TW201111369A - Chromone derivatives, a process for their preparation and their therapeutic applications - Google Patents

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Description

201111369 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於色_衍生物、其製備方法、其醫藥組成物' 以及其作為多巴胺3受體⑽D3)致效劑 '部分致效劑或抬 抗劑的治療應用，用於治療各種神經及精神狀態。 【先前技術】 精神分裂症為一種用來描述原因不明的病狀，影響約 U的人。此病狀在面臨青少年時期或成年期開始的年紀以 多種症狀為特徵，分類為顯性症狀（幻覺、妄想、混亂的思 想）及隱性症狀（社交退縮及情感冷漠），可以慢性形式伴有 惡化的偶發事件持續數年。 精神分裂症病人可以抗精神分裂藥物（neur〇1 ept ics) /0療’又稱為抗精神病藥物（anti pSych〇 tics)。抗精神病 藥物的療效一般被認可是因為阻斷腦中神經介質多巴胺的 受體。目前已知5種多巴胺受體亞型，稱為D1、D2、D3、 D4 及 D5(Sokol〇ff， P. et al·, Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs. Annals 1 995，757，278)，及傳統 的抗精神病藥物為D2及D3受體拮抗劑。然而，抗精神病 藥物經常會引起不欲的錐體外徑（Extrapyramidal)副作用 及稱為遲發性不自主運動的異常運動，起因於腦部紋狀體 區域的D2受體被阻斷。阻斷D3受體（DRD3)被提議是抗精 神病藥物療效的原因（Schwartx J.C. ET AL.， 2003，13(suul，4): S166)。因 201111369 此’選擇性調控DRD3功能之藥劑被認為是不會產生精神性 副作用之有效的抗精神病藥物（w〇91/15513)。 DRD3功能受體的選擇性地調控可藉由選擇性與 結合之分子作用如致效劑、拮抗劑或部份致效劑來達成。 由DRD3功能的調控所導致的抗精神病活性，可由精神分裂 症小鼠模型來預測（Leriche L. et al.， 聊cok灯 2003，45’ 174)。DRD3 選擇性阻斷， 但不伴隨DRD2及DRD3的阻斷下，更被證實增加前額葉腦 皮層之多巴胺及另一神經介質乙醯膽鹼的胞外量（Lacr〇ix L.P. etal.，'卯人 2003，28，839)。 月6)中該區域的夕巴胺及乙醯膽驗為認知功能所必要。因此 認為，DRD3的選擇性拮抗劑可改善認知功能，認知功能在 精神分裂及神經退化性疾病（如阿茲海默症）中被改變。 一般來說，抗精神分裂藥物，特別是，阿立哌唑 Uripiprazole)、喹硫平（quetiapine)及奥氮平 (olanzapine)被用於治療躁鬱症的急性發病期。因此，drd3 拮抗劑或部份致效劑因此被認為可作為治療躁鬱症的醫 藥。 搞帶DRD3失效（DRD3剔除）的突變之基因修㈣、鼠， 在預期焦燥或抗焦燥活性的行為測試中顯現較輕微的焦燥 行為（Steiner H. et al·，1: physi〇1 Behav 1 997, 1 37 41 )因此DRD3的藥理失效，例如使用本發明所述 之圆括抗劑所獲得者，也可用於焦燥的治療。 沮喪為常見的情緒病狀’特徵在於具有強烈的悲傷、 201111369 悲觀想法及自我否疋’通常伴隨精力、熱情及性慾的喪失。 喪失自一般歡樂經驗感受快藥，亦稱為喜樂不能 (anhedonia) ’被認為也是沮喪中常見的症狀。腦區域中的 多巴胺神經元，稱為阿肯氏核（nucleusaccumbens)，在愉 悦及刺激中伴演著重要的角g(K〇〇bG F etal.，义见 Neurosci. 1 992, 4, 1 39； Salamone J. D. et al.( Behav.
As. 1994’ 61，U7)。這些神經元因此被提議隱含 於沮喪的神經生物學，特別是喜樂不能（anhed〇nia)，及隱 含於某些抗憂鬱劑的治療效果（KapurS. andMannJ Biol. Psychiatry 1 992, 32, l-π； Willner P. , Int. Clin.
Psychopharmacol. 1 997，12，S7-S14)。目前已證實許多 抗憂f的治療選擇性地增加阿肯氏核中抓如的表現 (Lammers C. H. et al., Mol. Psychiatry 2000, 5, 378) 5 推測增強的DRD3功能可視為一新的抗憂鬱模式。藉由DRD3 致效劑或部份致效劑可增加D3受體DRD3的功能，可因此 為沮喪的有效治療。 藥物或成癮物的依賴性，又已知為藥物濫用，為一種 慢性且復發的病症，涉及冒險及尋求上癮物質的行為及用 藥的強迫行為持續，僅管患者認知到會有不良的後果 (Deroche-Garaonet V. et al. , Science 2004, 305, 104, 1014; Vanderschuren L. J. etal., Science 305, 1 01 7)。在停止服用成瘾物質所發生的戒斷現象，會因環境 刺激被引發或加劇’環境刺激獲得動機力量因為反覆地涉 及藥物效力，在人類發生（Chidress A.R. et ai.，心.人 201111369
Psychiatry, 156, 11 ； Robinseon T. E. etal., Brain 18，247)，也在動物發生（Golberg S. R. et al., NIDA Res. Monogr. 1 9 81, 37, 241; Arroyo M. Psychopharmacology 1 999, 140, 331 )。在動物中，高 選擇性的DRD3致效劑或部份拮抗劑專一性地減少對古柯 i^CPilla M. Nature, 1 99, 400, 371; Le Foil, B. Eur. J. Neurosci. 20 02, 1 5, 201 6; Vorel S. r. J. Neurosci, 2002，22，9595)、鴆片（Frances H· ei; al· , 2004， 15， 2245)、或尼古丁 （LeFollB. etal.， ia2003，8，225)有關的刺激之反應，而不會影 響藥物的主要作用。古柯鹼成癮患者的腦部DRD3密度異常 地尚（Staley J.K. et al.， J. Neurosci. 1 996, 1 6， 6106)。因此，DRD3的部分致效劑及拮抗劑被認為可加速 節制慾望及降低復發風險的有效藥物。 帕金森氏症的特徵為休息時顫抖、肢體僵硬及不能運 動的病狀（起始運動困難）。此疾病是由於多巴胺神經元退 化所引起。帕金森氏症的治療是透過給予L_二羥基苯胺 (L-D0PA)或多巴胺致效劑來取代多巴胺。然而，長期使用 L-D0PA在非常顯著多數的案例中與稱為運動障礙的異常運 動的發病有關。已證實在非人類靈長類之帕金森氏疾病的 動物模式中，以高度選擇性部份致效劑的DRD3的調控，可 減輕運動障礙（Bezard E. et al·，2003, 6, )本文所述之化合物因此被認為是帕金森氏症的加成 治療。更證實DRD3致效劑增加大氣的神經增生，因此drd3 201111369 致效劑也可作為延緩疾病發展的藥物。 DRD3基因的大變與原發性顫抖（essen_^iai trem〇r)有 關及共同分離’原發性顫抖為一種常見的遺傳性神經疾 病，其特徵在於，在無任何其他神經性病狀下’整個或一 部份身體的顫抖動作（jeanneteau et al.，/Yoc.心以. ^ 2006，103，10753)。此突變促進 DRD3 的 功能。利用DRD3部分致效劑或拮抗劑使DRD3的功能正常， 可因此為原發性顫抖的有效治療。 多巴胺可控制勃起功能及多巴胺藥物被提議於勃起障 礙的 /〇 療（Gui 1 iano F.，Rampl in 0· 万e/zaF. 20 04， 8 3，18 9 - 2 01 )。特別的是，在嚅齒目動物，多巴胺致效劑 的前勃起功能是透過D3受體媒介（c〇l 1 ins G. T. et al.，/. 心;?. 77?6·γ.，2009，329，210-217)，且選擇 性D3受體拮抗劑延緩大鼠性交時的射精（clemen1： p. e1: al·，/· Sez. 2009，6，980-988)。如本發明所述 之DRD3致效劑、部份致效劑及拮抗劑可因此為勃起功能的 多種障礙之治療。 本基0底0秦色酮（phenylpiperazine chromones)用於防 治蠢疾己瑪亓'於 Biochemical and Biophysical Research
Communications US.。Indian J· Chem.， ☆ 2002 41B(4)，817揭示苯基哌嗪甲基色酮化 合物。Mannich base法使用甲氧色酮已知於/^-則⑺ 1997，32，（9)，635。美國專利號 US3, 410, 851揭示黃酮類具有抗癲癇、止痛或支氣管擴張 201111369 性質。本發明化合物不同在於，纟色酮部分與苯基哌嗪之 h、有4個亞甲基的碳鏈，使其可作為多巴胺⑽受體配 體的性質。 專利申請案 W02003028728 、 W02004004729 及 W02006G77487及專利說明書Epi841 752揭示雜芳基苯基旅 来丁基甲醯胺為])RD3配體。專利申請案w〇2〇〇8〇〇g74l揭 示喷烯及硫代喷烯羧醯胺對⑽多巴胺受體具有親和性，可 作為抗精神病藥物。專利申請案w〇2〇〇6〇726〇8揭示芳基哌 嗪具有調控多巴胺及血清素受體的活性，可用於治療精神 I1生疾病，如精神分裂症。期刊乂於& (如見2 〇 〇 9, 5 2i 5 i 也揭示相同的衍生物。在上述專利中所提及之產物在其結 構中皆具有羧醢胺鏈。本發明之產物與上述化合物的差異 在於’本發明產物不具有缓酿胺鏈（carboxamide)，但，不 可預期的’為潛在的D3多巴胺受體配體。 【發明内容】 本發明中所述之“ D3多巴胺受體” 、“ D3受體，，或 “ DRD3”係指一種多巴胺受體亞型，主要表現於腦部的邊 緣系統（Sokoloff P et al.， Nature, 1 990， 347， 146-151)。DRD3揭示於國際專利申請書W091 /1 551 3中。 本文中所述之“ D3受體部份致效劑”係表示一化合物 與DRD3形成複合物，且作用如結合的致效劑-拮抗劑，這 表示其誘導一低於自然介質（多巴胺）的生理反應強度。在 體外（//7 f/ ’細胞表現DRD3 ’ DRD3部份致效劑產生一 活性反應，此活性反應的最大強度低於多巴胺或完整致效 201111369 劑（fUl1 ag〇ni⑴（例如，噎吼羅 4,4a，5 6,7 8，⑽ 邱 ）PyraZ〇1〇[3,4一咖⑹））所產生者。刪 ;=劑也可部份地抑制因多巴胺或其完整致效劑所產 生的反應。在體肉、 门’〇)，DRD3部份致效劑產生多巴 胺特別是當多巴胺的含量降低時，例如… 經基多巴胺所造成的損傷，或猴子以卜甲基+ ^ 致 四氫” _)中毒的情形。而且，_部份 在體内可作用如拮抗劑，特別 的持續刺激。 又巧夕巴胺 子，Λ:制:恤 引起的反應。'巴胺或其致效劑在表現剛的細胞中所 此述之“鹽類，’係指本發 成鹽。該鹽類較佳㈣_ σ #無機酸及驗加 無毒。 』接又，亦即，對投予的病患 此述之“藥學上可接受” 會產生任何不良的過敏效 係指當投予動物或人類時 不 成物 果或其他不慾的反應之分子體及 此述之“藥學上可接受 佐劑或賦形劑，& & 形劑”包括任何稀釋泪 化劑、分散劑、t @ α + 具枓叔知機、潤濕劑、 及延緩再吸收< ^ & 巧或允許腸道及消化明 樂劑。這些介 知。除了與色gjgj 或載體的使用為此領越 巴明何生物化學上 相谷者’在包含本發明 201111369 化合物的醫藥組成物中，哕 该馱形劑的使用使可μ相 本文所述之“治療，，係ρ 。又心的。 丨本知預防或抑制兮 的出現或惡化或該病症的一 ^网所指之病症 1療上的有r 狀的出現或惡化。 u $ “有《得本”所欲之户療 效果的色酮衍生物的量。 n u 本發明中所述之“患者，，係指患 能患有疾病的人類或非人哺乳動_ "或非常te疑可 八开八再礼動物，較佳為人類。 在本發明中，C卜4烷基表千人古 表不含有1至4個碳原子的直鏈 或支鏈烴#，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。 〃在本發明中，CI-4院氧基表示含有U 4個碳原子和一 個氧原子的直鏈或支鏈煙鏈，例如，甲氧基、乙氧基、丙 氧基或丁氧基。 在本發明中，C,—4硫烷氧基表示含有i至4個碳原子、 一個氧原子及一個硫原子的直鏈或支鏈烴鏈，例如，硫甲 氧基、硫乙氧基、硫丙氧基、或硫丁氧基。 在本發明中’ C1_4二烷胺基表示胺基二取代的直鏈或支 鍵Ch院基，例如，二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺 基或—丁基胺基。 在本發明中’鹵素表示氟、氣或溴。 在本發明中，0-4齒烷基表示以_素一取代、二取代或 三取代的 Ch 烷基，例如，CF3、CHF;、CH2F、CC13、CHC12、 CH2CI ' CBn、CHBr2、或 CH2Br。 在本發明中，Cm 二烷基胺烷基（Ch dialkylaminoalkyl group)表示如上述定義之ch二烷基 201111369 胺基以石灭原子連接Ci 4院基，例如，二甲基胺甲基二 甲基胺乙基、二乙基胺甲基或二乙基胺乙基。 在本發明中’ Cl-4烷氧基烷基表示如上述定義之Ch烷 土、炭原子連接Ch烷氧基，例如，甲氧基甲基、乙氧 土甲基甲氧基乙基或乙氧基乙基。 卜在本發明中’ Cl_4羥烷基表示如上述定義之烷基的一個 氮原子被經基取代’例如，CH2〇H、C2H4〇H、C3H6〇H或C4H8〇H。 _ 在本發明中，Ch 烷羰基(Ch alkyl carbonyl group) 表不如上述定義之院基以—碳原子連減基，例如， COCHs ^ C〇C2Hs ^ COCaH^t COC.H.o 在本發明中，C 1 _ d g。 _ 疋氧叛基（Ch alkoxycarbonyl group) 如上述疋義之烷氧基以-碳原子連接羰基，例如， ⑽CH” C00C2H5、⑶—或 c〇〇c‘。 在本發明中，士 —本烷基表示以一碳原子連接苯基與如 上疋義之一院基。 本發明關於色酮衍+ & #也丨 m m “ 物' 其製備方法及其作為DRD3受 體配體的樂物之應用， 失，…人治療神經或精神疾病、症狀或 失调。該些化合物如式(1)所示
、0 R2 R1' - P3 (1) 其中： R1表不在苯環上沾 各自^ μ 上的—或複數個相同或不同的取代基， 各自獨立地表不，氫原 ’、、鹵素、C|-4烷氧基、0Η基、Ο 201111369 烷基或-〇(CH2)n〇-基，其中n = i或2 ; R2表示氫原子或Ci_4烷基； A及B獨立地表示氮原子或碳原子，· R3表不氫原子或一或複數個相同或不同的 下列所組成之族群：鹵素' Ci_4院基、Ch院氧土擇自 燒氧基、-嶋）n0-基（其中n^2)、N〇2基、基碗 NHR5基、GH基、Ch Μ基、CN基υ氧料 :基、CH㈣基、及選擇性…氧基或c二、： 素所取代之苄基或苯基； 函 擇自於T •喹諾® 或R3表示與帶有R3的苯環稠合形成的環 列所組成之族群：萘、，嗓、笨并咪咬 (carbostyril)、苯并噚唑酮及苯并咪唑酮； R4表示L烷基、c,_4二烷胺基、Ci4烷氧基烷基、c 二烷基胺烷基、苯基或苯基_Ci4_烷基； R5表示氫原子、Cl_4烷羰基或c 4烷氧羰基； 及其藥學上可接受鹽類。 根據本發明，式（I)之化合物為： R1表示-或複數個相同或相異之取代基，擇自於下] 所組成之族群：C1-道氧基、0H基及·2)
或 2)。 土 W、T 根據本發明，式（I)之化合物為： R2M表示氫原子。 :據本發明另—實施例’式⑴之化合物為當A及， 或B表不為氮原子時，R3表示為氣原子。 12 201111369 根據本發明，式（i)之化合物為： A及B同時表示為碳原子。 根據本發明，式（I)之化合物為： P 0 i - 衣不—或複數個相同或相異之取代基，揮 所組成之族群：鹵素、Ch烧氧基、-〇(CH2)n〇〜義、下列 或2)、NHS〇2R4基、〇H基及CN基。 土（其中㈣ 根據本發明另一實施例，式（I)之化合物為， R3與帶有R3的苯環共同成為吲哚基、 喹諾酮基。 开味唑基或 根據本發明另一實施例’式⑴之化合物 R1 矣- . 衣不一或二個相同或相異之取代基，各白 示甲氧基、_〇ίΓίί、π且,甘丄 目羯立地表 υαΗ〇η〇-基（其中 η = 1 或 〇Η)、武 Λ R2表示氫原子。 -Η基。 ^表不碳原子’且Β表示氮原子或碳原子； 田A及β表示碳原子時： 表不一或二個相同或相異之取代基， 成之族群：氫屌 目下列所組 虱原千CN、氣原子、氟原子、〇Η 職5、化、甲氧基， 于N〇2lHS〇2R4、 或R3與帶有R3的苯環稠合形成環擇自 成之族群：苯并咪„坐、笨并㈣并：列所組 喹諾綱。 w木 本开咪唑酮及 當A表示碳原子且B表示氮原子時： R3表示氫原子， 4表示甲基、乙基、二 T胺乙基、或乙氧基甲基。 13 201111369 R5表示氫原子、C0CH3、或C00CH3。 本發明化合物之例子如下所示： 6, 7-二甲氧基-3-{4-[4(2-甲氧苯基）-哌嗪-1-基]-丁 基}-咬烯（chromen)-4-酮； 3-{4-[4-(6, 7-二甲氧基-4-氧代-4H-咬烯-3-基）-丁 基]_π底嘻-1 —基}-苯曱腈； 3{4-[4-(2, 3 -二氣苯基底 σ秦-1-基]-丁基}-6，7 -二 曱氧基喷烯-4-酮； 3 {4-[4-(3-羥苯基）-哌嗪-卜基]-丁基}-6, 7-二甲氧 基喷烯-4-酮； 6,7-二甲氧基-3-[4-(4-°密11定-2-基-11底17秦-1-基）-丁 基]-晾烯-4-酮； 6, 7-二甲氧基-3-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基）-丁 基]-喷烯-4-酮； 3 {4-[4-(2, 3-二氟苯基）-哌嗪-1-基]-丁基卜6, 7-二 曱氧基喷烯-4-酮； 3{4-[4-(1Η-苯并咪唑-4-基-)哌嗪-1-基]-丁 基}-6,7-二甲氧基晾烯-4-酮； 3{4-[4-(1Η-α3Ι °朵 _4_基）_α底嗓-I -基]-丁基}_6, 7 -二 曱氧基咬烯-4-酮； 5{4-[4-(6, 7-二曱氧基-4-氧代-4Η-咬烯-3-基）-丁 基]-旅嗪-1-*}-1Η-°|：淋-2-酮； 6, 7-二曱氧基-3-{4-[4-(3-硝笨基）-哌嗪-卜基]-丁 基}-咬烯-4-酮； 201111369 3-{4-[ 4-(3-胺苯基）-哌嗪-卜基]-丁基}-6, 7_二甲氧 基咬烯-4-酮； N-(3-{4-[4-(6, 7-二曱氧基-4-氧代-4H-喷烯-3-基）-丁基]-〇底嘻_1_基}-苯基）-甲烧績醯胺； N-(3-{4-[4-(6, 7-二曱氧基-4-氧代-4H-咬:烯-3-基）-丁基]-哌嗪-l-基}-苯基）-乙醯胺； 曱基（3-{4-[4-(6, 7-二曱氧基-4-氧代-4H-咬烯-3-基）-丁基]-哌嗪-1-基卜苯基）-氨基曱酸脂； 7-{4-[4-(2, 3-二氣苯基）-哌嗪-卜基]-丁基丨-[1，3] 二氧雜環戊稀（di oxo 1〇)并[4, 5-g]喷稀-8-酮； 7-{4[ 4-(2, 3-二氟苯基）-哌嗪-1-基]-丁基丨-[1,3]二 氧雜環戊稀并[4, 5-g]喷稀-8-酮； 7-{4-[4-(3_硝苯基）-哌嗪-卜基]-丁基丨-[1, 3]二氧 雜環戊稀并[4, 5-g]喷稀-8 -酮； 7-{4-[4-(3-胺苯基）-哌嗪-：1-基]-丁基丨-[1,3]二氧 雜環戊烯并[4, 5-g]喷烯-8-酮； N-(3-U-[4-(8-氧代-8Η-Π, 3]二氧雜環戊烯并 [4, 5-g]晾烯-7-基）-丁基]-哌嗪-1-基卜苯基-乙醯胺； N-(3-{4-[4-(8-氧代-8H-[1， 3]二氧雜環戊烯并 [4, 5-g]喷烯-7-基）-丁基]-哌嗪-1-基卜笨基）-曱烷磺醯 胺； N-(3-{4-[4-(8-氧代-8H-[1，3]二氧雜環戊稀并 [4, 5-g]喷烯-7-基）-丁基]-哌嗪-1-基卜苯基）-乙烷磺醯 胺； 15 201111369 2-二甲基氨基乙烷磺酸（3-{4-[4-(8-氧代-8H-[1, 3] 二氧雜環戊烯并[4, 5-g]咬:烯-7-基丁基]-哌嗪-1-基}-苯基）-醯胺； 2- 甲氧基乙烷磺酸（3-{4-[4-(8-氧代-8H-[1, 3]二氧 雜環戊烯并[4, 5-g]喷烯-7-基）-丁基]-哌嗪-卜基卜苯 基）_酿胺； 7-{4-[4-(1H-吲哚-4-基）-哌嗪-1-基]-丁基}-[1，3] 二氧雜環戊稀并[4, 5-g]喷稀-8-酮； 3- {4-[4-(3-三氟曱苯基）-哌嗪-：1-基]-丁基卜6,7-二 甲氧基咬:烯-4-酮； 6-曱氧基-3-[4-(4-苯基-哌嗪丁基]-咬烯-4- 酮； 6-曱氧基-3-{4-[4-(2-曱氧基苯基）-哌嗪-1-基]-丁 基}-喷烯-4-酮； 6- 曱氧基-3-{4-[4-(3-三氟甲基苯基）-哌嗪-1-yl]-丁基}-喷稀-4-嗣； 7- {4-[4-(2, 3-氣苯基）哌嗪-1-基丁基}-6-甲基 -[1，3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]咬烯-8-酮； 6, 7-曱氧基-7, 6-羥基-3-{4-[4-(2-曱氧基苯基）-哌 嗪-1-基]-丁基}-喷烯-4-酮； 7-{4-[4-(6，7 -二曱氧基-4 -氧代-4H -喷稀基）-丁 基]底嘻_1-基}-311_苯并卩琴哇_2_嗣； 4- {4-[4-(6, 7-二曱氧基-4-氧代-4H-咬烯-3-基）-丁 基]-α底嘻-丨-基} — 1，3 -二氮苯并味。坐_2_嗣。 16 201111369 本發明亦關於上述化合物之藥學上可接受之鹽類，及 含其之醫藥組成物，以及其作為藥物用於治療中樞神經系 統疾病的應用。 本發明亦關於一種製備上述化合物的方法 式（1 )化合物的製備如流程圖1所示。
式α) 流程圖1 經取代的芳族曱氧基化合物2 (Y = Me)、或經取代之 酚化合物3 (Y = H)經Friede卜Crafts反應或Fries反應 產生一芳香酮（Y = Me、H)。此反應使用ω齒化的己酸_ 化物，例如，6-溴己醯氣。根據類似Chem. Ber. 1 939, 72, 1414，or J. 0rg_ Chem. 1 955，2〇，38 所述方法在路 易士酸如AlCh存在下，與氣化或溴化乙醯氣化物或溴化 物發生縮合反應，可在有或無溶劑中進行。此處，反應使 用溴己醯氯（br〇m〇hexanoyi chloride)，與在酚功能的鄰 位縮合，形成衍生物3。當使用溶劑時，可使用氣化溶劑， 例如一氯曱烷，於室溫或低溫的反應，或在較高溫的反應 時可使用例如二氯乙烷或丨，丨_2, 2-四氯乙烷。與對應的取 代基共同使用的酚為市售商品或為文獻中已知，由習知用 17 201111369 於去曱基化芳族甲氧基化合物（例如，版及路易士酸 (A1C13, BBr〇)所使用之試劑的存在下經去甲基化而製備。
Friedel Crafts反應也可在富含電子的甲氧化芳香環進 行。去甲基化步驟產生中間物3,可在醯化反應後發生。 因此’醯化的齡3 (Y = H)可以二甲基甲醯胺⑽f)或二甲 基胺（DMA)的縮醛加熱環化，產生鹵化的色酮4。形成色酮 的環化反應也可在PCh及乙越抓3的存在下的〇mf中與在 鈉的存在下的甲酸乙酯進行，根據BuU. s〇c. 1 944’ 5’ 3G2 ° i化丁基色§同衍生物4接著與經取代之式 5的芳基哌嗪（arylpiperazine)或雜芳基哌嗪 (heter〇aryipiperazine)以標準狀況，在鹼（如K2C〇3或碳 酸鉋）於乙腈或甲基乙基酮中的存在下，形成式i衍生物。 在步驟使用式5之㈣，其中A、B& R3較義如上所述。 此方法可有改變’ i包括在形成色.】環前加入哌嗪基團， 因此，式5哌嗪與式3的_化酚在相同習知的烷基化條件 及驗介質似〇3 /或甲基乙基酮）中的縮合反應，形 成式6化合物。色酮環的形成可在與_、或_或_ 縮醛的環化而形成。使用此方法’在環化成色酮前，加入 哌嗪，較從衍生物3(Y = H)形成色酮的方法，可獲得更純 的環化合物。事實上’肖環化的加熱條件，在增加的 溫度下，生成二甲基胺’二甲基胺可與南化衍生物3反應， 產生第二產物（式4 ’ X = NMeO，且需要額外的純化。熟知 此技藝之人士可依據苯基哌嗪5的取代基選擇適合方法。 哌嗪取代基的修飾也可在最後步驟進行，例如，使用式5 201111369 哌噪B = C，R3 = 3-N〇2)。在式1產物中氮基的還原 (A= B =C ， R3 = 3-N〇2)習知受到使用碳上鈀 (palladium-on-carbon)或Raney鎳的氫催化還原的影 響’或以金屬（如在酸性介質的鐵）處理，產生對應的笨胺 (式1，A = B = C，R3 = 3-NH〇。苯胺可因此在吡啶或其他鹼與 乙醯氣的存在下而醯化’產生乙醯胺衍生物，與氯甲酿甲 酯產生胺甲酸曱酯，或與甲烷磺醯氣形成曱基磺醯胺。氣 乙基磺醯氣的反應可以相同的方法進行，之後獲得的乙稀 中間物可與二曱胺或與曱氧鈉分別形成二曱基胺乙基磺醯 胺或曱氧基乙基磺醯胺取代基。此文獻揭示雜環芳基哌嗪， 例如’4-哌嗪-卜基-1H-吲哚、4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑、 7-0辰嗪-1-基_3-11-苯并卩琴1»坐-2-酮、4-11辰°秦-1 —基-1，3.-二氩 苯并味。坐-2-酮、5-哌嗪-卜基-1H-喹啉-2-酮。雜環哌嗪可 由相對的苯胺與氮芥（nitrogen mustards)(雙氣乙胺）反 應來製備。氮芥可被苄基保護基N -取代，當與略嗪的縮 合受到影響時，可由氫及Pd/C的存在下氫解而被移除 (Fr2504532 ; Fr2524884 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998 8, 2675 ； Bioorg. Med. Chem. Let. 2001, 11, 2345, J Med. Chem. 2002, 45, 4128 ； J. Med. Chem. 2004, 47, 871 , Synth. Commun. 2006, 36, 1 983 ； Synthesis 1977 33 , Tet. Let. 1970, 5265 ； Chem. Pharm. Bull. 1981, 29， 651 or 1979, 27， 2627 ; Tet. 2000， 56， 3245)。 因此’本發明也關於下列製備步驟： 式（1)化合物之製備方法，特徵在於，製備式（4)的選 19 201111369 擇性取代之色酮（X = Cl，Br，I) ’式（4)與式（5)的哌嗪反 應。 〇
式式（5)
Rl、R2、R3、A及B的定義如上所述。 式（1)化合物之製備方法，特徵在於，由式（3)化合物 (X = Cl，Br)製備式（6)之選擇性取代之苯酚衍生物（X =
('1，Br，I)，且與 DMF(dimethylformainide)或 DMF 或 DMA (dimethylamine)的二甲基縮醛反應，在鹼（如K2C〇3, Cs2C〇3 或NEt3)於〉谷劑（如乙猜或曱基乙基丨洞）中的存在下之烧化 條件。
式（6) 式（3)
Rl、R3、A及B的定義如上所述。 本發明也有關於一醫藥組成物’包括至少一個式（1) 化合物或其藥學上可接受之鹽類及藥學上可接受之賦形 劑。 已知在腦邊緣區域，以DRD3受體進行多巴胺傳送的選 擇性調控，影響情緒和認知的過程’本發明之化合物適於 多種治療用途，且不會干擾外錐體、腺垂體 (adenohypophy s i a 1)系統或營養系統（例如腦極後區）的多 20 201111369 巴胺的傳送。 製備及治療與 礙的藥物。 因此 DRD3 本發明之化合物可用 於醫藥組成物的 文體有關之神經或精神 疾病、症狀或障 而且’由於抗憂鬱藥物的效果 果為了增加DRD3受體在 涉及動機的大腦區域的表 ㈣“从 表見本#明之化合物可模擬抗憂 鬱樂物的作用。因此， ^ 的醫藥組成物及藥物的製傷。物可用於治療編 所二受體在藥物成瘾狀態中的角色，基於本發明 ^ + a樂物可有效地投予與個體 依賴古柯驗、海洛因、洒梦 ^ ^ U /酉精、煙草和其它成癮物質的勒戒 及/或加速去毒。 本發明之化合物’類似DRD3受體的部份致效劑，也可 作為具有L’PA疾病的帕金森氏症之輔助治療。 本發明之化合物’類似咖受體的部份致效劑及枯抗 劑，也可用於治療原發性顫抖。 式（1)化合物、鹼或鹽類可用於治療神經或精神 '生症狀，特別是可以DRD3受體致效劑、部份致效劑或括抗 劑治療的症狀。 本發明亦關於一種治療神經或精神性症狀、疾病或障 礙之方法’包括投予治療有效量之式⑴化合物於需要治療 之患者。本發明更有關於將式⑴化合物作為藥物的使用。 本發月也關於以式（1)化合物製備治療神經或精神性 疾病或或P早礙、勃起功能]I章礙赤益k 、刀胃b |羊礙或樂物或成癮物質依賴性之 樂物。 21 201111369 本發明之式d)化人 病、精神分裂症、與帕。金在⑨製備治療帕金森氏症、精神 或老年癡平疰、翠摆&症關聯的運動障礙、與年齡 千凝米症選擇性相關 顏抖、焦慮、憂#、辟靜广情緒障礙、原發性 成瘾之藥物。 …陽痿、早浅、_酒及尼古丁 本發明之式⑴化合物可口服、經全身性、腸胃外、鼻 腔或直腸W。此化合物特別由口服路徑以適當配方投 )匕口物在本發明組成物的劑量可被調*，以獲得 有效於付到該投予方法特有的組合物之所欲的治療反應之 活性物質的量 果、給藥途徑 。劑置的選擇可因此取決於所欲的治療效 、治療所需的時間和其他因素。 式（1)化。物被體外評估在表現人重組⑽⑽受體的細 胞中作為與本發明所述—致# DRD3配體及該受體活性的 調控物。抑制係數（Ki)，根據Cussac et al in
Naunyn-Schmiedeberg* s Arch. Pharmacol . 2000, 361, 569所述，由[3H]螺旋哌丁苯（[3H]spiper〇ne)的連接之抑 制所測量。本發明人澄貫式（1)化合物作用如具有潛力的配 體’具有£1值為〇.1~3〇奈莫耳（110,11〇111〇16)/1^。這些相同 的化合物展現對多巴胺D2受體可見的親和性，多巴胺的親 和性為10〜2 0 0倍地弱。式（1)化合物的致效劑、部份致效 劑或拮抗劑活性經由對人類重組受體進行map-激酶活性測 定來評估’如 Cussac D· et al.，Mol. Pharmacol. 1 999, 5 6，1 〇 2 5 -1 0 3 0所述。式（1)化合物的内在活性為〇 (拮抗 齋j )至0. 8 0 (致效劑）之間。 22 201111369 式⑴化。物的體内評估於小鼠體内誘導的高 /舌動性的測試（Leriche L et \ϊ u ' di·， Neuropharmaco1ogy 2003，45，174)。式⑴化合物的E])“為〇· 至6呢/kg。 根據本發明，該化合物在單-劑量或分次劑量投予時 的每曰總劑量可為’例如’每曰。.〇〇1至約1〇“心體 重。 對個別病患的特定齋丨晉 d里將取決於多種因素，包括體 重、健康狀況、性別、飲I、 k R、投樂時間和途徑、小腸吸收 及再吸收和排出的量，社人 ^ σ 療特別症狀之藥物及嚴重程 度。 本發明化合物的槊偌& h 表備如下达貫施例所述，下列實施例 以無限制之方式為實例之表現。 【實施方式】 [貫施例1] 6,7 -二曱氧其q f -1-基]-丁基}-喷烯—4_酮
Me〇 下乳l-3-U-[4-(2-甲氧笨基哌嗪 步驟
溴-1-(2, 4, 5-三曱氧苯基）-己—卜酮 將 6 ml (40 πιτηηΐ、ΛΑ ί 的1，2, 4-三曱氧基苯添加至8〇 mi 的乾C Η 2 C12，此混合物播技、人，、 視拌冷部至0。〇將6-溴己醯氣（6. 2 ml’40 mmol)溶於 20mi & ^ 的CH2C12，之後滴加。將A1C13 (5. 6 g，42 mmol)逐漸地小邱 I知添加至反應混合物中。該反應持 ，，另攪拌8小時並回復至 w 至 >现。之後將此反應混合物倒在冰 23 201111369 上（2 0 0 in 1 ) ’以H C1酸化至ρ Η 1。撲;摔此混合物直到回到 室溫1小時。在CihCl2蒸發後’以AcOEt萃取此混合物， 分離有機層，在MgS〇4乾燥、過濾及蒸發。殘留物進行Si〇2 快速色層分析（flash chromatography)，以純庚燒：庚烧 -AcOEt為50 : 50的梯度處理。純化的部份經蒸發獲得1 3 gg (產率=9 9 % )的結晶。 TLC Si〇2(庚烷-ACOEt 70-30 ) Rf = 〇.5. H NMR (CDCla) : 7.41(s, 1H), 6. 50(s, 1H), 3. 95(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.43(t, 2H, J = fi 7f
2H), 1.51(m, 2H). ύ· WU，J = 6. 76 i-QKin, 2H), 1.71(m, 步驟2 :
〜於 80 ml 的 48% HBr。 夸。接著將此混合物置 分離有機層，在MgS〇4 Μ勿’將其進行Si〇2快 為85:15的梯度處理， 〜（2-羥基-4, 5-二甲氧 上述步驟所獲得的產物溶於 將此混合物在90°C加熱’維持5小時。接著步 於冰上（300 ml)，以Ac0Et萃取。分離有機> 乾燥、過濾、蒸發，以獲得綠色油狀物，將其 速色層分析’以純庚烷：庚烷-Ac〇Et為85: Η 1 獲得7.33g (產率=56%)的6-溴羥基 基苯基）-己- Ι- g同。 Ή NMR (CDCh) ： 12. 7(s, 1H), 7. 〇g(s 1H), 3. 91(s, 3H), 3. :12·7^, 1H), 7.〇8(s 3- 87(s, 3H), 3„ 44(t, ,1H), 6.46(s, 2H, J = 8 Hz), 24 201111369 2.92(t， 2H， J = 7.2 Hz), l.93(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.55(m, 2H) 以及1. 4 g的二去曱基化合物’ 6-溴-1-(2, 4/5-二氫 -5/4 -甲氧基苯基）-已-1-酮。 】H NMR (CDC10 : 12· 5(s，1H)，7. 22(s，1H)，6. 45(s， 1H), 5.20(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3. 42(t, 2H, J = 6.68 Hz), 2.89(t, 2H, J = 7.32 Hz), 1.91(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.53(m, 2H). 步驟3 : 3_(4_漠丁基- —曱氧基喷稀-嗣
第1方法：由上述步驟所獲得之6 -漠-1-(2 -經基- 4,5- 二甲氧基苯基）-己-1-酮5〇〇mg(1.5 mmo 1)，溶於〇. 6 〇 m 1 (4·5 mmol)的EtzO-BF3，製備成溶液A，將此溶液冷卻至 l〇C。接著加入2.3 ml的DMF。而且’以4 m 1的DMF製 備溶液B ’小部分加至lot之470 mg (2. 25 _〇i) Pcl5。 將溶液B加熱至55°c ’維持2〇分鐘，之後滴加至溶液a， 為開始時間，回復至室溫。此混合物變成黃橙色及沉殿物。 加入50 mi的0. 1N HC1，以AcOEt萃取該混合物，以飽和
NaC 1溶液清洗有機層、分離，以MgS〇4乾燥、過濾及蒸發。 歹欠留物進行s i 〇2快速色層分析，以純庚烷：正庚烷—Ac〇Et • 3 〇的梯度處理。蒸餘後，純化的劃分結晶。獲得3 〇 〇 mg的3-(4-溴丁基）-6,7-二甲氧基咬烯—4_酮結晶（產率= 59%) 〇 - 25 201111369 TLC S1O2 hept-AcOEt 50-50 Rf = 〇.4. 第2方法：由上述步驟所獲得之6_溴4-(2-羥基-4, 5_ 一甲氧基笨基）-己-1-酮500 mg的（1.5 mmol)於30 ml的 乾曱本中與0.6 ml (4.5 mmol)的DMF二甲基縮酸：（DMF d i m e t h y 1 a c e t a 1)回流报摔’形成溶液a。回流持續5小時。 濃縮及以快速色層分析及純庚烷：正庚烷_Ac〇Et為: 2〇 的梯度純化後，蒸發’獲得270 mg(產率=53%)的3-(4-溴丁基）-6, 7-二甲氧基喷烯-4-酮白色結晶，與第1方法所 得的產物相同。 TLC S1O2 hept-AcOEt 70-30 Rf = 0.3. Ή NMR (DMSO) ： 8.19(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.16(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.65(t, 2H, J = 6.3Hz) 2. 38(t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.72(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.55(m, 2H). 步驟4: 6’7-二曱氧基-3-{4-U-(2-甲氧基苯基）_哌 嗪-1-基]-丁基}-喷稀-4-酮
由步驟3所獲得的溴化衍生物（15〇 mg，〇.44 mmQl) 懸浮於10ml的甲基乙基酮，並加入wo呢（0· 62 mmol) 的2-曱氧基苯基哌嗪、121 mg (〇. 87 _〇1)的K2C〇3以及 10 mg 的四丁基溴化銨（tetrabutylammonium bromide)。 將此混合物回流20小時’接著濃縮。將殘留物溶於水中， 以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以MgS〇4乾燥，過據、及 26 201111369 蒸餾，產生無色的油狀物。利用SCh的快速色層分析及 CHAh : ChCh-MeOH為90:1梯度洗提’可獲得油狀物， 將其在iPr20中結晶，獲得128 mg (產率=6〇%)的白色結 晶。 M. p. °C = 1 24-1 30 ； MS (ESI) m/z = 453 (MH+)； Ή NMR (CDCla) ： 7.72(s, 1H), 7. 55(s, 1H), 6. 92(m, 5H), 3. 97(s, 3H), 3. 86(s, 3H), 3.12(m, 4H), 2. 69(m, 4H), 2.49(m, 4H), 1.64(m, 4H). 以下實施例中的產物以相同的反應流程獲得： [實施例2] 3-{4-[4-(6,7-二甲氧基—4-氧代-4H-咬:烯-3- 基）-丁基]-哌嗪-1-基丨-苯曱腈
以實施例1之步驟3所獲得的溴化衍生物，3 _(4 —溴丁 基）-6, 7-二甲氧基喷烯-4-酮與3-氰基苯基-哌嗪進行縮合 反應，獲得3-{4-[4-(6,7-二甲氧基-4-氧代-4H-咬烯-3- 基）-丁基]-哌嗪-1-基}-苯曱腈’產率40%。 M. p. °C = 154-155 ； 分析 HPLC Sym C8，4.6x250mm，5μ， 洗提：CH3CN-H2O，ΚΗ2ΡΟ4 30-70-6.8 g/i，pH4，r.t. =9. 72 rain ; MS ESI, m/z = 448 (MH+); Ή NMR (DMSO) ： 8.17(s, 1H), 7. 13-7. 39(m, 6H), 27 201111369 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.19(ra, 4H), 2. 47(m, 4H), 2.38(t, 2H, J = 6.8Hz), 2. 32(t, 2H, J = 6. 8 Hz), 1.50(m, 4H).
[實施例3] 3-{4-[4-(2,3-二氣苯基）-哌嗪-1-基]-丁 基卜6, 7-二曱氧基喷烯-4-酮
與實施例1之方法類似，但使用2, 3-二氣苯基哌嗪， 獲得 3-{4-[4-(2，3 -二氣苯基）-β底 °秦-_1-基]-丁基}-6，7 -二 甲氧基咬烯-4-酮，產率62%。 M.p. °C = 160-162 ; 分析 HPLC Sym C8，4.6x250mm, 5μ， 洗提：CH3CN-H20，KH2P04 40-60-6.8 g/l，pH4,r.t· -8.80 min ; MS ESI, m/z = 491; 'HNMR (CDCh) ： 7.72(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.14(m, 2H)，6.95(m，1H)，6.83(s， 1H)，3.97(s，6H，0CH3)， 3.07(m，4H)， 2.64(m, 4H), 2. 48(m, 4H), 1.64(m, 4H). 鹽酸鹽的製備：將上述所獲得的2.64g鹼溶於l〇〇ml 的丙酮_Me〇H (50-50)混合物。加入異丙醇及2N HC1溶液。 濾掉/儿瓜的鹽，真空乾燥，獲得2. 〇 2 g的鹽酸鹽（產率= 72%). M. p. °c = 252 254.
[實施例4] 3-{4-[4-(3-羥基苯）-哌嗪—卜基卜丁 基}-6,7-二甲氧基喷烯-4-酮 28 201111369
使用相同的起始材料，由實施例丨之步驟3所獲得的 3-(4-溴丁基）-6, 7-二曱氧基喷烯_4_酮，但與3_羥笨基哌 唤反應，使用微波反應爸（15 min，i6(TC，15〇 w)，以類 似於實施例1方法獲得3-{4-[4-(3-羥基笨）-哌嗪-卜基;μ 丁基}-6,7-二甲氧基喷烯—4-酮，產率為i7%°M.p. = 177-180 ;分析 HPLC Sym C8，4. 6x250mm，5μ，洗提· CH3CN-H2O, KH2PO4 25-75-6.8 g/1, PH4, r. t. = 9.99 min ； MS ESI, ra/z = 439 (MH+); Ή NMR (CDCh) ： 7. 72(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.09(t, 1H, J = 8 Hz), 6. 83(s, 1H), 6.49(d 1H, J = 8.28 Hz), 6.39(s, 1H), 6.31(d, 1H, J = 7.34 Hz), 3.97(s, 6H, OCH3), 3. 18(m, 4H), 2. 58(m, 4H), 2.49(m, 2H), 2.43(ra, 2H), 1.62(m, 4H).
[實施例5] 6,7-二曱氧基-3-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪—l-基）_丁基]_喷烯-4-酮
MeO MeO 與實施例1的方法類似，但使用2-嘧啶基派嗪 (2-pyrimidinylpiperazine)，獲得 6,7-二甲氧基 _3-[4-(4-嘴。定-2-基-σ底嗓-I-基）-丁基]-喷稀-4- _，產率 為 77%。M.p. °c 二 123-124 ;分析 HPLC Sym C8, 4.6x250mm，5μ，洗提：CH3CN-H2O，KH2P〇4 20-80-6.8 g/l， pH4, r.t. = 14.31 min ; MS ESI, m/z = 425 (MH+); Ή NMR (CDCh) ： 8. 34(d, 2H, J = 4.64 Hz), 8.17(s, 1H), 29 201111369 7.36(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6. 60(t, 1H, J = 4. 6 Hz), 3. 89(s, 3H), 3. 84(s, 3H), 3. 69(m, 4H), 2. 38(m, 6H), 2.31(m，2H), i.51(m，4H).
[實施例6] 6, 7-二曱氧基-3-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1_ 基）-丁基]-喷稀-4 -酿I
MeO MeO 與實施例1的方法類似，但使用2-嘧啶基哌嗪 (2-pyrimidinylpiperazine)，獲得 6， 7-二曱氧基 -•3-[4-(4-°比。定-2-基-派嗪-1-基）-丁基]-喷烯—4-酿]，產率 為 50%。M.p. °C = 41-143 ;分析 HPLC XBridge， 4. 6x250mm，8. 5μ,洗提：CH3CN-H2〇，KH2P〇4 20-80-6. 8 g/1， pH4, r. t. = 14.21 min ; MS ESI, m/z = 424 (MH+); Ή NMR (DMSO) : 8.17(s, 1H), 8. 09(d, 1H, J = 4. 28 Hz), 7.5(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7. 36(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.79(d, 1H, J = 8.6Hz), 6.61(t, 1H, J = 5. 8 Hz), 3. 89(s, 3H), 3. 84(s, 3H), 3. 43(m, 4H), 2. 39(m, 6H), 2. 33(m, 2H), 1.51(m, 4H).
[實施例7] 3-{4-[4-(2, 3-二氟苯基）-哌嗪-1-基]-丁 基}-6, 7-二甲氧基喷烯-4-酮
MeO MeO 與實施例1的方法類似，但使用2, 3-二氟苯基哌嗪 (2，3-diflu〇r〇phenylpiperazine)，如 j. Med. Chem. 2006, 49, 3628所述，獲得3-{4-[4-(2,3-二氟苯基）-哌嗪-1- 30 201111369 基]-丁基卜6, 7-二曱氧基喷烯-4-酮，產率為33 %。M.p. °C =148-151; Anal: C25H28N2O4F2 = 458.51, calc C%65.49， H°/〇6. 16, N%6.11, found C%65. 44, H% 6.29, N°/〇 6.26; MS ESI, m/z = 459 (MH+); Ή NMR (DMSO) ： 8.18(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7. 08(dd, 1H, J = 14.4 Hz, Γ = 6.8 Hz), 6.96(dd, 1H，J = 17.2 Hz’ Γ = 8 Hz), 6.83(t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3. 32(m, 4H), 3. 02(m, 4H), 2. 36(m, 4H), 1.5〇(m, 4H).
[實施例8] 3-{4-[4-(lH-笨并咪唑-4-基-)哌嗪—卜基]-丁 基}-6, 7-二曱氧基喷烯-4-酮
MeO
MeO 與實施例1的方法類似，但使用4-笨并咪唑基哌嗪， 如 Tet. 2000，56，3245 所述，獲得 3-{4-[4-(1Η-苯并咪 唑-4-基-)哌嗓-1-基]-丁基}-6, 7-二曱氧基喷烯-4-酮，產 率為 66%°M.p. °c = 1 75-1 79 ;分析 HPLC XBridge， 4.6x250mm，8.5u，洗提：CH3CN-H2〇，KH2P〇4 20-80-6.8 g/l， pH4, r.t. = 9.41 min； MS ESI, m/z = 463 (MH + )； Ή NMR (DMSO) : 12.3(m, 1H), 8.19(s, 1H), 8. 04(s, 1H), 7. 37(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.〇3(m, 2H), 6. 48(m, 1H), 3. 89(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3. 45(m, 4H), 3. 32(ra, 4H), 2. 57(m, 4H)，2. 40(m, 4H)，1.54(H)，4H).
[實施例 9] 3-{4-[4-(11{-°引°朵-4 -基）-略嗓-1-基]-丁 基}-6,7-二甲氧基喷稀_4一酮 31 201111369
MeO MeO
與實施例 1的方法類似，但使用4-吲哚基哌嗪 (4-indoly卜piperazine)，如 J. Med. Chem. 2002， 45, 4128所述，獲得3-{4-[4-(1Η-吲哚-4-基-)哌嗪-1-基]-丁基}-6，7_ —曱氧基喷稀_4-酮，產率為69%。M.p. °C = 1 97-1 99;分析 HPLCXBridge，4.6x250mm，8.5μ，洗提： CH3CN-H2O, ΚΗ2ΡΟ4 30 70-6.8 g/1, pH4, r.t. = 8.15 min; MS ESI, m/z = 462 (MH+)； Ή NMR (DMSO) : 11.0(m, 1H), 8.19(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7. 22(m, 1H), 6. 96(m, 2H), 6.43(ra, 1H), 6. 35(m, 1H), 3. 89(s, 3H), 3. 85(s, 3H), 3. 09(m, 4H), 2.57(m, 4H), 2.40([n, 4H), 1.54(m, 4H). 鹽酸鹽：M.p. °c = 244； Anal. C2-H31N3O4, HC1 = 510.43 (+ 5.88% H2O) calc. C%63. 26, H%6. 37, N%8. 20, found C%62.95, H%6.15, N%7.98.
[實施例10] 5-{4-[4-(6,7-二曱氧基-4-氧代-4H-咬烯-3- 基）-丁基]底°秦-1-基}-111-啥琳-2-酮
步驟1 . 5 -胺基-1H -啥琳-2-嗣
2. 1 g (11 mmol)的 5-硝基-1H-喹啉-2-酮（Chem. Pharm. Bull. 1981， 29， 651)在 40 ml 的 AcOH 中，與 210 mg 的 10% Pd/C在氩氣存在下劇烈攪拌24h小時而氫化。濾掉觸 32 201111369 媒蒸發此/tc<合物。殘留物進行g丨〇2快速色層分析，以純 dCh : CH2Cl2-MeOH為99 : 1的梯度處理。蒸發後，獲得 1. 67 g (產率為 97%)的黃色結晶。，H NMR (DMS0) : u . 38(s， 1H), 8.08(d, 1H, J = 8 Hz), ?.l〇(t, 1H, J = 7.6 Hz), 6-44(d, 1H, J = 8 Hz), 6.33(d, 1H, J = 8 Hz), 6. 26(d, J = 10 Hz), 5. 85(s, 2H). 步驟2: 5-旅唤-1-基-1H -噎琳-2-酮
將上述步驟的800 mg衍生物（4. 96 mmol)與890 mg (4.96 mmol)的雙-2-氣乙胺及1.25 ml的2-(2-甲氧基乙 氧基）-乙醇置於微波反應釜中，於15(TC加熱20小時。 加入1N的氫氧化鈉溶液後，以CH2C12萃取該混合物。分離 有機層，以MgSCU乾燥，過濾及蒸餾。蒸發及於乙醚中研 磨後，以快速色層分析及純CH2C12 : CH2Cl2-MeOH-NH4〇H為 90-9-1梯度處理’分離出260 mg (產率=23%)的黃色結 晶。MS，ESI m/z = 230 (MH+) ; 4 NMR (DMS0) : 11. 67(s， 1H), 7.99(d, 1H, J = 10 Hz), 7. 39(t, 1H, J = 8 Hz), 6.98(d, 1H, J = 8.4Hz), 6. 79(d, 1H, J = 7. 6 Hz), 6. 45(d, 1H, J = 10 Hz), 2.90(ra, 4H), 2. 86(m, 4H); 步驟3: 5-{4-[4-(6,7-二曱氧基-4-氧代-4H-喷烯-3-基）-丁基]-哌嗪-卜基}-1Η-喹啉-2-酮 33 201111369
將上述步驟所得的哌嗪，盥 化柯峰物w… 與貫％例1步驟3所得的溴 化 ί’ί 生物 3-(4-，:鱼丁 其、》β <7 臭丁基)~6’7~二甲氧基喷烯-[酮，依實施 例1步驟4相同方法進行縮合 丨一伏.用乙腈作為溶劑，獲 得300rag (產率=54%)的淺黃色結晶eM p. t = 243 246; 分析 HPLCXbridgeC8，4.6x250mm，5u，洗提：CH3CN-H2〇, KH2PO4 20-80-6.8 g/1, pH4, r. t. = 12.69 min ; MS ESI, ra/z = 490 (MH+).
[實施例11] 6,7-二曱氧基-3-{4-[4-(3-硝苯基）-哌嗪-1-基]-丁基}-喷烯-4-酮
與實施例1的方法類似，但使用3-硝苯基哌嗪，獲得 6, 7-二甲氧基-3-{4-[4-(3-硝苯基）-哌嗪-卜基]-丁基卜 喷烯-4-酮，產率為 16%。M. p. °C = 149-151 ;分析 HPLC Sym C8, 4. 6x250mm, 5μ,洗提：CHsCHO，KH2PO4 30-70-6.8 g/1, pH4, r. t. - 12.11 min ; MS APCI, m/z =468； Ή NMR (CDCh) : 7. 72(s, 1H), 7.71(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.64(d, 1H, J = 8. 04 Hz), 7. 55(s, 1H), 7.36(t, 1H, J = 8.2Hz), 7.17(d, 1H, J = 8.16Hz), 6. 83(s, 1H), 3. 97(s, 6H), 3. 29(m, 4H), 2. 61(m, 4H), 2. 47(m, 4H), 1.63(m, 4H).
[實施例12] 3-{4-[4-(3-胺苯基）-哌嗪-卜基丁 34 201111369 基卜6, 7-二甲氧基喷蝉-4-酮 0
將實施例11之硝化合物（91 0 mg，1. 95 mmo 1)與5 0 m 1 的CH2C12、50 ml的EtOH及91 mg的10% Pd/C的混合物在 氫氣氛下’劇烈攪拌24小時而氫化。過濾移除觸媒及蒸發 後’分離出720 mg的粉紅色結晶。經快速色層分析及純 CH2C12 : CLClrMeOH為90 : 5梯度沖提後，以iPr2〇研磨， 分離出550 mg (產率=64%)的淡棕色結晶。M. p. °C = 1 75-1 76 ;分析 HPLC Xbr i dge C8，4· 6χ250_，5μ，洗提： CH3CN-H2O, ΚΗ2Ρ〇4 20-80-6. 8 g/1, ΡΗ4, r. t. = 11. 46 min ; MS ESI, m/z = 438 (MH+).
[實施例13] N-(3-{4-[4-(6,7-二甲氧基-4-氧代一4h —喷烯 -3-基）-丁基]-哌嗪-1-基}一苯基）—甲烷磺醯胺
將實施例12所製備的427即（〇 98 _〇1) 3-{4—[4-(3_氨笨基)-哌嗪+基+丁基卜6,7—二甲氧基 喷稀-4-銅化合物懸浮於10 ml @ CH2Ch，加入〇 ]6 ^ (1. 9 5 m m 01)的 °比咬，於 〇。广.¾ λ、〜w Λ 滴入溶於 2 ml (：}{2(：12的 75 μΐ (0.98 _〇1)甲基磺醯氯（mesvl h yi chl〇ride)。室溫下攪拌8 小時。將此混合物倒入水中，以ΓΗ Λ LH2Cl2%取。分離有機層， 以MgS〇4乾燥’過濾及蒸餾。殘留 文留物進行Si〇2快速色層分 析，以 CH2CI2 : CH2CI 2-MeOH 為 1 η μ & ^ ~ yu·! Μ弟度沖提。蒸發後， 35 201111369 獲得的油於iPr20中結晶，獲得272 nig的米色結晶物。（產 率=54%). M.p. °C = 1 86-1 89 ;分析 HPLC Xbridge C8, 4.6x250mm，5μ，洗提：CH3CN-H2〇，〇2P〇4 3〇-70-6.8g/l， pH4, r. t. = 6. 91 min ; MS ESI, m/z = 516 (MH + ); Ή NMR (CDCh) : 7.72(s, 1H), 7. 55(s, HI), 7.19(t, 1H, J = 8. 2 Hz), 6.83(s, 1H), 6. 78(s, 1H), 6. 73(d, 1H, J = 8.52Hz), 6.63(d, 1H, J = 7. 4 Hz), 0. 29(m, 1H), 3. 97(s, 6H), 3. 19(m, 4H), 2. 99(s, 3H), 2. 59(ιπ, 4H), 2. 49(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.59(m, 4H).
[實施例14] N-(3-{4-[4-(6,7-二曱氡基-4-氧代-4H-喷烯 -3-基）-丁基]-哌嗪-l-基}-苯基）-乙醯胺
與實施例 13的方法類似，但使用乙醯氣（acetyl chloride)與實施例12所製備的3-{4-[4-(3-胺苯基）-0底 嗪-卜基-]-丁基}-6, 7-二甲氧基喷烯-4-酮，獲得 N-(3-{4-[4_(6, 7-二曱氧基-4-氧代-4H-咬烯 基）-丁 基]-D底唤- l-基}-苯基）-乙酿胺。 [實施例15] (3-{4-[4-(6,7-二曱氧基-4-氧代一4H-咬烯 _3-基）-丁基]-哌嗪-l-基}-苯基）-氨基曱酸甲脂
與實施例13的方法類似，但使用氣甲酸甲0旨（methY 1 chloroformate)以及實施例12所製備的3-{4-[4-(3-氨苯 36 201111369 基）-派嗪-1-基丁其丨 ^ ，7-二甲氧基喷烯-4-酮，獲得 (3_ {4- [4-(6，7-二甲氧其 / — 虱基_4~氣代-4Η-晾烯-3-基）-丁基]_ 哌嗪-1-基卜苯基）-氨基甲酸曱脂。 [實施例 16] 7-{4-[4-〇 q # (2，3 -—風笨基）-哌嗪_ 1 —基]_ 丁 基}-[1，3]二氧雜環戊烯林 长开[4,5-g]晾烯-8-酮
Cl CI 步驟1 : 6 —溴'卜(6,基苯并[1，3]二氧代-5-基)_己 卜酮的製備
1 g (7.2 mmol)芝麻酚（sesam〇1)於 2〇 ml 的 CH2Ci2 之溶液’撥掉冷卻至。加人1.1 ml (7.2 mmol)的6-溴己醯氯，在小部分加入1 g (7.6 _〇1)的AlCh。將溫 度升高至室溫，維持攪拌18小時。加入冰以進行水解，以 濃縮HC1 (2 mi)進行酸化。以CH2Ch萃取，分離有機層， 以MgS〇4進行乾燥，過濾，蒸發，進行s i 〇2快速色層分析， 以純庚烷：庚烷_Ac〇Et為8〇 : 2〇的梯度處理蒸餾後獲 知50 0 mg的淡黃色晶體（產率=22%)。MS，ESI，m/z = 314-316.卞丽r (CDCl3) : 726(s， 1H)， 7〇7(s， 1H)， 6.45(s, 1H), 5.98(s, 2H), 3. 42(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.87(t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.92(m, 2H), 1.76(tn, 2H), 1·54(m, 2H). 以相同的方法製備6-溴-1-(2-羥基-5-曱氧基苯基）-己-1 -酿]。 37 201111369 步驟2 : 6-[4_(23_二氯笨基）_哌嗪_卜基]-pa—羥 基本并[1，。3] 一氧代-5-基）-己-1-酮的製備
將上述所獲得的9 5 0 mg (3 mmo 1)溴化衍生物、6 9 0 mg (3 mmo 1)的2 ’ 3-二氣苯基n底嗓、1 · 3 m 1 (9 mmo 1)的三乙 基胺及500 mg (3 mmol)的κΐ加至：:0 ml的CH3CN。將此 混合物迴流授拌20小時。加入飽和的NaHC〇3溶液（50 ml)， 以AcOEt萃取。分離有機層，以MgS〇4乾燥，過濾以及蒸 餾。以Sl〇2之快速色層分析及純CHzCh : CH2Cl2-MeOH為 90 : 10梯度處理’蒸發後於iPr2〇結晶，獲得96〇 mg (產 率=69%)的米色結晶。iH NMR (DMS〇；) : 7. 45(s，1H)，7. 30(m， 2H)，7.13(m，1H)，6.57(s，1H)，6.08(s，2H)，2.96(m， 6H), 2.50(m, 4H), 2. 33(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.48(ms 2H), 1.36U，2H) 步驟 3:7-{4-[4-(2,3 -二氯苯基）_e底 °秦-1_ 基]•丁 基}-[1，3]二氧雜環戊烯并[4,5_g]垸烯-8-酮
由上述步驟中所獲得的6〇〇 mg (1.30 mmol)化合物於 5 m 1二曱基甲醯胺二曱基縮酸，在9 〇 °c加熱撥拌5小時。 加入50 ml的水，以CH2CI2萃取。分離有機層’以MgS〇4 乾燥’過濾及蒸餾。以Si〇2之快速色層分析及CH2C12對 CihCl 2_MeOH為90-10梯度處理，濃縮，於ίΡΓ2〇中結晶’ 獲得250 mg (產率=40%)的米色結晶。Μ.Ρ. °C = 1 40-142; 38 201111369 分析 HPLCXbridgeC8，4.6x250mm，5μ，洗提：CH3CN-H2〇, KH2PO4 40-60-6.8 g/1, pH4) r t = 9 51 min . MS ESI) m/z = 475-477; Anal C24H24N2〇4Cl 2 = 475.38 + 0_ 21 HzO, calc. C%60.64, H%5. 09, N°/〇5. 89, found C%60. 61, H%5. 0 7, N°/〇6.45; 'H NMR (DMSO) ： 8.17(s, 1H), 7. 33(s, 1H), 7.29(m，2H)， 7. 22(s, 1H), 7.13(m, 1H), 6. 02(s, 2H), 2.96(m, 4H), 2. 50(m, 6H), 2. 35(m, 2H), 1.51(m, 4H). [實施例17] 7-{4-[4-(2,3-二氟苯基）-哌嗪-l-基]-丁 基卜[1，3]二氧雜環戊烯并[4, 5-g]喷烯-8-酮 Ο
與實施例1 6相同的方法，但使用二氟苯基哌嗪，獲得 7-{4-[4-(2, 3-二氟苯基）-哌嗪—卜基]_ 丁基丨_tl，3:|二氧 雜環戊烯并[4,5-g]喷烯-8-酮。M.p. °C = 140-142 ;分 析 HPLC Xbridge C8，4.6x250mm，5μ，洗提：CH3CN-H2〇， KH2P〇4 35-65-6.8 g/l, PH4, r. t. = 9.59 min ; MS ESI, m/z = 443 (MH+)； Anal C24H24N2O4F2 = 442.46 + 0.78 H2O, calc. C°/〇65.15, H°/〇5. 47, N%6. 33, found C%65. 41, H%5. 71, N%6.77; Ή NMR (DMSO) : 8.16(s, 1H), 7. 33(s, 1H),
^22(s, 1H), 7.08(m, 1H), 6. 96(m, 1H), 6. 83(t, 1H, J =8 Hz), 6.20(s, 2H), 3. 02(m, 4H), 2. 50(m, 4H), 2. 34(ra, 4H), 1. 51 (m, 4H).
[實施例18] 7-{4-[4-(3-硝苯基）-哌嗪-1-基]-丁 基} [1,3] 一氧雜環戊稀并[4,5-g]喷稀-8-酮 39 201111369
N〇2 與實施例16的方法相同，但使用3-硝基-苯基哌嗪， 獲得7叫4 —[4-(3-硝苯基）-哌嗪-卜基]-丁基卜[1，3]-二氧 雜環戊稀并-[4, 5-g]-咬烯-8-酮。MS ESI，m/z = 452 (MH+); Ή NMR (DMSO) ： 8.17(s, 1H), 7.62( s, 1H), 7. 57(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46(t, 1H, J = 8.4 Hz), 7. 39(d, 1H, J 8-4 Hz), 7.33(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.20(s, 2H), 3·24(π1) 4H), 2. 50(m, 4H), 2. 35(m, 4H), 1.50(m, 4H). [實施例19] 7-{4_[4_(3_胺笨基）_哌嗪_卜基]_丁 基}-[1，3]二氧雜環戊烯并[4,5 —g]喷烯—8_酮
與實施例12的方法相同，但使用實施例18所製備的 化合物，獲得苯胺7-{4-[4-(3~胺苯基）_哌嗪〜丨〜基]一丁 基卜[1，3]二氧雜環戊烯并-[4,5~g:丨喷烯_8_酮。Ms ESI, ιπ/ζ = 422 (MH + ); 'H NMR (CDCh) : 7 68(s，1H)，7.52(s， 1H), 7.03(t, 1H, J = 8 Hz), 6.8l(s> iH), 6. 36(d5 1H, J = 8 Hz), 6.25(d, 1H, J = 2 Hz), 6t2l(d, 1H, j = 7> 6 Hz), 6.08(s, 2H), 3.16(m, 4H), 2. 57(m, 2H), 2. 47(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.41(t, 2H, J = 7. 6 Hz), i.59(in, 4H).
[實施例20] N-(3-U-[4-(8-氧代二氧雜環戊烯 并[4, 5-g]咬烯-7-y!)-丁基]-哌嗪y—yih苯基_乙醞胺 201111369 與實施例14的方法相同，但 哌嗪-1~基] ~ 7~{4-[4-(3-胺苯基)_ 」]暴丨-L1，3」一氧雜環六 _取代3 h/ 戍烯开[4,5~g]喷烯-8- 八 d-{4_[4_(3_ 氨苯基）_ 甲惫其阶 秦―1 —基-]-丁基}-6 7-- 甲乳基_+酮，獲得n_(3_ b’7 - 氧雜環戊熵、，「,c (8-虱代~8Η-[ι，3]二 f戍烯开[4,5-g]咬烯_7_y 基）-乙醯胺。 本基]-哌嗪-1-基卜笨 實施例 21 ] N-(3-丨4_[4_(8-氧代- 8ϋ-[ 1 31 -童 μ 开稀-7-基）_ 丁基卜 ^埽 醯胺 奈1基卜本基）-甲烷磺
與實施例1 3的方法類似，作以由音 1一以由貫她例19所獲得的 14-[4-(3-胺苯基）_哌嗪—卜基卜 疗 基j_L1，3] —氧雜環 、开[4’5-g]喷烯-8-酮取代3_u—[4 —(3_胺苯基卜哌嗪 ^基]-丁基}-6, 7-二甲氧基-喷烯_4_酮，獲得 N (3-丨4-[4-(8-氧代-8H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4, 5 g]喷 烯、7-基）-丁基]-哌嗪-卜基卜笨基）一曱烷磺醯胺。匚 474;分析 HPLC Xbridge C8，4,6x250 mm，5μ，洗提·· CHaCN-H2〇, ΚΗ,ΡΟ, 25-75-6.8 g/l, pH4, r. t. = 13.23 min；
Ms> ESI, m/z = 499 (MH+) ； Ή NMR (DMSO): 9.51(s,ih) 8-16(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7. 22(s, 1H), 7.13(t, iH ^•4 Hz), 6.73(s, 1H), 6.67(d, 1H, J = 8.4Hz), 6.63(d 1H), 6.20(s, 2H), 3.07(111, 4H), 2. 94(s, 3H), 2. 47(m, 4 H)，2. 3 6 (t，2 H，J = 6 · 4 H z a n d 6. 8 H z)，1 · 4 9 (m，4 H) 5 5201111369 鹽酸鹽：M.p. °C = 260，Anal. C25H3〇ClN3〇ciS = zf〇n
+ 0.34% H2〇, calc. C%56.02, H%5. 64, N%7 84 q〇/C • ’ ύ/〇5· 98 found C%56. 37, H%5. 69, N%7. 65, S%6. 89.
[實施例22] N-(3-{4-[4-(8-氧代-8H-[1，3]二氧雜環戊稀 并[4, 5-g]咬烯-7-基）-丁基]-旅唤-l-基丨—苯基）—乙^巧 醯胺
與實施例13的方法相同，但使用對應的反應物，獲得 N-(3-{4-[4-(8-氧代 _8H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4, 5—g]晾 烯-7-基）-丁基]-哌嗪-卜基卜笨基）_.乙烷磺醯胺。ms， m/z = 514 (MH + );鹽酸鹽的 iH NMR (DMS〇): 9. 69(s，ih) 8.22(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7. 25(s, 1H), 7.l9(t, 1H, J ::8.4 Hz)，6.80(s, 1H)，6 73(m，1H)，6.川s，如， 3.7Km, 2H), 3. 54(m, 2H), 3.08(,, 6H), 2. 40(m, 2H)5 1 ·72(m, 2H), 1.55(m, 2h). -甲氧基胺基乙以酸（3_u_[4_(8_氧代 -8H-[1’3]-乳雜環戊稀并[4,5_g] 嗅+基卜苯基醯胺 基)-丁基]-派
步驟1 :與實施例21的方法類似 苯基）-哌唤-丨〜基卜丁其^ M&將tU-[4-(3 丁基丨[1，3]—氣雜環 咬烯-8-酮與氣乙其#航"給人 戍烯并[4,5 氣乙基碩醯亂鈿合，獲得（3~U_[4_(8 42 201111369 代- 8H-[ 1，3]二氧雜環戊烯并[4, 5_g]喷烯_7_基丁基]_ 〇底嗪-1-基卜苯基）-乙烯磺醯胺。lH NMR (DMS〇): 9.79(s， 1H), 8.16(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7. 09(t, 1H, J = 8 Hz), 6.75(dd, 1H, J = 16.4 Hz and 10 Hz), 6.67(d, 1H), 6.63(dd, 1H, J = 1 0 Hz and 2 Hz), 6. 57(dd, 1H, J = 8 Hz and 1.2 Hz), 6. 20(s, 2H), 6. 09(d, 1H, J =16.4 Hz), 6.0l(d, ih, j = g. 6 Hz), 3. 05(m, 4H), 2.47(m, 4H), 2. 34(m, 4H), 1.51(m, 4H). 步驟2·將上述步驟i的化合物（loo mg, 0.2 mmol) 與2ml的2M二甲胺在Me〇H中的溶液放入一密封管中，於 室溫反應3小時。將此批次蒸發至乾，殘留物以異丙醇hC j 研磨，將此鹽酸鹽置於iPr2〇及過濾。MS，ESI, m/z = 557 (MH+);鹽酸鹽的1H NMR (DMSO): 10. 10(s，1H)，8. 23(s, 1H), 7.22(m, 2H), 6. 78(m, 3H), 6.21(s, 2H), 3. 77(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3. 55(ra, 2H), 3. 45(m, 2H), 3.13(m, 6H), 2.76(s, 6H), 2.4〇(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.55(m, 2H).
[實施例24] 2-二甲氧基乙烷磺酸（3_丨4_[4_(8_氧代 _8H_[1’ 3]二氧雜環戊烯并[4, 5-g]喷烯-7-基）-丁基]-哌 嗪- l-基}-苯基）-醯胺
與貫施例23的方法類似，使用曱醇鈉溶液與實施例 2 3步驟1的中間產物’產生2 _二曱氧基乙烷磺酸 43 201111369 (3M4-[4-(8-氧代，—[u]二氧雜環戊料u，5_g]喷稀 -7-基）-丁基]-哌嗪-卜基}-苯基）-醯胺。 [實施例25] 7-{4-[4-(lH-吲哚-4-基）-哌嗪_卜基]一丁 基卜[1，3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]i^烯-8_酮
與實施例1 6的方法相同’但使用4_吲哚基哌唤 (4-indolylpiperazine)，獲得 7-{4--[4-(1Η-叫卜朵-4-基）- °底嗓-1-基]-丁基}-[1，3]二氧雜環戍烯并[4, 5_g]喷烯_8_ 酮。M.p. °C=177-179;分析 HPLCXl)ridgeC8,4.6x250_， 5μ，洗提：CH3CN-H2〇，KH2P〇4 30-70-6.8 g/l，pH4，r.t· 二 9.69 min; MS，ESI, m/z = 446 (MH+) ; 1H NMR (DMSO): ll.OCs, 1H), 9.51(s,lH), 8. 18(s, 1H), 7. 33(s, 1H), 7. 23(m, 2H), 7. 00(d, 1H, J = 8 Hz), 6. 94(t, 1H, J = 7. 2 Hz), 6.42(d, 1H, J = 7. 2 Hz), 6. 34(s, 1H), 6.20(s, 2H), 3.09(m, 4H), 2.57(m, 4H), 2. 37(m, 4H), 1.51(m, 4H). 鹽酸鹽：Anal · C26H27N3CU，HC1 =: 481. 98 + 0. 54% H2O， calc. C%64.79, H°/〇5. 86, N%8. 72, found C%63. 78, H%5. 70, N%8. 46.
[實施例26] 3-{4-[4-(3-三氟甲基苯基）_哌嗪-卜基]-丁 基}-6, 7-二曱氧基喷烯-4-酮 201111369 與實施例1 6步驟2及3相同的方法，但使用實施例1 步驟2所得6 —溴-^(2 —羥基_4, 5_二曱氧笨基）―已卜酮， ί?•備3 {4 [4-(3-二氟曱基苯基）-〇底嘻—1 一基]__ 丁基卜6，？_ 一曱氧基喷烯-4-酮與1.5當量的反丁稀二酸（fumaric acid)形成鹽。M. p. °c = 220 ; TLC: Si〇2 洗提 CHCh-MeOH 90-10, Rf = 〇.56; Anal. C26H29F3N2〇4, CeHeOe =664.63, calc. C°/〇57. 82, H%5. 30, N%4.21, F°/〇8. 57, found C°/〇57. 71, H°/〇5. 24, N%4. 30, F%8. 80%.
[貫施例27] 6 -曱氧基- 3- [4-(4 -苯基底嗪-1-基）_ 丁基]— 喷烯-4-酮
MeO 與實施例16步驟2及3的方法相同，但使用實施例1 步驟1所製備的6-溴-1-(2-羥基-4-甲氧苯基）-己-1-_ ’以及使用 1,4-二甲氧基笨（l，4-dimethoxybenzene)取 代 1，2,4-三曱氧基苯（i，2,4-trimethoxybenzene)，或依 實施例16步驟1使用4-甲氧基酚作為起始物質，獲得6-甲乳基- 3- [4-(4 -苯基-〇底嗪-1-基）-丁基]-喷稀-4-酮的白 色鹽酸鹽晶體。M.p· °C = 198 ; TLC: Si〇2洗提 CHCl3-MeOH-NH4〇H 95-4. 5-0. 5, Rf = 0.45; Anal. C24H29C1N2O3 = 428. 94, calc. C%67. 20, H%6.81, N%6. 53, Cl%8.26, found C%66. 78, H%6. 82, N%6. 47, Cl%7. 95%. [實施例28] 6-曱氧基-3-{4-[4-(2-甲氧基笨基）-哌嗪-1-基]-丁基卜喷蝉-4-酮 45 201111369 ο
ΜθΟ 與上述實施例之方法相同，但使用相應的起始原料， 獲得6 -甲氧基- 3- {4-[4-(2 -曱氧基苯基）-〇底°秦~1__基]丁 基}-咬烯-4-酮的白色鹽酸鹽晶體。M. p. °C = 19丨.ΤΙχ. Si〇2 洗提 CHCl3-MeOH-NH4〇H 95-4.5-0.5，Rf = 〇 67 Anal. C25H3iClN2〇4 = 458.97, calc. C%65. 42, H%6 N%6.10，Cl%7. 72, found C%66. 28, H%6, 88，N%6〇8
Cl%7. 64%. ? [實施例29] 6-曱氧基-3-{4-[4-(3-三氟甲基笨基）〜哌嗪 -1_基]-丁基}-喷稀-4-S同 '
nCnhQ 與上述實施例的方法相同，但使用相應的起始原料， 獲得6-曱氧基-3-{4-[4-(3-三氟曱基苯基）_哌嗪η—基]_ 丁基卜喷烯-4-酮的白色鹽酸鹽晶體（> M. p.它=Μ。. τκ
Si〇2 洗提 CHCl3-MeOH-NH4〇H 95-4.5-0.5，= 〇
Anal. C25H28ClF3N2〇3 = 496.45，calc. C%60. 42 h%5 68’ N%5.64，C1%7.13, F%11.48，f〇und c%6〇23，’狀/μ Ν%5·63， Cl%6.97%， F%11.28. ° · ’ [實施例30] 7-{4-[4-(2,3_二氣苯基小底嗪小基 基Η-甲基-U，3]二氧雜環戊烯并[4,5 —g_ ♦酮丁
Cl ci 將實施例16步驟2所獲得的氣笨基）_ 46 201111369 派嗪-卜基]-1-(6-羥基苯并[1，3]二氧雜環戊烯并_5_基）_ 己-卜酮（200 mg，〇. 43 mmol)與1 ml的二甲基乙醯胺二甲 基縮醛（di methyl acetamide dimethyl acetal)置於微波反 應釜中，加熱至1 60°C持續5分鐘。將此混合物置於水中， 以AcOEt萃取。分離有機層’以MgSCh乾燥，過濾、蒸發。 以si〇2之快速色層分析及（^2(：12對CH2Ch_Me〇H為9〇_1〇 梯度沖提’蒸餾後在iPrA研磨後，獲得30mg (產率14%) 的米色結晶。M.p. °C =1 53-1 55;分析 HPLCXbridgeC8, 4.6χ250_，5μ，洗提：ch3CN —H2〇，KH2p〇44〇_6〇_6 8g/1, pH4, r.t. = 11.09 min； MS, ESI, m/z = 489-491 (MH + ); 'HNMR(DMSO): 7.29(m, 3H), 7.16(m, 2H), 6. 18(s, 2H), 2.96(m, 4H), 2.45(m, 6H), 2.40(s, 3H), 2. 35(m, 2H), 1.46(m, 4H).
[實施例31] 6/7-曱氧基一7/6_羥基_3_{4_[4_(2_曱氧基苯 基）-娘嗓-1-基]-丁基}-喷烯-4_酮 (OH) ΜθΟ (ΟΜβ)
op 此化合物以實施例丨步驟3及4的方法製備，但以實 施例1的去甲基化步驟2的第二產物二氫_5一 曱氧基笨基）己-1-酮作為起始物。分析HpLC Xbridge C8, 4.6x250mm，5μ，洗提：CH3CN_H2〇，KH2p〇4 25 75_6 8g/1， PH4, r.t. = 11.27 min； MS, ESI, ra/z = 439 (MH + ) [實施例32] 7-{4-[4-(6,7-二甲氧基一 4 一氧代_4H 一咬;烯一 3- 基）丁基]-哌嗪-卜基}_311_苯并噚唑_2_酮 47 201111369
與實施例1步驟4的方法類似，但使用7-哌嗪-1 -基 -3H-苯并卩琴。坐-2-酮，如 Bioorg. Med. Chem. Let· 200 1， 11，2345所述，獲得7-{4-[4-(6,7-二曱氧基-4-氧代 -4H-喷烯-3-基）-丁基]-哌嗪-卜基}-3H-苯并噚唑-2-酮。 [實施例33]4-{4-[4-(6,7-二甲氧基-4-氧代-411-喷烯-3-基）-丁基]底嘻-1-基}-1，3 -二氫苯并σ米哇_2-_
與實施例1步驟4的方法類似，但使用4-(4-苄基哌 嗓-1 -基）-1，3 -二氫苯并σ米唾-2 -酮的衍生物進行氫解，如 Bioorg. Med. Chem. Let. 1 998，8, 2675 所述，獲得 4-{4-[4-(6, 7-二曱氧基-4-氧代-4H-喷烯-3-基）-丁基]-n底σ秦-1-基}-1，3 -二氫苯并ϋ米β坐_2-1同。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 48

Claims (1)

  1. 201111369 七、申請專利範圍： 1.—種式（1)化合物， 〇
    其中， 表示在苯環上的一或複數個相同或不同的取户 各自獨立地表示，氮原子、齒素U元氧基、〇H基、; 或 院基或-〇(CH2)n〇-基，其中n: R2表示氫原子或Cl_4烷基； A及B獨立地表示氮原子或碳原子； R3表示氫原子或—或複數個相同或不同的取代基擇自 下列所組成之族群4素、基4_道氧基或K 燒氧基、-(KCH2)n0-基（其中n = 1或2)'N〇2基、嶋也基、 祕基、〇H基、Cl.4⑤烧基、⑶基、&道氧幾基' 道 碳基、Ch㈣基、及選擇性經&道氧基或L 素所取代之节基或苯基； 或R3與帶有R3的苯環稠合形成環，擇自於下列所組 ^之族群m苯#咪唾、㈣酮（咖bQstm)、 苯并噚唑酮及苯并咪唑酮； R4表不C丨_4烷基、Ch二烷胺基、Cl_4烷氧基烷基、匕4 二燒基胺烧基、苯基或苯基_Cl — 4 一烷基； R5表示氫原子、Ch烷羰基或Cl_4烷氧幾基； 及其藥學上可接受鹽類。 2_如申請專利範圍第丨項所述之化合物，其特徵在 49 201111369 於，該R1表示— 及複數個相同或相異之取代基，擇自於下 列所、、且成之族群： ,*坑乳基、0H基及-0(CH2)n〇-基（其中 π=1 或 2) 〇 申。月專利範圍第1或2項所述之化合物，其特徵 在於，該R2表示氫原子。 申明專利範圍第1至3項任一項所述之化合物， 其特徵在於，當Α；5/·+· D ± _ 及/或8表示為氮原子時，該R3表示氫 原子。 申明專利範圍第！ _ 3項任一項所述之化合物，豆 特徵在於’該…同時表示為碳原子。 ” ,6.如申崎專利範圍第i — 3項任一項所述之化合物，其 特徵在於’該R3表示—或複數個相同或相異之取代基，擇 自於下列所組成之族群:函素、C“烷氣基、-〇(CH2)n〇-基(其 中㈣或2)、NHS〇2R4基' 0H基及CN基。 ,7·如申請專利範圍第】_3項任一項所述之化合物，其 ’徵在於，該R3與帶有R3的苯環共同成為十朵基、苯并 咪唑基或喹諾酮基。 8.如申請專利範圍第i_7項任—項所述之化合物，其 特徵在於，該化合物係擇自於下列化合物： 6, 7-二甲氧基-3-{4-[4(2-甲氧苯基）基]_丁 基丨~喷烯-4-酮； 3-丨4-[4-(6,7-二甲氧基_4_氧代—4Η_喷烯―3_基）_丁 基]-哌嗪-1 -基}-笨甲腈； 3{4-[4-(2,3-二氣苯基）_哌嗪_卜基]_ 丁基卜6，卜二 甲氧基喷烯-4-酮； 50 201111369 3{4-[4-(3_羥苯基）-哌嗪-卜基]-丁基卜6, 7-二甲氧 基喷烯-4 -酮； 6，7-二曱氧基-3-[4-(4-°密〇定-2-基-〇底°秦-1-基）-丁 基]-喷烯-4-酮； 6,7 -二曱氧基-3- [4-(4_0比°定-2 -基底嘻-I-基）-丁 基]-咬:烯-4-酮； 3{4-[4-(2, 3-二氟苯基）-哌嗪-1-基]-丁基卜6, 7-二 甲氧基咬烯-4-酮； 3{4-[4-(1Η_ 苯弁味。坐 _4_ 基-）n底 11 秦-基]-丁 基}-6,7-二曱氧基喷烯-4-酮； 3{4-[4-(111-吲哚-4-基）-哌嗪-1-基]-丁基}-6,7-二 甲氧基咬烯-4-酮； 5{4-[4-(6, 7-二曱氧基-4-氧代-4H-咬:烯-3-基）-丁 基]-η底嗪-1-基丨-1H -喧琳-2-酮； 6，7-二曱氧基-3-{4-[4-（3-石肖苯基）-11底°秦-1-基]-丁 基卜喷烯-4-酮； 3-{4-[4-(3-胺苯基）-哌嗪-卜基]-丁基}-6, 7-二甲氧 基喷烯-4-酮； Ν-(3-{4-[4-(6, 7-二曱氧基-4-氧代-4Η-喷烯-3-基）-丁基]-哌嗪-1-基卜苯基）-曱烷磺醯胺； Ν-(3-{4-[4-(6, 7-二甲氧基-4-氧代-4Η-喷烯-3-基）-丁基]-哌嗪-1-基卜苯基）-乙醯胺； 曱基（3-{4-[4-(6，7-二曱氧基-4-氧代-411-咬稀-3-基）-丁基]-哌嗪-l-基}-苯基）-氨基曱酸脂； 7-{4-[4-(2，3 -二氣苯基）-°底°秦-1-基]-丁基}-[1，3] 51 201111369 二氧雜環戊稀并[4, 5-g]喷稀-8-酮； 7-{4[4-(2，3 -二 It 苯基）-fl底 °秦-1-基]-丁基}-[1，3]二 氧雜環戊烯并[4,5-g]喷烯-8-酮； 7-{4-[4-(3-硝苯基）-哌嗪-1-基]-丁基}-[1, 3]二氧 雜環戊稀并[4, 5-g]咬;烯-8-酮； 7-{4-[4-(3-胺苯基）-^ 嗪-1-基]-丁基}-[1，3]二氧 雜環戊浠并[4, 5-g]喷烯-8-酮； N-(3-{4-[4-(8-氧代-8H-[1，3]二氧雜環戊烯并 [4, 5-g]喷烯-7-基）-丁基]-哌嗪-卜基卜苯基-乙醯胺； N-(3-{4-[4-(8-氧代-8H-[1，3]二氧雜環戊烯并 [4, 5-g]喷烯-7-基）-丁基]-哌嗪-卜基卜苯基）-曱烷磺醯 胺； N-(3-{4-[4-(8-氧代-8H-[1，3]二氧雜環戊烯并 [4, 5-g]喷烯-7-基）-丁基]-哌嗪-1-基}-苯基）-乙烷磺醯 胺； 2-二曱基氨基乙烷磺酸（3-{4-[4-(8-氧代_8H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4, 5-g]喷烯-7-基）-丁基]-哌嗪-1-基卜 苯基）-醯胺； 2- 曱氧基乙烷磺酸（3-{4-[4-(8-氧代-8H-[1，3]二氧 雜環戊烯并[4, 5-g]咬:烯-7-基）-丁基]-哌嗪-1-基卜苯 基）-醯胺； 7-{4-[4-(1Η-吲哚-4-基）-哌嗪-1-基]-丁基}-[1，3] 二氧雜環戊稀并[4,5-g]喷烯-8-酮； 3- {4-[4-(3 -三 曱苯基）_0底嘻 _1-基]•丁 基}_6，7 -二 甲氧基喷烯-4-酮；
    52 201111369 酮 6甲氧基~3-[4-(4-苯基-哌嗪丁基]_院烯〜 6曱氣基-3-{4-[4-(2-曱氧基笨基）-哌嗪-1-基η 基卜喷烯鲷； 丁 6甲氣基~3-{4-[4-(3-三氟甲基苯基）-哌嗪-i ^ 丁基稀卜 7 [ 4 [4~(2,3-氯笨基）哌嗪-1-基-]-丁基卜甲基 一[1’3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]喷烯-8-酮·， ，7~曱氧基-7,6-羥基-3-丨4-[4-(2-曱氧基苯基）_哌 嗪1基]-丁基卜喷烯-4-酮； [4 (6，7-—甲氧基-4-氧代-4 H-喷烯-3-基）-丁 基]哌嗪-1-基卜3H_苯并噚唑_2—酮； 4 {4-[4-(6, 7_二曱氧基 _4_ 氧代-4H_咬烯 _3_ 基）—丁 基]秦卜基卜1，3-二氳苯并咪唑—2-酮。 9 — 種製備如申請專利範圍第1-8項任一項之式（1) 化合物的方、土 # 壬’其特徵在於，製備一經選擇性取代之式（4) 色酮 a=Ci、t、 、I) ’將其與式（5)派嗪反應， 0
    Ό 、R2 A=^R3
    H-N 式（4) 其_ , 式⑸ 義 R1 R2、R3、A及B同申請專利範圍第1項之定 53 201111369 製備一選擇性經取代之式（6)苯酚衍生物，於存在驗性物質 (如K2C〇3、CsC〇3、Net3)的溶劑（如乙腈或甲基乙基酮）之烧 &化環境中，將式（6)苯酚衍生物與遞F、MF的二甲基縮 醛或DMA的二甲基縮醛反應，
    式（6) 式（3) 其中，Rl、R2、R3、A及B同申請專利範圍第i項之 定義。 、 種醬藥組成物，包括如申請專利範圍第卜丹項 任-項所述之化合物的至少i個、或其藥學上可接受之鹽 類及一藥學上可接受之賦形劑。 12.如申請專利範圍第^項任一項之化合物， 藥物使用。 A 如申請專利範圍第12項之化合物，用於製造％ 珅經性或精神性疾病或失調、勃起功能障礙、或藥物仿 及成癮物的依賴。 、 ~ Μ.、如申請專利範圍第13項所述之化合物，其特德 ;該神、座性或精神性疾病或失調、勃起功能障礙、今 物依賴及成瘾物的依賴，係擇自於下列所組成之族群: 金森氏症、精神病、精神分裂症、伴隨帕金森氏症 障礙、年齡或阿兹海 缚默症相關的認知缺陷、情緒障礙 發性顫抖、焦慮、沮喪、 、 穴知鬱症、1%萎、早洩、酗酒、 尼古丁成癮。 54
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