201103546 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於5H-二苯并/b，f/氮呼-5-羧酸胺衍生物供治 療肌肉纖維疼_之用途。 【先前技術】 肌肉纖維疼痛，亦稱為肌肉纖維疼痛/肌肉纖維疼痛症 候群（FMS)、纖維肌炎、多纖維組織炎（polyinsertionitis)、 多接骨點病變（polyenthesopathy)、肌纖維鞘炎、肌筋膜 炎、「緊張性」.風濕病、「精神性」肌風濕病、彌漫性特發 性疼痛症候群（DIPS)或纖維組織炎，為一種虛衰症候群， 其特徵在於廣泛慢性軀體疼痛且常伴有其他症狀，諸如疲 勞、睡眠障礙、慢波睡眠減少、對觸摸及光敏感及認知問 題。國家肌肉纖維疼痛協會（National Fibromyalgia Association) 指出該症候群影響約3-6%之世界人口。當前治療包括普瑞 巴林（pregabalin)且已報導加巴喷丁（gabapentin)在治療FMS症 狀方面有效（Arnold等人，（2007) 56(4):1336- 44)。該症候群之病因仍未完全瞭解且對於具有最小副作用 之有效治療仍存在未滿足之需要。 乙酸艾司利卡西平（Eslicarbazepine acetate)(ESL，S-(-)-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮呼-5-羧酸胺； 亦稱為BIA 2-093)為一種新穎的電壓閘控鈉通道（VGSC)阻 斷劑，其與卡馬西平（carbamazepine)(CBZ)共用帶有5-叛 酸胺取代基之二苯并氤呼核，但10,11-位之結構不同（參見 BENES, J., PARADA, A., FIGUEIREDO, A.A., ALVES, P.C., 141881.doc 201103546 FREITAS, A.P., LEARMONTH, D.A., CUNHA, R.A., GARRETT, J.及 SOARES-DA-SILVA, P, (1999), 「Anticonvulsant and sodium channel-blocking properties of novel 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide derivatives」，J Med Chem, 42, 2582-2587)。 此分子變化造成代謝差異，亦即，防止形成諸如卡馬西 平-10,11環氧化物之毒性環氧化物代謝物，且防止不必要 地產生代謝物及結合物之對映異構體或非對映異構體（參 見 HAINZL, D., PARADA, A·及 SOARES-DA-SILVA，P. (2001), 「Metabolism of two new antiepileptic drugs and their principal metabolites S(+)-and R(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy carbamazepine」，Epilepsy Res，44，197-206)，而 不損失藥理活性（參見上文Benes參考文獻）。 【發明内容】 根據本發明之第一態樣，提供一種供治療肌肉纖維疼痛 之5H-二苯并/b，f/氮呼-5-羧酸胺衍生物。 根據本發明之第二態樣，提供5H-二苯并/b，f/氮呼-5-羧 酸胺衍生物製造供治療肌肉纖維疼痛之藥劑的用途。 根據本發明之第三態樣，提供一種治療肌肉纖維疼痛之 方法，其包含將治療有效量之5H-二苯并/b,f/氮呼-5-羧酸 胺衍生物投與有需要之患者。 在另一態樣中，本發明揭示一種治療、預防或控制諸如 肌肉纖維疼痛之病症的方法，其包含向患者投與治療有效 量或預防有效量之5H-二苯并/b,f/氮呼-5-羧酸胺衍生物， 141881.doc 201103546 諸如乙酸艾司利卡西平’或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物。舉例而言，治療有效量或預防有效量之5H-二苯并/b，f/ 氮呼-5 -叛酸胺衍生物（諸如乙酸艾司利卡西平）或其醫藥學 上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量可在約2〇〇 mg至約2400 mg範圍内’或在約400 mg至約2400 mg範圍内，或在約 650 mg至約2000 mg範圍内，或在約750 mg至約15〇〇 „^範 圍内，或在約600 mg至約1600 mg範圍内。 【實施方式】 如本文所用之術語「治療」係指根除或改善人類或非人 類動物之疾病或病症或一或多種與該疾病或病症相關之症 狀。在某些實施例中，術語「治療」係指藉由將一或多種 預防劑或治療劑投與患有疾病或病症之個體而使此類疾病 或病症之擴散或惡化減至最低。治療可針對現有病狀或可 為預防性的（預防性處理）。治療可包括治癒、減輕或預防 作用。治療可預防或延遲FMS之一或多種症狀發作，延遲 FMS之一或多種症狀發展，或改善FMS之一或多種現有症 狀。 在一些具體實例中，術語「治療」係指在特定疾病之症 狀發作之後，在存在或不存在其他額外活性劑之情況下投 與本文所提供之化合物。 如本文所用且除非另有指示，否則術語「預防」係指預 防疾病或病症或其一或多種症狀發作、復發或擴散。在某 些實施例中，術語「預防」係指在症狀發作之前，尤其對 處於本文所提供之疾病或病症之危險中的患者，在存在戈 141881.doc 201103546 子其他額外活性化合物之情況下用本文所提供之化合 制=或Γ本文所提供之化合物。術語「預防」涵蓋抑 或^特定疾病之症狀。在某些實施例中，具有家族病 :心者尤其為預防方案之候選者。此外，具有復發症狀 史之患者亦為預防之潛在候選者。就此而言，術語「預 防」可與術語「預防性處理」互換使用。 如本文所用且除非另有規定，否則術語「控制」係指預 防或減緩疾病或病症或其一或多種症狀發展、擴散或惡 化。通常，個體自預防劑及/或治療劑所得之有益作用； 會使疾病或病症疫癒。就此而言，術語「控制」涵蓋治療 已羅患特定疾狀患者以求預防疾賴發或使 率 減至最低。 赞手 旦如本文所用且除非另有規定’否則化合物之「治療有效 =」為足以在治療或控制疾病或病症方面提供治療效益之 里’或足以使-或多種與該疾病或病症相關之症狀延遲或 減至最低之量。化合物之治療有效量意謂單獨或與其他療 法組合且在治療或控制疾病或病症方面提供治療效益之仏 療劑用量。術語「治療有效量」可涵蓋改良總體治療、2 少或避免疾病或病症之症狀或病因或增強另一治療劑之治 療功效的用量。 /α 如本文所用且除非另有規定，否則化合物之「預防有效 量」為足以預防疾病或病症或預防其復發之量。化合物之 預防有效量意謂單獨或與其他藥劑組合且在預防疾病方面 提供預防效益之治療劑用量。術語「預防有效量」、可涵笔 141881.doc 201103546 改良總體預防功效或增強另一預防劑之預防功效的用量。 如本文所用且除非另有規定’否則術語「個體」在本文 中定義為包括諸如哺乳動物之動物，該等哺乳動物包括 (但不限於）靈長類動物（例如人類）、乳牛、綿羊、山羊、 馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠，等等。在特定實施例中， 個體為人類。 如本文所用且除非另有指示’否則術語「醫藥學上可接 受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒酸（包括無機酸及 有機酸）製備之鹽。適宜之無毒酸包括無機酸及有機酸， 諸如（但不限於）乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯曱酸、苯磺酸' 苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、反丁烯二 酸、糠酸、葡萄糖酸、麵胺酸、葡糖酸酸、半乳糖酸酸、 縮水甘油酸（glycidic acid)、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、 乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液 酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水揚 酸、硬脂酸、琥珀酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸、對 甲苯續酸及其類似酸。 如本文所用且除非另有指示，否則術語「溶劑合物」意 明進一步包括化學計量或非化學計量之利用非共價分子間 力結合之溶劑的本文所提供化合物或其鹽。當溶劑為水 時，溶劑合物為水合物。 可在本文中互換使用之術語「肌肉纖維疼痛」及「纖維 組織炎或纖維肌炎或肌肉纖維疼痛症候群（fms)」描述若 干病症，其特徵皆在於包括肌肉、腱及㈣之軟組織的酸 141881.doc 201103546 痛及僵硬。過去已使用肌肉纖維疼痛病症之多種替代術 包括全身性肌肉纖維疼痛、原發性肌肉纖維疼痛症候 群、繼發性肌肉纖維疼痛症候群、局部肌肉纖維疼痛及肌 筋膜疼痛症候群。 在女性中比在男性中常見約七倍之全身性肌肉纖維疼痛 中，疼痛及僵硬分布廣泛，在整個身體中皆會出現。原發 性肌肉纖維疼痛症候群為全身性肌肉纖維疼痛之最常見變 化；其通常在無相關潛在病症或無起作用之潛在病症的青 年或中年女性中出現。 繼發性肌肉纖維疼痛症候群為一類全身性肌肉纖維疼 痛’且係指患有另-正引起肌肉纖維疼痛症狀之潛在病症 (諸如甲狀腺功能低下）之人的肌肉纖維疼痛症狀。諸如全 身性紅斑性狼瘡症或類風濕性關節炎之其他病症可能與肌 肉纖維疼痛相關，但可能並非潛在病因。 在局部肌肉纖維疼痛中，疼痛及僵硬在特定區域中出 現’或於少數部位出現，諸如頜肌肉、頸部肌肉及/或肩 部肌肉。局部肌肉纖維疼痛在男性中出現之可能性稱大， 此可能係因為在職業或運動場合中男性更有可能從事較費 體力之活動。有時’局部肌肉織維疼痛逐漸蔓延而變成全 身性肌肉纖維疼痛。肌筋膜疼痛症候群為一類可於各個部 位出現之局部或區域性肌肉纖維疼痛。在顳下頜疼痛類型 中，通常涉及面部側面之㈣肌且該等。且嚼肌可變得疼痛 且一壓即痛。 、 通常’全身性肌肉纖維疼痛之病因未知；原發性肌肉纖 14188l.doc 201103546 維疼痛症候群之制祕未知。然而，身體或精神壓力 不良睡眠、重複性扭傷、損傷或長期暴露於潮濕及裳冷可 使全身性肌肉纖維疼痛，惡化。繼發性肌肉纖維疼痛症候群 之潛在病因已知。該症候群可作為某些感染（例如萊姆病 (Lyme di⑽e))或曱狀腺功能低下之併發症出現。另—相 關病症，諸如類風濕性關節炎或全身性紅斑性狼瘡症，可 與肌肉纖維'疼痛之症狀同時出現或有時可增加肌肉纖維疼 痛之症狀。 ' 局部肌肉纖維疼痛通常由職業性或休閒性肌肉扭傷引 起。顳下頜型肌筋膜疼痛症候群可由尤其在人睡著時咬牙 及磨牙引起。 酸痛性僵硬及疼痛通常在全身性肌肉纖維疼痛中逐漸出 現。然而，在局部肌肉纖維疼痛中，疼痛可在肌肉扭傷之 後突然開始’且為急劇疼痛。在兩種症候群中，疼痛通常 隨疲勞、扭傷或過度使用而惡化。當施加強有力的指尖壓 力時’肌肉之特定離散區域可能一壓即痛，此等區域稱作 壓痛點（tender point)或激痛點（trigger point)(兩點皆一壓即 痛’但「激痛」點將疼痛傳播至遠端部位）^在突然發作 期間，可能出現肌肉緊端或甚至痘攣。任何軟組織（肌 肉、腱或韌帶）皆可受影響。頸部、肩部、胸部及胸靡' 下背及大腿之軟組織以及關節尤其可能疼痛。 在原發性肌肉纖維疼痛症候群中，廣泛性疼痛通常出現 且常伴隨有其他症狀，諸如不良睡眠、焦慮、抑營、疲勞 及大腸急躁症候群。 141881.doc •10· 201103546 -在膜疼痛症候群中’f常不能完全張開 醒時頭痛:該:::二t睡眠期間咬牙或磨牙可導致覺 整曰β B待以改善。有時咬牙或磨牙持續 肌肉纖維疼痛之；戌& h 盘 …匕括全身性疼痛，諸如彌漫性疼 柱；=抽痛、酸痛或抽痛、肋軟骨炎、可變形態之脊 雨性:痛、關節痛、咖dal加、背痛或尾骨痛、痛 、二 困難；麻療及/或麻刺感（感覺異常）；灼痛；显常 性疼痛，例如機械性Ί /、㊉〖生疼痛，對冷及/或熱、觸摸及/ 或光敏感；壓痛點對壓力敏感；僵硬（尤其在早晨）；疲 勞’睡眠障礙及諸如睡眠呼吸暫停'睡眠呼吸暫停症候群 之病症，其可能伴隨有曰間嗜眠、無恢復性睡眠；消化病 症，諸如大腸急躁症候群、慢性結腸炎；頭痛；偏頭痛； 運動性活動異常，諸如财寧症料、脊㈣、夜間肌陣 攣、睡眠磨牙l交合異常（例如SADAM症候群广肌無 力；泌尿系統問題，諸如排尿困難、尿失禁、尿頻、尿 急、膀胱痛、尿漏；纟膚疾患，諸如皮膚乾燥、皮療、皮 膚壓痛、皮膚發瘦；協調受損；認知功能受損，諸如記憶 缺失專/主缺失、巧菜缺失，此常為顯著的且如同患者衰 老20歲般；呼吸困難；眼乾及/或口乾；鼻炎；噁心；情 感及焦慮症狀，諸如焦慮、抑鬱；耳鳴；視覺問題；血管 舒縮性病症，諸如類似於雷諾氏症候群（Raynauld，s syndrome)之手足發紺、肢端感覺異常、腕隧道症候群、 下肢網狀青斑、血壓不穩定；雷諾氏症候群；乾燥症候群 141881.doc 201103546 (修格林氏症候群（Siogren syndrome));水腫；體重增加； 主觀腫脹（亦即，由患者自述而非由觀測者偵測）；功能性 陽疼。 根據本發明之第二態樣，提供5H-二苯并/b，f/氮呼·5_羧 酸胺衍生物製造供治療肌肉纖維疼痛之藥劑的用途。 根據本發明之第三態樣，提供一種治療肌肉纖維疼痛之 方法其包含將治療有效量之5H-二苯并/b,f/氮呼-5-叛酸 胺衍生物投與有需要之患者。 廣泛言之，本發明所用之5H-二苯并/b，f/氮呼-5-羧酸胺 衍生物可具有式（1): Ο ^-11 丨 Ο
其中Ri為氫、烷基、_烷基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、燒氧基、芳基或》比啶基；術語烷基意謂含有1至1 8個 碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈；術語鹵素意謂氟、氣、溴或 峨；術語環烷基意謂具有3至6個碳原子之脂環系飽和基 團，且術語芳基意謂未經取代之苯基或經烧氧基、鹵素或 硝基取代之苯基。 式⑴化合物在美國專利第5753646號中更詳細地描述， -12· 14l881.doc 201103546 該專利之内容以引用的方式併入本文中。該等化合物可藉 由使10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮呼_5_羧酸胺醯 化來製備，如US5753646中所述。更特定言之，例如，有 可能將於二氣曱烷中之乙醯氣添加至1〇，n_二氫_1〇_經基· 5H-二苯并/b，f/氮呼_5_羧酸胺及吡啶於二氣甲烷中之懸浮 液中來製備10-乙醯氧基-1〇，11_二氫_5H-二苯并/b,f/氮呼_ 5-緩酸胺，如US5753646之實例4中所述。 US5 75 3646之實例4至17中所述之化合物可藉由使用適 當醯基i化物進行醯化來製備。實例丨8至23中所述之化合 物可使用適當羧酸來製備。 以下化合物為可用於本發明之5h_二苯并/b，f/氮呼-5-羧 酸胺衍生物之實例： (1) 1〇-乙醯氡基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮呼-5-羧 酸胺 (2) 1〇·苯曱醯氧基-10,11-二氫·5Η-二苯并/b，f/氮呼-5-羧酸胺 (3) 1〇-(4-曱氡基苯曱醯氧基）_10，ιι_二氫_5H-二苯并/b,f/ 氮呼-5-叛酸胺 (4) 1〇-〇甲氡基苯曱醯氧基）_10，n-二氫·5Η_二苯并/b，f/ 氮呼-5-羧酸胺 (5) 1〇-(2-曱氡基苯甲醯氧基）-1011•二氫_5Η_二苯并/b,f/ 氮呼-5-羧酸胺 (6) 1〇-〇硝基笨甲醯氧基）-i〇，u-二氫-5H-二苯并/b，f/ 氮呼-5-羧酸胺 141881.doc 201103546 (7) l〇-(3-硝基苯曱醯氧基）_ι〇，ιΐ-二氫·5Η-二笨并/b，f/ 氮呼-5-羧酸胺 (8) 1〇-(2-硝基苯曱醯氧基）_ι〇，ι 1-二氫_5H_二苯并/b，f/ 氮呼-5-羧酸胺 (9) 丨〇-(4-氯苯甲醯氧基）-1〇，11-二氫-5H-二苯并/b，f/氮 呼-5-羧酸胺 (10) 10-(3-氣苯曱醯氧基）_1〇，u_二氫_5h_二笨并/b，f/氮 呼-5 _羧酸胺 (11) 10-(2-乙醯氧基笨曱醯氧基•二氫_5H-二苯并/b，f/ 氮呼-5-羧酸胺 (12) 10-丙醯氧基-i〇，u_二氫·5H_二苯并/b，f/氮呼_5_羧 酸胺 (13) 10-丁醯氧基_1〇11_二氫_5H_二苯并/b，f/氮呼-5羧 酸胺 (14) 10-特戊醯氧基_1〇,u_二氫_5H_二苯并/b，f/氮呼-5_ 羧酸胺 (15) 1〇-[(2-丙基）戊醯氧基]_1〇，n_二氫-5H_二苯并 /b，f/ 氮呼-5-羧酸胺 (16) 10-[(2-乙基）己醯氧基]_10，11_二氫_511_二苯并/1^/ 氮呼-5-羧酸胺 (17) 10-硬脂醯氧基_1〇11•二氫·5H_二苯并/b，f/氮呼-5_ 羧酸胺 (18) 10-環戊醞氧基_1〇，n•二氫_5H_二苯并/b,f/氮呼-5_ 羧酸胺 141881.doc 201103546 (19) 10-環己醯氧基-10，11-二氫_5H_二苯并/b f/氮呼_5_ 羧酸胺 (20) 10 -苯基乙醯氧基-10，ll_二氩_5H-二苯并/b，f/氮呼-5-羧酸胺 (21) 10-(4-甲氧基苯基）乙酿氧基_1〇，11·二氫_5h_二苯并/b，f/ 氮呼-5-羧酸胺 (22) 10-(3-甲氧基苯基）乙醯氧基心，〗^二氫_5H•二苯并/b，f/ 氮呼-5-羧酸胺 (23) 10-(4-硝基苯基）乙醯氧基_1〇511_二氫_5H_二苯并化^氮 呼-5-羧酸胺 (24) 10-(3-硝基苯基）乙醯氧*_1〇，u•二氫_5H_二笨并化^/氮 呼-5-羧酸胺 (25) 10-菸驗酿氧基-1〇，ιΐ-二氫_5H_二苯并/b，f/氮呼_5_ 羧酸胺 (26) 10-異於驗酿氡基-l〇，ii_二氫_5H_二苯并/b，f/氮呼_ 5-羧酸胺 (27) 1〇-(4_ 胺基丁 醮乳基）-ΐ〇，ιι_ 二氫 _5H-二苯并 /b，f/氮 呼-5-羧酸胺 (28) 10-(2-胺基-3-甲基丁 酿氧基）_ι〇，ιι_ 二氫 _5h_ 二苯 并/b,f/氮呼-5-羧酸胺 (29) 10-氯乙酿氧基-10,11-二氫-5H-二苯并/b，f/氮呼_5_ 羧酸胺 (3 0) 10-溴乙醯氧基-10，11·二氫-5H-二苯并/b,f/氮呼_5_ 羧酸胺 141881.doc •15- 201103546 (31) 10-曱醯氧基-l〇，ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮呼-5-羧 酸胺 (32) 10-乙氧基羰氧基-10,1卜二氫-5H-二苯并/b，f/氮呼· 5-羧酸胺 (33) 10-(2-氣丙醯氧基）-10,11-二氫-5H-二苯并 /b，f/氮 呼-5-羧酸胺。 可將10,11-二氫-1〇-羥基-51^-二苯并/15,;{7氮呼-5-羧酸胺 拆分成其（R)-(+)-及（SH-)·立體異構體，藉此可產生上述 化合物之所要（R)-(+)-或（S)-(-)-立體異構體。或者，可使 用该等立體異構體之混合物，尤其外消旋物。 亦可使用WO02/092572及W002/096881中所述之方法製 造本發.明所用之5H-二苯并/b,f/氮呼-5-羧酸胺衍生物。 5H-二苯并/b,f/氮呼_5_羧酸胺衍生物宜選自乙酸艾司利 卡西平，R-乙酸利卡西平（R_licarbazepine acetate);或乙 酸艾司利卡西平與R_乙酸利卡西平之混合物，例如外消旋 物。 在另一實施例中，5H-二苯并/b，f/氮呼-5-羧酸胺衍生物 係選自艾司利卡西平；R_利卡西平；或艾司利卡西平與R_ 利卡西平之混合物’例如外消旋物。 在另一貫施例中，5H-二苯并/b，f/氮呼-5-羧酸胺衍生物 為奥卡西平（oxcarbazepine)(1〇11_ 二氫 _1〇_ 側氧基（〇χ〇)_ 5Η-一苯并/b，f/氮呼-5-敌酸胺）。 可將本發明所用之5H-二笨并/b，f/氮呼_5_羧酸胺衍生物 調配成適用於治療肌肉纖維疼痛之醫藥組合物。該等組合 141881.doc -16· 201103546 物包含與醫藥學上可接受之載劑、佐劑、媒劑或賦形劑組 合之5H~二苯并/b，f/氮呼-5-羧酸胺衍生物，諸如乙酸艾司 利卡西平、R_乙酸利卡西平或其混合物。5H-二笨并/b f/ 虱呼-5·羧酸胺衍生物可單獨投與或與一或多種諸如止痛 劑、抗抑鬱劑之其他活性醫藥成份組合投與。抗抑鬱劑之 非限制性實例包括（但不限於）選擇性血清素再吸收抑制 劑、血清素再吸收抑制劑、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、 血清素去甲腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)(例如米那普侖 (mi〗nacipran、minaicipran))及多巴胺（d〇pamin幻再吸收抑 制J術5吾「止痛劑」係指用於缓解疼痛之不同組藥物的 任何成員。止痛藥以多種方式對周邊神經系統及中樞神經 系統起作用》其包括（但不限於）撲熱息痛（paracetam〇以乙 醯胺苯酚（acetaminophen))、非類固醇消炎藥及諸 如嗎啡（morphine)之鸦片劑藥物。在該等狀況下可同時 (例如以單一劑型）或依序投與5H-二苯并/b，f/氮呼·5_敌酸 胺衍生物。 本發明揭示一種治療、帛防或控制肌肉纖維疼痛之方 法，其包含共同投與治療有效量或預防有效量之5η二苯 并/b，f/氮呼·5·㈣㈣生物（諸如乙酸艾司利卡西平）與一 或多種止痛劑或抗㈣劑。此類組合療法為有利的，此係 因為共同投與活性成份達成之治療效果大於僅投與單一治 療劑所達成之治療效果H施例中，共同投與兩種或 兩種以上治療劑達成協同效應，亦即，治療效果大於組合 之個別组份之治療效果的總和。在另一實施例中，共同投 14J881.doc 201103546 與兩種或兩種以上治療劑達成增大效果。構成組合療法之 活性成份可經由單一劑型一起投與或藉由獨立地投盘各活 性劑來投與。在某些實施例中，第-治療劑及第二治療劑 係以单-劑型投與。可將該等藥劑調配成單一錠劑、丸劑 或膠囊及其類似物。或者，第—治療劑及第二治療劑可以 獨立組合物之形式(例如以獨立錠劑或溶液之形式)投與。 第-活性劑可與第二活性劑同時投與，或第一活性劑可斑 第二活性劑交替投與。可調整投與第一治療劑與第二治療 劑之間的時間長度以達成所要治療效果。纟某些情況下， 第二治療劑可在投與第-治療劑之後僅數分鐘（例如工、 muiuo分鐘）投與。或者，第二治療劑可在投 與第一治療劑之後若干小時（例如2、4、6、1〇、12、24或 投與。在某些實施例中，宜在第一治療劑投藥： 間投與一劑以上之第二治療劑。舉例而言，可在投與第一 治療劑之後2小時投與第二治療劑且接著在ι〇小時再次投 ，、第一 療J或者，且在第二治療劑投藥之間投與一劑 以上之第-治療劑。重要的m性成份之治療效純 佳歷時各治㈣!之至少-部分持㈣間而重疊錢电人療 法之總體治療效果可部分歸因於該組合療法之組合或協同 效應。 可用於本發明之醫藥組合物中的醫藥學上可接受之載 劑、佐劑、賦形劑及媒劑為醫藥調配領域中習用之載剠 佐劑、賦形劑及媒劑，且包括（但不限於）糖；糖醇殿 粉；離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血生 141881.doc 201103546 白諸如人血清白蛋白；緩衝物f，諸如磷酸鹽；甘油； 山市酸’山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物； 水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、碟酸 氫鉀、氣化納、鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯 咯啶酮’纖維素基物質；聚乙二醇；羧曱基纖維素鈉； 聚丙烯駄自曰，蠟，聚乙烯_聚氧丙烯_嵌段聚合物；聚乙二 醇；及羊毛脂。 本發明之醫藥組合物可經口、經吸入喷霧、經直腸、經 鼻、經頰、鰹陰道或經由植入式貯器投與。經口投與較 佳。本發明之醫藥組合物可含有任何f知無毒的醫藥學上 可接受之載劑、佐劑或媒劑。 本發明之醫藥組合物可以任何經σ可接受之劑型經口投 與’該劑型包括（但不限於）膠囊、錢劑、粉劑、顆粒及水 性懸浮液及溶液。此等劑型隸據醫藥調配技術中所熟知 之技術來製備。在口服錠劑之狀況下，常用載劑包括乳糖 及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以 膠囊形式經口投與而言，適用之稀釋劑包括乳糖及經乾燥 之玉米澱粉。當經口投與水性懸浮液時，將活性成份與乳 化劑及懸浮劑組合。 可以介於2〇1^至240〇1^之間，包括2〇〇^至12〇〇〇^及 400 mg至 1，200 mg，例如400 mg、600 mg、8〇〇 mg、12〇〇 叫、 1800 mg及2400 mg活性成份之日劑量（諸如每日一次）將本 發明之化合物投與患者。 投與個體（例如患者）以治療、預防及/或控制本文所描之 141881.doc 201103546 病症的董將視多種因素而定，該等因素包括所用特定舨八 物之活性’投藥途徑，投藥時間，所用特定化合物之排： 速率或代謝連率，治療持續時間，與所用特定化合物組入 使用之其他藥物、化合物及/或材料，所治療患者之： 齡性別、體重、病狀、―般健康狀Λ i 學技術中所熟知之類似因素。 一般熟習此項技術之醫師或獸醫可輕易地確定及開出所 需有效量。舉例而言，醫師或獸醫可使利化合物之劑量 以低於達成所要治療效果所需之水準開始且逐漸增加劑量 直至達成所要效果為止。 般而δ，本文所提供之化合物的適宜日劑量應為有致 產生治療或預防效果之最低劑量的化合物量。此類有效劑 量一般將視上述因素而定。一般而言，對於患者而言，本 文所提供之化合物的口服、靜脈内、腦室内及皮下劑量將 在約0.005毫克/公斤體重/日至約5毫克/公斤體重/日之範圍 内。在一貫施例中，本文所提供之化合物的口服劑量將在 約20毫克/日至約3公克/日之範圍内。舉例而言，活性成份 之曰劑量可為20毫克/日、1〇〇毫克/日、2〇〇毫克/日、4〇〇 毫克/曰、500毫克/曰、650毫克/曰、700毫克/曰、750毫 克/曰、800毫克/曰、850毫克/曰、900毫克/曰、950毫克/ 曰、1000毫克/日、1〇5〇毫克/日、11〇〇毫克/日、115〇毫克/ 曰、1，200毫克/曰、1250毫克/曰、1300毫克/日、135〇毫 克/曰、1400毫克/日、1450毫克/日、15〇〇毫克/日、1600 毫克/日、1700毫克/曰、18〇〇毫克/日、1900毫克/曰、 14188l.doc •20· 201103546 2000毫克/曰、21 00毫克/日、2200毫克/日、23 00毫克/ 曰、2400毫克/曰。在一實施例中，本文所提供之化合物 的口服劑量將在約200毫克/曰至約2.4公克/曰之範圍内。 在一實施例令’本文所提供之化合物的口服劑量將在約 5〇〇毫克/曰至約2.4公克/曰之範圍内。在一實施例中，本 文所提供之化合物的口服劑量將在約550毫克/日至約2〇〇〇 毫克/日之範圍内。在另一實施例中，本文所提供之化合 物的口服劑量將在約650毫克/日至約1600毫克/日之範圍 内。在另一實施例中’本文所提供之化合物的口服劑量將 在約750毫克/曰至約1500毫克/曰之範圍内。在一實施例 中’本文所提供之化合物的口服劑量將在約750毫克/日至 約2400毫克/日之範圍内。在另一實施例中，本文所提供 之化合物的σ服劑量將在約750毫克/日至約2〇〇〇毫克/日之 範圍内。在另一實施例中，本文所提供之化合物的口服劑 量將在約500毫克/曰至約1 200毫克/曰之範圍内。在另一實 施例中’本文所提供之化合物的口服劑量將在約550毫克/ 曰至約1300毫克/曰之範圍内。可將上述劑量範圍中之每 一者調配成單一或多個單位劑量調配物。可將活性成份之 單位劑f調配成（例如）50 mg、100 mg、200 mg ' 400 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1300 mg、1400 mg、 1500 mg、1600 mg、1700 mg、1800 mg、1900 mg、2000 mg或 2400 mg ° -21 · 141881.doc 201103546 在一實施例中，本文所述之化合物治療、預防及/或控 制肌肉纖維疼痛，而不會造成對該等化合物成癮。 本文所提供之適用於經口投與之醫藥組合物可呈離散劑 型，諸如錠劑（例如咀嚼錠劑）、囊片、膠囊及液體❶該等 劑型含有？^量之活性成份且可由熟f此項技術者所熟知 之藥劑學方法來製備。一般參見心―⑽ o/Phrwac少，第 20版（2000)。 由於鍵劑及膠囊易於投與’故其代表最有利之口服單位 劑型，在該狀況下使用固體賦形劑。該等劑型可由任一藥 齊丨子方法製備…般而言，醫藥組合物及劑型係藉由將活 性成份與液體载劑、細粉狀固體載劑或兩者均勻且精細地 混合且（必要時）接著使產物成形為所要呈現形式來製備。 用於本發明之適宜調配物描述於W02009/054743中，該 文獻以全文引用的方式併入本文中。 套組 在-些狀況下，本文所提供之方法及組合物中所用之活 性成份較佳並非同時或由相同投藥途徑投與患者。因此提 供套組，其當由醫師使用時可使適當量之活性成份至患者 在一實施例中，套组包含本文所提供之化合物及έ且八物 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的單一 ^立劑型，及可與彼等化合物組合使用之另—藥劑的單一 早位劑型。本文所提供之套組可進—步包含用於投盘活性 成份之裝置。該等裝置之實例包括（但不限於$ 141881.doc •22- 201103546 液袋、貼片及吸入器。 本文所提供之套組可進-步包含可用於投與—或多種活 性成份之醫藥學上可接受之媒劑。 在以下非限制性實例中例示某些實施例。熟習此項技術 者將顯而易見’在不脫離本揭示案之精神及範疇的情況下 可對材料與方法實施許多修改。 以下研究評估本發明之化合物。根據在人類中適用之可 接堂模型’將動物模型用於評估對人類之功效。該等實例 證實本發明之化合物能夠影響肌肉纖維疼痛之多個方面， 且能夠治療、預防及/或控制肌肉纖維疼痛。 研究1-CCI小鼠之縮足 目的： 該研究之目的在於： 1 · 1使用既定行為測試（馮·弗萊纖絲（v〇n Frey fUament)) 评估ESL對患有慢性壓迫性神經損傷（CCI)之小鼠的潛在止 痛作用。 1.2比較ESL之作用與藥物媒劑及加巴噴丁（一種已知有 效抑制周邊神經損傷所誘發之機械性異常性疼痛的化合 物）之作用。 2·材料及方法： 所用材料為（亦如圖1及圖2中所示）： 媒劑：於水中之0.5%羥基-丙基-甲基-纖維素（HpMC)， 5 ml/kg，經口； 50 mg/kg、1G0 mg/kg、150 mg/kg及 200 mg/kg : ESL以 14I881.doc ·23· 201103546 50、100、150及 200 mg/kg，經口 ； GP 100 mg/kg :加巴噴丁 100 mg/kg，經口。 在慢性壓迫性神經損傷（CCI)之小鼠模型中，基於縮足 閾值（PWT)研究以50、100、150及200 mg/kg之劑量經口給 與之ESL的潛在止痛作用，且將此等作用與一定劑量之媒 劑及1 00 mg/kg之加巴喷丁的作用作比較。 各動物接受單一口服劑量之ESL(50、100、150或200 mg/kg)或加巴喷丁（於生理食鹽水中之100 mg/kg)或媒劑 (5 ml/kg)。接著在給藥後約60分鐘及1 20分鐘進行兩次行 為測試以研究治療效果。 3.結果： 實驗結果展示於圖1及圖2中，其中： 圖1展示ESL與CCI小鼠之同側肢之PWT的劑量反應關 係。 *、* *、* * *表示與媒劑組之相同時間點相比，P<0 · 05、 0.01及0.001(單因子變異數分析（One-way ANOVA))。 圖2展示不同劑量之媒劑、加巴噴丁及ESL對CCI小鼠之 對側肢之PWT的影響。與媒劑處理組及加巴喷丁處理組相 比，發現對所有時間點皆無顯著差異（對於所有時間點而 言P>0.05，單因子變異數分析），例外為在給藥後第14曰 至第16日之50 mg/kg徂及在給藥後2小時之加巴喷丁處理 組，其中PWT顯著高於媒劑組中所觀測之PWT(P<0.05)。 在CCI模型小鼠中，媒劑不顯著影響PWT。經口給與之 ESL以劑量依賴性方式增加同側後足之P WT。在給藥後影 141881.doc -24- 201103546 響持續超過2小時。用作正對照之100 mg/kg加巴喷丁亦顯 著增加PWT。 血漿生物分析顯示ESL在投藥後1小時内完全代謝且主 要代謝成艾司利卡西平。艾司利卡西平之血漿濃度與所投 與之ESL的劑量正相關。 此等結果得出以下結論： 1 測試藥物媒劑不影響CCI模型小鼠之P WT。 2 經口 100 mg/kg加巴噴丁引起CCI模型小鼠之PWT顯 著增加。 3 ESL以劑量依賴性方式增加CCI模型小鼠之同側肢的 PWT且不顯著影響對側之P WT，表明其具有選擇性功效。 ESL展示類似於參考化合物加巴喷丁之效能及功效。此 等資料表明ESL在小鼠神經痛之慢性壓迫性神經損傷模型 中具有抗異常性疼痛作用且對慢性壓迫性神經損傷所誘發 之神經性病況具有治療效果。 因此，ESL將適用於治療人類之肌肉纖維疼痛，例如以 每曰一次投藥且曰劑量介於20毫克/日至2400毫克/曰之 間，例如400毫克/曰、600毫克/曰、800毫克/曰或1,200毫 克/曰。可將單位劑量調配成200 mg、400 mg、600 mg、 800 mg或 1200 mg ° 研究2-周邊神經絲之異位放電及背角神經元之自發活動 1.目的 在患有慢性壓迫性損傷（CCI)之小鼠中研究ESL對周邊神 經絲之異位放電及背角神經元之自發活動的影響。該研究 141881.doc -25- 201103546 分成兩部分： 第1部分 使用一系列周邊神經記錄組態測定在神經瘤、背根神經 節（DRG)或兩者之層面上產生之異位放電。 第2部分 使用一系列包括脊競橫斷（Spinalisati〇n)及背根切開之手 術程序來研究ESL之作用部位。 目的在於： 1. 檢驗ESL對CCI小鼠周邊神經中之異位放電的影響。 2. 使用一系列周邊神經標本於活體内檢驗ESL在cci小鼠 中之作用部位。 3. 檢驗ESL對CCI小鼠申背角神經元之自發活動的影響。 4. 使用一系列實驗標本（背根切開及脊髓橫斷）於活體内檢 驗ESL在CCI小鼠中之作用部位。 2·材料及方法 使用在手術時重25-30 g且在電生理學實驗時重26-3 8 g 之成年雄性BL CB F1小鼠。在手術之前連續3曰使用一系 列漸進式碼·弗萊毛髮（參見下文）檢驗基線縮足閾值 (P WT)，且在電生理學記錄之前在手術之後第7日及第14 曰再》平估。研究完成時藉由給與過量戊巴比妥 (pentobarbitone)來殺死該等動物。 2·2·手術 遵循先則所述之標準方案（Bennett及Xie，1988)製備慢性 反迫〖生損傷（CCI)模型。將小鼠麻醉且刮剃左側大腿外側 141881.doc -26- 201103546 且用75°/。乙醇消毒。與股骨平行地製成約〇 5 cm之小切 口。小心分離肌肉以顯露坐骨神經。用5_〇號縫合絲線以 約1 mm間隔將三個鬆散結紮線置於坐骨神經上。用‘ο號 縫合絲線將傷口逐層縫合，且將該等動物置於具有控制且 设定於30C之溫度的恢復室中。通常在手術之後經腹膜内 注射一劑阿莫西林（amoxicillin)(〇 〇2 mL，3 mg)以預防感 染。在该等動物完全恢復意識且自由活動之後使其回到其 居住籠中。在手術之後頭兩日，每日至少兩次密切監控該 等動物且隨後每日至少一次監控直至進行化合物測試為 止。 2.3. 評估機械性異常性疼痛 將各動物置於珀斯佩有機玻璃試驗籠（perspex cage)中之 金屬網上。將—系列馮.弗萊纖絲（0.07 g、0.16 g、0.4 g、 0·6 g、1·〇 g)自下方施加於後足之足底表面。以遞升次序 (、最】力0.0 7 g起始）將纖絲施加於同側後足與對側後 足、知加1心、停1秒之方式施加各纖絲1 〇次。pWT定義 為在10次試驗中引發至少5次縮足反應所需之最小力。 在手術之前連續3日測試基線PWT，且在手術之後第7日 及第Μ日再评估，以監控機械性異常性疼痛之發展。僅選 擇彼等展示顯著機械性異常性疼痛（PWT u g)之小鼠用 於後續電生理學實驗。 2.4. 電生理學記錄 第1部分 %再麻醉且經由後肢上之背面切口露出坐骨神經。 14188l.doc -27- 201103546 以金屬0型％緊E)(縫合）皮冑’形成用於記錄神經活動之 油池（oil pool)。將參考電極連接至該金屬〇型環與神經 記錄電極形賴合電路。為了在随鏡下記錄由完整動物 產生之異位放電’反覆剝動小腓腸神經束（結紮區域遠端） 且使其圈於單極銀電極上用於檢測。& 了有助於記錄由神 ，·二瘤（結者區域）產生或由£)11(}產生之異位放電，將坐骨神 經與周圍結締組織小心分離’在較近部位切開而保留受傷 區域完整或在受傷區域切開而保留較近部分完整。剝動來 自坐骨神經遠切端或近切端之一小束神經絲，以記錄神經 瘤產生之異位放電’或來自近切端一小束神經絲，以記錄 DRG產生之異位放電。將纖絲圈於單極銀線記錄電極上， ，…差八黾極連接至附近結締組織，以記錄由結紮區域（敏 化軸犬）或由DRG(軀體）產生之自發活性。接著經之ced micro-1401介面記錄電信號用於稍後離線分析。對於對照 ，’且且在彳又與媒劑或ESL之後40 min，自纖維記錄自發活性 至少10 min。 第2部分 在行為驗證之後，將小鼠再麻醉，監控體溫且經由熱毯 系統控制在生理範圍内，且通常經由一對插入左前足及右 後足之不鑛鋼針監控心電圖（ECg)。 進行椎板切除術以顯露脊髓之L2-L6區段。在一些實驗 中在C2-C3層面上進行脊驗橫斷或將接近脊髓根入區之 部位左側之L4-L6背根切開。形成保護池且以溫熱礦物油 填充來覆蓋脊髓及切開之根。藉由使用由電極操縱器驅動 141881.doc -28 - 201103546 之碳微電極達成脊椎背角神經元自發活動之胞外單位記 錄。經PC之CED micro-1401介面記錄電信號用於稍後離線 分析。對於對照組且在投與媒劑或ESL之後4〇 min記錄展 不自發放電之背角神經元至少…爪^。 2.5. 藥物投與 用含有於0.9%氯化鈉中之30% DMS〇的媒劑製備懸浮液 達5〇 mg/mL之劑量濃度。經與實驗前置放之1 mL注射器 連接之針以2 mL/kg之容量經腹膜内注射媒劑及ESL。各動 物僅接受媒劑或ESL(100 mg/kg)之一次處理。 2.5. 資料處理 將自發活動以每分鐘衝動頻率來計數。將在媒劑或esl 注射之前即刻連續記錄之5 min平均衝動頻率用作對照（且 標準化為1〇〇%)。將在媒劑或ESL注射之後3〇_35 min記錄 之5 min平均衝動頻率用於定量處理後之衝動頻率且與對 照水準作比较。由於標本與標本之間自發異位放電頻率存 在較大程度差異，因此將所有資料相對於對照組標準化。 所有資料皆表示為平均值土 SEM。使用配對學生t測試（雙 因子）來比較同一組中之不同時間點。顯著水準設定於 Ρ<〇·〇5。使用適當時假定相等或不等之未配對學生丨測試來 比較不同處理組（例如媒劑對ESL)之結果。 3. 結果 第1部分 媒劑反ESL對完整CCI小鼠中之異位放電的影響 在5個標本中，自發異位放電在355 4脈衝/分鐘與2927〇 141881.doc •29- 201103546 脈衝/刀鐘（平均值±8£?4 : 1607.3土413.7脈衝/分鐘）之間變 化。在5個標本中之3個標本中，在注射之後％ 媒劑 誘導異位放電射抑制，自對照水準之1GG%至對昭水準 之89.〇%與9〇.7°/❶之間。在一標本中，在注射媒劑之後30 min，衝動頻率增至對照水準之11〇.3%。在其餘標本中， 衝動頻率無顯著變化（對照水準之99 5%p總之，在注射 媒劑之後異位放電為對照組之96 〇土4 〇%⑽15土鳩.9脈 衝/分鐘）。無論表示為絕對尖峰數抑或校正為對照組之百 分數，投與媒劑之後異位放電與對照水準皆無顯著差異 (P>0.05，配對學生t測試）。 相比之下，在5個標本之獨立組中，經腹膜内注射之1〇〇 g kg ESL誘導異位放電自2〇48.〇±391.6脈衝/分鐘之對照 值』著抑制至699.8±339.7脈衝/分鐘（對照水準之 26·6±1〇·6%)(Ρ<0.001，與對照组相比，配對學生^則試； 且ρ<ο.ο 1，與媒劑組相比，用於兩個樣品之假定不等變異 數的學生t測試）。 媒劑及ESL對（:以小鼠中源於神經瘤之異位放電的影響 在近端坐骨神經經切開之5個標本中，對「完整」標本 中所記錄之異位放電進行類似觀測。因此，媒劑未誘導異 位放電有任何顯著變化。在注射媒劑之前，異位放電之平 均衝動頻率範圍介於108.0至194〇 8脈衝/分鐘（894 5±3〇2」 脈衝/分鐘）之間。一般而言，在注射媒劑之後3〇 min，異 位放電之衝動頻率無顯著變化（897 5±218 〇脈衝/分鐘），然 而，在兩個標本中，一標本之衝動頻率自1〇8脈衝/分鐘增 141881.doc •30· 201103546 自575.4脈衝/分鐘 至217脈衝/分鐘且另—標本之衝動頻率 增至865.8脈衝/分鐘。 切開神經損傷區域近端之坐 骨神經（神經瘤標本）未顯著 改變ESL抑制CCI小鼠十 中，在注射ESL之後30 之異位放電的作用。在五個標本 min ’ ESL將異位放電自對照組中 之1390.6士378.5脈衝/分鐘g育荽女 理嶺者抑制至643.5±249.2脈衝/分 鐘。此相當於將異位放電減至 包卿主對妝水準之36 5±12 3〇/。 (Ρ<〇·(Η’與預給藥水準（以百分數計）相比，配對學生㈣ 試)。ESL誘導之對源於神經瘤之異位放電的抑制與完整動 物中所觀測之情況無顯著差異㈣G5，用於兩個樣品之 假定不等變異數的學生丨測試）。 媒劑及ESL對CC1小鼠中源於DRG之異位放電的影響 為檢驗ESL是否抑制源於DRG之異位放電在U|cci 小鼠中，恰於結紮區域上方切開坐骨神經以有利於記錄在 DRG層面上產生之自發活動。在5個標本中，檢驗媒劑之 影響。一般而言 媒劑不顯著影響源於DRG之異位放電。 5個標本中之3個標本中，在注射媒劑之後3〇以出，自發異 位放電分別自對照組中之383·4、180.0及429 4脈衝/分鐘減 至296.4、174.2及345.4脈衝/分鐘。在另外2個標本中，在 注射媒劑之後，衝動頻率分別自對照組中之347.4及288 4 脈衝/分鐘稍增至403.6及329.6脈衝/分鐘。在注射媒劑之前 平均衝動頻率為325·7±43.1脈衝/分鐘且在媒劑注射之後為 3〇9·8±38·1脈衝/分鐘，注射媒劑之後異位放電相當於對照 水準之97.0 士 8·2%(Ρ>〇·〇5，配對學生謂試）。 141881 .doc 31 201103546 相比之下，在所有6個測試標本中，在經腹膜内注射ι〇〇 mg/kg ESL之後引起異位放電顯著減少。在注射esl之 後’平均衝動頻率自對照組中之5143±141 〇脈衝/分鐘減 至274.4±117.1脈衝/分鐘。此相當於在BIA_2_i94存在下異 位放電減至對照組之58.43±13 21%(p<〇〇5，與媒劑對照組 相比，假定用於兩個樣品且假定不等變異數之學生。則 試）。 ESL之影響在所測試之不同記錄組態之間不存在顯著差 異（Ρ>0·05，用於兩個樣品之假定相等變異數的學生丈測 试）。然而，存在ESL對源於DRG之異位放電的影響較小之 趨勢。 第2部分 媒劑及ESL對完整CC1小鼠中之自發活動的影響 在7個標本中，在注射媒劑之前，背角神經元之自發放 電在76.8脈衝/分鐘與869.〇脈衝/分鐘之間變化，平均值為 々^^^(^脈衝/分鐘^均值土沾河^在注射之後川^ min ’自發活動範圍介於127 6脈衝/分鐘與2748脈衝/分鐘 之間’平均值為683.6士347.3脈衝/分鐘。在7個標本中之2 個標本中’媒劑分別誘導自發放電自對照水準之1 q〇%抑 制至59.4%及73.9%。在3個標本中，在注射媒劑之後，衝 動頻率增至對照水準之101.2%與166.0%之間。在其餘2個 標本中’在注射媒劑之後，衝動頻率分別大大增至342.4〇/〇 及389.2%。總之，在注射媒劑之後30-35 min，平均自發 放電為對照組之177.9±50.4%。無論以尖峰數計算抑或表 141881.doc -32- 201103546 示為對照組之百分數’投與媒劑之後自發活動與對照水準 皆無顯著差異（Ρ>〇·〇5，配對學生t測試）。 相比之下’在5個標本之獨立組中，經腹膜内注射之1 〇〇 mg/kg ESL誘導自發活動顯著受抑制。在注射藥物之後3〇_ 35分鐘，經腹膜内注射之100 mg/kg esl誘導自發活動自 780.7±462.5脈衝/分鐘之對照值顯著抑制至1136±43 9脈 衝/分鐘（對照水準之26.3±10.1%)(ρ<〇.〇ι，與對照組相 比，配對學生t測試；且P<0.05，與媒劑組相比，用於兩個 樣品之假定不等變異數的學生t測試）。 媒劑及ESL對脊髓橫斷CC1小鼠中背角神經元之自發活 動的影響 為排除ESL抑制背角神經元之自發活動的作用係歸因於 下行抑制路徑之活化的可能性，在〖〇隻CCI小鼠中在^ C3層面上採用脊髓橫斷手術。在5隻小鼠中，在投與媒劑 之後30-35 min，自發活動稍稍而非顯著增加（表示為對照 組之百分數’ Ρ<0·05 ’配對學生"則試）。自發活動之平均 衝動頻率自注射媒劑之前的297 3±59 7脈衝/分鐘（範圍介 於179.8脈衝/分鐘與477.8脈衝/分鐘之間）增至 衝/为鐘（範圍介於282.0脈衝/分鐘與689 6脈衝/分鐘之間； Ρ>0.05 ’與對照組相比）。儘管在注射媒劑之後，在一個 払本中衝動頻率自477 8脈衝/分鐘稍減至脈衝/分鐘， 但在其餘四個標本中衝動頻率自252 2±5Q5脈衝/分鐘增至 453.4 土 96.1脈衝/分鐘。 在C2 C3層面上進行脊髓橫斷之後，£弘對〔cl小鼠中之 141881.doc -33 * 201103546 自發活動的抑制作用持續。在5個標本中，在注射藥物之 後30-35 min，ESL誘導自發活動自對照組中之5〇4 5±286 ! 脈衝/分鐘抑制至31.2±12.7脈衝/分鐘。然而，由於標本與 標本之間自發衝動頻率變化相當大，因此ESL之抑制作用 並未達到統計顯著性（P>〇.05)。因此對資料進行校正且表 示為對照組之百分數。ESL使此等脊髓橫斷標本中之自發 活動顯著減至對照水準之14.8±6.8。/。（1><〇.〇〇1，與以百分數 表示之預給藥水準相比，配對學生t測試）。以尖峰數或百 分數表示之平均衝動頻率顯著低於媒劑組（ρ<〇〇〇ι，未配 對學生t測試）。脊髓橫斷之後，BIA 2 i 94誘導之對自發活 動的抑制與在完整動物中所觀測之情況無顯著差異 (P>〇.〇5，用於兩個樣品之假定不等變異數的學生t測試p 媒劑及ESL對背根切開之CCI小鼠中背角神經元之自發 活動的影響 為檢驗ESL對背角神經元之自發活動的影響是否歸因於 周邊神經之自發活動受抑制（例如’減少來源於Drg及神 經瘤之感覺輸入），在14隻CCI小鼠中切開L4-L6處之背 根。在6個標本中，檢驗媒劑之影響。在六個標本中之兩 個才不本中’在注射媒劑之後3〇_35 min，自發活動分別自對 照組中之869.0及759.4脈衝/分鐘減至279.4及602.6脈衝/分 在里。在其餘四個標本中’衝動頻率稍增加或不變：在對照 組中介於113·〇脈衝/分鐘與89〇 〇脈衝/分鐘之間且在注射媒 劑之後30-35 min介於123.2脈衝/分鐘與1156.0脈衝/分鐘之 間。在注射媒劑之前平均衝動頻率為58〇.3±127 9脈衝/分 H188l.doc •34- 201103546 鐘’且在注射媒劑之後為513.1±148·3脈衝/分鐘，相當於 對照水準之93.9±14.1%(?>0_05，配對學生1測試）。 相比之下，在所測試之所有八個標本中，經腹膜内注射 之100 mg/kg ESL在投藥後30-35 min顯著減少背角神經元 之自發活動。在投與ESL之後，平均衝動頻率自對照組中 之3 78.1±85.4脈衝/分鐘顯著減至97_5±39.〇脈衝/分鐘 (Ρ<0·05，與媒劑對照組相比，學生t測試）❶此等價於在 BIA-2-194存在下自發活動減至對照組之29 5±13 3〇/。 (P<0.0 1，與媒劑對照組相比，假定不等變異數之學生！測 試）。切開背根之後，ESL誘導之對自發活動的抑制與處理 後30-3 5 min在媒劑组中所觀測之情況顯著不同（ρ<〇〇ι， 未配對學生t測試）。 ESL在不同記錄標本之間的影響不存在顯著差異 (Ρ>0·05 ’用於兩個樣品之假定相等變異數的學生t測試）。 然而’存在ESL對切開背根之後自發活動的影響較小之趨 勢。 4. 結論 經腹膜内沒射之100 mg/kg ESL顯著抑制CCI小鼠周邊神 經中之異位放電^ ESL對神經瘤或DRG層面上產生之異位 放電的影響類似。因此，可得出結論：ESL在神經系統之 周邊層面上（諸如神經瘤及DRG層面上）起作用，以抑制異 位放電且減輕神經痛。 經腹膜内注射之100 mg/kg ESL顯著抑制CCI小鼠中背角 神經元之自發活動。ESL對脊髓橫斷或未脊髓橫斷且接著 I41881.doc •35· 201103546 切開背根之三個CCI標本的影響類似。因此，可得出結 論：ESL在中柩神經系統之層面上、脊髓層面上以及如上 所示之周邊神經系統之層面上起作用。 研究3-福馬林（Formalin)足測試 偵測止痛活性之方法遵循Wheeler-Aceto等人所述（參見 WHEELER-ACETO, Η·及 A.，C· (1991)，「Standardization of the rat paw formalin test for the evaluation of analgesics」， Psychopharmacology, 104, 35-44)。將 5%福馬林（25 μΐ)經足底 内注射至小鼠（NMRI)之左後足中。此處理誘導對照動物舔 足。在注射福馬林之後1 5分鐘開始對舔舐所耗時間進行計 數，歷時15分鐘。每組研究10隻小鼠。進行盲試。ESL及 卡馬西平（CBZ)係以10、30、100及300 mg/kg之口服劑量 測試，且奥卡西平（OXC)及R-Lic係以100及300 mg/kg之口 服劑量測試，在測試之前60分鐘（亦即，在福馬林之前45 分鐘）進行投藥，且與在各實驗中之媒劑對照組作比較。 將在相同實驗條件下投與之嗎啡（64 mg/kg，經口）用作參 考物質。 圖3展示乙酸艾司利卡西平（ESL)及卡馬西平（CBZ)在小 鼠之福馬林足測試中對碌纸時間的影響。符號為每組10隻 動物之平均值；垂直線表示S.E.M.值。 經媒劑處理之小鼠的舔舐時間（以秒為單位）為 81.0±13·8(η=10)。ESL與CBZ均以劑量依賴性方式減少舔 舐時間（圖1)，ED5〇值（以mg/kg為單位）分別為69· 7及38.2。 3 00 mg/kg之兩種化合物在福馬林測試中均消除舔舐。 141881.doc -36- 201103546 研究4-生活品質及抑鬱症狀的改善 試驗1 在用ESL進行3期研究之開放標記延伸期間，使用蒙哥 馬利-乂斯伯格抑鬱§平疋1表（Montgomery Asberg
Depression Rating Scale，MADRS)在治療結束時（一年後或 早期停止後）評估對服用至少一種其他抗癲癇藥之患者之 抑營症狀的影響’且將結果與基線作比較。以15〇〇 mg範圍内之ESL劑量治療患者，多數患者以8〇〇 mg ESL每 日治療一次。 在意向治療（ITT)群體（166名患者）中，發現總分（10.5至 7·8 ; p<0_05)、顯見性憂傷（ρ<〇.〇ι)、睡眠減少（p<〇 〇5)、 食慾減少（p<0.05)、專注困難&=〇·〇〇〇!)、乏力（p<〇 〇5)、 感覺無力（p<0.01)及悲觀思想（ρ<0·001)在統計上顯著改善 (圖4)。在依方案群體（108名患者）中，可見總分 (ρ<0·0001)、顯見性憂傷（ρ<0_01)、内在緊張（ρ<〇 〇5)、自 述性憂傷（ρ<0·05)、專注困難（ρ<0·001)、乏力（ρ<〇 〇5)、感 覺無力（ρ<〇·01)及悲觀思想（ρ<〇·001)改善。 在用ESL對部分性癲癇進行長期開放標記輔助治療期 間’由MADRS評估發現在統計上及臨床上比基線顯著改 善0 試驗2 在用ESL進行3期研究之進一步開放標記延伸期間，使 用蒙哥馬利-艾斯伯格抑鬱評定量表（MADRS)在治療結束 時（一年後或早期停止後）評估對服用至少一種其他抗癲癇 141881.doc •37- 201103546 藥之患者之抑鬱症狀的影響，且將結果與基線作比較。以 400-1500 mg範圍内之ESL劑量治療患者，多數患者以8〇〇 mg ESL每曰治療一次。 在ITT群體（264名患者）中，發現總分（ρ<〇·〇〇〇ι)、顯見 性憂傷（Ρ=0.0001)、自述性憂傷（ρ<0.01)、内在緊張 (ρ<0·001)、專注困難（ρ<〇.〇〇〇1)、乏力（ρ<〇 〇〇〇、感覺無 力（p<0.01)及悲觀思想（p<〇.〇5)在統計上顯著改善。在pp 群體（232名患者）中，可見總分（ρ<〇.〇〇〇ι)、顯見性憂傷 (p<0.0001)、自述性憂傷（ρ<〇.〇1)、内在緊張（p<〇〇〇〇1)、 專注困難（p<0.0001)、乏力（ρ<〇·〇〇1)、感覺無力（p<〇 〇1)及 悲觀思想（p<0.01)改善。在ITT及PP群體中，平均相對改盖 分別為：顯見性憂傷，34%及38% ;自述性憂傷，40%及 41% ;内在緊張，31%及34% ;睡眠減少，48〇/〇及53〇/。；食 慾減少’ 57%及62% ;專注困難，30%及33% ;乏力，38% 及3 9。/。；感覺無力’ 38%及35% ;悲觀思想，26%及31% ; 及自殺思想，56%及60%。 在用ESL對患有部分性癲癇之患者進行長期開放標記輔 助治療期間，由MADRS評估顯示抑鬱情緒在統計上比基 線顯著改善。 研究5-肌肉纖維疼痛之治療 肌肉纖維疼痛治療之功效係在滿足針對FMS之美國風濕 病學院（American College of Rheumat〇1〇gy)199〇診斷準則 ((a)3個月或3個月以上廣泛性疼痛（亦即，疼痛出現於身體 右側及左侧之腰部上方及下方且沿中線出現），及（b)當用 141881.doc •38· 201103546 約4 kg數位壓力觸診時，整個身體中1 8個指定壓痛點部位 中至少11嗰部位顯示疼痛）之患者中進行臨床試驗來測定 (Wolfe等人（.1990) Jri/zWiz··? 33(2):160-172)。該等試 驗可為涉及安慰劑藥物及諸如400 mg ESL(QD)、800 mg ESL(QD)或1200 mg ESL(QD)之劑量的多國、II期、隨機、 雙盲、安慰劑對照、平行組試驗。試驗可涉及在包括滴定 時期及維持治療時期（固定劑量之ESL或安慰劑）之時期内 進行研究。 ESL治療FMS之功效係依據以下量測：平均疼痛之基線 至終點變化、終點處30%反應率（該部分患者之終點平均疼 痛比基線減少至少30%)、30%週反應率（該部分患者之週 平均疼痛比基線減少至少30%)及基於疼痛計分之其他次要 功效變數，諸如50%反應率；每週平均疼痛強度；由肌肉 纖維疼痛影響問卷評估之肌肉纖維疼痛（Burckhardt，Clark 及 Bennett (1991)，The Fibromyalia Impact Questionnaire: Development and validation, Journal of Rheumatology 18 第 728-734頁）；患者整體印象變化（PGIC);臨床醫師整體印 象變化（CGIC);由蒙哥馬利-艾斯伯格抑鬱評定量表 (MADRS)評估之抑鬱（Montgomery & quality of life as assessed by the SF-36 Health Survey ;及 Asberg (1979) British Journal of Psychiatry 134: 382-89);壓痛點計數 (Bennett (2005) The Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ)： a review of its development, current version， operating characteristics and uses, Clin. Exp. Rheumatol 23 H1881.doc -39- 201103546 (增刊 39) S154-S162);由醫學結果研究（Medical Outcome Study，MOS)睡眠量表評估之睡眠干擾（Hays及Stewart (1992) Stewart及 Ware(編）Measuring Functioning and Well- being-The Medical Outcomes Study Approach，第 235-259 頁，Durham NC，Duke University Press);及諸如撲熱息痛 之急救藥物攝取。 疼痛強度係由患者問卷來評估。肌肉纖維疼痛影響問卷 涉及與患者進行每日工作（諸如購物、爬樓梯、開車、會 友等）之能力相關的問題。自患者及臨床醫師對患者病狀 之各別總體評估來確定PGIC及CGIC。 應瞭解，本發明可在隨附申請專利範圍之範疇内加以修 改。 【圖式簡單說明】 圖1展示ESL與CCI小鼠之同側肢之PWT的劑量反應關 係； 圖2展示不同劑量之媒劑、加巴噴丁及ESL對CCI小鼠之 對侧肢之PWT的影響； 圖3展示ESL及卡馬西平（CBZ)在小鼠之福馬林足測試中 對舔舐時間的影響。符號為每組10隻動物之平均值；垂直 線表示S.E.M.值；及 圖4展不在3期研究令於基線處及在1年治療或早期停止 之最後評估時ITT群體之平均MADRS計分。*p<0.05 ; **p<0.01 ； ***p<0.001 ； *…pSO.OOOl ° 141881.doc -40-