TW201102000A - Ectoparasiticidal methods and formulations - Google Patents

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TW201102000A TW099118946A TW99118946A TW201102000A TW 201102000 A TW201102000 A TW 201102000A TW 099118946 A TW099118946 A TW 099118946A TW 99118946 A TW99118946 A TW 99118946A TW 201102000 A TW201102000 A TW 201102000A
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Description

201102000 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發月係關於種利用乙基多殺菌素或其 邊藥上可接叉的鹽局部控制動物外寄生蟲侵擾之新穎方法 及調配物。 【先前技術】 外寄生蟲，如跳蚤、蝨子、蒼蠅、蜱及蟎蟲對人類及動 物等造成問題。此等害蟲由於減少體重增加，造成品質低 劣的皮、毛及肉，且在某些情況下導致死亡而嚴重影響家 畜之生產率。外寄生蟲亦在寵物動物中引起疾病及不適。 已知外寄生蟲攜帶對人類致病之細菌及病毒。外寄生蟲引 起之疾病包括（例如）瘧疾 '淋巴絲蟲病、沙眼、錐蟲病及 盤尾絲蟲病（〉可盲症）。 控制外寄生蟲之努力包括使用殺昆蟲劑及農藥。例如， 自然產生的發酵產物-多殺菌素（Spin〇syns)已用作動物及人 類之殺外寄生蟲劑。（Snyder，US 6,063,771 及us 6,664,237 ;
Kassebaum專人’ US 6,933,318 ;及Janssen 等人，7,030,095)。 多殺菌素之衍生物已用於農業應用中。（DeAmicis等 人，US 6,0〇1，981)。乙基多殺菌素（spinet〇ram)係 25 至 9〇%(較佳 50 至 90%)之（2R，3aR，5aR，5bS’9S’13S,14R，16aS, 16bR) 2-(6 -脫氣-3_〇-乙基-2,4-二-〇-甲基_1_0[_1^-派11南甘露 糖基氧基）-13-[(2R，5S，6R)-5-(二甲胺基）四氫_6·甲基哌喃_ 2-基氧基]-9·乙基-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,9，10，li，12，13，1416a， 16b--十六氫·14_曱基_1H-as-二環戊二烯聯苯并[3,2_d]氧雜 148414*doc 201102000 環十二烷-7,15-二酮（稱為「二氫-Et-J」，下式I)、及10至 75%(較佳 至 50%)之（2R，3aR 5aS,5bS，9S，13S，14R,16aS， 16bS)-2-(6-脫氧-3-0-乙基-2,4-二-0-甲基-1-〇1-1^哌喃甘露 糖基氧基）-13-[(211,5 8,611)-5-(二曱胺基）四氫--6-曱基哌喃-2-基氧基]_9_ 乙基-2,3,3a，5a，5b，6,9，l〇，ll，12，13，14，16a，16b-十四氫_4，14_二甲基-lH-as-二環戊二烯聯苯并[3,2-〇]氧雜 環十二烷·7，15-二酮（稱為「Et-J」，下式Π)之混合物的通用 名。
(Podhorez等人，US 2008/0108800A1)。乙基多殺菌素被 描述為在多種作物中提供廣譜害蟲之長效性控制（D〇w AgroSciences Spinetoram Technical Bulletin, 2006 年 11 月）。據報導’紐西蘭已將乙基多殺菌素登記作為梨果市 148414.doc 201102000 % 中之殺昆蟲劑（「Dow AgroSciences Receives First
Global Registration for Spinetoram Insecticide，」Dow
AgroSciences編輯部，公司新聞，2007年8月1〇曰）。 雖然使用多殺菌素及其他殺昆蟲劑及農藥已有效，但是 需要另外或改進的調配物及方法。需要之調配物及方法不 僅提供另類療法，而且亦克服目前療法之至少若干限制。 此等限制包括毒性及安全性、有效性（效力及持續時間）、 及抗性問題。亦影響殺昆蟲劑及農藥之有利用途的因素係 投藥障礙，其包括投與模式及再現性。例如，需要降低投 與頻率且同時保持有效性，因為對動物定量給藥經常不便 及/或困難。本發明包括用於動物之殺外寄生蟲之方法及 調配物，其提供對抗外寄生蟲侵擾之另類選擇。此外，其 克服目前使用殺昆蟲劑及農藥，尤其係提供長期有效、安 王、局部控制外寄生蟲之至少甚IJH A.J , 4 丄触、王V右十限制。本發明提供極佳 的殺死速度及殘留效力。 【發明内容】 本發明提供一種控制動物外寄生蟲侵擾之方法，其係藉 由對該動物局部投與有效量之乙基多殺菌素（spiIJoram曰) 醫樂上可接受的鹽；以及一種利用乙基多殺菌素或其 醫藥上可接受的鹽、及醫藥上可接受的載劑局部控制外寄 生蟲侵擾之醫_配物。本發明亦提供—種控制狗或猶之 跳蚤侵擾之方法’其藉由對該狗或貓局部投與有效量之乙 基多殺菌素或其醫藥上可接受的鹽。利用乙基多殺菌素之 方法及調配物之另一態樣係提供長期局部控制外寄生蟲侵 148414.doc 201102000 擾（從而減少重複對動物投藥，如：不超過每一或兩週， 或每月或更久投藥一次）及最初擊倒效力之能力。 【實施方式】 該寄主動物可係哺乳動物或非哺乳動物，如烏（火雞、 雞）或魚。當該寄主動物為哺乳動物時，其可係人類或非 人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括畜養動物，如：家畜 動物及寵物動物。家畜動物包括牛、駱駝、豬'綿羊、山 羊及馬。寵物動物包括與人類關係密切所擁有及畜養的 狗、兔、貓及其他寵物（作為人類_動物關係之一部分卜對 於貓而言，該動物較佳係八週大或更大。 外寄生蟲包括通常侵擾或感染動物之昆蟲及蜱蜗害轰， 且^括其即、幼蟲、蛹、^蟲及成蟲態。此等害蟲包括跳 蚤、兹子、蚊子、蜗蟲、碑、及吸域、咬或滋擾性题 類。特別目標為跳蚤，且更特別為貓櫛頭蚤 {Ctenocephalides felis) 〇 ^^{Pediculus humanus)^^^ (Pi/nrWlS 係人類中之兩種特別目標。 控制」係指在動物寄主中改善或消除目前之侵擾，或 避免侵擾。 局部」係$義為施用至動物或人類4外表面區域，且 包，皮膚^毛髮。此不包括非平凡全身性（如透皮）施用。 趟有效夏」係指足以控制外寄生蟲之乙基多殺菌素、或 其鹽之用置，且包括顯著減少外寄生蟲侵擾群體的數量。 此控制可為乙基多殺菌素或其共軛物或鹽在害蟲取食時進 入該害蟲全身之結果，或通過因乙基多殺菌素或其共辄物 148414.doc 201102000 或其鹽之存在而產生之驅除作用。乙基多殺菌素或其鹽在 S亥等方法中之範圍為〇.〇1至1〇〇〇 mg/kg動物體重較佳〇丄 至500 mg/kg動物體重，且更佳為1〇至35〇 mg/kg動物體 重0
-I , 本申請案中所使用之「醫藥上可接受」（例如當提及鹽 及調配物組分（如載劑及成分）時）包括「獸醫學上可接受」 及「皮膚病學上可接受」，且因此包括人類及動物應用。 醫藥上可接受的鹽及其常用之製備方法係相關技藝已 知，參見（例如）P. Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2〇〇2)，S.M. Berge等人，rpharmaceutical Sahs，」了贿⑽ of Pharmaceutical Sciences，第 66卷，第！期，1977 年1 月。鹽之實例包括（但不限於）由與有機及無機酸（如硫酸、 鹽酸、填酸、醋酸、號5白酸、摔樣酸、乳酸、馬來酸、富 馬I膽^、雙羥奈酸、黏酸、榖胺酸、樟腦酸、戊二 I乙一醇駄、鄰苯二甲酸、酒石酸、曱酸、月桂酸、硬 脂酸、水楊酸、甲確酸、苯項酸、山梨醇酸、苦味酸、苯 曱馼、肉桂酸及類似酸）之標準反應所形成之鹽。 本文使用之術5吾「載劑」係描述調配物中除活性成分以 ^ 4之任何成分H選擇很大程度上係取決於諸如特定 投藥模式、載劑對溶解度及安定性之影響、及劑型性質之 因素。 可將乙基夕杈菌素及其鹽調配成用於局部投與之醫藥組 合物。此等醫藥組合物及其製備方法係相關技藝已知。乙 148414.doc 201102000 基多殺菌素或其鹽在該等調配物中之含量係大於〇%至 90% ’較佳0.1%至50%，且更佳為1%至45%，均以重量百 分比計。一特別的調配物包括約39.6%的純乙基多殺菌素 或其醫藥上可接受的鹽，該調配物之其餘物質係一或多種 載劑。本發明調配物亦可含有其他隨選成分，如：抗氣化 劑、緩衝劑、防腐劑、界面活性劑、螯合劑、保濕劑、混 /谷劑、UV吸收化合物或光安定劑、黏度改質劑、抗菌 劑、其他活性劑、染料、香料、調節劑、除臭劑、生理或 皮膚病學上可接受的稀釋劑、賦形劑或佐劑。此等試劑係 相關技藝已知。此等隨選成分可係（例如）：30至65重量％ 且更通常為45至60重量％之苄醇；〇至15重量％且更通常為 〇至10重量％之Dowanol DPM;及其他成分，如〇至2重量％ 且更通常為0.1至1.0重量％之丁基化羥基曱苯（BHT)。 可藉由任何適宜施用法局部投與乙基多殺菌素或其鹽。 可藉由在皮膚或毛髮上直接塗抹或塗敷該組合物將該化合 物及調配物局部投與給動物。可藉由滴劑施用法、浸潰或 噴霧浸潰、用手持喷霧器或以急流噴射、或以背線噴霧或 傾灑施用調配物。該投藥可每日、每週、每兩週、或每月 進行一次’其取決於（例如）侵擾之嚴重度及該害蟲之暴露 程度。雖然在大多數情況下通常以每月投與一次較佳，但 應瞭解在某些情況下，投藥後充分的殘留效力可延長5、 6、7、8、或9週或更久。舉例而言，對於貓櫛頭蚤（c /Wb)而言’ 90%或更多之殘留效力可在投藥後延長超過9 週〇 I48414.doc 201102000 可用於本發明之調配物包括適於局部施用至皮膚或毛髮 之調配物，且可製成各種產品類型。此等包括（但不限於） 溶液、氣溶膠、洗液、乳霜、凝膠、棒狀物、軟膏、漿 糊、潤絲膏、洗髮精、及沐浴露。 利用活體外及活體内生物分析評估乙基多殺菌素，以測 定局部活性。在諸多分析中，多殺菌素（spinsad)係用作比 較物或歷史陽性對照，同時使用其他標準物（氟蟲腈 (fipronil)、节氯菊酉旨（permethrin)、°比蟲淋（imidacloprid))。 乙基多殺菌素係用作技術活性物並用於調配物中。 幼蟲分組測試（LPT)/蜱：在2 : 1比例之三氯乙烯··橄欖 油中調配試驗材料。令組織活檢袋充滿1 m 1經調配之材料 (n=3/測試濃度），且使袋子在通風櫃中乾燥至少2小時。每 個袋子中放入約50至1 00隻幼蟲階段的蜱，且使用塑料透 析夾將該袋子密封並在27°C及95%相對濕度下培養24小 時。隨後打開袋子，統計活蜱/死蜱數目。使用非線性回 歸做成劑量-致死率關係模型，並相較於同時期對照組（僅 溶劑或氟蟲腈）獲得相對效力（LD5〇)數據。 成蟲刺蠅或家蠅分析（ASF、AhsF)。基本上如White, W.H·，S.M. Bauer，X. Zhao等人，Comparison of in vitro and in vivo ectoparasiticide activity of an experimental benzimidazole-carbamate with permethrin及 amitraz，J. Med. Entomol. 42, 207-21 1 (2005);及 White, W.H., C.M. McCoy， J.A. Meyer 等人，Knockdown and mortality comparisons among spinosad-，imidacloprid-, and methomyl-containing 148414.doc 201102000 baits against susceptible Musca domestica (Diptera: Muscidae) under laboratory conditions, J. Econ. Entomol. 100，155-163 (2007)中所述進行此分析。 在DMSO中將分析材料調配成i〇 mM。在相同溶劑中加 倍稀釋’產生10個測試濃度。以牛血清（刺蠅）或5%葡萄糖 /谷液（豕绳）稀釋材料，獲得200至0.39 μΜ之所需暴露濃 度。將約3 ml之稀釋試驗材料放入試管中（每個測試濃度 π 3)並用牙線（dental wick)吸收流體。將一條牙線放入j 〇〇 mm皮氏培養皿内之輕量舟孤中。使用二氧化碳麻醉約⑺ 隻性別混合的成繩並置入各培養孤中。在27°c及50至70% 相對濕度下培養此等培養i ^繩類自麻醉中恢復並吸食已 吸收化合物的牙線。24小時後’計數活繩/死蠅。使用非 線性回歸做成劑量-致死率關係模型’並相較於同時期對 照組（僅溶劑或苄氣菊酯）獲得相對效力（LD5〇)數據。 跳蚤接觸分析（FCA)/貓蚤：在丙酮中將分析材料調配成 所需暴露濃度並進行加倍稀釋以獲得總計1〇個測試濃度。 將約0.05 ml經調配的材料分配至含有少量狗毛之試管底 部。在通風櫃中，使丙酮蒸發過夜。使用二氧化碳麻^約 1 〇隻性別混合的成年雜蚤並分配至各試管中。使用通氣塑 料巾i岔封試管並在27。C及75至80%相對濕度下培養。】 時後，計數活蚤/死蚤《使用非線性回歸做成劑量_致死率 關係模型，並相較於同時期對照組（僅丙鲷或氟蟲腈），〜 得相對效力（ld5〇)數據。 獲 以下表1總結乙基多殺菌素（技術活性物）相對於枳準物 148414.doc •10· 201102000 之活體外特徵。 表1 寄生蟲 化合物 效力(24hEC50 μΜ) -.-.J . V EC5〇4l95% Cl ... - 乙基多殺菌素： 多殺菌素效力比 家蠅 乙基 多殺菌素 2.178 1.732 至 2.740 5.5 多殺菌素 11.96 9.452 至 15·13 氣蟲猜 0.9698 0.727 至 1.293 寄生蟲 化合杨 效力{ECS0: ng/cm2) 24h 48h . , . ·' ·' --. . "·; - ' .- -： EC50乏95% CI -- . · · · 24h 48h 乙基多殼 - ; . ^ ' V〆 24h 48h 貓蚤 乙基 多殺菌素 1.292 0.6238 0.4817 至 3.463 0.07643 至 5.091 2.4 2.4 多殺菌素 3.084 1.500 1.806至 5.266 0.8859至 2.540 苄氯菊酯 63.30 0.1580 3.306 至 121.2 0.0840 至 0.2971 礼蟲猜 43.56 22.18 37.20 至 51.01 18.62 至 26.41 »比蟲你 11.59 7.737 6.083 至 22.08 6.753 至 8.866 寄生蟲 广. - 化合物 ·. - ' .V .. 效力(EC5〇) .. 广 > : ' Y I·,'· . . . ' '·· '·· ·!" ' ' r '·' ' " . ' ECs〇^l95%CI :乙基多殺g素 多殺菌素效力比 孤星蜱 (Lone Star Tick) 乙基 多殺菌素 531.6 ppm 411.5 至686.6 0.4 多殺菌素 189.6 ppm 180.3 至 199.3 與多殺菌素相比，乙基多殺菌素對抗成年家蠅及成年貓 蚤顯示明顯更強的活體外殺蟲活性（效力分別高出5.5及2.4 倍）。 擊倒及殘留效力測試及乙基多殺菌素與Elector®在經處 148414.doc -11 - 201102000 理之嵌板上控制家蠅之比較 將分析材料濃縮物（乙基多殺菌素（12〇 g/L懸浮液濃度） 及多殺菌素（25 g/L懸浮液濃度，Eiect〇r))在蒸餾水中稀釋 至〇.〇4/〇(僅乙基多殺菌素）或0·08%(兩者）(根據標籤所建議 之以Elector控制家蠅之前提喷霧使用率）之所需測試濃 - 度自冑業建築供應商獲得之一平方英尺的敌板係由未、經 , 處理之膠合板、混凝土及金屬薄板組成。第二組膠合板及 混凝土基板係使用外部級乳膠白乳膠漆進行底塗及上漆。 將稀釋材料喷霧至嵌板上直至液體流出（約5秒/嵌板）。每 個處理組測試總共4塊嵌板（n=4)。使用二氧化碳麻醉家蠅 亚放入固定於嵌板上之塑料容器内。每塊嵌板有4個重複 谷器各谷器含有10隻性別混合的成繩（每塊嵌板40隻 蠅）。在每個杯中，將飽含葡萄糖的牙線通過各杯中小孔 固定，以為家蠅提供食物及水源。在整個測試中，嵌板保 持直立。在處理應用後即刻在4 ' 8、24、48及72小時的暴 路後間隔時間下評估家蠅之致死率及瀕死率’且在一個月 内每週評估一次。 表2顯示在經處理之嵌板上家蠅減少的幾何平均百分 比。 148414.doc 201102000 表2 嵌板組成 分析材料1 施用量 (ppm) 在以下時間點之家蠅致死率 % 4h 8h 24 h 48 h 初始活性 未上漆之木材 乙基多殺菌素 400 ppm 1.3 5.9 83.7 98.8 乙基多殺菌素 800 ppm 0.6 39.4 100 100 Elector 800 ppm 1.3 74.9 100 100 金屬薄板 乙基多殺菌素 400 ppm 19.7 91.8 100 100 乙基多殺菌素 800 ppm 31.5 100 100 100 Elector 800 ppm 10.0 90.3 100 100 未上漆之混凝土 乙基多殺菌素 400 ppm 45.4 98.6 100 100 乙基多殺菌素 800 ppm 42.5 99.2 100 100 Elector 800 ppm 11.3 93.5 100 100 4週殘留活性 未上漆之木材 乙基多殺菌素 400 ppm 0.6 0.6 4.7 12.1 乙基多殺菌素 800 ppm 0 0 22.6 61.2 Elector 800 ppm 0.6 0.6 97.8 100 金屬薄板 乙基多殺菌素 400 ppm 0 40.6 91.3 97.3 乙基多殺菌素 800 ppm 0.6 26.3 80.6 96.3 Elector 800 ppm 3.8 46.3 90.6 98.6 未上漆之混凝土 乙基多殺菌素 400 ppm 4.2 80.0 100 100 乙基多殺菌素 800 ppm 31.3 98.8 100 100 Elector 800 ppm 13.1 93.1 100 100 在金屬薄板及未上漆之混凝土嵌板上，一半施用量之乙 基多殺菌素相當於或優於Elector。在未上漆之膠合板上， 與Elector相比，乙基多殺菌素顯示相當的初始活性及稍差 148414.doc -13- 201102000 的殘留活性。 替代動物生物分析/蜱（美洲钝眼蜱請则 及跳蚤：局部暴露_在乙醇或丙酮中，將分 析材料調配成所需測試濃度，通常含6%活性成分或更 低。在乙醇中進行加倍或l〇g稀釋，以獲得其他測試濃度 (3.0、0.3、0.03、及 〇.003 mg/cm3)。將一碑密封單元固定 至成年雄性或雌m之背部，絲G G5 ml_配的分析 ㈣局部施用至該密封單元之内表面區域。使材料乾燥過 夜，然後將10隻未進食之狗蜱若蟲放入各密封單元。各測 試濃度-般使用總共5隻大鼠。使碑附著在經處理之動物 上並吸食48 h’其後打開密封單元並計數活碑/死碑。在碑 侵擾時’彳用成年描蚤共·侵擾大鼠，以獲得使用相同動 物之局部殺昆蟲劑活性數據。乙醇中之乙基多殺菌素顯示 與多殺菌素相當之對抗蜱若蟲之局部活性，而丙嗣中之乙 基多殺菌素與多殺菌素相比顯示約5至1〇倍的效力。 殺牛體外寄生蟲劑測試（CET)/角罐（擾▲罐如则她“ irma/is))及/或成年蜱f盖 衅（美洲钝眼蜱 細⑺•⑽叫）：將牛圈養於環境受控的房間内，每個房間 丄至2隻動物，各房間具有紗門及通風系統以避免绳逃走。 在處理應用之後，將規定數的角卿放至每個房間中（通 吊為200隻蜗/動物的經濟學臨限值或以上）。經過— 的犧，統計仍活在動物上的角轉數。如果進行二 蜱組合實驗，則將成年孤星碑置於勒附至 力織物封閉物中。利用改造的總問 之外科彈 十幻束於環境受控 1484I4.doc 201102000 的房間内。可計數角蠅數量，接著測定密封單元内部之死 蜱數量。通常每隻動物具有2個密封單元且每個處理組具 有至少2隻動物。 A)單劑量效力測試及乙基多殺菌素與Elector對抗牛之孤 星蜱（美洲純眼蜱（dwZj/jyowwa 侵擾之比較。 使用見於Elector中之相同調配組分將技術活性物乙基多殺 菌素調配成25 g/L懸浮液濃縮物。以全身局部噴霧將分析 材料施用至動物。每個處理組總共有兩隻動物；每隻動物 躲藏的蜱係在3個密封單元内（n=3/動物或n=6/處理組）。將 濃縮物（25 g/L)稀釋於水中；處理濃度相當於Elector之市 場上用量（0.5 g AI/動物）。表3顯示在所指示之暴露間隔時 間後，經處理之動物身上的蜱減少百分比（± SD)，且表4顯 示乙基多殺菌素與Elec tor對牛上之成年孤星蜱之殺死速度 評估。 表3 處理 第1天 第天2 第3天 第4天 第7天 2 hr 6 hr 10 hr 24 hr 48 hr 72 hr 144 hr Elector 0 0 0 3.39 (±4.79) 12.74 (土 13.14) 14,44 (士 15.54) 60.34 (士 1.96) 乙基多殺菌素 0 0 0 0 8.14 (±6.17) 8.14 (土 6,17) 46.67 (士 18.87) 表4 處理 ET50(hr) 95%CI(hr) 斜度 R2 Elector 129.6 117.3-142.0 33.42 0.9145 乙基多殺菌素 148.2 134.8-161.6 32.48 0.8776 14B414.doc •15- 201102000 當以0.5 g/動物之劑量局部施用於牛時，乙基多殺菌素 與Elector對實驗孤星蜱侵擾顯示相當的活性（效力及殺死 速度）。 B)當以傾灑或局部噴霧形式局部施用至牛時，乙基多殺 菌素及Elector對角蠅之治療及殘留效力測試。使用如先前 所述之乙基多殺菌素（12〇 g/L)及Elector(25 g/L多殺菌 素）。以全身局部喷霧或均勻傾灑形式將分析材料施用至 動物。將乙基多殺菌素在以傾灑形式施用前於水中稀釋至 25 g/L。將兩種材料在水中稀釋至〇 〇4% (4〇〇 ppm)，用於 以全身喷霧形式並以1 L/動物之總體積施用。每個處理組 總共有6隻動物（n=6)加上6隻陰性對照動物。使用肉牛及 奶牛。處理後，將角蠅釋放至關有牛的房間内。攻擊24 小時後，統計活蠅數量。表5顯示在用乙基多殺菌素傾灑 (2 mg/kg)或喷霧（0.04% AI)及 Elector傾麗（2 mg/kg)或噴霧 (0.04% AI)處理受侵擾之牛後，角蠅減少量的幾何平均百 分比。 表5 24小時後角蠅減少量的GM百分比 間隔時間 多殺菌素 乙基多殺菌素 傾灑 噴霧 傾灑 喷霧 初始 99.9 1〇〇 100 99.9 當以傾灑（2 mg/kg)或全身局部噴霧（〇 〇4% AI)形式施用 至受角罐擾之牛上時’乙基多殺菌素與Elect〇r顯示相當 的治療效力。 148414.doc 16 201102000 c)局部施用之乙基多殺菌素與多殺菌素用於治療牛身上 之具環牛碑侵擾之效力測試及比較。 將技術活性物乙基多殺菌素及技術活性物多殺菌素調配成 類似於市售Elector之25 g/L懸浮液濃縮調配物。進行安定 性分析（HPLC及LPT生物分析）以測定在低溫及貨架溫度 下’經過長時間（5週）之效力。在處理前21天利用幼蟲態的 具環牛蜱（B_ 預侵擾牛，此造成在處理時存在極 局數量的全部三個生命階段之此蜱。將分析材料稀釋至 0.025%(250PPm)並以全身局部喷霧形式以丨〇 L/動物之體積 施用至牛。每個處理組總共有6隻動物（n=6)。將動物圈養 於環境溫度及濕度條件下之帶遮蓋的畜棚内◎每天自各畜 棚中之動物回收飽食、脫離身體之雌蜱。稱重卵塊並使卵 孵化以評估成活率。以每隻動物之雌蜱總數量及繁殖力指 數（IF)測定效力《表6顯示以0.025%活性成分（ΑΙ)及全身喷 霧形式施用至受具環牛蜱侵擾之牛之多殺菌素及乙基多殺 菌之治療效力，其係由每隻小牛之雌蜱平均數量、總繁瘦 力指數（IF)及該IF之整體控制（±SD)反映。表7顯示對抗不 同寄生蟲生命階段（成年、若蟲、幼蟲）之具環牛蜱（其係自 以0.025%AI之多殺菌素或乙基多殺菌處理之牛回收）所獲 得之治療效力（±SD)。表8顯示處理後以每週_次間隔時間 所獲得之對抗以幼蟲形式侵擾之具環牛蜱之殘留效力或IF 之平均控制百分比（±SD)。 148414.doc -17- 201102000 表6 處理 每隻小牛的 ??蜱數量 總繁殖力指數 (IF) IF之 控制百分比 未經處理 3506±950 a 399.5士 118.8 a 多殺菌素 2423±311 a 289±40.1 a 27,6士 10.0 a 乙基多殺菌素 2405±306 a 287士35.4 a 28.0±8.9 a 由一般線性模型（GLM)、單因子ANOVA測試平均值。使用 杜克（Tukey)所有成對比較區別平均值間的差異（户<0.05)。 在相同欄内跟著不同字母之平均值在尸<0.05之水準下係顯 著。 表7
指定組之控制百分比 寄生蟲生命階段 多殺菌素 乙基多殺菌素 成年 18.5±13.0 17.2±25.0 若蟲 32.9±10.8 31.6±20.8 幼蟲 33.1 士 16.6 38.6±10.6 組内之P水準 Ρ>0·2 ; NS P>0.3 ； NS 由一般線性模型（GLM)、雙因子ANOVA(以寄生蟲生命 階段及治療組作為主要效果）測試平均值。NS表示不顯 著。 表8 處理組. 第1週 第2週 第3週 第4週 多殺菌素 97_6士2.1 98.5 ±1.2 89_4 土 6.2 89.7±4,8 乙基多殺菌素 95.3±3.3 96.7±2.3 89.3±8.0 80.4±11.5 乙基多殺菌素及多殺菌素對具環牛蜱（5.⑽顯示 148414.doc -18- 201102000 不佳的初始/擊倒活性，但提供良好的避免幼蟲再侵擾性（2 週内>96%且4週内>80%)(表8)。 呈局部滴劑形式之乙基多殺菌素用於控制猫蚤侵擾之第 一評估。進行研究以評估局部施用之各種劑量的乙基多殺 菌素用於控制貓身上之跳蚤（貓櫛頭蚤（C· /e/z.s))之安全性 及效力。將二十隻貓分成4組，每組5隻貓。 έ亥局部用溶液係： A) 202 mg/ml(理論值）乙基多殺菌素含於5〇/5〇诃~乙 醇/肉蔻酸異丙酯）之媒劑中 B) 205 mg/ml(理論值）乙基多殺菌素含於87/13评/你苄 醇/Dowanol DPM[二（丙二醇）曱基醚]之媒劑中 C) 198 mg/ml(理論值）乙基多殺菌素含於75/25 w/w異 丙醇/D〇wan〇l DPM[二（丙二醇）甲基醚]之媒劑中 亦使用媒劑對照。以上溶液欲達到約27 mg/kg之點劑 量。在第0天，三個處理組中之各動物接受以局部滴劑形 式施用至肩胛之間的皮膚之溶液A、b或c。 在第-8、-1、5、12、28、35、及42天’用跳蚤侵擾該 等動物。在處理後24小時評估擊倒活性，而在第5天再侵 擾開始後約48小時評估殘留效力。 一種凋配物均提供1 〇〇。/。治療（初始）擊倒率及經過第14天 之100%殘留控制率。對所有三種調配物而言，殘留效力 在至少-個月内仍大於95%，且超過—個月仍大於93%。 調配物B顯示最長時間的殘留活性，·經過37天具有99%的 效力且、、’里過第44天具有90%的效力。調配物入及。在第”天 148414.doc 201102000 與44天之間的某一時間降至90%以下的效力。預期40至50 mg/kg之處理濃度將對貓身上之重複跳蚤侵擾提供6〇天或 更久之殘留控制。 呈局部滴劑形式之乙基多殺菌素用於控制貓蚤侵擾之第 二評估。進行研究以評估局部施用之各種劑量的乙基多殺 菌素用於控制貓身上之跳蚤（貓櫛頭蚤）之安全性及效力。 將二十八隻描分成7組，每組四隻猫。 該局部用溶液係： 1) 42% w/v之乙基多殺菌素（210 mg乙基多殺菌素/ο」 ml劑量） 2) 20.5% w/v之乙基多殺菌素（2〇5 mg乙基多殺菌素/ 1 · 0 m 1劑量） 3) 安慰劑/媒劑對照 根據上述s周配物B((87/13苄醇/Dowanol DPM))製備各調 配物。 在第0天，如下所示藉由滴劑施用法局部處理各組
148414.doc -20- 201102000 第七組在第30天接受第二次施用。依指示的劑量體積施 用該等溶液，以在IX處理速率下遞送約21〇 mg乙基多殺菌 素/猶’在0.8X處理速率下遞送168 mg/猶，且在1.2X處理 速率下遞送252 mg/貓。 在第-6、-1 ' 7、14、21、28、35、42、49、56、及63 天用跳蚤侵擾該等動物。在第1天處理後24小時，及在第 9、16、23、30、37、44、51、58 ' 及65天侵擾後約 24小 時評估跳蚤效力。 該等乙基多殺菌素溶液在處理後24小時内實現1 〇〇%的 控制率。對於溶液#2而言經過第44天，且對於# 1而言經過 第65天，該1 χ(21 〇 mg)劑量組仍顯示1 〇〇%的控制率。所有 乙基多殺菌素處理（0.8X- 168 mg、1X-21 〇 mg、及 1.2X-252 mg)經過處理後第65天具有大於90%的效力。 呈局部滴劑形式之乙基多殺菌素用於控制貓蚤侵擾之第 二評估。進行研究以評估局部施用之乙基多殺菌素用於控 制猶身上之跳蚤（貓櫛頭蚤）之殺死速度效力。將三十六隻 描平均分成六組。一個組係未經處理且無媒劑組。在研究 的第-8及-1天’用約1〇〇隻新生的未進食之成年跳蚤（貓櫛 頭蚤）（約分成50/50雄性對雌性跳蚤）侵擾每隻貓。所用之 局部溶液係含有苄醇及二丁基羥基曱苯之39.6% w/w(210 mg乙基多殺菌素/0.5 ml劑量）之純乙基多殺菌素。在研究 的第〇天’藉由在顱骨基部以皮膚水準施用而對該等處理 組給藥一次，並如下進行跳蚤計數： 148414.doc -21- 201102000 組 處理後跳蚤計數 1(未經處理） 研究第0天，及處理24小時後 2 研究第0天，及處理1小時後 3 研究第0天，及處理24小時後 4 研究第0天，及處理4小時後 5 研究第0天，及處理8小時後 6 研究第0天，及處理12小時後 在處理四小時之後，觀測到活蚤數減少63.2%。在給藥 後八小時，該效力水準已升至94.6°/。。在十二及二十四小 時時間點，效力繼續提高，且基本上實現完全控制（分別 係 98.6%及 100%)。 在處理七天後，超過90%的跳蚤在另外侵擾的一小時之 内被殺死，在另外侵擾後的4、8、12及24小時，觀測到減 少 100%。 處理28天後，在另外侵擾後1小時觀測到跳蚤減少 80.7%，4小時後減少91.6%，8小時後減少98.5%，且12及 24小時後均減少100% 〇 如上所述，乙基多殺菌素同時顯示極佳的殘留效力及殺 死速度效力。 148414.doc -22-

Claims (1)

  1. 201102000 七、申請專利範園： 1 · 一種乙其夕 用途，复夕/又菌素（splnetoram)或其醫藥上可接受的鹽之 物:、"系用於製備控制動物外寄生蟲侵擾之局部藥 2·如請求項1 >田、表 ’ .^ ^ 用途，其中該動物係家養動物。 用途’其中該家養動物係寵物動物》 4. 如請求項田，α 、 用逆’其中該寵物動物係狗或貓。 5. 如請求項1 $ 用途’其中該藥物適用於選自滴劑、浸潰 或賀霧浸潰、用丰姓+ + 』 用手持賀務益或以急流喷射、或背線喷霧 或傾灑之投與方式。 6. 如請求項5夕田 用途，其中該投藥係不超過每兩週進行一 次。 7. 如請求項6夕田 之用途，其中該投藥係不超過每月進行一 次。 8’如叫求項1之用途’其中該外寄生蟲係昆蟲。 9 士明求項8之用途’其中該昆蟲係跳蚤。 2求項1之用途，其中該乙基多殺菌素或其醫藥上可 接又的鹽之投藥有效量為0.01至1000 mg/kg該動物體 , 重。 U.如凊求項10之用途，其中該有效量為10至350 mg/kg該 動物體重。 12· —種乙基多殺菌素或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係 用於製備控制狗或貓之跳蚤侵擾的局部藥物。 13.如咕求項12之用途，其中該跳蚤係貓櫛頭蚤 148414.doc 201102000 [Ctenocephalides felis)。 14. 如請求項12之用途，其中該藥物係不超過每兩週投藥一 次。 15. 如請求項14之用途’其中該投藥不超過每月進行一次。 16. 如請求項12之用途，其中該乙基多殺菌素或其醫藥上可 接受的鹽之投藥有效量為10至350 mg/kg該狗或貓之體 重。 17. —種用於局部控制外寄生蟲侵擾之醫藥調配物，其包括 乙基多殺菌素或其醫藥上可接受的鹽、及醫藥上可接受 的載劑。 18. 如請求項17之醫藥調配物，其中該乙基多殺菌素或其醫 藥上可接受的鹽係以大於該調配物之0重量％至9〇重量％ 的含量存在於該調配物中。 19. 如請求項18之醫藥調配物，其中該乙基多殺菌素或其醫 藥上可接受的鹽係以該調配物之1至45重量％的含量存在 於該調配物中。 20. 如請求項17之醫藥調配物’其中該調配物係適於以滴 劑、浸潰或喷霧浸潰、用手持喷霧器或以急流嘴射、或 背線噴霧或傾灑方式投與。 2 1.如請求項20之醫藥調配物，其中該調配物係洗髮精、調 理劑、或潤絲膏。 22.如請求項17之醫藥調配物’其不超過每兩週投與一次。 2 3.如請求項22之醫藥調配物’其不超過每月投與一次。 148414.doc 201102000 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    對掌性
    148414.doc
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI510189B (zh) * 2009-06-19 2015-12-01 Lilly Co Eli 殺外寄生蟲之方法及調配物
BR112015009794A2 (pt) * 2012-11-14 2017-07-11 Lilly Co Eli métodos e formulações ectoparasiticidas

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4717163B2 (ja) * 1995-06-14 2011-07-06 ダウ・アグロサイエンス・エル・エル・シー スピノシン化合物の合成的修飾
US6001981A (en) 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
KR100641778B1 (ko) 1998-07-02 2006-11-06 일라이 릴리 앤드 캄파니 인간 이 억제 제제
AU6606400A (en) * 1999-08-12 2001-03-13 Eli Lilly And Company Topical treatment for insect pests in companion animals
EP1207851A1 (en) * 1999-08-12 2002-05-29 Eli Lilly And Company Topical organic ectoparasiticidal formulations
IL147828A0 (en) 1999-08-12 2002-08-14 Lilly Co Eli Oral treatment of companion animals with ectoparasiticidal spinosyns
US6933318B1 (en) 1999-08-12 2005-08-23 Eli Lilly And Company Topical organic ectoparasiticidal formulations
US6927210B1 (en) 1999-08-12 2005-08-09 Eli Lilly And Company Ectoparasiticidal aqueous suspension formulations of spinosyns
IL148601A0 (en) 1999-09-13 2002-09-12 Dow Agrosciences Llc Pesticidal macrolides
US6727228B2 (en) 2001-04-25 2004-04-27 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Pediculicidal and ovacidal treatment compositions and methods for killing head lice and their eggs
BR0104024C1 (pt) * 2001-09-13 2003-11-04 Albrecht Equip Ind Ltda Equipamento e processo para beneficiamento de tecidos em geral
MXPA04002477A (es) * 2001-09-17 2004-05-31 Lilly Co Eli Formulaciones pesticidas.
DE102004025321A1 (de) * 2004-05-19 2005-12-08 Alstom Technology Ltd Strömungsmaschinenschaufel
TW200740369A (en) * 2005-11-01 2007-11-01 Dow Agrosciences Llc Pesticidally active compositions having enhanced activity
EP1849363A1 (en) * 2006-03-09 2007-10-31 Cheminova A/S Synergistic combination of glutamate- and GABA-gated chloride agonist pesticide and at least one of Vitamin E or Niacin
BRPI0710403A2 (pt) * 2006-04-20 2011-08-09 Du Pont composto composição, composição de controle, de pulverização, de isca, dispositivo de armadilha, métodos de controle, métodos de proteção, semente tratada, composição de proteção
AR061123A1 (es) * 2006-05-25 2008-08-06 Dow Agrosciences Llc Fumigantes de espinosina
WO2007144786A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-21 Entarco Sa The vapor-phase application of spinosyn for the control of pests, and formulations and products utilizing the same
ES2527095T3 (es) * 2006-11-03 2015-01-20 Dow Agrosciences Llc Reducción selectiva de los factores de espinosina Et-J y Et-L a spinetoram
RU2425825C2 (ru) * 2007-02-09 2011-08-10 Пфайзер Лимитед Амидоацетонитрильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в изготовлении лекарственного средства
JP5315818B2 (ja) * 2007-07-12 2013-10-16 住友化学株式会社 有害生物防除組成物
EP2033518A1 (en) 2007-09-06 2009-03-11 Cheminova A/S Pesticidal compositions
JP2009132670A (ja) * 2007-11-09 2009-06-18 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物防除組成物
JP2012500824A (ja) 2008-08-28 2012-01-12 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア シアノスルホキシミン化合物とスピネトラムとを含む殺有害生物剤混合物
US8178500B2 (en) 2008-09-12 2012-05-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
UA108200C2 (uk) * 2009-05-08 2015-04-10 Лікарські форми та способи застосування ектопаразитоцидів
TWI510189B (zh) * 2009-06-19 2015-12-01 Lilly Co Eli 殺外寄生蟲之方法及調配物

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