JP2012077022A - Il−8発現抑制組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】日常的に使用でき、安定かつ安全なIL−8発現抑制組成物と、これを含む皮膚外用剤、医薬品組成物及び食品組成物とを開発する。
【解決手段】本発明は、D−メチオニンと、その誘導体及び/又は塩とからなる群から選択される1種類又は2種類以上の化合物を含むIL−8発現抑制組成物を提供する。前記組成物は、皮膚外用剤と、皮膚疾患治療及び/又は予防用医薬品組成物と、食品組成物との場合がある。本発明の組成物は、IL−8は発現するが、IL−6及びTNF−αは発現しない疾患の治療に用いられる場合がある。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、D−メチオニンと、その誘導体及び/又は塩とからなる群から選択される1種類又は2種類以上の化合物を含むIL−8発現抑制組成物を提供する。前記組成物は、皮膚外用剤と、皮膚疾患治療及び/又は予防用医薬品組成物と、食品組成物との場合がある。本発明の組成物は、IL−8は発現するが、IL−6及びTNF−αは発現しない疾患の治療に用いられる場合がある。
【選択図】なし
Description
本発明は、D−メチオニンと、その誘導体及び/又は塩とからなる群から選択される1種類又は2種類以上の化合物を含む、IL−8発現抑制組成物と、D−メチオニンと、その誘導体及び/又は塩とからなる群から選択される1種類又は2種類以上の化合物を投与するステップを含む、発現が増大されたIL−8によって生じる皮膚疾患及び皮膚の美容状態の改善方法に関する。
紫外線は、約320nmより長い長波長域紫外線(UV−A)と、約320〜約280nmの中波長域紫外線(UV−B)と、約280nmより短い短波長域紫外線(UV−C)とに分類される。このうちUV−Cはオゾン層に吸収されるので地上に達する太陽光には含まれない。UV−Aはオゾン層に吸収されず、UV−Bはオゾン層に部分的にしか吸収されないため、両方とも地上に達する太陽光に含まれるが、皮膚障害の主な原因はUV−Bであると考えられている。UV−BのほうがUV−Aより1000分の1の光量で皮膚障害を起こすからである。非特許文献1によると、紫外線が関与する疾病には、シワ、紅斑、色素性乾皮症、慢性光線性皮膚炎、扁平上皮癌、基底細胞癌、悪性黒色腫、Bowen病、日光角化症、光線過敏症、種痘様水疱症及び光接触皮膚炎が、非特許文献2によると、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Favre−Racouchot病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Hartnup病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Darier病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹及びエリテマトーデス等が挙げられる。
紫外線による皮膚障害には、DNAにおけるチミンダイマー生成による突然変異誘発と、活性酸素種による酸化ストレス亢進との他、向炎症性サイトカインを介するシグナル伝達による細胞増殖及び/又は炎症反応の亢進が重要な役割を果たしている(非特許文献3)。例えば、UV−B照射後のケラチノサイトで発現が誘導される代表的なサイトカインは、腫瘍壊死因子(TNF)−α、インターロイキン−6及びインターロイキン−8(以下、それぞれ「IL−6」及び「IL−8」という。なお、ヒトIL−8のマウスのホモログはKCである。)である(非特許文献4、5)。また、SKH−1ヘアレスマウスを用いた実験から、UV−B照射によるIL−6及びIL−8の発現には、p38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)のシグナル伝達経路の活性化が関与することが示唆されている(非特許文献6)。
本発明の発明者たちは、グルタミン、プロリン、システイン、メチオニン、セリンのようなアミノ酸、特にこれらのD−体と、その誘導体及び/又は塩とから選択される1種類又は2種類以上の化合物を含む紫外線障害の予防及び/又は軽減組成物を提供した(特許文献1ないし9)。本発明の発明者たちは、前記紫外線障害の予防及び/又は軽減組成物の作用機序を検討する過程で、UV−B照射後のケラチノサイトで発現が誘導されるサイトカインのTNF−α、IL−6及びIL−8のうち、IL−8の発現だけがD−メチオニンによって抑制されることを発見した。IL−8単独の過剰発現が関与することが示唆される疾患には、壊疽性膿皮症及び角膜潰瘍が知られている(非特許文献7及び8)。そこで、TNF−α及びIL−6を含む向炎症性サイトカインのうちIL−8だけが過剰発現することが原因と考えられる、壊疽性膿皮症及び角膜潰瘍のような疾患の予防及び/又は治療剤を開発することが可能になった。
また、紫外線が関与する疾病として列挙された疾患のうち、紅斑(非特許文献9)、色素性乾皮症(非特許文献10)、扁平上皮癌(非特許文献11)、基底細胞癌(非特許文献12)、悪性黒色腫(非特許文献13)、Bowen病(非特許文献14)、日光角化症(非特許文献15)、光線過敏症(非特許文献16)、日光皮膚炎(非特許文献17)、光線角化症(非特許文献18)、多形日光疹(非特許文献19)、日光蕁麻疹(非特許文献20)、慢性光線過敏性皮膚炎(非特許文献21)、皮膚筋炎(非特許文献22)、扁平苔癬(非特許文献23)、酒さ(非特許文献24)、アトピー性皮膚炎(非特許文献25)、肝斑(非特許文献26)、単純性疱疹(非特許文献27)、エリテマトーデス(非特許文献28)は、IL−8の過剰発現を伴うことが報告されている。
さらに、紫外線曝露は皮膚疾患だけでなく眼疾患、特に、白内障の原因の1つであると考えられている。マウスでは長時間紫外線曝露が水晶体の前部皮質に白濁を生じさせ、実験的に白内障モデルを作製することができることが知られている(非特許文献29)。また、老人性白内障の原因の1つは紫外線である考えられており(非特許文献30)、Zigmanらは、マニラ、タンパ及びロチェスターでの疫学的調査によって、紫外線の照射量と、白内障の発生率とに相関があり、紫外線は白内障のリスク因子であることを示した(非特許文献31)。
またさらに、乾癬(非特許文献32)及び強皮症(非特許文献33)についてもIL−8の過剰発現が報告されている。そして、慢性光線性皮膚炎(非特許文献34)、種痘様水疱症(非特許文献35)、光接触皮膚炎(非特許文献34)及び慢性光線皮膚症(非特許文献34)については、向炎症性サイトカインの過剰発現が報告されている。光線口唇炎及びベルロック皮膚炎についても病態が炎症であるため、向炎症性サイトカインの過剰発現を伴うことが予想される。
IL−8のみの発現を抑制する組成物は、向炎症性サイトカイン一般の発現抑制剤とは薬理学的な作用点が異なる。そこで、前記向炎症性サイトカイン一般の発現抑制剤と併用し、及び/又は、差次的に使用することに有用性がある。連続投与による耐性又は抵抗性形成、他の併発疾患の治療剤との併用による拮抗、その他の有害事象を回避することが期待できるからである。そこで、IL−8とともに他の向炎症性サイトカインの過剰発現が関与することが示唆される疾患を治療する目的で、IL−8のみの発現を抑制する組成物を投与する場合がある。
皮膚疾患最新の治療 2005−2006(南江堂)
標準皮膚科学 第7版(医学書院)
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従来知られているIL−8の発現抑制剤は、TNF−α、IL−6等の向炎症性サイトカインのうち少なくとも2種類に対して同時に作用するものが多く、IL−8だけに作用するものとしては、siRNA、miRNA、アンチセンス核酸、DNA/RNAキメラポリヌクレオチドその他の配列特異的遺伝子発現抑制剤しかない。しかし、かかる配列特異的遺伝子発現抑制剤は、製造工数が比較的多く、高価であり、安定性に問題がある。また、IL−8の配列のみと相補的な配列を有するものであっても、siRNA等はIL−8に非特異的な副作用を示すことがある。そこで、日常的に使用できる安定かつ安全なIL−8発現抑制組成物を開発する必要がある。
本発明は、D−メチオニンと、その誘導体及び/又は塩とからなる群から選択される1種類又は2種類以上の化合物を含む、IL−8発現抑制組成物を提供する。
前記IL−8発現抑制組成物は、壊疽性膿皮症、角膜潰瘍、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Favre−Racouchot病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Hartnup病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Darier病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌及び、Bowen病、白内障、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される、1種類又は2種類以上の疾患の治療のための医薬品として用いられる場合がある。
前記IL−8発現抑制組成物は、皮膚外用剤として適用される場合がある。
前記IL−8発現抑制組成物は、皮膚疾患用医薬品として用いられる場合がある。
前記IL−8発現抑制組成物は、壊疽性膿皮症、角膜潰瘍、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Favre−Racouchot病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Hartnup病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Darier病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Bowen病、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される1種類又は2種類以上の疾患の治療に用いられる場合がある。
本発明のIL−8発現抑制組成物は治療剤の場合がある。
本発明のIL−8発現抑制組成物は予防剤の場合がある。
本発明のIL−8発現抑制組成物は食品として用いられる場合がある。
本発明は、D−メチオニンと、その誘導体及び/又は塩とからなる群から選択される1種類又は2種類以上の化合物を含むIL−8発現抑制組成物を投与するステップを含む、疾患を治療及び/又は予防する方法を提供する。前記疾患は、TNF−α、IL−6その他の向炎症性サイトカインのうち少なくとも1種類は発現しないが、IL−8は発現する疾患の場合がある。前記疾患は、壊疽性膿皮症及び角膜潰瘍を含むが、これらに限定されない。あるいは、前記疾患は、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Favre−Racouchot病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Hartnup病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Darier病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Bowen病、白内障、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される、1種類又は2種類以上の疾患の場合がある。
本発明は、D−メチオニンと、その誘導体及び/又は塩とからなる群から選択される1種類又は2種類以上の化合物を含むIL−8発現抑制組成物を投与するステップを含む、皮膚疾患を治療及び/又は予防する方法を提供する。前記疾患は、TNF−α、IL−6その他の向炎症性サイトカインのうち少なくとも1種類は発現しないが、IL−8は発現する疾患の場合がある。前記疾患は、壊疽性膿皮症を含むが、これらに限定されない。あるいは、前記疾患は、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Favre−Racouchot病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Hartnup病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Darier病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Bowen病、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される紫外線による皮膚障害の場合がある。
本発明で用いられるところの炎症とは、細菌、ウイルスなどの生物学的因子か、外傷、火傷、凍傷、放射線、紫外線などの物理的因子か、強酸、強アルカリその他の化合物などの化学的因子かによって生じる生体応答を指し、充血、腫れ、発熱、痛みなどの症状を伴う場合がある。
本発明は、D−メチオニンと、その誘導体及び/又は塩とからなる群から選択される1種類又は2種類以上の化合物を含む、IL−8発現抑制組成物を投与するステップを含む、皮膚の美容状態の改善方法を提供する。前記皮膚の美容状態の改善方法において、前記D−メチオニンと、その誘導体及び/又は塩とからなる群から選択される1種類又は2種類以上の化合物を含む、IL−8発現抑制組成物は、皮膚外用剤及び食品の場合がある。前記皮膚外用剤は化粧品を含む場合がある。
本発明の皮膚の美容状態の改善方法において、皮膚の美容状態の改善とは、シワ抑制の場合があるが、これらに限定されない。
本明細書においてD−メチオニンの「塩」とは、D−メチオニンのIL−8の発現の抑制効果を損なわないことを条件として、金属塩、アミン塩等を含むいずれかの塩をいう。前記金属塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を含む場合がある。前記アミン塩は、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩等を含む場合がある。
本明細書においてD−メチオニンの「誘導体」とは、D−メチオニンのIL−8の発現の抑制効果を損なわないことを条件として、D−メチオニン分子が、アミノ基か、カルボキシル基か、側鎖かにおいて、いずれかの原子団と共有結合したものを指す。前記いずれかの原子団は、N−フェニルアセチル基、4,4’−ジメトキシトリチル(DMT)基等のような保護基と、タンパク質、ペプチド、糖、脂質、核酸等のような生体高分子と、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリビニル、ポリエステル等のような合成高分子と、エステル基等のような官能基とを含むがこれらに限定されない。前記エステル基は、例えば、メチルエステル、エチルエステルその他の脂肪族エステルか、芳香族エステルかを含む場合がある。
アミノ酸には光学異性体としてL−体とD−体とがあるが、天然のタンパク質はL−アミノ酸がペプチド結合したものであり、細菌の細胞壁などの例外を除きL−アミノ酸のみが利用されていることから、ヒトを始めとする哺乳類にはL−アミノ酸のみが存在し、L−アミノ酸のみを利用していると考えられてきた。(木野内忠稔ら、蛋白質 核酸 酵素、50:453−460 (2005)、レーニンジャーの新生化学[上]第2版 pp132−147 (1993) 廣川書店、ハーパー・生化学 原書22版 pp21−30(1991) 丸善)したがって、従前より、学術的にも産業的にもアミノ酸としてはL−アミノ酸のみが専ら使用されてきた。
例外的にD−アミノ酸が使用されるケースとしては、細菌に産生させる抗生物質の原料として使用する場合、及びアミノ酸を化学合成した際に等量得られるL−アミノ酸とD−アミノ酸混合物からL−アミノ酸のみを分取するコストを省くために、そのままDL−アミノ酸混合物としてD−アミノ酸を使用している食品添加物の例がある。しかし、L−アミノ酸を含まないD−アミノ酸だけを生理活性物質として産業的に使用している例は従来なかった。
D−セリンやD−アスパラギン酸はD−体の割合が高いことから比較的研究が進んでいる。D−セリンは大脳、海馬に局在し、脳内のNMDA受容体の調節因子で明らかにされている。D−アスパラギン酸は精巣や松果体に局在が認められ、ホルモン分泌の制御に関与していることが示されている(特開2005−3558号公報)。しかし皮膚、特に紫外線障害におけるL―及びD−メチオニンの生理作用は明らかにされていない。
以下の実施例に示すとおり、D−メチオニンについてIL−8の発現を抑制する効果はこれまで知られていなかった。したがって本発明のD−メチオニンを含むIL−8発現抑制組成物は新規発明である。
近年、ddYマウスに10mMのD−アミノ酸水溶液を2週間自由摂取させた後、各器官でD−アミノ酸濃度を測定したところ、松果体では松果体1腺あたり3−1000 pmolであり、脳組織では湿質量1グラムあたり2−500nmolであることが報告された(Morikawa,A.ら、Amino Acids,32:13−20(2007))。これに基づいて、以下に説明する本発明の組成物に含まれるD−メチオニンの一日摂取量の下限が算出された。
本発明のD−メチオニンは、以下の実施例に示すとおり、単体で培養ヒト表皮角化細胞に対して100μMの濃度で紫外線障害におけるIL−8の発現を抑制する効果を有する。したがって、本発明の皮膚外用剤、医薬品組成物及び食品組成物に含まれるD−メチオニンの量は、この濃度のD−メチオニンが生体皮膚組織の線維芽細胞に送達されることを条件として、いかなる含有量であってもかまわない。本発明の組成物が内服剤の場合におけるD−メチオニンの含有量は、0.000001質量%〜100質量%の範囲であればよい。本発明の組成物が内服剤の場合におけるD−メチオニンの含有量は、0.000002質量%〜80質量%が望ましく、0.00002質量%〜60質量%であることが最も望ましい。なお、本発明の組成物に含まれるD−メチオニンの一日摂取量の下限は、体重1kgあたり0.01ngであればよく、0.1ngが好ましく、1ngがより好ましい。
本発明の医薬品組成物は、D−メチオニンの単体、D−メチオニンの塩及び/又は生体内で薬物代謝酵素その他によってD−メチオニンを放出できる誘導体に加えて、IL−8の発現の抑制効果を損なわないことを条件として、さらに1種類又は2種類以上の薬学的に許容される添加物を含む場合がある。前記添加物は、希釈剤及び膨張剤と、結合剤及び接着剤と、滑剤と、流動促進剤と、可塑剤と、崩壊剤と、担体溶媒と、緩衝剤と、着色料と、香料と、甘味料と、防腐剤及び安定化剤と、吸着剤と、当業者に知られたその他の医薬品添加剤とを含むが、これらに限られない。
本発明の皮膚外用剤は、有効成分として、D−メチオニン、D−メチオニンの塩及び/又は生体内で薬物代謝酵素その他によってD−メチオニンを放出できる誘導体のみを使用して調製することも可能であるが、通常本発明の効果を損なわない範囲で、医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる他の成分を、必要に応じて適宜配合することができる。前記他の成分(任意配合成分)としては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、pH調整剤、中和剤等が挙げられる。
本発明の食品組成物は、D−メチオニン、D−メチオニンの塩及び/又は生体内で薬物代謝酵素その他によってD−メチオニンを放出できる誘導体に加えて、D−メチオニンのIL−8の発現の抑制効果を損なわないことを条件として、調味料、着色料、保存料その他の食品として許容される成分を含む場合がある。
本発明の食品組成物は、例えば、清涼飲料、グミ、キャンディー、錠菓等、従来食品組成物に用いるものであればいずれでもよく、前記例示に限定されるものでない。
以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。
本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。
メチオニンのIL−8、IL−6及びTNF−αの発現に対する効果
細胞培養
細胞は、正常ヒト表皮角化細胞(#C−001−5C、Cascade Biologics,Inc)が用いられた。前記細胞は、6ウェルの培養ディッシュ(353046、日本ベクトン株式会社)に1ウェルあたり1.5x105個となるように播種された。細胞培養は、正常ヒト表皮角化細胞の専用培地(HuMedia−KG2(KK−2150S)、倉敷紡績株式会社)を用いて、37°C、5%CO2及び飽和水蒸気雰囲気下で24時間行われた。
細胞培養
細胞は、正常ヒト表皮角化細胞(#C−001−5C、Cascade Biologics,Inc)が用いられた。前記細胞は、6ウェルの培養ディッシュ(353046、日本ベクトン株式会社)に1ウェルあたり1.5x105個となるように播種された。細胞培養は、正常ヒト表皮角化細胞の専用培地(HuMedia−KG2(KK−2150S)、倉敷紡績株式会社)を用いて、37°C、5%CO2及び飽和水蒸気雰囲気下で24時間行われた。
メチオニン添加
その後、前記細胞培養は、メチオニン添加の効果を検討するために、100μMのL−メチオニン(M9625−25G、シグマアルドリッチ)か、D−メチオニン(M9375−5G、シグマアルドリッチ)かを添加した専用培地に切り換えて、37°C、5%CO2及び飽和水蒸気雰囲気下で24時間行われた。対照として、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)が同様の方法にて添加された。
その後、前記細胞培養は、メチオニン添加の効果を検討するために、100μMのL−メチオニン(M9625−25G、シグマアルドリッチ)か、D−メチオニン(M9375−5G、シグマアルドリッチ)かを添加した専用培地に切り換えて、37°C、5%CO2及び飽和水蒸気雰囲気下で24時間行われた。対照として、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)が同様の方法にて添加された。
紫外線照射
UV―B照射は、自作の紫外光露光装置(紫外線蛍光灯、東芝メディカルサプライ TOREX FL20S−E−30/DMR、2本)を用いて、培養ディッシュの蓋を除去した状態で該培養ディッシュの40cm上部から280nmないし320nmの紫外線を20mJ/cm2で照射して実施された。紫外線量はUV RADIOMETER UVR−3036/S(株式会社トプコン)を用いて測定された。
UV―B照射は、自作の紫外光露光装置(紫外線蛍光灯、東芝メディカルサプライ TOREX FL20S−E−30/DMR、2本)を用いて、培養ディッシュの蓋を除去した状態で該培養ディッシュの40cm上部から280nmないし320nmの紫外線を20mJ/cm2で照射して実施された。紫外線量はUV RADIOMETER UVR−3036/S(株式会社トプコン)を用いて測定された。
紫外線照射後、細胞は、37°C、5%CO2及び飽和水蒸気雰囲気下で6時間培養された。
IL−8、IL−6及びTNF−α遺伝子の発現量の定量
その後、培地はアスピレータで除去され、各ウェルはそれぞれPBS 2mLで2回洗浄された。各ウェルの細胞はそれぞれISOGEN(ニッポンジーン社)で破壊され、RNAが製造者の指示に従って抽出された。cDNAが定法に従って作成され、定量的PCRで用いられた。前記定量的PCRには、LightCycler(登録商標)FastStart DNA MasterPLUS SYBR Green I(カタログ番号03 515 885 001、ロシュ)が用いられた。IL−8、IL−6、TNF−α及びGAPDH遺伝子を増幅するために、配列番号1及び2と、配列番号3及び4と、配列番号5及び6と、配列番号7及び8との順方向及び逆方向プライマーそれぞれが用いられた。PCRは、95°C、15分間を1回と、95°C、15秒間、65°C、20秒間及び72°C、20秒間を42回との反応条件で行われた。IL−8、IL−6及びTNF−α遺伝子の発現量は、LightCycler Software Ver.3.5(ロシュ)で解析され、GAPDH遺伝子の発現量で標準化された。
その後、培地はアスピレータで除去され、各ウェルはそれぞれPBS 2mLで2回洗浄された。各ウェルの細胞はそれぞれISOGEN(ニッポンジーン社)で破壊され、RNAが製造者の指示に従って抽出された。cDNAが定法に従って作成され、定量的PCRで用いられた。前記定量的PCRには、LightCycler(登録商標)FastStart DNA MasterPLUS SYBR Green I(カタログ番号03 515 885 001、ロシュ)が用いられた。IL−8、IL−6、TNF−α及びGAPDH遺伝子を増幅するために、配列番号1及び2と、配列番号3及び4と、配列番号5及び6と、配列番号7及び8との順方向及び逆方向プライマーそれぞれが用いられた。PCRは、95°C、15分間を1回と、95°C、15秒間、65°C、20秒間及び72°C、20秒間を42回との反応条件で行われた。IL−8、IL−6及びTNF−α遺伝子の発現量は、LightCycler Software Ver.3.5(ロシュ)で解析され、GAPDH遺伝子の発現量で標準化された。
IL−8の発現量の測定結果
図1にUV−B 20mJ/cm2の紫外線照射による表皮角化細胞のIL−8の発現に対するメチオニンの効果を調べた実験の結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で5回繰り返した実験結果の測定値の標準誤差を示す。スチューデントのt検定において、アステリスク(*)はp値が5%未満であり、アステリスク(**)はp値が1%未満であることを示す。
図1にUV−B 20mJ/cm2の紫外線照射による表皮角化細胞のIL−8の発現に対するメチオニンの効果を調べた実験の結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で5回繰り返した実験結果の測定値の標準誤差を示す。スチューデントのt検定において、アステリスク(*)はp値が5%未満であり、アステリスク(**)はp値が1%未満であることを示す。
IL−8の発現量の測定値は、UV−B照射かつメチオニン非添加群(UVB(+)PBS)で2.06、UV−B照射かつL−メチオニン添加群(UVB(+)L−Met)で1.72、UV−B照射かつD−メチオニン添加群(UVB(+)D−Met)で0.74、UV−B非照射かつメチオニン非添加群(UVB(−)PBS)で0.24であった。以上の結果から、D−メチオニンはUV−B照射によって増大される表皮角化細胞のIL−8の発現を統計学的に有意に抑制することが示された。
IL−6の発現量の測定結果
図2にUV−B 20mJ/cm2の紫外線照射による表皮角化細胞のIL−6の発現に対するメチオニンの効果を調べた実験の結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で5回繰り返した実験結果の測定値の標準誤差を示す。スチューデントのt検定において、アステリスク(*)はp値が5%未満であり、アステリスク(**)はp値が1%未満であることを示す。
図2にUV−B 20mJ/cm2の紫外線照射による表皮角化細胞のIL−6の発現に対するメチオニンの効果を調べた実験の結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で5回繰り返した実験結果の測定値の標準誤差を示す。スチューデントのt検定において、アステリスク(*)はp値が5%未満であり、アステリスク(**)はp値が1%未満であることを示す。
IL−6の発現量の測定値は、UV−B照射かつメチオニン非添加群(UVB(+)PBS)で0.91、UV−B照射かつL−メチオニン添加群(UVB(+)L−Met)で0.90、UV−B照射かつD−メチオニン添加群(UVB(+)D−Met)で0.90、UV−B非照射かつメチオニン非添加群(UVB(−)PBS)で0.21であった。以上の結果から、D−メチオニンはUV−B照射によって増大される表皮角化細胞のIL−6の発現を統計学的に有意に抑制しないことが示された。
TNF−αの発現量の測定結果
図3にUV−B 20mJ/cm2の紫外線照射による表皮角化細胞のTNF−αの発現に対するメチオニンの効果を調べた実験の結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で5回繰り返した実験結果の測定値の標準誤差を示す。スチューデントのt検定において、アステリスク(*)はp値が5%未満であり、アステリスク(**)はp値が1%未満であることを示す。
図3にUV−B 20mJ/cm2の紫外線照射による表皮角化細胞のTNF−αの発現に対するメチオニンの効果を調べた実験の結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で5回繰り返した実験結果の測定値の標準誤差を示す。スチューデントのt検定において、アステリスク(*)はp値が5%未満であり、アステリスク(**)はp値が1%未満であることを示す。
TNF−αの発現量の測定値は、UV−B照射かつメチオニン非添加群(UVB(+)PBS)で1.87、UV−B照射かつL−メチオニン添加群(UVB(+)L−Met)で1.78、UV−B照射かつD−メチオニン添加群(UVB(+)D−Met)で1.46、UV−B非照射かつメチオニン非添加群(UVB(−)PBS)で0.69であった。以上の結果から、D−メチオニンはUV−B照射によって増大される表皮角化細胞のTNF−αの発現を統計学的に有意に抑制しないことが示された。
結論
本実施例の実験結果から、D−メチオニンにはIL−8の発現抑制効果が認められたが、IL−6及びTNF−αの発現抑制効果は認められなかった。また、D−メチオニンは、紫外線照射だけでなく、他の因子によって増大されるIL−8の発現を抑制するのにも有効であることが示唆された。
本実施例の実験結果から、D−メチオニンにはIL−8の発現抑制効果が認められたが、IL−6及びTNF−αの発現抑制効果は認められなかった。また、D−メチオニンは、紫外線照射だけでなく、他の因子によって増大されるIL−8の発現を抑制するのにも有効であることが示唆された。
本発明にもとづいてD−メチオニンを含む、乳液製剤、貼付剤、錠剤、ソフトカプセル、顆粒、ドリンク、キャンディー、クッキー、味噌、フレンチドレッシング、マヨネーズ、フランスパン、醤油、ヨーグルト、ふりかけ、調味料・納豆のたれ、納豆、もろみ黒酢、クリーム、ボディー用クリーム、ジェル剤、ピールオフマスク、含浸マスク、乳液、化粧水及びエアゾール剤の配合例を以下に示す。これらの配合例は例示を目的として列挙されるものであって本発明の技術的範囲を限定することを意図するものではない。
配合例1(乳液製剤)
(組成物) 配合量(質量%)
D−メチオニン 0.42
ベヘニルアルコール 0.2
セタノール 0.5
グリセリンモノ脂肪酸エステル 1.8
硬化ヒマシ油POE(60) 1
白色ワセリン 2
流動パラフィン 10
ミリスチン酸イソプロピル 3
メチルポリシロキサン(6cs) 1
濃グリセリン 13
ジプロピレングリコール 2
カルボキシビニルポリマー 0.25
ヒアルロン酸ナトリウム 0.005
水酸化カリウム 適量
乳酸 適量
エデト酸ナトリウム 適量
エチルパラベン 適量
精製水 残余
100.000
(組成物) 配合量(質量%)
D−メチオニン 0.42
ベヘニルアルコール 0.2
セタノール 0.5
グリセリンモノ脂肪酸エステル 1.8
硬化ヒマシ油POE(60) 1
白色ワセリン 2
流動パラフィン 10
ミリスチン酸イソプロピル 3
メチルポリシロキサン(6cs) 1
濃グリセリン 13
ジプロピレングリコール 2
カルボキシビニルポリマー 0.25
ヒアルロン酸ナトリウム 0.005
水酸化カリウム 適量
乳酸 適量
エデト酸ナトリウム 適量
エチルパラベン 適量
精製水 残余
100.000
配合例2(貼付剤)
(組成物) 配合量(質量%)
D−メチオニン 0.3
ポリアクリル酸 3
ポリアクリル酸ナトリウム 2.5
ゼラチン 0.5
カルボキシメチルセルロースナトリウム 4
ポリビニルアルコール 0.3
濃グリセリン 14
1,3−ブチレングリコール 12
水酸化アルミニウム 0.1
エデト酸ナトリウム 0.03
メチルパラベン 0.1
精製水 残余
100.00
配合例3(錠剤)
(組成物) 配合量(mg/1錠中)
D−メチオニン 360.5
乳糖 102.4
カルボキシメチルセルロースカルシウム 29.9
ヒドロキシプロピルセルロース 6.8
ステアリン酸マグネシウム 5.2
結晶セルロース 10.2
515.0
(組成物) 配合量(質量%)
D−メチオニン 0.3
ポリアクリル酸 3
ポリアクリル酸ナトリウム 2.5
ゼラチン 0.5
カルボキシメチルセルロースナトリウム 4
ポリビニルアルコール 0.3
濃グリセリン 14
1,3−ブチレングリコール 12
水酸化アルミニウム 0.1
エデト酸ナトリウム 0.03
メチルパラベン 0.1
精製水 残余
100.00
配合例3(錠剤)
(組成物) 配合量(mg/1錠中)
D−メチオニン 360.5
乳糖 102.4
カルボキシメチルセルロースカルシウム 29.9
ヒドロキシプロピルセルロース 6.8
ステアリン酸マグネシウム 5.2
結晶セルロース 10.2
515.0
配合例4(錠剤)
(組成物) 配合量(mg/1錠中)
ショ糖エステル 70
結晶セルロース 74
メチルセルロース 36
グリセリン 25
D−メチオニン 475
N−アセチルグルコサミン 200
ヒアルロン酸 150
ビタミンE 30
ビタミンB6 20
ビタミンB2 10
α−リポ酸 20
コエンザイムQ10 40
セラミド(コンニャク抽出物) 50
L−プロリン 300
1500
(組成物) 配合量(mg/1錠中)
ショ糖エステル 70
結晶セルロース 74
メチルセルロース 36
グリセリン 25
D−メチオニン 475
N−アセチルグルコサミン 200
ヒアルロン酸 150
ビタミンE 30
ビタミンB6 20
ビタミンB2 10
α−リポ酸 20
コエンザイムQ10 40
セラミド(コンニャク抽出物) 50
L−プロリン 300
1500
配合例5(ソフトカプセル)
(組成物) 配合量(mg/1カプセル中)
食用大豆油 530
トチュウエキス 50
ニンジンエキス 50
D−メチオニン 100
ローヤルゼリー 50
マカ 30
GABA 30
ミツロウ 60
ゼラチン 375
グリセリン 120
グリセリン脂肪酸エステル 105
1500
(組成物) 配合量(mg/1カプセル中)
食用大豆油 530
トチュウエキス 50
ニンジンエキス 50
D−メチオニン 100
ローヤルゼリー 50
マカ 30
GABA 30
ミツロウ 60
ゼラチン 375
グリセリン 120
グリセリン脂肪酸エステル 105
1500
配合例6(ソフトカプセル)
(組成物) 配合量(mg/1カプセル中)
玄米胚芽油 659
D−メチオニン 500
レスベラトロール 1
ハス胚芽エキス 100
エラスチン 180
DNA 30
葉酸 30
1500
(組成物) 配合量(mg/1カプセル中)
玄米胚芽油 659
D−メチオニン 500
レスベラトロール 1
ハス胚芽エキス 100
エラスチン 180
DNA 30
葉酸 30
1500
配合例7(顆粒)
(組成物) 配合量(mg/1包中)
D−メチオニン 400
ビタミンC 100
大豆イソフラボン 250
還元乳糖 300
大豆オリゴ糖 36
エリスリトール 36
デキストリン 30
香料 24
クエン酸 24
1200
(組成物) 配合量(mg/1包中)
D−メチオニン 400
ビタミンC 100
大豆イソフラボン 250
還元乳糖 300
大豆オリゴ糖 36
エリスリトール 36
デキストリン 30
香料 24
クエン酸 24
1200
配合例8(ドリンク)
(組成物) 配合量(g/60mL中)
トチュウエキス 1.6
ニンジンエキス 1.6
D−メチオニン 1.6
還元麦芽糖水飴 28
エリスリトール 8
クエン酸 2
香料 1.3
N−アセチルグルコサミン 1
ヒアルロン酸Na 0.5
ビタミンE 0.3
ビタミンB6 0.2
ビタミンB2 0.1
α−リポ酸 0.2
コエンザイムQ10 1.2
セラミド(コンニャク抽出物) 0.4
L−プロリン 2
精製水 残余
60.0
(組成物) 配合量(g/60mL中)
トチュウエキス 1.6
ニンジンエキス 1.6
D−メチオニン 1.6
還元麦芽糖水飴 28
エリスリトール 8
クエン酸 2
香料 1.3
N−アセチルグルコサミン 1
ヒアルロン酸Na 0.5
ビタミンE 0.3
ビタミンB6 0.2
ビタミンB2 0.1
α−リポ酸 0.2
コエンザイムQ10 1.2
セラミド(コンニャク抽出物) 0.4
L−プロリン 2
精製水 残余
60.0
配合例9(キャンディー)
(組成物) 配合量(質量%)
砂糖 50
水飴 48
D−メチオニン 1
香料 1
100
(組成物) 配合量(質量%)
砂糖 50
水飴 48
D−メチオニン 1
香料 1
100
配合例10(クッキー)
(組成物) 配合量(質量%)
薄力粉 45
バター 17.5
グラニュー糖 20
D−メチオニン 4
卵 12.5
香料 1
100.0
(組成物) 配合量(質量%)
薄力粉 45
バター 17.5
グラニュー糖 20
D−メチオニン 4
卵 12.5
香料 1
100.0
配合例10(クッキー)の製造方法
バターを撹拌しながらグラニュー糖を徐々に添加し、卵、D−メチオニン及び香料を添加して撹拌した。十分に混合した後、均一に振るった薄力粉を加えて低速で撹拌し、塊状で冷蔵庫で寝かせた。その後、成型し170°C 15分間焼成しクッキーとした。
バターを撹拌しながらグラニュー糖を徐々に添加し、卵、D−メチオニン及び香料を添加して撹拌した。十分に混合した後、均一に振るった薄力粉を加えて低速で撹拌し、塊状で冷蔵庫で寝かせた。その後、成型し170°C 15分間焼成しクッキーとした。
配合例11(味噌)
(組成物) 配合量(g)
大豆 1000
米麹 1000
塩 420
D−メチオニン 158
水 残余
4000
(組成物) 配合量(g)
大豆 1000
米麹 1000
塩 420
D−メチオニン 158
水 残余
4000
配合例11(味噌)の製造方法
米麹と塩とをよく混ぜ合わせる。洗浄した大豆を3倍量の水に一晩つけた後に水を切り、新しい水を加えながら煮込み、ざるにあける。煮汁(種水)を集め、D−メチオニンを10%w/vとなるように溶解する。煮あがった豆を直ちにすりつぶし、塩を混ぜた米麹を加えて、上記のD−メチオニンを溶解した種水を足しながら粘土程の固さになるまでむらなく混ぜ合わせる。団子状に丸めたものを桶に隙間のない様に隅々まで、しっかりと詰め込み、表面を平らにしてラップで覆い密封する。3箇月後に容器を移し変え、表面を平らにしてラップで覆う。なお、D−メチオニンを種水に加える代わりに、D−メチオニンを多く産生する米麹を用いてもよい。前記米麹を得るには、特開2008−185558に記載の方法でD−メチオニンを定量することにより選抜することができる。また、市販の味噌にD−メチオニン又はその塩を加えてもよい。
米麹と塩とをよく混ぜ合わせる。洗浄した大豆を3倍量の水に一晩つけた後に水を切り、新しい水を加えながら煮込み、ざるにあける。煮汁(種水)を集め、D−メチオニンを10%w/vとなるように溶解する。煮あがった豆を直ちにすりつぶし、塩を混ぜた米麹を加えて、上記のD−メチオニンを溶解した種水を足しながら粘土程の固さになるまでむらなく混ぜ合わせる。団子状に丸めたものを桶に隙間のない様に隅々まで、しっかりと詰め込み、表面を平らにしてラップで覆い密封する。3箇月後に容器を移し変え、表面を平らにしてラップで覆う。なお、D−メチオニンを種水に加える代わりに、D−メチオニンを多く産生する米麹を用いてもよい。前記米麹を得るには、特開2008−185558に記載の方法でD−メチオニンを定量することにより選抜することができる。また、市販の味噌にD−メチオニン又はその塩を加えてもよい。
配合例12(フレンチドレッシング)
(組成物) 配合量(g)
サラダ油 27
酢 30
塩化ナトリウム 0.9
D−メチオニン 1.1
胡椒 1
60.0
(組成物) 配合量(g)
サラダ油 27
酢 30
塩化ナトリウム 0.9
D−メチオニン 1.1
胡椒 1
60.0
配合例12(フレンチドレッシング)の製造方法
酢に塩化ナトリウム及びD−メチオニンを加えた後に、よく攪拌して溶解する。サラダ油を加えて、よく攪拌し胡椒を加える。
酢に塩化ナトリウム及びD−メチオニンを加えた後に、よく攪拌して溶解する。サラダ油を加えて、よく攪拌し胡椒を加える。
配合例13(マヨネーズ)
(組成物) 配合量(g)
サラダ油 134
酢 5
塩化ナトリウム 0.9
D−メチオニン 1
卵黄 18
砂糖 0.2
胡椒 0.9
160.0
(組成物) 配合量(g)
サラダ油 134
酢 5
塩化ナトリウム 0.9
D−メチオニン 1
卵黄 18
砂糖 0.2
胡椒 0.9
160.0
配合例13(マヨネーズ)の製造方法
卵黄(室温)に酢、塩化ナトリウム、D−メチオニン及び胡椒を加えて、泡立て器で十分に攪拌する。サラダ油を少しずつ加えながら攪拌を継続してエマルジョンにする。最後に砂糖を加えて攪拌する。
卵黄(室温)に酢、塩化ナトリウム、D−メチオニン及び胡椒を加えて、泡立て器で十分に攪拌する。サラダ油を少しずつ加えながら攪拌を継続してエマルジョンにする。最後に砂糖を加えて攪拌する。
配合例14(フランスパン)
(組成物) 配合量(g)
強力粉 140
薄力粉 60
塩化ナトリウム 3
砂糖 6
D−メチオニン 2
ドライイースト 4
ぬるま湯 128
343
(組成物) 配合量(g)
強力粉 140
薄力粉 60
塩化ナトリウム 3
砂糖 6
D−メチオニン 2
ドライイースト 4
ぬるま湯 128
343
配合例14(フランスパン)の製造方法
ぬるま湯に砂糖1g及びドライイーストを入れて予備発酵させる。強力粉、薄力粉、塩化ナトリウム、砂糖5g及びD−メチオニンをボウルに入れ、その中に予備発酵させたイーストを入れる。十分捏ねた後に球状にして30°Cで一次発酵させる。生地を再度捏ねてから休ませた後に適当な形に整形して電子発酵機を用いて最終発酵させる。クープを入れて220°Cのオーブンで30分間焼く。
ぬるま湯に砂糖1g及びドライイーストを入れて予備発酵させる。強力粉、薄力粉、塩化ナトリウム、砂糖5g及びD−メチオニンをボウルに入れ、その中に予備発酵させたイーストを入れる。十分捏ねた後に球状にして30°Cで一次発酵させる。生地を再度捏ねてから休ませた後に適当な形に整形して電子発酵機を用いて最終発酵させる。クープを入れて220°Cのオーブンで30分間焼く。
配合例15(醤油)
(組成物) 配合量(g)
市販の醤油 980
D−メチオニン 20
1000
(組成物) 配合量(g)
市販の醤油 980
D−メチオニン 20
1000
配合例15(醤油)の製造方法
市販の醤油にD−メチオニンを加えてよく攪拌する。また、D−メチオニン又はその塩を加える代わりに、D−メチオニンを多く産生する麹を用いて醤油を醸造してもよい。前記麹を得るには、特開2008−185558に記載の方法でD−メチオニンを定量することにより選抜することができる。
市販の醤油にD−メチオニンを加えてよく攪拌する。また、D−メチオニン又はその塩を加える代わりに、D−メチオニンを多く産生する麹を用いて醤油を醸造してもよい。前記麹を得るには、特開2008−185558に記載の方法でD−メチオニンを定量することにより選抜することができる。
配合例16(ヨーグルト)
(組成物) 配合量(g)
牛乳 880
L.ブルガリカス菌 50
S.サーモフィルス菌 50
D−メチオニン 20
1000
(組成物) 配合量(g)
牛乳 880
L.ブルガリカス菌 50
S.サーモフィルス菌 50
D−メチオニン 20
1000
配合例16(ヨーグルト)の製造方法
40°C〜45°Cで発酵させる。他の市販の種菌を用いてもよく、市販のヨーグルトにD−メチオニンを加えてもよい。また、D−メチオニン又はその塩を加える代わりに、D−メチオニンを多く産生する菌を用いてもよい。前記菌を得るには、特開2008−185558に記載の方法でD−メチオニンを定量することにより選抜することができる。
40°C〜45°Cで発酵させる。他の市販の種菌を用いてもよく、市販のヨーグルトにD−メチオニンを加えてもよい。また、D−メチオニン又はその塩を加える代わりに、D−メチオニンを多く産生する菌を用いてもよい。前記菌を得るには、特開2008−185558に記載の方法でD−メチオニンを定量することにより選抜することができる。
配合例17(ふりかけ)
(組成物) 配合量(g)
D−メチオニン 50
のり 15
L−グルタミン酸Na 10
塩化ナトリウム 2
煎りごま 10
さば削り節 10
砂糖 1
醤油 2
100
(組成物) 配合量(g)
D−メチオニン 50
のり 15
L−グルタミン酸Na 10
塩化ナトリウム 2
煎りごま 10
さば削り節 10
砂糖 1
醤油 2
100
配合例18(調味料・納豆のたれ)
(組成物) 配合量(g)
市販の納豆のたれ 9
D−メチオニン 1
10
(組成物) 配合量(g)
市販の納豆のたれ 9
D−メチオニン 1
10
配合例19(納豆)
(組成物) 配合量(g)
市販の納豆 19.9
D−メチオニン 0.1
20.0
(組成物) 配合量(g)
市販の納豆 19.9
D−メチオニン 0.1
20.0
配合例19(納豆)の製造方法
D−メチオニン又はその塩を加える代わりに、D−メチオニンを多く産生する菌を用いて納豆を作ってもよい。前記菌を得るには、特開2008−185558に記載の方法でD−メチオニンを定量することにより選抜することができる。
D−メチオニン又はその塩を加える代わりに、D−メチオニンを多く産生する菌を用いて納豆を作ってもよい。前記菌を得るには、特開2008−185558に記載の方法でD−メチオニンを定量することにより選抜することができる。
配合例20(もろみ黒酢)
(組成物) 配合量(g)
市販のもろみ黒酢 900
D−メチオニン 100
1000
(組成物) 配合量(g)
市販のもろみ黒酢 900
D−メチオニン 100
1000
配合例20(もろみ黒酢)の製造方法
D−メチオニン又はその塩を加える代わりに、D−メチオニンを多く産生する菌を用いて酢、黒酢、もろみを作ってもよい。前記菌を得るには、特開2008−185558に記載の方法でD−メチオニンを定量することにより選抜することができる。
D−メチオニン又はその塩を加える代わりに、D−メチオニンを多く産生する菌を用いて酢、黒酢、もろみを作ってもよい。前記菌を得るには、特開2008−185558に記載の方法でD−メチオニンを定量することにより選抜することができる。
配合例21(クリーム)
(組成物) 配合量(質量%)
流動パラフィン 3
ワセリン 1
ジメチルポリシロキサン 1
ステアリルアルコール 1.8
ベヘニルアルコール 1.6
グリセリン 8
ジプロピレングリコール 5
マカデミアナッツ油 2
硬化油 3
スクワラン 6
ステアリン酸 2
ヒドロキシステアリン酸コレステリル 0.5
2−エチルヘキサン酸セチル 4
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.5
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン 3
水酸化カリウム 0.15
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.05
トリメチルグリシン 2
α−トコフェロール 2−L−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム 1
酢酸トコフェロール 0.1
D−メチオニン 4
パラベン 適量
エデト酸3ナトリウム 0.05
4−t−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン 0.05
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−2−エチルヘキサン酸グリセリル 0.05
色剤 適量
カルボキシビニルポリマー 0.05
精製水 残余
100.00
(組成物) 配合量(質量%)
流動パラフィン 3
ワセリン 1
ジメチルポリシロキサン 1
ステアリルアルコール 1.8
ベヘニルアルコール 1.6
グリセリン 8
ジプロピレングリコール 5
マカデミアナッツ油 2
硬化油 3
スクワラン 6
ステアリン酸 2
ヒドロキシステアリン酸コレステリル 0.5
2−エチルヘキサン酸セチル 4
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.5
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン 3
水酸化カリウム 0.15
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.05
トリメチルグリシン 2
α−トコフェロール 2−L−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム 1
酢酸トコフェロール 0.1
D−メチオニン 4
パラベン 適量
エデト酸3ナトリウム 0.05
4−t−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン 0.05
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−2−エチルヘキサン酸グリセリル 0.05
色剤 適量
カルボキシビニルポリマー 0.05
精製水 残余
100.00
配合例22(ボディー用クリーム)
(組成物) 配合量(質量%)
ジメチルポリシロキサン 3
デカメチルシクロペンタシロキサン 13
ドデカメチルシクロヘキサシロキサン 12
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 1
エタノール 2
イソプロパノール 1
グリセリン 3
ジプロピレングリコール 5
ポリエチレングリコール6000 5
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.05
酢酸トコフェロール 0.1
D−メチオニン 3
ウイキョウエキス 0.1
ハマメリスエキス 0.1
ニンジンエキス 0.1
L−メントール 適量
パラオキシ安息香酸エステル 適量
エデト酸三ナトリウム 0.05
ジモルホリノピリダジノン 0.01
トリメトキシ桂皮酸メチルビス(トリメチルシロキシ)
シリルイソペンチル 0.1
黄酸化鉄 適量
チタン酸コバルト 適量
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト 1.5
ポリビニルアルコール 0.1
ヒドロキシエチルセルロース 0.1
トリメチルシロキシケイ酸 2
香料 適量
精製水 残余
100.00
(組成物) 配合量(質量%)
ジメチルポリシロキサン 3
デカメチルシクロペンタシロキサン 13
ドデカメチルシクロヘキサシロキサン 12
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 1
エタノール 2
イソプロパノール 1
グリセリン 3
ジプロピレングリコール 5
ポリエチレングリコール6000 5
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.05
酢酸トコフェロール 0.1
D−メチオニン 3
ウイキョウエキス 0.1
ハマメリスエキス 0.1
ニンジンエキス 0.1
L−メントール 適量
パラオキシ安息香酸エステル 適量
エデト酸三ナトリウム 0.05
ジモルホリノピリダジノン 0.01
トリメトキシ桂皮酸メチルビス(トリメチルシロキシ)
シリルイソペンチル 0.1
黄酸化鉄 適量
チタン酸コバルト 適量
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト 1.5
ポリビニルアルコール 0.1
ヒドロキシエチルセルロース 0.1
トリメチルシロキシケイ酸 2
香料 適量
精製水 残余
100.00
配合例23(ジェル剤)
(組成物) 配合量(質量%)
ジメチルポリシロキサン 5
グリセリン 2
1,3−ブチレングリコール 5
ポリエチレングリコール1500 3
ポリエチレングリコール20000 3
オクタン酸セチル 3
クエン酸 0.01
クエン酸ナトリウム 0.1
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.1
グリチルリチン酸ジカリウム 0.1
D−メチオニン 2
酢酸トコフェロール 0.1
オウゴンエキス 0.1
ユキノシタエキス 0.1
エデト酸三ナトリウム 0.1
キサンタンガム 0.3
アクリル酸・メタクリル酸
アルキル共重合体(ペミュレンTR−2) 0.05
寒天末 1.5
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
精製水 残余
100.00
(組成物) 配合量(質量%)
ジメチルポリシロキサン 5
グリセリン 2
1,3−ブチレングリコール 5
ポリエチレングリコール1500 3
ポリエチレングリコール20000 3
オクタン酸セチル 3
クエン酸 0.01
クエン酸ナトリウム 0.1
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.1
グリチルリチン酸ジカリウム 0.1
D−メチオニン 2
酢酸トコフェロール 0.1
オウゴンエキス 0.1
ユキノシタエキス 0.1
エデト酸三ナトリウム 0.1
キサンタンガム 0.3
アクリル酸・メタクリル酸
アルキル共重合体(ペミュレンTR−2) 0.05
寒天末 1.5
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
精製水 残余
100.00
配合例24(ピールオフマスク)
(組成物) 配合量(質量%)
エタノール 10
1,3−ブチレングリコール 6
ポリエチレングリコール4000 2
オリーブ油 1
マカデミアナッツ油 1
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル 0.05
乳酸 0.05
乳酸ナトリウム 0.1
L−アスコルビン酸硫酸エステル2ナトリウム 0.1
α−トコフェロール 2−L−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム 0.1
D−メチオニン 4
魚コラーゲン 0.1
コンドロイチン硫酸トリウム 0.1
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.2
ポリビニルアルコール 12
パラオキシ安息香酸エステル 適量
香料 適量
精製水 残余
100.00
(組成物) 配合量(質量%)
エタノール 10
1,3−ブチレングリコール 6
ポリエチレングリコール4000 2
オリーブ油 1
マカデミアナッツ油 1
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル 0.05
乳酸 0.05
乳酸ナトリウム 0.1
L−アスコルビン酸硫酸エステル2ナトリウム 0.1
α−トコフェロール 2−L−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム 0.1
D−メチオニン 4
魚コラーゲン 0.1
コンドロイチン硫酸トリウム 0.1
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.2
ポリビニルアルコール 12
パラオキシ安息香酸エステル 適量
香料 適量
精製水 残余
100.00
配合例25(含浸マスク)
(組成物) 配合量(質量%)
グリセリン 1
1,3−ブチレングリコール 8
キシリット 2
ポリエチレングリコール1500 2
ローズマリー油 0.01
セージ油 0.1
クエン酸 0.02
クエン酸ナトリウム 0.08
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.01
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 0.1
D−メチオニン 0.5
バーチエキス 0.1
ラベンダー油 0.01
キサンタンガム 0.05
カルボキシビニルポリマー 0.15
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余
100.00
(組成物) 配合量(質量%)
グリセリン 1
1,3−ブチレングリコール 8
キシリット 2
ポリエチレングリコール1500 2
ローズマリー油 0.01
セージ油 0.1
クエン酸 0.02
クエン酸ナトリウム 0.08
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.01
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 0.1
D−メチオニン 0.5
バーチエキス 0.1
ラベンダー油 0.01
キサンタンガム 0.05
カルボキシビニルポリマー 0.15
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余
100.00
配合例26(乳液)
(組成物) 配合量(質量%)
流動パラフィン 7
ワセリン 3
デカメチルシクロペンタシロキサン 2
ベヘニルアルコール 1.5
グリセリン 5
ジプロピレングリコール 7
ポリエチレングリコール1500 2
ホホバ油 1
イソステアリン酸 0.5
ステアリン酸 0.5
ベヘニン酸 0.5
テトラ2−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット 3
2−エチルヘキサン酸セチル 3
モノステアリン酸グリセリン 1
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン 1
水酸化カリウム 0.1
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.05
グリチルレチン酸ステアリル 0.05
D−メチオニン 1
ローヤルゼリーエキス 0.1
酵母エキス 0.1
酢酸トコフェロール 0.1
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム 0.1
エデト酸三ナトリウム 0.05
4−t−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン 0.1
パラメトキシ桂皮酸2−エチルヘキシル 0.1
カルボキシビニルポリマー 0.15
パラベン 適量
香料 適量
精製水 残余
100.00
(組成物) 配合量(質量%)
流動パラフィン 7
ワセリン 3
デカメチルシクロペンタシロキサン 2
ベヘニルアルコール 1.5
グリセリン 5
ジプロピレングリコール 7
ポリエチレングリコール1500 2
ホホバ油 1
イソステアリン酸 0.5
ステアリン酸 0.5
ベヘニン酸 0.5
テトラ2−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット 3
2−エチルヘキサン酸セチル 3
モノステアリン酸グリセリン 1
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン 1
水酸化カリウム 0.1
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.05
グリチルレチン酸ステアリル 0.05
D−メチオニン 1
ローヤルゼリーエキス 0.1
酵母エキス 0.1
酢酸トコフェロール 0.1
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム 0.1
エデト酸三ナトリウム 0.05
4−t−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン 0.1
パラメトキシ桂皮酸2−エチルヘキシル 0.1
カルボキシビニルポリマー 0.15
パラベン 適量
香料 適量
精製水 残余
100.00
配合例27(乳液)
(組成物) 配合量(質量%)
ジメチルポリシロキサン 2
ベヘニルアルコール 1
バチルアルコール 0.5
グリセリン 5
1,3−ブチレングリコール 7
エリスリトール 2
硬化油 3
スクワラン 6
テトラ2−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット 2
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル 1
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン 1
D−メチオニン 0.3
水酸化カリウム 適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.05
フェノキシエタノール 適量
カルボキシビニルポリマー 0.1
精製水 残余
100.00
(組成物) 配合量(質量%)
ジメチルポリシロキサン 2
ベヘニルアルコール 1
バチルアルコール 0.5
グリセリン 5
1,3−ブチレングリコール 7
エリスリトール 2
硬化油 3
スクワラン 6
テトラ2−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット 2
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル 1
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン 1
D−メチオニン 0.3
水酸化カリウム 適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.05
フェノキシエタノール 適量
カルボキシビニルポリマー 0.1
精製水 残余
100.00
配合例28(化粧水)
(組成物) 配合量(質量%)
エチルアルコール 5
グリセリン 1
1,3−ブチレングリコール 5
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル 0.2
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.03
トリメチルグリシン 1
ポリアスパラギン酸ナトリウム 0.1
α−トコフェロール 2−L−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム 0.1
チオタウリン 0.1
D−メチオニン 4
EDTA3ナトリウム 0.1
カルボキシビニルポリマー 0.05
水酸化カリウム 0.02
フェノキシエタノール 適量
香料 適量
精製水 残余
100.00
(組成物) 配合量(質量%)
エチルアルコール 5
グリセリン 1
1,3−ブチレングリコール 5
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル 0.2
ヘキサメタリン酸ナトリウム 0.03
トリメチルグリシン 1
ポリアスパラギン酸ナトリウム 0.1
α−トコフェロール 2−L−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム 0.1
チオタウリン 0.1
D−メチオニン 4
EDTA3ナトリウム 0.1
カルボキシビニルポリマー 0.05
水酸化カリウム 0.02
フェノキシエタノール 適量
香料 適量
精製水 残余
100.00
配合例29(化粧水)
(組成物) 配合量(質量%)
エタノール 10
ジプロピレングリコール 1
ポリエチレングリコール1000 1
ポリオキシエチレンメチルグルコシド 1
ホホバ油 0.01
トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル 0.1
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.2
ジイソステアリン酸ポリグリセリル 0.15
N−ステアロイル−L−グルタミン酸ナトリウム 0.1
クエン酸 0.05
クエン酸ナトリウム 0.2
水酸化カリウム 0.4
グリチルリチン酸ジカリウム 0.1
塩酸アルギニン 0.1
L−アスコルビン酸 2−グルコシド 2
D−メチオニン 0.5
エデト酸三ナトリウム 0.05
パラメトキシ桂皮酸2−エチルヘキシル 0.01
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
パラベン 適量
海洋深層水 3
香料 適量
精製水 残余
100.00
(組成物) 配合量(質量%)
エタノール 10
ジプロピレングリコール 1
ポリエチレングリコール1000 1
ポリオキシエチレンメチルグルコシド 1
ホホバ油 0.01
トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル 0.1
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.2
ジイソステアリン酸ポリグリセリル 0.15
N−ステアロイル−L−グルタミン酸ナトリウム 0.1
クエン酸 0.05
クエン酸ナトリウム 0.2
水酸化カリウム 0.4
グリチルリチン酸ジカリウム 0.1
塩酸アルギニン 0.1
L−アスコルビン酸 2−グルコシド 2
D−メチオニン 0.5
エデト酸三ナトリウム 0.05
パラメトキシ桂皮酸2−エチルヘキシル 0.01
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
パラベン 適量
海洋深層水 3
香料 適量
精製水 残余
100.00
配合例30(エアゾール尿素外用剤原液)
(組成物) 配合量(質量%)
エタノール 15
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50 1.5
ジフェンヒドラミン 1
ジブカイン 2
酢酸トコフェロール 0.5
D−メチオニン 0.1
イソステアリン酸 0.1
1,3−ブチレングリコール 3
ポリエチレングリコール400 3
カンフル 0.05
尿素 20
精製水 残余
100.00
(組成物) 配合量(質量%)
エタノール 15
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50 1.5
ジフェンヒドラミン 1
ジブカイン 2
酢酸トコフェロール 0.5
D−メチオニン 0.1
イソステアリン酸 0.1
1,3−ブチレングリコール 3
ポリエチレングリコール400 3
カンフル 0.05
尿素 20
精製水 残余
100.00
配合例31(エアゾール尿素噴射剤)
(組成物) 配合量(質量%)
エアゾール尿素外用剤原液 65
ジメチルエーテル 35
100
(組成物) 配合量(質量%)
エアゾール尿素外用剤原液 65
ジメチルエーテル 35
100
配合例31(エアゾール尿素噴射剤)の充填方法
エアゾール尿素外用剤原液及びジメチルエーテルを内面テフロン(登録商標)コート処理耐圧エアゾールアルミ缶に充填してエアゾール剤を調製する。
エアゾール尿素外用剤原液及びジメチルエーテルを内面テフロン(登録商標)コート処理耐圧エアゾールアルミ缶に充填してエアゾール剤を調製する。
Claims (8)
- D−メチオニンと、それらの誘導体及び/又は塩とからなる群から選択される1種類又は2種類以上の化合物を含むことを特徴とする、IL−8発現抑制組成物。
- 壊疽性膿皮症、角膜潰瘍、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Favre−Racouchot病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Hartnup病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Darier病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌及び、Bowen病、白内障、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される、1種類又は2種類以上の疾患のための医薬品として用いられることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 皮膚外用剤として適用されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
- 皮膚疾患用医薬品として用いられることを特徴とする、請求項1又は3に記載の組成物。
- 前記皮膚疾患は、壊疽性膿皮症、角膜潰瘍、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Favre−Racouchot病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Hartnup病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Darier病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Bowen病、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される1種類又は2種類以上の疾患であることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。
- 前記医薬品は治療剤であることを特徴とする、請求項1ないし5のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記医薬品は予防剤であることを特徴とする、請求項1ないし5のいずれか1つに記載の組成物。
- 食品として用いられることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
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- 2011-09-08 WO PCT/JP2011/070482 patent/WO2012043185A1/ja active Application Filing
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