TW201110995A - Oral composition for alleviation of ultraviolet radiation-induced damage - Google Patents

Oral composition for alleviation of ultraviolet radiation-induced damage Download PDF

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TW201110995A
TW201110995A TW099110035A TW99110035A TW201110995A TW 201110995 A TW201110995 A TW 201110995A TW 099110035 A TW099110035 A TW 099110035A TW 99110035 A TW99110035 A TW 99110035A TW 201110995 A TW201110995 A TW 201110995A
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skin
ultraviolet
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TW099110035A
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Yutaka Ashida
Yosuke Tojo
Chieko Mizumoto
Masashi Mita
Shoichiro Shimada
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Shiseido Co Ltd
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Description

201110995 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種紫外線傷害減輕之經口組合物，其含 有選自由蛋胺酸、與其衍生物及/或鹽所組成之群組的一 種或兩種以上之化合物；一種紫外線曝露所引起之皮膚疾 患及皮膚之美容狀態的改善方法，其包含投與蛋胺酸、與 其付生物及/或鹽之群組的一種或兩種以上之化合物之步 驟；以及一種包含投與上述化合物之步驟之白内障治療及/ 或預防方法。 【先前技術】 紫外線可分類為較約320 nm為長之長波長帶紫外線（uv_ A)、約320〜約280 nm之中波長帶紫外線（UV_B)、及較約 280 nm為短之短波長帶紫外線（UV-C)。其中，UV-C因可 由臭氧層吸收，不含於到達地面之太陽光中。UV_A不會 被臭氧層吸收，占到達地面之紫外線的大部分。又，uv_ B雖一部分可被臭氧層吸收，但以ϋν-Α之1000分之丨的光 ΐ即會造成皮膚傷害。因此’ UV_A& υν_ Β作為皮膚傷害 之主要原因均㈣重要。根據非專利文獻1，與紫外線有 關之疾病’可舉的有皺紋、紅斑、色素性乾皮症、慢性光 線性皮膚炎、扁平上皮癌、基底細胞癌、惡性黑色腫、波 文氏（Bowen)病、日光角化症’光線過敏症、接種癌狀水 癌症及光接觸皮膚炎；根據非專利文獻]，與紫外線有關 之疾病’可舉的有曰光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角 化症、光、線口唇炎、F_-R_Ch〇t病、光線過敏症、光 147I08.doc 201110995 接觸皮膚炎、伯洛克（berloque)皮膚炎、光線過敏性藥 疹、多形日光疹、接種痘狀水泡症、日光蓴麻療、慢性光 線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀即斑、紫質症 (porphyria)、糙皮病、胺基酸吸收障礙病、日光角化症、 皮膚筋炎、扁平苔癬、Darier病、毛孔性紅色粃糠疹、酒 糟狀皮膚炎、異位性皮膚炎、肝斑、單純性范療及紅斑性 狼瘡等等。 先行技術文獻 非專利文獻 非專利文獻1 :皮膚疾患最新之治療2〇〇5、v_ 非專利文獻2 :標準皮膚科學第7版（醫學書院） 【發明内容】 迄今之紫外線皮膚傷害之預防及/或治療劑，已有阻礙 紫外線之皮膚吸收的如氧化鈦般之紫外線散射劑或對曱氧 基肉桂酸2-乙基己酯般之紫外線吸收劑，或將紫外線所產 生之游離自由基除去之抗氧化劑，然而，紫外線散射劑' 紫外線吸收劑對於屋外之日曬有效，但非日常使用者。 又’抗氧化劑在安定性及安全性上有問題。再者對於紫 外線所造成之皮膚傷害的治療劑，只有對㈣㈣為人所 知。又，皮膚外用劑則有連續投與困難之問題。是以，有 必要開發出日常可使用、可經口攝取' 文疋且安全之紫外 線傷害減輕經口組合物、皺紋抑制劑、 叉價疾患治療用及/ = 方二醫藥品組合物、食品組合物、白内障預防或治療 用^樂〇口組合物。 147108.doc 201110995 本發明提供一種紫外線傷害減輕之經口組合物，其含有 選自由蛋胺酸、與其衍生物及/或鹽所組成之群組的一種 或兩種以上之化合物。 本發明之紫外線傷害減輕之經口組合物中，上述蛋胺酸 可為D-體。 上述紫外線傷害減輕之經口組合物可為皺紋抑制劑。 上述紫外線傷害減輕之經口組合物可作為皮膚疾患用醫 藥品使用。 上述皮膚疾患可選自由紅斑、曰光皮膚炎、慢性光線皮 膚症光線角化症、光線口唇炎、Favre-Racouchot病、光 線過敏症、光接觸皮膚炎、伯洛克（bedoque)皮膚炎、光 線過敏性藥疹、多形日光疹、接種痘狀水泡症、曰光蓴麻 療、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、紫 質症（porphyria)、糙皮病、Hartnup病、日光角化症、皮膚 筋炎、扁平苔癖、Darier病、毛孔性紅色粃糠疹、酒糟狀 皮膚炎、異位性皮膚炎、肝斑、單純性疱疹、紅斑性狼 ； 扁平上皮癌、基底細胞癌及波文氏（B〇wen)病所組成 之群組。 本發明紫外線傷害減輕之經口組合物中，上述皮膚疾患 用醫藥品可為皮膚疾患用治療劑。 本發明紫外線傷害減輕之經口組合物中，上14皮膚疾患 用醫藥品可為皮膚疾患用預防劑。 本發明紫外線傷害減輕之經口組合物，可用作為食品。 本發明紫外線傷害減輕之經σ組合物，可用作為白内障 147108.doc 201110995 用醫藥品。 本發明紫外線傷害減輕之經口組合物中，上述白内障用 醫藥品可為白内障用治療劑或白内障用預防劑。 上述白内障可為老人性白内障。 /本發明提供—種紫外線曝露所引起之皮膚疾患之治療及/ 或預防方法，其包含投與紫外線傷害減輕經口組合物之步 驟，，該紫外線傷害減輕經口組合物含有選自由蛋胺酸、與 其衍生物及/或鹽所組成之群組的一種或兩種以上之化合 物。上述皮膚疾患可選自由紅斑、日光皮膚炎' 慢性光線 皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Favre Rac〇uch〇t病、 光線過敏症、光接觸皮膚炎、伯洛克（berl〇que)皮膚炎、 光線過敏性藥疹、多形日光疹、接種痘狀水泡症、日光蓴 麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀印斑、 务質症（porphyria)、糙皮病、Hartnup病、曰光角化症 '皮 膚肋扁平台癬、Darier病、毛孔性紅色粃糠療、酒糟 狀皮膚炎、異位性皮膚炎、肝斑、單純性疱疹、紅斑性狼 瘡扁平上皮癌、基底細胞癌及波文氏（Bowen)病所組成 之群組。上述蛋胺酸可為D-體。 本發明提供一種皮膚美容狀態之改善方法，其包含投與 紫外線傷害減輕經口組合物之步驟，該紫外線傷害減輕經 口組合物含有選自由蛋胺酸、與其衍生物及/或鹽所組成 之群組的一種或兩種以上之化合物。上述皮膚美容狀態之 改善方法中，含有選自由蛋胺酸、與其衍生物及/或鹽所 組成之群組的一種或兩種以上之化合物的紫外線傷害減輕 147108.doc 201110995 經食品組合物。上 善可為皺2ΓΓβ^#方法卜μ美容狀《之改 、又抑制，但不受此限制。 本叙明提供—種白内障之治 投與-種组合物之步驟八物5彳其包含 妒彻甘 a，，且&物含有選自由L-及D-蛋胺 酉文與其衍生物及/或鹽所έ 之化合物。 成之群組的-種或兩種以上 :::之白内障治療及/或預防方法I上
為老人性白内障。 + J 本說明書中，番_胳西參夕「 麗」，係指以無損蛋胺酸之紫 =傷。之減輕效果為條件’包含金屬鹽、胺鹽等之任何 之现。上述金屬鹽可包含驗金屬鹽，驗土類金屬鹽等。上 述胺鹽可包含三乙胺鹽、苄胺鹽等。 =明書中’蛋胺酸之「衍生物」，係指以無損蛋胺酸 之表外線傷害的減輕效果為條件，蛋胺酸分子在其胺基、 缓基或側鏈中’與任何原子團共價結合而成者。上述任何 原子團，包含N_苯基乙酿基、4,4，•二甲氧基三苯曱（dmt) 基4般之保護基’蛋白質、狀、糖、脂質'核酸等般之生 體：分子’聚苯乙稀、聚乙稀、聚乙烯系、聚醋等般之合 成冋刀子’酯基等般之官能基’但不限於此。上述酯基， 可I 3例如曱自曰、乙酯或其他之脂族酯，或是芳族酯。 胺基酸，作為其光學異構物包括L·體與D-體，天然之蛋 白質係L-胺基酸作胜肽結合而成者’除去細菌之細胞壁等 之例外’只有L-胺基酸被利用，因此咸信以人類為首之哺 147108.doc 201110995 礼類中只有L-胺基酸存在，且只有利用L_胺基酸（木野内 忠稳4人’蛋白質核酸酵素’ 5〇 : 453-460 (2005)，雷寧 加之新生化學[上]第2版卯132 147 (1993)廣川書店哈帕 •生化學原書22版pp 21-30(1991)丸善）。因此，迄今為 止，不管是學術上或産業上，作為胺基酸只有^胺基酸被 使用至今。 例外地，D-胺基酸有使用的實例情況是，作為細菌産生 之抗生物質的原料使用之情況，以及為節約自化學合成胺 基時專里獲彳于之L-胺基酸與D-胺基酸混合物只分取胺 基I之成本，而原狀以DL-胺基酸混合物之形態使用胺 基酸之食品添加物之情況。然而，作為具有生理活性之物 質，產業上只使用D-胺基酸的例子迄今還付之闕如。 D-絲胺酸或D-天（門）冬胺酸因1)_體之比率高，故其研究 較為盛行。D-絲胺酸局部存在於大腦、海馬體中，作為腦 内之NMDA受體之調節因子已為人所明瞭。〇_天（門）冬胺 酸被認為局部存在於精巢或松果體，與荷爾蒙分泌之控制 有關（特開2005-3558号公報广然而，對於皮膚，特別是紫 外線傷害之L-及D-蛋胺酸之生理作用尚未明朗。 如以下實施例所示，L-體或D_體、或其混合物之蛋胺 酸，其紫外線傷害之減輕效果迄今為止聞所未聞。因此， 本發明之含L-及/或D-蛋胺酸之紫外線傷害減輕經口組合 物係新穎發明。 近年已被報告的是，令ddY小鼠在2週内自由攝取1〇 mM 之D-胺基酸水溶液後’針對各器官測“·胺基酸濃度時發 U7108.doc 201110995 現，松果體中相對松果體！腺為3·1〇〇〇 —，腦組織 對濕重量 1 g 為 2-500 nm〇i(M〇rikawa，A 等人，Amin〇 Acids’ 32 · 13·20 (2007))。基於此’算出以下說明之本發 明組口物中所含之L·及D-蛋胺酸的一日攝取量的下限。 本發明之蛋胺酸，如以下之實施例所示，相對培養人類 纖維芽細胞以0.001〜100 -，對小鼠以1〇 _之濃度具有 紫外線傷害減輕之效果。因此，本發明之醫藥品組合物、 敏紋抑制劑及食品組合物中所含之蛋胺酸之量，以此濃度 範圍之=胺酸可送達生體皮膚組織之纖維芽細胞為條件， 何3里均可本發明組合物為内服劑時之蛋胺酸之含 量’只要是〇.〇_01重量％〜1〇〇重量％均可。本發明組合 物為内服劑時之蛋胺酸之含量，宜為0 00咖2重量％〜80重 量％，最好為〇._02重量％〜60重量％。又，本發明組合物 中所含之队蛋胺酸之1攝取量之下限，相對體重！ kg為 〇·01叫即可，宜為0.1 ng，更好是1 ng。本發明組成物中 戶:3之L-蛋胺酸的一曰攝取量之下限，係較臨床藥之投與 量（體重1 kg為2 mg以上）為少之量，體重ι ^為qgi叫即 可’宜為0.1 mg，更好的是1 mg。 發月之組口物，除蛋胺酸之翠體、蛋胺酸之鹽及/或 生體内可藉藥物代謝酵素或其他因素放出蛋胺酸之衍生 物以外’以無損蛋胺酸之抗氧化傷害之效果為條件，進而 可包含-種或兩種以上之藥學可容許之添加物。上述添加 ’包含稀釋劑及膨脹劑、結合劑及接著劑 '滑劑及流動 進^、可塑劑、朋解劑、載體溶媒、緩衝劑、著色料、 ;’：甘未料防腐劑及安定劑、吸附劑、業者所知之其 147I08.doc 201110995 他醫藥品添加劑，但不受此限制。 本發明之皺紋抑制劑，作為其有效成分，可僅使用蛋胺 酸、蛋胺酸之鹽及/或生體内可藉藥物代謝酵素或其他因 素放出蛋胺酸酸之料物調製，但—般在無損本發明效果 的範圍内’可因應必要適當混合含緩效藥品之化妝品或醫 藥品等之皮膚外用劑等中所用之其他成分。作為上述其他 成分（任意展合成分），例如可舉的有油分、界面活性劑、 粉末、色材、水、醇類、增黏劑、f合劑、㈣類、抗氧 i 匕劑、紫外線吸收劑、保濕劑、香料、各種藥效成分、防 腐劑、pH調整劑 '中和劑等等。 本發明之食品組合物’除蛋胺酸、蛋胺酸之鹽及/或生 體内可藉藥物代謝酵素或其他因素放出蛋胺酸之衍生物， 以無損蛋胺酸之紫外線傷害之減輕效果為條件，可含有， 味料、著色料、保存料或其他作為食品可容許之成分。 本發明之食二組合物，例如可為清涼飲料、果束、糖 果錠狀餅乾寻，先前食品組合物所採用者均可不受上 述例示之限定。 /外線曝露據信不只是皮膚疾患，對於眼睛疾患，特別 1内_一個原因。據知小鼠若長期曝露於紫外線，則 水：體之刖部皮質會產生白;蜀’實驗上可製作白内障模型 U里多佳美及岩㈣造’「水晶體之生化學機構」，川_ ⑵頁，岩田修造編，MEDICAL蔡出版，東京⑽6))。 又’咸信老人性白内障原因之一是紫外線(藤永豐 障眼科M00KN。.17」，頁，三島濟-等人編著，金原 147108.doc 201110995 出版’東京（1982))，Zigman等人，根據馬尼拉、灘帕及羅 徹斯特之疫學調査，表示紫外線之照射量與白内障之發生 率相關，紫外線係白内障之危險因子（Zigman，S.等人，
Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 18:462-467 (1979))。因 此’根據以上之知識及見解、以及以下之實施例，可知具 有务、外線傷害減輕效果之L-及D-蛋胺酸，對於白内障之預 防或治療有效。 【實施方式】 以下說明之本發明之實施例僅為例示之目的，並未限定 本發明之技術範圍。本發明之技術範圍僅由申請專利範圍 之記載所限定。 以下之研討’係根據美國國立衛生研究所（National Institutes of Health (NIH))之指導方針，由資生堂研究中心 之倫理委員會承認後實施。 實施例1 使用培養細胞之紫外線傷害試驗 紫外線照射及蛋胺酸添加之方法 細胞係使用市售之人類新生兒真皮纖維芽細胞（Cry〇 NHDF Neo —光純藥）。將細胞以2χ 105個之方式接種於 市售35 mm徑之培養組織（BD FALCON 353001，曰本 Becton’ Dickinson)中’而採用在市售之細胞培養用培養基 (D-MEM(1 g/L葡萄糖），和光純藥）添加有胎牛血清應、 抗生物質（15240-062，GIBC〇)1%之培養基（以下稱「一般 培養基」）進行培養。將上述細胞在37〇c下於5% 及飽 147I08.doc 201110995 和水蒸氣氛圍下作約24小時培養。 而後’將上述培養細胞之培養基’切換成添加有谷胱甘 肽之生物合成阻礙劑 BSO(L-bUthi〇nine-(S，R)_sulfoximine， 和光純藥）1χ10-3%之BSO培養基1 mL，在37°C、5% (：02及 飽和水蒸氣氛圍下作約24小時培養。上述BS0培養基係將 0.2% BSO溶於乙醇而成之保存用原液在上述一般培養基中 稀釋成200倍而調製。 紫外線照射前之蛋胺酸添加 紫外線照射前之蛋胺酸添加（以下稱為「照射前添加」） 之效果 研討時，係在照射24小時前切換成添加有〇 〇〇1〜1〇〇 μΜ 之L-或D-蛋胺酸之BSO培養基。將切換成添加有〇ι ^河之 D-脯胺酸之培養基後的紫外線照射作為陽性對照，將未添 加有此等胺基酸之原狀培養基的紫外線照射作為陰性對 昭 〇 紫外線照射用培養基 氣化鐵⑻於蒸顧水以成為2χ1〇-3%之方式溶解，將溶解 液以稀釋成200倍（終濃度1χ1〇-5%)之方式以含弼離子鎂 離子之磷酸緩衝生理食鹽水PBs(+)稀釋而製作之培養美 (以下稱為「紫外線照射用培養基」）預加溫成抓使用。 紫外線照射 UV- A照射前，將培養基詈拖占 丞直換成上述紫外線照射用培養 基1 mL。UV-A照射係、使用紫夕卜光均一曝光裝置魏_ 則亂16G(三永電機製作所），在除去培養組織之蓋之 147108.doc *12· 201110995
狀態下’自該培養組織之約20 cm上部，照射320 nm〜4〇〇 nm之紫外線8或9 J/cm2而實施。紫外線量係使用UV RADIOMETER UVR-3036/S(株式會社 TOPCON)測定。 紫外線照射後之蛋胺酸添加 紫外線照射後’恢復到上述一般培養基，作4〇小時、37 °C下5% C〇2及飽和水蒸氣氛圍下之培養。紫外線照射後之 蛋胺酸添加（以下稱為「照射後添加」）之效果研討時，係 在此40小時培養之培養基中添加〇 〇〇1〜1〇〇 之L-或D-蛋 胺酸。 照射前添加及照射後添加時之細胞傷害之定量 而後’在培養基中以最終濃度為i 〇%之方式添加 alamarBlue(商標 Invitrogen)，3小時後，依據 Ahmed S. A. %人（J. Immunol. Method. 1 70，2 11-224 (1994))及製造者 之指示書以激勵波長544 nm ’螢光波長590 nm測定上清液 之螢光強度。 照射刖添加的結果 圖1顯示對於UV-A 9 J/cm2紫外線照射所造成之纖維芽細 胞之傷害’調查L-或D-蛋胺酸之照射前添加之效果的實驗 結果。各貫驗條件之誤差棒係表示以同一條件重複4次之 貫驗結果的測定值之標準偏差。又，星型記號（*)係表示 Bonferroni/Dunn檢定下p未達5%，星型記號（**)係表示 Bonferroni/Dunn檢定下p未達1%，星型記號（***)係表示 Bonferroni/Dunn檢定下 p未達 〇, 1%。 UV-A 9 J/cm2照射前胺基酸未添加時（陰性對照）之活細 147108.doc -13- 201110995 胞率為24%» ^ 脯胺酸照射前添加時（陽性對照） 之活細胞率為100%，細胞傷害獲得減輕。0.01 μΜ、〇 i μΜ、1 μΜ、l〇 pMa100 μΜ之D_蛋胺酸照射前添加時之 活細胞率，分別為102%、81%、97%、114%或76%。〇 〇〇1 μΜ、〇·〇1 μΜ、〇1 μΜ、丨 μΜ、1〇 _或1〇〇 _之^蛋胺 酸照射前添加時之活細胞率分別為4〇%、72%、67%、 45%、73%或62。/。。由以上結果可知，若添加^或〇蛋胺 酸活細胞率増大，細胞死亡獲得減輕。 照射後添加之結果 圖2顯示對於UV-A 8 J/cm2紫外線照射所造成之纖維芽細 胞之傷害，調查D-蛋胺酸之照射後添加之效果的實驗結 果。各貫驗條件之块差棒係表示以同—條件重複4次之實 驗結果的測定值之標準偏差。又，星型記號（***)係表示 Bonferroni/Dunn檢定下 p未達 0.1%。 UV-A 8 J/cm2照射後胺基酸未添加時（陰性對照）之活細 胞率為64%。0.1 μΜ之D-脯胺酸添加時（陽性對照）之活細 胞率增大至82。/。，細胞死亡獲得減輕^ 〇 〇ι μΜ、〇」μΜ、 1 μΜ、10 μΜ或100 μΜ之D-蛋胺酸照射後添加時之活細胞 率分別為93%、84%、82%、81%或87%。由以上結果可 知’若添加D-蛋胺酸，活細胞率增大，細胞死亡獲得減 輕。細胞死亡之減輕效果，顯然和D·蛋胺酸添加是在紫外 線照射之刖後無關。又’ L-蛋胺酸亦會減輕紫外線照射所 造成之細胞死亡。因此，此表示與L-蛋胺酸在紫外線照射 前後添加無關。 147108.doc 14 201110995 實施例2 .使用無毛小鼠之紫外線傷害所造成之皱紋的生成抑制試 驗（1) • 紫外線照射及D-蛋胺酸投與之方法 • 使用雄性無毛小鼠（Hos:HR-l，6週齢，星野實驗動 物）’根據舒瓦魯茲等人之方法（Haratake a et al. j
Invest. Dermatol. 108:769-775, 1997.)部份變更而重複照射 UV-Bi*&(NaganumaM.etal.J.Dermatol.Sci.25:29-35，2001. Schwartz E. J. Invest. Dermatol. 91:158-161 1988) ’而形成皺紋。具體言之，在此小鼠背部每週3次， 在I2週内照射UV_B(光源；東芝ELECTRIC製東芝FL-20 SE 營光燈）。開始後之照射量為36 mJ/cm2/次，第2週以降徐 徐增加’第12週為216 mJ/cm2/次。總照射量為4 482 J/cm 。紫外線量係採用以UV RADIOMETER(UVR_ 305/365D (II)，TOPCON)測定之値。又，UV_B照射期間 中，10 mM之D-蛋胺酸係以給水瓿投與。作為對照，飲料 水係以相同之方法投與。給水瓶係1週更換1次。 紫外線傷害所造成之肥厚皮膚之測定方法 紫外線照射終了後，將皮膚厚以厚度計（Mitsut〇y〇 ' CorPoration，PK-1012SU)測定。皮膚厚之測定値，係以厚 度計夾著皮膚而測定，因此記載成「皮膚厚χ2」。 皺紋生成之判定方法 對於小鼠之上述紫外線照射終了後，拍攝小鼠背部之照 片’以Bissett等人之方法（Bissett dl. et al. Photochemistry 147108.doc 201110995 and Photobiology 46:367-378，1987)變更一部分之方法，根 據下述表1所示之判定基準評價皺紋生成之程度。皺紋之 評價作業係由4名測定者個別進行，其後依合議制，就皺 紋生成之程度決定評分（以下簡稱為「評分」）。 皮膚厚之測定結果 圖3顯示對於總照射量4.482 J/cm2之UV-B照射所造成之 皮膚肥厚，調查D-蛋胺酸之效果的實驗結果。各實驗條件 之誤差棒係表示以同一條件重複6-7次之實驗結果的測定 值之標準偏差。又，星型記號（**)係表示Bonferroni/Dunn 檢定下p未達1 %，星型記號（* * *)係表示Bonferroni/Dunn檢 定下p未達0.1°/。。UV-B照射後之皮膚厚之測定値，UV-B未 照射且D-蛋胺酸未投與群（UV(-)/H20)為0.81 mm，UV-B照 射且D-蛋胺酸未投與群（UV(+)/H20)為1.25 mm，且UV-B 照射且D-蛋胺酸投與群組（UV(+)/D-Met)為1.00。由以上結 果可知，UV- B照射所造成之紫外線傷害會引起皮膚顯著 之肥厚，D-蛋胺酸顯示可將此皮膚之肥厚作統計學上有意 義之減輕。 [表1] 評分 '判定基準 0 無皺紋。 1 較評分2為淺、短，或數目少。 2 淺皺紋。 3 較評分2為深或長。較評分4為淺、短，或數目少。 4 全面為淺皺紋。 5 較評分4為深或長。較評分6為淺或短。 6 深長之敵紋。 7 較評分6既深且長之皺紋增加。較評分8為淺或短。 8 全面為深長之皺紋。 147108.doc -16- 201110995 皺紋形成之評價結果 圖4顯示對於總照射量1482 J/cm2之UV-Β照射所造成之 敵紋’調查D-蛋胺酸之效果之實驗結果。各實驗條件之誤 差棒係表示以同一條件重複6或7次之實驗結果的測定值之 標準偏差。又，星型記號（*)係表示Mann_Whitney之檢定 下P為1.8%。有關UV-B照射後之各評分之個體數，有關 UV-B未照射且D-蛋胺酸未投與群（uv(_)基準組），評分1為 6隻。有關UV- B照射且D-蛋胺酸未投與群⑴v(+)基準組） 之各評分的個體數，評分4為2隻，評分5為2隻，評分6為i 隻，評分7為1隻。有關UV_B照射且d—蛋胺酸投與群組 (UV(+)D-Met)之各評分的個體數，評分3為4隻，評分4為2 隻及汗分5為1隻。由以上結果可知，因UV_B照射所造成 之紫外線傷害，皺紋形成顯著増大，但是D_蛋胺酸顯示可 將此皺紋形成作統計學上有意義之減輕。 實施例3 使用無毛小鼠之紫外線傷精造成之皺紋生成的抑制試 驗（2) 方法 UV-B照射期間中’將10 mM之一或匕蛋胺酸以給水瓶 投與。紫外線照射及敏紋生成之判定，係以實施例2所説 明之方法進行。 結果 圖^顯示對於以實施例2之量的1；%3照射所造成之皺 紋，調查L-及D-蛋胺酸之效果的實驗結果。各實驗條件之 I47108.doc 201110995 誤差棒係表示以同一條件重複6〜7次之實驗結果的測定值 之標準偏差》又’星型記號（*)係表示Mann_Whitney之檢 定下p為0.55%。 UV-B照射後各評分之個體數，有關uv_b未照射且D-蛋 胺酸未投與群（uv(-)基準組），評分2為6隻。有關UVB照射 且D-蛋胺酸未投與群（uv(+)基準組）之各評分的個體數， 評分5為1隻’評分6為2隻，評分7為2隻且評分8為3隻《有 關UV-B照射且D-蛋胺酸投與群組（UV(+)D_Met)之各評分 的個體數，評分5為6隻且評分6為2隻。有關UV-B照射且L-蛋胺酸投與群（UV(+)L-Met)之各評分的個體數，評分4為1 隻，評分5為2隻，評分6為2隻且評分7為2隻。由以上結果 可知，因UV-B照射所造成之紫外線傷害，皺紋形成顯著 增大’但D-蛋胺酸顯示可將此皺紋形成作統計學上有意義 之減輕。L-蛋胺酸係如實施例1所示般之可減輕uV_a照 射所造成之細胞死亡，但亦顯示UV-B照射所造成之赦紋 形成無法如D-蛋胺酸程度般之減輕。 基於本發明’含蛋胺酸之錠劑、軟膠囊、顆粒、飲料、 糖果、餅乾、味噌、法國汁、沙拉醬、法國麵包、醬油、 洗頭、優格、調味料.納豆調味醬、納豆、甍底黑醋之混 配例係如下所示。以下之混配例中之蛋胺酸係〇_體及/或 L-體。此等混合例僅為例示目的而列舉，並無限制本發明 技術範圍之意圖。 147108.doc -18- 201110995 混配例ι(鍵劑) (組合物） 混配量(mg/1旋中) 蛋胺酸 360.5 乳糖 102.4 羧曱基纖維素鈉 29.9 羥丙基纖維素 6.8 硬脂酸鎂 5.2 結晶纖維素 10.2 515.0 混配例2(鍵劑) (組合物） 混配量(mg/1銳中) 蔗糖酯 70 結晶纖維素 74 曱基纖維素 36 甘油 25 蛋胺酸 475 N-乙醯基葡萄糖胺 200 玻璃酸 150 維他命E 30 維他命b6 20 維他命B2 10 α-硫辛酸 20 輔酶Q10 40 神經醯胺(筠篛抽出物） 50 L-脯胺酸 300 •19- 147108.doc 1500 201110995 混配例3(軟膠囊） (組合物） 混配量(mg/1膠囊中) 食用大豆油 530 杜仲抽出物 50 胡蘿蔔抽出物 50 蛋胺酸 100 蜂王乳 50 太平洋鐵木 30 GABA 30 蜜堪 60 明膠 375 甘油 120 甘油脂肪酸酯 105 1500 混配例4(軟膠囊） (組合物） 混配量(mg/1膠囊中) 玄米胚芽油 659 蛋胺酸 500 白藜蘆醇 1 蓮子胚芽抽出物 100 彈力蛋白 180 DNA 30 棻酸 30 1500 混配例5(顆粒） (組合物） 混配量(mg/1包中) 蛋胺酸 400 維他命C 100 大豆 isohurabon 250 還原乳糖 300 大豆寡糖 36 季戊四醇 36 糊精 30 香料 24 槔檬酸 24 147108.doc -20- 1200 201110995 混配例6(飲料） (組合物） 混配量(g/60 ml中) 杜仲抽出物 1.6 胡蘿蔔抽出物 1.6 蛋胺酸 1.6 還原麥芽糖水餘 28 季戊四醇 8 檸檬酸 2 香料 1.3 N-乙醯基葡萄糖胺 1 玻璃酸鈉 0.5 維他命E 0.3 維他命b6 0.2 維他命b2 0.1 α-硫辛酸 0.2 輔酶Q10 1.2 神經醯胺(筠篛抽出物） 0.4 L-脯胺酸 2 純水 其餘 60 混配例7(糖果） (組合物） 混配量(重量％) 砂糖 50 水# 48 蛋胺酸 1 香料 1 -21 · 147108.doc 100 201110995 混配例8(餅乾） (組合物） 混配量(重量％) 低筋麵粉 45 牛油 17.5 細砂糖 20.0 蛋胺酸 4.0 雞蛋 12.5 香料 1.0 100.0 混配例8(餅乾）之製造方法 在將牛油搜拌下，徐徐加入細砂糖，再添加雞蛋、蛋胺 酸及香料並搜拌之。在充分混合後，加入均一搖晃之低筋 麵粉並低速攪拌，以塊狀在冰箱内靜置。而後，予以成 型，在1 70°C下燒烤15分鐘，形成餅乾。 混配例9(味噌） (組合物） 混配量(g) 大豆 1000 米麴 1000 鹽 420 蛋胺酸 158 水 其餘 4000 混配例9(味噌）之製造方法 將米麴與鹽充分混合。另將洗淨之大豆，浸於3倍量之 水中一夜後將水遞除，一面加入新的水一面烹煮之，再移 置於竹籃。收集煮汁（種水），將蛋胺酸以成為1 0% w/v之 方式溶解之。之後，將煮好的大豆立即磨碎，並加入混有 鹽的米麴，一面將溶有上述蛋胺酸之種水加入，一面至成 147108.doc •22· 201110995 為黏土程度之硬度為止均一地予以⑨♦。將揉成湯團狀之 物確實地以無間隙之方式塞入桶之各個角落，使其表面平 坦化並以保鮮膜覆蓋密封。3個月後更換容器，使其表面 平坦化並以保鮮膜覆蓋。又，代替將蛋胺酸添加於種水， 也可使用多量產生蛋胺酸之米麴。為獲得上述米麴，可根 據日本特（開）20()8损558號中所記載之方法將蛋胺酸定量 而選出。又，也可在市售之味噌中加入蛋胺酸或其鹽。 混配例10(法國汁） (組合物） 混配量(重量％) 沙拉油 27.0 醋 30.0 氣化鈉 0.9 蛋胺酸 1.1 胡椒 1.0 60.0 混配例10(法國汁）之製造方法 在醋中添加氯化鈉及蛋胺酸之後，充分搜拌溶解。再加 入沙拉油，充分攪拌之 ’再加入胡椒 混配例11(沙拉醬） (組合物） 混配量(重量％) 沙拉油 134.0 醋 5 氯化鈉 0.9 蛋胺酸 1 蛋黃 18 砂糖 0.2 胡拖L 0.9 160.0 147108.doc 23· 201110995 混配例11(沙拉醬）之製造方法 在蛋κ (至溫）中加入醋、氣化鈉、蛋胺酸及胡椒之後， 以起泡器充分攪拌。再―點—點地加入沙拉油，持續授拌 乳化。最後’再加入砂糖授掉。 混配例12(法國麵包) (組合物） 尚筋麵粉 低筋麵粉 氣化鈉 砂糖 蛋胺酸 乾酵母 溫執_ 混配量(g) 140 60 6 2 4 128 混配例12 (法國麵包）之製造方法 >在溫熱水中加人砂糖1g及乾酵母進行預備發酵。再 高筋麵粉、低筋麵粉、氣化鈉、砂糖5 g及蛋胺酸置入 碗中’在其中置人預發酵之酵母。充分捏和後，予以形 為球形，以30°C作一次發酵。將捏和成之材料再次捏和 令其熟成後予以整形成適當形狀’再用電子發酵機做二 發酵。之後再形成花樣’在22〇t之電爐中烘焙3〇分鐘。 混配例15(醬油） (組合物） 市售醬油 蛋胺酸_ 混配量(g) 980 __20 1000 混配例13(醬油）之製造方法 147108.doc -24· 201110995 在市售之醬油中添加蛋胺酸充分攪拌。又，代替加入蛋 胺酸或其鹽，也可使用多量產生蛋胺酸之麴釀造醬油。為 獲得上述麴，可根據日本特（開）2008-185558號中所記載之 方法將蛋胺酸定量而選出。又，也可在市售之醬油中加入 蛋胺酸或其鹽。 混配例14(優格） (組合物） 混配量(g) 牛乳 880 保加利亞乳酸菌 50 嗜熱鏈球菌 50 香胺酸_20 1000 混配例14(優格）之製造方法 以40°C〜45°C令其發酵。也可使用其他之市售種菌，也 可在市售之優格中加入蛋胺酸。又，代替加入蛋胺酸或其 鹽，也可使用多量產生蛋胺酸之菌。為獲得上述菌，可根 據曰本特（開）2008-1 85558號中所記載之方法將蛋胺酸定量 而選出。又，也可在市售之優格中加入蛋胺酸或其鹽。 混配例15(澆頭） (組合物） 混配量(g) 蛋胺酸 50 海苔 15 L-谷胺酸鈉 10 氣化納 2 炒製芝麻 10 鯖魚片段 10 砂糖 1 醬油 2 147108.doc •25- 100 201110995 混?例2調味料，納豆調味醬） 市售之納豆調味醬 蚤胺酸 混配量(g) 9 1 10 混配例17(納豆） (組合物） 混配量(g) 市售之納豆 19.9 蛋胺酸 0.1 20 混配例17(納豆）之製造方法 代替加入蛋胺酸或其鹽，可使用多量產生蛋胺酸之菌製 作納旦。為獲得上述菌，可根據日本特（開85558號 中所δ己載之方法將蛋胺酸定量而選出。又，也可在市售之 納豆中加入蛋胺酸或其鹽。 混配例18(甕底黑醋） (組合物） 混配量(g) 市售之甕底黑醋 900 ____100 1000 混配例1 8(甕底黑醋）之製造方法 代替加入蛋胺酸或其鹽，也可使用多量產生蛋胺酸之 菌’製造醋、黑醋、甕底物。為獲得上述菌，可根據曰本 特（開）2008-185558號中所記載之方法將蛋胺酸定量而選 出°又，也可在市售之甕底黑醋中加入蛋胺酸或其鹽。 【圖式簡單說明】 圖1係對於正常人類真皮纖維芽細胞紫外線照射前，L_ 147108.doc •26- 201110995 或D-蛋胺酸添加的效果之棒狀圖； 圖2係對於正常人類真皮纖維芽細胞紫外線照射後，D_ 蛋胺酸添加的效果之棒狀圖； • 圖3係對於紫外線照射小鼠之皮膚厚增加，D-蛋胺酸投 - 與的效果之棒狀圖； 圖4係對於紫外線照射小鼠之皺紋形成，队蛋胺酸投與 的效果之標繪圖；及 圖5係對於紫外線照射小鼠之皺紋形成，乙、或蛋胺酸 投與的效果之標繪圖。 欠 I47108.doc •27·

Claims (1)

  1. 201110995 七、申請專利範圍： 1. 種表外線傷害減輕之經口組合物，其特徵為：含有選 自由蛋胺酸、與其衍生物及/或鹽所組成之群組的一種或 兩種以上之化合物。 2. 如請求項1之組合物，其中該蛋胺酸為D體。 3. 如請求項1或2之組合物’其係皺紋抑制劑。 4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其係作為皮膚疾患用 '^樂品使用D 5.如請求項4之組合物，其卡該皮膚疾患係選自由紅斑、 光皮膚k、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇 炎、FaVre-Racouchot病、光線過敏症、光接觸皮膚炎、 伯洛克（berloque)皮膚炎、光線過敏性藥疹、多形曰光 療、接難狀水泡症、日光葬麻療、慢性光線過敏性皮 膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、紫f症（？。咖叫、縫 皮病、Hartnup病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癖、 Daner病、毛孔性紅色粃糠疹、酒糟狀皮膚炎、異位性 皮膚炎、肝斑、單純性癌療、紅斑性狼瘡、扁平上皮 癌:基底細胞癌及波文氏（BQWen)病所組成之群組。 6.:凊求項4或5之組合物，其中該皮膚疾患用醫藥品係皮 膚疾患用治療劑。 其中該皮膚疾患用醫藥品係皮 如請求項4或5之組合物， 膚疾患用預防劑。 8. 如請求項1或2之組合物， 9. 如請求項1或2之組合物 其係作為食品使用。 ，其係作為白内障用醫藥品使 147108.doc 201110995 用。 10.如請求項9之組合物 用治療劑或白内障用 ，其中該白内障用醫藥品係白内障 預防劑。 147108.doc
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