TW201105330A - Pharmaceutical composition and treatment method for emergency contraception - Google Patents

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Description

201105330 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於緊急避孕之醫藥組合物（亦稱為 「事後避孕丸」）’關於一種以左炔諾孕酮與COX抑制劑 之組合於製備用於所說明目的之醫藥組合物上之用途，及 關於一種製備此等醫藥組合物之方法。 【先前技術】 已有各種裝置及醫藥組合物（例如保險套、子宮托、— 内子宮托及各種單期或多期口服避孕藥）可用於預防意外 懷孕。但是，儘管有多種避孕方法，但是在諸多情況下之 性交係在完全未保護下，甚至在不希望懷孕時進行。 例如，在強姦案或當避孕裝置（例如，保險套）損壞時， 發生該情況。若在此等情況中預防排卵，或若一旦發生排 卵即預防受精，即可避免懷孕。爲了此目的，性交後不久 (最晚72小時内）必需進行緊急避孕。 此緊急避孕類型不僅可藉由利用含有銅之宮内子宮托 (例如，N〇va τ®)之子玄内僻盈，M令丄 J又于呂内避孚，特疋5之亦可使用緊急避 孕丸（ECP)進仃，其中區分以下兩種類型：⑷含有雕激素 及促孕激素之ECP，及（b)最新之「純黃體酮」藥丸，其僅 包含促孕激素作為活性成份。 之=最新<「純黃體酮」Ecp已在报大程度上取代過去 β 的ECP，因為其等更有效且引起較少的副作用。但 二此等製劑之避孕功效極大幅低於藉由規則投與口服避 樂所獲得的功效。因此，在命名為「 148988.doc 201105330
Contraceptive Failure」[Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 23 (2009) 199-209]之文章中， Trussel等人提出基於LNG之ECP在不同研究中之效力僅在 59及94%之間。 已在諸多研究中探討此等含有雌激素及促孕激素之製劑 及單獨含有促孕激素之製劑之作用機制。此等研究證明該 作用機制在於抑制或延遲排印U，3,4。 右其專在刚半週期（即排印則）服用’此延遲排_即可說 明ECP之功效。 研九中亦已探討ECP對避免懷孕（甚至在排卵後）是否具 有作用之問題。此問題之全面評論係藉由j. 丁⑺“^丨及e. G. Raymond於2〇09年三月發表之文章「Emergency c〇ntracepti〇n: A Last Chance to Prevent Unintended Pregnancy」中提供。 但是，就某些不同及在某些情況中矛盾的（研究）結果而 言，著者獲得之結論為ECP是否可預防懷孕（甚至在受精 後）之問題將永遠無法解決。 因此，某些研究顯示，利用ECP治療後，子宮内膜中發 生組織學或生物化學變化。此等研究得収結論為⑽亦 可能妨礙子宮内膜中受精卵的營巢I’5,6, 7。 但是，最近的研究抵觸這種ECP投藥法對子宮内膜具有 作用之假設1 . 8 ’ 9。 〜、 加厚子宮黏膜 卵管中的運輸 論述的其他作用包括干擾黃體之功能， (其影響精子的進入）’改變精子及卵子在輪 及直接抑制受精13，10· 11 , 12。 148988.doc 201105330 但是，關於ECP功效之統計學數據顯示多種因素有助於 功效，且其等之作用不僅僅在於延遲或預防排卵1 4。 某些研究已顯示，利用僅包含促孕激素（左炔諾孕酮）之 ECP之初期治療對排卵過程及亦對黃體功能兩者皆具有作 田 15，18，19，20, 58 . ,- t 用 。相反’兩種其他研究顯示對子宮内膜無 作用16 ’17。 、… 另一研究（其中在LH高峰前投與促孕激素（左炔諾孕酮）) 進而顯示對血清及子宮内膜中免疫抑制性糖蛋白 (glycodelin)之分泌曲線之作用η。但是，此結果卻無法在 後來以評估子宮内膜中免疫抑制性糖蛋白之表現為最終目 的之研究中證實22。 3〇多年前進行的左炔諾孕酮之研究確定對精子遷移及生 殖道功能之作用23。但是，最近的研究顯示，丨5 左炔 諾孕酮對子宮黏膜或對精子進入子宮腔無作用。 當在無保護的性行為後延遲投與ECp時，降低之Ecp功 效顯示ECP對印細胞的營巢無作用，因為除非該產品之功 效與其投藥時間無關，否則必需至少在營巢前投與 ECP24。 、 利用以抑制排卵劑量之左炔諾孕酮對大鼠及僧帽猴（懸 猴（Cebus))之研究顯示，受精後不損害受孕力u，μ，μ。但 是’不確定此發現是否適用於人類。 儘官ECP之作用機制不完全清楚，但是甚至在醫療當局 (例如，食品與藥品管理局（the F〇〇d and Drug八如心㈣⑼)/ 國立衛生研究院（Nati〇nal Institutes 〇f 丨叫）所使用的定 148988.doc 201105330 義範圍内27已證明ECP無流產作用。 該等研究除探討作用機制外，諸多研究已探討不同的療 7、促孕激素及性交後避孕劑量之適用性。性交後避孕意 私不希望懷孕之女性在無保護的性行為後服用適當的醫藥 產品，以預防排卵。 此方面之最早的工作已早在197〇年代進行。因此，各種 促孕激素（包括左炔諾孕酮）係在大量研究中作為常規之性 交後避孕藥進
Medicine, 13(2), (1974) ； Contraception, 7(5), 367-379, (1973) ； Reproduction, 2(1), 61-62, (1975) ； International Journal of Fertility，20, 156-1 60,（I 975))。每天一次之劑 量係150 pg及l，5〇〇 之間。該等研究結果顯示，當單獨 使用左炔諾孕酮時，即使在1 mg之劑量下，性交後之避孕 功效仍低。 A. A· Yuzpe 及合作者[The J〇urnal 〇f Medicine 13(2)，（1974)]記錄該等研究之結果，其中以單次 劑量使用含有100 pg乙炔雌二醇及1.0 mg炔諾孕酮之醫藥 組合物作為性交後避孕藥《該組合物係在無保護的性行為 後五天内服用。後來修改此方法。一方面，對可能使用組 合物之時間從5天減至72小時，及另一方面，在第一次投 藥12小時後重複投與該組合物，此表示加倍劑量[Fertilhy and Sterility，28，932-936，（1977); ibid· 37, 508-5 1 3 (1982) ； International Journal of Gynaecology an(j
Obstetrics, 15，133-1 36，（1977)]。此修改方式改良 了該方 148988.doc 201105330 法的成功性。 繼A. A. Yuzpe及合作者之研究之後，實施各種其他實驗 乂月此組&之功效。在此等研究令，與2.0爪呂炔諾孕酮 或1 ·〇 mg左炔諾孕酮組合之乙炔雌二醇總劑量係〇 2 。 该等研究結果顯示儘管如上述投藥法（Yuzpe療法）比初期投 與較高劑量之雌激素之投藥法引起較少副作用，但是噁心 及嘔吐之相對發病率仍極高（分別為5〇%及2〇%)。此等副 作用係由於雌激素作用且導致該方法之可接受性降低。此 外’當發生°區吐時，治療功效下降。 使用左炔諾孕酮用於緊急避孕係發現於9〇年代。該等研 究結果已詳細記錄於以下兩個公開文獻中[Lancet, 352, 428-433，（1998)，及 Human Reproduction，8(3)，389-392, (1993)]。该研究係在無保護的性行為後μ小時内及亦在72 小時内’在第一次投藥12小時後投與第二次劑量下，探討 僅含有0.75 mg左炔諾孕酮之錠劑及來自Yuzpe方法之包含 0.1 mg乙炔雌二醇及1.〇 mg左炔諾孕酮之組合錠劑之功 效。結果顯示，利用兩種含有175 mg左炔諾孕酮之錠劑 之保護係優於利用Yuzpe療法之保護，且僅接受左炔諾孕 酮之女性承受較少副作用，此發現可歸因於沒有使用乙炔 雌二醇。 臨床研究之結果亦顯示在性交後越早開始治療，效果越 佳。但是，經驗顯示’女性將延遲投與第一錠劑，以避免 在12小時後服用第二劑量之時間落在不合適的時間點（例 如’在其將入睡之時間）。但是，根據該等研究，在兩次 148988.doc 201105330 投藥之間嚴格遵守12小時的間隔關鍵係爲了不降低所需的 作用。根據統計學數據，多數女性在第一次劑量後之1 2至 16小時内服用第二劑量[Lancet, 352，428-433，（1998)]。 基於上述缺點（延遲投與第二錠劑），歐洲專利1448207 描述一種僅包含一種錠劑，但是含有兩倍數量左炔諾孕酮 (即1.5 mg活性物質）之產品。此錠劑需在無保護的性行為 後72小時内投與。臨床研究可顯示該避孕作用相當於將劑 量分為2次錠劑（各含有0.75 mg)時之避孕作用，或甚至更 佳[E. Jonannson 等人，Human Reproduction，17 卷，第 6 號 ’ 1472-1476 (2002)]。但是，Johannsen認為 1.5 mg高劑 量調配物將更難忍受（α惡心、作η區、α區吐及亦擾亂月經週 期）。 其他研究群體已研究C〇X抑制劑對排卵之影響。例如， Pall等人研究羅非考昔對排卵之影響[Pall等人；Human
Reproduction 16 卷，第 7 號，1323 至 1328 頁（2001)]。在此 研究中，連續使用25 mg活性物質9天。在6個患者中有4個 使排卵延遲48小時以上。 M. S. Bata等人之研究係與Pali之結果一致’但是其研究 美儂西康（meloxicam)對排卵之影響[Bata等人.，j Clin
Pharmacol (2006) 46:925-932]。此研究顯示每位患者且每 天（連續5天）利用30 mg之劑量’可能延遲排卵5天。 儘管已知COX抑制劑在原則上相對較易忍受，但是 EMEA[EMEA/ 62838/2005; EMEA/62757/2005]指出此類物 質造成較高的不良心血管事件之風險，且因此建議使用最 148988.doc 201105330 低的有效劑量。目前可用的研究數據顯示，隨著其對 COX-2(2型環氧合酶）之選擇性提高，發生腎臟及心血管事 件之風險亦有增加之趨勢。因此與其他COX抑制劑（諸如 °比羅昔康（piroxicam))相比’應謹慎處理美儂西康[CHn Pharmacol Ther. 2009 Feb; 85(2):190-7; Pharmacotherapy 2006; 26(7):919-938]。但是’提高COX-2選擇性卻與減少 胃腸副作用相關，且至今不良心血管事件僅發現於長期使 用的情況中[Am. J. Med. 2004; 117:100-106]。 在試驗性研究中，Massai等人研究在與緊急避孕相關之 排卵上組合使用美儂西康與左炔諾孕酮（LNg)[Human
Reproduction 第 22卷，第 2號，434至 439 頁（2007)]。在此 研究中’使用2種錠劑，各含有0.75 mg LNG(例如，已知 其商標名為Postinor-2)。使用美儂西康劑量15 mg。在已接 受美儂西康及LNG組合之患者群中，與僅接受LNG治療群 相比，前者有排卵發生率降低之趨勢。服用該等錠劑之時 間越晚’其對於排卵之影響越明顯。 【發明内容】 因此，本發明之目的係提供一種用於緊急避孕之醫藥組 合物，其可僅投與一次，使用降低劑量之c〇x抑制劑與促 孕激素，且同時比目前可得之基於促孕激素之避孕產品顯 示改良的避孕功效。本發明之另—目的係提供可安全使用 人且減/田彳作用之產品，此外其中使用對心臟及/或腎 臟影響風險最小或無風險之COX抑制劑。 此目的可由本發明實現8已發現COX抑制劑增強促孕激 148988.doc 201105330 :之作用’結果可極大幅減少避免排卵所需促孕激素之劑 量。反之’促孕激素可進一步增強c〇x抑制劑抑制排卵之 作用。藉由此等協同作用，儘管劑量（尤其促孕激素）非常 低’但是可能獲得相當或甚至提高的避孕作用，且同時減 少兩種物質之副作用。 尤其與促孕激素相關之副作用（諸如噪心及頭痛）可藉由 添加COX抑制劑減少，其增加該方法之耐受性及可接受 性。 又
其亦可能顯示，使用C0X抑制劑亦降低已排卵的卵丘_ 印母細胞複合物（被卵丘細胞包圍之印細胞，其中包圍印 細胞之印丘細胞對受精具有重要作用，Tamba s.等人 PNAS 2008)之受精率。換言之，即使c〇x抑制劑未抑制排 卵，仍可藉由降低受精率達到避孕作用。此可能歸因於對 發生在LH峰之後之印丘細胞擴增特性之影響，且其中涉 及前列腺素（參見實例3)。與僅利用抑制排卵機制之基於 LNG之市售產品相比，此作法可改良避孕之可靠性。因 此，儘管有排卵，仍可達到改良的避孕效率。關於前列腺 素對受孕力之影響可參考N〇rmann R. j. THE LANCET 2001 及 Sirois J·等人 Human Reproduction Update, 2004發表 之文章。 原則上亦可能在不明顯影響功效的情況下將活性物質 (促孕激素及COX抑制劑）之劑量等分為2片，只要確保第一 劑里及第一劑量之間之間隔不超過12小時，且亦只要確保 2片藥劑係在無保護的性行為後72小時内服用。但是，對 148988.doc 10 201105330 於在前文（原文第24段）提及之原因而言（服用第二劑量之順 應性，及對患者之方便性），此投藥形式仍欠佳。 作為促孕激素，原則上可能使用已知用於口服避孕藥的 促孕激素及其他亦適用於口服使用之促孕激素’例如醋酸 氯地孕酮（chlormadinone acetate)(CMA)、炔孕醋（norgestimate) (NGM) ' 去曱基孕酮（norelgestromin)(NGMN)、炔諾酮 (norethisterone)(NET)/醋酸炔諾酮（norethisterone acetate)(NETA)、 依託孕稀（etonogestrel)(3-酮-地索高諾 _ (3-keto-desogestrel))、醋 酸諾美孕酮（nomegestrol acetate)(NOMAc)、地美孕酮 (demegestone)、普美孕 0¾ (promegestone)、屈螺酮（drospirenone) (DRSP)、醋酸曱經孕酮（medroxyprogesterone acetate)(MPA)、醋 酸環丙孕酮（cyproterone acetate)(CPA)、曲美孕 _ (trimegestone)(TMG)、左炔諾孕酮（ievon〇rgestrel)(LNG)、炔諾 孕酮（norgestrel)(NG)、地索高諾酮（desogestrel)(DSG)、孕二烯 酮（gestodene)(GSD)或地諾孕素（dienogest)(DNG)，其中以左炔 諾孕酮（LNG)、地索高諾酮（DSG)、孕二烯酮（GSD)及地諾 孕素（DNG)較佳。根據本發明用於緊急避孕之產品中以左 炔諾孕酮特別佳。 用於緊急避孕所使用的促孕激素之較低劑量限制為仍可 抑制排卵之劑量。此劑量隨所使用的促孕激素變化。以下 說明用於抑制排卵之最小劑量（使用21天）可見於文獻中（表 1): 148988.doc 201105330 促孕激素 劑量/天(經口） 醋酸氣地孕酮(CMA) 1.5至2 mg33, 5 mg30 醋酸環丙孕酮(CPA) lmg33 地索高諾酮(DSG) 60 μ§28 地諾孕素(DNG) 1Μ.2 mg29 屈螺酮(DRSP) 2 mg33 去氫孕酮 >30 mg33 炔諾醇 2 mg33 孕二烯酮(GSD) 30 μδ33, 40至50 pg28 左炔諾孕酮(LNG) 50 μ§33, 60 μβ28 利奈孕酮 2 mg33 美羅孕酮 10 mg33 醋酸曱羥孕酮(MPA) 10 mg33 醋酸諾美孕酮(NOMAc) 2.5 mg32 炔諾酮 0.5 mg33 醋酸快諾酮(ΝΕΤΑ) 0.5 mg33 炔孕酯(NGM) 180至250 pg31 黃體固酮 300 mg33 普美孕酮 0.5 mg33 曲美孕酮 0.5 mg33 表1 左炔諾孕酮單次投藥之較高劑量限制係900 pg。根據本 發明，劑量為750 pg係較佳，即相當於目前市場上緊急避 孕產品（其皆基於LNG)中所使用劑量之一半。 針對根據本發明所使用的其他促孕激素，以下數值指示 較適於單次投藥之劑量範圍： 148988.doc -12- 201105330 促孕激素 劑量(mg)( 最小量 經口） 最大量 醋酸氯地孕酮(CMA) 1.5 75 醋酸環丙孕酮(CPA) 1 15 地索高諾酮(DSG) 0.06 0.9 地諾孕素(DNG) 1 30 屈螺酮(DRSP) 2 30 去氳孕酮 30 450 炔諾醇 2 30 孕二烯酮(GSD) 0.03 0.75 左炔諾孕酮(LNG) 0.05 0.9 利奈孕酮 2 30 美羅孕鋼 10 150 醋酸甲羥孕酮(MPA) 10 150 醋酸諾美孕酮(NOMAc) 2.5 37 炔諾酮 0.5 8 醋酸炔諾酮(ΝΕΤΑ) 0.5 8 炔孕酯(NGM) 0.18 3.7 黃體固酮 300 4500 普美孕酮 0.5 8 曲美孕酮 0.5 8 表2 根據本發明，特別佳之劑量範圍相當於抑制排卵劑量之 兩倍至六倍之數量。因此，根據本發明，特別佳之劑量範 圍係100至360 pg左炔諾孕酮、1至12 mg地諾孕素、120至 360 pg地索高諾酮、60至300 pg孕二烯酮、3至30 mg 148988.doc -13- 201105330 CMA、3 60至 1500 μgNGM及5至15mgNOMAc。 用於緊急避孕之特別佳組合物中，除了 COX抑制劑外， 尚包含150至300 pg數量之左炔諾孕酮。 根據本發明所使用的COX抑制劑原則上包括所有可用於 其他適應症之COX抑制劑，例如，美儂西康。根據本發明 特別適合之COX抑制劑包括°比羅昔康（piroxicam)、萘普生 (naproxen)、塞來考昔（celecoxib)、雙氣芬酸（diclofenac)、替諾 昔康（tenoxicam)、尼美舒利（nimesulide)、氣諾昔康（lomoxicam) 及0引°朵美辛（indomethacin)，其中以°比羅昔康特別佳。因此， 此COX抑制劑與促孕激素（LNG)之組合比（例如）LNG與美 儂昔康組合獲得的效用更佳（參見實例1)，且亦降低受精 率。 亦針對COX抑制劑，依所使用的COX抑制劑使用不同劑 量。根據本發明所使用的COX抑制劑之劑量範圍係由較適 合單次投藥之各COX抑制劑所推薦的最大日劑量產生。此 等所建議的最大劑量與長期治療及連續治療有關，因此， 對於最好利用單次投藥之緊急避孕之需要而言，亦可能使 用三倍所推薦的最大日劑量。認為四分之一推薦的最大曰 劑量係下限。根據本發明所使用cox抑制劑之用量如下 (表 3): 148988.doc -14- 201105330 推薦的最大曰劑量 *(mg) 緊急避孕之範圍 (mg) °比羅昔康 20 5至60 替諾昔康 40 10 至 120 萘普生 1250 300至3800 雙氣芬酸 150 40 至 450 吲哚美辛 200 50 至 600 塞來考昔 400 100至1200 尼美舒利 200 50 至 600 氯諾昔康 16 4至48 布洛芬(ibuprofen) 2400** 600至3600 表3 * 按照 Wolters Kluver Health (Ovid SP Verlag) Drug Information Full Text之最大曰劑量 * *按照包裝說明書之最大日劑量 在本發明較佳的實施例中，在醫藥調配物中使用5至60 mg之間之劑量之。比羅昔康及60至750 pg之間之左快諾孕酮 之組合。特別佳係提供含有10至30 mg吡羅昔康及150至 300 pgLNG之調配物。 醫藥調配物可呈固態或液態存在（例如）呈錠劑、包膜錠 劑或包衣錠劑、紙囊劑、膠囊、丸劑或粉劑。亦包括凍乾 粉末安瓿調配物（其可以於原位製備液體組合物）。該等液 體組合物可係（例如）注射溶液或輸注溶液。 熟練者熟知該醫藥調配物之製備。錠劑調配物之製法述 於實例4。 148988.doc -15- 201105330 根據本發明組合物之功效係藉由對具有正常週期之成熟 雌性大鼠進行抑制排卵試驗來確定。首先，使用5個劑量 組加上安慰劑組（0.003 mg、〇.01 mg、〇〇3叫、〇1叫及 0·3 mg)，在仍無抑制排印之作用下決定左炔諾孕酮（lng) 之限制劑量。已發現劑量為0.01 mg/隻動物之左炔諾孕酮 (皮下’下文_寫為S ♦ C ·)仍無抑制排即之作用。 因此決定LNG之劑量（0.01 mg)，然後進行比較試驗其 中由LNG、安慰劑、美儂西康、。比羅昔康、及lng與美儂 西康之組合之抑制排印作用與根據本發明之LNG加吡羅昔 康之組合物比較。 隨著開始進入發情後期，各處理法使用5隻動物連續四 天，利用以下藥物治療：（a)安慰劑，（b)〇 〇1 mg ， (c)2 mg"比羅昔康，（d)〇.〇i mg LNG 及 2 mg。比羅昔康，（e)2 mg美儂西康及（f)〇.i mg LNG及3 mg美儂西康。LNG係藉 由皮下投藥提供，及COX抑制劑係經口（p.〇.)提供。 其中對照組（a)排卵42個卵細胞及利用〇. 1 mg左炔諾孕酮 之治療組（b)排卵35個卵細胞，經口利用2 mg吡羅昔康加 0· 1 mg左块話孕酮之組合（治療組句之排卵率僅3個卵細胞 (五隻動物中僅有一隻動物出現排卵）。相反，僅使用2 mg °比羅昔康本身（治療組c)時，排卵9個卵細胞。 在僅1 mg之較低劑量吡羅昔康下，與〇1 mg左炔諾孕酮 組合下之排卵率係1 6個卵細胞，但是1 mg吡羅昔康即可以 排印2 8個印細胞。 LNG/美儂西康及LNG/吡羅昔康及LNG之間之比較顯 148988.doc 16 201105330 不’在這種直接比較法中，美儂西康加咖之組合之有效 性低於°比羅昔康加LNG之組合。因此，2 mg美儂西康加 〇·〇1 mg左炔諾孕酮之組合在5隻動物中仍顯示_即細胞 之排卵率。 在另一項具有完整月經週期之大鼠（n=1()隻動物）實驗（實 例2)中，驚訝地發現，在動情前期當晚（時間19 : 即在 LH峰值之時）。比羅昔康本身可隨劑量變化顯著影響血清黃 體固酮/辰度。此可視為LH·值之效能自顯著產生雌激素 之卵巢（LH峰值前）至顯著產生黃體固酮之卵巢（由峰值 引起）之間變化之指標。此驚奇的發現結果顯示吡羅昔康 本身可影響内分泌素狀態，其可導致避孕作用或增加促孕 激素之避孕作用。相反，參考文獻描述其他c〇x抑制劑對 内分泌素的含量沒有影響[PaU等人；Human Repr〇ducti〇n 第 16 卷，7 號，1323 至 1328 頁（2001); Bata 等人，J Clin
Pharmacol (2006) 46:925_932]。在此試驗中亦發現低劑量 左炔諾孕酮（0.01 m皮下）與吡羅昔康（〇 5 ;丨及2 mg經口）之 組合t匕各物質本身抑制排卵之效果更佳：在載體組中排印 100個卵細胞，僅使用LNG本身之群組為68個，使用〇 5 mg吡羅昔康之群組為85個，使用i mgD比羅昔康之群組為56 個，及使用2 mg吡羅昔康之群組為30個。〇 〇1 mg左炔諾 孕酮與0.5 mg吡羅昔康之組合（31個卵細胞），與1 mg吡羅 昔康之組合（19個卵細胞）’與2 mg。比羅昔康之組合（〇個印 細胞）之排卵率極低’在最高劑量時甚至導致完全停止排 卵（10隻動物/組）。 148988.doc -17- 201105330 【實施方式】 本發明係藉由以下非限制性實例說明。 實例U對大鼠之排卵抑制試驗）： 大鼠為特別適用於證明抑制排即物質之動物模型，因為 自發排印且谷易使用陰道抹片監測月經週期。 在以下試驗中，使用體重在200及22〇 g之間之雌性大 鼠。該等動物係#置於控制照明條件（12小時黑暗，12小 時照光）之房間中之macr〇1〇n籠子中，冑給標準飲食及無限 制地提供飲水。 —將左炔諾孕酮溶於苯甲酸节基3旨以麻油（ι+4叫中， 每日劑量係經由皮下投藥提供體積1 ml/kg體重。 將COX抑制劑懸浮於載體液（85 (十八烷酸2· 羥乙酯；CAS第9〇〇4_99_3號）於1〇〇⑹〇 9% N幻溶液 中）中，相當於治療組之每日劑量係以體積2 ml/kg體重經 口投與。 在試驗開始前使用陰道抹片監測兩個週期^僅採用規律 四天週期之動物進行試驗。隨機分配至治療組。在發情後 期開始，投與試驗物質4天（1至4天）且持續監測該週期。在 治療第3天（發情前期），在9〇〇h及18.3〇11取得眼球後血 樣，以測定促黃體生成激素（LH)。在第四天（投藥後），陰 道抹片顯示已達發情期或發情後期之動物在麻醉下進行單 側卵巢切除術。由管子得到壓碎之檢體，且在顯微鏡下檢 視存在的卵細胞。第5天，殺死所有動物（未手術的動物及 已進行單側卵巢切除之動物），製備發情期及發情後期之 148988.doc -18· 201105330 檢體管，並依相同方法檢查。 所進行的試驗顯示，低劑量之左炔諾孕酮儘管本身不會 抑制排卵，但當與COX抑制劑組合時，的確對排卵增加抑 制作用，及若使用°比羅昔康時，幾乎可完全達到抑制排 卵。相反，COX抑制劑本身僅部分抑制排卵。 研究結果（即左炔諾孕酮加COX抑制劑對排卵之組合作 用）總結於表4 : 治療組 排卵數，絕對值 排卵數，平均值 載劑 42 8.4±0.5 LNG 0.01 mg 皮下 35 7.0+2.0 美儂西康2 mg經口 28 5.6±2.5 °比羅昔康2 mg經口 9 1.8±0.4 LNG(0.01mg)+。比羅昔康 (2 mg) 3 0.6±1·3(僅1隻動物排出 3個卵母細胞） LNG(0.01 mg)+美儂西康 (2 mg) 18 3.6±3.3 表4 實例2 該試驗設計相當於實例1所述。 在19 : 00時之發情前期之黃體固酮濃度結果總結於表5 : 治療組 在19 : 00時之發情前期之黃體固酮-平均值±SD(n=10) 載劑 254±88 。比羅昔康0.5 mg(經口） 237±49 °比羅昔康1 mg(經口） 183±67 。比羅昔康2 mg(經口） 122±94 表5 148988.doc -19- 201105330 實例3 物貝可藉由減少卵細胞或卵丘·卵母細胞複合物之受精 率來衫響受孕力。冑了研究該作用，於活體内投與物質且 在卵丘/卵母細胞複合物排卵後進行活體外受精。可由不 添加其他试驗物質下之活體外受精率得到與試驗物質相關 之活體内作用之結論。 將未成熟之雌性小鼠（品系：b6D2F1，Charles River，
Suelzfeld，年齡：19至25天）安置於控制照明條件（i2小時 黑暗，12小時照光）之房間中之macr〇i〇n籠子中，提供標準 名入食及無限制地提供飲水。 利用PMSG(孕馬血清促性腺激素）（1〇 11；/隻動物i p )處理 小鼠。48小時後’投與啟動排卵之刺激物誘發動物，1〇 ιυ/隻動物ι.ρ·。使cox抑制劑懸浮於載體液中（含於1〇〇 0.9〇/〇 w/v NaCl 之 85 mg MyrjR53(十八烷酸 2_羥乙酯；CAS 第9004-99-3號）溶液），及在8小時前，以〇 2 mi之體積經口 投與相當於治療組（n=5動物/組）之曰劑量及hCG。投與hCG 14小時後，殺死該等動物。自卵巢囊及/或輸卵管中收集 已排印的卵細胞及印丘-印母細胞複合物，並進行活體外 受精（利用精子數為40,000精子/ο」mi用於受精1小時）。培 養精子24小時後，確定受精卵的數量並確定受精百分率。 結果顯示，。比羅昔康可影響已排卵的卵丘-卵母細胞複 合物之受精率。 吡羅昔康對已排卵的卵丘-卵母細胞複合物之受精率之 影響之研究結果總結於表6 : 148988.doc •20- 201105330 治療組 受精率(％ 士SD) 載劑 55±16 11比羅昔康(經口 2x0.5 mg/動物） 12±7 °比羅昔康(經口 2x0.3 mg/動物） 14±18 吡羅昔康(經口 2x0.15 mg/動物） 19±8 表6 實例4(製備用於緊急避孕之錠劑之方法） 左炔諾孕酮，微粉化 0.25 mg 吡羅昔康，微粉化 20.00 mg 乳糖單水合物 107.75 mg 玉米澱粉 36.00 mg 經改質的澱粉 24.00 mg 聚乙烯吡咯啶酮25000 10.00 mg 硬脂酸鎂 2.00 mg 表7 總重量為200 mg/錠劑且如表7中所示組成之錠劑製法係 使用31.68 kg玉米澱粉、21.12 kg經改質的澱粉、0.22 kg 左炔諾孕酮（微粉化）、17.6 kg吡羅昔康（微粉化）及94.82 kg 乳糖單水合物填充流化床製粒機，及啟動流化床。將含 8.8 kg聚乙烯°比π各咬_ 25 000之5 0 kg純水之水溶液連續喷 灑至流化床上，並同時藉由加熱流化床之空氣流乾燥該混 合物。在該過程的最後，將1.76 kg硬脂酸鎂引入流化床製 148988.doc -21 - 201105330 粒機，且在流化床的運行下混合所產生的顆粒。將因此形 成的顆粒壓入8mm直徑之錠劑形狀之旋轉式壓片機中。 參考文獻 1. Swahn ML. Effect of post-coital contraceptive methods on the endometrium and the menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;75:73 8-44. 2. Ling WY. Mode of action of dl-norgestrel and ethinylestradiol combination in postcoital contraception. Fertil Steril 1979;32:297-302. 3. Rowlands S. A possible mechanism of action of danazol and an ethinylestradiol/norgestrel combination used as postcoital contraceptive agents. Contraception 1986;33:539-45. 4. Croxatto HB. Effects of the Yuzpe regimen, given during the follicular phase, on ovarian function. Contraception 2002;65:121-8. 5 . Kubba AA. The biochemistry of human endometrium after two regimens of postcoital contraception: a dl-norgestrel/ethinylestradiol combination or danazol.
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Claims (1)

  1. 201105330 七、申請專利範園： 1. 一種以單劑投與之醫藥組合物，其特徵為包含活性物質 (a) 50至 900 pg左炔諾孕酮（levonorgestrel)，1至 30 mg 地諾孕素（dienogest)，60至900 pg地索高諾_ (desogestrel)，30 至 750 pg 孕二浠酮（gestodene)，1.5 至 75 mg CM A , 180至3700 pg NGM，1至15 mg醋酸環丙孕酮 (cyproterone acetate)(CPA) ， 2 至 30 mg 屈螺酮 (drospirenone)(DRSP) ， 30 至 450 mg 去氫孕酮 (dydrogesterone)，2 至 30 mg炔諾醇（ethynodiol)，2 至 30 mg利奈孕酮（lynestrenol)，10至150 mg美屈孕酮 (medrogestone) ， 10 至 150 mg 醋酸曱經孕酮 (medroxyprogesterone acetate)(MPA)，0.5 至 8 mg快諾 _ (norethisterone)，0.5 至 8 mg 醋酸炔諾酮（norethisterone acetate)(NETA)，300 至 4500 mg黃體固酮（progesterone)， 0.5至8 mg普羅美孕酮（promegestone)，0.5至8 mg曲美孕 酮（trimegestone)或 2.5至 37 mg NOMAc，及 (b) COX抑制劑°比羅昔康（piroxicam)、萘普生 (naproxen)、塞來考昔（celecoxib) 、 °引。朵美辛 (indomethacin)、雙氣芬酸（diclofenac)、尼美舒利 (nimesulide) '氣諾昔康（lornoxicam)或替諾昔康 (tenoxicam)，及醫藥實務中使用的已知助劑。 2. 如請求項1之醫藥組合物，其特徵為包含促孕激素 (gestagen)lOO至360 pg左炔諾孕酮、2至12 mg地諾孕 素、120至360 pg地索高諾酮、60至300 pg孕二浠_、3 I48988.doc 201105330 至 30 mg CMA、360 至 1500 pg NGM 或 5 至 15 mg NOMAc。 3.如請求項1或2之醫藥組合物，其特徵為含有COX抑制劑 在以下範圍内： 0比羅昔康 5 至60 mg 替諾昔康 10 至 120 mg 萘普生 300至3800 mg 雙氣芬酸 40至450 mg 吲哚美辛 50至600 mg 塞來考昔 100 至 1200 mg 尼美舒利 50至600 mg 氣諾昔康 4至48 mg 4. 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含左炔諾孕酮作為促 孕激素。 5. 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含150至300 pg劑量之 左炔諾孕酮。 6. 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含D比羅昔康作為COX 抑制劑。 7. 如請求項5之醫藥組合物，其包含5至60 mg劑量之°比羅 昔康。 8. 如請求項5之醫藥組合物，其包含10至30 mg劑量之α比羅 昔康。 9. 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含左炔諾孕酮作為促 148988.doc 201105330 孕激素及°比羅昔康作為cox抑制劑。 10.如請求項9之醫藥組合物，其包含15〇至3〇〇叫左块諾孕 酮及10至30 mg吡羅昔康。 ,11 .¾如咕求項i至8中任一項之醫藥組合物用於製備緊急 避孕之藥劑之用途。 12.如請求項9之用途，其中該醫藥組合物單劑在性交後μ 小時内投與。 13·如請求項丄或之之醫藥組合物，其特徵為包含6〇〇至 mg布洛芬（ibuprofen)作為COX抑制劑。 148988.doc 201105330 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 148988.doc •2-
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