沉澱 出的固體藉過濾作用收集、以水(20.0毫升）洗滌，且於真空 中乾燥，獲得標題化合物(2.00克，92%)，LC-MS m/z 403 (M+H)+，1.34分鐘(滯留時間）。 中間體10 1,1-二甲基乙基（(15>卜曱基-2-酮基-2-{[(1&2五)-4-酮基 69 «si 201113016 -基]胺基}胺基 -1-(2-苯基乙基)-4-(1-六氫吡啶基)_2_ 丁烯^ 甲酸酯
0 將含(2頌)-4催-肌二甲基乙基 胺醯基)胺基]-6-笨基_2_己婦酸(2⑻克，5 3 ] = 吡咬(0.496克’ 5.84毫莫耳）、EDCI(2 〇3克，1〇 62毫莫= HOBt (1.43 克 ’ 10.62 毫莫耳)及 NMM 〇 61 克，15 % 耳)之DMF(3G.G毫粮合物於室溫下鱗 =和 之丽4α(2〇.ο毫升)以驟冷該反應，將由該溶液中== 固體藉過it作用㈣、財(⑽料)㈣，且於真空中乾 燥，獲得白色固體之標題化合物(1.00克，43%)，Lc^Wz 444 (M+H)+ ’ 1.46分鐘（滞留時間）。 中間體11 1，1-一甲基乙基甲基丑)_4_{[4_(甲氧基）苯 基]胺基μ-酮基-ι-(2_苯基乙基)_2· 丁 m]胺基卜2_嗣基 乙基)胺基曱酸酯
將含(π,πΗ-ΚΑ^ιχι,ι^曱基乙基)氧基]羰基卜[_丙 fee酿基)胺基]-6-笨基-2-己稀酸(2.00克，5.31毫莫耳）、4-(曱 201113016 氧基)苯胺(0.72克，5.84毫莫耳）、EDCI(2 〇3克’ ι〇 &毫 莫耳）、HOBt(1.43 克，10.62 毫莫耳)及 NMM(1.6i 克，15 ^ 毫莫耳)之DMF(30.0毫升）混合物於室溫下攪拌過夜，添加 飽和之NH4C1(20.0毫升）以驟冷該反應，將由該溶液中 出的固體藉過濾作用收集、以水(20.0毫升）洗滌，且於 中乾燥’獲付白色固體之標題化合物（1 20克，48%)，LC MS m/z 482 (M+H)+，I.48 分鐘（滯留時間）。 中間體12 1，1-二曱基乙基（(15>2-{[(1&2五)-4-(1开-吲哚-i_基)基 -1-(2-苯基乙基)-2-丁烯-1-基]胺基卜^甲基鲖基乙基）月= 基甲酸酯 &
將含以州冰眺仙上：曱基乙基)氧基]羰基}心丙 胺醯基）胺基]-6-苯基-2-己烯酸(〇·97克，2.58毫莫耳）、 HATU(1.061 克 ’ 2.71 毫莫耳)及 mpEA(2 〇 毫升，u 42 毫 莫耳）之DMF(4.0毫升）溶液在室溫下於瓶内攪拌衫分鐘， 於一分離之瓶内中添加氫化鈉⑴.117克，2 93毫莫耳）至含 1丹-吲哚（〇.357克，3.〇5毫莫耳)之DMF(4〇毫升）中形成之 溶液中，並於室溫下攪拌該反應混合物4〇分鐘，將兩個反 應瓶之内容物與額外的DMF(50.0毫升)合併，並於室溫下 攪拌該反應混合物50分鐘，令該反應混合物分溶於 71 201113016
EtOAc(80毫升）及水（40毫升）中，將水層分離出並以 EtOAc(40毫升）萃取，將合併之有機層以水(2 X 40毫升)及 鹽水(40毫升）洗滌，並接著於真空中濃縮，藉由快速管柱 層析法（10-30% EtOAc/己烷)純化，獲得澄清無色之油狀標 題化合物(0.19 克，15%)，LC-MS m/z 476 (M+H)+，1.07 分 鐘(滯留時間）。 中間體13 U-二曱基乙基（(15)-2-{[(1&2五)-4-[(1 足85)-11·氮雜三環 [6.2.1.0 ] -J 碳-2,4,6-二稀 _11-基]-4-嗣基-1-(2-苯基乙 基)_2_丁烯-1-基]胺基}·1·曱基-2-嗣基乙基)胺基曱酸|旨
將含(2五，4外4-[(則[(1，1-二甲基乙基)氧基]幾基卜匕_丙 胺醯基)胺基]-6-苯基-2-己烯酸(1〇〇毫克，0.266毫莫耳）、 HATU(105 毫克 ’ 0.267 毫莫耳)及 DIPEA (0.186 毫升，i 〇63 毫莫耳)之CH2C12(5.0毫升)溶液在室溫下攪拌3〇分鐘，添 加（1足8Q-11-氮雜三環[6.2.1.02,7]十一碳_2,4,6-三烯』持^ 授拌10分鐘，以水(10毫升)及EtOAc(20毫升)稀釋該反應 混合物，分離各層後，將有機層以水(1〇毫升)洗滌二欠^ 以鹽水(10毫升)洗蘇兩次，並接著於真空中濃縮二二 留時間）。 題化合物（140 毫克），LC-MS m/z 504 (M+H)+，1.25 分"鐘^^ 72 201113016 中間體14 (2瓦4*S)-4-{[(25>2-({[(l，l_二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）丁 醢基]胺基}-6-苯基-2-己烯酸甲酯
將含(2五，45)-4-胺基-6-笨基-2-己烯酸曱自旨三氟乙酸 鹽(2.90克’ 8·7〇毫莫耳）、（25>2-({[(1，1_二甲基乙基)氧基] 羰基}胺基)丁酸(1_86克，9.14毫莫耳）、EDCI(3.34克，17.4 毫莫耳）、HOBt(2.66克，17.4毫莫耳)及ΝΜΜ(2·87毫升， 26.1毫莫耳）之DMF(20.0毫升）中形成之混合物於室溫下攪 拌3小時，添加水至該反應混合物並再攪拌ι〇_15分鐘， 將灰白色固體藉過濾作用收集、溶於CH2C12中、以Na2S04 乾燥、過濾且於真空中濃縮，獲得白色固體之標題化合物 (3.29 克，93%)，LC-MS m/z 405 (M+H)+，1.13 分鐘(滯留時 間）。 中間體15 (2五,4<5)-4-{[(25)-2-({[(1,1-二曱基乙基）氧基]羰基}胺基）丁 醯基]胺基}-6-苯基-2-己烯酸
73 201113016 添加Ι^ΟΗ(0·974克，40.7毫莫耳）至含（2五仏)斗 {[^々-({[(U-二曱基乙基）氧基]擬基}胺基）丁酿基]胺 基}-6·苯基-2-己稀酸曱g旨(3.29克，8.13毫莫耳)之dmf(5〇 毫升)及水(50毫升)之溶液中’於室溫下授拌15小時後，將 該反應混合物以1M aq. HC1酸化至pH〜3 ,並接著以 EtOAc(50毫升)萃取，將有機層以水(5〇毫升)及鹽水(5〇毫 升)洗條，以NaAO4乾燥、過遽且於真空中濃縮，將生成 之油狀物先後以Et2Q及己烧稀釋，於真空中濃縮後產生白 色泡珠’其_下收錢獲得自色固體之標題化合物(2 84 克’89%)’LC-MS M391 (Μ-55+Η)Μ·03 分鐘（滯留時間）。 中間體16 1，1_二甲基乙基（⑽小{[甲基（甲氧基)胺基)幾基]丙基}胺
一 ^於約10分鐘内逐份添加u，_羰基二咪唑(2 39克，14 8 =莫耳)至含(25>2-({[(1，1_二甲基乙基)氧基]裁基}胺基)丁 酸¢.50克，12.3毫莫耳)之THF(l5 〇毫升)溶液中，於室溫 下攪拌30分鐘後，添加含MO-二甲基羥胺鹽酸鹽（1.32克， ^ 5 t莫耳)及DIPEA(2.36毫升，13.5毫莫耳)之DMF(4.0 =升)/合液，於室溫下攪拌該反應混合物2小時，接著於真 空中濃縮，將殘餘物以EtOAc(50毫升）稀釋並以1M aq. 201113016 HC1(2 x 20毫升）、飽和之aq. NaHC03 (2 χ 20毫升)及鹽水 (20毫升）洗滌，將有機層以Na2S〇4乾燥、過濾且於真空中 濃縮，獲得澄清無色油狀之標題化合物(2.60克，88%)， LC-MS m/z 247 (M+H)+，0.94 分鐘(滯留時間）。 中間體17 1，1-二曱基乙基曱醯基丙基]胺基曱酸酯
在 0°C 下，於含 LiAlH4(0.453 克 ’ 11.9 毫莫耳)之 Et2〇(20 毫升)溶液中逐滴添加含1,1_二曱基乙基（(15>1-{[曱基（曱 氧基)胺基]羰基}丙基)胺基曱酸酯(2.67克，10.8毫莫耳)之 Et2〇(15毫升）溶液中，於〇°C下攪拌該反應混合物30分鐘， 並先後以£1〇八(：(6.5毫升)及5%&9.硫酸氫鉀(6.5毫升)驟冷 之，將反應混合物以1M aq. HC1 (3 X 10毫升）、飽和之叫 NaHCCb (3 X 10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌，將有機層以 NaAO4乾燥、過濾且於真空中濃縮，獲得澄清無色油狀之 標題化合物’其無需進一步純化即可進行下一步驟。 中間體18 (2五，4S)-4-({[(l，l-二曱基乙基）氧基]羰基）胺基)_2_己烯酸曱
75 201113016 在室溫下，將含中間體17之Et20(15毫升)溶液添加至 一攪拌的含(三苯基正膦叉）乙酸曱酯（4.35克，13.0毫莫耳) 之Et2〇(25毫升）溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物過 夜’藉過濾作用去除固體並於真空中濃縮該溶液，藉由快 速管柱層析法(0-50% EtOAc/己烷)純化，獲得澄清無色油狀 之標題化合物（1.44克，兩步驟為55%)，LC-MS m/z 244 (M+H)+，0.98分鐘(滯留時間）。 中間體19 (2£，4Χ)-4-胺基-2-己烯酸曱酯三氟乙酸鹽
在室溫下，添加TFA(4.56毫升，59.2毫莫耳）至含 t )4({ [(1,1- 一曱基乙基）氧基]幾基}胺基)-2-己烯酸曱 =(1.44克，5.92毫莫耳）之CH2C12(30毫升）溶液中，於室 下授摔該反應混合物2 5小時並接著於真空中濃縮，以 毫升)稀釋所生成之油狀物，在攪拌中添加己烷直至 合物變得混濁’並於真空中濃縮該混合物至生成灰白 =體，將該固體研製並以玢2〇洗滌後，獲得白色固體之 =題化合物（1.19 克 ’ 78%)，LC-MS m/z 144 (M+H)+ ’ 0.46 分鐘(滯留時間）。 中間體20 [(則叫-:曱基乙基)氧基懷基}丄·丙胺醯基) 胺基]-2-己烯酸曱酯 76 201113016
將含（2五，4«S)-4-胺基己嫌酿审一尸 士 , _ G佈酉夂曱酯二氟乙酸鹽（1.19 克’ 4.63耄莫耳）、W_(第二丁4τ 一丁氧叛基)_L-丙胺酸(0.919克， 4.86 宅莫耳）、EDCI(1.77 克，925^*·^··η·、ττ 兄义25 笔莫耳）、HOBt(1.42 克’ 9.25 宅莫耳)及 NMM(1.53 毫 ff*， > ,、 宅开13.9鼋莫耳）之DEF(10.0 宅升)混合物於室溫下攪拌i小時，在麟中添加水⑽毫 升）’接著以Et〇Ac_亳升)萃取，將有機層以水(5 X ι〇〇 毫升)及鹽水(毫升)—、以娜〇4乾燥、過紅於真 空中漢縮’獲得無色玻螭狀標題化合物（1.42克，嫩。）， LC-MS m/z仍（M+H)+，⑽分鐘(滞留時間）。 中間體21 ㈣叫4-[(尽{[(1，1—二曱基乙基）氧基懷基}丄丙胺醯基) 胺基]-2-己稀酸
OH 添加 LiOH(0.541 克，22.6 毫莫耳）至含(2五，45·)-4-[(Λ^ {[(1,1-二Τ基乙基）氧基]羰基}丄_丙胺醯基)胺基]_2_己烯酸 甲醋（1.42克’ 4.52毫莫耳)之THF(25毫升)及水(25毫升;) 溶液中，於室溫下攪拌15小時後，將該反應混合物以lMaq. HC1酸化至pH=3並接著以EtOAc(100毫升）萃取，將合併 之有機層以水（100毫升)及鹽水（100毫升)洗滌，以Na2S〇4 77 201113016 乾燥、過濾且於真空中濃縮，將生成之油狀物先後以Et2〇 及己烧稀釋，於真空中濃縮後，獲得白色固體之標題化合 物(1.1 克 ’ 8l〇/〇)，LC-MS m/z 301 (M+H)+，0.91 分鐘(滞留 時間）。 中間體22 U-二甲基乙基（(16>2-{[(1\2五)-4-(1，3-二氫-2好-異，嘴 -2-基)-1-乙基·4·酮基-2-丁烯-丨-基]胺基卜丨-曱基_2_g同基乙 基)胺基曱酸@旨
將含(2瓦仏)-4-[(#-{[(1，1-二甲基乙基)氧基懷基}心 丙胺醯基）胺基]-2-己烯酸（1〇〇毫克，0.333毫莫耳）、 HATU(127 毫克，0.333 毫莫耳)及 DIPEA(0.223 毫升，1.332 毫莫耳)之CH2C12(4.0毫升)溶液在室溫下攪拌30分鐘，添 加2,3-二氫-1//-異σ引〇朵(0.038毫升，0.333毫莫耳)並持續授 拌過夜，令該反應混合物分溶於水（10毫升)及EtOAc(20毫 升）中，將有機層以水(3 X 10毫升)及鹽水(2 X 1〇毫升)洗 滌，並於真空中濃縮，獲得標題化合物（120毫克，90%)， LC-MS m/z 402 (M+H)+，1.39 分鐘（滯留時間）〇 中間體23 #2-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰基甲基-#1-(曱氧基)-L-異白胺醯胺 78 201113016
於約10分鐘内逐份添加1，1，-羰基二咪唑(2.52克，15.6 毫莫耳）至含iV-{[(l，l-二曱基乙基）氧基]羰基}_L-異白胺酸 (3.〇〇克，13.0毫莫耳)之THF(15.0毫升)溶液中，於室溫下 稅拌3〇分鐘後，添加含二曱基羥胺鹽酸鹽（139克， 14.3毫莫耳)及DIPEA(2.49毫升，14.3毫莫耳）之DMF(4.0 毫升）溶液，於室溫下攪拌該反應混合物2小時，接著於真 空中濃縮’將殘餘物以EtOAc(50毫升）稀釋並以1M aq. HC1(2 x 20毫升）、飽和之aq. NaHC03 (2 X 20毫升）及鹽水 (2〇毫升）洗滌’將有機層以Na2S04乾燥、過濾且於真空中 濃縮’藉由快速管柱層析法(3〇_1〇〇0/〇m〇Ac/己烷)純化，獲 得澄清無色之油狀標題化合物(2 62克，74%)，LC_MS w/z 275 (M+H)+ ’ 1.〇7分鐘（滯留時間）。 中間體24 U-二曱基乙基[(15,25)-1-甲醯基-2-曱基丁基]胺基曱酸酯
在0°C下，於含LiAlH4(0.399克，10.5毫莫耳)之Et2〇 (20耄升）溶液中逐滴添加含#_{[(〗，〗_二曱基乙基)氧基]羰 基}-#1-曱基-#1-(曱氧基)4-異白胺醯胺(2.62克，9.55毫莫 耳）之Et2〇(15毫升)溶液，於〇〇C下攪拌該反應混合物3〇 79 201113016 分鐘，並先後以设0入〇(6.5毫升)及5%&4.硫酸氫鉀(6.5毫 升)驟冷之，將反應混合物以1M a<l· HC1 (3 χ 10毫升）、飽 和之aq. NaHC03 (3 X 10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌，將有 機層以Na2S04乾燥、過濾且於真空中濃縮，獲得澄清無色 油狀之標題化合物，其無需進一步純化即可進行下一步驟。 中間體25 (2五，45^55)-4-(^1,1-二曱基乙基）氧基]羰基}胺基)-5·曱基 -2-庚烯酸曱酯
在室溫下’將含中間體24之Et20(15毫升）溶液添加至 —攪拌的含(三苯基膦烯）乙酸曱酯（3.83克，11.5毫莫耳)之 Et2〇(25毫升）溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物15小 時’藉過濾作用去除固體並於真空中濃縮該溶液，藉由快 速管柱層析法(0—50% EtOAc/己烷)純化，獲得澄清無色油狀 之標題化合物（1.90克，兩步驟為73%)，lC-MS w/z 272 (M+H)+，1.20分鐘（滯留時間）。 中間體26 (2^45^55)-4-胺基-5-曱基-2-庚烯酸曱酯三氟乙酸鹽
添加TFA(5.39毫升，7〇 〇毫莫耳）至含 201113016 (2五乒⑽1，1·二曱基乙基)氧基]羰基}胺基)-5-曱美 克，⑽毫莫耳)之CH2Cl2(3G毫升‘ 液中’於h下授拌該反應混合物2 5小時並接著於 3直=t2!(5毫升)稀釋所生成之油狀物，在擾拌中：加 物變得混濁’並於真空中濃縮該混合物至 ^成二白色_ ’將㈣體研製並以Et2Q 色固體之標題化合物（1.77克，89%)，LC_Ms=白 (Μ+Η) ’Ο.”分鐘（滞留時間）。 72 中間體27 峨細糾丙胺酸
將含(祝4從H-胺基-5-甲基4庚稀酸甲醋三氣乙奶 Γ，167;Λ，Γ°毫莫耳)’第三丁氧幾基)心丙胺酸心 ^•2以耳）、脆(2.38克’12.4毫莫耳）、_ 克’以宅莫耳）及ΝΜΜ(2·〇5亳升，Μ毫莫 DMF(15.〇毫升)混合物於室溫下攪拌丨 ^ 水，毫升)’接著以謝c_毫升)萃取，=:， 水(5 X 100毫升)及鹽水_毫升)洗蘇、以Na2S〇4乾^ 過濾且於真空中濃縮，獲得無色坡璃狀標題化合物㈣ 克，嶋），Lc_MWz 343 (M+H)+，114分鐘（滞留時間 201113016 中間體28 -丙胺醯 (2頌，5科[(則队1-二甲基乙基)氧基]縣}_L 基)胺基]-5-曱基-2-庚浠酸曱酉旨
OH 添加LiOH(0.626克，26.1毫莫耳）至人 (2五，4明)·4·[(則[(1，1，二曱基乙基）氧基浪基卜l_丙胺1 基）胺基]-5-曱基-2-庚烯酸曱酯（1 79克，5 23毫莫 THF(25毫升）及水(25毫升)之溶液中，於室溫下攪拌u小 時後，將該反應混合物以IMaq. HC1酸化至PH=3，並接著 以EtOAc(100毫升）萃取，將合併之有機層以水（1〇〇毫升) 及鹽水（100毫升）洗滌’以NajCU乾燥、過濾且於真空中 濃縮’將生成之油狀物先後以Et20及己烷稀釋，於真空中 濃縮後，獲得絨毛狀白色固體之標題化合物（1.42克， 83%)，LC-MS m/z 329 (M+H)+，1_〇2 分鐘（滯留時間）。 中間體29 1,1-二曱基乙基[(15)-2-(((15^2五)-4-[(1足8«S)-1卜氮雜三環 [6.2.1.02’7] Η—碳-2,4,6-三稀-11-基]-1-((15)-1-曱基丙基]-4-酮基-2-丁烯-l-基}胺基)-1-曱基-2-酮基乙基]胺基曱酸酯
將含（2五，45(，5扑4-[(^{[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰 82 201113016 基}-L-丙胺醯基)胺基]_5·甲基_2_庚烯酸（1〇〇毫克，〇 3〇5毫 莫耳）、HATU(116毫克，〇·3〇5毫莫耳)及DIpEA (〇 2〇4毫 升’ 1.218宅莫耳)之CH2C12(4.0毫升）溶液在室溫下攪拌3〇 分鐘，添加（1兄85>11-氮雜三環[6.2丨〇2,7]十一碳_2,4,6三 烯(44.2毫克’ G.3〇5毫莫耳)並持續搜拌過夜，令該反應混 合物分溶於水（10毫升)及EtOAc(2〇毫升）中，將有機層以 水(3 X 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升）洗滌，並於真空中濃縮， 獲得標題化合物（140毫克，100%) , LC_MS w/z (M+H)+，1.22分鐘(滯留時間）。 中間體30 U-—曱基乙基[(iq_2_({(1iS，2五)_4 (1，3二氫_2凡異吲哚 -2-基)小[(1办1-甲基丙基]_4-酮基丁烯]基}胺基)小甲 基-2-酮基乙基)胺基甲酸酯 人人_义。 將含（2五，4M办4_[(AM[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰 基}-L-丙胺醯基)胺基]_5_曱基_2_庚烯酸（1〇〇毫克，仍毫 莫耳）、HATU(116 毫克，0·305 毫莫耳)及 DIPEA (0.2〇4 毫 升，1.218毫莫耳)之CH2Cl2(4.〇亳升)溶液在室溫下攪拌3〇 分鐘，添加2,3-二氫_177_異吲哚（0.〇35毫升，〇 3〇5毫莫耳) 亚持續攪拌過夜，令該反應混合物分溶於水（1〇毫升）及 EtOAc(20毫升）中’將有機層以水(3 χ 1〇毫升)及鹽水(2 X ι〇 毫升)洗滌，並於真空中濃縮，獲得標題化合物（12〇毫克， 83 201113016 92%) ’ LC-MS m/z 430 (M+H)+ ’ 1.63 分鐘(滞留時間）。 中間體31 W {[(1，1-一曱基乙基）氧基]叛基J-AT1·甲基(曱氧基)心 白胺醯胺
於約10分鐘内逐份添加1，1，_羰基二咪唑(2 52克，15 6 毛莫耳）至含iV-(第二丁氧基幾基)_L_白胺酸(3 〇〇克，13.0 亳莫耳)之THF(25.0毫升)溶液中，於室溫下攪拌丨小時後， 添加含况仏二曱基羥胺鹽酸鹽（139克，143毫莫耳）及 =EA(2.49毫升，14.3毫莫耳)之DMF(6.〇毫升)溶液，於 至’现下攪拌該反應混合物2·5小時，接著於真空中濃縮，將 殘餘物以EtOAc(5〇毫升)稀釋並以1M aq Ηα(2 χ 2〇毫 、#)飽和之叫NaHC〇3 (2 χ 20毫升)及鹽水(2〇毫升)洗 =主將有機層以Na2S〇4乾燥、過濾且於真空中濃縮，獲得 足β無色之油狀標題化合物(2 34克，66%)，LC_MS Μ 2乃 (M+ii)+，U7分鐘(滯留時間）。 中間體32 J〜甲基乙基[(15>1-曱醯基-3_曱基丁基]胺基曱酸酯
在〇。(：下’於含LiAlH4(0.356克，9.38毫莫耳)之Et20 84 201113016 (20毫升)溶液中逐滴添加含妒-{[(1，1-二甲基乙基）氧基]幾 基}-#1-曱基-#1-(曱氧基)-L-白胺醯胺(2.34克，8.53毫莫耳) 之Et2〇(15毫升)溶液中，於〇°C下攪拌該反應混合物3〇分 鐘，並先後以EtOAc(6毫升)及5% aq.硫酸氫鉀(6亳升)驟 冷之，將反應混合物以1M aq. HC1 (2 X 10毫升）、飽和之 aq. NaHC〇3 (2x 10毫升)及鹽水（10毫升）洗滌，將有機層以 NasSO4乾燥、過渡且於真空中濃縮，獲得澄清無色油狀之 標題化合物，其無需進一步純化即可進行下一步驟。 中間體33 (2五，4«S)-4-({[(l，l-二曱基乙基）氧基]幾基}胺基)_6-曱基_2_ 庚稀酸曱酉旨
在室溫下’將含中間體32之Et2〇(15毫升）溶液添加至 一攪拌的含(三苯基正膦叉）乙酸曱酯（3·42克，1〇 2毫莫耳) 之Et2〇(25毫升）溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物15小 時’藉過遽作用去除固體並於真空中濃縮該溶液，藉由快 速管柱層析法(0-50% EtOAc/己烷)純化，獲得澄清無色油狀 之標題化合物（1.74克，兩步驟為75%) , LC_MS w/z 272 (M+H)+，1.22分鐘(滯留時間）。 中間體34 (2£，45>4-胺基-6-曱基-2-庚烯酸甲酯三氟乙酸鹽 85 201113016
添加TFA(4.94毫升’ 64.1毫莫耳）至含（2五,45)-4- ({[(1，1_二曱基乙基)氧基]幾基}胺基)-6-曱基-2-庚烯酸曱酯 (1.74克’ 6.41毫莫耳)之CH2Cl2(30毫升)溶液中，於室溫 下擾掉5亥反應混合物2 · 5小時並接著於真空中濃縮，以 Et2〇(10毫升)稀釋所生成之黃色油狀物，在攪拌中添加己 烧直至該混合物變得混濁，並於真空中濃縮該混合物至生 成黃色固體，將該固體研製並以EkO洗滌後，獲得灰白色 固體之標題化合物（1.35克’ 74%)，LC-MS w/z 172 (Μ+ίΙ)+，0·83分鐘(滯留時間）。 中間體35 (2£，45>4-[(尽{[(1，1_二曱基乙基)氧基]羰基卜L•丙胺醯基) 胺基]-6-甲基-2-庚晞酸曱酯
將合(2五，4Q-4-胺基-6-曱基-2-庚烯酸甲酯三氟乙酸鹽 (1_35克，4.73毫莫耳）、#-(第三丁氧羰基)-L_丙胺酸(0.94 克 ’ 4.97 毫莫耳）、edc^ 81 克，9 47 毫莫耳）、HQBtQ 45 克9.47耄莫耳）及NMM(1.56毫升，ΐ4·2毫莫耳）之 DMF(10.〇毫升)混合物於室溫下攪拌丨小時，在擾摔中添加 欠(10〇毫升）’接著以Et〇Ac(i〇〇毫升）萃取，將有機層以 86 201113016 水(5 x 100毫升)及鹽水（100毫升)洗滌、以Na2S〇4乾燥、 過濾且於真空中濃縮，獲得標題化合物（1.67克，>1〇〇〇/0， 含有一些殘餘之溶劑）’ LC-MS w/z 343 (M+H)+，1 · 15分鐘 (滞留時間）。 中間體36 基乙基)氧基]羰基}心丙胺醯基) 胺基]-6-曱基-2-庚烯酸甲酯
添加Li〇H(0.566克，23.7毫莫耳）至含（2五，仏)-4-[(#-{[(1，1_二甲基乙基）氧基]羰基卜l-丙胺醯基）胺基]_6_曱 基-2-庚烯酸甲酯（1.62克，4.73毫莫耳)之THF(25毫升)及 水(25毫升）溶液中，於室溫下攪拌15小時後，將該反應混 士物以IMaq. HC1酸化至pH=3並接著以EtOAc(100毫升) =取，將合併之有機層以水(100毫升)及鹽水（1〇〇毫升）洗 務’以NajO4乾燥、過濾且於真空中濃縮，將生成之油狀 物先後以Εΐ；2〇及己烧稀釋，於真空中濃縮後，獲得白色固 體之標題化合物（1·17 克，75%)，LC_MS w/z 329 (Μ+Η)+， 1.03分鐘（滞留時間）。 中間體37 U-—曱基乙基（(1Q-1-甲基_2-{[(1&2五)-4-{[4-曱氧基]苯 基}胺基]-1-(2-曱基丙基)_4_酮基_2_丁烯―丨—基}胺基酮基 乙基)胺基曱酸酯 87 201113016 乂Λγ^'χτ。、—人' 將含(2五，4分4-[(’{[(1，1_二甲基乙基)氧基]幾基}心丙 胺醯基)胺基]-6-曱基-2-庚埽酸(1〇〇毫克，0 305毫莫耳）、 HATU(116 毫克，0.305 亳莫耳)及 DIPEA (0.204 亳升，1.218 毫莫耳)之CH2C12(4.0毫升）溶液在室溫下攪拌3〇分鐘，添 加4-(曱氧基)-苯胺(37.5毫克，0.305毫莫耳)並持續攪拌過 夜’令該反應混合物分溶於水（10毫升)及EtOAc(20毫升) 中，將有機層以水(3 X 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)洗滌， 並於真空中濃縮’獲得標題化合物（130毫克，98%)，LC-MS m/z 434 (M+H)+ ’ 1.30 分鐘（滯留時間）。 中間體38 U-二甲基乙基五)-4-(1，3-二氫異吲哚 -2-基)-1-(2-曱基丙基)-4-輞基-2-丁烯-1-基]胺基卜^曱基_2_ 酮基乙基)胺基曱酸酯
將含(2五，45>4-[(#-{[(1，1_二曱基乙基)氧基]羰基} L•丙 胺酿基)胺基]-6-甲基-2-庚稀酸(1〇〇毫克，〇 毫莫耳）、 HATU(116 毫克，0.305 毫莫耳)及 DIPEA (〇 2〇4 毫升丨 218 毫莫耳)之CH2C12(4.0宅升）中形成之溶液在室溫下搜拌 为4里’添加2,3-—氮-1//-異p弓卜朵（0.035毫升，〇·3〇5毫莫耳) 88 201113016 並持續攪拌過夜，令該反應混合物分溶於水（10毫升）及 EtOAc(20毫升）中，將有機層以水(3x 10毫升)及鹽水(2x 10 毫升）洗滌，並於真空中濃縮，獲得標題化合物（120毫克， 92%)，LC-MS m/z 430 (M+H)+，1.62 分鐘（滯留時間）。 中間體39 (2瓦4卟4-({[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基)_6_苯基-2-庚烯酸甲酯
添加4M aq. LiOH(2·35毫升，9.39毫莫耳）至含 〇£，4外4-({[(1，1_二曱基乙基)氧基]幾基}胺基)·6•苯基_2_庚 烯酸甲酯（1.00克，3.13毫莫耳)之THF(30毫升)及水(3毫 升）之溶液中’於室溫下攪拌15小時後，將該反應混合物 以2M aq. HC1酸化至pH〜5_6，並接著分溶於水及Et〇Ac 中’以EtOAc萃取其水層後’將合併之有機層以水及鹽水 洗滌，以NajO4乾燥、過濾且於真空中濃縮，獲得黃色油 狀之標題化合物（1.23克，>1〇〇%，含有一些殘餘之溶劑）， 其經靜置後呈現部分固化，w/z 3〇6 (M+H)+，1〇3 分鐘(滯留時間）。 中間體40 I1-二甲基乙基[(1&2五)-4-{[4-(甲氧基）苯基]胺基卜4-酮基 _1-(2-苯乙基)-2-丁烯基]胺基甲酸酯 89 201113016
^將含(2五，4办4-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]幾基}胺基)_6_ 苯基-2-己烯酸(0·956克，3 13毫莫耳）、4·(甲氧基）苯胺 (0.386克’ 3 13毫莫耳）、HATU(1 19克，3 13毫莫耳)及 DIPEA (1.64毫升，9.39毫莫耳)之DMF(20.0毫升）混合物 f室溫下攪拌20分鐘，以水(5〇毫升)稀釋該反應混合物， 错過濾作用收集由該溶液沉澱出來的固體並以水洗滌，將 =固，溶於EtOAc(〜100毫升）中，以Na2S〇4乾燥、過濾且 工中濃縮，將生成之淺棕褐色固體以Et2〇研製，獲得 才下題化 s 物(〇 877 克 ’ 69%)，LC-MS w/z411 (M+H)+，1.15 分鐘（滯留時間）。 中間體41 4外4·胺基# [4_(甲氧基)苯基H-苯基-2-己烯醯胺鹽
將含U-二甲基乙基
亳莫耳)溶液於室溫下攪拌1〇 [(1乂2幻-4-{[4-(甲氧基)苯基]胺 _ J碲-i-暴J胺基曱酸酯（0.877 之1，4-二噚烧溶液，3.〇毫升， ^拌10分鐘，於真空中濃縮該 201113016 反應混合物’將生成之紫色膠狀物以己烷(〜5毫升)研製， 生成標題化合物(0.618 克 ’ 83%)，LC-MS m/z 311 (M+H)+， 0.74分鐘(滞留時間）。 中間體42 U-二甲基乙基[(1(5)-2-{[(1&2五)-4-{[4-(曱氧基）苯基]胺 基}_4_酮基-丨-(2_笨乙基)-2-丁烯-1-基]胺基}-2-酮基-1-(2_噻 吩曱基）乙基]胺基曱酸酯
將含(2五，4Q-4-胺基善[4-(曱氧基）苯基]-6-苯基-2-己稀 醯胺鹽酸鹽(0.309克’ 0.891毫莫耳）、，{[(1，1_二曱基乙基) 氧基機基}-3-(2-噻吩基)-L-丙胺酸(0.242克，0.891亳莫 耳）、HATU(0.339 克 ’ 0.891 毫莫耳)及 DIPEA (0.47 毫升， 2.70毫莫耳)之DMF(8.0毫升）混合物在室溫下攪拌分 鐘，以水（10毫升)稀釋該反應混合物，藉過濾收集由該溶 液沉澱出來的固體並先後以水及EhO洗滌，將該固體溶$ EtOAc(〜100毫升）中、以鹽水(2x50毫升)洗滌、以N^s〇 乾燥、過濾且於真空中濃縮’獲得灰白色固體之標題化人4 物(0.411 克，82%)，LC-MS m/z 564 (M+H)+，1.21 分鐘（:^ 留時間）。 刀里坪 中間體43 1，1-一甲基乙基[(1S)-1-({[(1S，2五)-4-{[4-(曱氧基）笨基]胺 91 201113016 基Μ-酮基苯乙基)_2_ 丁烯小基]胺基}羰基）丙基]胺 基甲酸酯
HCI 將含(2^,4(5)-4-胺基-JV~[4-(甲氧基)苯基]-6-苯基-2-己婦 醯胺鹽酸鹽(0.309克’ 0.891(毫莫耳）、（25>2-({[(1,1_二曱 基乙基)氧基]羰基}胺基)-丁酸(0.181克，0.891毫莫耳）、 HATU(0.339 克，0.891 毫莫耳)及 DIPEA (0.47 毫升，2.7〇 毫莫耳)之DMF(8.0毫升）混合物在室溫下攪拌20分鐘，以 水（1〇毫升)稀釋該反應混合物，藉過濾收集由該溶液沉澱 出來的固體，並先後以水及EkO洗滌，將該固體溶於
EtOAc(100毫升）中、以鹽水(5〇毫升）洗務、以Na2S〇4乾燥'、 過濾且於真空中濃縮，獲得灰白色固體之標題化合物(〇 426 克，96%)，LC-MS m/z 496 (M+H)+，1.1〇 分鐘(滯留時間）。 (2五，4办4-{[^{[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰基}_3_(2嗔吩 基)-L-丙胺酿基)胺基]-6-苯基-2-己烯酸曱酉旨
將含(2五，4iS)-4-胺基-6-苯基-2-己稀酸甲g旨三氣乙酉Λ 92 201113016 (2.90克，8.70毫莫耳）、狀{[(u二甲基乙基）氧基]幾 基}-3-(2-噻吩基）_L-丙胺酸p 48克，9 14毫莫耳）、 EDCI(3.34 克 ’ 17.4 宅莫耳）、H〇Bt(2_66 克，17.4 毫莫耳) ，ΝΜΜ(2·90毫升，26毫莫耳)之DMF(20 0毫升）混合物於 室溫下攪拌約5分鐘，藉過濾收集由該溶液沉澱出來的固 體並以水洗滌，將該固體溶於CH2C12中，藉吸管去除水， 將剩餘之有機溶液以NajO4乾燥、過濾且於真空中濃縮， 藉由快速管柱層析法(〇-4〇〇/0 EtOAc/CE^Cl2)純化，獲得白色 固體之標題化合物（3.81 克，93%)，LC-MS w/z473 ， 1·23分鐘(滯留時間）。 中間體45 (2五，45〇-4-{[ΛΜ[(1,1-二甲基乙基）氧基]羰基卜3_(2_噻吩 基)-L-丙胺醯基]胺基卜6-苯基-2_己烯酸
添加LiOH(0.965克，40.3毫莫耳）至含(2五,4办4-丨〇 {[(1,1 一曱基乙基）氧基]幾基}-3-(2-嗟吩基)-L-肉胺酿基) 胺基]-6-苯基-2-己烯酸曱酯（3.81克，8 06毫莫耳）之ΤΗρ(5〇 毫升)及水(50毫升）中形成之溶液中，於室溫下攪拌15小時 後，將該反應混合物以1M aq. HC1酸化至pH=3，並接著以 EtOAc(50毫升）萃取，將合併之有機層以水(5〇亳升)及鹽水 (50毫升)洗滌，以NajO4乾燥、過濾且於真空中濃縮了獲 93 201113016 得灰白色固體之標題化合物(3.41克，92%)，LC-MS m/z 459(M+H)+，1.12分鐘(滞留時間）。 中間體46 5-(1-曱基環丁基)-1，3,4-噻二唑-2-胺
添加胺基硫脲(thiosemicarbazide) (5.49克，60.2毫莫耳) 於含1-曱基環丁烷羧酸(藉Cowling，S. L.及Goodby，J. W. C/^所. Co臟2肌，2006, 4107_4109 之方法製備）(6.87 克，6〇 2 毫莫耳)之氧氯化磷(2.0毫升，21.5毫莫耳)溶液中，加熱該 反應混合物至100 C歷時2小時，然後令其冷卻至室溫，藉 由快速管柱層析法(CH^Cl2)純化，獲得標題化合物(9 4克: 92%) ’ LC-MS w/z 170 (M+H)+，0.61 分鐘(滯留時間）。 中間體47 U·二甲基乙基[(1θ-1-({[(1&2五)-4-{[5-(1-曱基環丁 基’3,4-喧一°坐-2-基]胺基}-4-銅基-1-(2-苯乙基）-2-丁烯 -1-基]胺基}羰基）丙基]胺基曱酸酯
將含(2五，45)-4-{[(25)-2-({[(1，1-二曱基乙基)氧基懷基}胺 基)丁酿基]胺基}-6-苯基_2_己稀酸(100毫克，〇·256毫莫耳）、 HATU(97 毫克，0.256 毫莫耳)及 DIPEA (0.179 毫升，1.024 94 201113016 毫莫耳)之CH2C12(5.0毫升)溶液在室溫下攪拌3〇分鐘，添加 5-(1-甲基環丁基)·ι,3,4-噻二唑-2-胺(43.3毫克，0.256毫莫耳) 並持續擾拌10分鐘，令該反應混合物分溶於水(10亳升)及 EtOAc(20宅升）中，將有機層以水(3 χ 1〇毫升)及鹽水(2 χ 毫升)洗滌，並於真空中濃縮，獲得標題化合物（14〇毫克， 100%) ’ LC-MS m/z 542 (M+H)+，1_32 分鐘(滞留時間）。 中間體48 1，1_二甲基乙基（(15>1-環戊基-2-{[(l；S,2五)-4-{[4-(曱氧基） 笨基]胺基}-4-酮基-1-(2-苯乙基)_2_丁烯_ι_基]胺基卜2_酮基 乙基)胺基甲酸酉旨
將含(2五，4幻-4-胺基-1[4_(曱氧基）苯基]_6_苯基_2_己烯 酸胺鹽酸鹽（130毫克’ 〇.3()6毫莫耳）、⑽·環戊基(⑽山 二曱基乙基）氧基]羰基丨胺基）乙酸（13〇毫克，〇3〇6毫莫 =)、ΒΟΡ 试劑（135 亳克，〇 3〇6 毫莫耳)及 mpEA (〇 16〇 亳升，0.919毫莫耳)之DMF(2 〇毫升)混合物在室溫下攪拌 j夺^水（1〇愛升)稀釋該反應混合物，藉過渡收集由該 >谷液沉殿出來的HI體、以水絲且於真空巾乾燥，獲得白 色固體之標題化合物（70毫克，43%)，LC-MS m/z 536 (M+H)+ ’ 1.26分鐘(滞留時間）。 中間體49 95 201113016 U-二曱基乙基[叫2-曱基]·({[(1(5 2办4 {[4 ( 苯基]胺基M_酮基-H2_苯乙基)_2· 丁稀] 丙基]胺基甲酸酯 ；厌丞）
將含(ZM科胺基I卜（甲氧基)苯基]各苯基士 酿胺鹽酸鹽（M8毫克，〇.349亳莫耳）,第三丁氧縣)_l· j胺酸(76毫克，0.349毫莫耳）、B〇p試劑（1M毫克，〇 349 宅莫耳)及DIPEA(0.183毫升，毫莫耳）之DMF(2 〇毫 ^混合物在室溫下 3小時，以水稀釋該反應混合物， 错過滤收集由該溶液跳出來_體、以水洗)狂於真空 中乾燥，獲得灰白色固體之標題化合物(85毫克，48%)， LC-MWZ510(M+H)+，U3 分鐘(滞留時間）。 中間體50 U-二曱基乙基⑽-2-({攸项小乙基_4 (4_甲氧基)_4_ 嗣基-2-丁烯小基]胺基後基)]_氮雜環丁二稀缓酸醋
將含⑽-1-{[(1，1-二曱基乙基)氧基]幾基}_2氛雜環丁 二烯羧酸(3.00 克，14.91 毫莫耳）、HATU(5 67 克，14 91 毫莫耳)及ΓΗΡΕΑ (7.81毫升，44 7毫莫耳)之 （4〇 〇 96 201113016 毫升)及DMF(4.0毫升）之溶液在室溫下授拌3〇分鐘，添加 (2五,45)-4_胺基-2-己烯酸甲酯三氟乙酸鹽(3.84克，1491毫 莫耳)並持續攪拌過夜’添加水並以EtOAc萃取，將有機= 以水洗滌兩次且以鹽水洗滌一次、以MgS〇4乾燥、過濾且 於真空中濃縮，獲得標題化合物(4·83克，99%)，LC_MS _ 327 (M+H)+，0.83分鐘(滯留時間）。 中間體51 (2五，45)-4-{[((25>1-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰基}_2_氮雜 環丁二烯基)羰基]胺基}-2-己烯酸
添加LiOH(4.83克，14.80毫莫耳）至含1,1-二曱基乙基 (2幻-2-({[(15*，2五)-1-乙基-4-(4_ 曱氧基)-4-酮基-2-丁烯基] 胺基}羰基)-1-氮雜環丁二烯羧酸酯（4.83克，14.80毫莫耳） 之THF(75毫升)及水(75毫升）之溶液中，於室溫下攪拌過 夜後，於真空濃縮該反應混合物’將該反應混合物以1M aq. HC1酸化至PH=3並接著以EtOAc萃取，將有機層以水洗 滌兩次且以鹽水洗滌一次、以MgS〇4乾燥、過濾且於真空 中濃縮，獲得標題化合物(4.50克，97%)，！^：-]\48 m/z 313 (M+H)+，0.78分鐘(滯留時間）。 中間體52 U-二曱基乙基（25)-2-((1:(112五)-4-(2,3-二氫-li/_吲哚七 97 201113016 基)-1-乙基-4_酮基_2_ 丁烯•基]胺基}羰基)_丨_氮雜環丁二 烯羧酸酯
將含（2丑，45>4-{[((25>1-{[(1，1_二曱基乙基）氧基]羰 氮雜環丁二烯基)羰基]胺基卜2_己烯酸(1 47克，4 71 毫莫耳）、HATU(1.789 克，4.71 毫莫耳)及 DIPEA(2.466 毫 升’ 14.12毫莫耳）之CH2C12(16.0毫升)及DMF(2.0毫升)之 浴液在室溫下攪拌30分鐘，添加2,3-二氫-1//-吲哚（0.529 毫升’ 4·71毫莫耳)並持續攪拌過夜，於真空中濃縮該反應 混合物並藉快速管柱層析法(0-90%EtOAc/己烷)純化，獲得 標題化合物(0.900 克 ’ 46%)，LC-MS m/z 414 (M+H)+，1.07 分鐘(滯留時間）。 中間體53 U-二曱基乙基（25〇-2-({[(1&2五)-4-(甲氧基)-1-(2-甲基丙 基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}羰基)_丨_氮雜環丁二烯羧酸酯
將含(25>1-{[(1，1_二甲基乙基)氧基]羰基卜2_氮雜環丁 二烯羧酸(403毫克，2.005毫莫耳）、HATU(762毫克，2.005 98 201113016 毫莫耳)及DIPEA (1.226毫升，7_02毫莫耳)之CH2Cl2(2〇 〇 毫升)及DMF(5.0毫升)之溶液在室溫下授拌％分鐘，添加 含(2娜)-4-胺基-6-曱基_2_庚烯酸曱醋三i乙酸鹽(572毫 克’2.005毫莫耳)之DMF(5.〇毫升)溶液並持續攪拌i小時， 添加水（100毫升）並以EtOAc(100毫升）萃取該反應混合 物，將有機層以水(5 X 100毫升)及鹽水（1〇〇毫升）洗務、以 NajO4乾燥、過濾且於真空中濃縮，獲得黃色固態之標題 化合物(609 毫克 ’ 86%) ’ LC-MS w/z 355 (M+H)+，1.06 分 鐘(滯留時間）。 中間體54 (2五，45)-4-(1((25)-1-(((1,1-二f基乙基）氧基]羰基卜2-氮雜 壤丁一稀基)¥厌基]胺基}-6-曱基-2-庚稀酸
添加LiOH(206毫克，8.59毫莫耳）至含1，1-二曱基乙 基（2分2-({[(1&2五)-4-(甲氧基)-1-(2-甲基丙基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}羰基)-1_氮雜環丁二烯羧酸酯（609毫克， 1.718毫莫耳)之THF(25毫升）、水(25毫升)及MeOH(5.0毫 升)之溶液中，於室溫下攪拌15小時後，於真空中濃縮該 反應混合物，添加水（10毫升），將該反應混合物以1M aq· HC1酸化至pH=3，並接著以EtOAc(100毫升）萃取’將合 併之有機層以水(100毫升)及鹽水(1〇〇毫升）洗務’以MgS〇4 99 201113016 乾燥、過濾且於真空中濃縮，將生成之黃色油狀物以Et20 及己烷稀釋並於真空中濃縮，獲得白色固體之標題化合物 (485 毫克 ’ 83%)，LC-MS w/z 341 (M+H)+ ’ 0.92 分鐘（滯 留時間）。 中間體55 1，1_二甲基乙基（21$>2-({[(1\2五)-4-(2,3-二氫-1弘吲哚小 基)-1-(2-甲基丙基)-4-酮基-2-丁婦-1-基]胺基}幾基)_ι_氮雜 環丁二浠竣酸酉旨
將含（2五，450-4-^((25)-1-(1(1,1-二曱基乙基）氧基]羰 基}-2-氮雜環丁二烯基)幾基]胺基}-6-曱基-2_庚稀酸(1〇〇毫 克，0.294毫莫耳）、HATU(112毫克’ 0.294毫莫耳)及DIPEA (0.154 毫升 ’ 0.881 毫莫耳)之 ch2C12(4.0 毫升)及 DMF(1.0 毫升)之溶液在室溫下攪拌30分鐘，添加2,3-二氫-1//-吲哚 (0.033毫升，0.294毫莫耳)並持續攪拌過夜，令該反應混合 物分溶於水(1〇毫升)及Et〇Ac(20毫升），將有機層以水(3 x 10毫升)及鹽水(2 X 10毫升）洗滌、且於真空中濃縮，獲得 標題化合物（174 晕克，>i〇0%)，LC_MS 442 (M+H)+， 1.16分鐘(滯留時間）。 中間體56 3-環丙基-AM[(U-二曱基乙基)氧基]裁基甲基(甲 100 201113016 氧基)-L-丙胺醯胺
於約10分鐘内逐份添加1,1，_羰基二咪嗤(2 369克， 14.61毫莫耳)至含3_環丙基(第三丁氧基羰基)_L_丙胺酸 iV〆-二環己胺(5.00克’ 12.18毫莫耳)之thf(17.0毫升)及 DMF(3.0毫升)之溶液中，於室溫下攪拌30分鐘後，添加含 二曱基羥胺鹽酸鹽（1.307克，13.40毫莫耳 DIPEA(2.340毫升’ 13.40毫莫耳)之DMF(4.0毫升)溶液 於室溫下攪拌該反應混合物3小時，以EtOAc稀釋，並、 IMaq. HC1洗滌兩次且以飽和之aq. NaHCCb洗滌兩·欠， 有機層以NajO4乾燥、過濾且於真空中濃縮，獲得標題2 合物(2.65 克，80%)，LC-MS m/z 273 (M+H)+，0.98 八级 刀逢里(滯 留時間）。 中間體57 U-二曱基乙基[(1Q-2-環丙基-1-曱醯基乙基]胺基甲酸酉t
在0°C下，於含LiAlH4(0.406克，10.70毫莫耳）之政〇 (20毫升）溶液中逐滴添加含3-環丙基-#2-{[(l，l-二曱基2 氧基]援基卜甲基-V-(曱氧基)-L-丙胺醯胺(2.65克^'土） 7 · / *5 101 201113016 毫莫耳)之Et20(15毫升)溶液中，於0°C下攪拌該反應混合 物30分鐘，並先後以EtOAc(5毫升)及5% aq.硫酸氫鉀(6 毫升)驟冷之，將反應混合物以1M aq. HC1 (2 X 40毫升）、 飽和之aq. NaHC03 (2 X 40毫升)及鹽水(40毫升）洗滌，將 有機層以Na2S04乾燥、過濾且於真空中濃縮，獲得澄清無 色油狀之標題化合物，其無需進一步純化即可進行下一步 驟。 中間體58 (2瓦4外5-環丙基-4-({[(l，l-二曱基乙基）氧基]羰基}胺 基)-2-戊烯酸曱酯
在室溫下’將中間體57於Et2〇(20毫升）中之溶液添加 至含（二苯基正膦叉）乙酸曱酯（3.90克，11.68毫莫耳）之 Et2〇(30毫升）溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物15小 時，藉過濾去除固體並於真空中濃縮該溶液，藉由快速管 柱層析法(0-50% EtOAc/己烷)純化，獲得澄清無色油狀之標 題化合物（1.59克，兩步驟為61%)，LC-MS m/z 270 (M+H)+，1.10分鐘(滯留時間）。 中間體59 (2五，45)-4-胺基-5-環丙基-2-戊烯酸甲g旨三氣乙酸鹽 102 201113016
添加TFA(4.12毫升，53.5毫莫耳）至含(2五，4办5-環丙 基-4-({[(l，l-二曱基乙基）氧基]羰基}胺基)_2_戊烯酸曱醋 (0·90克’ 3.34毫莫耳)之CH2C12(15毫升)溶液中，於室溫 下授拌該反應混合物2.5小時並接著於真空中濃縮，以 Et2〇(5毫升)稀釋所生成之黃色油狀物，於真空中濃縮之， 以Eta洗滌並予過濾，獲得灰白色固體之標題化合物(635 毫克，67%)，LC-MS m/z 17〇 (M+H)+’ 0.5〇 分鐘（滯留時間）。 中間體60 二曱基乙基（25>2-({[(1&2五)-1-(環丙基曱基)_4·(曱氧 基)-4，基_2_ 丁烯_ι·基]胺基}羰基)小氮雜環丁二烯羧酸酯
將含(2*9)-1-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰基卜2_氮雜環丁 二烯羧酸(496毫克，2.466毫莫耳）、HATU(852毫克，2.242 毫莫耳）及DIPEA (1.370毫升，7_85毫莫耳）之CH2C12(20.0 亳升)及DMF(5.0毫升）中形成之溶液在室溫下攪拌3〇分 在里，添加（2五，45>4_胺基-5-環丙基-2-戊烯酸甲酯三氟乙酸鹽 (635毫克’2.242毫莫耳)於DMF(5.〇毫升）中之溶液並持續 攪拌1小時，添加水（1〇〇毫升)並以EtOAc(100毫升）萃取 該反應混合物’將有機層以水(5 X 1〇〇毫升)及鹽水（1〇〇毫 103 201113016 升）洗滌、以NadO4乾燥、過濾且於真空中濃縮 獲得黃 色固態之標題化合物（450毫克，57%)，LC_MS _说 (M+H)+，0.99分鐘(滯留時間）。 中間體61 (2五，45>5·環丙基_4_{[(叫H[(1山二甲基乙基)氧基]幾 基}-2-氮雜環丁二烯基)羰基]胺基卜2_戊烯酸
添加LiOH(153毫克，6.38毫莫耳）至含u-二曱基乙 基（2外2-({[(1\2五)-1-(環丙基曱基)_4·(曱氧基)酮基_2_ 丁烯-1-基]胺基}裁基)小氮雜環丁二稀敌酸醋(A%毫克， 1.277毫莫耳)之THF(25毫升）、水(25毫升)及Me0H(5 〇毫 升)之溶液中，於室溫下攪拌15小時後，於真空中濃縮該 反應混合物，添加水（10毫升），將該反應混合物以1M叫 HC1酸化至PH=3，並接著以EtOAc(100毫升）萃取，將有 機層以水(100毫升)及鹽水(1〇〇毫升)洗滌，以MgS〇4乾燥、 過濾且於真空中濃縮，獲得白色固體之標題化合物(341毫 克 ’ 79%) ’ LC-MS m/z 339 (M+H)+ ’ 0.83 分鐘(滯留時間）。 中間體62 1，1-二曱基乙基五)-1-(環丙基曱基)_4_(2,3· 一氫引0朵-1-基)-4-酮基-2-丁稀-1-基]胺基}裁基)_1_氮 雜環丁二烯羧酸酯 104 201113016
將含(2£，4<S)'5-環丙基-4_{[((2^1-{[(1,1-二甲基乙基) 氧基]羰基}·2-氮雜環丁二烯基）羰基]胺基卜2_戊烯酸（11〇 毫克’ 0.325毫莫耳）、hatU(124毫克，0.325毫莫耳)及 DIPEA (0·170 毫升 ’ 〇.975 毫莫耳)之 CH2Cl2(4.〇 毫升)及 DMF(1.0毫升）之溶液在室溫下攪拌3〇分鐘，添加2,3二氫 吲哚（0.037亳升，0.325毫莫耳)並持續攪拌過夜，令該 反應混合物分溶於水（10毫升)及EtOAc(2〇毫升），將有機 層以水(3 X 1〇毫升)及鹽水(2 X 10毫升)洗滌、且於真空中 浪細’獲付才示通化合物（181毫克，>i〇〇%)，lC-MS m/z 440 (M+H)+ ’ 1.14分鐘(滯留時間）。 中間體63 U-二曱基乙基（^^)-2-(^(142五)-1-乙基_4_(曱氧基）-4-酮 基-2-丁烤-1-基]胺基}幾基)-‘氟-丨^比洛D定缓酸g旨
F
將含⑽-1-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]幾基}_4_敗心捕 胺酸(499毫克，2.140毫莫耳）、HATU(814毫克，2 14〇毫 莫耳)及dipea (i.m毫升，6 π毫莫耳)之CH2cl2(8 〇毫 升)及DMF(2.0毫升)之溶液在室溫下授拌3〇分鐘添加 105 201113016 (2£，45>4-胺基-2-己烯酸曱酯三氟乙酸鹽(550毫克，2.14毫 莫耳)並持續擾拌2小時，添加水並以EtOAc萃取該反應混 合物，將有機層以水洗滌兩次及以鹽水洗滌一次、以MgS04 乾燥、過濾且於真空中濃縮’獲得標題化合物(750毫克， 98%)，LC-MS m/z 359 (M+H)+，0.83 分鐘(滯留時間）。 中間體64 (2£，4外4-[((4<S)-1-{[(1，1 -二曱基乙基）氧基]羰基}_4_ 氟 _L_ 脯胺醯基)胺基]-2-己烯酸
添加LiOH(251毫克，10.46毫莫耳）至含ι，ι_二曱基乙 基2五)-1-乙基-4-(曱氧基)·4-酮基-2-丁嫦 -1-基]胺基}羰基)-4-氟-1-吡咯啶羧酸g旨（750亳克，2.093毫 莫耳)之THF(25毫升)及水(25毫升）之溶液中，於室溫下攪 拌過夜後’於真空中濃縮該反應混合物，將該反應混合物 以1M aq. HC1酸化至pH=3並接著以EtOAc萃取，將有機 層以水洗滌兩次及以鹽水洗滌一次，以MgS04乾燥、過濾 且於真空中濃縮，獲得標題化合物(710毫克，99%)，LC-MS 345 (M+H)+，0.70 分鐘(滯留時間）。 中間體65 1，1 -二曱基乙基（2&45>2-( {[(1 五)-4-(2,3-二氫-17/-吲哚 -1-基)-1-乙基-4-酮基-2-丁稀-1-基]胺基}羰基)_4_敦_i_fl比ρ各 106 201113016 啶羧酸酯
將含（2五,仏)-4-[((45)小{[(1,1-二曱基乙基）氧基]幾 基}-4-氟-L-脯胺醯基)胺基；1-2-己烯酸(200毫克，0.581毫莫 耳）、HATU(221 毫克 ’ 0.581 毫莫耳)及 DIPEA(0.304 亳升， 口42毫莫耳)之CH2C12(8.0毫升)及DMF(2.0毫升)之溶液 在室溫下攪拌30分鐘，添加2,3-二氫-1//-吲哚（0.065毫升， 0.581毫莫耳）並持續攪拌過夜，將反應混合物於真空中濃 縮’並藉逆相 HPLC (YMC C18 S-15 μιη/12 nm 75 X 30 毫 米製備管柱）純化，以線性梯度由10% CH3CN/H20 (0.1% TFA)至 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在 15 分鐘内洗提，獲 得標題化合物(60 毫克，23%)，LC-MS m/z446 (M+H)+,l.〇l 分鐘(滯留時間）。 中間體66 1，1-二曱基乙基（25)-2-((1:(1^2^)-1-乙基-4-(曱氧基)-4-酮 基-2-丁稀-1-基]胺基}幾基)_1_六氫σ比咬叛酸酉旨
將含(4*S)-1-{[(U-二曱基乙基）氧基]羰基}-2-六氫吡啶 羧酸(1.845克，8.05毫莫耳）、HATU(3.06克，8.05毫莫耳) 107 201113016 及DIPEA (4.22毫升，24.14毫莫耳)之 =·0毫升)之溶液在室溫顺 胺基-2-己烯S⑴旨三氟乙酸鹽⑽克，8G5毫莫耳)並持 續授拌過夜，將該反應混合物以CH2Cl2稀釋，並以水洗】 兩次且以财m將有機層於真μ濃縮、錢〇Ac 稀釋、以水洗條兩次及以鹽水洗條一次，以Mgs〇4乾燥、 過滤且於真空中漠縮，獲得標題化合物(3 Q5克，>ι〇〇% LC-MS m/z 355 (·Η)+ ’ 1.06 分鐘(滯留時間）。 中間體67 (2⑽-4-{_H_{[(U•二曱基乙基)氧基]縣}_2六氣 吡啶基)羰基]胺基}-2-己烯酸
添加Li〇H(1.031克，43.1毫莫耳)至含甲基乙基 (2$)-2-({[(11^，2五)_1_乙基_4_(曱氧基)_4_酮基_2_丁烯_1_基]胺 基}幾基）-1-六氫吡啶羧酸酯（3.05克，8.61毫莫耳）之 THF(25毫升）、Me〇H(5,〇毫升)及水(μ毫升)之溶液中於 室溫下攪拌過夜後，於真空中濃縮該反應混合物，將該反 應混合物以1M aq. HC1酸化至pH=3並接著以Et〇Ac萃 取’將有機層以水洗滌兩次及以鹽水洗滌一次，以MgS〇 乾燥、過濾且於真空中濃縮，獲得標題化合物(3 〇()克， >10〇%) ’ LC-MS m/z 341 (M+H)+ ’ 0.90 分鐘（滞留時間）。 中間體68 108 201113016 1，1-二曱基乙基（2外2-({[(15；2五H-(2,3-二氫-1斤-吲哚小 基M-乙基-4-酮基士 丁烯_丨_基]胺基}羰基氫吡啶羧酸酯
將έ (2五，45)-4-((((25)-1-^(1,1-二曱基乙基）氧基]罗炭 基}-2-六氫吡啶基)幾基]胺基卜2_己烯酸(3〇〇毫克，〇 881毫 莫耳）、HATU(335 毫克，0.881 毫莫耳)及 DIPEA (0.462 毫 升，2.64毫莫耳)之CH2C12(8.0毫升)及DMF(2.0毫升)之溶 液在室溫下攪拌30分鐘，添加2,3-二氫-1//-吲哚（0.099毫 升’ 0.881毫莫耳）並持續攪拌過夜，將該反應混合物以 CHzCl2稀釋’並以水洗滌兩次且以鹽水洗滌一次，將有機 層於真空中濃縮、以EtOAc稀釋、以水洗滌兩次及以鹽水 洗滌一次，以MgS04乾燥、過濾且於真空中濃縮，並藉逆 相 HPLC(YMCC18S-15 μιη/12ηιη75χ30 毫米製備管柱) 純化，以線性梯度由10% CH3CN/H20 (0.1% TFA)至80% CH3CN/H2O(0.1%TFA)在15分鐘内洗提，獲得標題化合物 (200 毫克，51%)，LC-MS m々442 (M+H)+，1.15 分鐘（滯留 時間）。 中間體69 1，1-二甲基乙基（2分2-({[(l*S，2五)-4-(曱氧基)-1-(2-甲基丙 基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}羰基)-1-六氫吡啶羧酸酯 109 201113016
將含二甲基乙基）氧基]羰基}_2_六氫吡啶 缓酸(1.268克’ 5.53毫莫耳）、HATU(2.103克，5.53毫莫耳) 及DIPEA (2.90毫升’ 16 59毫莫耳）之CH2Cl2(1〇 〇毫升) 及DMF(2.0毫升）之溶液在室溫下攪拌3〇分鐘，添加含 (2^45)-4-胺基-6·曱基-2-庚烯酸曱酯三氟乙酸鹽（0.947 克’ 5.53毫莫耳)之CH2C12溶液，並持續攪拌過夜，將該反 應混合物以EtOAc稀釋，並以水洗滌兩次且以鹽水洗滌一 次’將有機層以MgS〇4乾燥、過濾且於真空中濃縮，獲得 標題化合物(2.11克，1〇〇%)，1^-]\^所/2 383 如+11)+，1.13 分鐘(滯留時間）。 中間體70 (2瓦4卟4-{[((2办1-{[(1，1_二曱基乙基）氧基]幾基}·2_六氫 吡啶基)羰基]胺基}-6-甲基_2_庚烯酸
添加LiOH(0.661克，27.6毫莫耳)至含1,1-二甲基乙 基（2iS)_2-({[(l*S，2五)-4-(曱氧基)-1-(2-曱基丙基)-4-酮基_2_丁 烯-1-基]胺基}叛基)-1-六氫η比唆叛酸醋(2.11克，5.52亳莫耳) 之THF(25毫升）、MeOH(5.〇毫升)及水(2·5毫升)之溶液中， 110 201113016 於室溫下攪拌過夜後，於真空中濃縮該反應混合物，將該反 應混合物以lMaq_HCl酸化至PH=3並接著以Et0Ac萃取， 將有機層以水洗滌兩次及以鹽水洗滁一次，以MgS04乾燥、 過濾且於真空中濃縮’獲得標題化合物(2.01克，99%)， LC-MS m/z 3仍（m+H)+，1.〇5 分鐘(滞留時間）。 中間體71 1，1-二曱基乙基（2卟2-({[(15(，2五)-4-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)_4酮基-2-丁烯小基]胺基}戴基)小六氫 0比咬羧酸酯
將含（2五，4介4_{[((25>1-{[(1，1-二甲基乙基）氧基]獄 基}-2-六氫吡啶基)羰基]胺基}_6_甲基_2-庚烯酸(2〇〇毫克， 0.543毫莫耳）、HATU(206毫克，0.543毫莫耳)及DIPEA (0.284 毫升 ’ 1.628 毫莫耳)之 CH2Cl2(8.〇 毫升)及 DMF(2.0
毫升）之溶液在室溫下攪拌30分鐘，添加2,3-二氫吲哚 (0.061毫升，0.543毫莫耳)並持續攪拌過夜，將該反應混合 物以EtOAc稀釋，並以水洗務兩次立以鹽水洗〉條一次，將 有機層以MgS〇4乾燥、過濾、於真空中濃縮，並藉逆相HPLC (YMC C18 S-15 μηι/12 nm 75 X 30毫米製備管柱)純化，以 線性梯度由 10% CH3CN/H20 (〇·1% TFA)至 80% CH3CN/H2〇 (0.1% TFA)在15分鐘内洗提’獲得標題化合物 111 201113016 (143 毫克，56%) ’ LC_MS m/z470 (M+H)+，1.28 分鐘(滞留 時間）。 中間體72 (2五，4S)-4-({[(l，l-二曱基乙基）氧基]羰基}胺基)_6_曱基-2· 庚烯酸
添加 LiOH(2.206 克，92.00 毫莫耳）至含 (2五，4分4-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}胺基)-6-曱基-2-庚 烯酸曱酯（5.00克，18.43毫莫耳）之THF(15毫升）、 MeOH(15.0毫升)及水(15毫升)之溶液中，於室溫下擾拌2 小時後’於真空中濃縮該反應混合物，將該反應混合物以 6M aq. HC1酸化至pH=5並接著以EtOAc萃取，將有機層 以水洗滌，以NaJO4乾燥、過濾且於真空中濃縮，獲得白 色半固體之標題化合物（4.7克，99%)，LC-MS m/z 158 (M+H_Boc)+ ’ 0.94分鐘（滯留時間）。 中間體73 1，1-一曱基乙基（1忒2五)-4-(2,3-二氫-1付_?1弓丨1|朵_1_基)_1_(2_甲 基丙基)-4-嗣基_2-丁稀-1 -基]胺基曱酸酉旨
於含(2五，4^-4-(^(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)_6_ 112 201113016 甲基-2-庚烯酸(4.70克，18.26毫莫耳)之DMF(3〇〇毫升) 溶液中添加BOP試劑（8.08克，18.26毫莫耳)及mpEA (6 38 毫升，36.5毫莫耳），在室溫下攪拌5分鐘後，添加2,3_二 氫-1/f-吲哚（2.053毫升，18.26毫莫耳)並持續擾拌過夜，將 3亥反應混合物以水稀釋並以EtOAc萃取，將有機層以藥水 洗滌、以NajO4乾燥、過濾、於真空中濃縮，並藉快速管 柱層析法(0-20%EtOAc/己院)純化，獲得白色固體之標題化 合物(4.83克，74%)’1^-]^所/^ 359(]^+11)+，1.18分鐘(滯 留時間）。 中間體74 (1&2五)-4-(2,3·二氫-1//-吲0朵_ι_基)小(2·甲基丙基)_4肩基 •2· 丁稀-1-基]胺
添加TFA(10_36毫升’ 134.5毫莫耳）至含ι，ι_二甲基乙 基（1忒2五)-4-(2,3-二氫_1凡吲哚·〗_基)_丨_(2_曱基丙基)-4-納 基-2胃丁烯_1-基]胺基曱酸酯（4.82克，13.45毫莫尊）之 Ct^ChpO.O毫升）溶液中’於室溫下攪拌該反應混合物2 小4並接著以6M aq. KfaOH鹼化，經分離各層後，將有機 f以水洗滌、以Na4〇4乾燥、過濾、且於真空中濃縮，獲 知標題化合物(3.30克，95%)，！^：-]\^爪々 259 (]^+11)+，0.77 分鐘(滯留時間）。 中間體75 113 201113016 1，1-二甲基乙基（25>2-({[(1&2五)-4-(2,3-二氫-1//-吲哚-1_ 基甲基丙基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}羰基)-1-六氫 吼咬缓酸画旨
於含(2外4-{[(1，1_二曱基乙基）氧基]羰基卜2_六氫吡啶 羧酸（1.775克’7.74毫莫耳）之〇]^(20.0毫升）溶液中添加 BOP 試劑(3.42 克，7.74 毫莫耳)及 〇ΙΡΕΑ(2.70 毫升，15.48 毫莫耳）’在室溫下攪拌5分鐘後，添加（15^2^)-4-(2,3-二氫 -l/ί-吲呼、-1-基)-1-(2•甲基丙基)_4_g同基-2-丁稀-1-基]胺(2.00 克，7.74毫莫耳)並持續攪拌1小時，將該反應混合物以水 稀釋並以EtOAc萃取，將有機層以鹽水洗滌、以Na2s〇4 乾燥、過濾、於真空中濃縮，並藉快速管柱層析法 (0-30%EtOAc/己烷)純化，獲得白色固體之標題化合物（3⑽ 克，85%) ’ LC-MS m/z 47〇(M+H)+，I.26 分鐘(滞留時間）。 或者是，此標題化合物可藉下列步驟製備： 於含⑽-4-{[(1，1-二曱基6基)氧基機基}_2_六氫一 羧酸(3.28克，14.32毫莫耳)及HATU(5 45克，14 32毫= 耳)之DMF(15毫升)溶液中添加NMM (3 15毫升，二 莫耳），在室溫及氮氣下攪拌3〇分鐘後，添加$ (1從)-4-(2,3-二氫-lP弓卜朵]-基)心必甲基丙基)冰綱二 -2-丁烯-1-基]胺(3.70 克’14.32 毫莫耳)之 CH2Cl2(l5 〇 毫^) 114 201113016 溶液’並令該反應混合物於室温及氮氣下靜置18小時，將 該反應混合物以CH2C12(100毫升）稀釋並以水(2 x 毫升） 及鹽水（100毫升）洗務，令有機相通過一疏水性滤膜並於真 空中濃縮至約30毫升’藉快速管柱層析法(〇_50%Et〇Ac/ 環己烧)純化，獲得白色泡沫狀標題化合物（5.68克，84%)， LC_MS 所厶 470(M+H)+ ’ 1.26 分鐘(滯留時間）。七 NMR (400 MHz, DMSO-J6) (5 ppm 8.12 (br. s, 1H), 8.02-7.87 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (t, 7=7.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, 7=5.3, 15 Hz, 1H), 6.35 (d, J=15 Hz, 1H), 4.66-4.49 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.79 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.21-3.05 (m, 3H), 2.07 (d, 7=13 Hz, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.52-1.13 (m, 13H)，0.93-0.87 (m, 6H)。 中間體76 1，1-二曱基乙基（25)-2-^((15^2^-1-(2-曱基丙基）-4-酮基 -4-{[5_(三氟曱基)-l，3,4-噻二唑-2-基]胺基}-2-丁烯-1-基)胺 基]羰基}-1-氮雜環丁二烯羧酸酯
將含（2五，仏)-4-{[((26>1-{[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰 基}-2-氮雜環丁二烯基)羰基]胺基}_6_曱基_2_庚烯酸(4〇〇毫 克’ 1.175宅莫耳）、HATU(447毫克，1.175毫莫耳）及DIPEA (0.616 毫升 ’ 3·53 毫莫耳)之 CH2C12(4.0 毫升)及 DMF(1.0 115 201113016 毫升)溶液在室溫下攪拌30分鐘，添加5-(三氟曱基)-i，3,4-噻二唑-2-胺(219亳克，1 293毫莫耳)並持續攪拌丨小時， 令該反應混合物分溶於水（1〇毫升)及Et〇Ac(2〇亳升），將 有機層以水(3 X 1〇毫升)及鹽水(2 χ 1〇毫升)洗滌、且於真 空中濃縮，獲得標題化合物(656毫克，>l〇〇%)，LC-MSm/z 492 (M+H)+ ’ 1.17分鐘（滯留時間）。 中間體77 U-二曱基乙基（25)-2-(1:(15,2五)-1-(2-曱基丙基）_4-{曱基 [5-(二氟曱基)_ι，3,4-噻二唑_2_基]胺基卜4-酮基_2_丁烯_ι_基) 胺基]羰基}-1-氮雜環丁二烯羧酸酯
將含（2五，4*S)-4-{[((25>1 - {[(1,1 -二曱基乙基）氧基]羰 基} 2氣雜ί衣丁一稀基)幾基]胺基]>-6-曱基-2-庚稀酸(600毫 克’ 1.763毫莫耳）、HATU(737毫克，1.939毫莫耳)及DIPEA (1.539 毫升 ’ 8.81 毫莫耳)之 CH2C12(4.0 毫升)及 DMF(1.0 毫升)之溶液在室溫下攪拌30分鐘，添加尽曱基-5-(三氟曱 基)-1，3,4-噻二唑-2-胺(323毫克，1.763毫莫耳)並持續攪拌 過夜，令該反應混合物分溶於水（1〇毫升）及EtOAc(20毫 升）’將有機層以水(3 χ 10毫升)及鹽水(2 χ 10毫升)洗滌、 且於真空中濃縮，獲得標題化合物（516毫克，58%)，LC-MS 所/z 5〇6 (M+H)+，I.22分鐘(滯留時間）。 中間體78 116 201113016
U-二甲基乙基（2lS,4S)_2_{[((liS,2五)小乙基_4_酮基 -4-{[5-(三氟曱基)_丨，3,4_噻二唑_2_基]胺基}_2_丁烯基）胺 基]隸基}_4-氟-l-α比略羧酸醋 F
將含（2五二曱基乙基）氧基]羰 基Μ_氟-L-脯胺醯基)胺基]_2_己烯酸(513毫克，1.490毫莫 耳）、HATU(566 毫克，1.490 毫莫耳)及 DIPEA(0.781 毫升， 4.47毫莫耳)之CH2C12(4.0毫升)及DMF(1.0毫升）溶液在室 溫下攪拌30分鐘’添加5-(三氟曱基)_;ι，3,4-噻二唑-2-胺(252 笔克’ 1.490宅莫耳）並持續授拌過夜，將該反應混合物於 真空中濃縮，並藉逆相HPLC (YMC C18 S-15 μιη/12 nm 75 X 30毫米製備管柱）純化，以線性梯度由10% ch3cn/h2o (〇.10/0 TFA)至 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在 15 分鐘内洗 提’獲得標題化合物（460毫克，62%)，LC-MS w/z 496 (M+H)+，1.08分鐘(滯留時間）。 中間體79 U-二曱基乙基（25)-2-((((15^2五)-1-(2-曱基丙基）-4-酮基 1{[5-(三氟曱基)-1，3,4-噻二唑-2-基]胺基}-2-丁烯-1-基）胺 基]羰基}-1-六氫吡咬羧酸酯 117 201113016
將含(2瓦4分4_{[((25>1-{[(1，1-二甲基乙基）氧基]幾 基}-2-六氫吼咬基)幾基]胺基}_6_甲基-2-庚稀酸(2〇〇毫克， 0.543毫莫耳）、HATU(206毫克，0.543毫莫耳)及DIPEa (0.284 毫升，1.628 毫莫耳)之 CH2C12(8.0 毫升)及 dMF(2.0 毫升）之溶液在室溫下攪拌30分鐘’添加5_(三氟曱 基)-1，3,4-嘍二唑-2-胺(92毫克，0.543毫莫耳)並持續攪拌過 仪，將§亥反應混合物以EtOAc稀釋，並以水洗滌兩次且以 鹽水洗滌一次、以MgS〇4乾燥、過濾、於真空中濃縮、於 真空中濃縮’並藉逆相HPLC (YMC C18 s_15 μιη/12 nm 75 χ 3 〇.窀米製備管柱）純化，以線性梯度由丨cH3CN/H2〇 (0.1% TFA)至 80〇/〇 ch3CN/h2〇 (0.1% TFa)在 15 分鐘内洗 提’獲得標題化合物（6〇毫克，21%)，LC-MS m/z 520 (Μ+Η)+，1.31分鐘(滞留時間）。 中間體80 1-(氯乙醯基)-2,3_二氣旁朵
CI
^ ςΛ/1古#二、分鳍内逐滴添加氯乙醯基氣化物(40.3毫 莫耳)之丙毛酮G00^ 2,3二氮_1如引°朵(37.6毫升，336毫 、 " 笔升）溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物 118 201113016 1小時且接著再冷卻至〇t：，添加水(300毫升)並以m〇Ac(2 X 500毫升）萃取該反應混合物’將合併之有機相以飽和之 aq. NaHC〇3(400毫升)及鹽水(200毫升）洗滌、以河以〇4乾 燥並於真空中濃縮，獲得褐色固體之標題化合物（5012克， 76%)，LC-MS w/z 196A98(M+H)+，0.84 分鐘(滞留時間）。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.23 (d, J=8 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.08 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.18 (t, y=8.3 Hz, 2H)，4.17 (s，2H)，3.26 (t，J=8.3 Hz，2H)。 中間體81 [2-(2,3-二氫-1私吲哚-1-基)-2-酮基乙基](三苯基）鱗氣化
添加三苯基膦(67.2克，256毫莫耳）至含}_(氯乙醯 基)-2,3-二氫-1外·吲#(50./2克，256毫莫耳)之曱苯(5〇〇毫 升)溶液中，於迴流及氮氣下邊快速攪拌邊加熱該反應混合 物24小時，令該反應混合物冷卻至室溫，將固體藉過濾作 用收集並以甲苯(200毫升）先滌，將固體於真空中乾燥，獲 得黃褐色固體之標題化合物（110克，94%)，LC-MS m/z 422 (M+H)+，0.92 分鐘(滯留時間）。lH NMR (働 MHz，CDCl3) 5 ppm 8.03-7.95 (m，6H)，7.88 (d，Hz，1H)，7.77-7.71 (m， 3H)，7.68-7.62 (m，6H)，7.18 (d，扣7 3 Hz，m)，7 〇9 (t，戶7 3 Hz，1H)，7.02 (t，*/ 7·3 Hz，1H)，5 96 (d, J=12 8 Hz, 2H)，4 78 119 201113016 (t, «7=8.3 Hz，2H)，3.27(t，《7=8.3 Hz, 2H)。 中間體82 l-[(三苯基-λ 5-正膦又）乙醯基]_2,3_二氫·ι私吲哚
以2.0Μ aq. Na〇H(500毫升，1000毫莫耳）處理含 [2-(2,3-二氫-1仏吲哚基)_孓酮基乙基](三苯基）鱗氣化物 (110克，240毫莫耳)之甲苯(5〇〇毫升）懸浮液，並於室溫下 攪拌該反應混合物30分鐘’添加CH2C12(200毫升)並於室 溫下授拌該反應混合物3小時’分離該二相並以CH2C12(100 毫升)萃取其水相’將合併之有機相於真空中濃縮以提供黃 褐色泡洙，以Et2〇(300毫升)處理之，將生成之固體藉過濾 作用收集、以Et2〇洗滌、並乾燥至生成灰白色固體之標題 化合物(102.7 克，丨01%)，LC-MS 所422 (M+H)+ ’ 0.91 分 鐘（滯留時間）。NMR (400 MHz，CDCl3)(5ppm 8.03 (d， /=8 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 6H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 6H), 7.08 (d, ^=7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J=1.5 Hz, 1H), 6.76 (t, Hz, lH), 4.06 (t, /=8.5 Hz, 2H), 3.12 (t, 7=8.5 Hz, 2H), 2.94(br. d,户15·8 Hz，1H)。 中間體83 1，1-二曱基乙基[(15>3-曱基-1-(4-嗎福咁基羰基）丁基]胺 基甲酸西旨 120 201113016
在0°C下’添加嗎福啩（10.36毫升，119毫莫耳）及 NMM(13.07毫升’ 119毫莫耳)至含^(第三丁氧基羰基)丄_ 白胺酸(25克，108毫莫耳）之CH2C12(200毫升)溶液中，於 約15分鐘内逐份添加1，1’-幾基二味^坐(22.79克，119毫莫 耳）至該反應混合物中’於室溫下授拌2〇小時後，依序以 1M aq. HC1 (2 X 250 毫升）、水(250 亳升）、飽和之 aq· NaHC〇3 (2x250毫升)及鹽水(250毫升）洗滌該反應混合物，將有機 相以MgS〇4乾燥並於真空中濃縮，獲得淡黃色膠狀之標題 化合物(23.39 克，72%)。111>^11(400]^1^,€〇(：13)(5卯111 5.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.76-3.45 (m, 8H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.54-1.35 (m, 11H), 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.93 (d，J=6.8 Hz，3H)。 中間體84 1，1-二曱基乙基[(11^2五)-4-(2,3-二氫-1//_吲哚_1_基)_1_(2_ 甲基丙基)-4-S同基-2-丁烯-1-基]胺基甲酸酉旨
在 〇 C 下’將 LiAlH4(lM 之 Et20 溶液，37.4 毫升，37.4 氅莫耳）逐滴添加至含1，1-二甲基乙基甲基小(4_嗎 才田σ林基幾基）丁基]胺基甲酸S旨(9.36克，31·2毫莫耳)之2- 121 201113016 甲基四氫呋喃（100毫升)溶液中，於 .x 卜攪拌該反應混合 物50分鐘，並在保持溫度低於10X：之情 产… 凡下以5%aq.硫酸 氫鉀(50毫升)驟冷之，分離各相並將水相以2甲基四氫呋 喃（2 X 100毫升）萃取，將合併之有機相以鹽水洗滌、以
MgS〇4乾燥並予過遽，在此溶液中添加ι_[(三苯基-又5-正 私叉）乙醯基]-2,3-二氫-1//-令朵（13.13克，31.2毫莫耳)並於 室溫下攪拌該反應混合物20小時，於真空中去除溶劑並將 殘餘物溶於CH2C12(50毫升）中’藉快速管柱層析法 (〇-40%EtOAc/環己烷）純化，獲得白色固體之標題化合物 (5.16 克，46%)，LC-MS m/z 359 (M+H)+，1.23 分鐘（滯留時 間）。巾 NMR (400 MHz, DMSO〇(5ppm 8.12 (br. s，1H)， 7.24 (d, J=7 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 (t, y=7.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=6.3, 15 Hz, 1H), 6.39 (d, J=15 Hz, 1H), 4.26-4.09 (m, 3H), 3.15 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.46-1.27 (m, 11H), 0.90 (d, J=3 Hz, 3H), 0.88 (d，J=2.8 Hz, 3H)。 中間體85 u-二曱基乙基[(1&2五)-4-(2,3-二氫_1F-吲哚-1-基)-1-(2-曱基丙基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基甲酸酯
於-5°C下，在保持溫度低於〇〇C之情況下，將LiAlH4(lM 之EtzO溶液’ 36.1毫升，36.1毫莫耳）逐滴添加至含 122 201113016 iV2-{[(l，l-二曱基乙基）氧基]羰基}-Α^-甲基_JV〗_(曱氧基)_L-白胺醯胺(7·92克，28.9毫莫耳)之2-甲基四氫呋喃（15〇毫 升）溶液中，於-5°C下攪拌該反應混合物20分鐘，並在保持 溫度低於l〇°C之情況下以含硫酸氫鉀(6.88克，50.5毫莫耳） 之水（150毫升）溶液驟冷之，分離各相並將水相以2-甲基四 氫吱喃（150毫升）萃取’將合併之有機相依序以2M aq. HC1 (2 X 100毫升）、飽和之aq. NaHC〇3 (2 X 1〇〇毫升）及鹽水 (100毫升）洗滌、以MgS04乾燥並予過濾，在此溶液中添加 1-[(三苯基-λ5-膦婦）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚（12.17克， 28.9毫莫耳)並於室溫下攪拌該反應混合物2〇小時，於真 空中去除溶劑並將殘餘物溶於CH2C12(20毫升）中，藉快速 官柱層析法(0-50%EtOAc/環己烷）純化，獲得白色固體之標 題化合物（8.45 克 ’ 82%)，LC-MS m/z 359 (M+H)+，1.23 分鐘（滯留時間）。NMR (400 MHz，DMSO〇(5ppm 8.12 (br. s, 1H), 7.24 (d, J=l Hz, 1H), 7.15 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 7.06 (d，/=8.3 Hz，1H)，7.00 (t，j=7.3 Hz，1H), 6.70 (dd，J=6.3, 15
Hz, 1H), 6.39 (d, J=15 Hz, 1H), 4.26-4.09 (m, 3H), 3.15 (t, */=7.8 Hz, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.46-1.27 (m, 11H), 0.90 (d, J=3
Hz，3H)，0.88 (d, J=2_8 Hz，3H)。 中間體86 U-二曱基乙基{(15>1_(環丁基曱基)_2_[曱基（曱氧基）胺 基]-2-酮基乙基）胺基甲酸酉旨 123 201113016 毫莫==?加Μ、幾基二咪烟2克，- ΐ rf 下_3G分鐘後，添加含助Λ ==酸鹽⑽克，·〇毫莫耳)及删 混人=iMF(4.0毫升)溶液’於室溫下攪拌該反應 犯。物20小時，接著添加額外之DMf(6〇毫 DIPEA(5,〇毫升）’於室溫下再攪拌7小時後，再添加額外 之况〇-二曱基羥胺鹽酸鹽（〇 5克，5丨毫莫耳），並於室溫 下再攪拌該混合物15小時，然後以Et〇Ac(1〇〇毫升)稀釋 該反應混合物並先後以1M aq. HC1(2 X 5 0毫升)及飽和之aq
NaHC〇3 (2 X 50毫升)洗滌之’將有機層以NazSO4乾燥、過 濾且於真空中濃縮，獲得澄清無色油狀之標題化合物(3.51 克 ’ 84%) ’ LC-MS m/z 287 (M+H)+，1.05 分鐘（滯留時間）。 中間體87 U-二曱基乙基[(15>2-環丁基小曱醯基乙基]胺基甲酸酉旨
μΛ 於〇°C下，在保持内部溫度不超過5°c之情況下，在含 LiAlH4(0.512克，13.48毫莫耳)之Et2〇(30毫升)溶液中，逐 124 201113016 滴添加含ι，ι-二甲基乙基(環丁基甲基)_2_[甲基（曱 氧基)胺基]-2-酮基乙基}胺基甲酸酯（3 51克，12 26毫莫耳) 之Et2〇(20毫升)溶液，於〇它下攪拌該反應混合物3〇分鐘， 並在保持内部溫度S 5°C之情況下先後逐滴添加
Et2O(10 毫 升)及5% aq·硫酸氫鉀（1〇毫升）以驟冷之，將該反應混合物 以 1M aq. HC1 (2 X 40 毫升）、飽和之叫 NaHc〇3 (2 X 4〇 毫 升)及鹽水(40毫升)洗滌，將有機層以乾燥、過濾並 於真空中濃縮，獲得澄清無色油狀之標題化合物，其無需 進一步純化即可進行下一步驟，LC_MS w/z 228 (M+H)+， 0.97分鐘（滯留時間）。 中間體88 (城价5-環丁基二曱基乙基）氧基]幾基}胺 基)-2-戊烯酸曱酯
在室溫下，將含中間體87之Et2〇(20毫升）溶液添加至 搜摔的含(二本基膦稀）乙酸曱g旨（4.92克，14.7毫莫耳)之 设2〇(40毫升)溶液中，於室溫下攪拌該混合物15小時，藉 過濾去除固體並於真空中濃縮該溶液，藉由快速管柱層析 法(0-5 0% EtOAc/己烷)純化，獲得澄清無色油狀之標題化合 物(2.5 克’兩步驟為 72%)，LC-MS m/z 284 (M+H)+，1.15 分鐘(滯留時間）。 □ 125 201113016 中間體89 2·({[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基)_4,4,4_三氟丁酸
於含2_胺基4,4,4-三氟丁酸(3.0克，19.1毫莫耳）之1Μ aq.=aOH(28.6亳升’ 28 6毫莫耳）、第三丁醇(35毫升)及水 (40笔升）之溶液中，一次添加二-第三丁基重碳酸酯（6 65毫 升’ 28.6耄莫耳），於室溫下攪拌15小時後，以水(20毫升) ，己烧(12°毫升)獅該混合物，將7JC層分離出、冷卻至。 C並在劇烈擾拌下以iM aq·硫酸氫鉀酸化至pH 2-3，將該 混合物以EtOAc萃取、以Na2S04乾燥、過濾並於真空中濃 縮，獲得黃色油狀之標題化合物(5·92克，121%，潮濕含殘 留溶劑）’其經靜置後即部分固化形成一灰白色固體， LC-MS w/z 258 (M+H)+，0.85 分鐘(滯留時間）。 中間體90 1，1-二曱基乙基（3,3,3·三氟-1气[曱基（曱氧基）胺基]羰基} 丙基)胺基曱酸酯
於約10分鐘内逐份添加1，Γ_羰基二咪唑(3 67克，22 7 毫莫耳）至含2-({[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基丨胺基)-4,4,4_ 三氟丁酸(5.92克’ 23.0毫莫耳)之thf(35毫升）溶液中，於 126 201113016 ^皿了授拌卜〗、時後，添加含邮_二甲絲 克’ 2〇.8毫莫耳）及mPEA(3.63毫升，2〇·8毫 DM+F(8.〇爱升)溶液，於室溫下撥掉該反應混合物η、小時， 接著於真空中濃縮，將殘餘物以Et〇Ac(l〇〇毫升)稀釋，並 以 1M aq. HC1(2 X 50 毫升）、飽和之 aq NaHC〇3 (2 X % 毫 升)及鹽水(50毫升)洗滌，將有機層以叫犯4乾燥、過遽^ 於真空中濃縮，獲得灰白色固體之標題化合物(5.33克，兩 步驟為 93%)，LC-MS m/z301 (M+H)+，0.97 分鐘（滞留時間）。 中間體91. 1，1-二甲基乙基（3,3,3-三氟-i_曱醯基丙基)胺基曱酸酯 Ο 1 〇
CF, π
Ή cf3
丫 V 於〇 C下，在保持内部溫度不超過5。〇之情況下，在含 LiAlH4(0.741克，19.5毫莫耳)之玢2〇(40毫升）溶液中，逐 滴添加含1，1-二甲基乙基（3,3,3-三氟-1-{[甲基（甲氧基)胺 基]^基}丙基）胺基曱酸S旨（5.33克，17.8毫莫耳）之於 Et2〇(30毫升）溶液，於0°C下攪拌該反應混合物3〇分鐘， 並在保持内部溫度S5°C之情況下先後逐滴添加Et2〇(1〇毫 升)及5% aq·硫酸氫鉀（10毫升）以驟冷之，然後將該反應混 合物以1M aq. HC1 (2 X 40鼋升）、飽和之叫NaHC03 (2 X 40 毫升)及鹽水(40毫升)洗滌，將有機層以Na2S04乾燥、過濾 並於真空中濃縮，獲得澄清無色油狀之標題化合物，其無 需進一步純化即可進行下一步驟，LC-MS w/z 242 201113016 (M+H) ’ 0.74分鐘(滞留時間） 中間體92 (2£)-4-({[(1,1 己烯酸甲酯 甲基乙基)氧基]幾基}胺基)-6,6,6-三氟_2. <在室溫下二將含中間體91之Et2〇(30毫升)溶液添加至 -授拌的含(二笨基膦烯）乙酸甲酿(7 12克，21 3毫莫耳)之 Et2O(40毫升)溶液中，於室溫下授拌該混合物15小時，藉 過濾去除固體並於真^巾丨農難溶液，藉由快速管柱層才; 法(0-70% EtOAc/己烧）純化，獲得白色固體之標題化合物 (4.14 克’兩步驟為 78°/〇) ’ LC-MS m/z 298 (M+H)+，1 〇3 分 鐘(滯留時間）。 ^ 中間體93-96 中間體93-96 (表I)係由商業上可取得之B〇c_保護之α_胺基 酸根據中間體31-33之步驟製得。 土
表I 中間體 R3 LC-MS~~~--- 名稱 m/z (M+H)+ 間(分鐘) 128 201113016 93 94
Y 95 96 中間體97 Δ (2尽45)-5-環己基 -4-({[(1，1-二曱基乙基) 氧基]羰基}胺基)-2-戊 烯酸曱酉i_ (2^45)^4-( {[(1,1-二曱 基乙基）氧基]羰基}胺 基）-6,6-二甲基-2-庚烯 酸曱酯 (2^,45)-4-環—另基 -4-({[(1，1_二曱基乙基） 氧基]羰基}胺基）-2-丁 烯酸曱酯(2EAS)^4-({[(1,1- SL~~f 基乙基）氧基]羰基}胺 基)-2-庚烯酸甲酯 312 286 256 258 二曱基乙基似4卟2-({[(1&2五)-4-(2,3-二氫吲哚 -1·基)-1-(2-甲基丙基)_4_酉同基_2-丁稀巧基]胺基}罗炭基)-4_氟 -1-°比咯啶羧酸酯
將含[(15^)-4-(2,3-二氫-li/·吲哚 _ι_基曱基丙 基）4酮基_2_丁烯小基]胺（丨5〇毫克，〇 mi毫莫耳）、（仏)_ 二甲基乙基)氧基]羰基氟-L-脯胺酸（135毫克， 0.581毫莫耳）、毫克’ 〇 毫莫耳)及腳Μ (0_203毫升，U61毫莫耳)之DMF(2 〇毫升)溶液在室溫下 攪拌1小時，將該粗製之反應混合物藉逆相HPLC純化， 1.31 1.19 1.03 1.10 129 201113016 以線性梯度由40% CHsCN/KbO (0.1〇/〇曱酸）至90% CH3CN/H2O (0.1%曱酸)洗提’獲得標題化合物(52毫克， 19%) ’ LC-MS w/z 474(M+H)+，1.12 分鐘（滯留時間）。 式(I)化合物 實施例1 丙胺醯胺基)-6-苯基各(苯甲基)-2-己烯醯胺 鹽酸鹽
將含1，1-二甲基乙基[(1外i曱基·2酮基 -2-({(15·，2五)-4-酮基-1-(2-苯基乙基)_4_[(苯曱基)胺基]_2_丁 烯-ι-基}胺基）乙基]胺基曱酸酯(2 00克，43毫莫耳)之濃 HC1 (2.G毫升)溶液於室溫下料丨小時，將該反應混合物 以飽和之aq.NaHC〇3鹼化至PH 8或9，並接著以EtOAc(4 X 100毫升）萃取，將合併之有機層以水(2 X 5〇毫升)洗滌、 以NajO4乾燥、過遽、、並於真空中濃縮，獲得標題化合物 之游離鹼(0.60克），令該游離鹼於1mhc1m Et2〇(2〇毫升) 中之溶液^祕2小時’將生叙㈣藉過隸集並以 Et2O(10毫升)洗滌，獲致白色固體之標題化合物(化3〇克， ⑽）’ LC-MS w/z 366(M+H)+，i 59 分鐘(滯留時間）。 貫施例2 (2五，4外叫·丙胺醯胺基甲基各笨基_2_己稀醯胺鹽酸 鹽 130 201113016
秦加TFA(10晕升）至含^工曱基乙基（⑽小曱基 =[(从2办4_(曱胺基)_4，基]_(2_苯基乙基>2_ 丁稀小基] 二土古-2- _基乙基]胺基曱酸酿⑹克，43毫莫耳)之cH2Cl2 |处毫升）/谷液中，於室溫下攪拌該反應混合物2小時，於 以^中去除溶劑並添加Et2〇(30毫升），將固體濾出並先後 b' 之叫.NaHC〇3(20宅升)及水（1〇毫升)洗務，獲得標 題化合物之游離鹼(4〇〇毫克），令該游離鹼於含1M HC1之 t2〇(20毫升)溶液中攪拌2小時，將生成之固體藉過濾收 集並以Et2〇(2〇毫升）洗滌，獲致白色固體之標題化合物 (0.28 克 ’ 20%)，LC，MS m厶 290 (M+H)+，1.34 分鐘（滞留時 間）。 貫施例3 (2£’4lS)-4-(L-丙胺醯胺基二甲基-6-苯基-2-己烯醯胺 鹽酸鹽
將含1，1-二甲基乙基（(1分2-{[(1&2五)-4-(二甲胺 基)·4,基-1-0苯基乙基)-2-丁烯-1-基]胺基}-1-曱基-2-酮 基乙基)胺基甲酸酯(2.00克，4.96毫莫耳)之濃HC1 (2.0毫 131 201113016 升）溶液於室溫下攪拌1小時，將該反應混合物以飽和之aq NaHC03驗化至pH 8或9 ’並接著以Et〇Ac(4 χ 1〇〇毫升) 萃取，將合併之有機層以水(2 x 5〇毫升)洗滌 、以 Na2S04 乾燥、過濾、並於真空中濃縮，獲得標題化合物之游離鹼， 令忒游離鹼於含1M HC1之Et2〇(2〇毫升)溶液中攪拌2小 時，將生成之固體藉過濾收集並以Et2〇(1〇毫升）洗滌，獲 致白色固體之標題化合物（0.30克，2〇%)，LC_MS 304(M+H)+，1.39分鐘(滯留時間）。 實施例4 #-[(15*，2五)-4-酮基-1-(2-苯乙基六氫吡啶基)_2_ 丁烯 -1-基]-L-丙胺醯胺鹽酸鹽
將含1，1-二甲基乙基[(15)-1-甲基-2-酮基 -2-{[(1&2£)-4-酮基-1-(2-笨基乙基六氫吡啶基)-2_ 丁 烯-1-基]胺基}乙基]胺基曱酸醋（1.00克，2 25毫莫耳)於濃 HC1 (2.0毫升）中之溶液於室溫下攪拌丨小時，將該反應混 合物以飽和之aq. NaHC03鹼化至PH 8或9，並接著以 EtOAc(4 χ 1〇〇毫升）萃取，將合併之有機層以水(2 χ %毫 升)洗滌、以NajO4乾燥、過濾、並於真空中濃縮，獲得 標題化合物之游離鹼’令該游離鹼於1MHC1於Et2O(20毫 升）中之溶液中攪拌2小時，將生成之固體藉過濾收集並以 132 201113016
Et2〇(1()毫升)洗滌，獲致白色固體之標題化合物(0.30克， 36%) ’ LC-MS w/z 344(M+H)+，1.57 分鐘(滯留時間）。 實施例5 (2反4lS>4-(L-丙胺醯胺基)善[4-(甲氧基）苯基;|_6_苯基·2·己 稀酿胺鹽酸鹽
於含 U-二曱基乙基（(⑼小甲基 -2_{[(15<，2五)_4-{[4_(甲氧基）笨基]胺基}-4-酮基-1-(2-苯基乙 基)-2-丁烯-1-基]胺基卜2-酮基乙基)胺基曱酸酯（12克，2.49 爱莫耳)之甲醇(20毫升）溶液中添加濃HC1 (10毫升），於室 溫下攪拌該反應混合物1小時，將該反應混合物以飽和之 aq. NaHC〇3鹼化至pH 8或9，並接著以EtOAc(4 X 100毫 升）萃取’將合併之有機層以水(2x50毫升）洗滌、以Na2S04 乾燥、過濾、並於真空中濃縮，獲得標題化合物之游離鹼， 令該游離鹼於含1M HC1之Et2〇(20毫升）溶液中攪拌2小 時，將生成之固體藉過濾收集並以Et2〇(1()毫升）洗滌，獲 致白色固體之標題化合物（〇.6〇克，58%)，LC-MS w/z 382(M+H)+，1.61 分鐘（滞留時間）。iH NMR (400 MHz， DMSO-J6) 5 ppm 10.02 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.03 (3H, br. s), 7.55 (2H, m, J=9.3 Hz), 7.32-7.18 (5H, m), 6.90 (2H, m, J=9.3 Hz), 6.69 (1H, dd, 7=15.4, 6.7 Hz), 6.18 (1H, d, 133 201113016 /=15.4 Hz)，4.48-4.39 (1H, m)，3.91 (1H, q，J=7.1 Hz)，3.71 (3H, s)，2.71-2.58 (2H，m)，1.97-1.79 (2H，m)，1.44 (3H，d •7=7.1 Hz)。 ’ ’ 實施例6 3 - {[(2五，45>4-(L-丙胺醯胺基)-6-笨基-2-己烯醯基]胺基j苯 曱酸曱酯三氟乙酸鹽
於含(2五，必)-4-[(則[(1，1-二甲基乙基)氧基懷基}心丙 胺醯基)胺基]-6-苯基-2-己烯酸(37.6毫克，0.100毫莫耳)及 HATU(38.0毫克，0.100毫莫耳)之DMF(：〇 2毫升）溶液中添 加DIPEA(0.05毫升，0.286毫莫耳），令該反應混合物震盪 2分鐘且接著分配至3-胺基笨曱酸甲酯（15.0毫克，0.099 毫莫耳）’將反應瓶加蓋並予震盪以助分散，然後將反應混 合物置於室溫下歷時18小時，於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣 裝置中’在氮氣流下，去除溶劑至原始體積之1/3，添加 TFA(0.20毫升）’將反應瓶加蓋並予震盪2分鐘，將反應混 合物置於室溫下歷時2小時，利用一配備SunFireC18管柱 之MDAP，將粗產物藉逆相HPLC於含有TFA調節劑之水 中以CH3CN梯度純化，於真空中蒸發其溶劑，獲得標題化 合物(21.5 毫克，37%)，LC-MS w/z410 (M+H)+，1.7 分鐘(滯 留時間）。 134 201113016 實施例7 己烯醯胺三氟乙酸鹽 (2五，45)-4-(1^-丙胺醯胺基)_^[2·(甲氧基）苯基]_6_苯基_2
胺醯基)胺基]-6-苯基-2-己烯酸(37 6毫克，〇 1〇〇毫莫耳)及 HATU(38.0毫克’ 0.100毫莫耳)之菱(()2毫升)溶液中添 加 DIPEA(0.05 臺井，0 立·《· ΤΓ、. + μ ….___ 加DIPEA(0_05毫升’ 0.286毫莫耳），令該反應混合物震盪 2分鐘且接著分配至2-(曱氧基）苯胺(9.6毫克’ 0.078毫莫 耳）’將反應瓶加蓋並予震盪以助分散，然後將反應混合物 置於室溫下歷時18小時，於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝置 中’在氮氣流下’去除溶劑至原始體積之1/3,添加tfa(0.20 毫升）’將反應瓶加蓋並予震盪2分鐘，將反應混合物置於 室溫下歷時2小時，利用一配備SunFire C18管柱之 MDAP，將粗產物藉逆相HPLC於含有TFA調節劑之水中 以CHsCN的梯度純化，於真空中蒸發其溶劑，獲得標題化 合物（18 毫克，33%) ’ LC-MS m/z 382 (M+H)+，1.67 分鐘（滯 留時間）。 實施例8 (2五，45)-4-(1^-丙胺醯胺基)_6_苯基υ,3-嘍唑-2-基-2-己烯 醯胺三氟乙酸鹽 135 201113016
於含(2丑，恂冰队叩上二曱基乙基)氧基]幾基}心丙 胺醯基)胺基]-6-苯基-2-己烯酸(37.6毫克，o.ioo毫莫耳)及 HATU(38.0毫克，o.ioo毫莫耳)之DMF(〇 2毫升)溶液中添 加DIPEA(〇.〇5毫升，0.286毫莫耳），令該反應混合物震盪 2分鐘且接著分配至丨’3-噻唑_2_胺(91毫克，〇〇91毫莫 耳），將反應瓶加蓋並予震盪以助分散，然後將反應混合物 置於室溫下歷時18小時，於一雷得蕾氏(Radieys)吹氣裝置 中’在氮氣流下，去除溶劑至原始體積之1/3，添加TFA(〇 笔升）’將反應瓶加蓋並予震盪2分鐘，將反應混合物置於 至/皿下歷時2小時，利用一配備sunfire c 18管柱之 MDAP，將粗產物藉逆相Ηριχ於含有TFA調節劑之水中 以CHfN的梯度純化，於真空中蒸發其溶劑，獲得標題化 合物（15 毫克，29%)’ LC-MSm/z 359 (M+H)+，1.51 分鐘（滞 留時間）。 實施例9 (2五，4*S)-4-(L-丙胺醯胺基）_6_苯基善[3_(三氟甲基）苯 基]己稀酿胺二鼠乙酸鹽
136 201113016 於含(2五，45)-4-[(#-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰基卜L_@ 胺醯基)胺基]-6-笨基_2_己烯酸(37.6毫克，0.100毫莫耳)及 HATU(38.0耄克，〇.100毫莫耳)之DMF⑴2毫升）溶液中添 加DIPEA(0.〇5料，0 286毫莫耳），令該反應混合物震盡 2分鐘且接著分配至3-(三氟曱基）苯胺（16丨毫克，〇 1〇〇毫 莫耳），將反應瓶加蓋並予震盪以助分散，然後將反應混合 物置於室溫下歷日寺18，J、時，於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝 置中，在氮氣流下，去除溶劑至原始體積之1/3，添加 HC1(2M於1，4-二㈣中之溶液，〇 2〇毫升），將反應瓶加 蓋並予震盪2分鐘，將反應混合物置於室溫下歷時2小時， 利用-配備SunFke C18管柱之MDAp，將粗產物藉逆相 HPLC於含有TFA調節劑之水中以Ch3CN的梯度純化，於 真空中蒸發其溶劑，獲得標題化合物(31毫克，5%)， m/z 420 (M+H)+ ’ 0.85 分鐘(滯留時間）。 實施例10 (2五，45>4-(L-丙胺醯胺基)-沽甲基_#，6_二笨基_2_己烯醯胺 三氟乙酸鹽
於含(2EMH-[(iH[(Uc甲基乙基)氧基]羰基卜 胺醯基)胺基]-6-苯基-2-己烯酸(37.6毫克，〇 1〇()毫 HATU(38.0毫克，0.100毫莫耳)之DMF(〇 2毫升）中开 137 201113016 溶液中添加DIPEA(0.05毫升，〇·286毫莫耳），令該反應混 合物震盪2分鐘且接著分配至甲基苯胺（10 7毫克，〇 1〇〇 毫莫耳）’將反應瓶加蓋並予震盪以助分散，然後將反應混 合物置於室溫下歷時18小時，於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣 裝置中，在氮氣流下，去除溶劑至原始體積之1/3 ,添加 HC1(2M於1,4-二口等烧中之溶液，〇.20毫升），將反應瓶加 蓋並予震盪2分鐘，將反應混合物置於室溫下歷時2小時， 利用一配備SimFire C18管柱之MDAP，將粗產物藉逆相 HPLC於含有TFA調節劑之水中以ch3CN的梯度純化，於 真空中蒸發其溶劑，獲得標題化合物（18毫克，37%)，lc_ms m/z 366 (M+H)+，0.75 分鐘(滯留時間）。 實施例11 (2五,4*S)-4-(L·丙胺酿胺基）-6-苯基三氣曱基）苯 基]-2-己烯醯胺曱酸鹽
於含(2五，45>4-[(#-{[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基卜^丙 胺醯基)胺基]-6-苯基-2-己烯酸(37.6毫克，0.100毫莫耳)及 HATU(38.0毫克，0.100毫莫耳)之DMF(〇 2毫升)溶液中添 加DIPEA(0.05毫升，0.286毫莫耳），令該反應混合物震盪 2分鐘且接著分配至4-(三氟曱基）笨胺（161毫克，〇 1〇〇毫 莫耳）’將反應瓶加蓋並予震盪以助分散，然後將反應混合 138 201113016 物置於室溫下歷時72小時，於一雷得蕾氏(RadleyS)吹氣裝 置中’在氮氣流下’去除溶劑至原始體積之1/3，添加 HC1(2M於1,4-二啐烷中之溶液，0.20毫升），將反應瓶加 蓋並予震盪2分鐘’將反應混合物置於室溫下歷時2小時， 再添加HC1 (2M於1，4-二啐烷中之溶液，0.20毫升)並令反 應混合物置於室溫下歷時18小時，利用一配備SunFireCi8 管柱之MDAP ’將粗產物藉逆相HPLC於含有TFA調節劑 之水中以CH/N的梯度純化，於真空中蒸發其溶劑，獲得 標題化合物之不純的TFA鹽，將該TFA鹽溶於1:1 Me〇H: DMSO (0.6笔升）中’並利用一配備Atlantis管柱之MDAP， 藉逆相HPLC於含有曱酸調節劑之水中以ch3CN的梯度純 化，於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝置中’在氮氣流下去除 溶劑，獲得標題化合物(4.〇毫克，8%)，LC-MS m/z 420 (M>H)+ ’ 1.96分鐘(滯留時間）。 實施例12 4- {[(2五，4^)-4-(1^丙胺醯胺基)_6_苯基_2_己烯醯基]胺基）苯 曱酸甲酯曱酸鹽
於含(2五，45>4-[(尽{[(1，1-二曱基乙基)氧基]獄基}心丙 胺醯基)胺基]-6-笨基-2-己烯酸(37.6毫克，0.100亳莫耳)及 HATU(38.0毫克，o.ioo毫莫耳)之DMF(〇 2毫升)溶液中添 139 201113016 加DIPEA(0.05毫升，0.286毫莫耳），令該反應混合物震盪 2分鐘且接著分配至4-胺基苯甲酸曱酯（15.1毫克，0.100 毫莫耳）’將反應瓶加蓋並予震盪以助分散，然後將反應混 合物置於室溫下歷時72小時’於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣 裝置中’在氮氣流下’去除溶劑至原始體積之1/3，添加 HC1(2]V[於1，4-二喝烷中之溶液，〇.2〇毫升），將反應瓶加 蓋並予震盪2分鐘，將反應混合物置於室溫下歷時2小時， 再添加HC1(2M於1，4-二呤烷中之溶液，〇.2〇毫升)並令反 應犯合物置於室溫下歷時18小時，利用一配備SunFire C18 管柱之MDAP，將粗產物藉逆相HPLC於含有TFA調節劑 之水中以CHsCN的梯度純化，於真空中蒸發其溶劑，獲得 標題化合物之不純的TFA鹽，將談TFA鹽溶於l:lMeOH: DMSO (0.6毫升）中，並利用一配備Atlantis管柱之MDAP， 藉逆相HPLC於含有曱酸調節劑之水中以ch3CN的梯度純 化，於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝置中，在氮氣流下去除 溶劑’獲得標題化合物(3.2毫克，7%)，LC-MS m/z 410 (M+H)+，I.75分鐘(滯留時間）。 實施例13 (2五，45)-4-(1^-丙胺醯胺基）u裒己基-ΛΓ·甲基_6_苯基-2_己 烯醯胺三氟乙酸鹽
140 201113016 於含(2五，45)-4-[(#-{[(1,^二曱基乙基）氧基]羰基}丄_丙 胺醯基)胺基]-6-苯基-2-己烯酸(37.6毫克，0.100毫莫耳)及 HATU(38.0毫克，0.100毫莫耳)之DMF(〇 2毫升）溶液中添 加DIPEA(0.05毫升，0.286亳莫耳），令該反應混合物震盪 2分鐘且接著分配至環己基（曱基)胺（n 3毫克，〇1〇〇毫莫 耳）’將反應瓶加蓋並予震盪以助分散，然後將反應混合物 置於室溫下歷時72小時，於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝置 中’在氮氣流下’去除溶劑至原始體積之i/3，添加HC1(2M 於1，4-二α亏烷中之溶液，〇2〇毫升），將反應瓶加蓋並予震 盪2分鐘，將反應混合物置於室溫下歷時2小時，再添加 HC1 (2Μ於1，4-二嘮烷中之溶液，〇 2〇毫升)並令反應混合 物置於至脈下歷時18小時，利用一配備sunFire c 18管柱 之MDAP，將粗產物藉逆相hplc於含有TFA調節劑之水 中以CHfN的梯度純化，於真空中蒸發其溶劑，獲得標題 化合物(25 毫克，47%)，LC-MS m/z 372 (M+H)+，1.75 分鐘 (滯留時間）。 實施例14 (2五，4<SH-(L-丙胺醯胺基)善[(ljR3iS)_3_羥基環戊基]6苯 基-2-己烯酿胺曱酸鹽
141 201113016 胺醯基)胺基]-6·苯基-2-己烯酸(37.0毫克，0.100毫莫耳)及 HATU(38.0毫克，0.100亳莫耳)之DMF(〇 2毫升)溶液中添 加DIPEA(0.05毫升，0.286毫莫耳），令該反應混合物震盪 2分鐘且接著添加含(以3外3-胺基環戊醇（10.1毫克，〇.1〇〇 毫莫耳)之DMF(0.10毫升)溶液，將反應瓶加蓋並予震盪以 助分散，然後將反應混合物置於室溫下過夜，於一雷得蕾 氏(Radleys)吹氣裝置中’在氮氣流下，去除溶劑至原始體 積之1/3’添加HC1 (4M於1，4-二呤烧中之溶液，0.20毫升）， 將反應瓶加蓋並予震盪2分鐘，將反應混合物置於室溫下 歷時2小時，再添加1:1 DMSO : MeOH (0.3毫升)並將該反 應過濾，且利用一配備SunFireC18管柱之MDAP，藉逆相 HPLC於含有TFA調節劑之水中以CH3CN的梯度純化，於 一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝置中，在氮氣流下去除溶劑， 獲得標題化合物之不純的TFA鹽，將該TFA鹽溶於DMSO (0.5毫升）中並利用一配備Atlantis管柱之MDAP，藉逆相 HPLC於含有曱酸調節劑之水中以CH3CN的梯度純化，於 一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝置中，在氮氣流下去除溶劑， 獲得標題化合物(4.0毫克，9%)，LC-MS m/z 360 (M+H)+， 1.33分鐘(滯留時間）。 實施例15 (2五，丙胺醯胺基）善[(H4幻·二環[2.2.1]庚冬 基]-6-苯基-2-己稀酿胺三氟乙酸鹽 142 201113016
於含(2五，4外4-[(#-{[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基}心丙 胺醯基)胺基]-6-苯基-2-己烯酸(37.6毫克，0.100毫莫耳)及 HATU(38.0毫克，0.100毫莫耳）之DMF(0.2毫升）溶液中添 加DIPEA(0.05毫升’ 0.286毫莫耳），令該反應混合物震盪 2分鐘且接著添加（151,4及)-二環[2.2.1]庚-2-胺（11.1毫克， 0.100毫莫耳)於DMF(0.10毫升）中之溶液，將反應瓶加蓋 並予震盪以助分散，然後將反應混合物置於室溫下過夜， 於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝置中，在氮氣流下，去除溶 劑至原始體積< 1/3，添加HC1 (4M於1,4-二呤烧中之溶 液’ 0.20毫升）’將反應瓶加蓋並予震盪2分鐘，將反應混 合物置於室溫下歷時2小時，再添加i:1 DMSO:MeOH(0.3 毫升）並將該反應過濾’且利用一配備SunFire C18管柱之 MDAP ’藉逆相HPLC於含有TFA調節劑之水中以CH3CN 的梯度純化’於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝置中，在氮氣 流下去除溶劑’獲得標題化合物(7 〇毫克，14%)，LC_mS w/z 370 (M+H)+，1·58分鐘（滞留時間）。 實施例16 吲哚-1·基;)_4酮基-μρ·苯乙基）_2•丁烯 -1-基]-L-丙胺醯胺三氟乙酸鹽 143 201113016
於含1，1-二甲基乙基（(叫2_{[⑽2办I⑽吲哚小 基)-4-酮基-1-(2_苯基乙基)_2_丁烯_丨_基]胺基卜丨甲基_2酮 基乙基)胺基曱酸醋⑽毫克，〇.4〇毫莫耳)之CH2Ci2(5 〇 毫升）溶液中添加TFAQ.i毫升，14 28毫莫耳），令該反應 混合物於室溫下攪拌40分鐘且接著於氮氣流下在5〇c>c濃 縮’將粗產物溶於DMSO(4.0毫升）中，透過〇45微米
Acrodisc 濾器過濾，並藉逆相 hplc (YMC C18 S-5 μιη/12 nm 50 x 20毫米製備管柱）純化，以2〇毫升/分鐘之速度利 用線性梯度由 1〇〇/0 CH3CN/H20 (0.1% TFA)至 80% CH3CN/H2〇(0，1°/〇TFA)在15分鐘内洗提，將所需之析出物 於氮氣流下在50 C濃縮、溶於水(2.0毫升）中，並於Genevac HT-4X上凍乾’獲得標題化合物（11〇毫克，56%)，LC-MS m/z 376 (M+H)+ ’ 0.98 分鐘（滯留時間）。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.43 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=13 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 5H), 7.19 (t, 7=7.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, 7=15.3, 6.4 Hz, 1H), 6.95 (d, «7=15.3 Hz, 1H)，6.73 (d，7=3.8 Hz, 1H)，4.74-4.66 (m, 1H)， 4.04 (q, /=7.0 Hz, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.60 (d，《7=7.0 Hz, 3H)。 實施例17-20 144 201113016 陣列表1之概括性試驗
利用陣列化學，依照此處描述之製備實施例17-20之 步驟。將含(2五，4^>)-4-[(^{[(1，1-二甲基乙基)氧基]幾基}心 丙胺醯基)胺基]-6·苯基-2-己烯酸(37.6毫克，0.100毫莫耳) 及HATU(38.0毫克，0.1毫莫耳)之DMF(0.2毫升）混合物加 至空的微尖管(micronic vial)中，每管内添加DIPEA(0.035 毫升’ 0.2毫莫耳）’將每管加蓋並予震盪1分鐘以助分散， 添加預稱重之適當胺類(0.1毫莫耳)並令各試管於室溫下震 盪18小時；於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝置中，在氮氣流 下，去除溶劑至原始體積之1/3，添加TFA(0.20毫升）至各 反應並將試管加蓋，震盪2分鐘並置於室溫下歷時丨小時， 利用一配備SunFireC18管柱之MDAP，將各粗產物係藉逆 相HPLC於含有TFA調節劑之水中以CH3cN的梯度純化， 於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝置中，在氮氣流下去除溶 劑，獲得TEA鹽型式之對應產物；實施例17_2〇列於表i 中。 表1 :實施例17-20 實施例 ΤΛ 1 名稱 LC-MS ~ R m/z 滯留時 (M+H)+ 間(分鐘） 145 201113016 17 (2五，45)-4-(1^丙胺醯胺 基）-#-[3-(曱氧基）苯 基]-6-苯基-2-己烯醯 胺三氟乙酸鹽 382 1.63 18 (2五,45>4-(L··丙胺醯胺 基）-#-環己基-6-苯基 -2-己烯醯胺三氟乙酸 鹽 358 1.98 19 (2E,45>4-(L-丙胺醯胺 基）-6-苯基-7V-3-吡啶 基-2-己烯醯胺三氟乙 酸鹽 353 1.06 20 (2五，4S)-4-(L-丙胺醯胺 基)-6-苯基-ΛΜ//-吡唑 -4-基-2-己稀酿胺二氣 乙酸鹽 342 1.19 實施例21-37 陣列表2之概括性試驗
h2n-r1
利用陣列化學，依照此處描述之製備實施例21-37之 步驟。將(2五，45>4-[(#-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰基}-L-丙 胺醯基)胺基]-6-苯基-2-己烯酸(715毫克，1.90毫莫耳)添加 至HATU(722毫克，1.90毫莫耳），接著溶於DMF(3.8毫升) 中，將該溶液分配至微尖管中（每管0.2毫升，0.100毫莫 耳），每管内添加DIPEA(0.05毫升，0.286毫莫耳），將每管 146 201113016 加蓋並予震盪以助分散’添加預稱重之適當胺(0.100毫莫 耳)於DMF(0.1〇毫升）中之溶液，並令各試管震盪5分鐘接 著於室溫下靜置過夜；於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝置 中，在氮氣流下，去除溶劑至原始體積之1/3,添加TFA (0.20 毫升）至各反應並將試管加蓋’震盪2分鐘並置於室溫下歷 時2小時，添加1:1 DMSO : MeOH (0.3毫升）至各反應，然 後予以過濾，且利用一配備SunFire C18管柱之MDAP，藉 逆相HPLC於含有TFA調節劑之水中以CH3CN的梯度純 化’於一雷得蕾氏(Radleys)吹氣裝置中，在氮氣流下去除 溶劑，獲得TEA鹽型式之對應產物；實施例21-37列於表 2中。 :實施例21-37 實施例 —-_ R1 名稱 LC-MS 1 m/z (M+H)+ 滞留時 間(分鐘) 21 丙胺酿 胺基）-6-苯基-#_丙基 -2-己稀酿胺三敗乙酸 鹽 318 0.65 22 ch3 (2五，丙胺酿胺 基）-7V~(l，l-二曱基乙 基)-6-苯基-2-己烯醯胺 三氟乙酸鹽 332 ----- 0.71 23 (2五,丙胺醯 胺基壤戊基-6-苯 基-2-己稀酿胺三氟乙 酸鹽 344 —---- 0.72 147 201113016 24 jO,3 (2五，45>4-(ί-丙胺醯 胺基曱基-4-六 氫吡啶基）-6-苯基-2-己烯醯胺三氟乙酸鹽 373 0.43 25 (2五,45)-4-(1^-丙胺醯 胺基)-6-苯基-_/V-(四氮 -2i7-哌喃-4-基）-2-己 烯醯胺三氟乙酸鹽 360 0.59 26 ? (2五，45>4-(L-丙胺醯 胺基）-AK環己基曱 基）-6-笨基-2-己坤酿 胺三氟乙酸鹽 372 0.82 27 <?h3 ^ch3 (2五，4S)-4-(L-丙胺醯 胺基）~^V~(1-甲基乙 基）-6-苯基-2-己烯醯 胺三氟乙酸鹽 318 0.64 28 (2五，45>4-(L-丙胺醯 胺基）_^V~環庚基-6-苯 基-2-己稀酿胺二鼠乙 酸鹽 372 0.81 29 (2五，45>4-(L-丙胺醯 胺基）-Λ/~乙基-6-苯基 -2-己烯醯胺三氟乙酸 鹽 304 0.59 30 為 (2五，45>4-(L-丙胺醯 胺基足45>二環 [2.2.1]庚-2-基]-6-苯 基-2-己烯醯胺三氟乙 酸鹽 370 0.78 31 /CH3 ch3 (2五，45>4-(L-丙胺醯 胺基曱基丙 基）-6-苯基-2-己浠醯 332 0.69 148 201113016 胺三氟乙酸鹽 32 ch3 (2五,45>4-(L-丙胺醯 胺基）-#-(2-曱基環己 基）-6-苯基-2-己烯醯 胺三氟乙酸鹽 372 0.81 33 •XJ0H (2五，45>4-(L-丙胺醯 胺基）·Ύ_(4-經基ί哀己 基）-6-苯基-2-己烯醯 胺三氟乙酸鹽 374 0.57 34 (2五，45>4-(L-丙胺醯 胺基）-6-苯基-7V-(四氮 -3- σ夫喃基）-2-己坤驢 胺三氟乙酸鹽 346 0.59 35 •Xi (2五，45)-4-(1^丙胺醯 胺基）_6-苯基(四鼠 -2//-旅喃-3-基）-2-己 烯醯胺三氟乙酸鹽 360 0.63 36 (2445)-4-(1^ 丙胺醯 胺基1 _曱基-3 -六 鼠。比σ定基）-6-苯基-2-己烯醯胺三氟乙酸鹽 373 0.45 37 yO〇H (2五,45>4-(L-丙胺醯 胺基）-，[(15；35>3-羥 基壞戍基]-6-苯基-2-己烯醯胺三氟乙酸鹽 360 1.24 實施例38 #-[(1&2五)-4-[(1足85>11-氮雜三環[6.2.1.02’7]十一碳-2,4,6_ 二細1 -11 -基]-4 -S同基-1 - (2 -笨乙基)-2 - 丁細 -1 -基]-L-丙胺酿胺 三氟乙酸鹽 149 201113016
添加TFA(0.043毫升，0.556亳莫耳）至含1 1_一甲芙乙 基（(15)-2-{[(1\2五)冬[(1兄8外11-氮雜三環[6 2] 〇2，Γ]十 一碳-2,4,6·三烯-11-基]-4-酮基-1-(2-苯基乙基)_2_丁稀基] 胺基}-1·甲基-2-酮基乙基)胺基曱酸酯（140毫克，〇 278 ^ 莫耳)之CHzCIW.O毫升)溶液中，於室溫下攪拌過夜後，於 真空中濃縮該反應混合物並藉逆相HPLC (YMC C18 μιη/12 nm 75 X 30毫米製備管柱)純化，利用線性梯度由 10% CH3CN/H2O (0.1% TFA)JL 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA) 在15分鐘内以35毫升/分鐘之速度洗提，於真空於蒸發溶 劑後，獲得標題化合物(56毫克，39%)，LC-MS w/z 404 (M+H)+，0.95 分鐘(滯留時間）。NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.29-1.49 (m, 2H), 1.55 (m, 3H), 1.83-2.04 (m, 2H), 2.04-2.28 (m, 2H), 2.58-2.79 (m, 2H), 3.97 (t, 7=6.8 Hz, 1H), 4.49-4.60 (m, 1H), 5.49 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.56 (d, /=3.5 Hz, 1H)，6.67 (dd，/=15.3, 6.8 Hz，1H), 7.13-7.43 (m, 9H)。 貫施例3 9 (2S)-2-胺基-Λ4(15,2£)-4-[(1 足 85>11-氮雜三環[6.2.1.02,7] 十一碳-2,4,6-三烯-ll_基]_4_酮基小(2-苯乙基）-2-丁烯-1-基]-丁烯醯胺三氟乙酸鹽 150 201113016
將含(2五，4iS>)_4_{[(25<)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基} 胺基）丁醯基]胺基}-6-苯基-2-己稀酸（120毫克，0.308毫莫 耳)HATU (237毫克’ 0.603毫莫耳)及DIPEA (0.25毫升， 1.428毫莫耳)之DMF (1.0毫升）溶液於一試管内攪拌27分 鐘’添加（1Λ，8Χ)-11-氮雜三環[6.2.1.02,7]十一碳_2,4,6_三烯 (52毫克，0.355毫莫耳)並持續攪拌2〇分鐘，濃縮該反應 混合物並以TFA (1.2毫升，15.6毫莫耳）處理之，於室溫下 攪拌該反應混合物50分鐘’然後於氮氣流下在50〇c濃縮該 反應混合物，將粗產物溶於DMSO (3.0毫升）中、經由 Acrodisc®濾器過濾’並藉逆相 HPLC (YMC C18 S-5 μιη/12 nm 50 X 20毫米製備管柱）純化，利用線性梯度由1〇〇/〇 CH3CN/H20 (0.1% TFA)至 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在 15分鐘内以20毫升/分鐘之速度洗提，令所需之析出物於 氮氣流下在50°C濃縮、溶於水(2.〇毫升）中，並於Genevac HT-4X上凍乾’獲得標題化合物(47毫克，26%)，LC-MS m/z 418 (M+H)+，0.92 分鐘(滯留時間）。NMR (400 MHz， MeOD) 5 ppm 7.11-7.00 (m，9H), 6.50 (dd，J二7.0, 15.3 Hz， 1H), 6.24 (d, 7=15.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.39 (d，*7=6.3 Hz, 1H)，3.70 (m，1H)，2.50 (m，1H)，1.92 (m, 1H)， 1.76 (m, 4H)，1.19 (m，2H)，〇·87 (m，3H)。 實施例40 151 201113016 #-[(15(，2五)-4-(1，3-二氫-2；/-異吲哚-2-基)_1_乙基_4_酮基_2 丁烯-1-基]-L-丙胺醯胺三氟乙酸鹽
添加TFA(0.184毫升’ 2.391毫莫耳）至含匕^二曱基乙 基（(1«5)-2-{[(1&2五)-4-(1，3-二氫-2//-異吲哚 _2_基)-1_ 乙基 -4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}_；[-甲基_2_酮基乙基)胺基甲酸酯 (120毫克，0.299毫莫耳)於CH2C12(4.0毫升）中形成之溶液 中，於室溫下擾拌該反應混合物過夜，去除溶劑並將殘餘 物藉逆相 HPLC (YMC C18 S-5 μηι/12 nm 75 X 30 毫米製備 管柱)純化’利用線性梯度由1〇〇/0 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 至80% CHsCN/HW (〇.ι% ”⑸在15分鐘内以35毫升/分鐘 之速度洗提’獲得標題化合物（1〇〇毫克，81%)，LC-MS m/z 302 (M+H)+ ’ 0.75 分鐘（滯留時間）。iH NMR (400 MHz，
MeOD) δ ppm 1.03 (3H, t, J=1A Hz), 1.58 (3H, d, /=7.0 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 4.00 (iH, q, y=7.0 Hz), 4.52 (1H, q, J=6.6 Hz), 4.82 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.47 (1H, dd, /=15.3, 1.2 Hz), 6.80 (1H, dd，《7=15.2, 6.4 Hz)，7.31-7.38 (4H，m)。 實施例41 V-{(1S，2五)-4-[(1/?卿-11_氮雜三環[6 2 ! 〇2,7]十一碳_2,4,6_ 三烯-11-基]-1-[(1*S)-1-甲基丙基]_4_酮基_2_ 丁烯_丨_基}丄-丙 胺醯胺三氟乙酸鹽 152 201113016
添加TFA(0.095毫升，i_229毫莫耳）至含lsl-二曱基乙 基[(1幻-2-({(^2五)-4-[(1足8扑11-氮雜三環[6 2」〇2,7]十 一碳-2,4,6-三烯-11-基]曱基丙基]_4_酮基_2_ 丁烯 -l-基}胺基）-1-曱基-2-g同基乙基]胺基甲酸酯（14〇毫克， 0.307宅莫耳）之CH2Cl2(4.〇毫升）溶液中，於室溫下搜拌該 反應混合物過夜’去除溶劑並將殘餘物藉逆相HPLC (YMC C18 S-5 μηι/12 nm 75 X 30毫米製備管柱）純化，利用線性 梯度由 10% CH3CN/H20 (0.1% TFA)至 80% CH3CN/H20 (〇·1% TFA)在15分鐘内以35毫升/分鐘之速度洗提，獲得 標題化合物(55 毫克，38%)，LC-MS w/z 356 (Μ+Η)+，0.92 分鐘（滯留時間）。巾 NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0.90 (1Η, s)，0.97 (1H，br· s)，0.94 (4H，dd，*7=11.2, 4.1 Hz), 1.20 (1H， dd, J=12.8, 5.3 Hz), 1.37 (1H, d, /=7.8 Hz), 1.43 (1H, d, ^=8.0 Hz), 1.52 (4H, dd, J=17.6, 7.3 Hz), 1.66 (1H, br. s), 1.68 (1H, ddd, /=4.4, 2.1, 2.0 Hz), 2.13 (1H, t, 7=8.3 Hz), 3.97 (1H, dd, /=11.5, 7.0 Hz), 4.4 (1H, t, J=7.3 Hz), 5.50 (1H, br. s), 5.56 (1H, d, 7=3.3 Hz), 6.42 (1H, d, 7=15.8 Hz), 6.66 (1H, ddd, 7=15.2, 7.6, 2.3 Hz), 7.20 (2H, dd, /=5.3, 3.0 Hz), 7.32 (2H, td,/=8.3,3.3 Hz)= 實施例42 #1-{(1&2五)-4-(1，3-二氫-2从異吲哚-2-基)-1-[(16>1-曱基丙 153 201113016 基]-4-酮基-2-丁烯-1-基}丄-丙胺醢胺三氟乙酸鹽
添加TFA(0.172毫升，2.235毫莫耳)至含^卜二甲基乙 基[(15)-2-(((15,2^)-4-(1,3-二氫 _2/f-異 p引 π朵-2· 基甲基丙基]-4-酮基-2-丁婦-i_基）胺基)_ι_曱基 -2-酮基乙基）胺基曱酸g旨（120毫克，〇 279毫莫耳）之 CH2C12(4.0毫升）中形成之溶液中，於室溫下攪拌該反應混 合物過夜’去除溶劑並將殘餘物藉逆相HPLC (YMC C18 S-5 μιη/12 nm 75 X 30毫米製備管柱)純化，利用線性梯度 由 10% CH3CN/H20 (0.1〇/〇 TFA)至 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在15分鐘内以35毫升/分鐘之速度洗提，獲得標題化 合物（90 毫克 ’ 73%)，LC-MS m/z 330 (M+H)+，0.69 分鐘（滯 留時間）。NMR (400 MHz，MeOD)5ppm 0.96 (6H，m)， 1.25 (1H, dd, 7=8.0, 5.8 Hz), 1.55-1.62 (1H, m), 1.57 (3H, d, ^=7.0 Hz), 1.70-1.77 (1H, m), 4.02 (1H, q, 7=7.0 Hz), 4.52 OH, t, J= 6.4 Hz), 4.83 (2H, s), 4.98 (2H, d, J=4.3 Hz), 6.48 (1H, dd, J=15.2, LI Hz), 6.82 (1H, dd, 7=15.2, 7.1 Hz), 7.31-7.38 (4H, m)。 實施例43 (2£,45>4-(L-丙胺醯胺基)-6-甲基-Λ44-(曱氧基）笨基]-2-庚烯醯胺三氟乙酸鹽 154 201113016
添加TFA(0.092毫升，1.199毫莫耳）至含！，卜二曱基乙 基（(15>1-甲基-2-{[(1<5(，2五)-4-{[4-曱氧基]苯基}胺基]-1-(2-曱基丙基)-4-酮基-2-丁烯-l-基}胺基)_2_酮基乙基)胺基曱酸 醋（130毫克’ 0.300毫莫耳)於CH2C12(4.0毫升）中形成之溶 液中’於室溫下攪拌該反應混合物過夜，去除溶劑並將殘 餘物藉逆相 HPLC(YMCC18 S-5 μιη/12ηιη 75 x 30 毫米製 備管柱)純化，利用線性梯度由10% CH3CN/H20 (0.1% TFA) 至80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在15分鐘内以35毫升/分鐘 之速度洗提’獲得標題化合物(90毫克，67%)，LC-MS m/z 334 (Μ+Η)+，0·92 分鐘（滞留時間）。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.99 (6H, t, J=6.0 Hz), 1.52 (1H, d, 7=2.3 Hz), 1.57 (3H, d, 7=7.0 Hz), 1.53-1.59 (1H, m), 1.72 (1H, dd, J=7.9, 6.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, q, J= 7.0 Hz), 4.68 (1H, t, /=5.5 Hz), 6.19 (1H, dd, J=15.3, 1.2 Hz), 6.76 (1H, dd, J=\5.3, 6.3 Hz), 6.90 (1H, q, J=5.5 Hz), 6.90 (1H, d, J=93 Hz)，7.52 (1H，q，/=5.5 Hz)，7.52 (1H，d，J=9.0 Hz)。 實施例44 五)-4-(l，3-二氫-2//-異吲哚-2-基）-1-(2-曱基丙 基)-4-酮基-2-丁婦-1-基}丄-丙胺酸胺三亂乙酸鹽 155 201113016
添加丁？八(0.172毫升’2.235毫莫耳）至含11_二甲美乙 基丙基)-4-酮基-2-丁烯-l-基}胺基)-1-甲基_2_@同基乙基）胺 基曱酸酯（120毫克，0.279毫莫耳)之CH2C12(4.0毫升）溶液 中，於至溫下授抖·§亥反應混合物過仪’去除溶劑並將殘餘 物藉逆相 HPLC(YMCC18S-5pm/12nm 75 x 30 毫米製備 管柱)純化，利用線性梯度由10% CH3CN/H20 (0.1% TFA) 至80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在15分鐘内以35毫升/分鐘 之速度洗提’獲得標題化合物（100亳克，81%)，LC-MS m/z 330 (Μ+Ή)+，0.89 分鐘（滯留時間）。】H NMR (400 MHz, MeOD) ά ppm 1.00 (6H，t, /=6.5 Hz)，1.50-1.60 (5H，m)， 1.65-1.80 (1H, m)5 3.97 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.66-4.73 (1H, m), 4.75 (1H, s), 4.83 (2H, s), 4.99 (2H, d, J= 1.2 Hz), 6.46 (1H, dd, /=15.2, 1.1 Hz), 6.79 (1H, dd, /=15.1, 6.5 Hz), 7.31-7.38 (5H，m)。 實施例45 (2£，45)-Α44-(甲氧基）苯基]-6-苯基-4-{[3-(2-噻吩基)-L-丙 胺醯基]胺基}-2-己烯醯胺鹽酸鹽
156 201113016 將含1，1-二甲基乙基[(15>2-{[(1&2五)-4][4_(甲氧基) 本基]胺基}-4-酮基-1-(2-苯乙基)-2-丁稀-1-基]胺基丨_2_目同武 -1-(2-噻吩曱基）乙基]胺基甲酸酯（411毫克，0.73毫莫 之HC1 (於1,4-二啐烷中之4M溶液’3.0毫升’ 12.0毫莫耳) 溶液於室溫下攪拌20分鐘，去除溶劑並將殘餘物藉逆相 HPLC利用一配備SunFire C18管柱之MDAP純化，利用線 性梯度由 20% CH3CN/H20 (0.1% TFA)至 50% CH3CN/H20 (0.1% TFA)洗提，獲得白色固體之標題化合物（56毫克， U%)，LC-MS m/z 464 (M+H)+，1.11 分鐘（滯留時間）。 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 10.02 (1H, s), 8.88 (1H, d, ^=7.78 Hz), 8.32 (2H, br. s), 7.58 (2H, m, J=9.03 Hz), 7.43 (1H, m, /=3.26 Hz), 7.30 (2H, m), 7.20-7.27 (3H, m), 6.69 (2H, d, J=3.26 Hz), 6.90 (2H, m, /=9.29 Hz), 6.64 (1H, dd, ^=15.31, 6.27 Hz), 6.18 (1H, d, /=15.31 Hz), 4.42 (1H, m), 4-05 (1H, t, J=6.78 Hz), 3.73 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.31 (1H, m)，2.65 (2H，m)，1.87 (2H，m)。 貫施例46 (2^45)-4-^(25)-2-胺基丁醯基]胺基}-|[4-(曱氧基）苯 基]-6-苯基-2-己烯醯胺鹽酸鹽
將含1,1-二曱基乙基五)_4-{[4-(曱氧基) 157 201113016
丙基]胺基甲酸醋(426毫克，〇·87毫莫耳)之HC1 (於Μ·: α号烧中之4M紐’ 3.0毫升，12 〇毫莫耳)溶液於室溫下授 拌20分鐘，去除溶劑並將殘餘物藉逆相Ηριχ利用一配備 SimFire C18管柱之MDAP純化，利用線性梯度由1〇% CH3CN/H20 (0.1% TFA)至 35% CH3CN/H20 (0.1% TFA)洗 提’獲得白色固體之標題化合物(95毫克，25%)，LC-MS w/z 396 (M+H)+，1.00 分鐘（滯留時間）。NMR (400 MHz, DMSO-A) (5 ppm 9.97 (1H，s)，8.87 (1H，d，/=8.03 Hz)，8.14 (2H, br. s), 7.49 (2H, m, J=9.03 Hz), 7.21-7.13 (5H, m), 6.81 (2H, m, 7=9.03 Hz), 6.60 (1H, dd, 7=15.31, 6.27 Hz), 6.11 (1H, d, 7=15.31 Hz), 4.37 (1H, m), 3.71 (1H, t, J=6A5 Hz), 3.64 (3H, s), 2.58 (2H, m), 1.78 (4H, m), 0.85 (3H, t, /=7.40 Hz)。 實施例47 (2五,45)-6-苯基-iV-丙基-4-{[3-(2-噻吩基)-L-丙胺醯基]胺 基}-2-己烯醯胺三氟乙酸鹽
將含（2五，4卟4-{|>{[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰 基}-3-(2-噻吩基)-L-丙胺醯基]胺基}-6-苯基-2-己烯酸(78.6 毫克，0.171毫莫耳）、HATU(87毫克，0.222毫莫耳）及 158 201113016 DH>EA(0.15毫升，〇_857毫莫耳)之DMF(1.0毫升)溶液於試 管中授拌25分鐘，添加丙胺(0.02毫升，0.242毫莫耳)並持 續搜拌45分鐘，濃縮該反應混合物並以含TFA(0.3毫升， 3.89亳莫耳)之CH/IW.O毫升)處理，於室溫下攪拌該反應 此合物6小時，然後將反應混合物濃縮、溶於j)MSO(；2.0 毫升）中、透過0.45微米Acrodisc®濾器過濾，並藉逆相HPLC OHViC C18 S-5 μηι/12 nm 50 X 20毫米製備管柱)純化，以 20毫升/分鐘之速度利用線性梯度由1〇〇/0 CH3CN/H20 (〇.10/0 TFA)至 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在 15 分鐘内洗 提’獲得標題化合物（62.4毫克，71%)，LC-MS m/z 400 (M+H)+，0.81 分鐘(滯留時間）。NMR (400 MHz，MeOD) ^PPm 0.96 (t, J=7A Hz, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.92 (q, J=7-5 Hz, 2H), 2.65^2.75 (m, 2H), 3.23 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3-32-3.39 (m, 1H), 3.47 (q, /=6.3 Hz, 1H), 4.12 (t, /=7.0 Hz, 1H)» 4.52 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, ^^.6, 6.8 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.28 (t，/=7.4 Hz, 2H), 7.35 (dd，J=4.5, 1.5 Hz, 1H)。 實施例48 胺基丁 醯基]胺基}-#-[5-(1-曱基環丁 基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-6-苯基-2-己烯醯胺三氟乙酸鹽
159 201113016 添加TFA(0.080毫升’ 1.034毫莫耳）至含lsl-二甲基乙 基[(1办1-({[(1&2五)_4-{[5-(1-曱基環 丁基）-H4-噻二唑 -2-基]胺基}-4-酮基-1-(2-苯乙基)-2-丁烯-1·基]胺基}羰基） 丙基]胺基曱酸酯（140毫克，0.258毫莫耳)之CH2C12(4.0毫 升）溶液中’於室溫下攪拌該反應混合物過夜，去除溶劑並 將殘餘物藉逆相 HPLC (YMC C18 S-5 μηι/12 nm 75 X 30 毫 米製備管柱)純化，利用線性梯度由10%CH3CN/H2O(；0.1% TFA)至 80% CH3CN/H2〇 (0.1% TFA)在 15 分鐘内以 35 毫升 /分鐘之速度洗提，獲得標題化合物（70毫克，49%)，LC-MS. m/z 442 (M+H)+，1.00 分鐘(滯留時間）。4 NMR (400 MHz， MeOD)<5 ppm 1.09 (3H, q, /=7.3 Hz), 1.66 (3H, s), 1.90-2.10 (5H, m), 2.15-2.25 (3H, m), 2.57-2.65 (2H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 3.87 (1H, t, J= 6.4 Hz), 4.64 (1H, q, /=6.5 Hz), 6.31 (1H, dd, 7=15.4, 1.1 Hz), 7.02 (1H, dd, /=15.4, 6.4 Hz), 7.19-7.34 (5H，m)。 實施例49 (2S)善[(1&2五)-4-{[4-(曱氧基）苯基]胺基}·4·酮基小(2_苯 乙基)-2-丁稀-1-基]-2-氮雜壞丁二稀缓g篮胺三氣乙酸鹽
將含(2£，45Ή·胺基-Λ44_(甲氧基）苯基]-6-苯基-2-己烯 醯胺鹽酸鹽（120毫克，0.283毫莫耳）、（25>1-{[(1，1_二甲基 160 201113016 乙基)氧基]羰基}-2-氮雜環丁二烯羧酸(56.9毫克，0.283毫 莫耳）、ΒΟΡ試劑（125毫克，0.283毫莫耳)及DIpEA(〇 148 笔升，0.848毫莫耳)之DMF (2.0毫升）中形成之混合物於室 溫下攪拌1小時，將該反應混合物以水稀釋並以EtOAc萃 取，將有機層以鹽水及水洗滌、以NaJO4乾燥、過濾且於 真空中乾燥，將殘餘物溶於CH2C 12(3.0毫升）中並以TFA(〇.4 毫升，5.19毫莫耳)處理，令該反應混合物於室溫下攪拌j 小時，然後將反應混合物於真空中濃縮、溶於MeOH中， 並藉逆相HPLC(SunFire C18製備管柱）純化，利用線性梯 度由 10% CH3CN/H20 (0.1% TFA)至 60% CH3CN/H20 (〇.1% TFA)洗提，獲得白色固體之標題化合物(93毫克，64%)， LC-MS m/z 394 (M+H)+ > 0.74 分鐘（滯留時間）。NMR (400 MHz, MeOD)(5ppm 7.47-7.58 (m, 2H), 7.16-7.35 (m 5H), 6.86-6.96 (m, 2H), 6.79 (dd, 7=15.4, 6.4 Hz, 6.17-6.28 (m, 1H), 5.02 (dd, 7=9.3, 7.8 Hz, 1H), 4.60 (q? /=6.5 Hz, 1H), 4.16 (q, J=9A Hz, 1H), 4.00 (td, /=9.9, 6.3
Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.83-2.98 (m, /=12.2, 9.5, 9.5, 6.3 Hz, 1H), 2.73 (td, 7=7.7, 3.3 Hz, 2H), 2.55-2.69 (m, 7=12.1, 9 7 7.8, 7.8 Hz, 1H)，1.90-2.09 (m，2H)。 實施例50 (2五，45)-4- {[(2<S)-2-胺基-2-環戊基乙醯基]胺基卜iV-[4-(曱 氧基）苯基]-6-苯基-2_己烯醯胺三氟乙酸鹽 161 201113016
=加TFA(0.2毫升，2 6〇毫莫耳)至含u二甲基乙基 (】）小環戊基-2·{[(1咖…[4_(甲氧基)苯基]胺基}_4_酮 笨乙基)-2-丁烯小基]胺基}_2，基乙基)胺基曱酸 3毫克’ 〇.131毫莫耳)之CH2C12(2.0毫升)溶液中，於 室溫下攪拌該反應混合物2小時’然後將反應混合物於真 空中漢縮、溶於MeOH中，並藉逆相HPLC(SunFire C18製 備管柱）純化，利用線性梯度由10〇/〇 CH3CN/H20 (0.1% TFA)至60% CH3CN/H20 (0.1% TFA)洗提，獲得白色固體之 標題化合物(48 毫克，66%)，LC-MS m/z 436 (M+H)+，0.84 分鐘（滯留時間）。4 NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7.48-7.57 (m, 2H), 7.15-7.37 (m, 5H), 6.85-6.96 (m, 2H), 6.75 (dd，*7=15.3, 7.8 Hz，1H), 6.25 (d，/=15.3 Hz，1H)，4.59 (q, /=7.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.73 (td, J=7.8, 4.0 Hz, 2H), 2.20-2.36 (m, 1H), 1.96-2.08 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 3H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.31-1.53 (m, 2H)。 實施例51 (2五，4幻-#-[4-(曱氧基）苯基]-6-苯基-4-(L-纈胺醯胺基)-2- 己烯醯胺三氟乙酸鹽 162 201113016
[(1=曱基小({[⑽办4_{[4_(曱氧基)苯基]胺基}领基 1 (2苯乙基)-2-丁烯_丨_基]胺基}羰基）丙基]胺基甲酸酯（85 笔^ 0.167 4莫耳）之（^112〇；12(2.0毫升）溶液中，於室溫下 授摔δ亥反應混合物1小時’然後將反應混合物於真空中濃 縮、溶於MeOH中’並藉逆相HPLC(SunFireC18製備管柱） 純化，利用線性梯度由1〇〇/。CH3CN/H20 (0.1% TFA)至60% CH3CN/H20 (0.1% TFA)洗提，獲得無色固體之標題化合物 (61 毫克，69%)，LC-MS m/z 410 (M+H)+，0.80 分鐘（滯留 時間）。4 NMR (400 MHz，MeOD) (5 ppm 7.48-7.58 (m, 2H)， 7.15-7.35 (m, 5H), 6.86-6.95 (m, 2H), 6.78 (dd, J=15.3, 7.3 Hz, 1H), 6.19-6.29 (m, 1H), 4.61 (q, 7=7.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (d, 7=5.8 Hz, 1H), 2.73 (td, J=7.8, 4.5 Hz, 2H), 2.25 (dd, 7=12.7, 6.9 Hz, 1H), 1.91-2.06 (m, 2H), 1.11 (d, 7=6.8 Hz, 3H)，1.06 (d，J=6.8 Hz, 3H)。 實施例52 (2S)-，[(1S,2五)-4-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-1-乙基-4-酮基 -2-丁烯-1-基]_2_氮雜環丁二烯羧醯胺三氟乙酸鹽
163 201113016 添加TFA(1.34毫升’ Π.41毫莫耳)至含丨山二曱基乙 基（25>2-({[(151，2五)-4_(2,3-二氫-1仏11引11朵_1_基)_1_乙基_4_ 酮基-2-丁烯-1-基]胺基}羰基)_丨_氮雜環丁二烯羧酸酯（9〇〇 宅克，2.176耄莫耳)之CH2C12(30.0毫升)溶液中，於室溫下 擾拌3玄反應混合物過夜，然後將反應混合物於真空中濃 縮，並藉逆相 HPLC (YMC C18 S-15 μιη/12 nm 75 X 30 毫 米製備管柱)純化，利用線性梯度由10%CH3CN/H2O(0.1% TFA)至 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在 15 分鐘内洗提，獲 得標題化合物(470 毫克，51%)，LC-MS m/z 314(M+H)+， 0.61 分鐘（滯留時間 pHNMRGOO MHz，MeOD)<5ppm 8.56 (d, /=7.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, /=7.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, /=7.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=15.1, 6.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J=15.3 Hz, 1H), 5.07 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.23 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.15 (q, J=9.3 Hz, 1H), 3.99 (td, 7=10.0, 6.1 Hz, 1H), 3.23 (t, 7=8.0 Hz, 2H), 2.80-2.97 (m, 1H), 2.46-2.63 (m, 1H), 1.63-1.85 (m, 2H), 1.02 (t，J=7.4Hz，3H)。 實施例53 (2S)-A4(1&2五)-4-(2,3-二氫-17/-吲哚小基）-1-(2-甲基丙 基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]-2-氮雜環丁二烯羧醯胺三氟乙酸
164 201113016 添加TFA(0.486毫升’ 6·30毫莫耳）至含1}1_二甲基乙 基（25)-2-((((15,2五)-4-(2,3-二氫-Ι/f-吲哚小基)小(2·曱基 丙基)-4-_基-2-丁稀-1-基]胺基}幾基)小氮雜環丁二稀羧酸 酯（Π4毫克，0.394毫莫耳）之CH2C12(4.0毫升)溶液中，於 室溫下攪拌該反應混合物過夜，然後將反應混合物於真空 中濃縮，並藉逆相 HPLC (YMC C18 S-15 μιη/12 nm 75 X 30 毫米製備管柱）純化，利用線性梯度由10% ch3cn/h2o (0.1% TFA)至 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在 15 分鐘内洗 提，獲得標題化合物（57毫克，32%)，LC-MS m/z 342(M+H)+，0.81 分鐘（滯留時間）。NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.82 (dd, J=6.5, 15.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J=15A Hz, 1H), 5.07 (dd, J=7.8, 9.3 Hz, 1H), 4.73 (¢1,7=8.0 Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 3H), 4.15 (s. 1H), 4.00 (br. s., 1H), 3.99 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.21 (t, J=8.3 Hz, 2H), 2.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 1.74 (br. s., 1H), 1.72 (d, J=6.5 Hz, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H), 0.99 (t, J=6.3 Hz, 6H)。 實施例54 (2S)-沁[(1及2五)-1-(環丙基曱基）-4-(2,3-二氫-17/-吲哚-1-基)_4_酮基-2-丁烯-1-基]-2-氮雜環丁二烯羧醯胺三氟乙酸 鹽 165 201113016
添加TFA(0.5〇8毫升，6.59毫莫耳)至含u-二甲基乙 基（叫2-({[⑽2职_(環丙基甲基>4_(2,3二氮-他令朵 -1-基)-4-酮基_2_ 丁烯_丨_基]胺基}羰基)卜氮雜環丁二烯羧 酸，⑽毫克，ο·毫莫耳沁阳㈣4。毫升)溶液中， 於至溫下授拌該反應混合物過夜，然後將反應混合物於真 空中濃縮，並藉逆相 HPLC (YMC C18 S-15 μιη/12 nm 75 X 3〇毫米製備管柱)純化，利用線性梯度由1〇%CH3CN/H20 (0.1% TFA)至 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在 15 分鐘内洗 提，獲得標題化合物（97毫克，52%)，LC-MS w/z 340(M+H)+，0.74 分鐘（滯留時間）。】H NMR (400 MHz， MeOD) δ ppm 8.00 (d, J=1.S Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J=1J Hz, 1H), 6.85-6.93 (m, 1H), 6.72 (dd, /=15.2, 6·4 Hz，1H)，6.35 (d，J=15.1 Hz，1H)，4.90 (dd，J=9.3, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (q, J=6A Hz, 1H), 3.94-4.11 (m, 3H), 3.82 (td, /=10.0, 6.3 Hz, 1H), 3.05 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 1.43 (td, /=7.0, 3.8 Hz, 2H), 0.57-0.71 (m, 1H), 0.31-0.38 (m, 2H), 0.00 (dt, J=8.7, 4.5 Hz, 2H)。 實施例55 (48)-^-((15^2^)-4-(2,3-二氮-p弓丨0朵-1 ·基）-1 -乙基-4-嗣基 -2-丁烯-1-基]-4-氟脯胺醯胺三氟乙酸鹽 166 201113016
添加TFA(0.083毫升，1.077毫莫耳）至含丨，〗-二曱基乙 基（2&4办2-({[(1*5,2五)-4-(2,3-二氫-1沒_吲11朵_1_基)_1_乙基 -4_嗣基_2-丁烯-1-基]胺基}羰基)_4_氟吡咯啶羧酸酯（6〇 毫克’ 0.135毫莫耳)之CH2C12(6.0毫升)溶液中，於室溫下 擾拌該反應混合物過夜，然後將反應混合物於真空中濃 縮’並藉逆相 HPLC (YMC C18 S-15 μιη/12 nm 75 X 30 毫 米製備管柱)純化，利用線性梯度由10%CH3CN/H2O(0.1o/〇 TFA)至 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在 15 分鐘内洗提，獲 得標題化合物(30 毫克，58%)，LC-MS m/z 346(M+H)+，0.70 分鐘(滯留時間）。bNMRGOOMI^MeODWppmSjl (d， J=73 Hz, 1H), 8.17 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.19 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.07 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=15.1, 5.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.49 (br. d, /=51.9 Hz, 1H), 4.52-4.60 (m, 2H), 4.09-4.28 (m, 2H), 3.80 (ddd, J=\9.3, 13.6, 1.8 Hz, 1H), 3.57 (ddd, ./=35.6, 13.5, 3.5 Hz, 1H), 3.22 (t, 7=8.2 Hz, 2H), 2.68-2.89 (m, 1H), 2.53-2.67 (m，1H), 1.64-1.86 (m，2H)，1.05 (t，J=7.4 Hz，3H)。 實施例56 (2S)_Aq(l*S，2 五)-4-(2,3-二氫-1//·吲哚-1-基)-1-乙基-4-酮基 -2-丁烯-1-基]-2-六氫吡啶羧醯胺三氟乙酸鹽 167 201113016
添加TFA(0.279毫升，3.62毫莫耳)至含u_:甲基乙 基（25,45)-2-((((15,2五)-4-(2,3-二氫-1从吲哚基)乙基 -4-酮基_2_丁稀-1-基]胺基}幾基)各咬致酸酯（2⑼毫 克’ 0.453毫莫耳)之CH2C12(5.0毫升)溶液中，於室溫下授 拌該反應混合物過夜，然後將反應混合物於真空中濃縮， 並藉逆相 HPLC (YMC C18 S-15 μιη/12 nm 75 X 30 毫米製 備管柱)純化，利用線性梯度由1 〇〇/〇 CH3CN/H20 (0.1 % TFA) 至80〇/〇 CH3CN/H20 (0.1% TFA)在15分鐘内洗提，獲得標 題化合物（110 毫克，53%)，LC-MS m/z 342(M+H)+，0.70 分鐘（滯留時間）。iHNMRGOOMK^MeODMppmSjS (d， •/=7.8 Hz，1H)，8.17 (d，J=7.8 Hz, 1H)，7.26 (d，J=7.0 Hz，1H)， 7.20 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 6.82 (dd, J=15.1, 6.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.54 (t, /=6.9 Hz, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 3.84 (dd, /=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.43 (br. d, J=93 Hz, 1H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 1.88-2.02 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 5H), 1.03 (t，J=7.4 Hz，3H)。 實施例57 (2SHH(1*S,2五)-4-(2,3-二氩-1//-吲哚小基)-1-乙基-4-酮基 _2_ 丁烯-1-基]-2-六氫吼定缓醯胺硫酸鹽 168 201113016
於室溫下添加10% aq. H2S〇4(3.98毫升，7.47毫莫耳）
至含ι，ι-二曱基乙基（25>，4外2_({[⑽2五)_4 (2,3-二氮心开_ 吲％-1-基)-1-乙基_4-酮基_2_丁烯_ι_基]胺基丨羰基)_卜吡咯 咬繞酸酯（330毫克，0.747耸莫耳)之ι，4_二哼烧(7·〇毫升） 溶液中，接著加熱該反應混合物至5〇〇c過夜，然後將反應 混合物於真空中濃縮，並藉逆相HPLC (1〇_4〇% CH3CN/H2〇) 純化，獲得褐色固體之標題化合物(212毫克，65°/。），LC-MS m/z 342(M+H)+，0·65 分鐘（滞留時間）。iH nmr (4〇〇 MHz， MeOD)(5ppm 8.17 (d,/=6.3 Hz, 1H), 7.26 (d, /=7.3 Hz, 1H), 7.19 (t，J=7.7 Hz，1H)，7.07 (t,片 7 Hz，m)，6 84 (dd， J=15.1，6.3 Hz，1H), 6.50 (d，j=i5 3 Hz，m)，4 49-4 55 (m， 1H)，4.15-4.32 (m，2H)，3.86-3.98 (m，1H), 3.39-3.44 (m, 1H)， 3.19-3.30 (m, 2H), 3.05-3.19 (m, 1H), 2.24 (br. d, J=12.8 Hz, 1H), 1.82-1.99 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 5H), 1.04 (t, J=1 A Hz, 3H)。 實施例58 (28)-7^-((15,2^-4-(2,3- -氫 _1好_ 吲哚小基）小(2_ 曱基丙 基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]-2-六氫吡啶羧醯胺三氟乙酸鹽
169 201113016 添加TFA(0.188毫升，2.436毫莫耳）至含u_:甲基乙 基（2iS)-2-({[(lS，2五)_4-(2,3-二氫_1//“引 σ朵小基)小(2_ 曱基 丙基)-4-_基-2-丁烯基]胺基}羰基)六氫吡啶羧酸酯 (143毫克，0.305耄莫耳)之ch2C12(5.0毫升)溶液中，於室 溫下撥拌該反應混合物過夜，然後將反應混合物於真空中 濃縮，並藉逆相 HPLC (YMC C18 S-15 μιη/12 nm 75 X 30 毫 米製備管柱)純化，利用線性梯度由1〇〇/0 CH3CN/H20 (0.1% TFA)至 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在 15 分鐘内洗提，獲 得標題化合物（100 毫克，68%)，LC-MS w/z 370(M+H)+， 〇·82 分鐘(滯留時間）。咕 NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 8.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=13 Hz, 1H)，7.20 (t，《7=7.7 Hz，1H)，7.07 (t, J=7.4 Hz, 1H)，6.81 (dd， /=15.1, 6.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.72-4.76 (m, 1H)，4.19-4.26 (m，2H), 3.81-3.86 (m，1H)，3.39-3.46 (m，1H)， 3.24 (t, /=8.3 Hz, 2H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 1.87-2.02 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 4H), 1.49-1.63 (m, 2H), 1.00 (t，J=6.8 Hz, 6H)。 實施例59 (28)-Λ4(1\2五)-4-(2,3_ 二氫-1//-吲哚小基）-H2-曱基丙 基)-4-剩基-2- 丁稀-1 -基]-2-六氮°比57定竣酿細硫酸鹽
170 201113016 於室溫下添加濃H2S〇4(3.48毫升，65.4毫莫耳）至含 U-二甲基乙基⑽·2_({[⑽2灼冰(2,3_二氫吲哚小 基)-Η2-曱基丙基)-4酮基_2_丁烯小基]胺基鳩基)]-六氫 吡啶羧酸酯（3.07克，6_54毫莫耳）之1，4-二呤烷(30·〇毫升） 溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物1小時，然後將反應 混合物於真空中濃縮，並藉逆相HPLC (10-50% CH3CN/H20) 純化’獲得白色固體之標題化合物(0.600克，20%)，LC-MS m/z 370(M+H)+，0.81 分鐘（滯留時間）。巾 NMR (400 MHz， MeOD) δ ppm 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1 Λ Hz, 1H), 7.07 (t, J=1A Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.83 (dd, J=15.2, 6.1 Hz, 1H), 6.51 (d, 7=15.2 Hz, 1H), 4.67-4.74 (m, 1H), 4.20- 4.26 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.43 (d, /=13.1 Hz, 1H), 3.20- 3.28 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 4H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.51-1.57 (m，1H)，1.00 (t，/=6.9 Hz，6H)。 實施例60 (28)-#-[(1&2幻-4-(2,3-二氫-1//-嗍哚-1-基）-1-(2-曱基丙 基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]-2-六氫吡啶羧醯胺鹽酸鹽
添加12M aq. HC1 (0.461毫升，5_54毫莫耳）至含1，1-二曱基乙基五)-4-(2,3-二氫-1//-吲哚-1- 171 201113016 基)-1-(2-曱基丙基)-4_酮基-2-丁烯_ι_基]胺基}羰基)_ι_六氫 吡啶羧酸酯(650毫克’1.384毫莫耳)之THF(20.0毫升）溶液 中，於氮氣下加熱該反應混合物至5(TC歷時4小時，隨後 冷卻至室溫，將生成之固體藉過濾作用收集、以THF(5.0 毫升)洗滌並於真空中在40°C下乾燥，獲得白色固體之標題 化合物(483 毫克，86%) ’ LC-MS m/z 370(M+H)+，0.74 分 鐘（滯留時間）。巾 NMR (400 MHz，DMSO-A) (5 ppm 8.75 (d， /=8.0 Hz, 1H), 8.60-9.00 (br s, 2H), 8.12 (d, /=7.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.3 .Hz, 1H), 7.16 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.01 (t, /=7.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, /=15.2, 5.6 Hz, 1H), 6.40 (d, /=15.3 Hz, 1H), 4.52-4.65 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 3.82 (d, 7=11.5 Hz, 1H), 3.13-3.24 (m, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.58-1.73 (m, 3H), 1.42-1.56 (t, J=7.0 Hz, ffl)。 實施例61 (28)-7\^[(1*5,2五)-1-(2-曱基丙基）-4- g同基 三氟曱 基)-1，3,4_π塞二嗤_2·基]胺基卜2_丁烤小基]_2_氮雜環丁二烯 羧醯胺三氟乙酸鹽
添加TFA(1.645毫升’ 21.35毫莫耳）至含1，1_二曱基乙 基五)-1-(2-曱基丙基)冰酮基_4_{[5_(三氟曱 172 201113016
基)-1，3,4-嗔二唑-2_基]胺基卜2_ 丁烯_丨_基)胺基]幾基卜丨_氮 雜環丁二烯羧酸酯（656毫克，1.335毫莫耳)之CH2C12(4.0 毫升)溶液中’於室溫下搜拌該反應混合物過夜，然後將反 應混合物於真空中濃縮，並藉逆相HPIX (YMC C18 S-15 μηι/12 rnn 75 X 30毫米製備管柱)純化，利用線性梯度由 10% CH3CN/H2O (0.1% TFA)5. 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA) 在15分鐘内洗提，獲得標題化合物(309毫克，46%)，LC-MS m/z 392(M+H)+ ’ 0.83 分鐘(滯留時間）。NMR (400 MHz,
MeOD) (5 ppm 7.09 (dd, J=15.4, 5.9 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=15.6, 1.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=9.4, 7.7 Hz, 1H), 4.70-4.77 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.00 (td, J=10.〇, 6.1 Hz, 1H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 2H), 0.96-1.06 (m, 1H), 0.99 (t, J=6.8 Hz, 6H)。 實施例62 (2S)善((15；2£)-1-(2-曱基丙基）_4_{曱基[5_(三氟曱 基)-l，3,4-噻二唑-2-基]胺基}-4-酮基-2-丁烯-1-基)-2-氮雜環 丁二烯羧醯胺三氟乙酸鹽
添加TFA(1.258毫升，16.33毫莫耳)至含1，卜二曱基乙 基曱基丙基）_4_{曱基[5_(三氟曱 基)-1,3，4-α塞二σ坐-2-基]胺基} -4-自同基_2_ 丁烯· 1 _基）胺基]数 173 201113016 基卜卜氮雜環丁二烯羧酸酯（516毫克’ 1.021毫莫耳）之 CH2C12(4.0毫升）溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物過 夜，然後將反應混合物於真空中濃縮，並藉逆相HPLC (YMC C18 S-15 μιηΛ2 nm 75 X 30毫米製備管柱)純化，利 用線性梯度由 10% CH3CN/H2O (0.1% TFA)至 80% CH3CN/H2O(0.1%TFA)在15分鐘内洗提，獲得標題化合物 (267 毫克 ’ 50%)，LC-MS m/z 406(M+H)+，0.89 分鐘（滞留 時間）。4 NMR (400 MHz，MeOD)(5ppm 7.07 (dd, J=15.2, 6.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=15.1, 1.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, 7=9.5, 7.8 Hz, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 1 _78·1.68 (m, 1H), 1.53-1.64 (m，2H)，1.00 (1:,/=6.5 Hz, 6H)。 實施例63 (43)-^((142五)-1-乙基酮基(三氟曱基)十^‘噻 二唑-2-基]胺基卜2-丁烯_1_基)_4_氟-L-脯胺醯胺三氟乙酸鹽
添加TFA(1.144亳升，14 85毫莫耳）至含甲基乙 基⑽，45)-2]!；^，2办L乙基_4_酮基冬{[5_(三氟甲 基）1,3,4-K2_基]胺基}-2-丁烯-1-基)胺基]幾基}-4-氟 1 ^各。疋魏酸醋(460毫克，〇 928毫莫耳)之CH2cl2(4 〇毫 升）液中於至,皿下搜拌該反應混合物過夜，然後將反應 174 201113016 混合物於真空中濃縮’並藉逆相HPLC (YMC C18 S-15 μιη/12 nm 75 x 30毫米製備管柱）純化，利用線性梯度由 10% CH3CN/H20 (0.1% TFA)至 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA) 在15分鐘内洗提，獲得標題化合物（136毫克，29%)，LC-MS m/z 396(M+H)+，0.69 分鐘(滯留時間）。NMR (400 MHz, MeOD)(5ppm 7.11 (dd, J=15.4, 5.9 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=15.6, 1.5 Hz, 1H), 5.48 (dt, 7=50.1, 3.9 Hz, 1H), 4.58 (dt, 7=6.2, 1.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J=18.9, 13.4, 1.9 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J=35.2, 13.5, 3.4 Hz, 1H), 2.71-2.92 (m, 1H), 2.50-2.68 (m, 1H), 1.64-1.87 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.4 Hz，3H)。 實施例64 (23)-^((15^^:)-1-(2-曱基丙基）-4-酮基-4-{[5-(三氟曱 基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基}-2-丁烯小基)_2_六氫吡啶羧醯 胺三氟乙酸鹽
添加TFA(0.〇7l毫升，0 924毫莫耳）至含1,1_二曱基乙 基（25)-2-(1((142五)-1-(2-曱基丙基)_4_酮基_4-{[5-(三氟甲 基)-1，3,4-噻二唑-2-基]胺基卜2_ 丁烯基）胺基]羰基卜丨_六 氫吡啶羧酸酯（60毫克，0.115毫莫耳)之CH2Cl2(6 〇毫升) 溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物過夜，然後將反應混 175 201113016 合物於真空中濃縮，並藉逆相HPLC(YMCC18S-15pmA2 nm 75 X 30毫米製備管柱）純化，利用線性梯度由10% CH3CN/H20 (0.1% TFA)至 80% CH3CN/H20 (0.1% TFA)在 15分鐘内洗提，獲得標題化合物(48毫克，73%)，LC-MS w/z 420(M+H)+，0.88 分鐘（滞留時間）。巾 NMR (400 MHz， MeOD)5ppm 8.53 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.10 (dd, J=15.4, 5.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, 7=15.3, 1.5 Hz, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 3.86 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 2.34 (br. d, 7=13.8 Hz, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, lH), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.66-1.86 (m, 4H), 1.49_1.62 (m，2H)，0.99 (t，Hz，6H)。 實施例65 (2S)-A^((1S，2五)小(2-曱基丙基）-4-酮基-4-{[5-(三氟曱 基)-1，3,4-噻二唑基]胺基}-2-丁烯基)-2-六氫吡啶羧醯 胺硫酸鹽
於室溫下添加10%叫.ΗΑ〇4(12.31毫升，23.10毫莫耳) 至含1，1-二甲基乙基（2办2-{[((15；2五曱基丙基)_4_酮 基_4_{[5_(三氟甲基)-1，3,4-噻二唑_2_基]胺基}_2_丁烯小基)胺 基]羰基}-1-六氫°比咬羧酸酯（1.2克，2.310毫莫耳)之ι，4-二啐 烷(20.0毫升)溶液中’接著加熱該反應混合物至5〇。〇過夜， 然後將反應滿合物於真空中濃縮，並藉逆相HPLC (10-50% 176 201113016 CH3CN/H2〇)純化，獲得白色固體之標題化合物(294毫克， 25%)，LC-MS m/z 420(M+H)+ ’ 0.76 分鐘(滞留時間）。iH NMR (400 MHz, OUSO-d6)6ppm 8.53 (d, J-7.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, —15.1, 4.5 Hz, 1H), 6.15 (d，《7—15.6 Hz，1H)，4.51-4.65 (m 1H) 3.79 (dd,«/—11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.24 (br. d，《/=12.7 Hz 1H) 2 94 (td，《7-12.3，2.3 Hz，1H)，2.25 (d，1.3 Hz，1H)，1.86 (d， /=11.8 Hz, 1H), 1.53-1.75 (m, 5H), 1.45 (t, j=7,2 Hz, 2H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H)，0.93 (d, J=6.8 Hz，3H)。 實施例66-187 表3之概括性試驗 反應式P1
反應式P2
177 201113016 表3中之化合物係由所標示之烯酸酯中間體(上述者)、商業上 可取得之Boc-保護之胺基酸、及胺類(商業上可取得或以 上述方式製備）’根據如標示之流程圖pl或流程圖ρ2製得： 反應條件 A、A’、B、C、D、E、F、G、H、I、X、Y&Z 之代表性實施例乃描述於下列之試驗步驟中（參見上面）： A :中間體34 ; B :中間體37 ; c :中間體53 ; D :中間體5〇 ; E:中間體27;F:中間體48; G:中間體45 ;H:中間體61 ; I .中間體72 ; Z :中間體43 ; A，：中間體53。 反應條件X:令含羧酸(1.833毫莫耳833毫莫耳) 及 DIPEA(6.42 毫莫耳)之 CH2Cl2(1〇 〇 毫升)及 DMF(5 〇 毫 升)之溶液於室溫下攪拌30分鐘，接著添加含胺（丨833毫莫 耳)之DMF(5.0毫升)溶液並持續攪拌約丨小時，於攪拌中 添加水（100毫升），將混合物移至分離式漏斗並以乙酸乙酯 (1〇〇毫升）萃取，將有機層先後以水(5 χ 1〇〇毫升)及鹽水 (100耄升)洗蘇、以NaJO4乾燥、並於真空中濃縮，獲得 所需之醯胺產物。 反應條件Y:將酯（11.27毫莫耳）以THF(6〇毫升)及水（12 毫升)稀釋’添加LiOH(45.1毫莫耳）並令該反應混合物於室 溫下攪拌15小時，再添加含丨當量u〇H之水卩毫升）溶 液，並於室溫下再持續攪拌5 5小時，以1M aq HC1酸化 该反應混合物至pH〜3 (pH試紙），接著分溶於水Et〇Ac 中，將水層以EtOAc萃取並將有機層先後以水及鹽水洗 滌，將合併之有機層過濾且於真空中濃縮，獲得所需之酸 產物。 178 201113016 表3 實施 例 流程圖； 烯酸酯中間 體； 步驟 結構 名稱 LC-MS m/z (M+H)+ 滯留 時間 66 P1; 3； A-C-H-Z-A’ 6 Λ； ' (2S)-A^-[(l.S,2£)-4-{ [5-(1-甲 基-1-苯基乙基)-1，3,4-σ塞二°坐 -2-基]胺基卜4-酮基-1 -(2-苯 基乙基)-2-丁稀-1-基]-2-六氣 吡啶羧醯胺三氟乙酸鹽 518 0.93 67 P1； 3； A-F-I-F-A， (23)-#-((犯，4灼-6-(2,3-二氫 -1//-口引α朵-1-基)，6-綱基-1-苯 基己-4-烯-3-基)氮雜環丁二 烯-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 390 0.85 68 P1; 3； A-F-I-F-A， ό Λ；_ (2S)-AH(3父4五)-6-(1，3-二氫 -2/f-異吲哚-2-基)-6-酮基-1 -苯基己-4-烯-3-基)氮雜環丁 二烯-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 390 0.8 69 P2； 3； Y-Z-A-F-A， (2 五,45)-4-{ [(25>2-胺基-2-環 丙基乙醯基]胺基}-ΛΚ4-甲 氧基苯基)-6-苯基己-2-烯醯 胺三氟乙酸鹽 408 0.79 70 P1； 3； A-F-I-F-A， (2S)-2-胺基-2-環戍基-尽 [(3以£>6-(2,3-二氫-1//-吲 。朵-1-基)-6-嗣基-1-苯基己-4-烯-3-基]乙醯胺三氟乙酸鹽 432 0.97 71 P1; 3； A-F-I-F-A， όΛ； (2S)-2-胺基-2-壤戍基-尽 [(35；4£)·6-(1，3-二氫-2从異吲 σ朵-2-基)-6-嗣基-1-苯基己-4-烯-3-基]乙醯胺三氟乙酸鹽 432 0.93 72 P1; 3； A-E-H-C-A， (2S)-2-胺基-iV-[(3>5,4£)-6-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-6-鋼基-1-苯基己-4-稀-3-基]丁 醯胺三氟乙酸鹽 392 0.9 73 P1; 3； A-E-G-C-A， Α4(3&4£)-6-(2,3-二氫-1//-11引0朵-1-基)_6-嗣基-1-苯基己 -4-烯-3-基]-3-噻吩-2-基-L- 丙胺醯胺三氟己酸鹽 460 0.97 179 201113016 74 P2； 3； H-Z-A-E-A5 0 一 尽(3\4£)-6-(1,3-二氫-2/f-異 叫丨。朵-2-基)-6-嗣基-1-苯基己 -4-婦-3-基]-L-異白胺酿胺二 氟乙酸鹽 420 0.85 75 P2； 3； H-Z-A-E-A， ό h°*V 一 AK 犯，4幻-6-(1,3-二氫-2//-異 。引。朵-2·基)-6·嗣基-1-苯基己 -4-婦-3-基]-L-別異白胺酿胺 三氟乙酸鹽 420 0.84 76 P2； 3； H-Z-A-E-A， ό «^丨— AK3*S,4E)-6-(l ,3-二氫-2//-異 Ρ?10朵-2-基)-6-嗣基-1-笨基己 -4-稀-3-基]-3-甲基-L-顯胺酿 胺三氟乙酸鹽 420 0.84 77 P2； 3； H-Z-A-E-A’ t〇 (2S)-A4(35；4£)-6-(l,3-二氫 -2//·異p引。朵-2-基)-6-嗣基-1-苯基己-4-婦-3-基]六虱σ比淀 -2_羧醯胺三氟乙酸鹽 418 0.81 78 P2； 3； H-Z-A-E-A， 'ό ~ Λ4(3&4£)-6-(1,3-二氫-2//-異ρ弓丨。朵-2-基)-6-嗣基-1-苯基 己-4-稀-3·基]-L-浦胺酿胺二 氟乙酸鹽 404 0.81 79 P2； 3； H-Z-A-E-A， 、/ (2S)-iV-[(3叉4^)-6-(1,3-二氫 -2//·異弓丨°朵-2-基)·6·闕基-1-苯基己-4-稀-3-基]-2-(甲胺 基)丁醯胺三氟乙酸鹽 406 0.82 80 PI； 3； A-C-H-Z-A， ςνν^Λν- (2S)-iV-[(35；4£)-6-酮基-1-笨基 -6-{[5-(三氟曱基)-1，3,4-噻二唑 -2-基]胺基}己~4-稀-3-基]六氮 吡咬-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 468 0.89 81a PI； 3； A-C-H-Z-A， ςνν^Λ^ ό Η0^ρ (2S)-JV-{(35；4E)-6-[(5-甲基 -1，3,4-噻二唑-2-基)胺基]-6-嗣基-1-苯基己-4-稀-3-基}六 氫吡啶-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 414 0.67 82b PI； 3; A-C-H-Z-A’ 6 "Λ： (2S)-iV-{(3$4£)-6-[(5-乙基 -1，3,4-σ塞二嗤-2-基)胺基]-6-嗣基-1-苯基己-4-稀-3-基}六 氫吡啶-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 428 0.72 83 PI; 3； A-C-H-Z-A’ Ογ^/Ή Η °6 Λ： (2S)-iV-{(35；4£)-6-[(5_ 第三丁 基-1，3，4·喧二嗤-2_基)胺基]-6-嗣基·1-苯基己-4-稀-3_基}六氮 吡咬-2_羧醯胺三氟乙酸鹽 456 0.85 180 201113016 84 PI； 3； A-C-H-Z-A’ 占η<Ύ (2S)-Aq(3S,4£)-6-{[5-(甲硫 烷基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺 基}-6-酮基-1-苯基己-4-烯-3-基]六氫吡啶-2-羧醯胺三氟 乙酸鹽 446 0.77 85 PI； 3； A-C-H-Z-A’ (2S)-AM(3\4E)-6-酮基-1 -苯 基-6-[(5-笨基-1，3,4-噻二唑 -2-基)胺基]己-4-稀-3-基}六 氫吡啶-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 476 0.88 86 PI； 3； A-C-H-Z-A’ Λ: (2S)-A4(3&4£)-6-{[5-(4-溴 苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺 基}-6_鋼基-1-苯基己-4-稀-3-基]六氮°比咬_2-繞酿胺二氣 乙酸鹽 554 0.98 87 PI； 3； A-C-H-Z-A’ (2S)-A4(35；4£)-6-{[5-(4-氟 苯基)_1，3,4-σ塞二嗤-2-基]胺 基卜6-嗣基-1-苯基己-4-細-3-基]六氮σ比咬-2_敌酿胺二鼠 乙酸鹽 494 0.9 88 PI； 3； A-C-H-Z-A’ ^ h。-^ (2S)-iV-{(3&4五)-6-[(5-環丙 基-1，3,4-噻二唑-2-基）胺 基]-6-酮基-1-苯基己-4-烯-3- 基}六氮σ比淀-2-複酿胺三氣 乙酸鹽 440 0.75 89 PI； 3； A-C-H-Z-A， gyWH 0 H〇^F (2S)-A4(3&4£)-6-酮基-1-笨 基-6-{[5-(丙-2-基)-1,3,4-噻 二°坐-2-基]胺基}己-4-稀-3 · 基]六氫吡啶-2-羧醯胺三氟 乙酸鹽 442 0.79 90 PI; 3； A-C-H-Z-A’ 6 A： (2S)-AM(3S,4£)-6-[(5-苄基 -1,3,4-噻二唑-2-基)胺基]-6-嗣基-1-苯基己-4-稀-3-基}六 氫吡啶-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 490 0.86 91 Pi; 3； A-C-H-Z-A’ ςν^χκ^ ό Λί (2S)-A4(3S，4£)-6-酮基-1 -苯 基-6·{[5-(2-苯基乙基)-1，3,4_ 噻二唑-2-基]胺基}己-4-烯 -3-基]六氮°比咬-2-竣酿胺二 氟乙酸鹽 504 0.9 92 PI； 3； A-C-H-Z-A5 〇υ^υ^ΛΛ>~0 ό m^frr (28)-尽{(3&4£)-6-[(5-環己 基-1，3,4-噻二唑-2-基）胺 基]-6_綱基-1-笨基己-4-稀-3-基}六風σ比淀-2-竣酿胺二氣 乙酸鹽 482 0.93 c； 181 201113016 93 PI； 3； A-F-I-F-A， (2S)-2-胺基-2-環丙基-iV-[(3S，4£)-6-(2,3-二氫-1//-吲 0朵-1-基)-6-嗣基-1-苯基己-4-烯-3·基]乙醯胺三氟乙酸鹽 404 0.94 94 PI； 3； A-F-I-F-A， U (2S)-2-胺基-2-環丙基-iV· [(3S，4E)-6-(l，3-二氫-2//·異吲 σ朵-2·基)-6-網基-1-笨基己-4-烯-3·基]乙醯胺三氟乙酸鹽 404 0.9 95 PI; 3； A-F-I-F-A， ό 〜_ iV-[(3S,4£)-6-(l，3-二氫-2//-異0引π朵-2-基)-6-嗣基-1-苯基 己-4-烯-3-基]-L-纈胺醯胺三 氟乙酸鹽 406 0.88 96 P2； 3； A-F-I-F-A， (li?,25,55)-iV-[(35,4^)-6-(2,3-二氮-1//-叫丨°朵-1-基)-6-綱基 -1-笨基己-4-婦-3-基]-3-氣雜 二環[3.1.0]己烷-2-羧醯胺三 氟乙酸鹽 416 0.87 97 P2； 3； A-F-I-F-A’ 說8 (15,2；?,5Λ)-^-[(35,4£)-6-(2,3-二氮-1 ·ί/~ρ引σ朵· 1 -基)-6-綱基 -1-苯基己-4-稀-3-基]-3-氛雜 二環[3.1.0]己烷-2-羧醯胺三 氟乙酸鹽 416 0.91 98 Pi; 3； A-X-H-C-A， 7\4(3叉4五)-6-(2,3-二氫-1//-口引口朵-1-基)_6-闕基-I-本基己 -4-婦-3-基]-L·顯胺酿胺二氣 乙酸鹽 406 0.96 99 PI; 3； A-X-H-C-A’ ό Η〇Λ^ρ (2£，45)-iV-曱基-6-苯基 -iV-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二 唑-2-基]-4-(L-纈胺醯胺基） 己-2-烯醯胺三氟乙酸鹽 470 1.04 100 PI； 3； A-X-H-C-A， 6 (2五,45>6-苯基-Λ45-(三氟曱 基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(L- 纈胺醯胺基）己-2-烯醯胺三 氟乙酸鹽 456 1.04 101 Pi; 3； A-C-H-C-A5 ^γνΛ1^， 6 (2S)-i\4(3&4E)-6-酮基-1-苯 基-6-{[5-(三氟曱基)-1，3,4-噻 二α坐-2-基]胺基}己-4-稀-3-基]氮雜環丁二烯-2-羧醯胺 三氟乙酸鹽 440 0.91 182 201113016 102 PI; 3； A-C-H-C-A， °6 (28)-尽[(3\4幻-6-{甲基[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基} ·6-嗣基_ 1 -苯基己 -4-細-3-基]氮雜壤丁二稀-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 454 0.87 103 PI； 3； A-C-H-C-A’ (23)-#-[(3&4£)-6-(2,3-二氫 -1// 17朵-1 -基)-6-鋼基-1 -苯 基己-4-稀-3-基]六鼠σ比咬-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 418 0.87 104 P2； 3； I-F-A-F-A， (43)-#-[(犯，4灼-6-(2,3-二氫 -1//-吲哚-1-基)-6-酮基-1-苯 基己-4-稀-3-基]-4-氣-L-捕胺 醯胺三氟乙酸鹽 422 0.86 105 PI； 93; A-E-H-C-A’ :¾¾¾ F h Λ4(25,3£)-1-環己基-5-(1,3--一鼠-2//·異叫丨σ朵-2-基)-5-嗣 基戊-3-稀-2-基]-L-丙胺酿胺 三氟乙酸鹽 370 0.91 106 PI; 93; A-E-H-C-A’ ]\4(2及3£)-1-環己基-5-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-5-酮基 戊-3-稀-2-基]-L-丙胺酿胺二 氟乙酸鹽 370 0.97 107 PI; 93; A-E-H-C-A’ (2S)-2-胺基善[(2幻勾-卜環 己基-5-(l，3-二氫-2//-異吲哚 -2-基)-5-嗣基戍-3-稀-2-基] 丁醯胺三氟乙酸鹽 384 0.82 108 Pi; 93； A-E-H-’C-A’ (2S)-2-胺基-Aq(2S，3£)-1 -環 己基-5-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-5-酮基戊-3-烯-2-基]丁醯 胺三氟乙酸鹽 384 0.9 109 PI； 93; A-E-H-C-A’ iV-[(2S,3£)-l-環己基-5-(l，3--一氮-2//-異叫丨。朵-2-基)-5-綱 基戍-3-稀-2-基]-3-11 塞吩-2-基 •L-丙胺醯胺三氟乙酸鹽 452 0.92 110 Pi; 93; A-E-H-C-A’ #-[(2叉3灼-1-環己基-5-(2,3-二鼠-1//-叫丨11朵-1-基)-5-嗣基 戊-3-稀-2-基]-3- °基吩-2-基 -L-丙胺醯胺三氟乙酸鹽 452 0.96 111 PI； 93; A-E-H-C-A’ (2S)-A4(2*S，3£>1-環己基-5-(1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-5-酮基戊-3-烯-2-基]氮雜環丁 二烯-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 382 0.86 183 201113016 112 Pi; 93; A-E-H-C-A， (2S)-A4(2*S，3£)-1-環己基-5-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-5-酮基戊-3-烯-2-基]氮雜環丁 二烯-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 382 0.9 113 PI; 93; A-E-H-C-A5 ^y!WlNX>-cr, (2S)-Aq(2<S,3均-1-環己基 -5-{曱基[5-(三氟曱基)-1，3,4-噻二唑-2-基]胺基}-5-酮基戊 _3_稀-2-基]氣雜環丁二稀-2- 羧醯胺三氟乙酸鹽 446 1 114 PI; 93; A-E-H-C-A’ H0^O (2S)-Aq(2*S，3jE>l-環己基-5-嗣基-5-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基}戊-3-烯 -2-基]氮雜環丁二烯-2-羧醯 胺三氟乙酸鹽0.91 432 0.94 115 PI； 93; A-E-H-C-A’ X：'^〇 (23)-^{(25,3勾-5-[0.79(5-第 三丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺 基]-1-環己基-5-酮基戊-3-烯 -2-基}氮雜環丁二烯-2-羧醯 胺三氟乙酸鹽 420 0.91 116 PI； 88; A-C-H-C-A， (2S)-A4(2S,3£>1-環丁基-5-(2,3-二氮-l//-11?! °朵-1-基)-5-酮基戊-3-烯-2-基]氮雜環丁 二烯-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 354 0.79 117c PI; 88; A-C-H-C-A， H〇^ ^ Ο (23)-Λ4(25,3£)-1-環丁基-5-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-5-嗣基戍-3_稀-2-基]六氮。比咬 •2·羧醯胺三氟乙酸鹽 382 0.77 118d PI; 88; A-C-H-C-A， (2S)-iV-[(2&3 勾-1-環丁基-5-酮基-5-{[5-(三氟甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基]胺基}戊-3-烯 _2_基]六氮。比°定_2_竣酿胺二 氟乙酸鹽 432 0.87 119 PI; 94; A-E-G-C-A’ Aq(2五，45)-1-(1，3·二氫-2/ί-異 弓丨 。朵 -2-基 )-6,6-二曱基-1-嗣基庚-2·婦-4-基]-3-ϋ塞吩-2-基-L·丙胺醯胺三氟乙酸鹽 426 0.91 120 Pi; 94; A-E-G-C-A’ 翁8 尽[(2五，45)-1-(2,3-二氫-li/-。朵基)-6,6-二曱基-1-嗣 基庚-2-婦-4-基]-3-°塞吩-2-基 _L_丙胺醯胺三氟乙酸鹽 426 0.95 184 201113016 121 PI； 94; A-E-G-C-A， (2民45>JV-(4-甲氧基苯基)-6,6-二甲基-4-{[3-(噻吩-2-基)-L-丙胺醒基]胺基}庚-2-烯醯胺三氟乙酸鹽 430 0.87 122 PI； 94; A-E-G-C-A’ (2£，45>4-(L-丙胺醯胺基)-怙 (4-曱氧基苯基)-6,6-二曱基 庚-2-烯醯胺三氟乙酸鹽 348 0.79 123 PI； 94; A-E-G-C-A， Λ4(2五,45)-1-(1,3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-6,6-二曱基-1-嗣基庚-2-稀-4-基]-L-丙胺酿 胺三氟乙酸鹽 344 0.82 124 PI； 94; A-E-G-C-A， Aq(2五,4分1-(2,3-二氫-1从 Ρ?Ισ朵_ 1_ 基)_6,6-二曱基-1 -嗣 基庚-2-稀-4-基]-L-丙胺酿胺 三氟乙酸鹽 344 0.89 125 PI; 94; A-E-G-C-A’ 輕七 (25>2-胺基-Λ4(2五，45>1_ (1，3_二氮-2//-異叫丨σ朵-2-基)-6,6-二曱基-1-綱基庚-2-烯-4-基]丁醯胺三氟乙酸鹽 358 0.85 126 PI； 94; A-E-G-C-A， (25)-2- & -7ν-[(2£,45)-1-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-6,6-二甲基-1-酮基庚-2-烯-4-基]丁醯胺三氟乙酸鹽 358 0.9 127 pi； 94; A-E-G-C-A， F F (2 五，4S>4- {[(25)-2-胺基丁醯 基]胺基}-ΛΚ4-甲氧基苯基)-6,6-二曱基庚-2-烯醯胺三氟 乙酸鹽 362 0.83 128 PI； 33; A-E-G-Z-A， (2五,45)-4- {[(25)-2-胺基丁醯 基]胺基}#(4-曱氧基苯 基)-6-曱基庚-2-稀酿胺二氣 乙酸鹽 348 0.68 129 pi； 33; A-E-G-Z-A， (2五，45)善(4-甲氧基苯基)-6-甲基-4-{[3-(噻吩-2-基)-L-丙 胺醯基]胺基}庚-2-烯醯胺三 氟乙酸鹽 416 0.77 130 pi； 33; A-E-G-Z-A， Η,Ν^γί1γ^^ΝΤΛ Η〇^ V 〇 iV-[(2£,4S>l-(2,3-二氫-1//-口引。朵_1-基)-6-曱基-1-銅基庚 -2-稀_4-基]-L-丙胺酿胺二鼠 乙酸鹽 330 0.81 185 201113016 131 PI； 33; A-E-G-Z-A’ P。 Α4(2;45>1-(2,3-二氫-1//-口引〇朵-1-基)-6-曱基-1-嗣基庚 -2-稀-4-基]-3·σ塞吩-2-基-L- 丙胺醯胺三氟乙酸鹽 412 0.86 132 PI； 33; A-E-G-Z-A， V 〇 (25)-2-胺基-Aq(2五，45)-1-(2,3-二氮卜朵·1-基)-6-曱基-1-嗣基庚-2-稀-4-基]丁 醯胺三氟乙酸鹽 344 0.8 133 PI; 33; A-E-G-Z-A， 7V-{(2£，4S)-6-曱基-1-酮基 -1- [(li?，45)-l，2,3,4-四氫 -1，4-表亞胺基茶-9-基]庚-2-稀-4-基} -3 -。塞吩·2·基-L-丙 胺醯胺三氟乙酸鹽 438 0.86 134 PI； 33; A-E-G-Z-A， F F (25)-2-胺基-iV-[(2 五,45)-6-曱 基-1-嗣基-1-[(17?，45}· 1，2,3,4-四氫-1，4·表亞胺基 秦-9-基]庚-2·稀-4-基} 丁酿 胺三氟乙酸鹽 370 0.79 135 PI; 33; A-E-G-Z-A， (2五,45>iV-(5-第三丁基 -1，3,4-噻二唑-2-基)-6-曱基 -4-{[3-(11塞吩-2-基)-1_1-丙胺 醯0.76基]胺基}庚-2-烯醯 胺三氟乙酸鹽 450 0.93 136 PI； 25; A-E-G-C-A， Λ4(2五，4S，55)-l-(2,3-二氫 •1//-叫]。朵-1-基)-5-曱基-1-闕 基庚-2-稀-4_基]-L_丙胺酿 胺三氟乙酸鹽 330 0.76 137 PI; 33; A-E-G-Z-A， (2£,4S)-A45-(4-氟苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-甲基 -4-{[3-(11塞吩-2-基)-1_1-丙胺 醯基]胺基}庚-2-烯醯胺三 氟乙酸鹽 488 0.99 138 Pi; 33; A-C-H-C-A5 联七 (2S)-iV-[(2五，45)-1-(1,3-二氫 -2i/-異吲哚-2-基)-6-曱基-1-酮基庚-2-烯-4-基]氮雜環丁 二烯-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 342 0.79 139 PI; 33; A-C-H-C-A， (23)-从[(2五，45)-1-(2,3-二氫 引π朵-1-基)-6-曱基-1-酮 基庚-2-烯-4-基]氮雜環丁二 烯-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 342 0.77 186 201113016 140 Pi; 33; A-C-H-C-A， (2S)-A4(2五，45)-l-[(4-甲氧 基苯基)胺基]-6-甲基-1-嗣 基庚-2-烯-4-基]氮雜環丁二 烯-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 346 0.73 141e Pi; 33; A-C-H-C-A， CV^x^· ' (2S)-A4(2五，45)-6-甲基-l-{曱基[5-(三氟甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基]胺基}-1-酮基 庚-2-細-4-基]六氣°比咬-2-效 醯胺三氟乙酸鹽 434 0.88 142 Pi; 58; A-C-H-C-A， (28)-#-{(2&3均-5-[(5-第三 丁基-1，3,4-°塞二°坐-2-基)胺 基]-1-環丙基-5-嗣基戍-3-稀 -2-基}氮雜環丁二烯-2-羧醯 胺三氟乙酸鹽 378 0.66 143 Pi; 58; A-C-H-C-A’ F (23)-#-{(2叉3£)-1-環丙基 -5-(1,3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-5-嗣基戍-3-稀-2-基}氮 雜環丁二烯-2-羧醯胺三氟 乙酸鹽 340 0.71 144 PI； 96; A-E-G-C-A， Λ4(2五，4S)-1-(1，3-二氫-2//-異p5l。朵-2-基)-1-嗣基庚-2-稀 -4-基]-L-丙胺酿胺二乱乙酸 鹽 316 0.73 145 PI； 96; A-E-G-C-A’ w δ F Λ4(2;45>1-(2,3-二氫-1//-p弓1σ朵·1-基)_1_嗣基庚-2-稀 -4-基]-L-丙胺酿胺二乱乙酸 鹽 316 0.78 146 Pi; 96; A-E-G-C-A， 士 F F (2私45)-4-(L-丙胺醯胺 基)-ΛΚ4-曱氧基苯基)庚-2-烯醯胺三氟乙酸鹽 320 0.74 147 PI； 96; A-E-G-C-A， 袭七 7V-[(2五，45)-1-(1,3-二氫-2//-異口引σ朵-2-基)-1-明基庚-2-細 -4-基]-3-σ塞吩-2-基-L-丙胺 醯胺三氟乙酸鹽 398 0.89 148 PI； 96; A-E-G-C-A’ o F Λ/·[(2尽45>1-(2,3-二氫-1//-叫丨°朵-1 -基)_ 1 _嗣基庚-2-稀 -4-基]-3-。塞吩-2-基-L·丙胺 醯胺三氟乙酸鹽 398 0.81 187 201113016 149 PI； 96; A-E-G-C-A’ F (2氏45)1(4-曱氧基苯基)-4-{[3-(〇塞吩-2-基)-!^-丙胺酿 基]胺基}庚-2-稀酿胺三敗 乙酸鹽 402 0.81 150 PI; 96; A-E-G-C-A’ (2五，45)-4-{[(25)-2-胺基丁 醯基]胺基}-iV-(4-甲氧基苯 基)-庚-2-烯醯胺三氟乙酸 鹽 334 0.74 151 PI; 96; A-E-G-C-A， (2S)-2-胺基-Λ4(2五,4S>1-(1,3-二氫-2/f-異吲哚-2-基)_1_嗣基庚-2-稀-4-基]丁 醯胺三氟乙酸鹽 330 0.74 152 PI; 96; A-E-G-C-A’ F ^ (2S)-2-胺基 Ο二氫-1//·吲哚-1-基)-1-酮基庚-2-烯-4-基]丁醯胺 三氟乙酸鹽 330 0.8 153 PI； 95; A-X-H-C-A， (2五，45)_4-(L-丙胺醯胺 基)-4-環丙基-·Α/~(4-曱氧基 苯基)丁-2-烯醯胺三氟乙酸 鹽 318 0.68 154 PI; 95； A-X-H-C-A’ Aq(lS，2£)-l-環丙基 -4-(1,3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-4-酮基丁-2-烯-1-基]-L- 丙胺醯胺三氟乙酸鹽 314 0.71 155 PI; 95; A-X-H-C-A， Λ4(1$2£)-1-環丙基 -4-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-4-酮基丁 -2·稀-1 -基]-L· 丙胺醯胺三氟乙酸鹽 314 0.78 156 PI； 95; A-X-H-C-A， Λ4(1 叉 2£)-1-環丙基-4-[(4-曱氧基苯基)胺基]-4-酮基 丁-2-稀-1-基]-L-顯胺酿胺 三氟乙酸鹽 346 0.74 157 PI； 95; A-X-H-C-A5 Λ4(1&2五)-1-環丙基 -4-(1,3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-4-嗣基丁-2-婦-1-基]-L- 纈胺醯胺三氟乙酸鹽 342 0.74 158 PI; 95; A-X-H-C-A’ :纪8 F P iV-[(15,2£)-l-環丙基 -4-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-4-酮基丁-2-烯-l-基]-L- 纈胺醯胺三氟乙酸鹽 342 0.82 188 201113016 159 PI； 95; A-X-H-C-A’ F h (2S)-2-胺基-2-環戊基 -iV-[(15,2^)-1-環丙基 -4-(1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-4-嗣基丁-2-婦-1-基]乙 醯胺三氟乙酸鹽 368 0.89 160 PI； 95; A-X-H-C-A’ .¾A 〇 F K (2S)-2-胺基-2-環戊基 -A^-[(15,2^)-1-環丙基 -4-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-4-銅基丁-2-稀-1-基]乙 醯胺三氟乙酸鹽 368 0.96 161 PI； 95； A-C-H-’C-A’ (23)-#-[(15,2幻-1-環丙基 -4-(l，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-4-嗣基丁-2-稀-1-基]氮 雜環丁二烯-2-羧醯胺三氟 乙酸鹽 326 0.65 162 PI； 95； A-C-H-’C-A， HO 人& \_J> (2S)-Aq(l>S,2£>l-環丙基 -4-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-4-嗣基丁-2-稀-1-基]氮 雜環丁二烯-2-羧醯胺三氟 乙酸鹽 326 0.74 163 PI； 95; A-X-H-C-A， (23)-#-[(1&2幻-1-環丙基 -4-酮基-4-{[5-(三氟曱 基)-1，3,4-噻二唑-2-基]胺 基}丁-2-烯-1-基]氮雜環丁 二烯-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 376 0.77 164 PI; 95； A-C-H-’C-A， (2S)-iV-{(l&2£)-4-[(5-第三 丁基-1，3,4-σ塞二。坐-2-基)胺 基]-1 -環丙基-4-明基丁 -2-烯-l-基}氮雜環丁二烯 羧醯胺三氟乙酸鹽 364 0.76 165 PI； 18; A-E-G-Z-A， P卜 (2S)-2- m ^ -N-[(3S,4E)-6-(1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-6-網基己-4-稀-3-基]丁 醯胺三氟乙酸鹽 316 0.65 166 PI； 18； A-E-G-Z-A’ F ^ iV-[(3S，4£)-6-(l，3-二氫-2H-異口引。朵-2-基)-6-嗣基己-4· 稀-3-基]-3-ρ基吩-2-基-L-丙 胺醯胺三氟乙酸鹽 384 0.71 167 PI; 18; A-E-G-Z-A， F F (2五，4S>4-{[(25)-2-胺基丁 醯基]胺基}-ΑΚ4-曱氧基苯 基)-己-2-烯醯胺三氟乙酸 鹽 320 0.66 189 201113016 168 PI； 18； A-E-G-Z-A， (2S)-2- -N-{(3S,4E)-6-酮基-6-[(1足45)-1,2,3,4-四 氫-1,4-表亞胺基萘-9-基]己 -4-烯-3-基} 丁醯胺三氟乙 酸鹽 342 0.7 169 PI; 18； A-E-G-Z-A， ' H (2£：，45)-ΛΚ4-曱氧基苯 基)_4-{[3-(0塞吩-2-基)-L-丙 胺醯基]胺基}己-2-烯醯胺 三氟乙酸鹽 388 0.73 170 PI； 18; A-E-G-Z-A， ho^Yf N-[〇S,4E)-6- 酮 基 -6-(1，2,3,4-四氫-1,4-表亞胺 基茶-9-基]己-4-婦-3-基}-3- σ塞吩-2-基-L-丙胺酿胺二氣 乙酸鹽 410 0.77 171 Pi; 18; A-E-G-C-A’ F F Λ4(3\4£)-6-(2,3-二氫-1//-口?丨口朵基)-6-嗣基己-4-稀 -L-丙胺醯胺三氟乙酸鹽 302 0.7 172 PI； 18； A-E-G-C-A’ :^8 (2S)-iV-[(3S，4£)-6-( 1，3 -二氫 -2//異叫丨D朵-2-基)-6-嗣基 己-4-烯-3-基]氮雜環丁二 烯-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 316 0.72 173 PI； 18; A-E-G-C-A， ：^8 (28)-Λ4(3$4Ε)-6-(2,3-二氫 • 1//· σ朵-1 -基)-6-嗣基己 -4-稀-3-基]·3-σ塞吩-2-基-L- 丙胺醯胺三氟乙酸鹽 384 0.79 174 PI； 18； A-C-H-B-A’ F (2S)-A4(3*S，4£)-6-(l,3-二氫 -2//·異叫丨π朵-2-基)-6-銅基 己-4-烯-3-基]氮雜環丁二 烯-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 314 0.68 175 PI; 18； A-C-H-C-A’ F ^ (23)-；^-[(3>5,4五)-6-(2,3-二氫 -1//· °朵-1-基)-6-鋼基己 -4-烯-3-基]氮雜環丁二烯 -2-羧醯胺三氟乙酸鹽 314 0.61 176 PI; 18； A-C-H-C-A， F卜 (23)-7^(35,4^)-6^(4-曱氧 基苯基)胺基]-6-嗣基己-4-烯-3-基}氮雜環丁二烯-2-羧醯胺三氟乙酸鹽 318 0.66 190 201113016 177f PI； 18; A-C-H-C-A， H。 (23)-#-[(3父4£>6-酮基-6-{[5-(三氟甲基)·1，3,4-噻二 唑-2-基]胺基}己-4-烯-3-基]六氫吡啶-2-羧醯胺三氟 乙酸鹽 392 0.79 178 PI； 18; A-C-H-C-A5 (25)-Α4(35·，4£)-6-{[5·(4-氟 苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺 基}-6-酮基己-4-烯-3-基]六 氫吡啶-2-羧醯胺三氟乙酸 鹽 418 0.8 179g PI； 18; A-C-H-C-A’ (2S)-#-[(3*S，4五)-6-{甲基[5-(三氟曱基)-1，3,4-噻二唑-2-基]胺基}_6-嗣基己-4-稀-3-基]六氫吡啶-2-羧醯胺三氟 乙酸鹽 406 0.77 180 PI; 94; A-E-H-C-A， h〇>^Cf F JV-[(4£)-6-(2,3-二氫-1 //-吲 哚-1-基)-1,1,1-三氟-6-酮基 己-4-烯-3-基]-L-丙胺醯胺 三氟乙酸鹽 356 0.77 a 實施例 81 NMR (MeOD) δ ppm 7.13 - 7.35 (m，5H)，7.03 (£1(1，·/= 15.4, 5.9 Hz，1H), 6.27 (dd>_/= 15_3, 1.5 Hz, 1H), 4.60-4,66 (m, 1H), 3.85 (dd,7= 11.9,3.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.03 -3.11 (m, 1H),2.72· 2.82 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.31 - 2.38 (m, 1H), 1.81 - 2.09 (m, 5H), 1.60 - 1.78 (m, 4H). b 實施•例 82 屮 NMR (MeOD) S ppm 7.12 - 7.33 (m，5H), 7.03 (dd, ·/= 15.4,5.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, >/= 15.6， 1.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.69 (m, 1H), 3.86 (dd,7= 11.9,3.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.54 (m, 1H), 3.07 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.83 (m, 2H), 2.27 - 2.41 (m, 1H), 1.87 - 2.09 (m, 5H), 1.63 -1.85 (m, 4H), 1.41 (t,7= 7.5 Hz, 3H). c 實施例 117 丨 H NMR (MeOD) δ ppm 8.44 (d> ·/= 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d，J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.19 (t, 7= 7.5 Hz, 1H), 7.07 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 15.2,6.4 Hz, 1H), 6.44 (d, 7= 15.1 Hz, 1H), 4.56 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 4.08 - 4.29 (m, 2H), 3.71 - 3.91 (m, 1H), 3.42 (d,J= 12.5 Hz, 1H), 3.24 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 3.00 - 3.12 (m, 1H), 2.46 (q, 7 = 7.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.05 - 2.19 (m, 2H), 1.81 - 2.05 (m, 4H), 1.60-1.81 (m,7H). d 實施例 118 4 NMR (MeOD) δ ppm 8.50 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, ·/= 15.3, 5.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, /= 15.6.1.5 Hz, 1H),4.49 ·4.68 (m,】H), 3.76 - 3.92 (m, 1H), 3.35 - 3.52 ㈣ 1H),2.93 -3.16 K 1H),2.46 (q，/= 7.8 Hz, 1H), 2.33 (d,J= 13.3 Hz, 1H), 2.04 - 2.19 (m, 2H), 1.81 - 2.04 (m, 5H), 1.59 -1.81 (m, 7H). *實施例 141 】H NMR (MeOD) δ ppm 8.53 (d，·/= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd，·/= 15.2, 6_1 Hz, 1H), 6.76 (dd,/= 15.1，1.3 Hz, 1H), 4.69-4.81 (m, lli), 3.90-4.03 (m，3H), 3.77-3.90 (m, 1H), 3.36-3.55 (m, 1H),3.06 (td，·/ =12.6,3.1 Hz, 1H), 2.30 (d, 12.0 Hz, 1H), 1.83 - 2.07 (m, 2H), 1.68 - 1.79 (m, 3H), 1.53 - 1.67 (m, 3H), 1.01(d,/=7.9 Hz, 3H), 1.00 (d,7=7.9 Hz, 3H). f 實施例 177 NMR (MeOD) δ ppm 8.53 (d,J= 8_0 Hz, 1H), 7.11 (dd，·/= 15.4,5_61¾ 1H), 6_31 (dd, ·/= 15.3.1.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.65 (m, 1H), 3.87 (dd,7= 11.7,3.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 2.98 - 3.13 (m, 1H), 2.27 - 2.40(111, 1H), 1.87-2.10(m,2H), 1.66 - 1.87 (m,5H), 1.03 (t, 7.9Hz,3H). g實施例 179 NMR (MeOD) δ ppm 8.56 (d，J= 8.0 Hz，1H), 7.09 (<Μ，·/= 15.2,6.1 Hz, 1H)，6.78 (<!<!，·/= 15.1,1.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.67 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 - 3.90 (m, 1H), 3.37 - 3.53 (m, 1H), 2.98 - 3.16 (m, 1H), 2.19 - 2.38 (m, 1H), 1.86 - 2.11 (m, 2H), 1.61 -1.86 (m, 5H), 1.04 (t, 7= 7.9 Hz, 3H). 實施例181 191 201113016 (4幻-#-[(15*,2五)-4-(2,3-二氫-l/f-吲哚-1-基）-1-(2-曱基丙 基)-4-嗣基-2_ 丁稀-1-基]-4-鼠-L-捕胺酿胺硫酸鹽
添加濃H2S04(0.018毫升，0.329毫莫耳）至含1，1-二曱 基乙基（2&45>2-({[(15*,2五)-4-(2,3-二氳_177-吲哚-1-基)-1-(2-曱基丙基)-4-嗣基-2-丁;fefj-Ι-基]胺基}幾基)-4-氣-1_ 吡咯啶羧酸酯（52毫克，0.110毫莫耳）之1,4-二噚烷(2.0毫 升)溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物過夜，然後將反應 混合物於真空中濃縮，並藉逆相HPLC (10-50% CH3CN/H20) 純化，獲得白色固體之標題化合物（17毫克，31%)，LC-MS w/z 374(M+H)+，0.83 分鐘(滯留時間）。hNMR (400 MHz， MeOD) δ ppm 8.17 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.13-7.22 (m, 1H), 6.97-7.09 (m, 1H), 6.84 (dd, J=15A, 5.8 Hz, 1H), 6.46 (d, /=14.8 Hz, 1H), 5.46 (d, /=52.1 Hz, 1H), 4.70-4.76 (m, 1H), 4.59 (dd, J=\0.2, 2.6 Hz, 1H), 4.07-4.29 (m, 2H), 3.71-3.91 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 1H), 3.23 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.71-2.90 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 1H), 1.69-1.86 (m, 1H), 1.47-1.68 (m, 2H), 1.01 (d, 7=8.0 Hz, 3H), 0.99 (d, 7=8.0 Hz, 3H)。 192 201113016 生物學背景： 生物學試驗 根據式⑴之化合物為組織蛋白酶c抑制劑，其間接地 抑制由組織蛋白酶C活化之絲胺酸蛋白酶(例如卿之活 性’因此根據式(I)之化合物可用於處理c〇PD及其他涉及 組織蛋白酶C及/或_ _酸蛋㈣之情況，根據式⑴之 化合物其生物學活性可利靠㈣合供収以下活性或能 力之試驗予以測定：候選化合物作為組織蛋白酶C抑制劑 之活性，或者候選化合物預防組織蛋白酶C調控之活化某 些絲胺酸蛋白酶以及適合的組織與活體内模式之能力；所 有的實施例化合物經發現皆為組織蛋白酶0抑制劑。 A.以白胺酸-白胺酸-〇_曱基(ll〇M)細胞之轉肽作用為基 礎之發光能力試驗 原則： 組織蛋白酶C已顯示出催化來自單核球系（例如 HL60、U937或THP1)造成溶解細胞膜效應導致細胞死亡之 細胞之溶小體内二肽基曱基-Ο-g旨類之轉肽作用（DL. Thiele, P.LipskyPNAS 1990 Vol. 87, ρρ· 83-87)，此項機制係用來評 估組織蛋白酶C在細胞内於本發明化合物存在下的活性。 冷凍之HL-60細胞係以1.25 X 105個細胞/毫升之數量 再懸浮於新鮮且經預暖之具20% FBS之Iscove氏改質 Dulbeccos培養基(IMDM，含有25 mM麵醯胺酸)中，將此 懸浮液分配(8微升）至白色低體積384井盤中，各盤先以1〇〇 nL化合物（最高濃度為2.5 mM，以1:3系列地稀釋)壓印， 193 201113016 控制組及空白井含有100 nL之DMSO,各井隨後接收2微 升新鮮的含1.25 mM白胺酸_白胺酸_〇_曱基（ll〇m，
Bachem)之 IMDM 溶液以及 25 mM HEPES (終濃度 LLOM 250μΜ) ’將這些盤加蓋並於37它下於5% c〇2培育箱中培 育4小時，然後移出並在室溫下平衡1〇分鐘。細胞能力係 利用Cell Titer-Glo發光試驗(promega)，根據製造商的指示 予以測定；細胞能力係與不含LL〇M (100%)之控制組比較。 B.人類嗜中性球組織蛋白酶c試驗 利用標準方法將嗜中性球(PMN)由人類周邊血液中分 離出，簡言之，將25毫升血液層積於15毫升Fic〇1_Paque
Plus (Amersham Biosciences)内並以 400g 於室溫下離心 30 分鐘，將紅血球細胞丸粒再懸浮於35毫升磷酸鹽_缓衝之 無Ca或Mg2+ (PBS)之鹽水中，添加Dextran T-500 (Pharmacia，6%於PBS中之溶液）至各管（毫升）中，藉倒轉混 合諸試管，並令其於室溫下靜置4〇分鐘，收集紅血球細胞 上面之该層，於800g離心並溫和地再懸浮〜3毫升；藉添加 18氅升無菌水將紅血球細胞溶解，隨後立即添加2毫升 10XPBS，再收集細胞並予再懸浮至2χ 1〇5個細胞/毫升於 含0.1%明膠之PBS中。 化合物係以由最高濃度1〇 mM DMS〇溶液開始之系列 二倍稀釋液製備，然後將PMN以（2〇,〇〇〇個細胞於1〇〇微 升中）加至96-井平底組織培養盤之井内，添加化合物(每一 濃度1微升）至井内並重覆三次，令諸盤在37乞、5% 下於Μ里盤此合器上混合5分鐘，添加基質（H_Gly-Arg)2 194 201113016 R110 (5微升之0.5 mM PBS溶液)並令微量盤再培育3小 時，基質之裂解係以激發波長485 nm及放射波長530 nm 測量，化合物係與僅含DMS0之控制組比較並利用非線性 回歸曲線符合分析(GraphPad Prism)測定IC5〇值。 C.重組組織蛋白酶c活體外試驗 重組人類組織蛋白酶C之活性係藉裂解一螢光基質 H-Ser-Tyr-AMC而測量，簡言之，24 pM組織蛋白酶c係 與受測化合物(例如抑制劑)於緩衝液(其組成為5〇 mM乙酸 納、30 mM氯化納、1 mM CHAPS、1 mM二硫代蘇糖醇、 1111]^^0丁入、口115.5)中在室溫下培育1小時；在受測化合 物與組織蛋白酶C培育1小時後，活性試驗即藉由添加等 體積0.010 mM H-Ser-Tyr-AMC於相同緩衝液中之溶液開 啟，一小時後’該活性試驗係藉添加1/5體積之1〇〇 μΜΕ_64 予以終止’反應產物係於一設定激發波長為360 nm及放射 波長為460 nm且配備400 nM雙色分光鏡之螢光分析儀上 測量。 下列實施例編號係代表本發明較佳之化合物：1、7、 10、13、14、15、17、18、19、20、2卜 23、26、28、29、 30、31、33、43、44、50、52、53、57、59、62、65、68、 76、78、79、96、97、99、107、112、114、124、125、126、 128、138、139、146、157、161、162、164、167、174、 175及179。下列實施例編號係代表本發明更佳之化合物： 5、6、8、9、11、12、16、38、39、40、45、46、47、48、 51、54、55、56、58、60、63、64、66、67、70、71、72、 195 201113016 73、74、75、77、80、81、82、83、84、85、86、87、88、 89、90、9卜 92、93、94、95、98、100、103、105、106、 108、109、110、116、117、118、119、120、12卜 129、130、 131、132、133、134、135、136、137、141、142、143、 144、145、147、148、149、150、151、152、154、155、 158、160、165、166、168、169、170、171、172、173、 177、178、180 及 18 卜 本發明化合物（實施例1-180)在濃度約5,000 nM至約 0.01 nM時呈現50%組織蛋白酶C抑制作用（正如利用上述 方法測定者），例如實施例3化合物在濃度約ι，〇〇〇ηΜ時呈 現50%組織蛋白酶c抑制作用；較佳之本發明化合物在濃 度約ΙΟΟηΜ至約〇.01 nM時呈現5〇%抑制作用，例如實施 例1化合物在濃度約100nM時呈現5〇%組織蛋白酶c抑制 作用，更佳之本發明化合物在濃度約nM至約〇 nM 時呈現50%抑制作用。 相信本發明化合物可用於如上所述之治療且在以許可 的治療法使用時不具不可接受料適宜的效應。 剷述κ化例及s式驗旨在闡釋而非限制本發明，發明人 欲保留之權利係以參考中請專利範圍之方式加以界定。 196

Claims (1)

  1. 201113016 七 申請專利範圍： 一種式⑴之化合物或其藥學上可接受之 鹽類 R4 Ο (I) 其中 R及R2分別獨立地選自下列之基：氮 烯基、（C2-C8)炔基、（CVc )環烷 A 8)凡基、（C2_C8) -产片Iβ苴）烷基（C5_C8)^烯基、（C6-C10) 二禮基、純絲、（C3_C8)魏基(C ，基仏娜基、雜環峨基、芳基、雜(=8、) 芳基(CrC6)烷基、及雜芳基(Ci_c6)烷基； "土 其中任一（Cl_C8)院基、（CVC8)稀基或(C心块基係選 擇地分別獨立地經下列取代基取代一至三次：_CF、 氰基、-C02(crc4)烧基、-CONHCCVC^)烧基、 -C0N(CrC4)烷基（Cl_c4)烷基、_s〇2((Vc4)^^、 -SC^NHA-Q)烧基、-SC^NA-Q)烧基(Ci二二^、 胺基、（CVQ)燒胺基、（(CrQ)烧基)((Ci_C4)统基）胺 基、羥基、或(CrC4)烷氧基； 且其中任' %烧基、細基、一壤炫*基或雜環烧芙係 選擇地分別獨立地經下列取代基取代一至三次：（Ci_C4) 烧基、（C1-C4)鹵烧基、氣基、-COKC^-Q)烧基、 -C0NH(Ci_C4)烧基、-C0N(Ci_C4)烧基((^(^烧基、 -S〇2(Ci_C4)烧基、-S〇2NH(C〗-C4)燒基、 197 201113016 烧基(C1-C4)烧基、胺基、（C1-C4)燒胺基、（(C1-C4)燒 基XA-Q)烧基)胺基、經基、（CrQ)烧氧基、芳基或 芳基(CrC4)烷基，其中該芳基或芳基(CrC4)烷基之芳 基部分係選擇地分別獨立地經鹵素、-CF3、（CrC4)燒 基、羥基或(CrC4)烷氧基取代一至三次； 且其令任一芳基或雜芳基係選擇地分別獨立地經下列 取代基取代一至二次·鹵素、（Ci_C6)院基、（C3~C6)環 燒基、(C5-C6)環烯基、(CVQ)齒烧基、氰基、C〇2(CrC4) 烧基、-CO丽(CVQ)烧基、_CON(CrC4)烧基(CrC4) 貌基、-SCMCVQ)烷基、烷基、 -SO^Q-Q)烧基(CrC4)燒基、胺基、（Ci_C4)烧胺基、 ((CrQ)烧基)((CrC4)院基）胺基、經基、（Ci_C4)烷氧 基、（cvc：4)烧硫基、芳基、雜芳基、芳基(CrC4)烷基 或雜芳基(crc4)烷基； 其中該芳基、雜芳基、芳基(Ci_c4)烧基、或雜芳 基(CrQ)烧基之任—芳基或料基部分係選擇地 分別獨立地經i素、CF3、（CrC4)院基、經基或 (C1-C4)烧氧基取代—至三次. =其中任-(C3-C6)魏基係選擇地分別獨立地經 (Crc4)烧基、芳基或雜芳基取代—至三次； 二：該；基或雜芳基係選擇地分別獨立地經 鹵素、-CF3、π、a β 氧基取代-至^欠基、經基或(C1-C4)燒 與其賴接之氮1代表m員之飽和或未 198 201113016 飽和之環，選擇地含有一個 中該環係選擇地稠合至_(c _ =或爪之其他雜原子，其 或雜芳基環； 3 8)墩烷基、雜環烷基、芳基 或R及R與其所鍵接之氛〜如l 系環，其選擇_合至4二λ至員橋接之二環 或雜芳基環； 匕8)%烷基、雜環烷基、芳基 R3 為氫、（C/Q)烷基、（Cl_c〇 块基、（CVC6)環烧m坑基、（CW烯基、（cvc8) 坑基、（C，環烯基(Crc4)料 ^说基(Ci-C4) 中該芳基(CVCJ烷土或基1-C4)烷基，其 * ' (C j4)^； ί CP f 、山说基、或-CF3取代—至三次； 、（CVC4)烷基、（c9_c^ 環烷基、（C Γ彳卢5)烯基、（C2-C5)炔基、（C3_C5) 基％ e it )基(CrC2)烧基、氰基(kc2)烧基、經 分係含有1= 中該雜芳基(CVC2)烷基之雜芳基部 子之五員硫之雜原子及選擇地含有—或兩個氮原 R5為氫或甲基； ί與其所鍵接之原子一起形成4-至6_員之飽和 基、胺、^Ρ地分別獨立地經齒素、-CF3、氛基、（Cl_C4)烧 羥其、rQ)燒胺基、（(Q_C4)燒基)((C1-C4)烧基)胺基、 、 1<：4)烷氧基或(CrC4)烷硫基取代一或二次； 2亥環係選擇地稠合至-(c3-c5)環烧基環。 ’根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中R1係選 199 201113016 及苯其7)城基^。2成基、苯基、雜芳基、 八別:乂 2元土，射任—環職或雜魏基係選擇地 =场經下列基取代一至兩次：(Ci_c編、π、 ^Γι1((：1 C4)燒氧基且其中任—苯基或雜芳基係選擇地 二別獨立地經下列取代基取代一至兩次：_素、（CW烷 ^西根據中請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中R1 ^擇地分職立祕下聽取代—至兩次之苯基：齒 =、(c】-C4)烧基、·CF3、氰基、_c〇2((VC4)烧基、經基、 (1 c4)燒氧基、或(CA)燒硫基。 4鹽，=氫?;基第1至3項中任，化合物或 n據申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中Ri及 :、1、:斤鍵接之氮一起代表5_至7_員之飽和或未飽和之 環係選有—個氧、氮或硫之其他雜原子，其中該 芳基環。周&至―（C3_C8)環烷基、雜環烷基、芳基或雜 據申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中w及 =與其:鍵接之氮-㈣表5•至6_員之飽和或未飽和之 长，其選擇地稠合至一笨基。 7_ 請專利範圍第'至6項中任-項之化合物或 抓、中R為氫、（CrC6)燒基、（CrC6)函烧基、（C3_C6) 200 201113016 基yc3-c6)環烧基(CrC4)烧基、或苯基(Ci_C4成基； =遠本基(crc4)絲之苯基部分係卿地分職立地經 、’素、（CrC4)烷基、或_(^3取代一至三次。 8趟Ϊ據中3請專利範圍第1至6項中任—項之化合物或 -’以中R為（crc6)烧基或（C3_C6)環院基(Ci_c2)烧基。 9嘛根據巾料·圍第1至8射任-狀化合物或 ^，其+ R4.為氫、（(VQ)烷基、（C3_C5)環烷基或雜芳基 1 C2)烷基，其中該雜芳基(Ci_C2)烷基之雜芳基部分係含 個氧或硫之雜原子及選擇地含有一或兩個氮原子之5_ 員芳環。 1〇.根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或 鹽，其中R為(CrC4)烷基、（C3-C5)環烷基或噻吩基(crc2) 炫•基。 η.根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或 ^其中R為甲基、乙基、異丙基、環戊基、或2-噻吩基 甲基。 根據申請專利範圍第丨至u項中任一項之化合物或 鹽，其中R5為氫。 13.根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或 鹽’其中R4及R5與其所鍵接之原子一起形成4_至6_員之 飽和環，其選擇地分別獨立地經鹵素、-CF3、氰基、（CrC4) 烧基、胺基、（CrQ)炫胺基、（(Q-Q)烧基)(((^-<：4)烧基)胺 基、經基、（CrC4)烷氧基或(CrC4)烷硫基取代一或二次； 其中該環係選擇地稠合至一（c3-c5)環烷基環。 201 201113016 14. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或 鹽’其中R及R5與其所鍵接之原子一起形成4_至6_員之 飽和環，其選擇地分別獨立地經鹵素、_CF3、氰基、甲基、 胺基、羥基、曱氧基或甲硫基取代一或二次；其中該環係 選擇地稠合至一環丙基環。 15. 根據申請專利範圍第丨至8項中任一項之化合物或 鹽’其中R4及R5與其所鍵接之原子一起形成4_至6_員之 飽和環，其選擇地經F、a、-CF3、氰基、曱基、甲氧基或 曱硫基取代。 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或 鹽’其中R4及R5與其所鍵接之原子一起形成4_至6_員之 飽和環，其選擇地經F取代。 17.根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中 R1及R2係分別獨立地選自下列之基：氫、（Cl_c6)烷基、 (C3-C7)環烷基、（〇rC9)二環烷基、雜環烷基、（C3_c7)環烷 基(C1-C4)烧基、苯基、雜芳基、苯基烧基、及雜芳 基(C1-C4)统基； 其中任一（C r c 6)烷基係選擇地分別獨立地經下列取代 基取代一至三次：（CrC6)環烷基、-CF3、氰基、 •C02(CrC4)院基、羥基、或(CrC4)烷氧基； 且其中任一環烷基、二環烷基或雜環烷基係選擇地分 別獨立地經下列取代基取代一至三次：（Cl_C4)烷基、 -CF3、氰基、-C02(CrC4)烷基、羥基、（crC4)烷氧基、 苯基或苯基(CrC2)烷基；其中該苯基或苯基(CrC2)烷 202 201113016 ί之分細擇料職錢㈣素、A、 B 1立二元土-私基或(Cl-C4)烧氧基取代-至三二欠； ^ 1 P本基細絲係選擇地分酬立地經下列 烧基I:::三次：鹵素、Μ6)烧基、Μ)環 ί 二2、氰基、-c〇2(Cl_C4m基、_s〇2(CVe“ ί其=、CrC4)燒氧基、苯基、雜芳基、苯基(ci、cl 烷基或雜芳基(c]-c2)烷基； 〇2) ί:該C苯二其雜芳基、苯基(Cl_C2)烷基、或雜芳 二別猫ir任—苯基或雜芳基部分係選擇地 刀別，立地經齒素、.CF3、或(Ci_C4)烧基取代— 至二次， Ϊ其:二：(C3二C6)環烷基係選擇地分別獨立地經 1 4)烷基、笨基或雜芳基取代一至三次； 苯基或雜芳基係選擇地分別獨立地 】 經齒素、-CFs、或(crc4)烷基取代—泛…欠. =R * R2與其所鍵接之氮一起代表5_至一和 或未飽和之環，其藝_合至-苯基部分. 或R1及R2與其所鍵接之氮一起代表 二環系環，其選擇地稠合至1基部分；9項橋接之 R為苯基(CVC4)絲；該苯基部分 獨立地經i素、（CVQ成基、或·CF3取代—至二也刀 R4為（C】-C4)烷基或噻吩基(C]_C2)烷基；人， R5為氫。 队根據令請專利範園第】項之化合物或鹽，其令 203 201113016 R係選自下列之基：（crc6)烷基、（(VC7)環烷基、 (C7-C9)二環烷基、雜環烷基、（CrC7)環烷基(CrC2)烷基、 f基、雜芳基、及苯*(C1_C2)烷基；其中任一環烷基或雜 環烧基係選擇地分別獨立地經下列取代基取代一至二次： (fi-C4)燒基、_CF3、羥基、或(Ci_C4)烧氧基，且其中任— 苯基或雜芳基係選擇地分別獨立地經鹵素、烷基、 CF3、氰基、-CO/CVCO烷基、羥基、或(CrC4)烷氧基取 代一至二次； R2為氫或(CVC4)烧基； R為笨乙基； R4為甲基、乙基、異丙基、或2_噻吩基曱基；且 R為氫。 19.概據申^青專利範圍第丄項之化合物或鹽，其中 飽和與其所鍵接之氮—域表5·至6_M之飽和或未 3衣，其選擇地稠合至一笨基部分； k為（C1-C6)燒基；且 加 Ϊ 及 R5 一 起代表_CH2CH2·或-CH2CH2CH2-。 據^青專利範圍第Μ之化合物或鹽，其中 及尺與其所鍵接之氮一起代表2,3-二氫-1Η-吲哚-1· 環， 基取代。
    银烷基(crc2)烷基；且 承子一起形成4-至6-員之飽和 3、氰基、曱基、甲氧基或曱硫 204 201113016 21. 根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中 R1為雜芳基’選擇地分別獨立地經下列取代基取代_ 至兩次：鹵素、（crc4)烷基、-CF3、氰基、-C02(crc4)燒 基、經基、或(CrC4)烷氧基，其中該雜芳基係選自下列之 基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、 四σ坐基、σ塞哇基、今Π坐基、異$ β坐基、今二嗤基、σ塞二唾 基、及異噻唑基； R2為氫或甲基； R3為（C「C6)烧基；且 R4 及 R5 — 起代表_CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。 22. 根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中 R1為噻二唑基，其選擇地經下列取代基取代：_素、 (CrC4)烧基、-CF3、（C3-C6)環烧基、苯基、氰基、-C02(CrC4) 烧基、或(CrC4)烧氧基，其中該(C3_C6)環烷基係選擇地經 (C1-C4)烧基取代； R2為氫或曱基； R為（CrC6)烷基或(C3_C6)環烷基(Ci_c2)烷基；且 R及R與其所鍵接之原子一起形成4_至6_員之飽和環，其 選擇地輕F、C卜-CF3、氰基、曱基、甲氧基或曱硫基取代。 23·根據申請專利範圍第丨項之化合物或鹽，其中 R 為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、第二丁基、第三丁 基、環戊基、3-羥基環戊基、環己基、2_曱基環己基、4_ 經基環己基、環庚基、二環[2.2.^_2•基、四氫·3_σ夫喃基、 四氫-27/-哌喃-3-基、四氫_2私哌喃_4_基、丨_曱基_3_六氫吡 205 201113016 啶基、1-甲基-4-六氫吡啶基、苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟甲基苯基、3-羧基曱基苯基、4-羧基甲基苯基、2-曱氧 基笨基、3-曱氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吡啶基、1/Λ吼 唑-4-基、ι，3-噻唑-2-基、環己基甲基、苄基、5-(1-甲基環 丁基)-1，3,4-噻二唑-2-基、或5-(三氟甲基)-1，3,4-噻二唑-2-基； R2為氫或甲基； 或R1及R2與其所鍵接之氮一起代表六氫吡啶_1_基、丨私 吲哚-1-基、2,3-二氫-17/_吲哚-1-基、1,3-二氫-2丑-異吲哚-2-基、或11-氮雜三環[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯-11-基； R3為乙基、異丁基、第二丁基、環丙基曱基或苯乙基； R4為甲基、乙基、異丙基、環戊基或2-嗔吩基曱基； R5為氫； 或 R4 及 R5 — 起代表-CH2CH2-、-CH2CHFCH2_、 -CH2CH2CH2CH2-。 24. —種化合物，其係選自： (2五，45*)-4-(1^-丙胺酿胺基)-6-苯基-#-(苯曱基)-2-己稀酿胺； (2五，4<S)-4-(L-丙胺醯胺基)_#-曱基-6-苯基-2-己烯醯胺； (2五，45>4-(1^-丙胺醯胺基二甲基-6-苯基-2-己烯醯胺； #1_[(认2五)-4-酮基-1-(2-苯乙基)-4-(1-六氫〇比咬基)-2-丁烯 -1-基]-L·丙胺醯胺； 3-{[(2五，4»S)-4-(L-丙胺酿胺基)·6_苯基-2-己烯醯基]胺基}苯 曱酸曱酯； (2五，4iS)-4-(L-丙胺酸胺基)善[2-(曱氧基）笨基]_6_苯基_2_己 206 201113016 稀醯胺； (2五，46>4-(L-丙胺醯胺基)-6-苯基1，3-噻唑-2-基-2-己烯 醯胺； (2五，4S)-4-(L-丙胺醯胺基)-6-苯基-#-〇(三氟曱基）苯基]·2_ 己烯醯胺； (2五，4S)-4-(L-丙胺醯胺基)-V-甲基-#，6-二苯基-2-己烯醯胺； (2五，4*S)-4-(L-丙胺醯胺基)-6-苯基-A44-(三氟曱基）苯基]-2-己烯醯胺； 4-{[(2£"，4*S)-4-(L-丙胺酿胺基)-6-苯基-2-己稀酸基]胺基]•苯 甲酸曱酯； (2五，4*S)-4-(L-丙胺醯胺基)-#-環己基-沁曱基-6-苯基-2-己烯 醯胺； (2五，45)-4-(1^丙胺醯胺基）-iV-[(l兄3*S)-3-羥基環戊基]-6-苯 基-2-己烯醯胺； (2五,4S>4-(L-丙胺醯胺基）二環[2_2.1]庚-2-基]-6-苯基-2-己稀酿胺； 2五)-4-(1/7-吲哚-1-基）_4_酮基-1-(2-苯乙基）-2-丁稀 -1-基]-L-丙胺酿胺； (2五，45)-4-(1^丙胺醯胺基)_沁[3-(曱氧基）苯基]-6-苯基-2-己 烯醯胺； (2瓦45>4-(L-丙胺醯胺基)|環己基_6_苯基_2_己烯醯胺； (2五，45>4-(L-丙胺醯胺基)_6_苯基_#_3_吡啶基_2_己烯醯胺； (2五，45>4-(L-丙胺醯胺基)_6_苯基善丨吡唑_4_基_2-己烯 醯胺； 5 207 201113016 (2五,45)-4-(1^-丙胺醯胺基)-6-苯基丙基-2-己烯醯胺； (2五，4β-4-(ί-丙胺醯胺基)-7V-(l，l-二甲基乙基)-6-苯基-2-己 烯醯胺； (2^,45)-4-(1^丙胺醯胺基)-，環戊基-6-苯基-2-己烯醯胺； (2五,4S)-4-(L-丙胺醯胺基)-ΑΜ；1-曱基-4-六氫吡啶基)-6-苯基 -2-己烯醯胺； (2^45^)-4-(1^-丙胺蕴胺基）-6-苯基-/V"-(四鼠-27/-旅喃-4_ 基)-2-己烯醯胺； (2五，45)-4-(1^-丙胺醯胺基）-，(環己基甲基）-6-苯基-2-己烯 醯胺； (2五，4S)-4-(L-丙胺醯胺基-曱基乙基)-6-苯基-2-己烯醯 胺； (2五，45)-4-(1^丙胺醯胺基)-#-環庚基-6-苯基-2-己烯醯胺； (2五，45>4-(L-丙胺醯胺基)-iV-乙基-6-苯基-2-己烯醯胺； (2五，45)-4-(1^ 丙胺醯胺基）-7V-[(l足4S)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-6-苯基-2-己稀酿胺， (2五，45)-4-(1^丙胺醯胺基)-#-〇曱基丙基)-6-苯基-2-己烯醯 胺； (2五,45>4-(L-丙胺醯胺基)-1(2-曱基環己基)-6-苯基-2-己烯 醯胺； (2五，45)-4-(1^-丙胺醯胺基)-#-(4-羥基環己基)-6-苯基-2-己烯 醯胺； (2^,415)-4-(1^丙胺酸胺基）-6-苯基-_/V~(四氮-3-π夫喃基）-2-己 烯醯胺； 208 201113016 (2五，4iS)-4-(L-丙胺酿胺基）-6·苯基-iV_(四氫_2//·派喃-3-基)-2-己細酿胺； (2五，4分4-(L-丙胺醯胺基)K1·甲基-3-六氫吡啶基)-6-苯基 -2 -己稀酿胺； (2五，4^4-(L-丙胺醯胺基)K(1*S，35>3-羥基環戊基]-6-苯基 -2 -己稀酿胺； 五)-4-(1,3-二氫-2//-異吲哚-2·基)小乙基-4-酮基-2-丁婦-1-基]-L-丙胺酿胺； Λ^-{(1\2 五)-4-[(1 足 85>11-氮雜三環[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三浠-11-基]-1-[(15)-1-曱基丙基]-4-酮基-2-丁烯-1-基}丄-丙 胺醯胺； 炉-{(15*，2£)-4-(1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-1-[(15>1-甲基丙 基]-4-酮基-2”丁烯小基}丄-丙胺醯胺； (2五，45>4-(L·丙胺醯胺基)-6-曱基-沁[4_(甲氧基）苯基]-2-庚 稀酸胺； 7^-((1^2^:)-4-(1,3-二氫-2//-異吲哚-2-基）-1-(2-曱基丙 基)-4-酮基-2-丁烯-1-基}心丙胺醯胺； (2五，4S)-7V-[4-(曱氧基）苯基]_6_苯基-4-{[3-(2-嗔吩基)心丙 胺酸基]胺基}-2-己浠醯胺； (2反4介4-{[(2办2-胺基丁醯基]胺基}#[4_(曱氧基）苯 基]-6-苯基-2-己婦酿胺； (2五，45>6-苯基-iV-丙基-4-{[3-(2-噻吩基）丄-丙胺醯基]胺 基}-2-己烯醯胺； (2五，4幻-4-{[(2外2·胺基丁醯基]胺基}善[5-(1-曱基環丁 209 201113016 基)-1,3，4-嗔二β坐-2-基]-6-苯基-2-己浠醢胺； (2S)善[(l*S，2£)-4-{[4-(甲氧基）苯基]胺基酮基-ΐ·(2_苯 乙基)-2-丁烯-1-基]-2·氮雜環丁二烯敌醯胺； (2足45>4-{[(2扑2-胺基-2-環戊基乙醯基]胺基}善[4-(曱氧 基）苯基]-6-苯基-2-己烯醯胺； (2五，45)善[4-(曱氧基）苯基]-6-笨基-4-(L-顯胺醯胺基)-2-己 稀醯胺； (2E，4*S)-4-(L-丙胺醯胺基)士-[4-(曱氧基）苯基]-6-苯基-2-庚 烯醯胺； #4(15,2 五)-4-[(1 兄 8Q-11-氮雜三環[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯-11-基]-4-酮基-1-(2-苯乙基）-2_ 丁烯-1-基]-L-丙胺醯 胺； (2S)-2-胺基善[(1\2五)-4-[(1足85>11-氮雜三環[6.2.1.02’7] 十一碳-2,4,6-三烯-11-基]-4-酮基-1-(2-苯乙基）-2-丁烯-1-基]-丁烯醯胺； (2S)-A^-[(liS，2五)-4-{[5-(1-曱基-1-苯基乙基)_i，3,4-口塞二嗤-2-基]胺基卜4-酮基-1-(2-苯基乙基)-2-丁烯-1-基]-2-六氫σ比咬 羧醯胺； (28)善((3*5,4五)-6-(2,3-二氫-li/-弓卜朵-1_基）_6_g同基-1-苯基 己-4-烯-3-基）氮雜環丁二烯-2-羧醯胺； (28)-^((35^4五)-6-(1，3-二氫-2//-異 ρ引咕 _2-基）-6-酮基-1-苯 基己-4-烯-3-基）氮雜環丁二烯-2-羧醯胺； (2五，45)-4-(1^(25)-2-胺基-2-環丙基乙醯基]胺基卜^/_(4·曱氧 基苯基)-6-苯基己-2-烯醯胺； 210 201113016 (2S)-2-胺基-2-環戊基_Λ4(3&4五)-6-(2,3-二氫-1//-吲哚- l_ 基)-6-酮基-1_苯基己-4-烯-3-基]乙醯胺； (23)-2-胺基-2-環戊基_#-[(3&4五)-6-(1,3-二氫-27/-異吲哚-2-基)-6-酮基-1-苯基己-4-烯-3-基]乙醯胺； (2S)-2-胺基-Λ4(3&4£)-6-(2,3-二氫-1 if 吲哚-1 -基)-6-酮基 -1-苯基己-4-烯-3-基]丁醯胺； |[(35(，4£：)-6-(2,3-二氫-1开-吲哚-1-基)-6-酮基-1-苯基己-4-烯-3-基]-3-噻吩-2-基-L-丙胺醯胺； #-(3&4幻-6-(1，3-二氫-2丑-異吲哚-2-基)-6-酮基-1-苯基己-4-烯-3-基]_L-異白胺醯胺； 3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-6-酮基-1-苯基己-4-烯-3-基]-L-別異白胺醯胺； 沁(3&4£>6-(1,3-二氫-27/-異吲哚-2-基)-6-酮基-1-苯基己-4-烯-3-基]-3-曱基-L-纈胺醯胺； GSyAqOM五)-6_( 1，3-二氫-2i/-異吲哚-2-基）-6-酮基-1 _ 笨 基己-4-稀-3-基]六氫Π比α定-2-叛酿胺； AK(3&4E)-6-( 1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基）-6-酮基-1 -苯基己 -4-烯-3-基]-L-脯胺醯胺； (2S)-iV-[(3*S，4£>6-(l，3_二氫-2//-異吲咕-2-基）-6-酮基-1-苯 基己-4-稀-3-基]-2-(曱胺基）丁酿胺； (28)-^1:(344五)-6-酮基-1-苯基-6-{[5-(三氟曱基)-1,3,4-噻二 唑-2-基]胺基}己-4-烯-3-基]六氫吡啶-2-羧醯胺； (23)-^((35^^)-64(5-曱基-1，3,4-噻二唑-2-基）胺基H-酮 基-1-苯基己-4-烯-3-基}六氫吡啶-2-羧醯胺； 211 201113016 (2S)善{(3&4五)-6-[(5-乙基-1，3,4-嗔二唑-2-基)胺基Η-嗣基 -1-苯基己-4-烯-3-基}六氫吡咬_2_叛驢胺； (23)-#_{(3&4五)-6-[(5-第三丁基-H4-噻二唑_2_基)胺基]_6_ 酮基-1-苯基己-4-烯-3-基}六氫吡啶_2_羧醯胺； (2S)善[(35·，4£)-6-{|>(曱硫烷基）]，3,4_ 噻二唑-2-基]胺 基}_6-酮基-1-苯基己-4-烯_3-基]六氫吡啶_2_羧醯胺； (2S)善{(344^:)-6酮基-1-苯基 _6-[(5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基)胺基]己-4-烯-3-基}六氫吼咬-2-叛醯胺； (2S)善[(35,4五)-6-{[5-(4-漠苯基）_ι，3,4-噻二唑-2-基]胺 基}-6-鲷基-1-苯基己-4-稀-3-基]六氫β比咬_2_叛醢胺； (2S)善[(3*S，4五)-6-{[5-(4- I 苯基）-l，3,4-噻二唑-2-基]胺 基}-6-酮基-1-苯基己-4-稀-3-基]六氫σ比咬_2_缓酿胺； (2S)善{(3^45)-6-1:(5-環丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)胺基]-6-_ 基-1-苯基己-4-婦-3-基}六氫D比咬-2-缓醯胺； (28)-#-[(35(，4五)-6-酮基-1-苯基-6-{[5-(丙-2-基）-1，3,4-噻二 α坐-2-基]胺基}己-4-稀-3-基]六氣0比咬-2-叛酿胺， 苄基-1，3,4-噻二唑 _2_ 基)胺基]-6-酮基 -1-苯基己-4-烯-3-基}六氫吡啶-2·•羧醯胺； (28)-7^(344 五)-6-酮基-1-苯基-6-{[5-(2-苯基乙基)·1，3,4-噻 二唾-2-基]胺基}己-4-婦-3-基]六鼠σ比°定-2-缓S藍胺； (2S)-沁{(3\4 五)-6-[(5·環己基 _1，3,4·噻二唑-2-基)胺基]-6-酮 基-1-苯基己-4-烯-3-基}六氫σ比π定叛醯胺； (2S)-2-胺基-2-環丙基-^-1^(3^41)-6-(2,3- 一 鼠-1//~口弓1〇朵-1-基)-6-嗣基-1-苯基己-4-稀-3-基]乙酿胺， 212 201113016 (28)-2-胺基-2-環丙基-#-[(35|，4五)-6-(1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-6-酮基-1-苯基己-4-埽-3-基]乙醯胺； 五)-6-( 1，3-二氫-27/-異吲哚-2-基）-6-酮基-1 -苯基己 -4-稀-3-基]-L-顯胺酿胺； (1 尺 25；55>#-[(3&4 五)-6-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-6-_ 基-1-苯基己-4-烯-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧醯胺； (1\2 足 5/^)-^1:(344 五)-6-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-6-酮基小 苯基己-4-烯-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧醯胺； #-[(35(，4£1)-6-(2,3-二氫-1丹-叫丨〇朵-1-基）-6-酉同基-1-苯基己-4-烯-3-基]-L-纈胺醯胺； (2£，4幻-#-甲基_6·苯基-沁[5-(三氟曱基）-1，3,4-噻二唑-2-基]-4-(L-纈胺醯胺基）己-2-烯醯胺； (2瓦45>6-苯基-iV-[5-(三氟甲基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-4-(L-纈 胺醯胺基）己-2-烯醯胺； (28)-豕[(315,4五)-6-酮基-1-苯基-6-{[5-(三氟曱基)-1,3,4-噻二 唑-2-基]胺基}己-4-烯-3-基]氮雜環丁二烯-2-羧醯胺； (2S)-A4(3&4 五)-6-·(曱基[5-(三氟甲基）-1，3,4-噻二唑-2-基] 胺基}-6-酮基-1-苯基己-4_烯-3-基]氮雜環丁二烯-2-羧醯胺； (28)-，[(3&4 五)-6-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-6-酮基-1-苯基 己-4-細-3-基]六氮吼11定-2-竣S墓胺； (48)-7^(35^4^)-6-(2,3-二氫-1//-叫丨 π朵 _ι-基)-6-酮基-1-苯基 己-4-稀-3-基]-4-氣-L-鋪胺酿胺； A4(2*S，3五)-1-環己基-5-(l，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-5-酮基 戊-3-稀-2-基]-L-丙胺酿胺； 213 201113016 #-[(2&3五)-1-環己基_5-(2,3-二氫-17/-吲哚-1-基)-5-酮基戊 -3-烯-2-基]-L-丙胺酿胺； (2S)-2-胺基善[(25*，3五)小環己基_5_(1，3_二氫-2/Λ異吲哚-2-基)-5-嗣基戊-3-稀-2-基]丁酿胺； (2S)-2-胺基善[(2\3五)-1-環己基 _5-(2,3-二氫-Ι/f-吲哚-1-基)-5-酮基戊-3-稀-2-基]丁酿胺； 沁[(2*S，3五)-1 -環己基-5-( 1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-5-酮基 戊-3-烯_2-基]塞吩冬基心丙胺醯胺； #-[(2&3五)-1-環己基-5-(2,3-二氫-1/Λ吲哚_1_基)_5_酮基戊 -3-烯-2-基]-3-α塞吩-2-基-L-丙胺醯胺； (28)-^/4(25,3五)-1-環己基 3-二氫-2丑-異吲 η朵 _2_基)_5_ 酮基戊*3-締_2_基]氮雜環丁二烯_2_敌醯胺； 基戊-3-烯-2-基]氮雜環丁二烯_2_緩醯胺； (2S)善[(2幻职，環己基_5_{曱基[5_(三氣甲基μ，3，心嗔二 嗤_2_基]胺基}-5-@同基戊-3_烯-2-基]氮雜環丁二稀_’2_繞^ 胺； (2S)善[(2辦)-1·環〔基_5,基·5_{[5_(三氟甲基)]，3,4_嗔 二唑-2-基]胺基}戊-3-烯-2-基]氮雜環丁二烯_2_羧醯胺.土 (2S)善{(2S，3五)_5-[(5-第三丁基十3,4_噹）坐1基)胺基 環己基-5-酮基戊-3-烯-2-基}氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (2S)#[(2 ⑽)-1·環丁基-5_(2,3-n_^+基)_5_嗣 基戊-3-烯-2-基]氮雜環丁二婦-2-緣酿胺； 酮 (2S)善[⑽⑽小環丁基-5-(2,3_二氫_⑹吲哚+基)_5_ 214 201113016 基戍-3-歸r-2-基]六氫υ比。定_2_敌酿胺； (2S)-A4(2*S，3£)-1-環丁基_5_酮基_5-{[5-(三氟曱基)-i，3,4-噻 一σ坐-2-基]胺基}戊_3_烯-2-基]六氫σ比咬_2_緩酿胺； ’ [(2五，4*S) -1 - (1，3 -二氫-27^·異吲哚-2 -基)-6，6 -二曱基-1 -酮基 庚-2-烯-4-基]-3_嗔吩-2-基-L-丙胺醯胺； #-[(2五，46>1-(2,3-二氩-1//-吲哚小基)_6,6-二曱基-1-酮基庚 -2-稀-4-基]-3-嗔吩-2-基-L-丙胺酿胺； (2五，4S)善(4-曱氧基苯基)-6,6-二曱基-4-{[3-(噻吩-2-基)-L-丙胺醯基]胺基}庚-2-烯醯胺； (2五，4S>4-(L·丙胺醯胺基甲氧基苯基)·6,6-二甲基庚 -2-稀酿胺， #-[(2 五 AS)-1-(1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-6,6-二曱基-1-酮基 庚-2-稀-4-基]-L-丙胺酿胺； Λ4(2五,4*S)-l-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-6,6-二曱基小酮基庚 -2-稀-4-基]-L-丙胺酿胺； (25)-2-胺基-7V~[(2五，4*S)-1-(1，3-二氫-2/ί-異 ρ引 t»朵-2-基)-6,6-二 曱基-1-酮基庚-2-烯-4-基]丁醯胺； (2*S)-2-胺基1-(2,3-二氫-Ιβ-口引 σ朵 _1_基)_6,6_二曱 基-1-酮基庚-2-烯-4-基]丁醯胺； (2^41^)-4-(1^(2)5)-2-胺基丁酸基]胺基甲氧基苯 基)-6,6-二甲基庚-2-烯醯胺； (2五，45)-4-{[(25)-2-胺基丁醯基]胺基}-JV-(4-曱氧基苯基)_6_ 曱基庚-2-烯醯胺； (2五，4*S)-W(4-甲氧基苯基)-6-曱基-4-{[3-(噻吩-2-基)-L-丙胺 215 201113016 醯基]胺基}庚-2-烯醯胺； #-[(2五,415)-1-(2,3-二氫-1好-吲哚-1-基)_6_曱基-1-酮基庚-2_ 烯-4-基]-L-丙胺醯胺； 尽[(2五，45)-1-(2,3-二氫-1开-吲哚-卜基）-6-曱基-1-酮基庚_2_ 稀-4-基]-3-11 塞吩-2-基-L-丙胺酿胺， (25>2-胺基#[(2五，45>1-(2,3_二氫-1丑-吲哚-1·基)各甲基 -1-酮基庚-2-烯-4-基]丁醯胺； Λ^-{(2五，4*S)-6-曱基-1-酮基-1-[(1兄45>1，2,3,4_四氫-1，4-表亞 胺基萘-9-基]庚-2-烯-4-基}-3-噻吩-2-基-L-丙胺醯胺； (2幻-2·胺基-TV-{(2 五，4Q-6-曱基-1-酮基-1-[(17?，4幻-1，2,3,4-四 氫-1，4-表亞胺基萘-9-基]庚-2-烯-4-基}丁醯胺； (2五AS)-尽(5_第三丁基-1，3,4_噻二唑-2-基)-6-曱基-4-{[3-(噻 吩-2-基)-L-丙胺酷基]胺基}庚-2-烤醯胺； TV"-[(2^,45,55^-1-(2,3-二氫引 u朵-1-基)-5-甲基-1-酮基庚 -2-稀'-4-基]-L-丙胺酿胺； (2五，4S)-iV-[5-(4-氟苯基）_ι，3,4- ρ塞二嗤-2-基]-6-曱基 -4·{[3·(噻吩基)心丙胺醯基]胺基}庚_2_烯醯胺； (28)善[(2五，45)-1-(1，3-二氫_2//_異11引哚_2-基）-6-曱基-1-酮 基庚-2-烯-4-基]氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (2S)-iV-[(2五，4S)-1 -(2,3-二氫 _ 1/^吲哚 _ 1 _ 基)_6-曱基-1 -酮基 庚-2-烯-4-基]氮雜環丁二烯·2_羧醯胺； (2S)善[(2五，4^1 _[(4_曱氧基苯基）胺基]各甲基酮基庚 -2-烯-4-基]氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (2S)_iV_[(2五，45>6·曱基-1_{曱基[5-(三氟曱基)-1，3,4-嗔二唑 216 201113016 _2_基]胺基}-ι-酮基庚-2-稀冰基]六氫吡咬_2_叛醯胺； (2S)-AM吸，3五)-5-[(5-第三丁基塞二唑_2_基)胺基]小 環丙基-5-嗣基戊-3-烯-2-基}氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (2S)善{(25,3五)小環丙基-5-(1，3-二氫_2好異吲哚_2_基)_5_ _基戊-3-稀-2-基}氮雜環丁二稀-2-幾酿胺； 沁[(2五，45)-1-(1,3·二氫-2F-異吲哚1基）小酮基庚冬烯_4_ 基]-L-丙胺醯胺； #-[(2五，45>1-(2,3-二氫-17/-吲啼七基）_丨_酮基庚_2-烯冰 基]-L-丙胺醯胺； (2五，45>4-(L-丙胺醯胺基)-iV-(4-曱氡基苯基)庚_2_烯醯胺； #-[(2五，45)-1-(1，3-二氫-2开-異吲哚 _2-基)_1__ 基庚_2_烯·4- 基]-3-σ塞吩-2-基丙胺酸胺， #-[(2五，4<5)-1-(2,3-二氫-l/f-吲哚-1_ 基)酮基庚 _2_烯_4_ 基]_ 3-π塞吩-2-基-L-丙胺蕴胺， (2五，4»5)善(4_曱氧基苯基)-4_{[3-(D塞吩·2_基)_L_丙胺酿基] 胺基}庚-2-烯醯胺； (2五，4*S)-4-{[(2iS)-2-胺基丁醢基]胺基}善(4_甲氧基苯基)_庚 -2-烯醯胺； (2S)-2-胺基善[(2五，45)-1-(1，3-二氫-2//-異ρ引哚-2-基)小酉同 基庚-2-稀-4-基]丁酿胺， (2S)-2-胺基^[(2^,45)-1-(2,3-二氫-1//-弓卜朵小基）小酮基 庚-2-烯-4-基]丁醯胺； (2五，45*)-4-(L-丙胺醯胺基)-4·環丙基-AK4-曱氧基苯基）丁 1 稀酸胺， 217 201113016 Aq( 15·，2£)-1 -環丙基-4-( 1，3·二氫-2/ί-異吲哚-2-基）-4-酮基 丁-2-烯-1-基]-L-丙胺醯胺； Λ4(1\2五Η-環丙基-4-(2,3·二氫-l/ί-吲哚-1-基）-4-酮基丁 -2-稀-1-基]-L-丙胺酿胺， 五)-1-環丙基-4-[(4-甲氧基苯基）胺基]-4-酮基丁-2-烯-1-基]-L-纈胺醯胺； #-[(15,2五)-1-環丙基-4-(1，3-二氫-2i7-異吲哚-2-基)-4-酮基 丁-2-烯-1-基]-L-纈胺醯胺； 五)-1-環丙基-4-(2,3-二氫·1β-吲哚-1-基）-4-酮基丁 -2-婦-1-基]-L-線胺酿胺； (2S)-2-胺基-2-環戊基五)-1-環丙基-4-(1,3-二氫-2丑-異吲哚-2-基)-4-酮基丁-2-烯-1-基]乙醯胺； (2S)-2-胺基-2-環戊基善[(1&2五H-環丙基-4-(2,3-二氫-1及· p引0朵-1-基)-4-酮基丁-2-婦-1-基]乙酿胺； (28)-7^(15^2五)-1-環丙基-4-(1,3-二氫_2/ί-異吲哚-2-基）-4-酮基丁-2-烯-1-基]氮雜環丁二烯_2_竣醯胺； 五)-1-環丙基 _4-(2,3-二氫 吲哚·卜基)-^ 酮 基丁-2-烯-1-基]氮雜環丁二稀_2_羧酿胺； (2S)善[(15,2五)-1_環丙基_4_酮基_4-{[5_(三氟曱基)_ι，3,4-口塞 一唑-2-基]胺基}丁-2-烯-1—基]氮雜環丁二烯_2_羧醯胺； (28)#{(1«5,2£)-4-[(5-第三丁 基]，3,4_。塞二唾_2_基)胺基]* 環丙基-4-酮基丁-2-烯_1_基}氮雜環丁二稀_2_繞醯胺； (2S)-2-胺基善[(3桃)_6_(1，3_二氫翁_異㈣_2_基)各嗣 基己-4-烯-3-基]丁醯胺； 218 201113016 #-[(35(，4五)-6-(1，3-二氫-2//-異叫卜朵-2-基)_6-酮基己-4-烯-3- 基]-3-π塞吩-2-基-L-丙胺酿胺； (2五，胺基丁醯基]胺基}-AL(4-曱氧基苯基)_己 -2-婦酿胺， (2S)-2-胺基善{(3*S,4 五)-6-酮基-6-[(1 足 4介1，2,3,4-四氫 _1,4_ 表亞胺基萘-9-基]己-4-烯-3-基}丁醯胺； (2五，4S)善(4-曱氧基苯基)-4_{[3-(喧吩-2-基)-L-丙胺醯基] 胺基}己-2-稀酿胺； Λ^[(3·5,4五)-6-酮基-6-(l，2,3,4-四氫-1,4-表亞胺基萘_9·基]己 -4-稀-3-基}-3-°塞吩-2·基-L-丙胺酷胺； 4五)-6-(2,3-二氫-1//-吲哚 _ι_ 基）_6_ 酮基己 _4-稀-3-基]-L-丙胺總胺； (2S)-2-胺基善[(3&4五)-6-(2,3-二氫-1//-，弓卜朵_1_基)_6_酮基 己-4-烯-3-基]丁醯胺； Α^[(3·5,4£·)-6-(2,3-二氳-1//-吲哚小基)_6-酉同基己 _4_烯_3_基] -3-噻吩-2-基-L-丙胺醯胺； (23)#[(35·，4五)-6-(1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)-6-酮基己 _4_ 烯-3-基]氮雜環丁二烯-2-羧醯胺； (2S)善[(3*S，4五)-6-(2,3-二氫 _1//_吲哚 _ι_基）_6_酮基己 _4_烯 -3-基]氣雜ί哀丁二細-2-叛酿胺； (2S)善{(35,4五)-6-[(4-曱氧基苯基）胺基]酮基己_4_烯_3_ 基}氮雜環丁二烯-2-羧醯胺； (28)-^1:(344五)-6-酮基-6-{[5-(三氟曱基)-1，3,4-噻二唑·2_基] 胺基}己-4-烯-3-基]六氫吡啶·2_羧醯胺； 219 201113016 (2S)善㈣，叫6·ί[5-(4-氟苯基）]，认噻二唾_2_基 基}-6-酮基己-4-烯-3-基]六氫吡啶_2_羧醯胺； 土 (2S)#[⑽叫6-{甲基[5-(三氟甲基二吐_2 胺基}-6-酮基己-4-烯-3-基]六氫吡啶_2_竣酸胺；戋 尽，)-6-(2,3-L終丨基m，Uk.己·4_ 烯-3-基]-L-丙胺醯胺； 或其藥學上可接受之鹽類。 25· -種化合物’其係叫叫阳如你·二氣朵 -1-基)-1-乙基-4-酮基-2-丁烯-1-基]-2-氮雜JS 丁 , 或其藥學上可接受之鹽類。 丁二賴醯胺 26. -種化合物，其係(2S)|[⑽2办4_(2,3_二氣抓旁朵 -1-基）-1-(2-甲基丙基）_4·酮基_2_丁烯_丨_基]_2氮雜環丁二 烯羧醯胺或其藥學上可接受之鹽類。 ， 一 27. —種化合物，其係（28)_#_[(1&2五)小（環丙基甲 f)-4-(2,3-二氫 _1开_ 吲啤基)_4__基_2_ 丁烯基]_2_ 氮雜 環丁二烯羧醯胺或其藥學上可接受之鹽類。 ， 28. -種化合物’其係(4S)#[⑽2五)4_(2,3二氫]私令朵 -1-基)-1-乙基-4-酮基5-2-丁烯_1_基]_4_氟_L_脯胺醯胺或其藥 學上可接受之鹽類。 、 29. —種化合物，其係 _1_基)-1-乙基-4-酮基_2_ 丁烯— μ基]_2_六氫吡啶羧醯胺或其 藥學上可接受之鹽類。 〃 30. —種化合物，其係(28)-尽[(1&2五)-4-(2,3-二氫-1//-吲哚 _1_基）-1-(2-曱基丙基)_4_酮基_2_丁烯_丨_基]_2_六氫吡啶羧 220 201113016 醯胺或其藥學上可接受之鹽類。 31. —種化合物，其係(2S)_A4(liS，2£)_1_(2_f 基丙基)_4_酮 基·4-{[5-(二氟曱基）_i，3,4_〇塞二嗤 _2-基]胺基}-2- 丁稀 _ι_ 基]-2-氮雜環丁二烯羧醯胺或其藥學上可接受之鹽類。 32. —種化合物’其係（28)善((^，2五)小(2_甲基丙 基)-4-·[甲基[5-(三氟甲基)4,3,4-噻二唑_2_基]胺基卜屯酮基 -2-丁烯-1-基)_2-氮雜環丁二烯羧醯胺或其藥學上可接受之 鹽類。 33. —種化合物，其係（43)_，((15ί,2^小乙基_4_酮基 -4-{[5-(二氟曱基)噻二唑_2_基]胺基卜2_丁烯_丨_基)_‘ 氟-L-捕胺酿胺或其藥學上可接受之鹽類。 34· -種化合物’其係⑽，2幻―卜仏甲基丙基)冰酮 基冰{[5:(三氟甲基）噻二唑士基]胺基卜2_丁烯小 基)-2-六氫吡啶羧醯胺或其藥學上可接受之鹽類。 %· —種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至34 項中任-項之化合物或鹽及藥學上可接受之賦形劑。 %· -種製備如申請專利範圍第35項定義之組成物之方 法’該方法包括混合根射料職圍第丨至3 4項中任一 項之化合物或鹽與藥學上可接受之賦形劑。 37. -種根據申請專利範圍第㈣項中任一項之化合物 或鹽於製造治療慢性阻塞性肺病㈣劑之用途。 t 一種根據f請專利範圍第35項之化合物或鹽於製造治 療t交性阻塞性肺病用藥劑之用途。 狄-種製備根據申請專利範圍第i項之化合物或鹽之方 221 201113016 法，該製法包括： 1)令下式之經尽Boc保護之α·胺基醛： 其中R1係如申請專利範圍第1項中所定義者， 與式PhsPCHCCCONRiR2之醯胺安定化威梯格(wittig)試劑 反應，其中R1及R2係如申請專利範圍第1項中所定義者， 生成具下式之經#-Boc保護之胺基烯醯胺： 〇
    2)猎由去除Boc保s蔓基’將經_/V~Boc保護之胺基烯酿胺去 保護’生成具下式之胺基烯醯胺： 〇
    222 1 )將該胺基烯醯胺與式BocNR2CHR3C〇2H之經a^Boc保 2 項中所定義者’生成具下式之經TV-Boc保護之酿基胺基稀 酿胺： 3 護之α -胺基酸偶合’其中R3及R2係如申請專利範圍第j 201113016 4)藉由去除Boc保護基，將該經tV-Boc保護之醯基胺基烯 醯胺去保護。 201113016 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
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