TW201109331A - Pyridine and pyrimidine derivatives having ttk-inhibiting activity - Google Patents

Pyridine and pyrimidine derivatives having ttk-inhibiting activity Download PDF

Info

Publication number
TW201109331A
TW201109331A TW099125727A TW99125727A TW201109331A TW 201109331 A TW201109331 A TW 201109331A TW 099125727 A TW099125727 A TW 099125727A TW 99125727 A TW99125727 A TW 99125727A TW 201109331 A TW201109331 A TW 201109331A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
formula
compound
Prior art date
Application number
TW099125727A
Other languages
English (en)
Inventor
Ken-Ichi Kusakabe
Naoko Yamaguchi
Yasunori Mitsuoka
Original Assignee
Oncotherapy Science Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oncotherapy Science Inc filed Critical Oncotherapy Science Inc
Publication of TW201109331A publication Critical patent/TW201109331A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

201109331 四、 指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無。 (一）本代表圖之元件符號簡單說明：無。 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 p3 予
六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有TTKCTTK蛋白質激酶）活性之阻 礙、抑制作用之吡啶及嘧啶衍生物。於其他態樣中，本發 明係關於含有該吡啶及嘧啶衍生物之醫藥。 【先前技術】 蛋白質激酶，係指在其他蛋白質分子加成磷酸基（磷酸 化）的酵素。蛋白質激酶，具有將磷酸基從ATP移動到位在 蛋白質分子内的胺基酸殘基的羥基並使共價鍵結之活性。 許多蛋白質激酶，有與蛋白質分子中之絲胺酸與蘇胺酸的 經基反應者（絲胺酸/蘇胺酸激酶）、與赂胺酸之經基反應者 (酪胺酸激酶）、與此等3種全部反應者（雙專一性激酶）。 蛋白質激酶之活性受到精密調節，有時蛋白質激酶本身也 201109331 利用磷酸化受調節。&等調節係利用其他活化（或抑制）蛋 白質或低分子化合物之鍵結、於細胞内之局部變化等而發 生。激酶的機能異常也常成為生病的原因。 TTK蛋白質激酶，係將成為基質之蛋白質中之絲胺酸、 蘇胺酸聽胺酸殘基予以射化（例如參照非專利文獻υ 的雙專-性激酶。展現激酶活性必要之激酶微域為已知(例 如參照非專利文獻i及2)。就内因性之基質而言，已知 Madl(例如參照非專利文獻3)、SPCll0p(Nuflp)(例如來昭 非專利文獻4)、CHK2(例如參照非專利文獻5)、 Borea 1 i η (例如參照非專利文獻6)等。ττκ表現與細胞增 殖相關，且於細胞周期之控制發揮作用…於專利文‘ 1，記載m於惡性卵巢癌中表現，記載包含測定ττκ之表 現量的步驟的筛選方法。又，於專利文獻2,為相關於利 用檢測TTK活性將癌細胞特定之方法、特定抑制腫瘤成長 之藥劑的申請案’ f尤筛選方法而言，記載將加、。扎25、 及此等的部分胜肽作為基質利用的ττκ活性測定方法。 又’於專利絲3中’記載就ττκ活性之筛選方法' 將 Ρ38ΜΑΡΚ之部分胜肽作為基質利用之ττκ活性測定方法。 又，就ΤΤΚ抑制劑之例而言，例如專利文獻4及5記載者。 吡啶及嘧啶衍生物之例，例如記載於專利文獻6〜Μ 及非專利文獻7〜20者，但是並非已知為ττκ抑制劑者， 且於專利文獻60未記載關於ΤΤΚ抑制活性。 【先前技術文獻】 【專利文獻】 3 201109331 【專利文獻1】國際公開第01/94629號 【專利文獻2】國際公開第〇2/〇68444號 【專利文獻3】日本特開2〇〇7_ 1〇4911號公報 【專利文獻4】國際公開第2〇〇9/〇24824號 【專利文獻5】國際公開第2〇〇9/〇32694號 【專利文獻6】國際公開第2〇〇9/〇73575號 【專利文獻7】國際公開第2〇〇8/1 29255號 【專利文獻8】國際公開第2〇〇8/〇54292號 【專利文獻9】國際公開第2〇〇8/〇53812號 【專利文獻1〇】國際公開第2006/1 1 8231號 【專利文獻11】國際公開第2006/087538號 【專利文獻12】國際公開第2〇〇6/〇82392號 【專利文獻13】國際公開第2〇〇6/11756〇號 【專利文獻14】國際公開第2009/007029號 【專利文獻15】國際公開第2〇〇8/156726號 【專利文獻16】國際公開第2〇〇7/1〇9355號 【專利文獻17】國際公開第2〇〇6/〇81388號 【專利文獻18】國際公開第2〇〇6/〇76646號 【專利文獻19】國際公開第2〇〇6/〇42289號 【專利文獻20】國際公開第2〇〇7/〇77〇〇5號 【專利文獻21】國際公開第2〇〇3/〇8〇564號 【專利文獻22】德國專利發明申請案公開第3111937號說 明書 【專利文獻23】英國專利第14〇53〇8號說明書 4 201109331 【專利文獻24】國際公開第98/28257號 【專利文獻25】國際公開第94/1 5936號 【專利文獻26】國際公開第98/371 50號 【專利文獻27】國際公開第95/07318號 【專利文獻28】國際公開第94/20469號 【專利文獻2 9】德國專利發明申請案公開第3 5 2 8 7 5 9號說 明書 【專利文獻3 0】德國專利發明申請案公開第3 2 〇 1 2 6 8號說 明書 【專利文獻31】歐洲專利第43575號說明書 【專利文獻32】歐洲專利出願公開第35 1 72號說明書 【專利文獻33】德國專利發明出願公開第2454492號說明 書 【專利文獻34】德國專利發明出願公開第24381 3〇號說明 書 【專利文獻35】荷蘭暫定專利第1 33955號說明書 【專利文獻36】日本特公昭49 — 094677號公報 【專利文獻37】德國專利發明第2260827號說明書 【專利文獻38】美國專利第3853895號說明書 【專利文獻39】德國專利發明出願公開第2230392號說明 書 【專利文獻40】國際公開第2003/002544號 【專利文獻41】國際公開第2004/014382號 【專利文獻42】法國專利發明申請案公開第2042360號說 201109331 明書 【專利文獻43】德國專利發明申請案公開第201 5955號說 明書 【專利文獻44】國際公開第2009/0 1 2421號 【專利文獻45】國際公開第2008/ 1 07096號 【專利文獻46】國際公開第20 04/0 56 786號 【專利文獻47】國際公開第2004/048343號 【專利文獻48】國際公開第2003/063794號 【專利文獻49】國際公開第2003/037877號 【專利文獻50】國際公開第2003/032997號 【專利文獻51】國際公開第2003/002544號 【專利文獻52】歐洲專利第135472號說明書 【專利文獻53】國際公開第2007/071 455號 【專利文獻54】國際公開第2007/003596號 【專利文獻55】日本特開2006 — 241 089號公報 【專利文獻56】國際公開第2006/034872號 【專利文獻57】國際公開第2002/096887號 【專利文獻58】國際公開第2002/004429號 【專利文獻59】國際公開第2004/065378號 【專利文獻60】國際公開第2009/067547號 【非專利文獻】 【非專利文獻 1 】Mills 等，J. Biol. Chem. ( 1 992) 267, 16000-16006 【非專利文獻 2】Lindberg 等，Oncogene( 1 993) 8,351 - 6 201109331 359 【非專利文獻 3】Liu 等，Mol.Biol.Cell. (2003) 14， 1638-51 【非專利文獻 4】Friedman 等，J. Biol. Chem. (2001 ) 276， Π958-1 7967 【非專利文獻 5】Wei 等，J. Biol. Chem. (2005) 280, 7748- 7757 【非專利文獻 6】Jelluma 等，Ce 11(2008)25, 233-246 【非專利文獻 7】Gozgi t 等，Journal of Biological Chemistry(2008),283(47), 32334-32343 【非專利文獻 8】Rickborn 等，Organic React i ons ( 1 998), 53 【非專利文獻 9】Garcia 等，Syn 1 ett(2001 )，（ 1)，57-60 【非專利文獻 10】Cobo 等，Tetrahedron( 1 997)，53(24)， 8225-8236 【非專利文獻 11 】Cobo 等，Tetrahedron(1996)，52(16)， 5845-5856 【非專利文獻 12 】Low 等，Acta Crystal lographica (1996),C52(l),145-148 【非專利文獻 13】Cobo 等，Synlett( 1 993 )，（4), 297-299 【非專利文獻14】Kim等，Journal of the Korean Fiber Society(2000),37(5),293-300 【非專利文獻 15】Akagi 等，Nippon Noyaku Gakkaishi (1995),20(3),279-290 201109331 【非專利文獻 16】Nagajima 等，ACS Symposium Series ( 1 995)，584, 443-448 【非專利文獻 17】Guo等’ Journal of Organic Chemistry(1991),56(11),3692-3700 【非專利文獻 18】Walker 等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2008)18(23),6071-6077 【非專利文獻 19】Arvanitis等， Journal of Combinatorial Chemistry(2004),6(3),414-419 【非專利文獻 20】Boschelli 等，Journal of Medicinal
Chemistry( 1 998)，41(22)，4365-4377 L發明内容】 【發明欲解決之課題】 本發明之課題在於提供TTK蛋白質激酶之有效抑制 劑，及有效的醫藥。 【解決課題之方法】 上述課題，利用本發明提供的 ,M ^ ^ 物及其關連發明（例 如醬樂組成物、ττκ抑制劑等）解決。 本案申請人，發現具有對於抑 vA h ^ ^ 利UK激酶之作用並將 〜療上述疾病之醫藥品製劑化特 的-系列化合物。@此，太… 的特疋特性的新穎
u此本化合物對於切A
激酶之作用為右兮从广产山 j ^ 〇心為藉由抑制TTK 用馮有效的疾病中為有用。 因此，例如本發明提供以 (1A)—種式矣-* 目。 '(〇表不之基之化合物、其 表樂上可容許之鹽 201109331 或此等的溶劑合物： R3
(式中’ X為=C(R4) —或=N—，A為取代或非取代之芳香 族烴環、取代或非取代之芳香族雜環（惟，取代或非取代之 °比。坐或縮合吡唑除外）、取代或非取代之非芳香族烴環或取 代或非取代之非芳香族雜環， R1為氫、取代或非取代之烷基、式：一 NR1AR1A’表示之基或 式：一0R1B表示之基， R1A為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取 代或非取代之炔基、取代或非取代之胺曱醯基、取代或非 取代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之飽 和雜環基， R1A'為取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取代 或非取代之炔基、取代或非取代之胺曱醯基、取代或非取 代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之飽和 雜環基， R1B為取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取代或 非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或非取代 之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之飽和雜 環基， R2為氰基、硝基、取代或非取代之烷基、取代或非取代之 烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代之雜芳基、取 9 201109331 代或非取代之雜環基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或 非取代之醯基、取代或非取代之烷氧基羰基、取代胺基、 鹵素、叛基或氫，或、 R1及R2也可與相鄰的碳原子一起而形成以式（11)表示之基： 式（II):
Ra (丨丨) •Rb (式中，Ru ’及Rn’ ’各自獨立為取代或非取代之烷基、取 代或非取代之烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代 之胺甲醯基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之環院 基或取代或非取代之飽和雜環基，Ra及Rb各自獨立為氫或 取代或非取代之烷基，η為0〜3之整數）； R3為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取 代或非取代之炔基或i素， R4為氫或齒素， R5A及R5B各自獨立為氫、鹵素、取代或非取代之烷基、取 代或非取代之烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代 之環烷基、取代或非取代之環烯基、取代或非取代之芳基、 取代或非取代之雜芳基、取代或非取代之雜環基、取代或 非取代之胺基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之炫 氧基、取代或非取代之胺曱醯基、以式：一SOz — R，表示 之基、以式：_S0_R 表示之基或以式：一SR 表示之基’ 10 201109331 R 為氫、取代或非取代之燒基、取代或非取代之胺基、取 代或非取代之芳基、取代或非取代之環烷基、取代或非取 代之雜芳基或取代或非取代之雜環基， 惟， (ι)Χ為= ，A為取代或非取代之哌啶、取代或非取 代之噻吩、取代或非取代之四氫吡喃、取代或非取代之縮 合嘧啶、取代或非取代之縮合吡啶或取代或非取代之四氫 呋喃之情形，R2為氰基， (ιι)Χ為= C(R4)—，A為取代或非取代之芳香族烴環，R2 為硝基之情形，R1不為以式：—NRlARlA.表示之基（在此， R1A’為苯乙基）及以式：一0R1B表示之基（在此，R1B為甲基）， (iii)X為=C(R4)- ’ A為取代或非取代之非芳香族煙環之 情形，R1不為以式：一 表 或非取代之烷基）及式：一表 或非取代之烷基）， 示之基（在此，R1A’為取代 示之基（在此，R1B為取代 (iv) X 為= C(R4)— ’ A 為取将十 取代或非取代之芳香族烴環，R2 為氰基，R1為以式：一NRur1a_ | _ 表不之基（在此，R1A’為取代 或非取代之院基）或式：_ 表不之基（在此，R1B為曱基 或乙基）之情形，R3為氫， 族雜環之情形，Ri不為以式： 為取代或非取代之烷基）， (v) X為= C(R4) — ’A為非芳香 —NR1AR1A表示之基（在此，RU· 及R4之中的氫之數 (vi) X為=C(R4)—之情形，R】、 為 以下 (vii)X為=N—之情形 u 201109331 或取代或非取代之芳香 趸私雜％ (惟，不含取代或非取代之吡 定）’ R為氰某，P3 & & 基（在此，_虱’ R1不為以式：—NRlARu.表示之 。定基及取代或非：：或f取代之烧基、取代或非取代之娘 此，R1B炎 弋之％丙基）以及式.—OR11^示之基（在 為取代或非取代之烧基），或 (V111)X 為二 N〜 或取代戈非、之清形，A為取代或非取代之芳香族烴環 啶），I?2 *取代之芳香族雜環（惟，不含取代或非取代之吡 K馬氰其 τλ3
取代之龄 土 R為氫，R5A不為取代亞磺醯基、取代或非 、心胺甲醯I 酿基。 卷、羧基、取代或非取代之嗎啉基及取代磺 (惟， 以下此_ 厅示化合物除外）： 12 201109331
(2A)如項目（1A)記載之化合物、其在製藥上可容許之鹽戍 此等的溶劑合物，其中R1為以式：一NRIARIA表示之基或以 式· 〇^表示之基（在此，R1A' R1A及RIB同項目（1A)之定 義）， R為氰基、硝基、取代或非取代之院基、取代或朴取代之 •fT-y 烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代之雜芳基 代或非取代之雜環基、取代或非取代之胺曱醯基、取代或 13 201109331 羰基、取代胺基或 非取代之醯基、取代或非取代之燒氧基 竣基。 (3A)如項目（1A)或（2A)記載之化合物 0初、其在製藥上可容許 之鹽或此等的溶劑合物’其中A為取抖& ° 巧取代或非取代之芳香族 烴環。 化合物、其在製 為=C(R4)—(在 (4A)如項目（1A)〜（3A)之中任—項記载之 藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中χ 此’ R4同項目（1Α)之定義）。 Μ如項目（1A)〜（4A)之中任—項記載之化合物、其在製 藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中Xg = CH_。 (6A)如項目〜（5A)之中任一項記載之化合物、其在製 藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R2為氰基、硝基、 取代或非取代之烷基、取代或非取代之炔基、取代或非取 代之雜芳基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或非取代之 醯基、取代或非取代之烷氧基羰基、取代胺基或羧基。 (7A)如項目（ία)〜（6A)之中任—項記載之化合物、其在製 藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中為氰基。 (+8A)如項目（1A)〜（7A)之中任—項記載之化合物、其在製 藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R3為氫。 7 + A)如項目（1A)〜（7A)之中任一項記載之化合物、其在 製藥上可谷許之鹽或此等的溶劑合物，其中R3為取代或非 取代之烷基。 (9A) 物、 如項目（1A)〜（8A)及（8，A)之中任一項記載之化合 其在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物’其中R1為 14 201109331 以式：~ NHR1A表示之基或以式：一0RIB表示之基（在此， R】A’及R1B同項目（1A)之定義）。 (10A)如項目（1A)〜（8A)、（8’ A)及（9A)之中任—項記載 之化合物、其在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其 中R1為以式：一NHRU表示之基，f為取代或非取代之烷 基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之飽和雜環基。 (11A)如項目（ία)〜（8A)、（8，A)、及（9A)之中任一項記 載之化合物、其在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物， 其為以式：—0ΙΤ表示之基，R!B為取代或非取代之環 院基。 (⑽如項目(1A)〜(8A)、(8’ A)、及⑽〜⑴a)之中任 一項記載之化合物、其在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑 合物’其中以式（III)表示之基為以式（IV)表示之基： 式（III)
(IV) 表不之基（在此’ 及r5b n〇n , j項目（1Α)之定義）。 (13Α)如項目（1Α)〜 一话々# (8 Α)、及（9Α)〜（12Α)之中任 一項圮載之化合物、其在 八铷，甘士 5Α I樂上可容許之鹽或此等的溶劑 稀芙。 / 代之雜芳基或取代或非取代之 15 201109331 (14A)如項目（1A)〜（8A)、（8，a)、及（9A)〜（13A)之中任 一項冗載之化合物、其在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑 合物’其中r5a為取代或非取代之D比唑基、取代或非取代之 味。坐基、取代或非取代之噚唑基、取代或非取代之卩萼二啥 基或取代或非取代之烯基。 (15A)如項目（1A)〜（8A)、（8，A)、及（9A)〜（14A)之中任 項°己載之化合物、其在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑 β物其中R5B為氫或取代或非取代之烷氧基。 (16A)如項目（1A)〜（^^^^、（^^、及^以）〜。^) 之中任項記載之化合物、其在製藥上可容許之鹽或此 的溶劑合物’其中χ為=抑4)_(在此，r4同項 定義）， 幻之 R及R與相鄰 式（II): 的碳原子—起形成以式（11)表示之基 R2A·
(式中， 及R 2Α· 代或非取代之環院基 η為0〜2之整數，Ra, A為取代或非取代之芳 R3為氫。 自獨立為取代或非取代
Rb同項目（1A)之定義） 族烴環， 之院基或取 (17A) 種醫藥組成物 含有項目（1A)〜（8A)、（8, A) 16 201109331 (9A)〜（16A)之中任—項 、 戟之化合物、其在製孳卜 之鹽或此等的溶劑合物。 共在I樂上可谷許 (18A)如項目（17A)記載之 (…種具有TH抑制活：之？ * _ . « ., . t 之商樂組成物，含有以式m 表不之基之化合物、其在製 ^(1) 合物， 樂上可容許之鹽或此等的溶劑 R3
r5B"^ ,R2 (I) (式中，X為= C(R4)~，A么也a上、 取代或非取代之芳香族烴環、 取代或非取代之芳香族雜援「枪 雜％ (惟，不含取代或非取代之吡唑 或縮合D比σ坐及取代每北泡此七#、、 汉私代及非取代之噻吩）、取代或非取代之非芳 香族烴環或取代或非取代之非芳香族雜環， R1為氲、取代或非取代之烷基、式：—nr1Ar1A.表示之基或 式：一〇RIB表示之基， R為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取 代或非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或非 取代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之飽 和雜環基， R A為取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取代 或非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或非取 代之酿基、取代或非取代之環院基或取代或非取代之飽和 雜環基， RU為取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取代或 201109331 非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或非取代 之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之飽和雜 環基， R2為氰基、硝基、取代或非取代之炫•基、取代或非取代之 烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代之雜芳基、取 代或非取代之雜環基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或 非取代之醯基、取代或非取代之烷氧基羰基、取代胺基、 鹵素、幾·基或氫’或 R1及R2與相鄰的碳原子一起而為以式（II)表示之基’ 式（II): R2A·
(式中
Ru，及R2A 各自獨立為取代或非取代之烷基、取代或非 取代之烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代之胺甲 醯基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之環烷基或取 代或非取代之飽和雜環基， R8及R各自獨立為氫或取代或非取代之烷基， η為〇〜3之整數）表示之基； R3為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取 代或养取代之炔基或齒素， R4為氫或鹵素， 18 201109331 - R5A及R5B各自獨立為氮、鹵素、取代或非取代之坑基取 代或非取代之烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代 之環烷基、取代或非取代之環烯基、取代或非取代之芳基 取代或非取代之雜芳基、取代或非取代之雜環基、取代或 非取代之胺基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之’说 氡基、取代或非取代之胺甲醯基、式：一S(h — R’表示之 基 '式：一S0-R’表示之基或式：一SR’表示之基， R’為氫、取代或非取代之炫基、取代或非取代之胺基、取 代或非取代之芳基、取代或非取代之環烷基、取代或非取 代之雜芳基或取代或非取代之雜環基。 (20A)如項目（17A)〜（19A)之中任一項記載之醫藥組成 物’係用於治療或預防與TTK相關之疾病、殘障或狀態之 醫藥。 (21A)如項目（17A)〜（20A)之中任一項記載之醫藥組成 物’係用於癌症的治療及/或預防。 (22A)—種癌症的預防或治療方法，其特徵在於，投予項 目ΠΑ)〜（8A)、（8, A)、（9A)〜（16A)之中任一項記載之化 合物、其在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物。 (23A)—種項目（u)〜（8A)、（8, a)、（9a)〜（i6a)之中任 -項記載之化合物、其在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑 合物之用途，係用於製造癌症的治療藥 ———(bA)., ^(9A).(16A)：t^ =記^化合物、其在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合 物，係用於癌症的治療及/或預防。 19 201109331 (25A) —種TTK抑制劑，含有項目（1A)〜（8a)、（8，a)、 (9A)〜（16A)之中任一項記載之化合物、其在製藥上可容許 的鹽或此等的溶劑合物。 (26A) —種抗癌劑，含有項目（1A)〜（8A)、（8，a)、（9a) 〜（16 A)之中任一項記載之化合物、其在製藥上可容許的鹽 或此等的溶劑合物。 (2 7 A) —種免疫系統疾病治療劑，含有項目（} a )〜（8 a )、 (8，A)、（9A)〜（16A)之中任一項記載之化合物、其在製藥 上可容許的鹽或此等的溶劑合物。 (28A) —種免疫抑制劑’含有項目（1A)〜（8A)、（8，A)、 (9A)〜（16A)之中任一項記載之化合物、其在製藥上可容許 的鹽或此等的溶劑合物。 (2 9 A) —種自體免疫疾病治療劑，含有項目（1 a )〜（8 a )、 (8，A)、（9A)〜（16A)之中任一項記載之化合物、其在製藥 上可谷许的鹽或此等的溶劑合物。 (30A) —種方法、系統、裝置、套組等，係製造項目（ia) 〜（8A)、（8’ A)、（9A)〜（16A)之中任一項記載之化合物、 其在製藥上可容許的鹽或此等的溶劑合物。 (31A) —種製備醫藥組成物之方法、系統、裝置、套組等， 該醫藥組成物含有項目（1A)〜（8A)、（8，A)、（9A)〜（16A) 之中任一項記載之化合物、其在製藥上可容許的鹽或此等 的溶劑合物。 (32A) —種方法、系統、裝置、套組等，係使用項目（μ) 〜（8A)、（8, A)、（9A)〜（16A)之中任一項記載之化合物、 20 201109331 其在製藥上可容許的鹽或此等的溶劑合物。 (33A) -種癌症的預防或治療方法，其特徵在於，投予項 目（19A)記載之具有ττκ抑制活性之醫藥組成物。 ⑽一種式⑴表示之基之化合物、其在製藥上可容許之鹽 或此等的溶劑合物： R3
R2 R1 (丨） (式中， X 為= C(R4)—或=Ν—， Α為取代或非取代之芳香族烴環、取代或非取代之芳香族 雜環（惟，取代或非取代之吡唑或縮合吡唑除外）、取代或 非取代之非芳香族烴環或取代或非取代之非芳香族雜環， R1為氫、取代或非取代之烷基、式：一 NR1卬1 A’表示之基或 式：.一0R1B表示之基，
Ru為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取 代或非取代之炔基、取代或非取代之胺曱醯基、取代或非 取代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之飽 和雜環基， RU為取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取代 或非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或非取 代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之飽和 雜環基、取代或非取代之芳基或取代或非取代之雜芳基， R1B為取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取代或 21 201109331 非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或非取代 之醯基、取代或非取代之環烷基、取代或非取代之飽和雜 環基、取代或非取代之芳基或取代或非取代之雜芳基， R2為氰基、硝基、取代或非取代之烷基、取代或非取代之 烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代之芳基、取代 或非取代之雜芳基、取代或非取代之雜環基、取代或非取 代之胺甲醯基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之烷 氧基羰基、取代胺基、i素、羧基或氫，或 R1及R2也可與相鄰的碳原子一起而形成以式（11)表示之基： 式（II):
(式中， R1A及R2A各自獨立為氫、取代或非取代之烷基、取代 或非取代之烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代之 胺甲醯基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之環烷基 或取代或非取代之飽和雜環基， R及R各自獨立為氫或取代或非取代之院基， η為0〜3之整數）； R3為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取 代或非取代之炔基或鹵素， R4為氫或_素， 22 201109331 羥基、取代或非取代之烷 或非取代之炔基、取代或 之壤稀基、取代或非取代 r5A及R5B各自獨立為氫、幽素、 基、取代或非取代之烯基、取代 非取代之％烧基、取代或非取代
之芳基、取代或非取代之雜关A 雜方基、取代或非取代之雜環基、 取代或非取代之胺基、取代或非 八4非取代之醯基、取代或非取 代之烷氧基 取代或非取代之 胺甲醯基、式：一S〇2— R， 表不之基、式· — S0 — R’表千+ 衣不之基或式：一 SR，表示之基， R’為氫、取代或非取代之炫其 ^ 1 70基、取代或非取代之胺基、取 代或非取代之芳基、取代或非跑^ m 人戎非取代之環烷基、取代或非取 代之雜芳基或取代或非取代之雜環美. 惟， (i) X為= w)- ’ A為取代或非取代之Μ、取代或非取 代之嗓吩、取代或非取代之四氫H取代或㈣代之縮 合嘴咬、取代或非取代之縮合_或取代或非取代之四敷 呋喃之情形，R2為氰基， (ii) X為=C(R4)—，Α為取代或非取代之芳香族烴環，R2 為硝基之情形，R1不為以式：—NRuRu.表示之基（在此， R1A'為笨乙基）及式：一0广表示之基（在此，R1B^甲基）， (ιιι)Χ為=C(R4)—，A為取代或非取代之非芳香族烴環之 情形’ R1不為以式：一NR1AR1A表示之基（在此，RU.為取代 或非取代之烷基）及式·· 一 〇RIB表示之基（在此，R1B為取代 或非取代之烷基）， (iv)X為= C(R4)—，A為取代或非取代之芳香族烴環，R2 為氰基’ R1為以式：一NR1AR1A表示之基（在此，R1A.為取代 23 201109331 或非取代之烷基）或式：一OR”表示之基（在此，r1B為甲基 或乙基）之情形，R3為氫’ (v)X為=C(R4) — ’ A為非芳香族雜環之情形，Rl不為以式： —表示之基（在此，為取代或非取代之烷基）， um為=⑽)-之情形，R1、R1 R4中之氫之數為2以 下， (Vil)X為=N—之情形’八“代或非取代之芳香族烴環或 取代或非取代之芳香族雜環(惟’取代或非取代之吡啶除
外），R2為氰基，R3為H κ為虱，R不為：以式：—NRuRu.表示之 基（在此，R1A’為取代式 代4非取代之烷基、取代或非取代之哌 :基及取代或非取代之環丙基)以及式:_〇r1b表示之基(在 此.’.R為取代或非取代之院基），或 (viii)X 為之_ ^ ^ θ形，A為取代或非取代之芳香族烴環 或取代或非取代之关 外、〇2 ^ 香族雜環（惟，取代或非取代之吡啶除 為氣 不為：取代亞續醯基、取代 。），κ為氰基，r3 竣基、取代或非取代之嗎啉基及取 或非取代之胺甲醯基、 代續酿基； (惟，以下矣+ + '、之化合物除外： 24 201109331
(2β)如項目（1B)記載之化合物、其在製藥上可容許之鹽或 此等的溶劑合物，其中為以式：一 NR1AR1A表示之基或 式：一⑽“表示之基（在此，R1A、RIA'及R1B同項目（1B)之定 義）， R2為氰基、硝基、取代或非取代之烧基、取代或非取代之 烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代之芳基、取代 或非取代之雜芳基、取代或#取代之雜環基、取代或祚取 25 201109331 代之胺甲醯基、取代或非取代之醞基、取代或非取代之烷 氧基羰基、取代胺基或羧基。 (3B)如項目（iB)或（2B) δ己載之化合物、其在製藥上可容許 之鹽或此等的溶劑合物，其+ Α為取代或非取代之芳香族 烴環。 (4B)如項目（1B)〜（3B)之中任—項記載之化合物、其在製 藥上容許之鹽或此等的溶劑和物，其中χ為=〇(^)_(在 此’ R4同項目（1Β)之定義）。 (5Β)如項目（1Β)〜（4Β)之中任—項記載之化合物、其在製 藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中X為=CH_。 (6B)如項目（iB)〜（5B)之中任一項記載之化合物其在製 藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R2為氰基、硝基、 取代或非取代之烷基、取代或非取代之炔基、取代或非取 代之芳基、取代或非取代之雜芳基、取代或非取代之胺曱 醯基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之烷氧基羰基、 取代胺基或叛基。 (7B)如項目（1B)〜（6B)之中任一項記載之化合物、其在製 藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R2為氰基。 (8B)如項目（1B)〜之中任一項記載之化合物、其在製 藥上可各許之鹽或此等的溶劑合物，其中R3為氫。 (9B)如項目（1B)〜（8B)之中任一項記載之化合物、其在製 藥上容許之鹽或此等的溶劑合物，其中，R1為以式：— nhr1a’表示之基或式：—0R1B表示之基（在此，r1A.及rib同 項目（1B)之定義）。 26 201109331 (10β)如項目（1Β)〜（9Β)之t任. 上可谷許之鹽或此等的溶劑合物 任—項記載之化合物、其製藥 J W 5、物，其中 表示之基，R1A為取代或非取代之烷基 環烷基或取代或非取代之飽和雜環基。 (11B)如項目（1B)〜（1〇β)之中任— 靖έ己 表示之基，r1a 的溶劑合物，其中R|為以式：一 NHKU’ 代或非取代之烷基、取代或非取代之 代之飽和雜環基。 製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物 0RU表示之基， (10B)之中任—項記載之化合物、其在 ‘此等的溶劑合物其中R I為以式：一 合物，其中
(12Β)如項目（1Β)〜（11Β)之中任一項記載之化合物、其在 製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中以式（丨丨丨）表示 之基為以式（IV)表示之基： 式（III)
式（IV):
表示之基（在此，尺“及R5B同項目（1Β)之定義）。 (13Β)如項目（1Β)〜（12Β)之中任一項記載之化合物、其在 製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中r5A為取代或非 取代之雜芳基或取代或非取代之晞基。 (14B)如項目（1B)〜（13B)之中任一項記載之化合物、其在 製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R5A為取代或非 取代之D比唾基、取代或非取代之咪π坐基、取代或非取代之 噚唑基、取代或非取代之噚二唑基或取代或#取代之稀基。 t；' 27 201109331 (15B)如項目（iB)〜（14B)之中任一項記載之化合物、其在 製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中r5B為氫、取代 或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或取代或非取代 之烧基。 (16B)如項目（1B)〜（15B)之中任一項記載之化合物、其在 製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中，X為=C(R4) —(在此’ R4同項目（1B)之定義），
Rl及R2與相鄰的碳原子一起形成式（11)表示之化合物， 式（II): R2A.
(式中，RU· · 各自獨立為取代或非取代之院基或 取代或非取代之環烷基， η為0〜2之整數’ R4Rb同項目（1B)之定義）， A為取代或非取代之芳香族烴環， R3為氫。 (17B) ~~ 種醫！ 種醫藥組成物，含有項目（1B)〜（16B)之中任一
如項目（ 目（ΠΒ)之醫藥組成物，為ττκ抑制劑。
28 201109331 R3
(式中， X 為=C(R4)— A為取代或非取代之芳香族烴環、取代或非取代之芳香族 雜環（惟，取代或非取代之吡唑或縮合吡唑及取代或非取代 之噻吩除外）、取代或非取代之非芳香族烴環或取代或非取 代之非芳香族雜環， R1為氫、取代或非取代之烷基、式：一 nr1ar1a‘表示之基或 式：一0R1B表示之基， R1A為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取 代或非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或非 取代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之飽 和雜環基， R1A'為取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取代 或非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或非取 代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之飽和 雜環基， R1 β為取代或非取代之烷基、取代或非取代之浠基' 取代或 非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或非取代 之醯基、取代或非取代之環烧基或取代或非取代之飽和雜 環基， R為氰基、硝基、取代或非取代之烧基、取代或非取代之 £：' 29 201109331 烯基、取代或非取代之快基 或非取代之雜芳基、取代或 代之胺甲醯基、取代或非取 氧基羰基、取代胺基、豳素 R1及R2與相鄰的碳原子一起 、取代或非取代之芳基、取代 非取代之雜環基、取代或养取 代之醯基、取代半非取代之炫 羧基或氫，或 而為以式（II)表示之基’ 式（11 ):
(式中， R1A’ 及R2A’ ·各自獨立為取代或非取代之烷基、取代或非 取代之烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代之胺甲 醯基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之環烷基或取 代或非取代之飽和雜環基，
Ra及Rb各自獨立為氫或取代或非取代之烧基， η為0〜3之整數）， R3為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取 代或非取代之炔基或南素， R4為氫或鹵素， _ ι、取代或非取代之烷」
代或非取代之烯基、取代或北佑L Ά非取代之炔基、取代或. 之環烷基、取代或非取代之芦^ &稀基、取代或非取代之 取代或非取代之雜芳基、取此 %代或非取代之雜環基、 30 201109331 非取代之胺基、取代或非取代之醢基、取代或非取代之烧 氧基、取代或非取代之胺甲醯基、式：一 s〇2_r，表示之 基、式：一S0—R’表示之基或式：―SR，表示之基， R’為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之胺基、取 代或非取代之芳基、取代或非取代之環烷基、取代或非取 代之雜芳基或取代或非取代之雜環基。 (20B)如項目（17B)〜（19B)之中任一項記載之醫藥組成 物，係用於治療或預防相關於ττκ之疾病、殘障或狀態之 I藥0 項記載之醫藥組成 (21B)如項目（17B)〜（2〇B)之中任— 物，係用於癌症的治療及/或預防。 (22Β)—種癌症的預防或治療方法，其特徵在於投予項目 項記載之化合物、其在製藥上可容許
(1B)〜（16B)之中任一項 之鹽或此等的溶劑合物。 (23B)—種項目（ΐβ)〜 在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物之用途，係用於掣 造癌症的治療藥及/或預防藥。 χ (^4—Β)如項目（1Β)〜（16Β)之中任一項記載之化合物、其在 製樂上可容許之鹽或此等的溶劑合物，係用於癌 及/或預防。 療 (25B)—種TTK抑制劑’含有項目（1B)〜（16B)之中任— =己載之化合物、其在製藥上可容許的鹽或此等的溶、 (26B) —種抗癌劑，含有項目（lB)〜（ΐ6β)之中任一項^ 之化合物、其在製藥上可容許的鹽或此等的溶劑合物。載 31 201109331 (27B) —種免疫系統疾病治療劑，含有項目（1 b)〜（1 ) 之中任一項記載之化合物、其在製藥上可容許的鹽或此等 的溶劑合物。 (28B) —種免疫抑制劑，含有項目（1B)〜（16B)之中任一項 記載之化合物、其在製藥上可容許的鹽或此等的溶劑合物。 (29B) —種自體免疫疾病治療劑，含有項目（ib)〜（i6B) 之中任-項記載之化合物、其在製藥上可容許的鹽或此等 的溶劑合物。 (30B) 一種方法、系統、裝置、套組等，係製造項目⑽ 〜（16B)之中任一項記載之化合物、其在製藥上可容許的鹽 或此荨的 '溶劑合物。 (31B) —種製備醫藥組成物之方法、系統、裝置、套組等， 該醫藥組成物含有項目（1B)〜(16B)之中任一項記載之化 。物其在製藥上可容許的鹽或此等的溶劑合物。 (32B) 一種方法、系統、裝置、套組等，使用項目（1B)〜 (關之中任一項記載之化合物、其在製藥上可容許的鹽或 此專的溶劑合物。 (33B) -種癌症的預防或治療方法 —載之具有m抑制活性之醫藥組成在物： 因此’本發明之此等及其他優點，若閱讀以下之詳細 説明即可明白。 【發明之效果】 本發明提供TTK蛋白質 於癌症等TTK相關之疾病、 激酶之有效抑制劑，及提供對 殘障或狀態為有效的醫藥。 32 201109331 【實施方式】 【實施發明之形態】 以下顯示本發明之最佳形態並説明^本說明書全體 中，單數形之表現，只要無特別指明，應理解為也包含其 複數形之概念。因此，單數形之修飾語等（例如英語之情 形 &」an」the」等冠詞等）’只要無特別指明， 應理解為也包含期複數形之概念。又，本說明書使用之用 語’只要無特別指日月，應理解為於該上述領域中通常使用 之含意使用者。因Λ ’只要未有其他定義’本說明書中使 二的所有專門用語及科學技術用肖，具有與本發明所屬領 -之該技術領域中一般理解者 1日日舍,人a 々N 3思。有衝突時，以本 5兒明書（含定義）優先。 伞 以下說明本說明書中使用的各用語的含音 本說明堂中“ 各用§#於 “ 過的含意使用’於單獨使用之产开》卞 與其他用語級合㈣之情开…' 把用之清形，或 本… 相同含意使用。 本》兄月書中使用之縮寫語記载如下。 33 201109331 【數1】 箱寫語 名稱 HATU 0-(7-洹雜笨并三唑-1·基)-1丄3,3-四甲基銪六第換酸邇 DIEA Ν,Ν-二異丙胺 Et,N 三乙胺 NMP Ν-甲基吡咯烷围 DMSO 二甲S亞石風 THF 四氫呋喃 DMF Ν.Ν-二甲基甲路联 DMA 二甲基乙醯胺 DCM DME 二篛甲烷 1,2-二甲氧基乙烷 BBr3 三溴化绷 MeCN 乙靥 MeOH 甲醇 t-BuOH 第三丁酹 EtOAc 乙醗乙醋 DPPF 1,1·-雙(二笨基联)二茂窃 BINAP 2,2、势二笨基膜聯萘 S— Phos 2-二頊己基聪-2*.6_-二甲氧基聪苯 X—Phos 2-二環己基联-2’,4·,6‘-三異丙δ联笨 Xantphos 4,5-雙(二苯基膦)-9,9·二甲基咕嗶 P(t-Bu)3 三第三丁基旗 PPh3 三苯基膦 Pd(PPhn)4 肆三笨基膜鈀 PdCI2 S化纽 Pd(OAc)2 乙贼 Pd(dba)2 雙(二苄叉丙顥 > 鈀 Pd2(dba)3 參(二苄叉丙SB)赖 PdCI2(PPh3)2 PdCI2(dppf). S化雙(三笨基勝)鈀 [1,1·-雙(二笨茲联)二茂箱]·二氧鈀 CH2CI2 (II)·二菜甲烷錯合物 Pd[P(t-Bu)3]2 烫ί三第三丁基联J鈀 Ac20 乙酸酐 POCI3 Mel 瑛甲烷 TosMIC 對甲笨庚裔基甲基異廣 mw 徴波 Me 甲基 Et 乙基 34 201109331 . 本說明書中’「齒素」例如:氟、氣、漢及破。 本說明書中，「pi . 、 烷基」，包含碳數1〜10之直鏈狀或 欠枝狀统基’例如· φ装 -u ?基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基、第= 弟一丁基正戊基、異戊基、新戊基、 正己基、異己基、正磨其 τ立·fcf 正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。 例如，碳數1〜6或！〜4之栌| y 飞1 4之烷基，例如，甲基、乙基、正 丙基、異丙基'正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 正戊基、異戊基、新戊基、正" 本說明書中，「稀基」，包含於其 3於上述烷基」具有1 固或1個以上之雙鍵之碳數2〜8之直鏈狀或分枝狀稀基， 例如，乙稀基、卜丙稀基、2_丙烯基、卜丁稀基、2_ 丁稀 基、3-丁稀基、卜3-丁二烯基、3_甲基_2— 丁稀基等。 本說明書中，「快基」，包含上述「院基」具有Μ 或1個以上之參鍵之碳數2〜8之直鍵狀或分枝狀炔基，例 乙炔基、㈣基、丁炔基等。又，也可㈣ 個以上之雙鍵。 U Α丄 本說明書中’「環院基」’包含碳數3〜15之環狀於 和烴基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、产 成匕 基、環辛基、交聯環式烴基、螺炉& 土 土 ％庚 矛、k i 4。例如，環丙 蜋丁基、環戊基、環己基、交聯環式烴基。 又’本說明書中，「交聯環式烴基：，包 t之環共有2個或2個以上之原子之碳數5〜12之脂肪二 王衣除去1個氫而成之基團。具體 矢 D 例：雙環[2_ 1 01 Λ 基、雙環[2. 2.1]庚基、雙環[2.2 21 」戊 .刈辛基及雙環[3 35 201109331 辛基、參·2.U]庚基、雙環[3.3i]壬院、 2—金剛基等。 金剛基、 又，本說明書中，「螺烴基」，包含從 1個碳原子而構成之環除去1個氨而成之基園。具體而： 例：螺[3.4]辛基等。 "體而5， 本說明書中，「提祕甘 衣烯基」，包含碳數3〜7 和脂肪族烴基，例如，产石^ <衣狀不飽 環… 衣丙烯基、環丁烯基、環戊婦基、 衣己婦基、環庚烯基，例 基、環…m 細基、環丁烯基、環戊晞 =“烯基。㈣基，也包含環 式烴基及螺烴基。 埏之乂聯％ 本-兄明書中’「芳基」包含單環 壤。其也可與上述「環院 /之方香心 基為軍環及縮合環任—情开;在：有可能的位置縮合。芳 結。例如，苯基、卜笼A 可在所有可能的位置鍵 例如，笨基、卜萘基：二美萘基、葱基、四氫萘基等。 , Γ $基。例如，苯基。 說月書中’「芳香族 之芳香族…員環或此等2個」以’上包含環内僅含碳原子 香族烴環，包含從6| _ 乂上縮合成之環。單環芳 意位置具有鍵結手之環。^、“衣竹生之可在能取代之任 族烴環與卜4個之6員：方香族烴環’包含6員芳香 * 方香方矢煙ϊ罗έ*人 %，例如，苯環、萘環、蒽環、 意位置具鍵結手之環。例如，衣&合之可在能取代之任 環H 一“ ’ 6員芳香族烴環。芳香族烴 四氳萘環等。例如，苯環、 萘環 本說明書中 隹方香族煙環 ，包含環内僅含碳原 36 201109331 子之非芳香族之3〜8員環或此等2個 非方香族烴環，包含從3〜8員非— 上鈿合之環。單環 取代之任意位置具鍵結手之基万^殡烴環衍生之可於能 含5〜Μ之非芳香族烴環與二。：=非？香族烴環’包 環縮合之也可在能取代之任意位置〜㉔8員之非芳香族煙 是非芳香族，可為餉釦Α 、、〜手之基團。只要
督敎了為飽和也可為不飽和I 香族烴環。非芳香族烴環 ，〜6員非芳 環丁烷環、 環丙歸環、 例如，環戊 ^ 例如，垓丙烷環 衣戍烷％、環己烷環、環 IS ^ 衣次烷蜋、環辛烷環 衣丁烯環、環戊烯環、 ^ „ 埽％、J辰庚烯環 A、環己烷環、環戊烯環、環己烯環。 本說明書中，「雜芳基人 1個以上氧原子、硫原子、及/或氮3思選擇之在環内含 烴環。其可與上述「環燒基：述之5〜8員芳香族 環基」、或其㈣^ 31 *基」、下述「雜 ^ ^ ”基在所有可能的位置縮合。雜芳基為 早哀及縮合環任—情 m 隋形，均能於所有可能的位置鍵姓。 例如，吡咯基（例知. ^'-'° ㈠丨如，1 —吡咯基、2—吡咯基 呋喃基（例如，2—咭比各基）、 夫南基、3—呋喃基）、噻吩基（例如，2 —噻吩基、3 —笔#其1 , 基为基）、咪唑基（例如，2一咪唑基 唑基）、吡唑基（ ^ 、例如，1-吡唑基、3一吡唑基、4 — 異噻唑基（例如，q田 坐基） 3 —異噻唑基）、異卩等唑基（例如，3 ~显『 σ圭基）、嗜唾其〇 ? ^ 土 C |丨如，2 —噚唑基、4一噚唑基、5 —嗜唑 噻唑基（例如，9 # 土 ；
〜噻唑基、4 -噻唑基、5 —噻唑基）、吡啶 基（例如’ 2 —吡啶A Q 足基、3—吡啶基、4—吡啶基）、吡畊基（例 如，2 —。比啡其、 a 土 、0定基（例如，2 —响0定基、4 — 口密咬基）、 37 201109331 。井基（例如，3—料基）κ基 曙二嗤基(例如，坐基) 二~四唾基)、 …塞二唾基）、哨哄基（例如，2_ 一基（例如，1，3,4 |d^；- ^引％基、3H味基）、喷唾基（例如， 基、 '基（例如，8—票吟基）、啥啡基（例如，2基）、嗓 喹啉基（例如，3—異嗤 喹啡基）、異 5-_)、_(=基)，基(例如，2-噎琳基、 —際哄基）、啥料基（例如，2 ”井土（例如，2 (例如 —咔唑基、4—咔唑基）、啡 基（例如，2 啶基）“丫。定基（例如，卜心定基、2二2二啡°定基、3〜啡 喃基（例如，卜二苯并咳口南基、二苯丫、疋，）、二笨并0夫 咪唾基（例如，2—苯并味 ，开咬喘基）、笨并 ^ ^ ΰα~α^ μ. ^ 本并異11琴唑基（例如，3__ 本开異Μ坐基）、苯并嗜唾基（例如 嗜二唾基⑷如，4—苯并Df:。坐 本坐基）、苯并 3- ^4£ a ^ , 基）、本开異喧唾基（例如， 本开異嘴唾基）、笨并B塞唾基(例 】如 苯并呋喃基（例％，3 —装 I开噻唑基）、 —笨并嗟吩基）、二笨并 基）、苯并°塞吩基（例如，2 苯并二義雜環戍稀A ( 例如，2—二苯并°塞吩基）、 等。， "例如，l3—苯并二氧雜環戊烯基） 包含也可在環内包含〗〜4 ’也可在能取代之任意位 ’如此的非芳香族雜環也 本說明書中，「雜環基」， 個氧原子、硫廣子、及/或氮原子 置具鍵結手之非芳香族雜環。又 38 201109331 : 可再以碳數1〜4之烷基鏈交聯，非芳香族雜環（例5〜6員 環）或芳香族烴環（例如’苯環）也可縮合。& 右马非方香族， 可為飽和也可不飽和。例如5〜8員環。你丨1 , 例如，吡咯啉基（例 如，1 — °比洛琳基、2 — 各郝基、3 — 〇比吹#讨、 匕合淋基）、0比口各口定 基（例如’ 1 — °比哈咬基、2 — °比略啶基、q | d〜吡咯啶基）' 吡 哈咬酿I、17米唾琳基（例如，1 一 0米峻被其 卞坐啉基、2 —咪唑啉基、4 —咪唑啉基）、咪唑啶基（例如，1 —咪 不生。疋基、2 ~~咪唑啶 基、4—㈣唆基）、。米。坐咳酮、口比唾琳基（例如，卜吼唾 琳基、Π坐啦基、4…比。坐琳基）、〇比唾。定基（例如，工 —吡唑啶基、3 —吡唑啶基、4 — „比碎 土疋丞）、哌啶酮、哌啶 基、哌啶基（例如，2 —哌啶基' 3 — 取定基' 4 ~哌啶基）' 哌哄基（例如’ 1一哌畊基、2—哌昽其、,^ 辰井基）、哌啡基、嗎啉基（例 如，2—嗎啉基、3 —嗎啉基）、。弓被 馬啉基、四氫哌喃基、四氫 呋喃基等。 本說明書中，「飽和雜環美 土」，包含上述「雜環其丨 當中，環内不具不飽和鍵（雙鍵） _ ,, Λ )之衣，也可在能取代之任 意位置具鍵結手之非芳香族雜 環W破數1〜…基鏈交：，’：：:”;芳香族雜 (例：5〜6員環）或非芳香族煙A 彳方香知雜環 々甘/ 长1/5合。例如5〜8員環。例 如，吡咯咬基（例如，1 —吡〜 、 ,Λ 疋丞、2 ~吡咯啶基、3 _吡 Β各咬基）、。比各啶1¾、咪唾η定其 疋基（例如Μ—咪唑啶基、2一 咪唾啶碁、4—咪唑啶基）、咪 々其、q 坐疋酮、吡唑啶基（例如，；} 其 …心 基4ι^定基）、略。定酮、娘嘴 基、B底叹基（例如’ 2 —艰。定其、 土 ~~哌啶基、4 ~哌啶基）、 39 201109331 哌啡基（例如，1 ~哌啡基、2-哌D井基） 如，2—嗎啉基、3—嗎i A > )、哌啡基、嗎啉基（例 呋喃基等。 兩淋基、四氳哌喃基、四氫 本說明書中’「芳香族雜環 内含1個以上氧原子…广含任意選擇之在環 〜8員環或此等有 ’、及/或氮原子之芳香族之5
寻有2個以上縮人夕卢OT 包含從可於環内含 °衣。早環芳香族雜環， 衣内d〜4個氧原子、 =〜"芳香族煙環街生之單環、、及/或氮原子 在能取代之任意位置具鍵結手1八早每方香族雜環，也可 可在環内含1〜4個氧原子、口方香族雜環，包含也 員芳香族烴環與卜4個5〜二'、、及/或氮原子之5〜8 員芳香族雜環縮合之環。二香族煙環或其他之5〜8 代之任⑤、位置具鍵結手。例如，5〜fi。 4可在能取 族雜環，例如"比洛環 貝方香族雜環。芳香 環、異噻唑環、 衣、噻吩環、咪唑環、吡唑 王衣、異％唑環、嗜^ 環、切環、塔啡環、四唾環、°坐環、。比咬環、吼〇并 。朵0并環、異t朵環 $一哇環、嗟二唾環、吲 刀本味、〇引σ虫芦 異啥琳環、啥琳環、料環、萃交/、°示吟環、喧哄環、 嗓。定環、吁唾環、啡咬環…定二二:坐琳環、切環、 味唾環、笨并異鳄唾環、笨并％d、t笨"Γ夫喃環、苯并 a、本开噻唑環、笨并 3坐裱、本开異 噻吩環、苯并丨 衣、苯并噻吩環、二苯并 令升i，d _ 1%唑環等。 本开 本說明書t ’「非芳香族雜環 。夫喃環、噻唑環、噚唑環、嘧啶S ，噻吩環、吡啶環、 包含任意選擇之於 40 201109331 0比 環内含1個以上氧原子、硫原子及/或氮原子之非芳香族 〜8員環或此等2個以上縮合之環。例如，吡咯啉環、 咯啶環、吡咯啶酮環 '咪唑啉環、咪唑啶環、吡唑啉環、 吡唑啶環、哌啶酮環、哌啶環、哌哄環、哌畊基環、鳴淋 環、四氫吡喃環、四氮呋喃環、二氫吡喃環、二氫呋响壞 等。例如’二氫吡喃環、四氫吡喃環、二氮吱喃環、四氮 。夫喃環。 本說明書中，「醯基」，包含曱醯基、取代或非取代 之院基羰基、取代或非取代之烯基羰基、取代或非取代之 環燒基幾基、取代或非取代之環烯基羰基、取代或非取代 之芳基羰基、取代或非取代之雜芳基羰基、取代或非取代 之雜環基羰基。 縮合嘧啶」、及「縮 本說明書中， o t疋」，包含吡唑、嘧啶、及吡啶與上述「環烷基」、 述芳基」、上述「雜環基」、或上述「雜芳基」在所 有可能之位置縮合之縮合環。縮合吡唑，例如，4,6_二氫 ~1H:噻吩并[3,4-c]吡唑等。縮合嘧啶，例如，6,7,8,9- 气Η密疋并[4, 5_d]氮呼等。縮合吡啶，例如：吡啶并 [3,2_b]。比啡、1,8-萘啶、喹啉等。
本說明書中，「护盏A 況乳基」，例如，甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙董其 堪一 ^ 土、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、 第二丁氧基、正戊氣其 戍虱基、異戊軋基、2—戊氧基、3—戍氧 基、正己氧基、異己 ^ 兵已虱基、2 —己氧基、3 —己氧基、正庵 氧基、正辛氧其笙y 乳丞土黡 土 列如，C1 — C6烷氧基。又，例如，Cl
41 S 201109331 —C4烷氧基。特別指定碳數之情形，代表具有其數之範圍 之碳數的「烷氧基」。 本說明書中，「取代或非取代之烷基」、「取代或非 取代之烯基」、「取代或非取代之炔基」、「取代或非取 代之環烷基」、「取代或非取代之環烯基」、「取代或非 取代之芳基」、「取代或非取代之雜芳基」、「取代或非 取代之雜環基」、「取代或非取代之飽和雜環基」「取代 或非取代之烷氧基」、「取代或非取代之酿基」、「取代 或非取代之烧氧基羰基」、「取代或非取代之„底咬」、「取 代或非取代之噻吩」、「取代或非取代之四氫η比喃」、「取 代或非取代之縮合嘧啶」、「取代或非取代之縮合吡啶」、 「取代或非取代之四氫呋喃」、「取代或非取代之芳香族 烴環」、「取代或非取代之非芳香族烴環」、「取代或非 取代之芳香族雜環」、「取代或非取代之非芳香族雜環」、 「取代或非取代之吡唑基」、「取代或非取代之咪唑基」、 「取代或非取代之卩f唑基」、「取代或非取代之哼二唑基」、 「取代或非取代之吡唑」、「取代或非取代之吡啶」、「取 代或非取代之哌啶基」、「取代或非取代之環丙基」、「取 代亞磺醯基」、「取代或非取代之嗎啉基」、或「取代續 醯基」中之取代基，例如，羥基、羧基、鹵素、鹵素化烷 基（例：CF3、CH2CF3、CH2CCI3)、硝基、亞硝基、氰基、院 基（例：曱基、乙基、異丙基、第三丁基）、烯基（例：乙烯 基）、炔基（例：乙炔基）、環烷基（例：環己基、環丙基、 金剛基）、環烷基烷基（例：環己基曱基、金剛基甲基）、環 42 201109331 -烯基（例.裱丙烯基）、芳基（例：苯基 '萘基）、芳基烷基（例： 爷基笨乙基）、雜芳基（例：。比^^基、。比^^基、。夫喃基）、 雜芳基烧基（例：吼咬基甲基）、雜環基（例：哌啶基、四氫 哌喃基）、雜環基烷基（例：嗎啉基甲基）、烷氧基（例：甲 氧基乙氧基、丙氧基、丁氧基）、鹵素化烷氧基（例：och)、 烯氧基（例.乙烯氧基、烯丙氧基）、芳氧基（例··笨氧基）、 烷氧基羰基（例：甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰 基）、芳基烷氧基（例：苄氧基）、非取代胺基、取代胺基[例： 烷基胺基（例：甲基胺基、乙基胺基、二曱基胺基）、醯基 胺基（例.乙醯基胺基、苯曱醯基胺基）、芳基烷基胺基（例： 节基胺基、三苯甲基胺基）、羥基胺基]、烷基胺基烷基（例： 二乙基胺基曱基）、胺磺醯基、側氧基'胺曱醯基等構成之 群组中選出。也可經1〜4個該取代基取代。 本說明書中，「取代或非取代之胺基」、「取代胺基」 及「取代或非取代之胺曱醯基」之取代基，例：烷基、烯基、 芳基、雜芳基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環 基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜環 氧基羰基、胺項酿基、胺甲酿基、院基碌醯基、環烧基續 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基 亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺 醯基、雜環基亞磺醢基、羥基、锍基、亞磺酸基、磺基、 胺基等。 本說明書中，「取代或非取代之烷氧基」、及「鹵素 化炫基」之烧基部分，意指上述「烧基」。 43 201109331 、「取代或 之烷氧基部 本°兒明書中’「取代或非取代之烷氧基 非取代之燒氧基#基」、a 分，意指上述「烷氧基 本發明之化合物之製藥上可容許之鹽，例如以下之鹽。 驗挫鹽，例如:鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等 鹼土類金屬鹽’銨鹽；z甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己 基胺I乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因 鹽、美洛明（Megiumine)鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺鹽等脂 肪族胺a，N，N-一苄基乙二胺鹽、苄明（Ben'ethamine)鹽 等芳烷基胺鹽；吡啶鹽、甲吡啶（pic〇1匕幻鹽、喹啉鹽、 異喧琳鹽等雜環芳香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、 节基二甲基錄鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲 基三辛基敍鹽、四丁基銨鹽等第4級銨鹽；精胺酸鹽、離 胺酸鹽等驗性胺基酸鹽等。 酸性鹽，例如：乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳 酸鹽 '碳酸氫鹽、過氣酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、 乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸 檬酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、 苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽等磺酸鹽；天冬胺酸鹽、麩胺酸 鹽等酸性胺基酸等。 本說明書中，溶劑合物，意指本發明之化合物或其製 藥上可容許之鹽之溶劑合物，例如，醇（例：乙醇）合物或 水合物等。水合物，例：1水合物、2水合物等。 又’式（I)之化合物之一個以上之氫、碳或其他原子， 44 201109331 能以氫、碳或其他原子之同位素取代。式⑴之化合物，包 含式（I)之化合物之所有的放射性標記體。式（1)之化合物 之其「放射性標記化」、「放射性標記體」等，也包含在 本發明，作為代謝藥物動態研究及鍵結分析中之研究及/ 或診斷工具有用。又，作為醫藥品也有用。 本發明之式（I)之化合物可納入的同位素之例，各如 Η、3H、I3C、l4C、15N、180、17〇、3]p、32p、35s、Ι8ρ、及 36㈠， 包含氫、碳、氮、氧 '碌、硫、氟、及氯。本發明之放射 I1、軚圮化σ物，可利用邊技術領域周知之方法製備。例如， 式（I)之氚標記化合物，例如可利用使用氚之觸媒的脱函素 化反應’在式(I)之特定之化合物導入氚而製備。此方法， 也可包含於適當的觸媒’例如Pd/C之存在下、驗之存在或 非存在下’使將式⑴之化合物適當地經齒素取代之前驅物 與氣氣反應。用於製備其他氣標記化合物之適當方法，可 參照文獻 Isotopes in the Physical and Bl〇medlCal Sci-ces,Vol. !, Labeled c〇mp〇unds (Part A)，Chapter 6(1 987 年）。14(：—標記化合物，可利 用具14C碳之原料製備。 (本發明之較佳吡啶及嘧啶衍生物化合物） 此具有TTK抑制活性之醫藥組成物中包含之化合物、 、在製藥上可谷。午之鹽或此等的溶劑合物或前驅藥（酯 '醯 胺等）中，上述取代基可使用本說明t記載之任意取代基， Ή可使用於解決課題之方法中例示之任意較佳取代基。 考慮本發明之。比咬及嘴咬衍生物時，可考慮以下的要 45 201109331 素。 本發明之較佳實施形態，例如以下（A1)〜（A1 2)、（ B1) 〜（Β6)、（Cl)〜（C13)、及（D1)〜（D6)。若無特別指明，各 記號與上述記載同義。 (A1) 通式（I): R3
X ’ 例如：=C(R4) —或=N—。 例如，X，例如：=C (R4)—。 例如，X，例如：=CH—。 例如，X，例如：=N —。 A ’例：取代或非取代之芳香族烴環、取代或非取代之 芳香族雜環（惟，取代或非取代之吡唑或縮合吼唑（例如， 4,6-二氫-丨}^-°塞吩并[3,4-(：]°比°坐除外。）、取代或非取代 之非芳香族碳化氫環或取代或非取代之非芳香族雜環。 例如’ A，例：取代或非取代之芳香族烴環、取代或非 取代之芳香族雜環（惟，取代或非取代之吡唑或縮合吡唑及 取代或非取代之噻吩除外。）、取代或非取代之非芳香族烴 環或取代或非取代之非芳香族雜環。 例如，A，例：取代或非取代之芳香族烴環。 例如，A中，以式（III)表示之基例如以式（IV)表示之 46 201109331 基： 式（III)
R1 ’例如氫、取代或非取代之烷基、式：一 NR141 A+表 示之基或式：一〇R1B表示之基。 例如’ R1，例如式：一NR1AR1A表示之基或式：_ 〇rib 表示之基。 例如，R1，例如式：一N H R1A表示之基或式：〜〇 r u表 示之基。 例如’ R1 ’例如以式：一NHRlA表示之基。 例如，R1，例如以式：一 〇Rib表示之基。 在此R1A，例如氫、取代或非取代之烷基、取代或非取 代之烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯 基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代 或非取代之飽和雜環基。 在此R1A ，例如取代或非取代之烧基、取代或非取代 之烯基 '取代或非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、 取代或非取代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非 取代之飽和雜環基。 在此，R ，例如取代或非取代之统基、取代或养取代 41 201109331 取代或非取代之胺甲醢基、 取代之環院基或取代或非 之烯基、取代或非取代之炔基、 取代或非取代之醯基、取代或 取代之飽和雜環基。 例如，R1，例如以式：一ΝΗΡ.车_ w 1A. 表不之基，r1a例：取 代或非取代之院基、取代或非取代之㈣基或取代或非取 代之飽和雜環基。 例如’ R1 ’例如以式：一Orib表示之基 或非取代之環烷基。 R1 例：取代 R，例:氰基、石肖基、取代或非取代之烷基、取代或非 取代之芳基、取代或非取代之烯基、取代或非取代之炔基、 取代或非取代之雜芳基、取代或非取代之雜環基、取代或 非取代之胺曱醯基、取代或非取代之醯基、取代或非取代 之烷氧基羰基、取代胺基、鹵素、綾基或氫。 例如，R2例：氰基、硝基、取代或非取代之烷基、取代 或非取代之稀基、取代或非取代之炔基、取代或非取代之 芳基、取代或非取代之雜芳基、取代或非取代之雜環基、 取代或非取代之胺甲醯基、取代或非取代之醯基、取代或 非取代之烷氧基羰基、取代胺基或羧基。 例如，R2 ’例：氰基、硝基、取代或非取代之烷基、取 代或非取代之炔基 '取代或非取代之芳基、取代或非取代 之雜芳基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或非取代之醯 基、取代或非取代之烷氧基羰基、取代胺基或羧基。 例如，R2例：氰基。 或、R1及R2也可與相鄰的碳原子一起，形成以式（11) 48 201109331 表示之基， 式（II):
Ra (II ) -Rb R1A， 在此式中，
RlA 及R2A· ·例：各自獨立為取代或非取代之烷基、取 代或非取代之烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代 之胺甲醯基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之環烷 基或取代或非取代之飽和雜環基。 及R2A ’ ，例：各自獨立為取代或非取代之 烧基或取代或非取代之環烷基。 ΪΤ及Rb ’例：各自獨立為氫或取代或非取代之烷基。 π例：〇〜3之整數。 例如，η例：〇〜2之整數。 R，例：氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯 基、取代或非取代之炔基或_素。 例如’ R3，例如氫。 如，R，例如取代或非取代之烷基 R4，例如氫或_素。 例如，R4，例如氫。
烷基、取代或非取代之稀基、 氫、鹵素、取代或非取代之 取代或非取代之炔基、取代 201109331 或非取代之環烷基、取代或非取代之環烯基、取代或非取 代之芳基、取代或非取代之雜芳基、取代或非取代之雜環 基、取代或非取代之胺基、取代或非取代之酿基、取代或 非取代之院氧基、取代或非取代之胺甲醯基、式：一S〇2 — R，表示之基、式：一S〇—R’表示之基或式：一SR’表示 之基。 例如，R5A ’例：取代或非取代之雜芳基或取代或非取代 之烯基。 例如，R5A，例：取代或非取代之吡唑基、取代或非取代 之咪β坐基、取代或非取代之卩等°坐基、取代或非取代之卩等二 唑基或取代或非取代之烯基。 例如’ R5B，例：氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非 取代之胺基或取代或非取代之烷基。 在此’ R’ ，例：氩、取代或非取代之烷基、取代或非 取代之胺基、取代或非取代之芳基、取代或非取代之環烷 基、取代或非取代之雜芳基或取代或非取代之雜環基。 惟’（1 ) X為=C (R4) —，A為取代或非取代之哌啶、取 代或非取代之噻吩、取代或非取代之四氫β比喃、取代或非 取代之縮合嘧啶（例如，6,7,8,9_四氫—5Η_嘧啶并[4 5_d] 氮呼）、取代或非取代之縮合吡啶（例如，吡啶并[3, 2_b] 吡哄、1’8-萘啶、喹啉）或取代或非取代之四氫呋喃之情形， R2為氰基。 惟，（ιι)Χ為=C(R4)—，A為取代或非取代之芳香族 烴環，R2為硝基之情形’ R]不為以式：—nr1Ar1A.表示之基 50 201109331 (在此 曱基） 為笨乙基）及式：一〇R1B表示之基（在 此 為 …惟，（出）X為=㈣）-’A為取代或非取代 知煙環之情形，R1為以式：—NR1A . 方
Ru· ^ 表不之基（在此， C為取代或非取代之炫基）。 表不之基（在此， 煙環惟R2(riX為=㈣）—，A為取代或非取代之芳香族 、R2為虱基，ri為以式：—仙、“._ R'A Λ & ^ 4·' μ t不之基（在此， RU . φ # ^ UK表不之基（在此， 為甲基或乙基）之情形，R3為氫。 准 （v)X為= c(R4)—，Α為非芳泰# 不 巧羿方香私雜環之情形，R1 為乂式.~ NRuRlA表示之基 u, 之烷基）。 為取代或非取代 准，（VI )x 為=c(R4)—之情形，R1 3 之數為2以下。 …當中’氫 准’（vii)X為=n—之情报，A达： 族^ 4取代或非取代之芳香 〇tt ^ ^ , x 货奴雜％ (惟，取代或非取代之 疋除外），R2為氰基，r3為 ± _ 為虱’R不為：以式：一 nruria. 表不之基（在此，Ria.為取代 代之。r “ 勹代次非取代之烷基、取代或非取 ^ '之％丙基）以及式：一01^表示 土此，R、取代或非取代之烧基）〇 惟，（viii)X為=N —之袢取 A 香姓卜„ 谭形’ A為取代或非取代之芳 矢垣％或取代或非取代之 ^ 0, _ 方香知雜核（惟，取代或非取代 之^定除夕卜。），R2為氰基 κ為虱，R A不為：取代亞磺醯 51 201109331 基、取代或非取代之胺曱醯基、羧基、取代或非取代之嗎 琳基及取代磺醯基。 惟，以下表示之化合物除外：
各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I)中 52 201109331 χ，例如：=C (R4) —（在此，y 為同義）° 及R2’也可為及r與相鄰的碳原子—起而形成 以式（11)表示之基， 式（II): 與上述項目（1A)或（IB) pa (II ) V^v'N-/w^Rb R1A〇 在此式中， R1A’ .及R2A ’，例：各自獨立為 取代或非取代之環烷基。 取代或非取代之烷基或 η例：0〜2之整數。 Α例：取代或非取代之芳香族烴環 R3例：氫。 (A3) 各取代基之定義如無特別指明 為同義。 與上述項目（1A)或（1B) 通式（I)中 X 為=CH-， A為取代或非取代之芳香族煙環， R1為以式：一 NHR“’表示之基， R a為取代或非取代之烷基、 取代或非取 代·之環烷基或取 53 201109331 代或非取代之飽和雜環基， R2為氰基， R3為氣， R為取代或非取代之雜芳基或取代或非取代之烯基， ^為氫、取代或非取代之烧氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (A4) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I )中 X 為=CH —， A為取代或非取代之苯， R1為以式：— NHR1A.表示之基，
Ru κ 、 a取代或非取代之烷基、取代或非取代之環烷基或取 代或非取代之飽和雜環基， r2為氰基， R3為氫， 為取代或非取代之雜芳基或取代或非取代之烯基， R為氣、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (A5) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1β) 為同義。 通式（I)中 54 201109331 * X為=CH〜， A為取代或非取代之笨， R1為以式·· — NHRu表示之基， R 1Α Α Βϊ 或非取代之環坑基或取代或非取代之飽和雜環 基， R2為氰基， R為氣， r為取代或非取代之雜芳基或取代或非取代之烯基， R5B 2¾. '' 取代或非取代之烧氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (A6) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A )或（1B ) 為同義。 通式（I)中 X 為=CH -， A為取代或非取代之笨， R1為以式：—NHR1A.表示之基， R為取代或非取代之環烷基， R2為氰基， R3為氫， 1 ·、、’取代或非取代之雜芳基或取代或非取代之烯基， 為氯、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (Α7) 55 201109331 取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I)中 x 為=CH—， \為取代或非取代之笨， R:為以式：K.表示之基， R為取代或非取代之環烷基， R2為氰基， R為氣， ra為取代或非取代之雜芳基， R為氣、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (A8) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I)中 X 為=CH—， A為取代或非取代之苯， R1為以式：_ NHRu’表示之基， R1A為取代或非取代之環烷基， R2為氰基， R3為氫， R5A為取代或非取代之吡唑基、取代或非取代之咪唑基、取 代或非取代之噚唑基、取代或非取代之噚二唑基或取代或 56 201109331 非取代之烯基， 取代或非取代之胺基或 r5B為氫、取代或非取代之烷氧基 取代或非取代之烷基。 (A9) 與上述項目（1A)或（1B) 各取代基之定義如無特別_， 為同義。 通式（I)中 X 為=CH-， A為取代或非取代之苯， R1為以式：一NHR,A，表示之基， R為取代或非取代之環烷基， R2為氰基， R為氮’ R為經C1 — C6烷基取代之吡唑基或非取代之吡唑基、經 C1-C6院基取代之，唾基或非取代之味。坐基、經ci — c6 烷基取代之1½唑基或非取代之口咢唑基、經。—⑼烷基取代 之吗一唑基或非取代之噚二唑基或經胺甲醯基取代之烯基 或非取代之烯基， R3B為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (A10) 各取代基之定義如無特別指明’與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I)中 57 201109331 X 為=CH-， A為取代或非取代之苯， R1為以式：_ nhria，表示之基， RU為取代或非取代之環烷基， R2為氰基， R為氮， R為經C1 — C6烷基取代之吡唑基或非取代之吡唑基或經 胺甲酿基取代之烯基或非取代之烯基， R為氣、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (All) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1β) 為同義。 通式（I)中 x 為=CH-， A為取代或非取代之苯，
Ra為以式：〜NHRIA.表示之基， R為取代或非取代之環烷基， R2為氰基， R3為氫， 為經C1、C6燒基取代…吻 5甲1基取代之烯基或非取代之烯基， RB為取代或非取代之烧氧基。 (A12) 58 201109331 為同Ϊ取代基之疋義如無特別指明’與上述項目(1A)或(1B) 通式（I)中 X 為=CH —， A為取代或非取代之苯，
Rl為以式：一NHRH.表示之基， R1A為取代或非取代之環烷基， R2為氰基， R3為氫， R為經C1 一 C6烧基取代之D比坐其 基或非取代之吡唑基或經 ^甲醯基取代之烯基或非取代之稀基， 為經鼠基取代之烷氧基或非取代之烷氧基。 产、（A12)中，A例：非取代（除去R5A及R5B)之芳香族烴 及pi取代（除去R及R5B)之芳香族雜環、非取代（除去R5A 之非芳香族烴環、非取代（除m 族雜環、非取代（除Ο、。之笨。 卜方香 (B1) :取代基之定義如無特別指明，與上述項目(⑷或(⑻ 1 PJ 我。 通式（I)中 X 為==CH-， A為取代或非取代之吡啶， V為以式：—NHP.表示之基， 為取代或非取代之環烷基， 59 201109331 R2為氰基， R3為氫， R5A為取代或非取代之雜芳基， 為氫取代或非取代之烧氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (B2) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I)中 X 為=CH ~， A為取代或非取代之α比啶，
Rl為以式：一NHR1A•表示之基， R1A為取代或非取代之環烷基， R2為氰基， R3為氫， R為取代或非取代之吡唑基、取代或非取代之味唾基、取 代或非取代之噚唑基、取代或非取代之噚二唑基或取代或 非取代之烯基， 设為鼠、取代或非取代之统氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (B3) 各取代基之定義如無特別指明’與上述項目（1A)或 為同義。 通式（I)中 60 201109331 X 為=CH —， A為取代或非取代之吡啶， R1為以式：—NHR“表示之基， RU為取代或非取代之環烷基， R2為氰基， R3為氫， R5A為經C1 — C6烷基取代之吡唑基或非取代之吡唑基、經 C1 — C6烷基取代之咪唑基或非取代之咪唑基、經C1 一 C6 院基取代之噚唑基或非取代之噚唑基、經C1 一 C6烷基取代 之^二°坐基或非取代之噚二唑基或經胺甲醯基取代之烯基 或非取代之烯基， R為虱、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (B4) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I )中 x 為=CH—， A為取代或非取代之吡啶’ R1為以式：〜贿眇表示之基， 之環烷基 R為取代或非取代 R2為氰基， R為氫， 經 之°比唑基或非取代之π比唾基或 61 201109331 胺甲醯基取代之烯基或非取代之烯基， R5B為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (B5) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I)中 X 為=CH-， A為取代或非取代之β比啶， R1為以式：一 NHRia表示之基， R A為取代或非取代之環烷基， R2為氰基， R3為氫， R “主 - 马經C1 一 C 6烧基取代之°比唾基或非取代之咕嗤基或經 %甲酿基取代之烯基或非取代之烯基， 為取代或非取代之烷氧基。 (Β6) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1Α)或（1Β) 為同義。 通式（I)中 X為n， 為取代或非取代之η比咬， R為以式：一NHR1A.表示之基， Κ'Α·. Α取代或非取代之環烷基， 62 201109331 R2為氰基， R3為氫， R為經Cl — C6烷基取代之吡唑基或非取代之吡唑基或經 胺甲醯基取代之烯基或非取代之烯基， R5B為經氰基取代之烷氧基或非取代之烷氧基。 (B1)〜（B6)中，a例：非取代（除去[^及r5B)之吡咬。 (C1) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（Γ ):
式中， R 為取代或非取代之環烷基或取代或非取代之飽和雜環 基， R為氫或取代或非取代之烷基， R為取代或非取代之雜芳基， R為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (C2) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I’ ）中 63 201109331 R1A為取代或非取代之環烷基， R3為氫或取代或非取代之烷基， R5A為取代或非取代之雜芳基， R為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之院基。 (C3) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（Γ )中 RU為取代或非取代之環烷基， R3為氫， R5A為取代或非取代之雜芳基， R5B為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (C4) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I，）中 R 為取代或非取代之環烧基， R3為氫， R為取代或非取代之吡唑基、取代或非取代之咪唑基、取 代或非取代之噚唑基、取代或非取代之噚二唑基或取代或 非取代之烯基， R5B為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 64 201109331 .取代或非取代之烷基。 (C5) 各取代基之定義如無特別指明’與上述項目（1A)或(1B) 為同義。 通式（I’ ）中 R1A為取代或非取代之環烷基， R3為氮， R5A為經Π - C6烧基取代之対基或非取代之。比。坐基、經 c 1 C 6烷基取代之咪唑基或非取代之咪唑基、經c 1 _ c 6 烷基取代之卩f唑基或非取代之噚唑基、經C1 — C6烷基取代 之％ 一唾基或非取代之噚二唑基或經胺甲醯基取代之烯基 或非取代之烯基， R為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (C6) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I’ ）中 '為取代或非取代之環烷基， R3為氫， R5A為經C1 — C6烷基取代之吡唑基或非取代之吡唑基或經 胺甲醯基取代之烯基或非取代之烯基， R5B為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烧基。 65 201109331 (C7) 各取代基之定義如無特別指明， 為同義。 通式（I，）中 R1A為取代或非取代之環烷基， R3為氫， 1與上述項目（1A)或（1B) R為經Cl —C6烷基取代之吡唑基或非取代之吡唑基或經 胺甲醯基取代之烯基或非取代之烯基， R5B為取代或非取代之烷氧基。 (C8) 各取代基之定義如無特別指明 為同義。 通式（I’ ）中 R1A為取代或非取代之環烷基， R為氫， ’與上述項目（1A)或（1B) 马及c 1 — C6烷基取代之吡唑基或非取代之吡唑基或經 胺甲酿基取代之烯基或非取代之烯基， R為·經氰基取代之烷氧基或非取代之烷氧基。 (C9) 各取代基之定義如無特別指明' 為同義。 通式（I，）中 R3為取代或非取代之環烷基， R3為取代或非取代之烷基， ，與上述項目（1A)或（1B) 66 201109331 - R5A為取代或非取代之吡唑基、取代或非取代之咪唑基、取 代或非取代之噚唑基、取代或非取代之噚二唑基或取代或 非取代之烯基， R5B為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烧基。 (C10) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I’ ）中 R1A為取代或非取代之環烷基， R3為取代或非取代之烷基， R5A為經C1 — C6烷基取代之吡唑基或非取代之°比。坐基、經 C1 — C 6院基取代之咪。坐基或非取代之咪σ坐基、經C1 — C 6 烷基取代之噚唑基或非取代之噚唑基、經C1 — C6烧基取代 之噚二唑基或非取代之噚二唑基或經胺甲醯基取代之烤基 或非取代之烯基， R5B為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代.之烷基。 (C11) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（Γ )中 R1A’為取代或非取代之環烷基， R3為取代或非取代之烷基， 67 201109331 R為經C1 — C 6烷基取代之吡唑基或非取代之吡唑基或經 胺甲酿基取代之烯基或非取代之烯基， R為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基。 (C12) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I’ ）中 RU為取代或非取代之環烷基， R3為取代或非取代之烷基， R A為經C1 一 C6烷基取代之吡唑基或非取代之吡唑基或經 胺甲醯基取代之烯基或非取代之烯基， R為取代或非取代之烷氧基。 (C13) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I ’ ）中 為取代或非取代之環烷基， 為取代或非取代之烷基， 為丄Cl C6烷基取代之吡唑基或非取代之吡唑基或 胺/醒基取代之烯基或非取代之稀基， 2經氰基取代之院氧基或非取代之院氧基。 取代基之疋義如無特別指明，與上述項目（1Α)或（1Β) 68 201109331 - 為同義。 通式（r
R5為取代或非取代之雜芳基， β5Β為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基，
Ra及Rb各自獨立為氫， η為0〜3之整數，
Ru 及R2A 各自獨立為取代或非取代之烷基、取代或非 取代之環烷基或取代或非取代之飽和雜環基。 (D2) 各取代基之定義如無特別指明’與上述項目（1A)或（1β) 為同義。 通式（Γ ’ ）中， R5A為取代或非取代之吡唑基、取代或非取代之咪唑基、取 代或非取代之^坐基、取代或非取代之嗜一坐基或取代或 非取代之烯基， -It Θ 美、取代或非取代之胺基或 R5B為氫、取代或非取代之烷氧暴 取代或非取代之烷基’
Ra及Rb各自獨立為氫’ η為〇〜3之整數’ 69 201109331 R 及R 各自獨立為取代或非取代之烷基、取代或非 取代之％统基或取代或非取代之飽和雜環基。 (D3) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I’ ’ ）中， R5A為經C1 一 C6烷基取代之。比唑基或非取代之吡唑基、經 C1 — C 6烧基取代之咪唑基或非取代之咪唑基 '經c 1 — c 6 烧基取代之卩琴唑基或非取代之卩等唑基、經C1 — c 6烷基取代 之噚二唑基或非取代之噚二唑基或經胺甲醯基取代之烯基 或非取代之稀基， R5B為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 取代或非取代之烷基，
Ra及Rb各自獨立為氫， η為0〜3之整數，
RlA 及R2A ’各自獨立為取代或非取代之烷基、取代或非 取代之環烷基或取代或非取代之飽和雜環基。 (D4) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1A)或（1B) 為同義。 通式（I， ’ ）中， R5A為經C1 — C6烷基取代之吡唑基或非取代之吡唑基或經 胺甲醯基取代之烯基或非取代之烯基， R5B為氫、取代或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺基或 70 201109331 取代或非取代之烷基 Γ及Rb各自獨立為氫 η為0〜3之整數， 取代或非 R1A及…各自獨立為取代或非取代之院基 取代之環院基或取代或非取代之飽和雜環基f (D5) 與上述項目（1A)或（1B) 各取代基之定義如無特別指明 為同義。 通式（Γ ’ ）中， R5A為經C1 - C6烧基取代之吧嗓基或非取代之吼。坐基或經 胺甲酿基取代之細基或非取代之稀吴， R5B為取代或非取代之烷氧基，
Ra及Rb各自獨立為氫， η為0〜3之整數， R 及R 各自獨立為取代或非取代之烧基、取代或非 取代之丨衣烧基或取代或非取代之飽和雜環基。 (D6) 各取代基之定義如無特別指明，與上述項目（1Α)或（1Β) 為同義。 通式（Γ ’ ）中， R5A為經C1 — C6烷基取代之吡唑基或非取代之吡唑基或經 胺曱醯基取代之烯基或非取代之稀基， R為經乱基取代之院氧基或非取代之烧氧基，
Ra及Rb各自獨立為氫， 201109331 η為0〜3之整數， τ?1Α ' « d2a . 、 各自獨立為取代或非取代之烷基、取代或非 取代之環燒基或取代或非取代之飽和雜環基。 其他實施形態中，本發明提供含有上述任一記載之化 口。物其在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物、或其前 驅藥（例如，酯類、醯胺類）之醫藥組成物。 本說明書中，「前驅藥」、「前驅藥化合物」，為具 有Sb X化于的或代謝分解之基團，且由於水解或溶劑分解 或於生理條件下分解而顯示藥學活性之本發明之化合物之 衍生物。在該技術領域已知有各種形式的前驅藥。關於此 種前驅藥衍生物之例，可參照以下文獻（a)〜。式（1) 之化合物之前驅藥，可利用將式（；[)之化合物中存在之官能 基’以若在活體内分裂則會釋出母化合物之修飾方法修飾 而製造。例如’前驅藥’包含式（丨）之化合物中之羥基、酼 基或胺基若於活體内分裂，會與再生此各別的游離羥基、 胺基、或疏基之基鍵結之式（I)之化合物。前驅藥之例，不 限於此等’包含式（I )之化合物中之羥基官能基之酯（例 如’乙酸酯、曱酸酯，及苯甲酸酯衍生物）、胺甲酸酯（例 如’ Ν,Ν —二甲基胺基羰基）等。 (a) Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard, (Elsevier,1985) and Methods in Enzymology,Vol.42.p.309-396, edited by K.Widder’et al.(Academic Press,1985); (b) A Textbook of Drug Design and Development, 72 201109331 edited by Krogsgaard-Larsen ； (c) H.Bundgaard,Chapter 5 “Design and
Application of Prodrugs” , by H.Bundgaard p. 113-191(1991)； (d) H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8, 1-38(1992)； (e) H.Bundgaard,et al., Journal 〇f Pharmaceutical Sciences, 77,285(1988);及 (f) N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32,692 (1984)。 1個刚驅藥基之例，為在人或動物體内分裂而產生母 酸之藥學上可容許之酯之能於體内分裂之酯基。例如，前 驅藥基為與此等所鍵結之羧基一起形成Cie烷酯或Ci6環 烷自曰，例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或環戊 基之酯；Ch烷氧基曱酯、例如，甲氧基甲酯；Ci 6烷醇氧 基曱酯、例如，三曱基乙醯氧基甲酉旨；醜醋；C38環院氧基 羰氧基Ch烷酯、例如，i —環己基羰氧基乙酯；I 3 一二 氧戊環一 2 氧戊環一 2 —基曱酯、例如，5 —甲基_ j 3 -基甲醋；Ch院氧基幾氧基乙醋、例如卜甲氧基幾氧基 乙酉旨；胺基幾基曱醋及其單—或二— N—(Ci 6院基）變型、 :如，如N，N-二甲基胺基幾基甲酯u—乙基胺基幾基甲 酉日之藥學上可容許之酯、 風 T 汉取代或非取代之雜環式基之藥 學上可容許之酯。丨個實施能‘ 、 心肀 刖驅樂為例如異丙基 3、王晨戊基之（^1-4统基、或如|\|—甲其119511|_|_1^_^ T丞四虱吡啶基之從也可經 73 201109331 取代之雜環式基中選擇者之酯。 包含上述列舉之具體化合物之任意之化合物之本發明 之醫藥組成物’特徵為ττκ抑制劑。因此，提供藉由對於 m抑制為必要之患者投予而發揮藥效之任意醫藥組成物。 其他實施形態，本發明提供為癌症或免疫疾病之治療 或預防用之醫華，白人m 樂上述列舉之具體化合物之任竜之化 合物的醫藥。 〜 (製造方法） ，切明之化合物之-般製造法於以下例示。又，萃取 製等Αιΐΐ有機化學之實驗進行之處理進行即可。 以下記載本發明之化合物之製造方法。 本發明之化合物之合成 貫施。 可參酌該領域中公知之手法 =化“勿，可利用市售之化合物、專利文獻4〜60 ::=7〜2°記載者、此外本說明書記載者及本說 月曰中其他引用之文獻中記載者及其他公知之化合物。 魅發明之化合物之中’可能存在互變異構物、位置異 此等的混合物。 以所有可能的異構物及 ，當本發明之化合物以 當以游離形式得到時， 加入酸或驗並以通常 欲取得本發明之化合物之鹽時 鹽之形態得到時，可直接精製，又， 使在適當的有機溶劑中溶解或懸浮 方法形成鹽即可。 人 本發明之化合物及其製藥上可容許之鹽 有時會 74 201109331 以與水或各種溶劑之加成 ,„ ^ 攻物（水合物或溶劑合物）之形式存 在，此4加成物也包含在本發明。 此等街生物，係在靜 「 變換而活化者，本說明書中也 前驅藥」。前驅藥之例，例如，上述鹽、溶劑合物 以外’可理解為也包含醋(例如，院醋等）、酿胺等。 本發明之化合物之例， 於實知例列舉了各種’該技術 領域之人士可參考此等，夫 ^ ^ 未在本發明之例示之化合物也能 製造、使用。 本發明也關於製造本笋明 + 土明之化合物之系統、裝置、套 組。如此的系統、裝置、套組 ...v ,. 、 構成要件，可利用於該領 域么知者，可理解為該技術領域之人士能適當設計。 (一般合成法） 本發明之化合物之代表制生 ... 、 I绝法如下述方案。可依照下 述所示方案或實施例所示方法努 乃忐1&本發明之化合物，但本 ^明之化合物之製造法不限於此等。 一般合成法i〜U中，已提示此等 特別限於此等。 4者’但不 (一般合成法1 : R1為胺基、或院氧基之情形）
75 S 201109331 方案1
Χ =脱離基(..R5b 'NH 鹵素，OTf等） 1>>5 (式中’各記號與上述項目⑽或（1B)為同義二表示脱 離基（鹵素、OTf等）。在此，「Tf表干一 . H」衣不二氟甲烷磺醯基。） 式（1_3)、及式（1 — 4)表千^卜人^ )表不之化合物，可由式（1-1)表示 之化合物以2步驟製造。 式(H)、及式。—5)表示之化合物，可使用公知之化 合物，也可使用由公知之化合物以常法衍生之化合物。式 (1-5)表示之化合物，也可利用方案7所示之方法製造。 式（1-2)表不之化合物，可利用與以式（卜丨）及式（卜5) 表示之化合物的反應製造。亦即，於DIEA等有機鹼存在 下’於NMP、DMF、醚系溶劑（例：THF、二噚烷等）、及醇系 溶劑（例：乙醇、丙醇等）中，於8(rc以上之溫度實施，藉 此製造對應的式（1-2)表示的化合物。又，本反應也可在把 觸媒（例：Pd(0Ac)2、Pd2(dba)3等）、膦系配位子（例：BINAP、 Xantphos等）、及驗（例：碳酸鉋、碳酸钟）存在下，於二曙 烷、及曱苯等溶劑中、8(TC以上之溫度實施。 76 201109331 式（1-3)表示之化人 。物，可藉由盥式（卜2)及式 (NHRiy )表示之化合 曰由與式 反應而製造。亦即，對於式 (1-2)’將2當量以上之 <式（NHRUR1A_ )表示之化合物於 NMP、及謝等溶劑中 取” ^ 、 u〇c以上之溫度實施，而製造對 應的式（1 - 3)表示之化合物。 、 又，反應進行彳s或不進行之情 形’可使用微波反應裝置井项 夏开咖至約25〇t。 式（1-4)表示之化合物， 主_ /L A 了错由與式（1-2)及式（R1B0H) 表不之化合物反應而製造。 # ^ ^卜 亦即，對於式（1-2)，將式（R1B〇H)
表不之化合物於氫化鈉存A
、NMP、及DMF等溶劑中，8〇。〇 以上之溫度實施，而製_ δυ U 』衣k對應的式 _ 又，反應進行慢，或不進行之广(1 4)表不之化合物。 升溫至約25rc。 之情形’可使用微波反應裝置， (一般合成法2 : R1為烷基之情形） 方案2
R3
(式中 各記號與上述項目（1A)或（1B)為同義， 表示脱 201109331 離基（函素、OTf等）。在此，「Tf 寻）在此Tf」表不三氟 、不之化合物，意指對應的硼酸、或硼酸酯。） 式(2-2)表示之化合物’可從式(η)表示之 2步驟製造。 物Μ 式（卜2)表示之化合物，與方案丨所示之化合物同 也能以方案1表示之方法製造，但也可使用公知之化二 物’或使用從公知之化合物以常法衍生之化合物。° _式(2-1)表示之化合物’可利用與式(")及式(μ) 表示之化合物之鈴木偶聯反應製造。亦即，於鈀觸媒(例： Pd(PPh〇4 PdKdba)3等）、及鹼（例：碳酸鈉、碳酸鉀）存 在下、NMP、DMF、_系溶劑（例：THF、二曙院等）、及醇系 溶劑（例：乙醇、丙醇等）中，於抓以上之溫度實施 藉由製造對應之式（2-1)表示之化合物。 本反應不限於此等條件，可適用公知之方法。 式（2-2)表不之化合物，可利用對烯烴之氫化反應製 w。亦即，於！巴碳存在下’於瞻、雨、乙酸乙醋、鍵系 办劑（例· THF、二卩琴烷等）、醇系溶劑（例：乙醇、丙醇等）、 或此等之泡合溶劑中，於氫氣氛圍下實施，藉此可製造對 應之式（2-2)表示之化合物。 本反應不限於此等條件，可適用公知之方法。 (一般合成法3 : R1為燒基之情形） 78 201109331 方案
1-2 χ=脱雜基（齒素,〇τ傳)
R： (式中，各記號與上述項目（1A)或（1B)為同彡，χ表示脱 離基U素、0Π等）。在此，「Tf」表示三敦甲院橫醯基。） 式（3-1)表示之化合物，可從式（1—2)表示之化合物製 造〇 式（3-1)表示之化合物，可從與式（卜2)及式 (V-ZnXzX:鹵素）表示之J卜人从M . 口物之Negi Shi偶聯反應製造。 亦即’於把觸媒（例：Pd(PPh3)4等）存在下、thf溶劑中， 於抓以上之溫度實施，可製造對應之式表示之化 合物。本反應，不限於此等條件，可適用公知之方法。 (-般合成法4:心〇2或取代或非取代之醯基
方案4 " J R1A、 R3 N~H R.丄，R2 ria"
X =脱離基 等 J R2 = N〇2. - 取代或非取代的 醅基 親核取代反 m
(式中’各記號與上述項目 R3
同義 脱 (1A)或（1B)為 表示 7 9
S 201109331 離基（函素、0Tf等）。在此，「π」表示三氟曱院確酿基。） 式（4-5)、及式（4-5)表示之化合物，可從式（4_丨）表示 之化合物以2步驟製造。 式（4-1)表示之化合物，可使用公知之化合物，也可使 用從公知之化合物依常法衍生的化合物。 式（4-2)表示之化合物，可藉由與式（4_丨）及式 (NHR1AR1A )表示之化合物反應而製造。亦即，對於式 (4-1)，將2當量以上之式（NHRuRu，）表示之化合物於 NMP、及DMF等溶劑中，於室溫實施以製造對應之式（4_2) 表不之化合物。又，反應進行慢或不進行之情形，可升溫 至約100°C。 式（4-3)表示之化合物，可藉由與式（扣丨）及式（r1B〇h) 表不之化合物反應而製造。亦即，使對於式（4_1 )，將式 (R1B〇H)表示之化合物於氫化鈉存在不、NMp、及dmf等溶劑 中，80 C以上之溫度實施，可製造對應之式（4_3)表示之化 合物。又，反應進行慢，或不進行之情形，可升溫至約 100〇C。 式（4-4)或式（4-5)表示之化合物，可利用與式（4_2) 或式（4-3)表示之化合物及式（1_5)表示之化合物之反應製 造。亦即，於鈀觸媒（例：Pd(〇Ac)2、pd2(dba)3#)、膦系 配位子（例：BINAP、Xantphos等）、及驗（例：碳酸絶、碳 酸鉀）存在下’於二曙院、及曱苯等溶劑中，於峨以上之 溫度實施，可製造式（4-4)或式（4-5)表示之化合物。 (-般合成法5: R2為取代或非取代之芳基、雜芳基、稀基、 80 201109331 或快基之情形
R3
X2 R1 偶聯反應
R2-X
取代或非取代的芳基，雜芳基,烯基或 炔基
偶聯反應 r2 =
…各記號與上述項目⑽或UB)為同義，X表 示脱離基（鹵辛、〇Tf楚；、. 酿基。） GTi仆在此，「Π」表示三氟曱院績 q丰式(5 — 4)表示之化合物，可從式(5-”表示之化合物以 3步驟製造。 v方案5表示之χ1’為㈣原子、或on基，較佳為氟 2原子。又素原子、或奶基，較佳為漠、或 ::子。又’ Χ與上述記載之化合物同義。式(5-1)或式(R2_X) :人^ 〇物T使用公知之化合物’也可使用從公知之 5物以常法衍生的化合物。式（ri —Η)表示之化合物，與 述:己載之式(NHR、“.)、或式(RlB〇H)表示之化合物同義。 式(5 2)表不之化合物’可藉由與以式(5 —1)及式(R1_h) 之製:化°物反應而製造。本反應’可與式（卜3)或式（卜4) 之Ik方法以同樣條件實施。 81 201109331 式（5-3)表示之化合物 表示之化合物之Suzuki令 句，可利用與式（5-2)及式（R2-x) 偶聯反應製造。亦即，於纪觸媒 (例.Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3等）、及鹼（例：碳酸鈉、碳酸 鉀）存在下、NMp、DMF、醚系溶劑（例：thf、二噚烷等）、 及醇系溶劑（例：乙醇、丙醇等）中、於5〇〇c以上之溫度實 施，可裝ie對應之式（5 - 3 )表示之化合物。本反應不限於此 等條件’可適用公知方法。 式（5-4)表示之化合物，可藉由與式（卜5)表示之化合 物反應以製造。本反應’能以與式（卜2)之製造方法同樣條 件實施。 (一般合成法6· ♦咬衍生物之情形） 方案6
!1 N 64
(式中’各記號與上述項目（1A)或（1B)為同義，R表示低 級（例如’ Cl —C6)烷基，X表示脱離基（鹵素、0Tf等）。在 此，「Tf」表示三氟甲烷磺醯基。） 82 201109331 式（6-6)表示之化合物，可從式（6_n及式（6_2)表示之 化合物以4步驟製造。 式（6-1)或式（6-2)表示之化合物，可使用公知之化合 物也可使用從公知之化合物以常法衍生的化合物。式 5)、及式(R1 —H)表示之化合物，與上述記載之化合物同 義。 私式（6_3)表示之化合物，可利用與式⑹）表示之化合 或其鹽及式（6 — 2)表示之化合物的反應製造。亦即，於 氧化卸水溶液等）存在下、醚系溶劑（例：THF、 ；： 或醇系溶劑（例：乙醇等）中，於代〜室溫實 -，糟此可製造對應之式（6_3)表示之化合物。 、 广^(6~4)表示之化合物，可利用與式及式（卜5) 表不之化合物之反應f ^ 劑（例： W。亦即’於乙酸存在下、_系溶 丁醇、乙醇…甘醇二甲趟等）、及醇系溶劑(例··第三 此製造L 醇等)中，☆…以上之溫度實施，可藉 此η對應之式（6一4)表示之化合物。 错 式（6~5)表示之化人此 麟中加熱回“|^。可#由使式（㈠）於録氣化 式表示之化 表示之化合物反應：製？二:由與以式(6_柳 之製造方法以同樣條本反應，能與式（1七或式叫） (-般合成法7:缩環％啶衍生物之情形） 201109331
R3
NH, r5a
R5B、~^、NH, 1-5 R3 ρ2ΑΜ rSA X1 >=〇 、Ν Η R1A" 7-5 (式中，各記號與上述項目（1A)或(1B)為同義，r表示苯 基、低級（例如，C1 —C6)燒基。X纟示脱離基（i素、〇Tf 等）在此，「以」表示三氟甲烷磺醯基。） …T5)表示之化合物’可從式(Η)表示之化合物以 4步驟製造。 式（7-1)或式（f， 入物. 不之化合物，可使用公知之化 合物，也可使用從公知之化合物以 (1介及續-H)表示之化合物， =化5物。式 義。 /、上述圯載之化合物同 式（7-2)表示之化合物， 表示之化合物反應而製造 9由〃、式（7~1)及式（ΝΗ,ΙΤ’. 以上之式CNH2R1A”）表示之 、式（7-1)，將2當量 15(TC以上之溫度實施“勿於_、及DMF等溶劑中， 了製造對應之式（7 — 2)表示之化合 84 201109331 物。又，反應進行慢或不進行之， < ft形’可使用微波反應裝 置使升溫至約250°C。 式（7-3)表示之化合物，7 初，可错由使式（7-2)及式 (C1C(=0)0R)或式（XC( = 0)X)表千少 & λ 衣不之化合物反應製造。式 (CIC(-O)OR)表示之化合物，氣甲酸贫μ 土 _ 乱T S欠本酯較佳，式（xc( = 0)x) 表示之化合物以羰基二咪唑或-γ 4二先軋較佳。本反應，可於 鹼（例：重碳酸鈉水溶液、三 一 G妝寺）存在下、乙酸乙酯、 THF、或乙腈等溶劑中，於室溫〜 、‘C 1 〇〇 C程度之溫度實施， 而製造對應之式（7-3)表示之化人札 匕口物。又’鹼視使用之反應 劑’也可不使用。 式（7~4)表不之化合物，~5ΡΤ 一 了猎由與式（7-3)及式（R2A'_ -X) 表示之化合物反應而製造。亦 &兀即，於氫化鈉存在下，於dmf、 、或喊系溶劑（例：二嗜燒、二甘醇二甲謎等）中，於室 溫實施’藉此製造對應之式（7 — 4)表示之化合物。 式（7 5)表不之化合物，可莊 了错由與式（1-5)表示之化合 物反應而製造。本反應，可盘ΟΛ J與式（1-2)之製造方法以同樣條 件實施。 (一般合成法8: A中導入取代基R5A及R5B) 85 5 201109331 方案8 x
脱保護
HO 8-2 R5B_-X 烷基化
N〇2
N〇2 R5^ 還原
8-5 rsb'o NH 2
NH2 (式中，各記號與上述項目（1A)或(IB)為同義，X表示脱 離基（㈣、cm等）。在此，「⑴表示三氟甲炫續醯基。 R B(〇R)2表示之化合物意指對應之爛酸 '或棚酸酯。） 式（1-5)表示之化合物之A，為笨環時之製造法記載於 方案8，但不限於上述記載之方法。 式（8-5)表示之化合物，可從式（8_υ表示之化合物以 4步驟製造。 式（8-1)、r5a-b(0R)2(硼酸、或硼酸酯）或式（rsb. —X) 表示之化合物，可使用公知之化合物，也可使用從公知之 化合物以常法衍生之化合物。上述記載之PG，表示經基之 保護基’例如甲基、甲氧基甲基（M0M)基等醚系保護基、或 第丁基二甲基矽基（TBS)基等Si系保護基等，但不限於此 等。 式（8-2)表示之化合物’可將式（8-1)以常法脱保護而 製造。 式（8-3)表示之化合物，可利用與式（7-3)及式（ρ. _χ) 86 201109331 表示之化合物之反應製造。亦即，於鹼（例：碳酸鉀、氫化 鈉等）存在下，於DMF、NMP、或醚系溶劑（例：THF、二卩萼烷、 二甘醇二甲醚等）中，於室溫實施，可製造對應之式（8-3) 表示之化合物。 式（8-4)表示之化合物，可利用與式（8_3)及式 (R -B(OR)2)表示之化合物的Suzuki偶聯反應製造。亦即， 於鈀觸媒（例：Pd(PPh3)4、pd2(dba)3等）、及驗（例：碳酸 鈉碳^钟）存在下、NMP、DMF、醚系溶劑（例：THF、二嗜 院等）m容劑（例：乙醇、丙醇等）中，於5GeC以上 之溫度實施，藉此可制4止庙 」表故對應之式（5-3)表示之化合物。本 反應不限於此等條件，可適用公知之方法。 ， 表丁之化合物’可利用硝基之還原反應製造。 本反應’可利用公知大土齒》 方法貫轭，例如於鈀碳存在 DMF、乙酸乙酯、醚系-, 題r 糸洛劑（例：THF、二噚烷等）、 劑（例：乙醇、丙醇耸、士 寸J醉糸办 圊下膏祐拉… '或此等之混合溶劑中，於氫氣氛 圍下貫施，糟此可製谇m… ^ 衣k對應之式（2-2)表示之化人物。太拓 應不限於此等條件， 口物本反 『適用公知之方法。 (一般合成法9 : A中道X & , . Λ甲導入取代基〇 87 201109331 方案9
9-1 R5aB(OR)2 偶聯反應
R5B N〇2 還原
NH2 9-3
9-2
(式中’各記號與上述項 ^ 4項目U幻次C1B)為同義，X表示脱 離基（鹵素、OTf等）。在此，「Tf表 > 」表不二氟甲烷磺醯基。 R ’例：氫、或烷基、关其、，法A、航甘 方基料縣、胺基、烧氧基、 胺石頁醯基、胺甲醯基等作為取代基為適 也可2個R—起形成環。） 式（9-3)表示之化合物， 式 9 ^ ^ Al W疋式D表示之化合物以 2步驟製造。 j(〇RM硼酸、或硼酸酯）表示 ，〜得又w日y π不4 1。^ 物，可使用公知之化合物， 也j便用攸公知之化合物以常 法竹生之化合物。 式（9-2)表示之化合物， 之化合物反應製造。本反應， 樣條件實施。 可利用與式（R5a-B(〇r)2)表示 可以與式（8-4)之製造方法同 式（9-3)表示之化合妝 ,_ 物可利用硝基之還原反應製造0 本反應’可與式（8 — 5)塑1 r , 1 k•方法以同樣條件實施。 (一般合成法10 ·· R2 …取代或非取代之醯基、胺甲醯基或 88 201109331 • 叛基之情形） 方案10
10-3 (式中，各記號與上述項目（u)或（1B)為同義，Mk表示低 級(例如Cl —C6)烷基。R2，例如氫、烷基等作為取代基 為適當的任意者。又，2個尺2.也可一起形成環。） 式（10-3)表示之化合物，可從式（io — 丨）表示之化合物 以2步驟製造。 式（10-2)表示之化合物，可利用將式（丨卜丨丨表示之化 合物水解製造。反應溶劑m THF、觀等越系溶 劑、乙醇、甲醇等醇系溶劑、DMF、DMA、DMS〇、及騰等 溶劑與水混合使用，驗可使用氫氧化納、氫氧化經等。反 應溫度希望為室溫，但反應進行慢之情形，可進一步升溫。 式（10-3)表示之化合物，可藉由使式（1〇2)表示之化 合物與式NH(R2 )2表示之化合物縮合而合成。反應溶劑可 使用DMF、NMP、DMA、二甲基亞硬、二氯甲院、四氮咬。南、 二噚烷、乙腈等。縮合劑，可使用DCC(二環己基碳二醯亞 胺）、B0P (苯并三唑一1 —基氧—參二甲基胺基磷酸酯）、 89 201109331 Ρ_κ六a磷酸（苯并三。坐+基氧）三対D定基鱗）、 PyβΓ〇Ρ(六氣磷酸演三^各咬基鱗）、HATU、DPPA、WSC(卜 土 （ 一甲基胺基丙基）碳二醯亞胺乙酸鹽）、DMT — MM(4_(4’ 6_二甲氧基―1’ 3’ 5 —三哄+基）-4—甲基嗎淋氯） 等。又，此等試藥可與例如H〇Su(1—經基琥㈣亞胺）、 〇Bt(l I基苯并二唾）、舰⑴—經基—了―氮雜苯并三 唾)等組合使用。視情形’於三乙胺或職等有機胺存在 下實施較佳。反應溫度、及反應時間不特別限定，通常於
(一 般合成法1 方案 11 R% 〇4 R3 X. J Γτ RSB Η 、人| 11-1 (式中，各記號與上述項目（1A)或（1B)為同義， 氫、烷基等作為取代基為適當之任意者。 式（11_3)表不之化合物 以2步驟製造。 式（11-2)表示之化合物 合物還原以製造。反應溶劑 ’可從式（11-1)表示之化合物 ’可利用將式（11 -1)表示之化 ，係將二噚烷、THF、DME等醚 90 201109331 系溶劑、乙醇、曱醇等醇系溶劑、DMF、DMA、MS〇、及NMp 等溶劑與水混合使用。還原劑，可使用例如氫及鈀碳等。 反應溫度希望為室溫，但反應進行慢之情形，可進一步升 溫0 式（1卜3)表示之化合物，可藉由將式（11_2)表示之化 合物與式R2’ · C( = 0)〇H表示之羧酸、或對應之醯氣、及酸 酐反應而合成。使用幾酸之情形，能以與式（1〇-3)之製造 方法同樣條件實施。又’關於與醯氣、酸酐之反應，可依 照常法實施。 本發明之製造’可適當改變上述較佳實施形態或組 合，或附加公知技術以實施。 本"fx明之化合物’可使用保護基保護。例如，代表性 地，可將鹵素（I、B r、C1、F等）低級（在此代表性地顯示 C1 — C6，但不限於此）烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯 氧基、芳基續醯氧基等。）中適當的取代基以該領域中公知 之手法保護而製造。如此的保護基，例如乙氧基羰基、第 二丁氧基幾基、乙醢基、节基等、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W.Green 著、John Wiley & Sons Inc. (1981年）等記載之保護基。保護基之導入及脱 離方法’可依照有機合成化學常用之方法[例如， Protective Groups in Organic Synthesis ' T. W. Greene 著、John Wiley & Sons Inc.(1981 年） 參照]等記載之方法或依此等為準得到。又，各取代基包含 之官能基之變換，除利用上述製造法以外，也可利用公知 91 201109331 的方法[例如，Comprehensive Organic
TranSf0rmations、R.c.Ur〇ck 著（1989 年）等]進行，本發 明之化合物之中，有時以此等為合成中間體，能再衍生為 新穎的衍生物。上述各製造法中，中間體及目的化合物， 可實施有機合成化學常用之精製法、例如中和、過濾、萃 取用洗、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析等進行單離精 製。又，中間體也可不特別精製，而供其次之反應。 (ττκ蛋白質激酶） ΤΤΚ蛋白質激酶」，係記載、定義於專利文獻3之 酵素例如，以Genbank ΝΜ_〇〇3318登記的胺基酸序列或 該胺基酸序列有1或數個胺基酸缺失、加成、插入或取代 者，且含有具激酶活性之胺基酸序列之多胜狀等。在此， 較佳之胺基酸序列，可採專利文獻3中列舉之任意者。在 此’蛋白質激酶之活性」及「爪活性」，意指蘇胺 酸及/或絲胺酸及/或㈣酸之磷酸化。例如，侧㈣參 照專敎獻3)中第180號之蘇胺酸及/或182號之酷胺酸 之碟酸化。m活性，可使用於專利文獻3之筛選方法使 用之測定方法測定。多胜肽是否具激酶活性，例如可使多 胜狀與TTK活性，、助丨/pg哲讲 止 土質及恤酸基提供體接觸，測定ττκ 活性’比較於同—條件之野生型爪蛋白質激酶之ττκ活 2此檢查。可使用公知之ττκ活性測定用基質及鱗酸提 質。關於又m也可使用本發明記載之新1 貝打反活性測定用基 ;$ 11 ’可參酌非專利文獻1記載者。又，ττκ 活性之測定’例如’專利文獻3記載者。又，m蛋白質 92 201109331 激酶為具TTK蛋白質激酶活性之多胜肽即可，即，於作為 激酶活性微域之公知專利文獻3記載之胺基酸序列中，可 有1或數個胺基酸經缺失、加成、插入或取代，且只要為 含有具激酶活性之胺基酸序列之多胜肽即可。多胜肽之全 長或修飾基之加成、胺基酸殘基之改變等，可視必要適當 選擇’不僅限於本說明書記載之序列。因此，本說明書中， 於單稱為「ΤΤΚ」時，只要無特別註釋，理解為與「ττκ蛋 白質激酶」以同義使用。又，ΤΤΚ有以下別名，也可參照 此等。 ΤΤΚ-ΤΤΚ 蛋白質激酶（TTK PROTEIN KINASE) hMPSl—人單極紡錘體丨（human M0N0P0LARSPINDLE 1) PYT—磷酸酪胺酸—挑選之蘇胺酸激酶 (PH0SPH0TYR0SINE-PICKED THREONINE KINASE) MPS1L1—單極紡錘體丨—類 1(M〇N〇p〇LARSpiNDLE 1_Like 1) ESK—ESK、小鼠ESK(=EC STY激酶）之同系物（Esk; MOUSE H0M0L0G OF ESKOEC STY Kinase))。 依照本發明之篩選方法得到的化合物或其鹽，對於與 TTI(活性之上升相關而發病的疾病可發揮治療或預防作 用例如，依照本發明之篩選方法，可篩選對與ττκ活性 之上升相關而發病的癌症、免疫疾病等為有效之治療劑或 預防劑之候選化合物。 上述「癌」，例如：固體癌、血管腫瘤、血管内皮腫瘤、 肉腫瘤、卡波西肉腫及造血器腫瘤等各種惡性新生物，包 93 201109331 含大腸癌及肝癌等，又也包含此等癌症之轉移。本發明成 功發現：對於抑制TTK激酶之作用且將治療上述疾病之醫 藥品製劑化尤為有用之具特定特性之新穎的—系列之化人 物。尤其，本化合物於充實性腫瘤或血液腫瘤任一者之形 式發生之已知TTK激酶為活性之癌的這種增殖性疾病的治y 療中，尤其結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌 或膀耽癌及腎臟癌有用，同樣，於如白血病及淋巴瘤之疾 病為有用。 「免疫疾病」，例如：濕疹、氣喘、風濕、膠原病、過 敏等。 又，依照本發明之化合物或其鹽，提供用於治療或預 防TTK蛋白質激酶相關疾病’例如’ ττκ蛋白質激酶參與 之癌、免疫疾病等之醫藥組成物。 上述醫藥組成物，其中一特徵在於：含有本發明之化合 物或其鹽為有效成分。因此，該醫藥組成物，對於與 蛋白質激酶相關而發病的疾病，發揮經由抑制該酵素活性 而作用之優異效果。例如，本發明之醫藥組成物，發揮對 於癌、免疫疾病等尤其與ττκ活性相關而發病之癌、免疫 疾病等，介由該酵素活性之抑制而作用之優異效果。該醫 藥組成物使用於癌治療或預防之情形，可於通常之癌症療 法、例如放射線療法、化學療法、尤其施用用以將踵瘤細 胞事前感應化之DNA劣化劑的同時或其前使用。 上述醫藥組成物中，前述化合物或其鹽之含量，可視 ’台療目的之疾病、患者年齡、體重等適當調節，為治療上 94 201109331 有效量即可，為低分子化合物或高分子化合物之情形，例 〇〇1〜lOOOmg，較佳為0.001〜i〇〇mg,於多胜肽或其 何生物之情形，例如，0· 0001〜lOOOmg ,較佳為〇· 0(Π〜 iOOmg，核酸或其衍生物之情形，例如，〇 〇〇〇〇ι〜， 較佳希望為為0.000 1 〜10mg。 上述醫藥組成物，可進一步含有能穩定保持前述化合 物或其鹽之各種助劑。具體而言’例如：於到達有效成分之 送達對象的部位為止之期間，呈現抑制有效成分分解之性 質的藥千上可容許之助劑、賦形劑、黏結劑、安定劑、緩 衝劑、溶解輔助劑、等張劑等。 上述醫藥組成物之投予形態，視有效成分種類；成為 投予對象之個體、器官、局部部位、組織；成為投予對象 之個體年齡、體重等適當選擇。前述投予形態，例如：皮下 注射、肌肉内注射、靜脈内注射、局部投予等。 又，上述醫藥組成物之投予量，可視有效成分種類； 成為投予對象之個體 '器官、局部部位、組織；成為投予 對象之個體年齡、體重等適當選擇。投予不特別限定，有 效成分為低分子化合物或高分子化合物時，前述有效成分 之量，例如，0.0001 〜 1 000mg/kg體重，較佳為〇 〇〇1〜 l〇〇mg/kg體重，為多胜肽或其衍生物之情形，例如，〇.⑽μ 〜i〇_g/kg體重，較佳為Q QG1〜⑽mg/kg體重為核 酸或其衍生物之情形’例如，o ooool〜100mg/kg體重， 較佳為0.000 1〜l〇mg/kg體重之i次投予之方式每日投 予多次，例如，投予1〜3次等。 95 201109331 (醫藥） 本發明之化合物或其製藥上可容許之鹽 又但通常以各種醫藥製劑 接早獨 醫藥製劑，使用於動物及人。式k供較佳。又，此等 投予路徑，使用於治療 例如直腸内、口腔内、皮下較佳’可經口或 投予开 1亡肉内、靜脈内等非經口。 乳劑、坐劑:、：劑，劑、顆粒劑，^ 庄射劑等。對經口 糖聚劑之液體製備物，可使用水“艢3^、例如乳劑及 糖類、聚乙-醇s 3 庶糖、山梨醇、果糖等 算、，“… 酵等醇類、麻油、橄禮油、… , f羥基苯甲酸酯類等防腐劑、草莓香料 ， 香料類等製造。X H 早每香科、薄荷等 使用乳糖4 ，齊11、錠劑、散劑、顆粒劑等，可
吏用^糖、葡每糖、薦糖、甘露醇㈣形劑H 酸鈉等崩散劑、硬脂§1鎂、、、& ,7i海，桌 文鎂滑石等潤滑劑、聚乙烯醇、羥 基丙基纖維素、明膠笤勒纟士 等紅劑、脂肪酸醋等界面活性劑' 甘油等可塑劑等製造。 w 對非經口投予為適當的製劑，較佳為由含受 液與等張活性化合物之滅菌水性製劑構成。例如，注射劑 之情形’使用由鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液 之混合物構成之載體等製備注射用溶液。 局部製劑’係使活性化合物溶解或懸浮於工種或工種 以上之介質、例如礦物油、石油、多元醇等或局部醫藥製 劑使用之其他基劑中而製備。 腸内投予用製劑，使用通常之載體例如可可脂、氫化 96 201109331 脂肪、氫化脂肪羧酸等製備，廿 顶並以栓劑形式提供。 本發明中’非經口劑中， j /’』’、加於經口劑例示之由 醇類、油類、香料類、防腐劑（ 娜背u 3抗虱化劑）、賦形劑、崩 散劑、潤滑劑、黏結劑、界而、主w… 界面活性劑、可塑劑等選出之i 種或1種以上之輔助成分。
本發明之化合物或其製孳H 、1樂上可容許之鹽之有效用量及 投予次數’視投予形態、患者年萨、 at — 节干乾 體重、待治療之症狀 性質或嚴重度等而異’通常投予量為1日為0·0卜H)〇〇!ng/ 人、較佳為5〜5GGmg/人，投予次數為1日i次或分割投 〇 本發明之化合物較佳為於使用ρ38ΜΑρκ胜肽篩選具 TTK激酶活性抑制作用之化合物之筛選之情形，以無受測 物質之情形之TTK ICm之螢光値為基準，受測物質之抑制 活性為1 y Μ以下，較佳為〇.丨"M以下，更佳為具〇 〇1以M 以下之値者，或於篩選癌細胞增殖抑制化合物（Α549分析） 之情形，1C5。値為ΐ〇πΜ〜1〇 # μ之範圍内，較佳為小於 1 0 A Μ，更佳為小於1 Μ μ之化合物。 關於製劑化之進一步資訊，可參照C〇mprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Cha i rman 〇f Editorial Board)，Pergamon Press 1 990 年之第 5 卷之第 25.2 章。 本發明，也關於製造本發明之醫藥組成物之系統、裝 置、套組。如此的系統、裝置、套組之構成要件，可利用 該領域中公知者，可理解為該技術領域之人士可適當設計。 97 201109331 本發明也關於使用本發明之化合物、其 許的鹽或此等的溶劑合物之系统 、可谷 統、裝置、套组之槿“杜 、套組。如此的系 理… 使用該領域中公知者，可 理解為該技術領域之人士可適當設計。 物：發明之化合物，為具有作為醫藥之有用性的化合 物。在此’作為醫藥之有射生’包含代謝安定性良好之觀 點、樂物代謝酵素之誘導少之觀點、對於代表其他華劑之 樂物代謝酵素之抑制小之觀點、經π吸收性高之化合物之 觀點、廓清率小之觀點，或半減期為對於表現藥效而言足 夠長之點等。 本說明書中引用之科學文獻、專利、專利申請案等參 考文獻，其全體卩分別纟體言己載者$同程度在本說明書援 用作為參考。 【實施例】 以下以實施例更詳細說明本發明，但是此等實施例等 並非限制本發明之技術範圍。 使用機器、及測定條件等採用下述記載者。 LC/MS分析使用Waters公司之系統（ZQ2000質量檢測 器，1 525 HPLC泵浦；2996光二極體陣列檢測器；2777 自動取樣器）。分析使用逆相C18管柱（Waters，X-Bridge Cl8, 4. 6x50 mm, 5 # Μ) ’以水/乙腈（〇· 1%曱酸）作為洗提溶 劑。洗提條件以流速3mL/m i η中，10—100%乙腈（3分線 性梯度）、及100%乙腈（1分）實施。記載之LC/MS tR，顯 示LC/MS分析中之目的化合物之保持時間（分），峰部檢測 98 201109331 於254nm使用UV。 逆相为取液體層析，使用W a t e r s公司之系統實施（z Q 2000質量檢測器；2525 HPLC泵浦；2996光二極體陣列 檢測器；2777自動取樣器）。使用逆相Π8管柱 (Waters, X-Bridge，1 9x50 mm，5// Μ)，以水 / 乙腈（0. 1 % 甲 酸）作為洗知谷劑。洗提條件，以流速2 5 m L / m i η、1 0 — 1 〇 〇 % 乙腈（5分線性梯度）、及1〇〇%乙腈（2分）實施。 石夕膠層析’使用山善（YFLC _ Wprep2XY)、 moritexCPurif-a 2)、或 Isco 公司（Combi Flash
Companion)之系統。管柱使用山善之jji-Flash column(S 〜5L)，洗提溶劑使用己烷/乙酸乙酯、或氯仿/曱醇。 1H NMR 譜使用 Varian Gemini-300(300MHz)、或 Bruker AV-400(400 MHz)測定。化學偏移，以TMS(四甲基石夕烧）作為内部標準， 以δ値（ppm)記載。分析結果使用s :單譜線、d :雙譜線、 t :三譜線、q :四譜線、m :多譜線、br :寬廣，作為簡稱。 微波反應裝置，使用Biotage公司initiator 8、 或 initiator 60 ° (評價方法） 使用p38 MAPK胜肽篩選具有TTK激酶活性抑制作用 之化合物 將受測物質1· 0# L(溶劑：10%(v/v)DMSO)、TTK溶液
5" L(組成：4/z g/ml TTK、25mM Tris-HCl、pH7. 5、5mM /3 -甘油磷酸酯、2mM DTT、0. lmM Na3V〇4、5mM MgC 12、 99 201109331 0. l°/〇(w/v) BSA)、基質溶液 5μ L(組成：60# Μ p38 ΜΑΡΚ 胜肽、60" Μ ATP > 25mM Tr i s-HC 1、ρΗ7· 5、5mM β -甘油填酸酷、2mM DTT、0. ImM Na3V〇4、5mM MgC 12 ' 0. l%(w/v) BSA)於聚丙烯製384孔微滴定盤（康寧公司） 中混合，並放入恆溫濕潤器中。於溫度25°C、濕度95%靜 置一晚後，加入反應停止液（組成：25mM Tris-HCl、 pH7.5 、 100mM EDTA ' 0.01%(v/v) TritonX-100 、 0· l%(w/v)BSA)50 " L 並混合。
從其中抽取1· 7# L，於聚丙烯製384孔微滴定盤（康 寧公司）中與反應停止液60 # L混合後，將40 # L移到3心 孔黑色NeutrAvidin盤（Pias公司），密封並於室溫下溫育 30 分鐘。將盤以 TTBS(組成：lOmM Tris、40mi Tris-HCl、150mM NaCh ^ 〇. 05%(v/v)Tween 20)1 00 # I 清洗3次後，加入1次抗體溶液（Anti_ph〇sph〇p38抗體 -28B10(Cell Signal ing 公司、#921 6)) 40 // L·，於室溫 下溫育1小時。同樣，以TTBS 100 " L清洗3次後，加入 2 次抗體溶液（Eu-N1 labeled Anti-m〇use IgG(Perkin EImer公司、#AD0124))4〇//L，於室溫下溫育3〇分鐘。將 盤以ms 清洗5次後’加入增強液加… EW公司於室溫下溫f 5分鐘，以ARVQ(perkin
Elmer公司）測定615龍之螢光値。以無受測物質之情步之 螢光値為基準，計算受測物質之抑制活性，得到顯示m 激酶活性抑制作用之化合物作為m活性抑制劑之 合物。 、、 100 201109331 癌細胞增殖抑制化合物之筛選 將以加入 10%FBS(Hyclone 公司）之 D-MEM(Nacalai 公 司）（以下稱為培養液），調整為適當濃度之細胞浮游液 (RERF-LC-AI'A549 :lxl〇Vna、MRC5:3xl〇Vinl 與 lxl〇Vml) 以100# L/井加入96井盤（以下稱井盤），於37度之⑶2 皿月态培養1日。將於96井分析區塊内顯示ττκ激酶活性 抑制作用之l〇mM之化合物（100%])奶〇溶液），於998 #匕培 ，液加入製成20/iM溶液，以二倍稀釋系列製備 浪度。其次’於準備好細胞的井盤的各井，將上述化合物 稀釋液各井添加IGG/zL/井，作為2叫[/井。之後，再於 37度之〇)2溫育箱培養3日。於井盤之各井各添加細胞數 測定用WST-8套組（Kishida化學）溶液…l，於⑶2溫育 箱内進行1〜4小時呈声c麻。、日丨— 色反應，則疋微盤讀取儀測定 450nm(參照波長620nm)之吸光度 ^ Μ無艾測物質之情形 之吸光度値作為基準，計管夸，、目彳从 4 ， +彳#又測物之抑制活性，選擇顯示 於癌細胞之增殖抑制作用的化合物。 (實施例1) 實施例1-1 苯基胺基）菸鹼酸甲酯 丨-(環己基胺基）-6-(3-甲氧基一^(卜甲Α 、丄f 比嗤-4-基）
Q 101 201109331
步驟1 : 6-氯-2-(環己基胺基）菸鹼酸曱酯 於-6-氣-2-(環己基胺基）菸鹼酸曱酯（5. 65g， 2 7· 4mmol)之 NMP(20mL)溶液加入環己胺（5. 7ig, 6. 59mL, 57. 6minol)，於室溫攪拌5小時。於反應溶液加入水及乙酸 乙醋並分離後’將水相以乙酸乙s旨萃取，將合併的有機相 以水及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎮乾燥。藉由將有機相過 遽後進行減壓濃縮，殘清以二氣甲燒，使固&，得到標題 化合物（4.03g，15.0mmol，55%)無色固體。 1H-歷（·ΜΗζ,薦〇-d6)5l.2M 38 (mu^ (bl"S’ 1H)’ h64 (bFS’ 2H)’ HO (brs, 2H)，3.8〇 (s 3H)，3.91 (s’ 1Η)，6·61 (d，J = ? 8Hz，ih), 8 〇4 J = 7.8Hz, 1H)，8.08 (d, J = 8.1Hz，iH) MS(ESI) m/z=269 (M+H)+ LC/MStR = 2. 85min 步驟2 : -甲氧基-4-(1-甲基 102 201109331 -1 Η-吡唑-4-基）笨基胺基）菸鹼酸曱酯 於 6-氯-2-(環己基胺基）於驗酸甲@旨 (213mg，0· 793mmol)、3 -甲氧基- 4-(1-甲基 基） 笨胺（177111忍，0.872_〇1)、）(&1^?11〇5(68.811^,0.119111111〇1)、 及碳酸铯（387mg, 1. 1 9腿〇1)之二曙炫（2. OmL)溶液中，加入
Pd(0Ac)2(17.8mg, 0.079mmol)，於過熱回流下攪拌 8 小 時。於反應溶液加入水及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙 酸乙酯萃取，合併的有機相以水及飽和食鹽水清洗，以硫 酸鎂乾燥。將有機相過濾後進行減壓濃縮。將得到的殘渣 以逆相HPLC(乙腈/水/0.3%甲酸：1〇-100%乙腈）精製，得到 標題化合物（344mg, 0. 789mmol ,100%)茶色固體。 lH-NMR(400MHz,DMS〇-d6) (5 1. 23-1. 42(m, 5H), 1. 54-1. 60(m, 1 Η), 1. 68(brs, 2Η), 1. 9 6(brs, 2H), 3. 16(d, J = 5. 1Hz, 1H), 3. 72(s, 3H), 3. 85(s, 3H) ,3. 87(s, 3H), 4. 03-4. 10(m, 1H), 6. 02(d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 2 7(s, 1H), 7. 45(d, J = 8. 6Hz, 1H), 7. 53(d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 79 (s, 1H), 7. 82(s, 1H), 8. 02(s, 1H), 8. 21 (d, J = 7. 1Hz, 1H), 9. 39(s,1H) MS(ESI) m/z=436(M+H)+ LC/MS tR = 2. 48min 實施例1-2 2-(環己基胺基）-6-(3-曱氧基_4-（1-甲基-1H-吡唑-4-基） 笨基胺基）菸鹼酸 103 201109331
於2 (環己基胺基）_6_(g_甲氧基_4_(ι_曱基_ih-〇比。坐 基）苯基胺基）菸鹼酸曱酯（144mg, 〇. 332mmol)之DMS0 浴液（3. 〇mL)加入2N氫氧化鈉水溶液（633 // L)，於80t攪 掉3小時。加入2 N乙酸水溶液後，加入乙酸乙酯並分離。 將水相以乙酸乙酯萃取，合併的有機相以水及飽和食鹽水 清洗’以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後，藉由濃縮反應溶 液’得到標題化合物（344mg，0. 789mmol，100%)茶色固體。 1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) (5 1. 28-1. 41 (m, 5H), 1. 58(brs, 1 Η),1.68(brs,2H),1.97(brs,2H), 3. 84(s, 3H), 3. 87(s, 3H) > 4. 02(s, 1H), 6. OOCd, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 28(s, 1H), 7. 45(d, J =8. 6Hz, 1H), 7. 54(d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 79(d, J = 8. 8Hz, 1H), 7 • 82(s, 1H), 8. 01(s, 1H), 8. 35(d, J = 7. 1Hz, 1H), 9. 31(s, 1H) .12. 02(s, 1H) MS(ESI) m/z=422(M+H)+ LC/MS tR= 1. 92min 實施例1-3 2-（環己基胺基）-N-環丙基-6-(3-曱氧基-4-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）笨基胺基）菸鹼醯胺 104 .201109331
於2-(環己基胺基）-6-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1 Η-。比唑 -4-基）笨基胺基）菸鹼酸（54.4mg，0.129mmol)、 DIEAC41. 7mg, 56// L, 0. 323mmol)、 及 環丙胺 (14. 7mg，0· 258_〇1)之 DMF(0. 5mL)溶液中，加入 HATU(98mg’ 0. 258mo 1) ’並攪拌5小時。於反應溶液加入水 及乙酸乙酯並分離後’將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的 有機相以飽和重碳酸鈉水溶液、〇. lm〇1/L乙酸、及飽和食 鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後進行減壓濃 縮’將得到的殘渣以逆相HPLC(乙腈/水/〇. 3%甲酸：丨o —丨00% 乙腈）精製，得到標題化合物（19. 9mg, 0. 043mmol，34%)白色 固體。 lH-NMR(400MHz,DMSO-d6)(5 0. 50(brs, 2H), 0. 63(brs, 2H), 23-1.41(m, 6H), 1.57(brs,1 Η),1. 68(brs,2H), 1. 94(brs ^ 2H), 2. 72(brs, 1H), 3. 84(s, 3H), 3. 85(s, 3H), 3. 99(brs, 1 26(s, 1H), 7. 41(d, J = 8. 6Hz, 1H), 7. 49(d, J = 7. 3Hz, 1H ^ 71 (d, J = 8. 6Hz, 1H), 7. 80(s, 1H), 7. 92(s, 1H), 7. 99(s, 1H), 9. 05(d, J = 7. 6Hz, 1H), 9. ll(s, 1H) 5 105 201109331 MS(ESI) m/z=461(M+H) LC/MS tR = 2. 02min 【表1】
表1記載之化合物依照寅旌例1-3之方法合成 炱施例號碼 R 物性資料 1H-NMR (400 MHz. DMSO~d6) δ 1.26-1.40 (m. 6H), 1.57 (br s. 1H). 1.68 (br s, 2H). 1.95 (br s. 2H). 3.99 (br s. 1H). 5.92 (cf. J = 8.1 Hz. IH). 宣施例 1~4 NH2 7.27 (s, 1H). 7.42 (d. J = 8.6 Hz, 1H)( 7.51 (d. J =8.1 Hz. 1H), 7,76 (d. J = 8.3 HZ. IH), 7.80 (s. 1H). 8.00 (s. 1H). 9.13 (d. J = 9.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 421 (Μ+ΗΓ. LC/MS = 1.71 min. MS (ESI) m/z = 449 (M+h)*. 寅施例 1-5 N ι LC/MS = 1.91 min. 寅施例1-7 MS (ESI) m/z = 460 (Μ+Η)*. LC/MS = 1.99 min. 實施例1 - 8 N-(氰基甲基）-6-(3-曱氧基_4-(1-曱基-111-吼唑-4-基）苯 基胺基）-2-(四氫-2H-吼喃-4-基胺基）菸鹼醯胺 寅施例1-6
MS (ESI) m/z = 461 (Μ+ΗΓ. LC/MS )¾ = 2.08 min. 106 201109331
- N
標題化合物依照實施例1 -3之方法合成。 1H-NMRC400MHz,DMS〇-d6)5 1.47(m,2H),2. 00(m,2H),3.49 (t, 2H, J = ll. 1Hz), 3. 86(s, 3H), 3. 87(m, 2H), 3. 88(s, 3H), 4 .18(s, 1H), 4. 22(d, 2H, J = 4. 0Hz), 6. 02(d, 1H, J = 8. 1Hz), 7. 18(s, 1H), 7. 48(d, 1H, J = 8. 6Hz), 7. 5 7(d, 1H, J-8. 6Hz), 7. 7 6(d, 1H, J = 8. 1Hz), 7. 84(s, 1H), 8. 03(s, 1H), 8. 64(s, 1H), 8 .90(d, 1H, J = 6. 6Hz), 9. 29(s, 1H) MS(ESI) m/z=462(M+H)+ LC/MS tR= 1. 54mi n 實施例1-9 N-(2-(環己氧基）-6-(4-(卜曱基-1H-。比唑-4-基）苯基胺基） 吡啶-3-基）乙醯胺 107 201109331 •[步旗i] 1〉NaK NMP:室温
步驟1: 6-(環己氧基）_Ν-(4-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基） 笨基）-5 -硝基吼啶-2 -胺 於環己醇（778mg，7. 77mmol)、及60%氫化鈉 (24911^，6.22111〇1)之—？溶液（71111〇中加入2,6-二氯-3-硝 基°比啶（1. Og，5. 18mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應溶液 中加入水、及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙酯萃取， 將合併的有機相以水及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。 將有機相過濾後進行減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓矽膠 層析（己烷：乙酸乙酯=95 : 5)精製，得到6-氯-2-(環己氧 基）-3-硝基吡啶（956mg，1. 86mmol，72%)無色油。 於 6-氣-2-(環己氧基）-3-硝基吡啶 (444mg，0. 865mmol)、4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯胺 (360mg，2· 08mmol)、Xantphos(200mg，0. 346mmol)、及碳酸 鉀（359mg，2.59mmol)之二噚烷（4.OmL)溶液中，加入 108 201109331
Pd(0Ac)2(38. 8mg，0. 17 3mmol) ’於過熱回流下攪拌3小時。 於反應溶液加入水及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙 酯萃取，將合併的有機相以水及飽和食鹽水清洗，以硫酸 鎂乾燥。將有機相過濾後進行減壓濃縮。將得到的殘渣以 中壓矽膠層析（己烷/乙酸乙酯：30%乙酸乙酯）精製，得到標 題化合物（206mg, 0. 523mmol, 30%)紅茶色固體。 1H-NMRC400MHz,DMS0-d6)5 1.38-1.49(m,3H),1.62(brs,4 Η), 1.79(brs,2H),1.99(brs,3H), 3.86(s,3H), 5. 17(brs, 1 H), 6. 45(d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 55(d, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 66(d, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 83(s, 1H), 8. ll(s, 1H), 8. 25(d, J = 9. 1Hz, 1H) 步驟2· 6-（壤己基）_N2_(4_(1_曱基-1H-0比。坐-4-基） 苯基）吡啶-2, 5 -二胺 於6-(環己氧基）-N-(4-U -甲基-1H-吡唑-4-基）笨 基）-5-硝基吡啶-2-胺（25mg，0. 073mmol)之 THF:甲醇=1 : 1 (8mL)溶液中，加入1 〇%鈀碳（26mg)，於氫氣氛圍下於室 溫攪拌8小時。將反應溶液以矽藻土過濾，將得到之殘渣 以己烷固化、清洗，得到標題化合物（lllmg，〇. 305mmol，88%) 黑色固體。 MS(ESI) m/z=364(M+H)+ LC/MS tR = l. 35min 步驟 3. N_(2_(s^ 己氧基）-6-(4-(1-曱基-1H_0 比0坐 _4_ 基）笨基胺基）。比啶-3-基）乙醯胺於6-(環己基）-N2-(4-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）笨基）吡啶-2, 5-二胺 (35mg，〇· 〇96mmol)、及三乙胺（48. 7mg，67 // L，0. 481_〇1 ) 109 201109331 之THF(2.0mL)溶液中’加入乙酸酐 (19. 7mg’ 18" L’ 0. 193mol)，於室溫攪拌i小時。於反應溶 液加入水及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙酯萃取， 將合併的有機相以飽和重碳酸鈉水溶液、及飽和食鹽水清 洗’以硫酸鎮乾燥。將有機相過濾後進行減壓濃縮，將得 到的殘潰以中壓矽膠層析（己烷/乙酸乙酯：8〇%乙酸乙酯） 精製’得到標題化合物（8. 3mg, 0. 020mmol，23%)米色固體。 1H-NMRC400MHz,DMS0-d6)5 1.30(m,1H),1.41-1.62(m,5H) > 1. 80(m, 2H), 2. 03(s, 3H), 2. 0 3(m, 2H), 3. 85(s, 3H), 4. 96( m, 1H), 6. 33(d, 1H, J = 8. 1 Hz), 7. 42(d, 2H, J = 7. 6Hz), 7. 60(d ，2H, J = 7. 6Hz), 7. 76(s, 1H), 7. 80(d, 1H, J = 8. 1Hz), 8. 02(s, 1H), 8. 86(s, 1H), 8. 95(s, 1H) MS(ESI) m/z=406(M+H)+ LC/MS tR=l. 87rain 實施例1 -10 2-(環己氧基）-N_環丙基_6 —(3_曱氧基-4-U -甲基- lH-n比 。坐-4-基）笨基胺基）菸鹼醯胺 110 201109331 [步則 【步®^
步驟1 : 2, 6-二氯-N-環丙基菸鹼醯胺 與實施例 1 -3以同樣方法實施得到標題化合物 (265mg, 1. 15mmol, 73%)白色固體。 1H-NMR( 40 0MHz, DMS0-d6) (50.51(s,2H),0.70(d,J = 6.3Hz, 2H), 2. 80(s, 1H), 7. 63(d, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 95(d, J = 7. 8Hz, 1 H),8.65(s,1H) 步驟2 : 6-氯-2-(環己氧基）-N-環丙基菸鹼醯胺 於環己醇（195mg,1.95mmol)、及氫化鈉 (51· 9mg，1. 30mmol)之 NMP 溶液（2mL)中，加入 2, 6-二氯-N- 環丙基私驗酸胺（15〇mg，649mm〇1 )6〇%，於室溫攪拌3小 時。於反應溶液加入水及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙 酸乙醋萃取’合併的有機相以水及飽和食鹽水清洗，以碳 馱鎂乾燥。將有機相過濾後進行減壓濃縮，將得到的殘浩 以中壓矽膠層析（己烷/乙酸乙酯：40-50%乙酸乙酯梯度）精 、得到6氯-2-(環己氧基）-N-環丙基菸鹼醯胺 111 201109331 (184mg，0· 623mmol，96%)無色油。 MS(ESI) m/z=295(M+H)+ LC/MS tR=2. 39min 步驟3 : 2-(環己氧基）-N-環丙基_6_(3_甲氧基、4_d_ 甲基-1 Η-«比唑-4-基）苯基胺基）菸鹼醯胺 與實施例卜1 .步驟2以同樣方法實施，得到標題化 合物（51. lmg，0· 11 lmmol，60%)米色非晶物。 lH-NMR(400MHz,DMS0-d6)5 〇.48(m,2H),0.75(m,2H) l 47 (br,4H),1.65(m,4H),1.98(m,2H))2.85(m,lH),3.86(s,3H )，3.88(s，3H)，5.26(m，lH)，6.48(d, 1H,J = 8.6Hz)’7 22(s 1H), 7. 38(d, 2H, J = 8. 6Hz), 7. 49(d, 1H, J = 8. 6Hz), 7. 83(s, 1 H), 7. 87(m, 1H), 8. 03(s, 1H), 8. 06(d, 1H, J = 8. 6Hz), 9. 5l(s ,1H) MS(ESI) m/z=462(M+H)+ LC/MS tR = 2. 13m i n 實施例1-11 6-( 4-胺曱醯基笨基胺基）-2-(環己氧基）_N_環丙基菸鹼醯 胺
標題化合物，依照實施例1 -1 0之方法合成。 MS(ESI) m/z=395(M+H)+ LC/MS tR=l. 68miη 112 .201109331 實施例1 -12 2-(環己基胺基）-6-(3-曱氧基-4-(1-曱基-1H-吼唑-4-基） 苯基胺基）-4-曱基菸鹼醯胺
MS(ESI) m/z=435(M+H)+ 標題化合物，依照實施例1 -1之方法合成。 LC/MS tu=1. 86miη 實施例1-13 2-(環己氧基）-6-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯 基胺基）-4 -甲基於驗酿胺
標題化合物依照實施例1-10之方法合成。 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) (? 1. 36(m, 3H), 1. 54(m, 3H), 1. 74 (m, 2H), 1. 91(m, 2H), 2. 20(s, 3H), 3. 85(s, 3H), 3. 86(s, 3H) ,5. 06(m, 1H), 6. 22(s, 1H), 7. 27(s, 2H), 7. 30(d, 1H, J = 8. 6H z), 7. 37(s, 1H), 7. 44(d, 1H, J = 8. 6Hz), 7. 81(s, 1H), 8. 00(s ,1H), 9.06(s,lH) MS(ESI) m/z=435(M+H)+ LC/MS tR=l. 86min s 113 201109331 實施例1 -14 卜（2-(環己基胺基）-6-(4-U -曱基-1H-。比唑-4-基）苯基胺 基）吡啶-3-基）乙酮
標題化合物依照實施例1 -1之方法合成。 MS(ESI) m/z=420(M+H)+ LC/MS tR = 2. 24min 實施例1-15 2-(5-(6-(環己基胺基）-5-(卜曱基-1H-吡唑-4-基）吡啶 -2-基胺基）-2-(1-甲基-1H-。比唑-4-基）苯氧基）乙腈 114 201109331
[步驟Ί-Ί] ΒΒ「3 DCM, 0;C 58%
[步驟1-2】
K2C〇3 MeGN,室溫 定量
Me f步驟1-3]
N i
N
'—Me -—Me Me
NH2
PdCI2(dppf)*DCM aq Na2C〇3 THR回流 65%
Cl
[步驟2-1] H2N—
[步驟2-2】
Me NMP, 100°C 55%
PdCI2(dppf)*DCM [\132〇〇3水备液 THF,回流
Me !
Pd(OAc)2, Xantphos OS2CO3
二口咢烷回流 43% 步驟1_ 1 : 2 _ >臭-5 -硝'基紛 於1-溴_2-曱氧基-石肖基苯（5. Og, 21. 6_ol)之二氣 甲烧（50mL)溶液中，將 BBr3(lM DCM 溶液，32.3mL)於 0°C 加入並終夜攪:拌。於反應溶液中加入水、及乙酸乙醋並分 離。將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相以水、及飽 C：1 115 201109331 和食鹽水清洗、以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後進行減壓 濃縮，將得到的殘渣以中壓矽膠層析（己烷/乙酸乙酯.1⑽ 乙酸乙醋）精製得到標題化合物（3. 16g，14. 5_〇1，6^7%)自° 色固體。 lH-NMR(300MHz, CDCh) 5 7. 57(d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 70(s, lH ),7. 77(d,J=8.3Hz,1H),11.35(s,1H) 步驟1-2 : 2-(2-溴-5 —硝基苯氧基）乙腈 於2-溴-5_硝基酚（5.64g，25.9mm〇1)、及碳酸鉀 (10. 7g，78. Ommol)之乙腈（i〇〇mL)溶液中，加入溴乙腈 (3· 72g’ 2· 16mL，31. Ommol)後，於室溫終夜攪拌。於反應溶 液中加入水、及乙酸乙酯並分離。將水相以乙酸乙酯萃取， 將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗、以硫酸鎖乾燥。 將有機相過遽後進行減壓濃縮，將得到的殘潰以中壓;g夕膠 層析（己烷/乙酸乙酯：10-50%乙酸乙酯 梯度）精製得到標 題化合物（6. 69g，26. Ommol，100%)橙色固體。 1H-NMRC 30 0MHz, DMS0-d6) (5 5. 49(s, 2H), 7. 89(dd, J = 8. 6, 2 .4Hz, 1H), 7. 99(d, J = 8. 6Hz,1H),8. 07(d,J = 2.4Hz,1H) 步驟1-3 : 2-( 2-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-5-硝基苯氧 基）乙腈 於1-甲基-4-(4, 4, 5, 5-四曱基-1,3, 2-二噚硼烷-2-基）-1Η-° 比。坐（6. 50g, 31. 2mmol)、2-(2 -漠-5-石肖基苯氧基） 乙腈（6. 69g, 26. Ommol)、及 PdCl2(dppf) · CH2Cl2(2. 13g, 2.61mmol)之THF(80mL)溶液中加入2M碳酸鈉水溶液 (26mL)，於加熱回流下授拌8小時。於反應溶液加入水及 116 201109331 乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙酯萃取，合併的有機 相以水及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將有機相過濟 後進行減壓濃縮，以乙酸乙酯使固化，得到標題化合物 (4. 39g，17. 0mmol, 65%)黃色固體。 1H-NMRC300MHz,DMS0-d6)5 3.91(s,3H),5.49(s,2H),7 9β -7. 97(m, 2H), 8. 04(d, J = l. 3Hz, 1 H), 8. 09(s, 1H), 8. 36(s, 1 H) 步驟1-4: 2-(5 -胺基- 2- (1-甲基坐-4-基）苯氧 基）乙腈 與實施例1 -9 ·步驟2以同樣方法實施，將殘渣以中 壓矽膠層析（氣仿/乙酸乙酯；20-1 〇〇%乙酸乙酯梯度）精 製’得到標題化合物（1. 27g, 5. 54mmol，33%)。 1H-NMR(300MHz,DMS0-d6)5 3.82(s, 3H),5. 08(s,2H),5.24 (s, 2H), 6. 29(d, J = 8. 2Hz, 1H), 6. 34(d, J = 2. 0Hz, 1H), 7. 23( d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 66(s, 1H), 7. 84(s, 1H) 步驟2-1 : 6-氯-N-環己基-3 —碘吡啶_2-胺 於 2, 6—二氣-3-碘吡啶（6. 85g，25. Ommol)之 NMP(l〇〇mL)溶液中，加入環己胺（5. 45g，6. 29mL，55· 〇隨〇1) 後，於1 00 C攪拌8小時。於反應溶液中加入水、及乙酸 乙酯並分離。將水相以乙酸乙酯萃取’將合併的有機相以 水、及飽和食鹽水清洗、以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後 進行減壓浪縮’將得到的殘渣以中壓矽膠層析（己烷/乙酸 乙酿：10-90%乙酸乙酿梯度）精製得到標題化合物 (4.65g，13.8mmol，55%)。 117 201109331 1H-NMRC300MHz, DMSO-d6) 5 1. 20-1. 36(in, 6H), 1. 57-1. 61 ( m, 1H), 1.68-1. 72 (m,2H),1.83-1.8 6(m,2H),3.75-3.76(m, 1H), 5. 56(d, J = 7. 8Hz, 1H), 6. 38-6. 41(m, 1H), 7. 88(d, J = 7. 8Hz,1H) 步驟2-2 : 6-氣-N-環己基-3-U-甲基-1H-吡唑-4-基） 吡啶-2-胺 步驟 1-3 以同樣方法實施得到標題化合物 (3. 14g，10. 8mmol, 78%)紅色油。 1H-NMRC 300MHz,DMSO-d6)5 1. 14-1.35(m,5H),1. 60-1.67( m, 3H), 1. 86-1. 89(m, 2H), 3. 88(s, 3H), 5. 46(d, J = 7. 9Hz, 1H ),6. 58(d, J = 7. 7Hz, 1H), 7. 36(d, J = 7. 7Hz, 1H), 7. 64(s, 1H) ,7. 95(s, 1H) 步驟2-3: 2-(5-(6-(環己基胺基）-5-(1-甲基-1H-。比 唑-4-基）吡啶-2-基胺基）-2-(1-甲基-1Η-β比唑-4-基）苯氧 基）乙腈 與實施例1 -1步驟2以同樣方法實施得到標題化合物 (71· 9mg，0. 149mmol，43%) 〇 1H-NMR( 30 0MHz,DMS0-d6) 5 1. 28-1. 35(m,5H),1·68-1.71( m, 3H), 1. 99-2. 02(m, 2H), 3. 86-3. 8 7(m, 7H), 4. 99(d, J = 7. 6 Hz, 1H), 5. 12(s, 2H), 6. 0 9(d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 22-7. 23(m, 2 H), 7. 44(d, J = 8. 6Hz, 1H), 7. 56(s, 1H), 7. 72(dd, J = 8. 6, 1. 8 Hz,1H),7.79(s,1H),7.83(s,1H),8.00(s,1H),8.89(S)1H) MS(ESI) m/z=483(M+H)+ LC/MS tR=l. 78min 118 201109331 實施例1-16 2-(5-(6-(環己基胺基）-5-(噚唑-5-基）D比咬_2—基胺 基）-2-(1-曱基-1Η-°比°坐-4-基）笨氧基）乙腈
[步驟1] TosMIC K2C〇3
Me〇H,還流 63%
45% 步驟1 : 5-(2,6-二氣吡啶-3-基）π§唑 於 2,6- —氮於驗路（4.90g，27.8nunol)、及 TosMIC(6. 52g，33. 4mmol)之曱醇（60mL)溶液中加入碳酸鉀 (5. 0Og，36· 2ππηο 1)後，於加熱回流下攪拌2小時。於反應 溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離。將水相以乙酸乙酯萃 取，將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗、以硫酸鎂 得到的殘渣以中壓 )精製，得到標題化 乾燥。將有機相過濾後進行減壓濃縮， 矽膠層析（己烷/乙酸乙酯：30%乙酸乙酯 合物（3. 74g，17. 4nnnol，63%)。 • 94( s, 1H-NMR(300MHz,DMS0-d6)δ 7.73(d,J=8.2Hz,1H),7 1H), 8. 29(d, J = 8. 2Hz, 1H), 8. 67(s, 1H) 步驟2 : 6-氣-N-環己基-3-(噚唑-5-基）吡咬、2 119 201109331 於 5_(2’ 6-二氯吡啶-3-基）噚唑（430mg，2. Ommol)之 龍P(2. OmL)溶液中’加入環己胺（436mg，〇. 5〇3mL，4 4〇mm〇1) 後，於微波照射下於丨5〇t攪拌丨〇小時。於反應溶液中加 入水、及乙酸乙酯並分離。將水相以乙酸乙酯萃取，將合 併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗、以硫酸鎂乾燥。將 有機相過濾後進行減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓矽膠層 析（己烷/乙酸乙酯：丨0%乙酸乙酯）精製，得到標題化合物 (126mg，0·454mmol，18%)。 lH-NMR(300MHz, DMS0-d6) (5 1. 15-1. 41 (m, 6H), 1. 58-l. 72( m, 3H), 1.89-1.92(m,2H),3.87-3.88(m, 1H),6.〇3(d,J = 7.7 Hz, 1H), 6. 68(d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 54(s, 1H), 7. 70(d) J = 7. 9H z,1H),8.47(s,1H) 步驟3 : 2-(5-(6-(環己基胺基）_5_(噚唑_5_基）吡啶 -2-基胺基）-2-(1-曱基-1Η-η比唑-4-基）笨氧基）乙腈 與實施例Η步驟2以同樣方法實施得化合物 (95mg,0·202mmol, 45%)。 lH-NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 1.34-1. 42(〇1, 5H),1 66-1 7〇( m,3H),2.00-2.03 (m,2H),3.86(s,3H),3.94-3.97(m,lH),5 • 14(s，2H)，5.58(d，J = 7.6Hz，lH)，6.16(d，J = 8 2Hz ;h) 7 22(d, J = 1.6Hz, lH),7.30(s, ^), 7. 47(d, j = 8. 5Hz, 1H), 7 5 5(d，J = 8.2Hz，lH)，7.77(dd，J = 8.5，1.6Hz，1h)’7 81(s: 1H) ,8. 02(s, 1H), 8. 35(s, 1H), 9. 18(s, 1H) MS(ESI) m/z=470(M+H)+ LC/MS tR=2. OOmin 120 201109331 【表2 — 1】 表2
表2記載之化合物依照寅施例1-15之方法合成 贾施例號碼 ^
物性資料 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.18-1.38 (brm. 5H). 1.62 (m. 1H), 1.71 (m, 2H). 1.98 (m. 2H). 3.88 (br, 10H). 4.98 (d. 1H. J = 7.1 Hz), 6.08 (d. 1H. J = 7.6 Hz), 7.22 (d. 1H, J = 7.6 Hz), 7.24 (s. 1H). 7.39 (d, 1H. J = 8.6 Hz). 7.50 (d. 1H. J = 8.6 Hz). 7.56 (s. 1H), 7.79 (s. 1H). 7.84 (s. 1H). 7.99 (s, IH). 8.77 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 458 (Μ·*Η)*. LC/MS iR = 1.76 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dB) δ 1.18-1.33 (m. 3H). 1.41 (m, 2H). 1.68 (m. IH). 1.77 (m. 2H). 2.04 (m, 2H). 3.88 (s. 3H). 3.88 (m. IH). 5.08 (d, IH, J = 7.6 HZ), 6 11 (d, IH. J = 8.1 Hz), 7.07 (s. IH). 7.26 (d, 1H, J = 8.1 Hz). 7.58 (s. IH), 7.78 (s. 4H). 7,78 (br. IH). 7.86 (s. IH). 9.08 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 391 (Μ+ΗΓ LC/MS fR = 1.53 min. s 121 201109331 _【表2 — 2】_ S施例號碼 R· R* 物性資料
Me—N
MeO
黃施例〗-19 1H-NMR <300 MHz, DMS0-d6) 6 1.17 (m, 1H). 1.30 (m, 4H). 1.60 (m. 1H). 1.70 (m. 2H). 1.96 (m. 2H). 3.85 (s. 3H). 3.88 (s, 3H), 3.95 (m. 1H), 5.47 (d, 1H. J = 7.6 Hz). 6.15 (d. 1H. J = 7.1 Hz). 7.22 (s. 1H). 7.28 (d. 1H. J = 7.1 Hz), 7.43 (s. 2H). 7.43 (d, 1H. J = 8.1 Hz). 7.54 (d. 1H, J = 8.1 Hz). 7.80 is. 1H). 8.00 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.97 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 455 (M+H)·. LC/MS iR = 1.46 min.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (m. 1H). 1.29 (m. 2H). 1.39 {m. 2H). 1.68 (m, 1H). 1.76 {m, 2H). 2.01 (m, 2H). 3.88 (m. 1H). 5.60 (d. 1H, J = 7.6 Hz), 6.19 (d, 1H. J = 7.1 Hz), 7.10 (s, 1H). 7.32 {d. 1H. J = 7.1 Hz), 7.45 (d, 2H, J =4.5 Hz). 7.81 (s, 4H). 7.81 (s, 1H). 8.56 (d. 2H. J = 4.5 Hz). 9.26 (s, 1H), MS (ESI) m/z = 388 (Μ+ΗΓ. LC/MS = 1.05 min.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-).29 (m. 3H), 1.39 (m. 2H). 1.66 (m, 1H), 1.75 (m. 2H). 1.99 (m. 2H). 3.87 (m, 1 H}. 5.40 n (d. 1H. J = 7.1 Hz), 6.18 (d. 1H, J 黄施例 1-21 Η2Ν，^γ^| = 8.1 Hz), 7.09 (s. 1H), 7.23 (d. ' 1H. J = 8.1 Hz). 7.44 (s. 1H). 7.80 (s. 6H). 8.50 (s, IH). 8.60 (s, 1H). 9.19 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 388 (M+H)4. LC/MS iR = 1,19 min. 122 201109331 【表2- 3】 寅施例 R' R2
物性資料__ 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) <5 1.23 (m, 1H). 1.35 (m. 2H). 1.47 (m. 2H). 1.67 (m. 1H). 1.78 (m. 2H). 2.09 (m. 2H3. 4.00 (m. 1H). 6.16 (d. 1H. J = 6.1 Hz). 7.U (s. 1H). 7.17 (ε, 1H). 7.84 (m. 7H). 8.00 (d. 1H, J = 6.1 Hz). 8.53 (s. 1H). 9,33 (s. 1H), 9.94 (s. IH). MS (ESI) m/z = 388 (M+H)*. LC/MS iR = 1.96 min. 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 1.15-1.46 (m. 5H). 1.63-1.70 (m. 3H). 1.99-2.02 (m. 2H). 3.86-3.87 (m. 4H). 4.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 5.12 (s. 2H). 6J0 (d, J = 8.1 Hz. 1H). 7.24-7.26 (m. 2H), 7,44 (d. J = 8.4 Hz. IH). 7.71-7.77 (m. 4H). 8.00 (s, 1H). 8.88 (s. 1H). 12.93 (s. IH). MS (ESI) m/z = 469 (M+H)*. LC/MS iR = 1.59 min. 實施例1-24 6-(3-(氰基曱氧基）-4-(卜甲基-1H-。比唑-4-基）苯基胺 基）-2-(環己基胺基）菸鹼甲腈 123 201109331 cr
[步腰1] β「-、、ά.；I| Ι^Ο’Άνη2 DIEA_ ΝΜΡ, 1〇(TC 64%
[步取4] I 步 Β2} / \ Η2Ν—\ /
Br、， Me〇y
Η
K2C〇3 DMF: O'C 70% ΝΜΡ, 150°C 91%
[步驟3] ΒΒγ3
DCICVO^C 100% [步既5]
Me i B Nw·
Me Ρ、Ί Me THF, 80CC 45% ’〇〆—Me Me PdCl2(dppf)*DCM Ν&2〇03水运液
步驟1:6-(4-溴-3-甲氧基苯基胺基）-2_氣菸鹼甲腈 於2,6-二氯於驗曱腈（9.15居，52.9111111〇1)、及 DIEA(10.3g，13.9mL，79mmol)之 NMP(130mL)溶液中，加入 4-溴-3-曱氧基笨胺（12. 8g，63· 5_〇1)後，於10CTC攪拌1〇 小時。於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離。將水相 以乙酸乙醋萃取’將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清 洗' 以硫酸鎮乾燥。將有機相過濾後進行減壓濃縮，於得 到之殘渣中加入曱醇/氣仿/己烷溶液（4〇mL/6〇mL/48〇mL) 使固化並滤取’得到標題化合物（n_5g，34. lmm〇1，64%)白 色固體。 1H-NMRC30 0MHz, DMS〇-d6) (5 3. 85(s, 3H), 6. 87(d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 14(dd, J = 8. 7, 2. 4Hz, 1H), 7. 51-7. 52(m, 2H), 8. 0 0(d ，J = 8·7Hz，1H),l〇· 24(s, 1H) 124 201109331 步驟2:6-(4 -溴-3-曱氧基笨基胺基）-2-(環己基胺基） 菸鹼曱腈 於6-(4-溴-3-甲氧基苯基胺基）-2-氯菸鹼曱腈 (9. 03g，26. 7_〇1)之NMP(90mL)溶液中，加入環己胺 (15. 3mL，15. 3mmol)後’於150°C攪拌5小時。使反應溶液 返回室溫後’加入冰水’濾取得到的固體得到標題化合物 (9. 74g，24.3mmol,91%)黃色固體。 1H-NMRC300MHz,DMS0-d6)5 1.21-1.33(br m, 5H), 1. 63-1. 73(m, 3H), 1. 87-1. 90 (m, 2H), 3. 84(s,4H),6
.04(d,J = 8. 4Hz,1H),6.40(d,J = 7.8Hz, 1H),7.18(d,J = 2 3H z,1H),7.40(d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 48-7. 55(ra,2H),9.5〇(s,1H) 步驟3: 6-(4-溴-3-羥基笨基胺基）-2-(環己基胺基）菸 鹼曱腈 實施例卜15步驟1-1以同樣方法實施得到標題化合物 (9. 93g, 25. 6mmol, 100%)茶色固體。 lH-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.14-1.40(m,7H),1. 64-1. 69( m,3H),1.90(brs,2H),3.84(s,lH),6.02(d, J = 8.4Hz,lH),6 .35(d,J = 7.5Hz,lH),7.07(d)J = 2.4Hz,lH),7.29(d,J = 8.8H z，lH),7.40(dd,J = 8.8,2.4Hz,lH),7.50(d, J = 8.4Hz,lH),9 .36(s,1H),l〇. 〇2(s,ih) 步驟4:6-(4-漠-3-(氰基甲氧基）苯基胺基）_2_(環己 基胺基）終驗甲腈 實施例1-15步驟1_2以同樣方法實施得到標題化合物 (7· 10g’ 16. 7_〇1，7〇%)淡綠色固體。 125 201109331 lH-NMR(300MHz,DMS0-d6) 5 1.13-1,43(m,6H) 1 64-1 74( m, 3H), 1. 91(brs, 2H),3.85(brs,1H),5.20(s 2H) 6 07(d J-8. 6Hz, 1H)，6. 44(d, J-7.7Hz,1H),7.31(d,J = 2.2Hz 1H) 7. 50(d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 56(d, J = 8.6Hz,1H),7.68(dd J~8 8, 2. 3Hz, 1H), 9. 63(s, 1H) ' ' 步驟5 : 實施例卜1 5步驟1 -3以同樣方法實施得到標題化入 (1. 89g, 4. 42mmol，45%)黃色固體。 1H-NMR(300MHz,DMS0-d6)5 1.20(m,ΙΗ) 1 5 ^7(πι^Η),ι.66 (in, 1H), 1. 76(ra, 2H), 1. 93(m, 2H), 3. 87(s, 3H) q .87(m， 1H) ，5. 16(s，2H)，6· 08(d，1H，J = 8. 6Hz)，6. 3 7(d，1H j —7 ~ ·1 Hz) 7.24(s,1H),7.52(d,1H,J=8.6Hz),7.54(d,1H T=〇 ，〜e，6Hz)’ 7 .72(d, 1H,J = 8.6Hz), 7. 84(s,1H), 8. 〇6(s, 1H) q ’ ，y· 54(s，1H) MS(ESI) m/z=428(M+H)+ LC/MS tR = 2. 1lmin 126 201109331 【表3 — 1】 表3
R5—S
表3記載之化合物依照黃施例1 -24之方法合成 g 施涵'i.........r' 寅施例〗-25
寅施例1-26
黃施例1-27
R2 物性資料 1H -NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 1.18 (m. 1H). 1.38 (m. 4H). 1.67 (m. IH). 1.78 (m. 2H), 1.94 (m. 2H}, 3.85 (s. 3H). 3.85 (s. 1H). 6.04 (d. /、NH 1H. J = 8.1 Hz). 6.38 (d. IH. J = 6.8 0 Hz), 7.46 (d. 2H. J = 8.1 Hz). 7.51 (d. IH. J = 8.1 Hz). 7.71 (d. 2H. J = 8.1 Hz). 7.80 is. 1H). 8.07 is. 1H), 9.41 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 373 LC/MS iR = 2.16 min. 1H-NMR ¢300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.71 (m, 2H). 1.85 (m. 2H). 3.44 (t. 2H. J - 12.1 Hz). 3.86 is. 3H). 3.94 {m, 2H), 4.11 (m. IH}, 6.07 (d. IH. J = 8,1 Hz), 6.64 (d, IH, J = 6.6Hz), 7.49 (d. 2H. J ^ 8.6 Hz), 7.53 (d. 1H, J = 8.1 Hz). 7.68 (d. 2H, J = 8.6 Hz), 7.81 (s. IH}. 8.08 (s. IH). 9.43 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 375 (Μ+ΗΓ. LC/MS ^ = 1.72 min. MS (ESI) m/z = 425 (Μ+ΗΓ. LC/MS A, = 2.50 min.
s 127 201109331 【表3- 2】 g施例號碼 R1 R2 物性資料 s /VNH 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6> 6 1.21 (m, 1H), 1.39 (m. 4H). 1.69 (m, 1H). 1.80 (m, 2H). 1.95 (m. 2H), 3.86 (m, 1H), 6.10 (d, 1H. J = 8.6 g施例1-28 H2N U./ ό Hz). 6.52 (d. 1H, J = 6.6 Hz), 7.18 (ε, 1H). 7.57 (d. 1H. J = 8.6 Hz). 7.82 (τη. 4H). 9.67 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 336 (Μ-ΗΓ. LC/MS = 1.77 min.
黃施例1-29 1H-NMR (300 MHz, 0MS0-d6) 6 1.70 (s. 6H). 2.09 (s, 3H), 2.13 (s. 6H). 5.29 (s. 1H). 6.15 (d. 1H. J = 8.1 Hz). 7.20 (s. 1H), 7.60 (d, 1H, J =8.1 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.6 Hz). 7.83 (d, 2H. J = 8.6 Hz), 7.87 (s. 1H). 9.61 (s, 1H). MS (ESt)巾/z = 388 (M+H)' LC/MS ta - 2.04 min.
MS (ESI) m/z = 433 (M+H)' 八Nj·! LC/MS in - 2.17 min.
1H-NMR (300 MHz. DMS0-d6) δ
1.66 <m. 2H). 1.84 (m. 2H). 3.41 (t. 2H. J = 12.1 Hz), 3.86 (s. 3H), 3.88 (s. 3H). 3.91 (rn. 2H), 4.14 (m, 1H), 6.08 (ά. 1H. J = 7.6 Hz). 6.60 (d, 1H, J = 6.6 Hz). 7.11 (s, 1H). 7.49 (d. 1H, J = 8.1 Hz), 7.54 (m. 2H). 7.85 (s, 1H), 8,04 (s. 1H). 9.44 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 405 (M+H)\ LC/MS = 1.96 min. /、NH 1 MS (ESI) m/z = 405 (M-H)\ LC/MS iR - 2.05 min. 寅施例1-32 Me。人 c。 128 201109331 【表3 — 3】 寅施例 罝施例1~33
寅施例1_~34
R2 物性貴料_ 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.17 (m. 1H), 1.35 (m. 4H). 1.64 (m, 1H), 1.75 (m. 2H). 1.91 (m. 2H). 3.86 (s. 3H). 3.88 (s. 3H). 3.94 (m, 1H), 6.06 (d. 1H. J = 8.1 Hz). 6.33 (d. 1H. J = 7.6 Hz). 7.18 Cs. 1H). 7.46 (d, 1H. J = 8.6 Hz). 7.52 (d. 1H. J -- 8.6 Hz). 7.52 (d. 1H. J = 8.1 Hz). 7.83 (a, 1H), 8.03 (s, 1H). 9.42 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 403 (M+H)*. LC/MS = 2.48 min. 1H-NMR (300 MHz, OMSO~d6) δ 1.61 (6H, s), 2.01-2.06 (9H. m), 3.87 (3H, s). 5.17 (2H. s). 5.19 (1H. s). 6.09 (1H. d. J = 8.4 Hz). 7.00 (IH, d. J = 1.3 Hz). 7.46-7.55 (3H. m). 7.80 (1H, s), 8.03 (1H. s). 9.40 OH. s), MS (ESi) m/z = 480 CM+H)*. LC/MS iR = 2.34 min. 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 1.08-1.37 (m. 5H). 1.61 (m. 1H). 1.71 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.75 (m. 1H). 6.18 (d. 1H, J -/、NH 8.6 Hz), 6.34 (d. 1H. J = 7.6 Hz), 0 7.20 (s, 1H), 7.54 (d. IH. J = 8.6 Hz). 7.67 (d. 1H. J = 8.1 Hz), 7.75 (s. 1H), 7.86 (s. 1H). 7.94 (d. 1H. J =8.1 Hz). 8.61 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 350 (M+H)*. LC/MS iR = 1.81 min.
129 201109331 【表3 — 4】 罝施例號碼 #
萁施例丨-37
R* 物性資料 1H-NMR {300 MHz, DMS〇-d6) δ 1.15-1.39 (m, 5Η). 1.72-1.91 (m. 5H), 3.85 (s. 1H), 3.91 (s. 3H). 6.42 (t. J = 7.9 Hz, 2H). 7.23 (s. 1H). 7.48 (dd. J = 8.5, 1.6 Hz. 1H). 7,54 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 7.92 (s, 1H). 8.43 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 8.70 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 366 (M+H)4. LC/MS fR = 1.82 min. JH-NMR {300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.35-1.40 (m. SH). 1.76-1.78 (m. 3H), 1.91-1.93 (m. 2H), 3.91 (s. 4H), 6.09 (d. J = 8.5 Hz, 1H). 6.49 ΛΝΗ (d. J = 7.8 Hz. IH). 7.10 (d, J = 1.7 0 Hz, tH). 7.40 (s. 1H), 7.52 (s. 1H), 7.57 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.74 (dd, J =8.8. 1.8 Hz. 1H). 7.81 (d, J = 8.5 Hz. IH). 9.66 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 366 (M+H)'. LC/MS = 1.78 min._ 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 1.15-1.39 (m. 5H). 1.64-1.92 (m. 5H), 3.79-3.83 (m. IH). 5.25 (s. 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz. 1H). 6.49 (d, J = 7.8 Hz, IH). 7.33 (s. 1H). 7.56-7.61 (m, 2H). 7.70 (d, J = 1.7 Hz. 1H). 7.94 (s. 1H). 8.45 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 8.85 (s, IH). MS (ESI) m/z = 391 {M+H)4. LC/MS fR = 1.82 min.
130 201109331 【表3— 5】 g施例號碼 π
R* 物性資料 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.20-1.39 (m, 5Η). 1.64-1.99 (m. 5H), 3.87-3.90 (m. 1H). 5.20 is. 2H). 6.11 (d. J = 8.4 Hz. 1H), 6.51 (d. J = 7,7 Hz, 1H). 7.12 (d. J = 1.3 Hz. 1H). 7.47 (s. 2H), 7.59 (d. J = 8.4 Hz, IH5. 7.76 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 7.92 (dd. J = 8.7, 1.3 Hz, 1H). 9.76 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 391 (Μ+ΗΓ. LC/MS tf, - 1.78 min. 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-d6) δ 1.19-1.34 (5H. m), 1.64-1.74 (3H. m), 1.90-1.92 (2H, m), 3.85 (IH, br s), 5.21 (2H. s), 6.08 OH. d, J = 8.3 Hz). 6.44 (1H, d. J = 7.8 Hz). 7.32 (1H. s). 7.51-7.57 (2H. m). 7.69 (1H. d. J = 9.1 Hz). 9.64 〇H, s). MS (ESI) m/z = 426 (M+H)*. LC/MS (R = 2.48 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) 6 1.17-1.40 (5H. m). 1.67-1.73 (3H. m). 1.92 (2H. br s), 2.89 (3H, s). 3.73 (2H, t, J = 6.8 Hz). 3.89 (1H. br s), 4.57 (2H, t. J = 6.8 Hz). 5.15 (2H, s), 6.07 (1H. d, J = 8.5 Hz). 6.39 (1H. d. J = 7.6 Hz). 7.23 (1H. d. J = 1.7 Hz}, 7.51-7.54 (2H. m), 7.73 (1H. dd, J = 8.5, 1.7 Hz). 7.93 (1H. s). 8.20 (1H. s). 9,54 (1H. s). MS (ESI) m/z = 520 (Μ+ΗΓ. LC/MS iR - 1.92 min.
ί >a 131 201109331 【表3 — 6】 罝施例號碼 w
R2 物性資料__ 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) 5 1.13- 1.44 (5H, m), t.62-1.75 (3H. m). 1.92-1.94 (2H, m). 3.86-3.89 (4H. m), 5.Π (2H. s). 6.10 (1H. d. J =8.5 Hz), 6.47 (1H. d. J = 7.3 Hr). 6.91 (1H, s), 7.11 (1H. d, J = 5.3 Hz), 7.28 (1H, s), 7.37 (IH, d. J = 8.7 Hz), 7.57 {1H. d. J = 8.5 Hz), 7.85 (1H. d, J = 8.7 Hz). 8,17 (1H, d. J = 5.3 Hz). 9.70 (1H. s). MS (ESI) m/z = 455 (M+H)' LC/MS iR = 2.40 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.14- 1.45 (5H, m). 1.63-1.76 (3H. m), 1,91-1.94 (2H, m). 3.89 (1H. br s). 5.23 (2H, s). 6.09 (1H, d. J = 8.4 Hz), 6.43 (1H, d, J = 7.8 Hz). 7.21 (1H, s). 7.56 (1H. d. J = 8.4 Hz). 7.65 (1H. d. J = 8,5 Hz). 7.84 (IH, d. J = 8.5 Hz). 9.14 (1H. s). 9.26 (1H. s), 9.64 (1H. s). MS (ESI) m/2 = 415 (M+H)+. LC/MS = 2.25 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.12-1.45 <5H. m). 1.62-1.76 (3H. m). 1.92-1.94 (2H. m). 3.89 (1H. br s). 5.14 (2H, s). 6.12 (1H. d. J = 8.5 ΛΝΗ Hz), 6.49 OH, d. J = 7.6 Hz), 0 7.28-7.30 (2H. m), 7.45-7.51 (2H, m). 7.59 (1H. d. J = 8.4 Hz). 7.90 (1H. d. J = 8.5 Hz), 8.25 (1H. d. J = 5.3 Hz). 9.75 (1H, s). MS (ESI) m/z = 443 (Μ+Η)4. LC/MS iR = 2.37 min.
132 201109331 【表3 — 7】 寅施例號碼 R'
罝施例彳-46
罝施例1-47
物性資料 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.Π-1.43 (5Η. m). 1.61-1.75 (3H. m). 1.91-1.94 (2H. m), 3.88-3.90 (4H. m). 5.07 (2H. s), 6.09 (1H. d. J =7.6 Hz). 6.43 (1H, d. J = 7.3 Hz). 6.87 (1H. d. J = 8.5 Hz). 7.27-7.30 (2H. m). 7.55 (1H. d. J = 8.4 Hz). 7.79-7.82 (2H, m), 8.25 (1H. s). 9.62 (1H. s). MS (ESI) m/z = 455 (M-H)*. LC/MS iR = 2.50 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.Γ1-1.44 (5H, m). 1.6(-1.75 (3H, m), 1.92-1.94 (2H, m). 3.90 〇H. br s), 5.10 (2H. s), 6.10 (1H. d. J - 8.4 Hz). 6.46 (1H. d. J = 7.6 Hz). 7.23-7.28 (2H. m), 7.36 (1H. d. J = 8.5 Hz). 7.57 (1H, d. J = 8.4 Hz). 7.86 (1H. d, J - 7.5 Hz). 8.06-8.Π (1H. m). 8.32 OH. s). 9.67 (1H, s). MS (ESI) m/z = 443 (M+H)+. LC/MS iR = 2.38 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) 6 1.11-1.42 (5H. m). 1.60-1.75 (3H, m). 1.90-1.S3 (2H, m). 2.20 (3H. s). 2.61 (3H. s). 3.87 (1H. br s). 5.10 /、N|_| {2H. s). 6.09 (1H. d. J = 8.4 Hz). 6.45 (1H. d· J 7.6 Hz), 7.22—7.25 I^J (2H, m). 7.56 〇H. d. J = 8.5 Hz). 7.79 (1H. d, J = 8.4 Hz). 9.67 OH. s), MS (ESI) m/z - 459 (M+H)4. LC/MS = 2.24 min.
c 133 201109331 【表3 — 8】 寅施例號碼 R'
§施例1-49
R2 物性資料_ 1H-NMR C300 MHz. DMS〇-d6) 6 1.11-1.43 (5H, m). 1.61-1.75 (3H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 3.90 (1H, br s). 5.02 (2H, s), 5,97 (2H, s). 6.08 (1H. d. J = 8.5 Hz). 6.39-6.49 (2H. m). 7.20-7.26 (2H, m). 7.47-7.55 (2H, m), 7.73 (1H. d, J = 8.5 Hz). 8.00 (1H, s). 9.56 (1H. s). MS (ESI) m/z = 440 (M+H)v. LC/MS in = 1.52 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) $ 1. )3-1.42 (5H. m), 1.63-1.76 (3H. m), 1.90-1.93 (2H. m). 3.03 (4H. t. J = 4.5 Hz). 3.73 (4H. t. J = 4.5 Hz). 3.81-3.85 (1H. m), 5.96 (1H, d. J = 8.5 Hz). 6.24 (1H. d. J = 7.7 Hz), 6.88 (2H, d. J = 8.7 Hz), 7.43 (1H. d. J = 8.5 Hz). 7.55 (2H. d. J = 8.7 Hz), 9.17 (1H, s). MS (ESI) m/z = 378 (Μ+ΗΓ. LC/MS iR = 2.1 3 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.15-1.44 (5H, m). 1.63-1.76 (3H. m). 1.92-1,94 (2H. m), 3.76 (2H. t. J = 5.6 Hz). 3.89 (1H. br s), 4.16 (2H. t. J = 5.6 Hz). 5.15 (2H. s). 6.07 (1H. d, J = 8.2 Hz), 6.36 (1H, d. J = 7.7 Hz), 7.22 (1H. d, J = 1.5 Hz), 7.50-7.54 (2H. m), 7.70 (1H. dd. J = 8.5, 1.5 Hz). 7.85 (1H, s). 8.06 (1H. s). 9.51 (1H. s). MS (ESI) m/z = 458 (M+H>+. LC/MS tR = 1.88 min.
134 201109331 【表3 — 9】 寅施例號碼 π
黃施例1-52
Ν
物性資料__ 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) ί 1.12-1.41 (5Η. m). 1.61-1,91 (5Η, m). 3.79-3.86 (4H, m). 3.90 (3H, s). 6.24-6.28 (2H. m). 7.07 <1H. d. J = 8.2 Hz), 7.20 (1H. s). 7.47 (1H, d. J =8.6 Hz), 7.85 (1H, s), 8.12-8.15 (2H. m), 8.51 (1H. s). MS (ESI) m/z = 403 (M+H)'. LC/MS = 2.26 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) 6 1.11-1.40 (5H. m). 1.60-1.89 (5H, m). 3.74-3.81 (1H. m). 3.87 (3H. s). 5.27 (2H, s). 6.23 (1H, d. J = 8.5 /、NH Hz). 6.31 (1H, d. J = 7.6 Hz). 7.19 0(1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz). 7.39 (1H, d, J = 1.7 Hz). 7.49 (1H. d. J = 8.5 Hz). 7.86 (1H. s). 8.12-8.15 (2H, m), 8.66 (1H. s). MS (ESI) m/z = 428 (M+H)*. LC/MS fR = 2.15 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) 0' 1.11-1.4〗（5H, m). 1.61-1.90 (5K m). 3.79-3.86 (4H. m). 6.22-6.30 (2H. m), 6.93 (1H, dd. J = 8.2. 2.0 Hz). 7.00 (1H. d, J = 2.0 Hz). 7.45 OH, d. J - 8.5 Hz). 7.69 (1H. s). 7.98-8.01 <2H. m), 8.51 (1H. s). 9.87 (1H, s). MS (ESI) m/z = 389 (Μ+ΗΓ. LC/MS tff = 1.96 min.
135 201109331 【表3 — 10】 寅施例號碼 R1 R2 物性資料_
1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.04-1.37 (5Η. m), 1.51-1.66 (3H, m), 1.85-1.89 (2H, m). 3.84-3.87 (4H. m), 6.04 (1H. d. J = 8.4 Hz). 6.32 (1H. d. J = 7.6 Hz). 7.12-7.14 (1H, m). 7.25 (1H, t. J = 7.9 Hz), 7.51 (1H. d. J = 8.4 Hz), 7.54-7.58 (1H, m). 7.72 (IH, t, J = 1.8 Hz). 7.75 (1H. s；, 8.04 (1H, s). 9.37 (1H. s). MS (ESI) m/z = 373 (Μ+ΗΓ. LC/MS tn - 2.20 min. 寅施例1-55 J / 0 N〆 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dG) δ 1,54-1,71 (6H, m), 1,95-2.03 (2H, m). 3.86 C3H. s). 4.32-4.43 {1H. m). 5.15 (2H. s), 6.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H. d. J = 7.3 Hz). 7.39 (1H. d. J = 1.4 Hz). 7.51-7.59 (3H. m), 7.83 <1H, s). 8.03 (1H. s). 9.52 (1H. s). MS (ESI) m/z = 414 (M+H)‘. LC/MS iR = 1.97 min,
1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) S 1.12-1.44 (5H. m), 1.64-1.77 (3H. m). 1.90-1.94 (2H, m). 2.16 (3H. d. J = 0.9 Hz). 3.85 (1H. br s). 6.05 (1H, d. J = 8.4 Hz). 6.42 (1H, d, J = 7.5 Hz). 7.37 (1H. t. J = 1.1 Hz). 7.48 (2H, d. J = 9.0 Hz), 7.53 (1H. d. J = 8.4 Hz). 7.80 (2H. d. J = 9.0 Hz). 8.03 (1H. d. J = 1.4 Hz). 9.53 (1H, s). MS (ESO m/z = 373 (mH)\ LC/MS ift = 1.45 min. 136 201109331 【表3- 11】 寅施例號碼 R7 罝施例1-57
耷施例1-58
/、.NH
物性資料_ 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) d 1.11- 1.44 (5H, m). 1.60-1.92 (5H, m), 2.15 (3H, s), 3.81 (3H. s). 3.88-3.95 (1H, m), 6.07 (1H. d. J = 8.5 Hz), 6.39 (1H, d. J - 7.6 Hz), 7.05 (1H. s), 7.23 〇H. d. J = 8.5 Hz). 7.28 (1H. d, J = 2.0 Hz), 7.55 (1H. d. J = 8.5 Hz). 7.62 (1H. dd, J =8.5. 2.0 Hz), 7.67 (1H, s). 9.56 (1H, s). MS (ESI) m/z - 403 (M+H5*. LC/MS = 1.48 min. 1H-NMR (300 MHz. OMSO-d6) 6 1.11- 1.46 (5H. m), 1.63-1.77 (3H. m). 1.90-1.92 C2H, m). 3.88 (1H.br s), 5.12 (2H. s), 6.05 (1H. d, J = 8.4 Hz). 6.42 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.66-6.70 OH, m). 7.23-7.32 (2H, m). 7.51-7,57 (2H. m). 9.47 (IH. s). MS (ESI) m/z = 348 (Μ+ΗΓ. LC/MS tK - 2.24 min._ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 1.23 (6H. d. J - 6.6 Hz). 3.86 (3H, s), 4.26-4.38 (IH, m). 5.15 (2H. s). 6.07 (1H, d. J = 8.5 Hz). 6.41 (1H. d. J = 7.8 Hz). 7.43-7.56 (4H. m>. 7.83 (IH. s). 8.03 C1H. s). 9.51 (1H, s). MS (ES!〉m/2 : 388 (M+H)' LC/MS fR - 1.80 mm. 137 201109331 【表3 - 12】 罝施例號碼 ' R> R2
/、
NH
物性資料__ IH-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.58-1.71 (2Η. m), 1,82-1.87 (2H. m), 3.38-3.45 (2H. tr>). 3.86-3.93 (5H, m). 4.06-4.16 (1H. m). 5.16 (2H. s). 6.09 (1H, d. J = 8.4 Hz). 6.62 ( IH. d. J = 7.6 Hz). 7.20 (1H. d, J = 1.8 Hz), 7.53-7.56 (2H, m). 7.68 (1H. dd, J = 8.6, 1.8 Hi). 7.84 (1H. s). 8.05 (1H. s). 9.53 (1H. s). MS (ESI) m/z = 430 (M+H)\ LC/MS iR = 1.61 min, 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) S 0.85-0.98 (2H. m), 1.13-1.23 (3H. m). 1.60-1.76 (6H. m). 3.25 (2H. t. J = 5.6 Hz), 3.86 (3H. s), 5.16 (2H. s). 6.05 (1H. d, J = 8.5 Hz), G.84 (tH. t, J = 5.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.7 Hz). 7.46-7.53 (2H, m). 7.65 (1H, dd. J = 8.5, 1.7 Hz), 7.80 (1H, s), 8.02 (1H, s), 9.49 ()H. s). MS (ESI) m/z = 442 (M+H”. LC/MS = 2.19 min. IH-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 1.25-1.30 (2H. m), 1.46-1,70 (6H. m). 2.25-2.35 (1H. m), 3.33-3.35 (2H, m), 3.86 (3H, s). 5.16 (2H, s). 6.07 (1H. d. J = 8.5 Hz). 6.89 (1H. t. J = 5.2 Hz). 7.35 (1H, d. J = 1.9 Hz), 7.49-7.54 (2H, m), 7.62 〇H, dd, J = 8.8, 1.9 Hz). 7.83 (1H. s). 8.04 OH. s). 9.51 (1H. s). MS (ESI) m/z = 428 (M+H)*. LC/MS iR = 2.06 min. 138 201109331 【表3- 13】 g而號碼 R7 R2
Θ 寅施例
OH 寅施例卜65
物性資料 —___ — 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 1.47-1.99 (14Η, m), 3.87 (3H. s), 4.79-4.84 (1H, m). 5.18 (2H. s). 6.05 (1H. d, J = 8.5 HZ), 6.19 (1H. d, J = 8.5 Hz). 6.93 (1H. s). 7.38 (1H, d. J = 8.5 Hz), 7.52 (1H. d. J = 8.5 Hz). 7.73 (1H. s). 7.96-7.98 (2H, m), 9.52 (1H. s). MS (ESI) m/z = 468 (M+H)*. LC/MS ^ = 2.32 min. 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) 6 1-2卜 1.49 (4H. m). 1.85-1.92 (4H. m). 3.35-3.43 (1H. m). 3.81-3.88 (4H, m). 4.54 (IH, d, J = 4.7 Hz). 5.15 (2H, s). 6.06 (1H, d, J = 8.5 Hz). 6.37 (1H. d, J = 7.6 Hz), 7.18 OH. d, J = 1.8 HZ), 7.47-7.53 (2H. m). 7.7t (1H. dd. J = 8.5. 1.8 Hz). 7.80 (IH, s), 8.02 (1H, s), 9.51 (1H. s). MS (ESI) =444 (M+H)*. LC/MS = 1.49 min. 1H-NMR (300 MHZ, DMS〇-d6) $ 0.26-0.28 ：2H. m). 0.40-0.46 (2H. m), 1.15-1.25 (1H. m). 3.27-3.30 (2H. m). 3.86 (3H. s). 5.19 (2H. s). 6.08 (1H. d, J = 8.5 Hz), 6.93 J = 5.6 Hz), 7.39 (IH. dd. J = 8.5. 2.0 Hz), 7.51-7.55 (2H, m). 7.59 (IH. d. J = 2.0 Hz), 7.83 (1H. s). 8.03 (IH, s), 9.51 (IH, s). MS (ESI) m/z 二 400 (M+H)' LC/MS iR = 1.84 min. 139 I» 201109331 【表3 — 14】 寅施例號碼 R* R2
NHMe-^pMe Me
物性資料_ 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) 6 1.44 (9H. s). 3.86 (3H, s), 5.17 (2H, s). 5.47 (1H. s), 6.12 OH, d. J = 8.5 Hz). 7.09 (1H. d, J = 1.8 Hz). 7.46 (1H. dd. J = 8.4. 1.8 Hz). 7.53-7.57 (2H. m). 7.84 (1H. s), 8.05 〇H. s), 9.42 (1H. s). MS (ESI) m/z = 402 (M+H)*. LC/MS iR = 1.98 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.78-1.91 (2Ht m). 2.19-2.30 (4H. m), 2.54-2.60 (2H. m). 3.86 (3H. s). 4.33-4.42 (1H. m), 5.16 (2H. s), 6.11 (1H. d. J = 8.4 Hz), 6.65 (1H, d. J = 7.6 HZ). 7.19 (1H. d. J = 1.8 Hz), 7.55-7.60 (2H, m). 7.78 (1H. dd. J = 8.6, 1.8 Hz), 7.83 (1H, s). 8.03 (1H, s). 9.57 (1H. s). MS (ESI) m/z = 442 (M+H)'. LC/MS iR = 1.61 mrn. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 1.23-2.01 (m, 14H), 2.42 (t. J = 4.5 Hz, 4ΙΗλ 2.72 <t. J = 6.5 Hz, 2H). 3.55 (t, J = 4.5 Hz. 4H), 3.85-3.89 (m. 1H), 4.24 (t, J = 6.5 Hz. 2H). 5.15 (s, 2H). 6.07 (d, J = 8.5 Hz. 1H), 6.36 (d. J = 7.7 Hz, 1H). 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 {d. J = 6.5 Hz. 1H). 7.53 (d. J = 6.5 Hz. 1H). 7.70 (dd. J = 8.5, 1.6 Hz, 1H). 7.84 (s. 1H). 8.10 (s. tH). 9.52 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 527 (M+H)*. LC/MS fR = 1.58 min. 140 201109331
表4記載之化合物依照寅施例1-24之方法合成 寅施例號碼 R1 R2 物性資料 1H- NMR (300 MHz, DMS〇- d6) 6 1.66 (m. 2H). 1.85 (m, 2H). 2.22 (s. 3H). 3.43 (t, 2H. J = 10.9 Hz), 3.85 寅施例 1-69 Me /、NH 6 (s. 3H), 3.93 (m. 2H). 4.09 (m. IH). 5.98 (s. IH). 6.50 (d, 1H. J = 7.3 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 7.6 Hz). 7.81 (s. 1H). 8.08 (s. IH), 9.33 (s. IH). MS (ESI) m/z = 389 (M+H)4. LC/MS = 1.77 min. 寅施例1-70
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 1.2! (m. I Η). 1.37 (m. 4H), 1.67 (m, 1H). 1.78 (m, 2H), 1.94 (m, 2H). 2.21 (s. 3H), 3.85 (s, 3H). 3.85 (m, 1H), 5.96 (s, 1H). 6.21 (d. 1H. J = 6.8 Hz). 7.45 (d, 2H. J = 8.6 Hz). 7.69 (d. 2H. J = 8.6 Hz). 7.79 (s. 1H), 8.07 (s, 1H). 9.30 (s. 1H). 音施例1-71 Me MS (ESI) m/2 = 387 (M+H)4. LC/MS = 2.26 min. 1H-NMR (300 MHz, OMS〇-d6) δ 1.66 (m. 6H). 2.05 (m, 3H). 2.09 (m, 6H). 2.20 (s. 3H). 3.86 (s. 3H). 5.11 NH (s. IH). 5.99 (s. 1H), 7.46 (d. 2H. J = 8.1 Hz). 7.53 (d, 2H, J = 8.1 Hz). 7.77 (ε. 1H). 8.05 {s, 1H), 9.23 (s. 1H〕. MS (ESI) m/z 439 (M+-H}\
LC/MS = 2.59 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO~d6) δ 1.70 (m, 2H). 1.84 (m, 2H), 3.43 (t, 2H. J = 11.4 Hz). 3.86 (s. 3H). 3.94 (m. 2H). 4.13 (m, 1 H). 6.44 (s. 1H). 7.11 (d. IH. J = 寅施例1-72 cf3 ό 7.6 Hz). 7.54 (d. 2H. J = 8.6 Hz). 7.68 (d. 2H. J = 8.6 Hz). 7.84 (s. 1H). 8.12 (s, IH). 9.94 (s. IH). MS (ESI) m/z = 443 (M+H)\ LC/MS iR = 1.96 min. 141 201109331 【表 4-2】 罝施例號碼 R' R2 物性資料 §施例1-73 / MS (ESI) m/z = 441 (Μ+Η)*. LC/MS 4 = 2.44 min, CF3 ό 宣施例1-74 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) 6 1.62 (s. 6H). 2.03 / (s. 3H), 2.07 (s. 6H). 3.86 (s, 3H), 5.59 (s. 1H), 6.42 /''NH 1 (s, 1H), 7.52 (s. 4H). 7.80 <s, 1H). 8.08 (s, 1H). 9.85 CFi rvi (S.1H). MS (ESI) m/z = 493 (M+H)*. LC/MS fft = 2.77 min. 142 201109331 【表5— 1】 表5
R1—H
R2 N〇2 表5記載之化合物依照實施例1 -24之方法合成 w 物性資料
Me MS (ESI) m/'z = 367 (M+H)'. LC/MS = 2.07 min. 寅施例1 -76
寅施例1-77
罝施例1-78
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s. 9H). 6.27 (d. 1H. J = 9.1 Hz), 7.27 (s. 1H). 7.72 (d. 2H, J = 8.1 Hz). 7.90 (d, 2H. J = 8.1 Hz). 7.91 (s. 1H). 8.21 (d. 1H. J = 9.1 Hz). 9.15 (s. 1H), 10.17 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 331 (M+H)' LC/MS = 1.87 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO~d6) <5 1.37-1.45 (m. 3H), 1.55-1.65 (m. 3H). 1.79 (m. 2H), 1.99 (m. 2H). 3.86 (s, 3H). 5.18 (s. 1H). 6 45 (d, 1H, J = 9.1 Hz). 7,55 (d. 2H, J =6.1 Hz). 7.66 (d. 2H, J = 8.1 Hz), 7.83 (s. 1H). 8.11 (s. 1H). 8.25 (d. 1H. J = 9.1 Hz). 10.09 (s. 1H). MS (ESI) m/2 = 394 (M+H)*. LC/MS /R = 2.24 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 1.33-1.49 (m. 3H). 1.57-1.64 (m. 3H). 1.80 (m. 2H), 2.01 (m. 2H), 5.17 (tn. 1 H). 6.52 (d. 1H, J = 8.6 Hz). 7.26 (s, 1 H), 7.76 (d. 2H. J =8.1 Hz). 7.90 (d, 2H. J = 8.1 Hz). 7.91 (s. 1H). 8.30 (d. 1H, J = 8.6 Hz). 10.28 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 357 (Μ+ΗΓ. LC/MS = 1.77 min. 實施例1-79 (E)-3-(4-(5-氰基-6-(環己基胺基）°比。定-2-基胺 基）-2-(氰基曱氧基）苯基）丙烯醯胺 143 201109331
於丙烯醯胺（12.1mg，0. 1 71mmol)、6-(4—;臭^-(氰^基甲氧基 苯基胺基）-2-(環己基胺基）菸驗 (48. 7mg，0. 114_〇1)、及 Pd[P(t-Bu)3]2(5. 84mg O.Ollmmol)之 NMP(1.2mL)溶液中加入二 二乙胺 (23. lmg，0. 228mmol)，於微波照射下攪拌8小時。於反鹿 溶液加入水及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙萃 取’合併的有機相以水及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。 將有機相過濾後進行減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓石夕膠 層析（氣仿/曱醇：5%甲醇）精製得到標題化合物 (26. 6mg，0. 064mmol, 56%)黃色固體。 1H-NMRC300MHz, DMS〇-d6) (5 1. 14-1. 45(5H, m), 1. 63-1. 78( 3H, m), 1. 92-1. 95(2H, m), 3. 88(1H, brs), 5. 19(2H, s), 6. 11 (1H, d, J = 8. 5Hz), 6. 49( 1H, d, J = 9. 0Hz), 6. 54( 1H, d, J = 15. 〇 Hz), 7. 02(1H, brs), 7. 15(1H, s), 7. 48-7. 62(4H, m), 7. 86(1 H, d, J = 8. 8Hz), 9. 73(1H, s) MS(ESI) m/z=417(M+H)+ LC/MS tR=l. 78min 實施例1-80 N2-環己基-N6-(3-甲氧基-4-U-甲基-1H-吡唑-4-基）笨 基）-3 -甲基。比咬-2, 6 -二胺 144 201109331
標題化合物依照實施例1-24之方法合成。 MS(ESI) m/z=392(M+H)+ LC/MS tR=l. 58min 實施例1-81 (E)-3-(6-(3-(氰基曱氧基）-4-(1-曱基-1H-。比唑-4-基）苯 基胺基）_2-(環己基胺基比咬_3 -基）-N -環丙基丙烤酿胺 145 201109331
Cl
彳[步驟1】加。人’ Pd[P(t-Bu)3]2 b3n
NMP, 80:C
87% 〇
[步驟2] 4N NaOH IVIe〇H-THF:室溫 〇
[步驟3] H2N-<] HATU; DIEA _P:室溫
Pd(OAc)2; Xantphos CS2CO3
二口号烧回流 7% 步驟1:(E)- 3-(6 -氯- 2- (環己基胺基）。比°定-3_基）丙 稀酸甲画旨 於丙烯醯胺（12.111^,0.171111111〇1)、6-(4-溴-3-(氰基曱 氧基）苯基胺基）_2-(環己基胺基）於驗甲猜 (48.7mg,0.114mmol) 、 及 Pd[P(t-Bu)3]2(5.84mg, O.Ollmmol)之 NMP( 1. 2mL)溶液中，加入三乙胺 (23. lmg，0. 228mmol)，於微波照射下攪拌8小時。於反應 溶液加入水及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙酯萃 146 201109331 取，合併的有機相以水及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。 將有機相過濾後進行減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓石夕膠 層析（氯仿/甲醇：5%甲醇）精製得到標題化合物 (26. 6mg，0. 064mmol，56%)黃色固體。 1H-NMRC30 0MHz, DMSO-d6) <5 1. 1 3-1. 31 (m, 5H), 1. 65-1. 81 ( m, 5H), 3. 71(s, 3H),3.84-3.85(m, 1H),6.46-6. 54(m,2H) 6 .95(d, J = 7. 7Hz, 1H), 7. 80-7. 84(m, 2H) 步驟2:(E)-3-(6 -氯- 2- (環己基胺基）》比咬-3-基）丙稀 酸 於（E)- 3-(6 -氯- 2- (環己基胺基）。比啶-3-基）丙烯酸 曱酯（767mg,2.60mmol)之甲醇 /THF 溶液（4. 〇mL/4.OmL) 中，加入4mol/L 氫氧化鈉水溶液（1. 95mL)，於室溫授拌 4小時。加入2mol/L乙酸水溶液使成酸性後，加入乙酸乙 酯並分離。將水相以乙酸乙酯萃取，合併的有機相以水及 飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後，將反 應溶液濃縮’得到標題化合物（8 31 mg)。 lH-NMR(300MHz, DMS0-d6)δ 1.11-1.27(br m,5H),1. 56-1.83(m,5H),3. 79(brs, 1H), 6. 33(d, J = 15. 6Hz ,1H), 6. 42(brs, 1H), 6. 50(d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 5 2(d, J = 15. 6 Hz, 1H), 7. 64(d, J = 7. 9Hz, 1H) 步驟3: (E)-3-(6-氣-2-(環己基胺基）吡啶_3_基）_N_ 環丙基丙稀酿胺 與實施例1 -3以同樣方法實施得到標題化合物 (428mg, 1.34mmol，52%)。
S 147 201109331 1H-NMRC3 0 0MHz,DMSO-d6)5 0.43-0.46(m,2H),0. 67-0. 69 ( m,2H),1.12-1.35(m,5H),1. 65-1.81(m,5H),2.72-2.76(m, 1H), 3. 82-3. 83(m, 1H), 6. 34(d, J = 15. 4Hz, 1H), 6. 54(d, J = 7 .9Hz, 1H), 6. 69(d, J = 7. 7Hz, 1H), 7. 50-7. 54(m, 2H), 8. 13(d ,J=4.4Hz,1H) 步驟4:(E)-3-(6-(3-(氰基甲氧基）-4-(1-曱基-1H-"比 唑-4-基）苯基胺基）-2-(環己基胺基）°比啶-3-基）-N-環丙 基丙烯醯胺 與實施例1 -1 ·步驟2以同樣方法實施，得到標題化 合物（11. 9mg，0. 023mmol, 7%)。 1H-NMR(3 0 0MH, DMS0-d6) (5 0. 43-0. 44(m, 2H), 0. 65-0. 6 7(m ,2H),1.20-1.35(m,5H),1.74-1.77(m,3H),1. 9 7-2. 0 0 (m, 2 H), 2. 72-2. 74(m, 1H), 3. 84-3. 88(m, 4H), 5. 12(s, 2H), 6. 0 7 -6. ll(m, 2H), 6. 21(d, J = 7. 4Hz, 1H), 7. 20(d, J = 1. 8Hz, 1H), 7. 45(dd, J = 8. 5, 2. 8Hz, 2H),7.52(d,J = 15.4Hz, 1H),7.76-7 .80(m, 2H), 7. 89(d, J = 4. 2Hz, 1H), 8. 02(s, 1H), 9. 15(s, 1H) MS(ESI) m/z=512(M+H)+ LC/MS tR=l_ 82min 實施例1-82 4-(環己基胺基）-2-(3-甲氧基-4-U-曱基-1H-吡唑-4-基） 苯基胺基）嘧啶-5-甲腈 148 201109331 H2S〇4 + OB [步驟1]
23%
MeS NH2 人H 2
[步驟3】 POCI3
步驟1 : 4 -經基- 2- (曱硫基）。密咬-5-曱腈 於氩氧化鉀（2.33g，41. 5mmol)之曱醇（i5mL)溶液中 於0C加入S -甲基異硫脲硫酸鹽（6.80g，24.4_〇l)後， 於室溫攪拌1小時。將反應溶液過渡並將不溶物除去。於 濾液中於0°C加入（E)- 2 -氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯 (8. 27g，48. 9mmol) ’於同溫攪拌1小時。濾取析出之固體， 以於0°C冷卻之曱醇、及醚清洗。於得到之固體中加入
0.5mol/L 氫氧化鈉水溶液（48. 9mL，24. 3mmol)，於 5(TC 攪拌30分鐘。將反應溶液過濾並將不溶物除去後，於冷卻 至o°c之濾液中加入2N乙酸水溶液，製備為約pH i。濾 取析出之固體’得到標題化合物（935mg 5 59隨〇1，23%)白 色固體。 149 201109331 1H-NMRC400MHz,CD30D)5 2. 62(s,3H),8.37(s,1H) 步驟2 : 4-羥基-2-(3-甲氧基-4-(卜甲基-1H-吡唑-4-基）笨基胺基）嘧啶-5-曱腈 於 4-羥基-2-(曱硫基）嘧啶-5-曱腈（56. 2mg， 0. 336mmol)、及乙酸（385"L，6. 72mm〇l)之第三丁 醇溶液 (1.7inL)中，加入3 -曱氧基- 甲基-1H-0比嗤-4-基）苯 胺（8 9. 0mg，0. 437mmo 1)後，於微波照射下搜拌3小時。將 反應溶液放入水，濾取析出之固體’得到標題化合物 (69. lmg, 0. 214mmol，64%)黃色固體。 lH-NMR(300MHz, DMSO-d6) (5 3. 86(s, 6H), 7. 20(dd, J = 8. 3, 1 .2Hz, 1H), 7. 38(d, J = l. 2Hz, 1H), 7. 54(d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 8 4(s, 1H), 8. 05(s, 1H), 8. 35(s, 1H), 10. ll(s, 1H) 步驟3: 4-氣-2_(3-曱氧基-4-(1-曱基-1H_吡唑—4_基） 笨基胺基）嘧啶-5-甲腈 將4-羥基-2-(3-曱氧基-4-(1-曱基-1H-吡唾_4_基）苯 基胺基）嘧啶-5-曱腈（54. 3mg，0· 168mmol)之經基氯化碌 (l.OmL)溶液於80°C攪拌2小時。將溶劑減壓濃縮，並將
得到的殘渣以己烷/乙酸乙酯使固化，得到扭es A n知題化合物 (77. 6mg)黃色固體。 1H-NMR(300MHz,DMS0-d6)^ 3.86(s,3H),3.87(s>3H) 7 30 (brs，1H), 7. 48(s，1H)，7. 57(d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 9〇(s 1H) 8. 09(s, 1H), 8. 91(s, 1H), 10. 86(s, 1H) 步驟4: 4-(環己基胺基）-2-(3-甲氧基〜4_(卜甲臭 -1 Η-。比唑-4-基）苯基胺基）嘧啶-5-曱腈 150 201109331 於4 -氯-2 -（3 -甲氧基- 4- (1-甲基-1Η-°比。坐-4-基）笨基 胺基）嘧啶-5-甲腈（63· 6mg，0. 187_〇1)、及 DIEA(130"L，〇. 747mmol)之二噚院（2. OmL)溶液中，加入環 己胺（64"L，〇.560mmol)後，於80°C攪拌4小時。於反應 溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離。將水相以乙酸乙醋萃 取，將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗、以硫酸鎖 乾燥。將有機相過慮後進行減壓濃縮、於得到之殘,，杳中力 入乙酸乙醋/己院使固化、濾取’得到標題化合物 (50.8mg，0. 126mmol,68%)黃色固體。 lH-NMR(300MHz, DMS〇-d6) 5 :1. 10-1.49(5H,m), 1 · 62-1. 67(5H, m), 3. 86(6H, s), 3. 98 -4. 09(1H, m), 7. 42-7. 45(4H, m), 7. 83(1H, s), 8 03( 1H s) 8. 33(1H, s), 9.74(1H,brs) MS(ESI) m/z=404(M+H)+ LC/MS tR = l. 90min 實施例1-83 2-(5-(3-%戊基-1-曱基-2-含氧基- 2,3-二氫-ι η-味。坐并 [4, 5-b] °比咬-5-基胺基）-2-0 -曱基~ιΗ_吡唑_4基）笨氧 基）乙腈 151 201109331
Cl
[步驟η C^-nh2 [步驟2] Ph〇
Y
ΝΜΡ. 200'C 定适 NaHC03 EtOAc-H2〇, 70°C 59%
步驟1:6-氣-N2-環戊基吡啶-2, 3-二胺 於 2,6-二氣吡啶-3_胺（1.638,1〇111111〇1)之 NMP(l〇mL) 溶液中’加入環戊胺（4. 93mL，5 0mmol)後，於微波照射下於 2 0 0 C攪拌1 〇小時。於反應溶液加入水及乙酸乙醋並分離 後，將水相以乙酸乙酯萃取，合併的有機相以水及飽和食 鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後進行減壓濃縮’ 將得到的殘渣以中壓矽膠層析（己烷/乙酸乙酯：10-30%乙 酸乙酯 梯度）精製得到標題化合物 (2.33g， 11.〇mm〇i， 1〇〇%)。 lH-NMR(30 0MHz，DMS0-d6) (Μ· 36-1. 73 (m，6H), 1. 9 5-1. 99(
m, 3H), 4. 12-4. 17(m, 1H), 4. 84(s, 2H), 5. 6 9(d, J = 6. 5Hz, 1H ),6. 30(d, J = 7. 7Hz, 1H), 6. 64(d, J = 7. 7Hz, 1H) 步驟2··5-氣-3-環戊基-1H-咪唑并[4, 5-b]峨咬 _2(3H) -酮 於6-氣-N2-環戊基吡啶-2, 3-二胺（2. 33g’ 152 201109331 ' ll.Ommol)、及碳酸氫納（2.77g，33.0mmol)之水/乙酸乙酯 (10mL/25mL)溶液中，將氯甲酸苯酯（2.07mL，16.5inmol)於 〇°C滴加，於70°C攪拌2小時。使反應溶液返回室溫，將 有機相分離萃取後，將溶劑減壓濃縮。將得到的殘渣以異 丙基驗使固化得到標題化合物（1. 54g, 6. 48mmo 1，59%)。 1H-NMRC30 0MHz, DMS0-d6) (5 1. 61 -1. 63(m, 2H), 1. 90- 1. 92( m,5H),2.08-2.17(m,2H),4.66-4.77(m,1H),7.04(d,J=8.1 Hz, 1H), 7. 31(d, J = 8. 1Hz, 1H), 11. 27(s, 1H) 步驟3:5-氣-3-環戊基-1-甲基-111-咪唑并[4,5-13]吡 啶-2(3H)-酮 於5-氯-3-環戊基-1H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2(3H)-酮 (77〇11^，3.24_〇1)、及60%氫化鈉（19411^，4.86111111〇1)之 DMF(5.0mL)溶液中，將蛾甲烧（〇.304mL，4.86mmol)於 〇。匚 滴加’於室溫授拌1小時。使反應溶液返回室溫，放入冰 水中’濾取得到的固體得到標題化合物 (602mg，2.39mmol，74%)。 1H-NMR(3 0 0MHz, DMS0-d6) 5 1. 60-1. 67(πι,2Η),1. 84-1 94( in, 5Η)，2. 09_2· 14(m，2Η), 3· 33(s, 3Η), 4· 70-4. 8l(m, 1Η) 7 .14(d, J = 8.1Hz,1H), 7. 54(d, J = 8. 1Hz,1H) 步驟4:2-(5-(3 -環戊基-1-曱基-2-含氧基_2，3-_ ^ -1H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基胺基）-2-(1-曱基_1H_n比唾 _4-基）苯氧基）乙腈 與實施例1 -1 ·步驟2以同樣方法實施得到標題化人 物（85. 9mg，0·194mmol，49%)。 153 201109331 1H-NMRC 300MHz, DMSO-d6 ) (5 1. 64-1. 66(m, 2H), 1. 94-1. 97( m, 4H), 2. 21-2. 28(m, 2H), 3. 29(s, 3H), 3. 86(s, 3H), 4. 83-4 .86(m, 1H), 5. 18(s, 2H), 6. 58(d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 32(dd, J = 8. 4, 2. 0Hz, 1H), 7. 41(d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 46-7. 48(m, 2H), 7 .80(s, 1H), 8. 00(s, 1H), 9. 04(s, 1H) MS(ESI) m/z=444(M+H)+ LC/MS tR= 1 · 70min 實施例1 - 8 4 2-(5-(3-(氰基甲氧基）-4-(:1-曱基-1H-。比唑-4-基）苯基胺 基）-3-環戊基-2-含氧基-2, 3-二氩-1H-咪唑并[4, 5-b] 口比 啶-1-基）乙腈
標題化合物依照實施例1 -83之方法合成。 1H-NMRC300MHz,DMS0-d6)5 1.64-1.66(m,2H),1.94-1.99( m, 4H), 2. 20-2. 23(m, 2H), 3. 86(s, 3H), 4. 84-4. 86(m, 1H), 5 .08(s,2H),5.19(s,2H),6.63(d,J = 8.4Hz, 1H), 7. 31(dd, J = 8. 5, 1. 9Hz, 1H), 7. 45(d, J = l. 9Hz, 1H), 7. 49(d, J = 8. 5Hz, 1H )，7. 58(d, J = 8. 4Hz，1H)，7.80(s，1H),8.00(s，1H)，9.16(s， 1H) MS(ESI) m/z=469(M+H)+ LC/MS tR=l. 71min 實施例1-85 154 201109331 2-( 5-( 3-（氰基曱氧基）-4-(1-曱基-1H-。比唑-4-基）苯基胺 基）-2-含氧基-3-(四氮_2H -0比°南-4 -基）-2, 3 -二氮-1H -0米 唑并[4，5 - b ] °比啶-1 -基）乙腈
標題化合物依照實施例1 - 8 3之方法合成。 lH-NMR(DMS0-d6)5 1.67-1.69(m,2H),2.61-2.73(m,2H), 3 .47(t,J = ll. 5Hz,2H),3.86(s,3H),4. 02(dd, J = ll. 6, 3. 9Hz ,2H),4.45-4.49(m, 1H), 5.23(s,2H), 6.55(d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. ll(dd, J = 8. 5, 1. 9Hz, 1H), 7. 24(d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 47(d ,J-8. 6Hz, 1H),7. 6 5(d,J = 2.0Hz,1H),7. 79(d, J = 0. 5Hz, 1H) ,7. 98(s, 1H), 9. 02(s, 1H), 10. 76(s, 1H) MS(ESI) m/z=446(M+H)+ LC/MS tR= 1 · 28min 實施例1-86 4-(6-(3-(氰基曱氧基）-4-(1-曱基-1H-吼唑-4-基）苯基胺 基）_2-(環己基胺基）π比咬-3-基）-N-環丙基苯曱酿胺
A 標題化合物依照實施例1 -15之方法合成。 155 201109331 lH-NMR(DMS0-d6)^ 0.58-0.59(m,2H),0. 68-0. 71(m, 2H), 1 .22-1.3 6(m,5H),1. 67-1. 69 (m,3H), 1.95-1.9 9(m,2H),2.8 6-2. 87(m, 1H), 3. 84-3. 88(m, 4H), 5. 13(s, 3H), 6. 16(d, J = 8 .1Hz, 1H), 7. 21-7. 24(m, 2H), 7. 46(dd, J = 8. 4, 3. 1Hz, 3H), 7 .75(dd, J = 8. 5, 1. 8Hz, 1H),7.80(s,1H),7.87(d,J = 8.2Hz, 2 H), 8. 01(s, 1H), 8. 43(d, J = 4. 3Hz, 1H), 9. 03(s, 1H) MS(ESI) m/z=562(M+H)+ LC/MS tR=l. 95min 156 201109331 【表6- 1】 表6 R11
表6記載之化合物依照寅施例1-24之方法合成 寅施例號碼 β R= 物性資料 寅施例1 -87
1H-NMR {300 MHz. DMS〇-d6) <5 MS (ESI) m/z = (M+H)·. LC/MS iR = min. 寅施例1-88
1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) <5 MS (ESI) m/z = (M+H)+. LC/MS tn -- min.
黃施例1-90
1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) 5 1.10-1.43 (5H. m). 1.62—1.72 (3H. m), 1.90-1.92 (2H, m), 2.15 (3H, s), 3.87 (1H. br s}, 5.11 (2H. s). 6.09 /、Nh| (1H. d, J ^8.2 Hz). 6.44 (1H. d. J = 0 7.6 Hz). 7.07 ilH. s). 7,31-7.33 (2H. m). 7.56 (1H. d, J = 8.2 Hz). 7.70 (1H. s), 7.80 (1H, dd, J ^ 8.8. 1.6 Hz). 9.67 (1H. s). MS (ESI) m/z = 428 (M+H)*. LC/MS = 1.48 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.12-1.42 (5H. m), 1.60-1.75 (3H. m), 1.90-1.93 (2H, m)t 3,87-3.93 (4H, m). 4J7 (2H. d, J ^ 6.6 Hz). 5.52 OH, t, J = 6.6 Hz). 6.07 (1H. ΛΝΗ d. J = 8.4 Hz). 6.30 (1H. d. J = 7.8 0 Hz). 6.62 (1H. d. J = 1,7 Hz). 7.06 (1H. d. J = 8.4 Hz). 7.49 (1H. d. J = 8.4 Hz). 7.55 (1H. s). 7.60 (1H. dd, J - 8.4. 1.7 Hz), 7.83 (1H. s). 9.35 (1H. s), MS (ESI) m/z = 427 (M+H)\ LC/MS = 2.04 min. 157 201109331 【表6 — 2】 寅施例號碼 R1 R2 物性資料 他-N 乂 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) d 1.15-1.34 (5H. m). 1.64-1.70 (3H. m). 1.93-2.01 (2H. m). 3.87-3.90 (4H. m). 4.86 (2H. br s), 6.04 (1H. d, J = 8.4 Hz). 6.25 (1H. d. J - 6.3 耷施例1-91 jTX η2νΑ^Υ ό Hz), 6.88 (1H. s), 7.04 (1H. d, J = 6.8 Hz), 7.21-7.22 (1H, m), 7.47 (1H. d. J = 8.4 Hz). 7.6) (1H. s>. 7.88 (1H. s), 9.19 (1H. s). MS (ESI) m/z - 388 (M+H)*. LC/MS iR = 1.90 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.44 (5H. m). 1.62-1.76 (3H.
m). 1.90-1.93 (2H. m), 2.11-2.20 (2H. m). 2.68 (2H. t. J = 7.2 Hz). 3.86 (3H, s), 3.S1 (1H. br s), 4.09 (2H. t, J = 6.0 Hz). 6.03 (1H, d, J = 8.5 Hz). 6.31 OH, d. J = 7.8 Hz). 7.08 (1H. d. J = 1.5 Hz). 7.43 (1H. d. J = 8.4 Hz). 7.50 (1H, d. J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, dd. J = 8.4. 1.5 Hz), 7.80 (1H. s). 8.00 (I H. s). 9.38 (1H, s). MS (ESI) m/z = 456 (Μ+Η)*. LC/MS = 2.11 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) <5 1.61-1.69 (2H, m), 1.82-1.86 (2H. m), 3.37-3.41 (2H. m), 3.88-3.91 (5H. m), 4.06-4.18 (3H. m), 5.53 (1H. t. J = 6.5 Hz). 6.10 (1H, d. J = 8.6 Hz). 6.55-6.62 (2H, m). 7.10 (1H, d. J = 8.6 Hz), 7.50-7.57 (3H. m). 7.84 (1H, s). 9.38 (1H. s). MS (ESI) m/z = 429 (M+H)'. LC/MS - 1.56 min. 158 201109331 【表6 - 3】 黃施例號碼 R> R2 物性資料 S施例1.-94
寅施例1 -95
罝施例1-96
1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) <5 1.62-1.65 (2H. m). 1.83-1.86 (2H. m), 3.40-3.45 (2H. m). 3.87-3.9t (5H. m). 4.14 (1H. br s). 4.86 (2H, br s), 6.07 (1H, d. J = 8.3 Hz). 6.52 (1H. d. J = 6.8 Hz). 6.96 (1H. s). 7.07 (2H. s). 7.49 (1H. d. J = 8.3 Hz). 7.62 (1H, s), 7.89 (1H, s). 9,20 (1H. s). MS (ESI) m/z = 390 (Μ+ΗΓ. LC/MS tH - 1.38 min. 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) <5 1.58-1.72 (2H. m), t.81-1.86 (2H. m), 2.Π-2.20 (2H. tn), 2.69 (2H, t. J = 7.3 Hz). 3.36-3.44 (2H. ni). 3.87-3.93 (5H, m), 4.07-4.11 (3H, m). 6.06 (1H. d. J = 8.5 Hz). 6.60 (1H. d, J = 7.7 Hz). 7.02 (1H. d. J = 1.5 Hz), 7.48 !1H. d. J = 8.5 Hz). 7.54 (1H. d, J = 8.5 Hz). 7.63 (1H. dd, J = 8.5. 1.5 Hz). 7.83 (1H. s). 8.02 OH, s). 9.42 (1H. s). MS (ESI) m/z = 458 (M+H)4. LC/MS - 1.67 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.66 1.76 (2H. m), 2.01-2.07 (2H. m). 3.49-3.57 (2H. m). 3.86-3.88 (8H. m). 5.25-5.33 (IH. m). 6.46 (1H. d, J = 8.5 Hz). 7.20 (1H. d, J = 1.9 Hz), 7.34 (IH. dd. J = 8.5. 1.9 Hz). 7.54 (1H, d. J = 8.5 Hz). 7.81 (1H, d. J = 8.5 Hz), 7.85 (IH. s). 8.05 (IH. s). 9.81 (1H. s). MS (ESI) m/z = 406 (M+H)4. LC/MS tf, - 1.69 min. s 159 201109331 【表6 — 4】 耷施例號碼 R7 R2 寅施例1-97
物性資料_ 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) d 1.62- 1.73 (2H. m), 2.03-2.08 (2H. m). 3.51-3.58 (2H, m). 3.81-3.90 (5H. m). 5.23-5.32 (1H. m). 6.43 (1H. d, J = 8.5 Hz). 7.12-7.17 (2H, m), 7.46 (1H. d. J = 8.2 Hz). 7.78 (1H. d, J = 8.5 Hz). 7.85 (1H. s). 8.06 (1H. s). 9.67 (1H, s). 9.75 (1H. s). MS (ESI) m/2 = 392 (M+H)*. LC/MS iR = 1.49 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) <5 1.12-1.44 (5H. m), 1.62-1.75 (3H. m). 1.91-1.94 (2H, m). 3.87-3.90 (4H. br m). 4.55 (2H. s). 4.59 (2H, s). 6.06 〇H. d. J = 8.5 Hz). 6.34 (1H. d. J = 7.7 Hz). 7.32 (1H. d. J = 8.3 Hz), 7.52 (1H. d. J = 8.5 Hz), 7.59-7.61 (2H. m). 7.85 (1H. s). 7.90 (1H. dd, J = 8.3. 2.1 Hz). 9.50 OH. s). MS (ESI) m/z = 442 (M+H)*. LC/MS - 2.08 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) <5 1.62- 1.70 (2H. m). 1.81-1.85 (2H, m). 3.40 (2H. t. J = 11.0 Hz). 3.89-3.92 (5H. m). 4.12 (1H. br s). 4.55 (2H, s), 4.60 (2H, s). 6.08 (1H, d. J = 8.5 Hz). 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz). 7.35 〇H. d. J = 8.2 Hz), 7.54 (1H. d, J = 8.5 Hz). 7.60 (2H. s). 7.82-7.85 (2H, m), 9.52 (1H, s). MS (ESI) m/z = 444 (M+H)' LC/MS = 1.61 min. 160 201109331 【表6— 5】 g施例號碼 #
寅施例f-102
R2 物性資料 1H-NMR (300 MHz. DMS〇- d6) δ 1.64-1.75 (2Η. m). 2.03-2.08 (2Η. m). 3.50-3.58 (2H. m>. 3.84-3.91 (5H. m). 5.20 (2H. s). S.24-5.30 (1H. nn), 6.49 OH. d. J = 8.5 Hz). 7.26 (1H. d. J = 1.9 Hz). 7.50 (1H. dd. J = 8.5. t.9 Hz). 7.61 (1H. d. J =8.5 Hz). 7.83 (1H. d. J = 8.5 Hz). 7.86 ；1H, s), 8.08 (1H. s). 9.91 (1H, s). MS (ESI) m/z = 431 (M+H)*. LC/MS tn - 1.64 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO~d6) δ 1.17-1.40 (5H. m). 1.61-1.75 (3H. m). 1.89-1.93 (2H. m). 3.86-3.89 (4H, m). 4.77 (2H, q. J = 8.8 HZ). /、NH 6.06 OH, d. J = 8.5 Hz). 6.35 (1H, d. J = 7.7 Hz). 7.15 (1H. d. J = 1.6 [Hz), 7.49-7.54 (2H. m). 7.62 (1H. dd. J = 8.4, t.6 Hz). 7.81 (1H. s). 7.96 (JH. s), 9.45 (1H. s). MS (ESI) m/z = 47.1 (M+H)、. LC/MS ?R -- 2.32 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.58-1.71 (2H. m), 1.80-1.85 (2H, m). 3.35-3.42 (2H. m). 3.86-3.92 (5H. m), 4.04-4.14 (1H. m). 4.77 (2H, q. J = 8.8 Hz), 6.08 (1H, d, J = 8.4 Hz). 6.62 (1H. d. J = 7.6 Hz). 7.08 (1H, d, J = 1.7 Hz). 7.51-7.55 (2H. m). 7.64 (1H. dd. J = 8.5, 1.7 Hz). 7.82 (tH. s). 7.96 (1H. s). 9.47 (ί H, s). MS (ESI) m/z = 473 (M-fH)'. LC/MS tri = 1.85 min.
£：： hai· 161 201109331 【表6 — 6】 寅施例號碼 R7
寅施例1-105
物性資料 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 1.63-1.79 (6Η, m), 1.92-2.01 (2H. m). 3.85-3.91 (4H. m), 5.27 (1H. q. J = 6.7 Hz), 6.07 (1H, d. J = 8.5 Hz), 6.38 (1H, d. J = 7.6 Hz). 7.32 (1H. d. J = 1.8 Hz). 7.48-7.54 (2H. m). 7.68 (1H. dd. J = 8.5, 1.8 Hz). 7.81 (1H. s). 8.02 (1H. s). 9.53 OH. s). MS (ESD m/z = 442 (M+H)‘. LC/MS = 2.14 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 1.58-1.72 (2H. m). 1.77-1.86 (5H. m), 3.38-3.46 (2H, m). 3.87-3.94 (5H. m). 4.05-4.16 (1H. m). 5.28 (1H, q. J = 6.6 Hz), 6.09 (1H. d, J = 8.4 Hz), 6.65 OH, d. J = 7.6 Hz). 7.26 (1H. d, J = 1.5 Hz). 7.52-7.56 (2H, m), 7.67 (1H. dd. J = 8.5, 1.5 Hz). 7.83 (1H. s), 8.02 (1H. s). 9.55 (1H. s). MS (ESI) m/z = 444 (M-t-H)*, LC/MS tK = 1.67 min._ 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 1.40-2,12 (7H, m). 2.27-2.37 (iH, m). 3.86 (3H, s), 4.14-4.27 (1 H. m), 5.14 (2H. s), 6.11 (1H. d, J = 8.4 Γ'ΝΗ Hz). 6.69 (1H. d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H. d. J = 1.7 Hz). 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz). 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz). F 7.66 (1H. dd, J = 8.4. 1.7 Hz). 7.78 (1H. s). 8.02 (1H. s), 9.56 〇H. s). MS (ESI) m/z = 464 (Μ+ΉΓ. LC/MS = 1.89 min.
162 201109331 【表6 — 7】 寅施例號碼 R*
罝施例1-108
妒 牲資？ ________ 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.13-1.46 (5Η. m). 1.65-1.78 (3H. m). 1.93 -1.96 (2H. m). 2.39 (3H. s). 3.88 (1H. s). 5.28 (2H. s). 6.15 (1H. d, J = 8.4 Hz). 6.61 (1H, d. J = 7.8 Hz). 7.36 OH, s). 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz). 7.94-8.01 {2H. m). 9.99 (1H, s). MS (ESI) m/z = 430 (M+HV. LC/MS = 2.25 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 0.92 (t. J = 7.1 Hz. 6H), ).17-1.39 (m. 6H), 1.62-2.01 (m. 4H). 2.49 (q. J = 7.1 Hz. 4H). 2.80 (t, J = 6.5 Hz. 2H), 3.87-3.90 (τη. 1H). 4.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H). 5.14 (s. 2H). 6.07 {d. J 0= 8.6 Hz. 1H). 6.36 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 7.22 (d. J = 1.8 Hz. IH), 7.52 (dd, J ^ 8.4. 7.2 Hz, 2H). 7.70 Cdd. J = 8.5. 1.8 Hz. 1H), 7.83 (s, IH). 8.08 (ε. 1H), 9.51 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 513 (M+H)*. LC/MS iR = 1.63 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.19-1.35 (m. 6H). 1.68-1.87 (m. 4H). 2.15 (s. 3H). 2.31-2.39 (m. 8H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H). 3.88-3.92 (m, 1H). 4.22 (t, J = 6.5 /、NH Hz. 2H), 5,14 (ε. 2H). 6.07 (d. J = 0 8.6 Hz, 1H). 6.36 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 7.22 (d, J - 1.8 Hz. 1H). 7.51 (t. J .= 8.6 Hz. 2H), 7.71 (dd. J .= 8.6. 1.8 Hz. IH). 7.83 (d. J = 0.5 Hz, 1H). 8.09 {s. IH), 9.53 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 540 (M+H)', LC/MS = 1.54 min.
163 201109331
RJ 【表6 - 8】 黃施例號碼 R7 宣施例1-109 物性資斜_ 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) <5 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1.18-1.37 (m. 5H), 1.63-1.99 (m. 5H), 2.50-2.54 (m. 4H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz. 2H). 3.40 (dd. J = 11.8. 6.3 Hz. 2H). 3.88-3.89 <m, 1H). 4.16 (t. J = 6.5 Hz, 2H), 4.30 (t. J = 5.4 Hz. 1H). 5.14 (s, 2H), 6.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 6.36 (d. J = 7.7 Hz, tH), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5,6.6 Hz. 2H). 7.70 (dd. J = 8.6. 1.7 Hz. 1H), 7.84 (s, 1H), 8.10 (s. 1H), 9.52 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 529 (M+H5*. LC/MS tH = 1.48 min. 164 201109331 【表6 — 9】 罝施例號碼 R1
宣施例1-112
R， 物性資箱_ 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) (5 1.14-1.99 (m, 10H). 3,94-4.02 (tn. 1H). 5.16 (s. 2H). 6.14 {d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 7.40 (dd, J - 8.8, 2.1 Hz, 1H). 7.62 (d. J - 8.4 Hz, 1H), 7.93-7.96 (m. 3H), 9.91 (s, 1H), 13.28 (s. 1H). MS (ESI) m/2 - 415 (M+H)*, LC/MS = 1.74 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) <5 1.36-1.40 (m. 5H). 1.67 (s, 7H), 1.90-1.93 (m, 2H). 2.84-2.87 (m. 2H). 4.23 (t. J = 6.4 Hz. 2H). 5.15 (s. 2H). 6.07 (d, J = 8.6 Hz. 1H). 6.36 (d, J = 7.7 Hz. 1H). 7.22 (d, J =2.0 Hz. 1H). 7.52 (dd, J - 8.5. 5.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 7.84 (ε, 1H5, 8.10 (s. 1 H). 9.52 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 511 (Μ+ΗΓ. LC/MS & =丨,48 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) S 1.23-2,01 (m. 10H), 2.64 (s. 3H). 3.88-3.92 (m, )H), 5.18 (s. 2H). 6.14 (d. J - 8.4 Hz. 1H). 6.53 (d. J =7.7 Hz. 1H). 7.40 (d. J = 1.7 Hz. 1H), 7.61 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.86 (d. J = 8.6 Hz. 1H), 7.93 (dd. J = 8.7. 1.8 Hz, 1H). 9.84 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 430 (M+H)*. LC/MS = 2.18 min.
s 165 201109331 【表6- 10】 g施例號碼 R" R1 罝施例 1-113
物性資f_ 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) 6 1.23-2.05 (m. 10H), 2.09 (s. 6H). 2.26 (t. J = 6.3 Hz. 2H). 2.57 (t. J = 6.4 Hz. 2H), 2.94 (t. J = 6.2 Hz. 2H). 3.88-3.91 (m. 1H). 4.17 (t. J = 6.2 Hz. 2H), 5.15 (s. 2H). 6.08 (d. J =8.4 Hz, 1H). 6.36 (d. J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 7.52 (dd. J = 8.6. 6.2 Hz. 2H). 7.71 (dd. J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.08 (s, 1H). 9.57 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 528 (M+H)*. LC/MS = 1.19 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) <5 1.20-1.37 (m. CH), 1.75-1.78 (m, 3H), 1.94-Ί.97 (m, 3H). 2.37 (dd. J =16.1, 9.7 Hz. 8H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H). 3.44-3.46 (m. 2H), 4.22 (t. J = 6.5 Hz. 2H). 4.34 (t. J = 5.7 Hz. 1H). 5.14 (s. 2H). 6.07 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 6.36 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 7.22 (s. 1H), 7.51 (t. J = 8.4 Hz, 2H). 7.71 (d, J = 8.7 Hz. 1H). 7.83 (s, 1H), 8.09 (s. 1H), 9,52 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 570 (M+H)*. LC/MS tn = 1.40 min. 166 201109331
【表6- 11】 寅施例號碼 F
貢施例1-116
罝施例丨-11 7
物性資料 —__ 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.64-1.70 (m, 2H). 1.84 (d. J = 12.2 Hz. 2H). 2.42 (t, J = 4.4 Hz. 4H). 2.73 (t, J = 6.6 Hz. 2H). 3.39-3.44 (m. 2H), 3.55 (t. J = 4.6 Hz, 4H). 3.90 (d. J = 11.0 Hz. 2H). 4.09-4.12 (m. 1H), 4.24 (t. J = 6.6 Hz. 2H). 5.15 (s, 2H), ¢5.09 (d. J = 8.5 H2. 1H). 6.S2 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.20 (d, J = 1.8 Hz. 1H). 7.54 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.68 (dd. J = 8.5. 1.8 Hz. 1H), 7.85 (s. 1H). 8.1 I (s, 1H), 9.53 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 529 (M+H)'. LC/MS ~ 1.18 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.15-1.40 (πη, 5H). 1.62-t.67 (m, 1H). 1.75-1.78 (m. 2H). 1.90-1.94 (m. 2H). 3.02-3.06 (m. 2H). 3.88-3.92 (m. 1H), 4.18 (t. J - 6.3 Hz. 2H), 5.14 Cs. 2H), 6.07 (d. J = 8.4 Hz, 1H). 6.36 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 7.23 (d. J = 1.8 Hz. 1H), 7.52 (dd. J = 8.5. 6.8 Hz. 2H). 7.71 (dd. J = 8.6. 1.8 Hz. 1H). 7.86 (s, 1H). 8.09 (s. 1H). 9.53 (s, 1H>. MS (ESI) m/z = 539 (M+H)*. LC/MS iR = 2.17 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.63-1.67 (m, 2H). 1.84 (d. J = 12.5 Hz, 2H). 3 04-3.08 (m. 2H). 3.36 3.42 (m. 4H). 3.90- 3.92 (m. 2H), 4.18-4.20 (m. 3H). 5.15 (s. 2H), 6.09 (d, J = 8.4 Hz. 1H). 6.64 (d. J - 7.8 Hz. 1H). 7.20 (d. J = 1.7 Hz. IH). 7.69 (dd. J ^ 8.5. 1.8 Hz. 1H), 7.88 (s, 1H). 8.10 (s, 1H), 9.55 (s. 1H). MS (ESI) rr./z = 541 (M+H)*. LC/MS fR = 1.70 min. s 167 201109331 【表6 — 1 2】 g施例號碼 w 寅施例1-118
貢施例1-Π9
R2 物性資料_ 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 4.90 (s, 2H). 6.41 (d( J /、,u = 8.5 Hz. 1H), 7.15 (d. J = 1.8 Hz, 1H). 7.40-7.47 (m. 4H), 7.76-7.78 f (m, 3H). 7.97 (d. J = 9.8 Hz. 2H). 9.27 (s. 1H). 9.76 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 447 (Μ+ΗΓ. LC/MS iR = 1.74 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) 6 3.86 (ε, 3H). 4.88 (s, 2H), 6.48 (d. J =8.7 Hz. 1H). 7.29-7.30 (m. 2H), 7.47-7.50 (m. IH), 7.68 (s, 4H). 7.80-7.82 (m. 2H). 8.03 (s. 1H). 9.49 (s. 1H), 9.79 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 447 (Μ+Η)\ LC/MS tH = 1.72 min.
tH-NMR (300 MH2, DMSO-d6) d 3.86 (s. 3H). 4.71 (s. 2H). 5.00 Cs. 2H). 6.32 (t. J = 8.0 Hz. 2H). 6.60 (d. J = 8.0 Hz, 1H). 6.66 (s. 1H). 6.95 (t. J = 8.0 Hz, 1H). 7.27 (dd. J =8.5. 1.6 Hz. 1H), 7.43 (d. J = 8.5 Hz. 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz. 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz. 1H), 7.78 (s. 1H). 7.97 (s. 1H), 8.64 (s, 1H), 9.63 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 437 (M+H)'. LC/MS iR = 1.35 min.
Me—N /、NH Λ 1H- NMR (300 MHz, DMS0 -d6) δ 3.86 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.09 (s. 2H). 6.19 {d, J = 8.5 Hz. 1H). 6.57 g施例1-121 (d. J = 8.5 Hz, 2H). 7.04 (d. J = 8.5 Hz, 2H), 7.23-7.25 (m. 1H), 7.34-7.39 (m, 2H). 7.62 (d. J = 8.5 T nh2 Hz, 1H). 7.79 (s. 1H). 7.98 (s. 1H). 8,47 (s. 1H). 9.54 (s. 1H). MS (ESO m/z = 437 (M+H)*. LC/MS iR = 1.17 min. 168 201109331 【表6 — 13】 寅施例號碼 R1
R2 物性資料_ — 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.15-1.40 (m. 5H). 1.65-1.72 (m, 3H), 1.92-).99 Cm. 2H). 3.88-3.91 (m. 1H), 5.09 (s, 2H), 6.1 Hd. J = 8.4 Hz. 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz. 1H), 7.35 (d. J = 8.4 Hz. 1H), 7.57 (d. J = 8.4 Hz, iH). 7.68 (d. J = 8.2 Hz. 2H), 7.87- 7.88 <m, 3H). 9.70 (s. 1H). MS (ESli m/z = 449 (M+H)*. LC/MS tR = 2.46 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.63-1.71 (m. 2H). 1.84 (d. J = 9.9 Hz, 2H). 3.40 (t. J = 11.1 Hz, 2H). 3.88- 3.90 (m. 2H). 4.10-4.12 (m. IH). 5.10 (s. 2H). 6.13 (d. J = 8.5 Hz. IH), 6.71 (d. J = 7.6 Hz, )H). 7.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H). 7.40 (d. J =8.4 Hz. 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz. IH). 7.69 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 7.83-7.87 (m. 3H). 9.72 is. IH). MS (ESI) m/z = 451 (M+H)*. LC/MS in = 1.98 min. 1H- NMR (300 MHz. DMS〇-d6) d 3.55 {s. 3H). 3.84 (s. 3H). 6.62 (d. J -8.6 Hz. IH), 6.84 (dd. J = 8.6. 2.0 Hz. IH). 6.93 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 7.19 (d. J = 8.4 Hz, IH). 7.67-7.76 (m, 3H), 7,84 {dt, J = 6.5, 1.8 Hz. tH). 7.93-7.97 (m. 3H). 9.91 is. 1H). MS (ESI) m/z - 423 (M+H)4. LC/MS iR = 1.82 min.
169 201109331 【表6- 14】 g施例號碼 R1 寅施例1-125
II
N 物性資料_ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.48 (s. 3H). 3.84 (s. 3H). 6.65 (d. J =8.6 Hz. 1H), 6.80 (dd. J = 8.5, 2.1 Hz. 1H), 7.02 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 7.23 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.50-7.52 (m. 2H). 7.76 (s. 1H). 7.97-8.00 (m. 4H). 9.94 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 423 (Μ+Η)\ LC/MS iR = 1.84 min. π /、NH 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 1.15-1.40 (m, 5H), 1.68-1.88 (m. 5H). 3.88-3.90 (m. 1H). 5.09 (s. 2H). 6.11 (d. J = 8.4 Hz. 1H), 6.44 id. J = 7.7 Hz, 1H). 7.29 (d, J = 1.8 宜施例1-126 N cM/ A Hz. 1HX 7,36 (d, J = 8.4 Hz. 1H). 〇 7.56-7.65 (m, 2H), 7.77-7.88 (m, 3H). 7.92 (t, J - 1.6 Hz, ΪΗ), 9,68 (s. 1H), MS (ESI) m/z = 449 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.47 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) <5 3.52 (s, 3H). 3.84 (s. 3H), 6.63 (d, J =8.5 Hz. 1H). 6.81-6.83 (m, 1H), g施例1-127 Me-N J /、0 Λ 6.91 (d. J = 1.8 Hz. 1H). 7.10 (d, J =8.4 Hz. 1H), 7.71 (s. 1H), 7.79-7.80 (m, 2H). 7.94-7.97 (m. MeO^^y ^^N02 2H). 8.20-8.23 (m. 2H). 9.92 (s, 1H). MS (ESI) m/z ~ 443 (Μ+ΗΓ. LC/MS iR = 1.90 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) 6 3.45 (s. 3H). 3.83 (s, 3H), 6.67 (d, J /、0 =8.5 Hz. 1H). 6.81-6.83 (m. 1H). 7.03 (d. J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d. J =8.4 Hz. 1H). 7.56 (d, J = 9.0 Hz. 寅施例1-128 \ ll 2H). 7.69 (s. 1H). 7.92 (s. 1H). 7.99 MeO^^y 丫 N〇2 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 8.35 (d. J = 9.0 Hz. 2H). 9.96 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 443 (M+H)*. LC/MS iR = 1.90 min. 170 201109331 【表6— 15】 s施例號碼 π 音施例1-129
物性資料 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 1.15-1.99 (m. 10H), 2.92 (s, 6H). 3.89-3.90 (m. 1H). 5.01 (s, 2H). 6.09 (d. J -- 8.6 Hz, 1H). 6.40 (d, J =7.7 Hz. 1H). 6.7D-6.76 (m. 3H), 7 19-7,30 (m. 3H). 7.55 (d. J = 8.4 Hr, 1H), 7.72 (dd. J = 8.4. 1.8 Hz, 1H). 9.58 (s, 1H). MS (ESI) m/z -- 467 (M+H)*. LC/MS -- 2.40 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) <5 1.29- 1.85 ：m. 10H), 2,92 (s. 6H). 3.88-3.91 (m. 1H). 4.97 (s. 2H). 6.08 (d, J = 8.4 Hz. 1H). 6.38 (d, J =7.7 Hz, 1H), 6.77 (d. J ~ 8.9 H2. 2H). 7.21 id. J = 8.4 Hz. 1H). 7.29- 7.32 (m. 3H). 7.53 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 7.71 (dd. J = 8.5, 1.9 Hz. 1H). 9.54 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 467 {Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.44 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 3.52 (s, 3H). 3.84 (s, 3H), 5.36 Cs. 2H). 6.33-6.35 (m. 1H). 6.39 (t. J = 2.2 Hz, 1H). 6,49-6.51 (m. 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz. 1H). 6.97 (dd. J =8.5. 2.1 Hz, 1H). 7.08 (t. J = 8.0 Hz, IH). 7.18 (d, J = 2.0 Hz. IH), 7.26 (d, J = 8.4 Hz. 1H). 7.75 (d. J =0.5 Hz. IH), 7.91 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H). 9.84 (s. 1H). MS (ESI) m/z - 413 (M+H)*. LC/MS 1.61 min. 171 201109331 表 6— 16 宜施例號碼 R1 R2 物性資料 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 3.56 (s. 3H). 3.84 (s, 3H). 5.25 (s, 2H), 6.53 (d. J = 8.6 Hz. 1H), 罝施例丨-132
Me—N
/、0 1 6.63-6.66 (m. 2H), 6.88-6.90 (m, 2H), 6.96 (dd. J = 8.6. 2.0 Hz. 1H), π 7.04 (d. J = 2.0 Hz, 1H). 7.24 (d, J V =8.6 Hz. 1H). 7.77 (s. 1H), 7.87 (d. nh2 J = 8,6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H). 9.80 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 413 (M+H)*. LC/MS tn = 1.4 丨 min. 罝施例1-133
1H-NMR (300 MH2. DMS〇-d6) δ 3.86 (s, 3H). 4.84 (s, 2H), 6.39 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.84-6.85 (m. 1H), 7,25-7.43 (m. 6H). 7.75-7.77 (m, 2H). 8.00 (s, 1H). 9.13 (s. 1H). 9,72 <s, 1H). MS (ESI) m/z : 440 (M+H)' LC/MS tK - 1.84 min. 罝施例1-134
1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 3.86 (s, 3H). 4.81 (s, 2H), 6.31 (d. J =8.5 Hz. 1H). 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26-7.27 (m. 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz. 1H). 7.47 (dd. J = 8.9, 5.0 Hz, 2H). 7.71 (d. J = 8.5 Hz. 1H), 7.79 is. 1H). 7,99 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.64 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 440 (M+H)' LC/MS tn - 1.82 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) <5 3.86 (s. 3H). 4.77 (s. 2H). 6.41 (d. J 實施例1-135 Me-N /、NH Λ =8.6 Hz, 1H), 7.23-7.38 (m. 5H). 7.48-7.51 (m. IH). 7.78-7.83 (m. 4H). 7.98 (s, 1H). 9.30 (s. 1H). 9.73 ^cf3 (s, 1H). MS (ES!) m/z = 490 (Μ+ΗΓ， LC/MS = 1.98 min. 172 201109331
【表6— 17】 寅施例號碼 FT
RJ 物性資料_ 1H-NMR (300 MHz, DMSO~d6) <5 3.86 (s. 3H). 4.80 (s, 2H). 6.44 (d. J =8.6 Hz. 1H). 7.24 -7.27 (m. 1H). 7.30 (d, J - t.8 Hz. 1H). 7.41 (d. J -8.6 Hz. 1H). 7.64 (dd. J ^ 23.4. 8.6 Hz. 5H), 7.78-7.80 im, 2H). 7.98 (s. IH), 9.38 (s, 1H), 9.74 (s. 1H). MS (ESi) m/z = 490 LC/MS tH - 2.01 min._ 1H-NMR (300 MHz. OMSO-d6) (5 3.86 (s, 3H). 4.63 (s, 2H), 6.34 (d, J =8.6 Hz. 1H). 7.0? (t, J = 7.4 Hz. 1H), 7.21-7.33 (m, 3H). 7.38-7.39 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6. 1.0 Hz. 2H). 7.72 (d, J = 8.4 Hz. 1H). 7.78 (d. ϋ = 0.5 Hz. 1H), 7.98 (s. 1H), 8.95 (s.丨H). 9.66 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 422 LC/MS ~ 1.81 min, 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 3,85 (s. 3H). 4.67 (s. 2H), 4.86 (s. 2H), 6.21 (d. J = 8.4 Hz, 1H). 6.59-6.60 (m, 1H). 6.80 (dd. J = 7.9, 1.3 Hz, 1H). 7.00-7.04 (m, 1H), 7.09-7.10 (m. 1H). 7.19-7.24 <m. 2H), 7.30 (d. J = 1.8 Hz. 1H). 7.64 (d. J = 8.6 Hs. 1H), 7.73 (d. J = 0.7 Hz. 1H), 7.94 (s. 1H). 8.06 (s. )H). 9.54 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 437 (Μ+ΗΓ. LC/MS /R = 1.52 min.
s 173 201109331 【表6 — 18】 罝施例號碼 ^ R2 物性資料
0^θΗ 寅施例1-139 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s.3H), 4.90 ($, 2Η5, 6.28 (d, J =8.5 Hz. 6.75 (t. J = 7.5 Hz. 1H). 6.90-6.95 (m. 2H), 7.24-7.28 (m. 2H). 7.41 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.71 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 7.82 (d, J =6.9 Hz. 2H). 7.91 (s. 1H). 8.02 (s. 1H). 9.65 (s. 1H). 9.87 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 438 (M+H)*. LC/MS = 1.66 min.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (s, 3H). 4.69 (s. 2H), 6.33 (d. J =8.5 Hz. IH). 6.49 (dd, J = 7.9. 2.1 Hz. 1H). 6.87-6.90 (m. 2H). 7.08 (t. / J = 8.0 Hz, 1H). 7.28 (dd. J = 8.4, Ϊ 1.8 Hz, IH). 7.40 (d. J = 8.5 Hz. pj] 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d. J = 8.5 Hz. 1H), 7.77 (s. IH), 7.97 (s. IH). 8.84 (s. IH). 9.33 (s, IH). 9.66 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 438 (M+H)*. LC/MS tn = 1.57 min.
Me-N /"NH Λ 1H-NMR (300 MHz. 0MS0-d6) δ 3.86 (s. 3H). 4.74 (s. 2H). 6.22 (d, J =8.4 Hz, IH), 6.72-6.74 (m. 2H), 黃施例1-Ί41 7.19-7.26 (m. 3H). 7.32-7.33 (m, 2H), 7.64 (d. J = 8.4 Hz, IH). 7.77 0^7 LJ (d. J = 0.7 Hz. 1H). 7.97 (s. 1H), T OH 8.61 (s, IH). 9.28 (s. IH). 9.56 (s, IH). MS (ESI) m/z = 438 (Μ+ΗΓ. LC/MS = 1.54 min. 174 201109331 【表6- 19】 寅施例號碼 R1 R!
罝施例1-143
物性資料_ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (ε, 3Η). 4.82 (s, 2Η). 6.37 (d. J =8.7 Hz. 1H). 7.06 (d. J = 1.8 Hz. 1H). 7.12-7.21 (tn. 2H). 7.40-7.42 (m. 1H). 7.54 (d, J = 7 6 Hz. 1H), 7.69-7.77 (m, 3H). 7.84 (dd. J = 7.7. 1.5 Hz. 1H). 7.97 (s. 1H). 9.37 (s. 1H). 9.69 (s. )H). MS (ESI) m/z = 447 (M+H)*. LC/MS iR = 1.68 min. 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 3.45 (s. 3H). 3.83 (s. 3H). 6.59 (d. J =8.6 Hz, 1H). 6.85 (dd. J = 8.5. 2.1 Hz. )H), 7.03 (d. J = 2.0 Hz. tH). 7.16 (d. J = 8.4 Hz, IH). 7.25-7.36 (m. 3H). 7.47-7.50 (m. 2H). 7.74 (s. tH). 7.93-7.94 (m. 2H), 9.85 (s. 1H). MS (ESI) m/z - 398 ίΜ+Η)4. LC/MS tf, - 1.92 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (s, 3H). 3.84 (s, 3H). 6.53 (d. J =8.6 Hz, IH), 6.89-6.94 (m. 4H), 7.12 (dd. J = 20.6. 8.0 Hz. 3H). 7.72 (s. IH). 7.91 (t. J = 8.7 Hz, 2H), 9.64 (s, IH). 9.76 (s, tH). MS (ESI) m/z = 414 (M+H)v. LC/MS = 1.69 min. 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 3.50 (s, 3H), 3.84 (s. 3H), 6.58-6.73 (m. 4H), 6.92-6.94 (m. 1H), 7.12 (d. J = 2.0 Hz. IH). 7.21-7.28 (m. 2H), 7.74 (s. IH). 7.92-7.94 (m. 2H), 9.70 (s. 1H). 9.86 (s. IH), MS (ESI) m/z = 414 (M+H)'. LC/MS iB ~ 1.67 min. 175 201109331 【表 6-20】 寅施例號碼 R' Rz 物性資料 /、0 Λ 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 3.53 (s, 3Η), 3.84 (s, 3H), 6.54 (d. J =8.4 Hz. 1H). 6.82-6.84 (m, 2H). 宣施例1-146 Me"N^Sn 6.91 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz. 1H). 7.03-.7.05 (m. 3H). 7.19 (d. J = 8.4 MecA^V V OH Hz. 1H), 7.73 (d, J = 0.7 Hz. 1H). 7.90-7.93 (m. 2H). 9.49 (s, 1H). 9.81 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 414 (M+H)'. LC/MS iR = 1.64 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ
3.85 (s, 3H), 4.77 (s. 2H), 5.34 (s. 2H). 6.34-6.40 {m, 2H), 6.5t-6.60 (m, 2H). 7.09-7.12 (m, 2H). 7.19 (d, J = 1.8 Hz. 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H). 7.76 (s. 1H). 7.93-7.96 (m. 2H). 9.96 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 438 (M+H)1. LC/MS iR = 1.60 min. g施例1-148
寅施例1-149
1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 3.85 (s. 3H). 5.34 (s, 2H), 6.35 (d. J =7.9 Hz, 1H}. 6.41 (t. J = 2.0 Hz. 1H). 6.51-6.56 (m. 2H). 6.67 (s. 1H). 7.09-7.12 (m. 3H). 7.75 (s, 1H). 7.86 (d. J = 8.5 Hz. 1H), 7.96 (s, 1H). 9.61 (ε, 1H), 9.67 (ε. 1H). MS (ESI) m/z = 399 (M+H)*. LC/MS = 1.46 min. 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 3.55 (s. 3H), 3.84 (s. 3H). 4.95 (s. 2H). 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 6.83-6.86 (φ. 1H), 6.95-6.97 (m, 4H). 7.12 (d. J = 8.2 Hz. 1H), 7.72 (s. 1H), 7.89-7.92 (m. 2H). 9.76 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 413 (Μ+Η)\ LC/MS = 1‘71 min. (實施例2) 以下顯示 TTK分析及A549分析之結果 ΤΤΚ分析及Α549分析之結果之代表者 176 201109331 表 【表7- -1] §施例 TTK 1CS ,0 ( U M) A549 1C5C (μΜ) 寅施例 TTK IC5〇(jLiM) A549 IC50 (ju Μ) 1-1 0.0205 1.0 < IC50 < 5.0 1-55 0.0047 IC50 < 1.0 1-4 0.0148 1.0 < IC50 < 5.0 1 ™56 0,0074 1.0 < ]C50 < 5.0 1-13 0.0191 1 .〇 < IC50 < 5.0 1-57 0.0039 1,0 < IC50 1 5,0 1-14 0.0243 ^50 < KO 1-58 0.0261 1-15 0.0122 1.0 < IC50 < 5.0 1-59 0.007 1.0 < 丨C50 < 5Ό 1-16 0.0062 1.0 < < 5,0 1-60 0.0042 1C50 < 1.0 1-17 0.016 1.0 < ic5〇 < 5.0 卜61 0.013 1.0 < 1C50 < 5.0 1-18 0.0159 1,0 < ICs〇 < 5.0 1-62 0.0101 1.0 < IC50 < 5.0 1-23 0.0169 1.0 < IC50 < 5.0 1-63 0.0064 1.0 < 1C50 < 5.0 1-24 0.0053 < 1.0 1-64 0.0071 IC50 < 1.0 1-25 0.0058 tCso < 1,0 1-65 0.01 1.0 < 1C50 < 5.0 1-26 0.0054 1.0 < 〗cso < 5.0 1-66 0.0061 1.0 < ]C50 S 5‘0 1-27 0.0054 < 1.0 1-67 0.0064 1-28 0,0071 1-68 0.0046 1-29 0.0106 1.0 < IC5〇 < 5.0 1-69 0.0106 1.0 < ICS0 < 5.0 1-30 0.007 1·0 < ICS0 < 5.0 1-70 0.0065 1.0 < ICao < 5.0 1-31 0.0049 1 -0 < IGS0 < 5.0 1-71 0.0087 1-32 0.0108 1.0 < ICso < 5.0 1-72 0.0413 1-33 0,004 1.0 < 1CS0 < 5.0 1-73 0.0365 1-34 0.0062 1-75 0.0056 1.0 < IC50 < 5.0 1-35 0.0112 ICso < 1.0 1-76 0.0152 1-36 0.01 15 ICso < 1.0 1-77 0.0084 1.0 < 1C50 < 5.0 1-37 0.0173 ics〇 < 1.0 1-78 0.0157 1-38 0.0047 I〇s〇 < 1.0 1-79 0.0057 ic50 < 1.0 1-3θ 0,0064 1.0 < IC50 < 5.0 1-81 0.0061 1-40 0.0121 1.0 < ic50 < 5.0 1-82 0.015 1Ό < 1C50 < 5Ό 1-41 0.0039 1.0 < ic50 < 5.0 1-83 0.0138 1-42 0Ό07 < 1.0 1-84 0.0462 1-43 0.0054 1 .Q〈丨Cs〇 £ 5.0 1-86 0.0144 1.0 < 】CS0 S 5‘0 1-44 0.0072 < 1.0 1-87 0.025 1.0 < ]CS0 < 5.0 1-45 0.0096 1.0〈 IC5.0 < 5.0 1-89 0.0036 1.0 < ]C50 < 5.0 1-46 0.0092 1.0 < IC5〇 < 5.0 1-90 0.007 1Ό < ]C50 S 5Ό 1-47 0.0104 IC50 < 1.0 1-91 0.006! 1.0 < ]C50 < 5.0 1-48 0.0094 1-92 0.0103 0.5 < IC5〇 < 1.0 1-49 0.0251 1-93 0.0119 1.0 < 】CS0 £ 5Ό 1-50 0.0049 1-94 0.0422 5‘0〈丨Cs0 1-51 0.0148 1-95 0.0072 0.5 < 1CS0 < 1.0 1-52 0.0044 1-96 0.0071 0.5 < 1C50 S 1.0 1-53 0,0094 1-97 0.0104 1,0 < lCse 1 5Ό ς： 177 201109331 【表7— 2】 g施初' TTK ICS0 (//Μ) Α549 IC50 (i/M) 寅施例 TTK ICS0 (JUM) A549 IC50 (μΜ) 1-98 0.018 1.0 < ICS) 5 < 5.0 1-138 0.0085 0.5 < 】C30 S 1.0 1-99 0.0268 1-0 < ICS( 3 < 5.0 1-139 0.0096 1.0 < 〗CS0 S 5,0 1-100 0.0072 ICS( 5 < 0.5 1-140 0.0046 0.5 < 〗CS0 S 1,0 1-101 0.0105 0.5 < IC5! ,s 1.0 1-141 0.0112 1.0〈丨C50 £ 5.0 1-102 0.014 0.5 < IC5i 3 i 1.0 1-142 0.0097 1.0 < !C50 < 5*0 1-103 0.01 ic5l 〆0.5 1-143 0.0059 1.0 < ICS0 < 5.0 1-)04 0.0078 IC50 < 0.5 1-144 0.0157 1.0 < IC50 < 5.0 1-105 0.004 ICS0 < 0.5 1-145 0,0075 0.5〈丨! 1.0 1-106 0.0259 1.0 < IC50 < 5.0 1-146 0.0127 1.0 < 1C50 < 5.0 1-107 0.0047 0.5 < IC51 3 < 1.0 1-147 0.0038 0.5 < ]C50 < 1.0 1-108 0.005 ic50 < 0.5 1-148 0.0077 1.0 < IC50 < 5.0 1-109 0.0055 IC50 < 0.5 1-149 0.0034 5.0 < IC50 1-110 0.0305 1.0 < IC5i 3 < 5.0 1-111 0.0052 0.5 < IC5( 3 < 1.0 1-112 0.0072 1.0 < IC51 3 < 5.0 1-113 0.0053 ic5, > < 0.5 1-114 0.0048 IC50 < 0.5 1-115 0.0057 5.0 < IC50 1-Π6 0.0087 0.5 < IC51 3 < 1.0 1-117 0.0041 1.0 < IC5( ,< 5.0 1-118 0.009 IC5( ,< 0.5 1-119 0.0163 5.0 < ICso 1-120 0.0064 0.5 < fC5< ,< 1.0 1-121 0.0168 0.5 < IC5( J < 1.0 1-122 0.0141 1.0 < IC5! ,< 5.0 1-123 0.019 5.0 < IC50 1-124 0.0069 1.0 < iC50 < 5.0 1-125 0.0064 1.0 < IC5i Ϊ < 5.0 1-126 0.0031 1.0 < ici( 3 < 5.0 1-127 0,0018 1.0 < IC5； 3 < 5.0 1-128 0.0034 0.5 < IC5i ,< 1.0 1-129 0.0479 5.0 < IC50 1-130 0.0285 5.0 < 1C50 1-131 0.0014 0.5 < IC5( 3 < 1.0 1-132 0.007 0.5 < IC5< )< 1.0 1-133 0.0092 IC50 < 0.5 1-134 0,0099 0.5 < IC50 < 1.0 1-135 0.0152 0.5 < lC5i ,< 1.0 1-136 0.0203 5.0 < ICs〇 1-137 0.009 0.5 < ICS{ ,< 1.0 (實施例3) CYP3A4螢光MBI試驗 178 201109331 光MBI試驗’ _用代謝反應檢查化合物之 CYP3A4广制之增強之試驗’酵素使用大腸菌表現cw3A4， 苄氧基_氟甲基香立素（BF〇以CYp3A4酵素脱苄基 化’以生成發螢光之代謝物7，基三氟甲基香豆素刪 之反應作為指標進行。 反應條件如以下：基質、5.6^ol/L 7_BFC;預反應 時間、〇或30分；反應時間、15分；反應溫度、25。〇(室 溫）；CYP3A4含量（大腸菌表現酵素）、預反應時間62 5 pmol/mL，反應時6· 25 pm〇l/mL( ι 〇倍稀釋時）；受測藥物 濃度、U25、1. 25、2. 50、5. 〇〇、1〇. 〇、20. 0"〇1/U6 點）。 於96孔盤作為預反應液之K_pi緩衝液（pH 74)中， 將酵素、受測藥物溶液以上述預反應之組成加入，在另一 96孔盤中，基質以K_Pi緩衝液稀釋1/1〇，移走其一部份， 加入輔酶NADPH’開始作為指標之反應（無預反應），反應 既定時間後，加入乙腈：0 5m〇1/L Tris(參羥基胺基甲烷） —4 :1 ’使反應停止。又’於殘留的預反應液中也添加 NADPH ’使預反應開始（有預反應），進行既定時間預反應 後’於另一盤中’以基質及K — pi緩衝液稀釋1/丨〇之方式， 移入一部分’開始作為指標之反應。反應既定時間後，添 加乙猜：0· 5mol/L Tris(參羥基胺基曱烷）-=4:1，使反應 停止。將進行過各指標反應之盤，以螢光盤讀取儀，測定 代謝物 7-HFC 之螢光値（ex= 420nm、Em= 535nm)。 以僅在反應系中添加溶有藥物之溶劑dmso者作為對 179 201109331 照（1 ο ο %) ’計算於加有受測藥物溶液之各濃度的殘存活性 (%)’使用濃度及抑制率，利用邏輯模型，以逆推定計算 ICsd。IC50値差為5 # Μ以上之情形’定為（+ )，3以Μ以下之 情形，定為（-)。 (實施例4) CYP抑制試驗 使用市售之集合的人肝微粒體，就人腫瘤CYP5分子種 (CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3Α4)之典型的基質代謝反應而 言’以7-乙氧基Resoruf in之0-脱乙基化（CYP1A2)、甲苯 磺丁脲（Tolbutamide)之甲基一氫氧化（CYP2C9)、美芬妥英 (Mephenytoin)之 4，-氫氧化（CYP2C19)、Dextrometorfane 之 0 脱甲基化（CYP2D6)、Terf enadinum 之氫氧化（CYP3A4) 作為指標，評價各代謝物生成量因受測化合物受抑制之程 度。
反應條件如以下：基質、〇. 5/Z m〇l/L乙氧基 Resoruf i n(CYPl A2) ' 100/zraol/L 甲苯續丁脲（CYP2C9)、 50 β mol/L S-美芬妥英（Mephenytoin)(CYP2C19)、 5// mo 1 /L Dextrometorfane(CYP2D6) 、 1" mol/L
Terfenadinum(CYP3A4); 反應時間、15分；反應溫度、 37°C ;酵素、集合的人肝微粒體 0. 2mg蛋白質/mL; 受測 藥物濃度、1· 〇、5. 0、10、20 " mol/L(4 點）。 於96孔盤中，就反應溶液而言，於50 mM Hepes緩 衝液中將各5種基質、人肝微粒體、受測藥物以上述組成 添加’並添加輔酶NADPH，開始作為指標之代謝反應，於 37C、反應15分鐘後’添加甲醇/乙腈= l/ l(v/v)溶液使 180 201109331 反應停止。進行3000rpm、15分鐘離心操作後，將離心上 清中之Resoruf in(CYPlA2代謝物）以螢光多重水平計量器 定量’將曱苯磺丁脲氫氧化體（CYP2C9代謝物）、美芬妥英 (Mephenytoin)4，氫氧化體（CYP2C19 代謝物）、Dextr〇fane (CYP2D6 代謝物）、Terfenadinum 醇體（CYP3A4 代謝物）以 LC/MS/MS 定量。 以僅在反應系中添加溶有藥物之溶劑DMS0者作為對 照（10 0 %)’計算於加有受測藥物溶液之各濃度之殘存活性 (% )，使用）辰度及抑制率，利用邏輯模型以逆推定計算I c 5 0。 (實施例5) FAT試驗 將冷/東保存之鼠傷寒桿菌（Sa 1 mone 11 a typhimurium TA98株、TA100株）20//L接種於l〇mL液體培養基 (2. 5%0xoid nutrient broth No. 2)，於 37°C 振盪前培 養10小時。TA98株將9mL菌液離心（2000xg ' l〇分鐘）， 將培養液除去’於9mLMicro F緩衝液（Κ2ίΙΡ〇4 : 3. 5g/L、 KH2P04 : lg/L、（NH4)2S〇4 : lg/L、檸檬酸三鈉二水合物： 〇· 25g/L、MgS〇4 · 7H2〇 : 0. lg/L)將菌懸浮，添加於 110mL 之暴露（Exposure)培養基（含生物素：8# g/mL、組胺酸： 0_ 2# g/mL' 葡萄糖：8mg/mL 之 MicroF 緩衝液），ΤΑ100 株， 對3. 1 6mL菌液添加Exposure培養基120mL，製備試驗菌 液。被驗物質DMS0溶液（從最高用量50mg/mL以2倍公比 分8段稀釋）、就陰性對照將DMS0、陽性對照於非代謝活 化條件對於T A 9 8株’混合5 0 # g / m L之4 -靖基啥琳—1 -氧 化物DMS0溶液、對於TA100株混合0. 25y g/mL之2-(2- 181 201109331 呋喃基）-3-(5-硝基-2-呋喃基）丙烯醯胺DMS〇溶液、於代 謝活化條件對於TA98株混合40/ig/mL之2-胺基蒽DMS0 溶液、對於TA100株混合20// g/mL之2-胺基蒽DMS0溶液 12#L與試驗菌液588 //L(代謝活化條件，為試驗菌液 498 #L與S9 mix 90# L之混合液）混合，於37t振盪培 養90分鐘。將暴露於受驗物質之菌液46〇 “ ，混合於指 示（Indicator)培養基（含生物素：8"g/mL、組胺酸： 〇· 2 # g/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴曱酚紫：37. 5 # 之
MicroF緩衝液）2300 /zL，以5〇//[各分注於微井盤“井/ 用里，於37C靜置培養3日《由於含有因胺基酸（組胺酸） 合成酵素基因之突變而獲得增殖能之菌的井，因pH變化從 紫色變色為黃色，故計數以i用量將48井中變色為黃色之 菌增殖井，與陰性對照群比較並評價。 (實施例6) 溶解性試驗 化合物之溶解度，以丨％DMS〇添加條件下決定。以 製備lOmM化合物溶液，將化合物溶液添加於pH 6 8 人工腸液（0· 2mol/L磷酸二氫鉀試液25〇mL中加入 〇. 2mol/L NaOH 試液 ii8mL、水使成 i〇〇〇mL)594 # L·。於 25t靜置16小時後，將混液吸引過濾。將濾液以甲醇，水 一 1/1稀釋2倍，以絕對檢量線法，使用HPLC或lC/ms/ms， 測定濾液中濃度。 (實施例7) 代謝安定性試驗 使用市售之集合的人肝微粒體，使對象化合物反應一 疋時間，利用反應樣本與未反應樣本之比較計算殘存率， 182 201109331 評價以肝代謝之程度。 於含人肝微粒體〇· 5mg蛋白質/mL之〇_ 2mL之緩衝液 (50mmol/L tris-HCl ρΗ7·4 、 15Ommo1/L 氣化鉀、 1 Ommol/ L氣化鎂）中，於NADPH存在下於37°c使 反應0分或30分鐘（氧化的反應）。反應後，於甲醇/乙腈 =l/l(v/v)溶液之l〇〇e l中添加反應液50# L並混合，於 300 0rpm離心15分鐘。將此離心上清中之試驗化合物以 LC/MS/MS定量’以〇分反應時之化合物量作為1 〇〇%計算反 應後之試驗化合物之殘存量。 (實施例8) hERG試驗 就心電圖QT間隔延長之風險評價為目的，使用使表現 human ether-a-g〇~g〇 relatedgene(hERG)通道之 HEK293細胞’探討對於心室再分極過程中發揮重要作用之 延遲整流K+電流（IKr)之作用。 使用全自動膜片箱系統（patchXpress 7000A,Axon Instruments Inc.) ’利用全細胞膜片箝法，將細胞保持 -80mV之膜電位後’記錄進行+ 5〇mv之脱分極刺激2秒，再 進行-50mV之再分極刺激2秒時，所誘發的！ Kr。發生的電 流安定後’將受測物質以目的濃度（丨.〇 μ M)溶解之細胞外 液（NaCl:137mmol/L 、 KCl:4mmol/L 、 CaCl2 · 2Η2〇:1·8 mmol/L、MgCh · 6Η2〇: lmin〇i/L、葡萄糖：i〇mm〇i/L、HEPES (4 (2-hydroxyethyl)-i-piperazineethane-sulfonic acid 4 (2笔基乙基^卜^底哄乙績酸）：i〇mm〇i/L、pjj_ = 7. 4)於室溫條件下，使細胞適用i〇分鐘。從得到之IKr， 183 201109331 使用解析軟體（DataXpress ver. 1 > Molecular Devices Corporation)，以保持膜電位之電流値為基準，計測最大 尾電流之絕對値。X ’計算對於受測物質適用前之最大尾 電流的抑制率，與媒體適用群（0.1%二甲基亞砜溶液）比 較’並評價對受測物質之IKr的影響。 (實施例9 :製劑例1 錠劑） 依常法製造由其次組成構成之錠劑。 本發明之化合物 1 OOmg 乳 糖 60mg 馬鈴薯澱粉 30mg 聚乙稀基醇 2mg 硬脂酸鎂 lmg 焦油色素 微量。 (實施例1 〇 :製劑例\ :散 依常法製造由以下組成構成之散劑。 本發明之化合物 150mg 乳 糖 280mg。 (實施例11 :製劑例3 糖漿劑） 依常法製造由以下組成構成之糖襞劑。 本發明之化合物 1 OOmg 精製白糖 40g 對羥基笨甲酸乙酯 40mg 對羥基笨曱酸丙酯 1 Omg 巧克力香剩· 〇. lcc 184 201109331 於其中加入水使全量為l〇〇cc。 如以上’使用本發明之較佳實施形態例示本發明，但 本發明並不限於此實施形態解釋。本發明，理解為僅應以 專利申請範圍解釋其範圍。該技術領域之人士，可理解由 本土明之具體較佳實施形態之記載，能實施基於本發明之 記載及技術常識為等價之範圍。本說明書引用之專利、專 利出願及文獻，應理解為其内容本身與具體而言記載於本 成明書者為同樣地’其内容於援用作為對本說明書之參考。 本申請案，係以在日本提申的特願2009 — 1 83833為基 礎，其内容完全包含於本說明書。 【產業利用性】 本發明提供用於治療TTK 用於其中的化合物、其在製藥 合物。本發明之化合物’如上 的TTK激酶抑制作用。 激酶依存性疾病之醫藥、使 上可容許的鹽或此等的溶劑 述實施例之記載，顯示優異 【圖式簡單說明】 益 〇 #*»> 【主要元件符號說明】 無0 3 185

Claims (1)

  1. 201109331 七、申請專利範圍： •種式（1)表示之基之化合物、其在製藥上可容許之 鹽或此等的溶劑合物： R3
    為取·代或非取代之芳香族烴環、取代或非取代之芳 .、”袞（准取代或非取代之吼„坐或縮合〇比嗤除外）、取 代或非取A之非芳香族烴環或取A或非取代之非芳香族雜 環， R為氫、取代或非取代之烷基、式：一NRUR1A，表示之 基或式：一0R1B表示之基， RA為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、 取代或非取代之块基、取代或非取代之胺曱酸基、取代或 非取代之酿基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之 飽和雜環基， R1A為取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、 取代或非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或 非取代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之 飽和雜環基、取代或非取代之芳基或取代或非取代之雜芳 基， R1B為取代或非取代之烷基、取代或非取代之稀基、取 186 201109331 .代或非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或非 _取代之醯基、取代或非取代之環院基、取代或非取代之飽 和雜環基、取代或非取代之芳基或取代或非取代之雜芳基 R2為氰基、硝基、取代或非取代之烧基、取代或非取代之 烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代之芳基、取代 或非取代之雜芳基、取代或非取代之雜環基、取代或非取 代之胺甲醯基、取代或非取代之酿基、取代或非取代之烧 氧基羰基、取代之胺基、函素、缓基或氫’或 R1及R2也可與相鄰的碳原子一起’形成以式（11)表示 之基， 式（⑴： Ra Rb (II) R1A" (式中 ,2A’ 及 各自獨立為氫、取代或非取代之烷基、 取代或非取代之烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取 代之胺甲醯基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之J袁 烷基或取代或非取代之飽和雜環基， ^及Rb各自獨立為氫或取代或非取代之院基， η為0〜3之整數）， R3為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、 取代或非取代之炔基或i素， 187 201109331 R4為氫或齒素， I?5A及R5B各自獨立為氫、鹵素、羥基、取代或非取代 之烷基、取代或非取代之烯基、取代或非取代之炔基、取 代或非取代之環烷基、取代或非取代之環烯基、取代或非 取代之芳基、取代或非取代之雜芳基、取代或非取代之雜 環基、取代或非取代之胺基、取代或非取代之醯基、取代 或非取代之烷氧基、取代或非取代之胺曱醯基、式：—S〇2 -R’表示之基、式：一SO—R’表示之基或式：一SR’表 示之基， R’為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之胺 基、取代或非取代之芳基、取代或非取代之環烷基、取代 或非取代之雜芳基或取代或非取代之雜環基； 惟， (i)X為= C(R4)—，A為取代或非取代之痕咬、取代或 非取代之噻吩、取代或非取代之四氫吡喃、取代或非取代 之縮合鳴咬、取代或非取代之縮合°比。定或取代或非取代之 四氫呋喃之情形，R2為氰基， (ιι)Χ為= C(R4) —，A為取代或非取代之芳香族烴環， R2為硝基之情形，Ri不為以式：一NR^ru.表示之基（在此， R為笨乙基）及式：—服18表示之基（在此’ RIB為曱基）， (11〇乂為=(：(1〇—，A為取代或非取代之非芳香族庐 環之情形，V不為以式：一表示之基（在此， 為取代或非取代之烷基）及式·· 一 01^表示之基（在此，Rii 為取代或非取代之烷基）’ 188 201109331 (iv)X 為= C(R4) —，A 為取代 -人那取代 4 R2為氰基，R丨為以式：〜* 方管族烴環， 表示之義 取代或非取代之烧基）或式：〇只i B f 此 R 為 f基或乙基）之情形，R3為氫，、不之基（在此，R,B為 (vi)X 為= C(R4)~ 之情形，ρ!、 A為非芳香族雜p & * - ^ . 情形，Rl 不 4 表不之基（在此，心. (vH 為=C(R4)-以式：一NRMRU’ 基）， 以下 為取代或非取代之烷 R及R4中之氫數為2 1)X為=N—之情形，A為取代或非取代之芳香族炉 環或取代或非取代之芳香族雜環（惟，取代或非取代之㈣ 除外），R2為氰基’ r為氫，R1不為：以式：—nruru 之基（在此’RU'為取代或非取代之絲、取代或非取= 疋基及取代或非取代之環丙基)以及式：—表示之基 (在此’R1B為取代或非取代之燒基），或 一 （V111 )X為=N—之情形，a為取代或非取代之芳香族 ^ f或取代或非取代之芳香族雜環（惟，取代或非取代之吡 咬除外），p2 & „ 馬亂基，R3為氫，r5a不為：取代亞磺醯基、取 代或非取代之胺曱醯基'羧基、取代或非取代之嗎啉基及 取代確醯基）’（但不包含下示化合物： s 189 201109331
    2·如申請專利範圍第1項之化合物、其在製藥上可容 許之鹽或此等的溶劑合物，其中Rl為以式：_ NriarU.表示 之基或式· 一 01^表示之基（在此，ru、ria及rIB同申請專 利範圍第1項之定義）， 〜ά乳夺户取>!气I >凡签 、Ψ- 1X ^ ^ 代之婦基、取代或非取抑夕&甘 代之块基、取代或非取代之芳基 取代或非取代之雜芳基、取代 a非取代之雜環基、取代 190 201109331 非取代之胺甲醯基、取代或非取代之醯基、取代或非取代 之烷氧基羰基、取代之胺基或羧基。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可谷s午之鹽或此等的溶劑合物’其中A為取代或非取代之 芳香族烴環。 4·如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中X為= C(R4)—(在此， R4同申請專利範圍第1項之定義）。 5.如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中X為=CH —。 6 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R2為氰基、硝基、取 代或非取代之烷基、取代或非取代之炔基、取代或非取代 之芳基、取代或非取代之雜芳基、取代或非取代之胺甲醯 基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之烷氧基羰基、 取代之胺基或羧基。 7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R2為氰基。 8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R3為氫。 9_如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 邛容許之鹽或此等的溶劑合物，其中為以式：—nhr1A. 表示之基或式：一 0R1B表示之基（在此，ru’及r1b同申請專 利範圍第1項所定義）。 191 201109331 10·如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可谷許之鹽或此等的溶劑合物，其中ri為以式：—Nhru. 表示之基’ R1A為取代或非取代之烷基、取代或非取代之 環烧基或取代或非.取代之飽和雜環基。 11. 如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R1為以式：—〇Rl B表 示之基，R1B為取代或非取代之環烷基。 12. 如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中以式（111)表示之基為 以式（IV)表示之基： 式（III)
    式（IV):
    (在此，R5A及R5B同申請專利範圍第1項之定義）。 13. 如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R5A為取代或非取代之 雜芳基或取代或非取代之烯基。 14. 如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R5A為取代或非取代之 吡唑基 '取代或非取代之咪唑基、取代或非取代之卩琴唑基、 取代或非取代之噚二唑基或取代或非取代之烯基。 192 201109331 15·如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可令。午之鹽或此等的溶劑合物，其中rSB為氫、取代或非取 代之烧氧基、取代或非取代之胺基或取代或非取代之烷基。 16.如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可谷許之鹽或此等的溶劑合物，其中X為=C(R4) —(在此， R4同申請專利範圍第丨項之定義）， R及Rr2A與相鄰之碳原子一起形成以式（11)表示之基： 1 （丨丨） R1A· (式中，Ru..及p2A..夂ώ . 各自獨立為取代或非取代之烷基或取 代或非取代之環烷基， 及Rb同申請專利範圍第1項之定 η為〇〜2之整數， 義）， A為取代或非取代之芳香族煙環， R3為氯。 η·—種醫藥組成物，合古 項中杠 Ε 3有如申請專利範圍第1至16 唄肀任一項之化合物、其 劑合物。 樂上可容許之鹽或此等的溶 18.如申請專利範圍第 制劑。 項之醫藥組成物，為ΤΤΚ抑 19_ 一種具ττκ抑制活 示之Α之彳卜人& . 之醤藥組成物，包含式（I)表 孓丞之化合物、其在製藥 ^ ’、可谷許之鹽或此等的溶劑合 C 193 201109331 物： 式⑴ R3
    (式中， X 為=C(R4)—， A為取代或非取代之芳香族烴環、取代或非取代之芳 香族雜環（惟，取代或非取代之吡唑或縮合吡唑及取代或非 取代之噻吩除外）、取代或非取代之非芳香族烴環或取代或 非取代之非芳香族雜環， R為虱、取代或非取代之院基、式：一 NR IArIA.表示之 基或為以式.一 0R1B表示之基， R為虱取代或非取代之烧基、取代或非取代之婦基、 取代或非取代之块基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或 非取代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之 飽和雜環基， R1A為取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、 取代或非取代之炔基、取代或非取代之胺甲醯基、取代或 非取代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之 飽和雜環基， 尺18為取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、取 代或非取代之炔基、取代或非取代之胺曱醯基、取代或非 取代之醯基、取代或非取代之環烷基或取代或非取代之飽 194 201109331 和雜環基， R2為氰基、硝基、取代或非取代之烷基、取代或非取 代之烯基、取代或非取代之炔基、取代或非取代之芳基、 取代或非取代之雜芳基、取代或非取代之雜環基、取代或 非取代之胺甲醯基、取代或非取代之醯基、取代或非取代 之烷氧基羰基、取代胺基、鹵素、羧基或氫’或、 R1及R2與相鄰的碳原子一起而為以式（11)表示之基’ 式（II):
    (II) (式中， R 及R 各自獨立為取代或非取代之烧基、取代 或非取代之稀基、取代或非取代之快基、取代或非取代之 胺曱醢基、取代或非取代之醯基、取代或非取代之環烷基 或取代或非取代之飽和雜環基， Γ及Rb各自獨立為氫或取代或非取代之烷基， η為0〜3之整數）， R為氫、取代或非取代之烷基、取代或非取代之烯基、 取代或非取代之炔基或_素， R4為氮或_素， R5A及R5B各自獨立為 取代或非取代之烯基、取 氫、_素、取代或非取代之烷基、 代或非取代之炔基、取代或非取 195 201109331 代之環烧基、取代或非取代之環烯基、取代或非取代之芳 基、取代或非取代之雜芳基、取代或非取代之雜環基、取 代或非取代之胺基、取代或非取代之酿基、取代或非取代 之貌氧基、取代或非取代之胺甲醯基、式：—s〇2 _ R，表 不之基、A.-S0-R’表示之基或式：_SR’表示之基， 為氫、取代或非取代域基、取代或非取狀胺基、取 代或非取代之芳基、取代或非取代 代之¥烷基、取代或非取 代之雜芳基或取代或非取代之雜環& 196 201109331 四、 指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無。 (一）本代表圖之元件符號簡單說明：無。 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 p3 予
    六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有TTKCTTK蛋白質激酶）活性之阻 礙、抑制作用之吡啶及嘧啶衍生物。於其他態樣中，本發 明係關於含有該吡啶及嘧啶衍生物之醫藥。 【先前技術】 蛋白質激酶，係指在其他蛋白質分子加成磷酸基（磷酸 化）的酵素。蛋白質激酶，具有將磷酸基從ATP移動到位在 蛋白質分子内的胺基酸殘基的羥基並使共價鍵結之活性。 許多蛋白質激酶，有與蛋白質分子中之絲胺酸與蘇胺酸的 經基反應者（絲胺酸/蘇胺酸激酶）、與赂胺酸之經基反應者 (酪胺酸激酶）、與此等3種全部反應者（雙專一性激酶）。 蛋白質激酶之活性受到精密調節，有時蛋白質激酶本身也
TW099125727A 2009-08-06 2010-08-03 Pyridine and pyrimidine derivatives having ttk-inhibiting activity TW201109331A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009183833 2009-08-06
JP2010121046A JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2010-05-26 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201109331A true TW201109331A (en) 2011-03-16

Family

ID=43544367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099125727A TW201109331A (en) 2009-08-06 2010-08-03 Pyridine and pyrimidine derivatives having ttk-inhibiting activity

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2012197231A (zh)
TW (1) TW201109331A (zh)
WO (1) WO2011016472A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105229002A (zh) * 2012-12-20 2016-01-06 拜耳医药股份有限公司 抑制bet蛋白的二氢吡啶并吡嗪酮
CN105518001A (zh) * 2013-07-09 2016-04-20 拜耳制药股份公司 Bet蛋白抑制性的改性的二氢喹喔啉酮类化合物和二氢吡啶并吡嗪酮类化合物

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
TWI548621B (zh) 2011-04-22 2016-09-11 標誌製藥公司 經取代之二胺基甲醯胺及二胺基甲腈嘧啶、其組合物、及以該等治療之方法
WO2013071217A1 (en) 2011-11-10 2013-05-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Dihydropteridinones
US8791130B2 (en) * 2011-11-29 2014-07-29 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EA033530B1 (ru) 2014-12-16 2019-10-31 Signal Pharm Llc Композиции 2-(трет-бутиламино)-4-((1r,3r,4r)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида
JP6903577B2 (ja) 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
PT3283642T (pt) * 2015-04-17 2024-01-02 Crossfire Oncology Holding B V Biomarcadores de prognóstico para quimioterapia inibidora de ttk
CN106279150B (zh) * 2015-06-10 2018-02-09 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 吡啶稠环类化合物及其制备方法和用途
US10252981B2 (en) 2015-07-24 2019-04-09 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
EP3484528B1 (en) 2016-07-18 2020-11-25 Janssen Pharmaceutica NV Tau pet imaging ligands
EP3558997B1 (en) 2016-12-20 2021-01-27 AstraZeneca AB Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer
AU2018254577A1 (en) 2017-04-21 2019-12-05 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN111808080B (zh) * 2019-04-12 2024-03-08 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992022203A1 (en) * 1991-06-12 1992-12-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyridine herbicides
EP1017384B1 (en) * 1997-09-26 2004-11-10 Zentaris GmbH Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
JP4406515B2 (ja) * 2001-04-09 2010-01-27 富士フイルム株式会社 アゾ化合物、着色組成物、インク組成物、及びインクジェット記録方法
GB0113041D0 (en) * 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2004270733B2 (en) * 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
MY169441A (en) * 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
RU2007140903A (ru) * 2005-04-05 2009-05-20 Фармакопия, Инк. (Us) Производные пурина и имидазопиридина для иммуносупрессии
US20070032514A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
PT1951684T (pt) * 2005-11-01 2016-10-13 Targegen Inc Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina
EP2154967B9 (en) * 2007-04-16 2014-07-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
WO2010007756A1 (ja) * 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105229002A (zh) * 2012-12-20 2016-01-06 拜耳医药股份有限公司 抑制bet蛋白的二氢吡啶并吡嗪酮
CN105518001A (zh) * 2013-07-09 2016-04-20 拜耳制药股份公司 Bet蛋白抑制性的改性的二氢喹喔啉酮类化合物和二氢吡啶并吡嗪酮类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012197231A (ja) 2012-10-18
WO2011016472A1 (ja) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201109331A (en) Pyridine and pyrimidine derivatives having ttk-inhibiting activity
CN112940010B (zh) 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药
US20220313827A1 (en) Substituted piperidine degronimers for target protein degradation
CN113004304B (zh) 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药
EP3897631A1 (en) Targeted protein degradation
AU2019307631A1 (en) Degraders that target proteins via KEAP1
CN109562107A (zh) 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
JP7353707B2 (ja) 多環性ピリドン誘導体
EP3510025B1 (en) Heteroaryl inhibitors of pad4
HU228195B1 (hu) Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények
TW201107329A (en) Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action
EP3653625B1 (en) Fused ring derivative having mgat-2 inhibitory activity
TW200924761A (en) Fused bicyclic imidazoles
TW200808321A (en) Certain chemical entities, compositions and methods
JP2020514361A (ja) ９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−８ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］キノリン−８−オン化合物およびその使用
TW200528459A (en) Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
TW200526625A (en) Pharmaceutically active compounds
WO2023059581A1 (en) Heterobifunctional compounds and their use in treating disease
CA3189181A1 (en) Inhibitors of sarm1
WO2021107065A1 (ja) 多環性ピリドピラジン誘導体
TWI344468B (en) Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
BR112016017981B1 (pt) Compostos derivados de azaindola, inibidor de jak3, composição farmacêutica e agente compreendendo ditos compostos, e uso dos mesmos para tratar uma doença que envolve jak3
WO2022226182A1 (en) Nek7 inhibitors
JP2021091671A (ja) 多環性ピリドン誘導体を含有する医薬組成物
WO2023049270A1 (en) Pyrrole[2,3-b]pyridine derivatives as tyro3 inhibitors