TW201100127A

TW201100127A - Solid pharmaceutical compositions and processes for their production

Info

Publication number: TW201100127A
Application number: TW099115844A
Authority: TW
Inventors: Bhavishya Mittal
Original assignee: Millennium Pharm Inc
Priority date: 2009-05-18
Filing date: 2010-05-18
Publication date: 2011-01-01
Also published as: CA2762336A1; JP6150777B2; AR076879A1; JP2014237725A; US10888523B2; ES2908655T3; ECSP11011542A; KR101809140B1; EP2432456B1; US20100310651A1; NZ596883A; US20240091157A1; WO2010134965A1; US20190328672A1; IL216427A; CA2762336C; DOP2011000358A; GEP20156328B; EP2432456A1; KR20140014398A

Description

201100127 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種新穎之固態醫藥組合物及批量生產該等組合物之方法。本發明亦提供一種使用該等醫藥組合物治療癌症之方法。本申靖案主張於2009年5月1 8曰申請之美國臨時專利申請案第61/216,493號、及於2009年6月12曰申請之美國臨時專利申請案第61/268,438號的優先權，其全文各係以引用〇的方式併入文中。【先前技術】固態醫藥組合物一般包括諸如小分子之醫藥活性成份、及與其含量適於維持活性成份之原始活性的醫藥上可接受賦形劑混合。該等組合物通常係呈錠劑或膠囊形式投與患者。特定活性成份實例可參見於2010年2月19日申請之美國專利案第7,572,784號、美國公開案第2〇〇8/〇〇455〇1號、美 ❹ 國公開案第2008/0167292號、及美國專利申請案第 61/306,047號，其全文係以引用的方式併入文中，且其揭示出可抑制AUrora激酶之化合物。該等申請案另外揭示— 種製備該等化合物之方法、含有該等化合物之醫藥組合物、及預防與治療與Aurora激酶過度表現及/或擴増相關之疾病、病症、或病狀的方法，該等疾病包括但不限於諸如癌症之細胞增生性病症。製造固態醫藥組合物期間需考慮如下重點，包括：保存 148336.doc 201100127 活性成份之晶體形式、及維持活性成份之化學及物理安定性。製造商通常目標在於使醫藥組合物之存放期達到2年至3年。因此’需要發展一種具安定且具良好生物可利用性之固態醫藥組合物。特定言之，需要一種包括入_樣酶抑制劑之固態醫藥組合物。【發明内容】本發明提供-種製備文中所述固態醫藥組合物之方法。。亥等方法提U帛加工處理基於濕法造粒之調配物之替代方法，其相較於先前技術方法，需要緩衝劑來達成生物可利用性。已確定，當輯後進行安定性研究時，在造粒加工期間添加賦形劑之順序會影響藥品之溶解性。於另匕、樣中本發明提供一種可藉由該等方法製得之醫藥組合物，該等醫藥組合物包括如文中所述之活性成份、緩衝劑及其他賦形劑。於另L樣中’本發明提供—種利用如文中所述之醫藥組合物治療疾病之方法。【實施方式】文中所提及之專利案及/或科學文獻中所建立之知識係熟習此項技術者可利用者。除非另外定義，否則文中所用之所有技誠科學術語所具有之含意與熟悉相關技術者所 -般瞭解者相同。雖然，在操作或測試本發明日寺，可使用與彼等揭示於文中者類似或等價之方法及材料，但是較佳方法及材料已揭示於文令。X中所引用之專利、申請案、 148336.doc 201100127 及參照案係以引用的方式併入文中，其程度就好像其各特定及個別地以引用的方式併入一般。本揭示案（包括定義〕將控制其不一致性。此外，材料、方法及實例僅供闡述，而無意限制。定義：如文中所用，術語「活性成份」意指具醫藥或生理活性之醫藥組合物組分。如文中所用，術語「醫藥上可接受之賦形劑」係指與接收之受檢者（較佳為哺乳動物，更佳為人類）相容，且適於將活性藥劑遞送至標靶位點而不破壞藥劑活性之材料。若出現與賦形劑相關之任何毒性或副作用，則其較佳係依合理之風險/益處比例配合活性成份之計晝用途使用。醫藥上可接受賦形劑種類包括但不限於界面活性劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、填充劑、及緩衝劑。如文中所用，術語「約」意指大約、在/定範圍内、粗

略、或約。當術語「約」與數量範圍—起使用日夺，其藉由使範圍擴展至高於或低於所出示數值來修飾該範圍。如文中所用，術語「約J -般係依1〇%之變異來修飾所出示之數值。如文中所用’「W/W%」係用於意指基於其重量占總重量的百分比來計算各組分之重量百分比。例如，對祕量組合物，各組分之w/w%係以其占該批量組合物中所有組分總重量之百分比計算。又例如，對於單1服劑型，各组分之W/W。/。係以其占該單一口服劑型中所有組分總重量之 148336.doc 201100127 百分比計算。例如，當單—口服劑型為包衣錠劑時，總重量可為包括包衣之該包衣鍵劑所有組分之總重量。或者，總重量可為不包括包衣之錢劑之所有組分之始重量。如文中所用，術語「包括」意指「包括但不限於」。如文中所用&檢者」較佳為鳥類或。南乳動物，諸如人類’亦可為需要獸醫治療之動物，例如家庭寵物⑼如狗、貓等）、農業動物（例如牛、羊、金干黹類、豬、馬等）及實驗動物（例如大鼠、小鼠、天竺鼠等）。如文中所用’處理」或「治療」意指預防、部份緩解、或治癒疾病、病症或病狀。如文中所帛’「治療有效量」意欲闡述可有效產生所需治療效應之化合物、組分、醫藥物或其他有效成份的含量。如文中所用，術語「Aurora激酶」係指參與有絲分裂進程之相關絲胺酸/蘇胺酸激酶家族中之任一者。在細胞分 .化中扮演某種角色之多種細胞蛋白質為被Aurora激酶磷酸化之受體，其包括但不限於組織蛋白H3、p 53、CENP-A、肌球蛋白π調節輕鏈、蛋白質磷酸酶_丨、τρχ_2、 INCENP、存活蛋白（survivin)、拓撲異構酶Πα、波形絲蛋白（Wmentin)、MBD-3、MgcRacGAP、中間細絲（desmin)、 Ajuba、XIEg5(於蟾（Xenopus)中）、Ndcl0p(於正出芽之酵母菌中）、及D-TACC(於蠅（£)刚〇户/π7α)中）。Aurora激酶亦為自體磷酸化之受體’例如於Thr2 8 8上。除非另外指出，否則術語「Aurora激酶」係指來自任一物種之任一 Aurora 148336.doc 201100127 激酶蛋白質’其包括但不限於Aurora A、Aurora B、及 Aurora C ’以Aurora A或B較佳。Aurora激酶較佳為人類 Aurora激酶0

❹ 術語「Aurora激酶抑制劑」或r Aurora激酶之抑制劑」係指一種具有如文中所述結構，且能夠與八町01^激酶相互作用，並抑制其酶活性之化合物。抑制Aurora激酶之酶活性意指降低Aurora激酶磷酸化受質肽或蛋白質之能力。於許多實施例中，該種Aurora激酶活性之降低程度為至少約 50〇/。、至少約75%、至少約90% '至少約95%、或至少約 99。/。。於許多實施例中，用於降低如咖激酶之酶活性所需之Aurora激酶抑制劑濃度低於約1 μΜ、低於約5〇〇111^、低於約10 0 ηΜ '或低於約5 〇 ηΜ。於一態樣中，本發明提供一種製備醫藥組合物之方法，包括如下步驟：㈤）於適宜溶劑存在下’使至少—種活性成份、及視需要選用之一種或多種醫藥上可接受賦形劑（獨立選自由界面活性劑、龜人称丨、β山 ^黏口劑及朋解劑組成之群）進行濕法造粒’形成濕混合物；㈣乾燥步驟㈤）中之濕混合物，形成乾燥顆粒；巧研磨步驟㈣中之乾燥顆粒，形成經研磨之顆 (a·4)摻合步驟（a_3)中之極研麻 m 研磨之顆粒與緩衝劑及視自由=:Γ多種醫藥上可接受的賦形劑(獨立選界面純劑、黏合劑，劑、_彳及助流劑組 148336.doc 201100127 成之群）；其中於步驟（a-〗）、步驟（a_4)、或步驟（a_：i)及（a_4)期間添加填充劑。於另一項實施例中，本發明方法亦包括步驟（b-1)將步驟 (a-4)中之所得現合物裝入膠囊内。於另一項實施例中，本發明方法包括步驟（c_】）使獲自步驟（a-4)之混合物壓錠，形成錠劑。於一些實施例中，本發明方法包括於步驟（a_4)期間添加潤滑劑，且隨後使步驟（a_4)中之所得混合物壓錠，形成錠劑。 ;力一項實施例中，本發明方法亦包括步驟（c_2)包覆擔自步驟㈣之錠劑。於—些實施例中，錠劑包覆膜衣、^ 包覆腸衣、或包覆兩者。於一些其他實施例中膜衣且包覆腸衣。之I其=施例中’於本發明方法中之濕法造粒步驟⑹、之月』先進行步驟㈣乾法摻合至少一種活需要選用之—種或多種醫藥上可接受的賦形：：、及視界= ?解劑、及填充劑在二貫㈣中’步驟（“)可作為單個摻合步驟必實添加所有醫藥上可接受的賦形劑。於另一門歹中’步驟(“)可作為連續摻合步驟進疒/ 間，-: 欠添加-種醫藥上可接受的仃’在此期施例中’於步驟(“)期間，可、另外-些實接受之賊《〜，. 凡所有其他醫藥！_ 1 文，劑之後添加-種或多種潤滑劑。樂上可所出示之濕法造粒步驟⑹)可於任 Τ用造粒系键 148336.doc 201100127 或裝置中進行。該種造粒設備實例包括但不限於高剪力造粒機、流體化床造粒機、熱熔融造粒機、基於單鍋式造粒機、基於擠押式造粒機、基於球粒化造粒機、及基於噴霧乾燥造粒機。高剪力造粒機實例為Diosna ρι_6高剪力造粒機，其係由德國DIOSNA Dierks & S6hne GmbH製造。流體化床造粒機實例為GPCG-1批式流體化床造粒機，其係由美國Glatt Air Techniques公司製造。

於—些實施例中，進行濕法造粒步驟⑹）約5分鐘至約 6〇分鐘。於-些實施例中，混合至少-種活性成份、及視需要選用之-種或多種醫藥上可接受的賦形劑⑽立選自由界面活性劑、黏合劑、及崩解劑組成之群中），同時將適宜溶劑引人造粒系統，形成濕性混合物。於—些其他施例中，濕法造粒步驟視需要包括在適宜溶劑引入造粒系狀後的附加混合時間，以達成所需之造粒終點。於-耻實施例中，附加混合時 — 鐘…戈少於…八错 b於约15刀鐘、或少於約H)分鐘h於約5分鐘。於—些實施例中，附加混約1分鐘至約5分鐘、或約丨分鐘至約4分鐘、或約卜分铲至 =分鐘、或約1分鐘至約2分鐘。於一些 : 混合時間為約！分鐘、或約2分鐘附加鐘、或約5分鐘。巧刀鐘、或約4分禮凌造粒步驟期間之水分 w/w%至約 45 w/w% 為、，、勺 1 始㈣θ 4重里等於於濕法造粒步驟中之、.☆'材科:Τ。於一些實施郑中之旦我的濕法造粒步驟期間之水分Α 里為，力20 w/w%至約4〇 w/w%、 3 4、力 25 w/w% 至约 3< l4S336.doc 201100127 w/w%、或約3 0 w/w%，其中總重量等於於濕法造粒步驟中之總材料量。於另外一些實施例中，濕法造粒步驟期間之水分含量為約1 5 w/w%、或約20 w/w%、或約25 w/w%、或約30 w/w%、或約35 w/w%、或約40 w/w%，其中總重量等於濕法造粒步驟中之總材料量。文中所出示之乾燥步驟（a-2)可於任一常用乾燥系統或裝置中進行。該種乾燥設備實例包括但不限於流體化床造粒機、及用於盤式乾燥、微波乾燥、及真空乾燥之設備。流體化床造粒機實例為GPCG-1 ，其係由Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ製造。於一些實施例中，進行乾燥步驟約5分鐘至約240分鐘。於一些其他實施例中，乾燥步驟進行約60分鐘至約240分鐘、或約1 80分鐘至約240分鐘。於一些實施例中，入口空氣溫度為約40°C至約85°C。於一些其他實施例中，入口空氣溫度為約50°C至約80°C、或約60°C至約75°C、或約70°C。文中所出示之研磨步驟（a-3)可於任一常用研磨系統或裝置中進行。該種研磨設備實例包括但不限於Comil® U3(Quadro Engineering LP, Waterloo, ON, Canada) ' FitzMill®(Fitzpatrick Co.，Elmhurst，IL)及利用篩子篩選之設備。於一些實施例中，進行研磨步驟約2分鐘至約60分鐘。文中所出示之摻合步驟（a-4)可於諸如V型摻合機、中型散裝容器（IBC)、鼓型摻合機、手提式摻合機、交流式摻合機、及其他常用摻合機之任一常用摻合機中進行。常用 148336.doc -10- 201100127 摻合機之實例為PK摻合機，其係由Patterson_KeUey公司， East Stroudsburg, PA製造。於一些實施例中’進行摻合步驟約5分鐘至約120分鐘。於，些實施例中’摻合速度為約 10 rpm至約 60 rpm。文中所出示之乾式摻合步驟（a_0)可於諸如V型摻合機、中型散裝容器（IBC)、鼓型摻合機、手提式摻合機、交流式摻合機、及其他常用摻合機之任一常用摻合機中進行。常用摻合機之實例為PK摻合機，其係*Patterson_Kelley公 Ο 司，East Stroudsburg, PA製造。於一些實施例中，進行摻合步驟約5分鐘至約120分鐘。於一些實施例中，摻合速度為約10 rpm至約60 rpm。文中所出示之膠囊填裝步驟（b-Ι)可於任一常用膠囊填充系統或裝置中進行。於一些實施例中，膠囊填充系統為半自動化，且可處理小批量。該種膠囊填充系統之實例為市售 In-Cap(Isopak 有限公司，Lincolnshire, Stamford,英國）。於一些實施例中，膠囊填充系統為手動。該種膠囊〇填充之實例為市售ProFill 100(Torpac公司，Fairfield，NJ, 美國）。商業級膠囊填充機實例為Zanasi 70C，其係間歇式運動膠囊填充機，且係由I.M.A. Industria Macchine Automatiche S.p.A.，Castenaso，義大利製造。文中所出示之壓錠步驟（c-1)可於任一常用壓錠機中進行。壓錠設備實例為Piccola PLC 8站式PK摻合機，其係由 SMI Inc，Lebanon，NJ製造。於一些實施例中，壓錠機之速度為約10 rpm至約1〇〇 rpm。 148336.doc 201100127 文中所出示之包覆步驟(，於任一常用錠劑包覆系統中進行。常用錠劑包覆設備實例為市售之—ι(〇ή_

TeChn〇logies，Inc，Richm〇nd Hiu，〇n，。仙心）。於一些實施例中，包覆速度為約H) rpm至約1⑻啊。於—些實施例中包覆喷霧速率為約5 g/分鐘至約丨〇〇 g/分鐘。適宜填充劑包括但不限於乳糖、微晶纖維素、甘露醇、乙基纖維素、山梨糖醇、殿粉、驗、磷酸妈、纖維素粉末、矽化微晶纖維素 '異麥芽糖、及其混合物。於一些實施例中，填充劑為石夕化微晶纖維素、微晶纖維素、或其混合物。於一些其他實施例中，填充劑為微晶纖維素。適宜界面活性劑包括但不限於月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯（諸如Tween 2〇&Tween 8〇)、泊洛沙姆（p〇loxamer)(諸如泊洛沙姆335及泊洛沙姆4〇7)、單油酸甘油酯、及其混合物。於一些實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉 '十二烷基硫酸鈉、或其混合物。於一些實施例中’界面活性劑為月桂基硫酸鈉。適宜黏合劑包括但不限於聚乙烯吡咯啶酮、乙基纖維素、麥芽糖海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、硬脂酸、預糊化澱粉、及其混合物。於一些實施例中，黏合劑為HPMC、聚乙烯。比嘻n定酮、或其混合物。於其他實施例中，黏合劑為聚乙烯η比洛唆酮。適宜崩解劑包括但不限於膠態二氧化矽、纖維素粉末、石夕酸辦、交聯聚維酮、海藻酸鈣、甲基纖維素、殼多醣、叛曱基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧曱基澱粉、海藻 148336.doc •12· 201100127 酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、及其混合物。於一此實施例中，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、或其混合物。於其他實施例中，崩解劑為交聯羧甲基纖維素納。適宜湖滑劑包括但不限於滑石、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂鈉、山蕎酸甘油酯、氫化植物油、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯基酵、月桂基硫酸鎂、及其混合物。於一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂、富馬酸硬脂〇㉟、或其混合物。於其他實施例中，潤滑劑為富馬酸硬脂納。適宜助流劑包括但不限於二氧化矽、膠態二氧化矽、三鹼價磷酸鈣、硬脂酸鎂、三矽酸鎂、纖維素粉末、滑石、澱粉、及其混合物。於一些實施例中，助流劑為滑石、膠態-乳化石夕、或其混合物。於其他實施例中，助流劑為膠態二氧化石夕。 ❹ & 粒步驟⑹）之適宜溶劑包括但不限於水、乙醇、丙酮、及其混合物。 |發&可用於製備包含任何適於使用缓衝劑調配成〜、形式之活性成份之固態醫藥組合物。一般技術者咸瞭解八有鹼性部份基團之活性成份最好與酸性緩衝劑一起調配且具有酸性部份基團之活性成份最好與鹼性緩衝劑一起調配。因y· & G ’適於用於本發明之緩衝劑包括酸性及鹼性緩衝劑。例如，於一些實施例中，緩衝劑之水溶液之pH 小於約7. 〇。於1从〜、丹他貫施例中，緩衝劑之水溶液之pH為至 148336.doc -J3- 201100127 少約7.0。一般技術者已知該等緩衝劑實例，且其可參見醫藥賦形劑手冊（Handbook of Pharmaceutical Excipients) (第5版），APhA出版社。於一些實施例中，緩衝劑之水溶液之pH低於約7 〇。於一些其他實施例中，緩衝劑之水溶液之pH為約1〇至約 6.0、或約2.0至約6.0、或約3,〇至約6 〇、或約4 〇至約6 〇、或約5.0至約6.0。於水溶液中pH低於約7 〇之適宜緩衝劑包括但不限於檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉、乙酸鈉、填酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、及其混合物。於一些實施例中，緩衝劑之水溶液之pH為至少約7 〇。於一些其他實施例中，緩衝劑之水溶液之pH為約8.0至約 13.0、或約8.0至約12.0、或約8 0至約u 〇、或約8 〇至約 1〇·〇、或約8.0至約9.0。於水溶液中pH為至少約7.0之適宜緩衝劑包括但不限於兔酸氫鈉、鱗酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫舒、碳酸納、碳酸鉀、及其混合物。於一些實施例中，緩衝劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉、或其混合物。於其他實施例中，緩衝劑為碳酸氫鈉。於一些實施例中，活性成份含有酸性部份基團。於—些其他實施例中’活性成份為通式化合物、或其醫藥上可接受鹽： 148336.doc •14- 201100127

其中 Rfl為氫 Rf2為氫 (A) 或1^1與1^2—起形成鍵結； Ο

或Rf2與Rfl或Rx—起形成鍵結；

Rx及Ry各獨立地為氫、氣、 i ^ 及視需要經取代之 <：丨_6脂族 =s汉與11及與其連接之碳原子—起形成視需要經取代之3-員至6_員環脂族環；或R^Rf2 一起形成鍵結； G為虱、視需要經取代之脂族基、或環B(當Rfl為氫時)；為氫、-OR、-N(R4)2、_SR5、視需要經取代之脂族基、或環B(當Rfl與V2 —起形成鍵結時）；、環A為經取代或未經取代之5_M或卜員芳基、雜芳基、環脂族、或雜環；環B為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、雜環基、或環脂族環；環C為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、雜環基、或環脂族環； R為氫、-(:⑴讯1、-coj1、_s〇2r】、或具有〇至2個獨立地選自R3或R7之取代基的Cl_3脂族基； R 為氫、-OR5、_N(R4)2、_SR5、NR4c(〇)R5、_NR4c(〇)N(R4)2、 -nr4c〇2r6、-n(R4)so2r6、-N(R4)so2N(R4)2、或視需要 148336.doc -15- 201100127 經R3或R7取代之Cw脂族基； R為匚!-6脂族基、或視需要經取代之芳基、雜芳基、或雜環基團；各R獨立地選自如下組成之群中：-鹵素、_〇H、_〇(cN3娱; 基）、-CN、-N(R4)2、-CCOXCw烧基）、-C02H、-COdCw 烷基）、-C(0)NH2、及-C(0)NH(Ci-3烷基）；各R4獨立地為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基團；或位於同一氮原子上之兩個R4與氮原子一起形成視需要經取代之5_員至6_員雜芳基或4_員至 8-員雜環，其中除氮原子以外，尚具有選自N、〇、及§ 之0至2個環雜原子；各R5獨立地為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基團；各R獨立地為視需要經取代之脂族基或芳基；各R獨立地為視需要經取代之芳基、雜環基、或雜芳美。於另一實施例中，活性成份為通式⑴化合物、或其醫藥上可接受鹽：其中： 148336.doc

HO

-16- (I) 201100127 中：C!.3脂族基、Ci3氟脂族及-T-R2 ; T為視需要經氟取代之Cl3伸烷基鏈； ^為視需要經取代之芳基、雜芳基、或雜環基； R2係選自以下組成之群中：鹵素、 CH=CH-R3、-N(R4)2、及 _〇r5; R3為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基或雜環基；

各R獨立地為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基；或位於同一氮原子上之兩個r4 與氮原子一起形成視需要經取代之5_員至6_員雜芳基或4-員至8_員雜環，其中除氮原子以外尚具有〇至2個選自N、〇、及s之環雜原子； R5為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基； Ο

Ra係選自以下組成之群基、-R1、-T-R1、-R2、

Rb係選自以下組成之群中：氟、氣、_CH3、—eh、 -OH ' -〇CH3 ' -OCF3 ' -OCH2CH3 ' a-och2cf3 〇通式（a)及通式⑴化合物中之取代基團的定義可分別參見美國專利案第7,572,784號及美國公開案第2GG8/0167292 號其全文皆係以引用的方式併入文中。除非另外指出，否則文中所述之結構亦包括所述化合物之溶劑合物及水合物形式。本發明範圍亦包括包含通式（A)或通式（I)化合物的醫藥上可接受之鹽、&該等鹽之溶劑合物及水合物形式的組合物。 148336.doc 201100127 若本發明組合物中使用通式（A)化合物之醫藥上可接受的鹽，該等鹽較佳衍生自無機或有機酸及驗。關於適宜鹽，請參見例如 Berge 等人，J. Pharm. Sci. 66 : 1-19 (1977) 及 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, % 20 版，編者 A. Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins, 2000。適宜之酸加成鹽的非限制性實例包括下列鹽類：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸酯、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。適宜之驗加成鹽包括但不限於銨鹽、驗金屬鹽（諸如鈉鹽及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣鹽及鎂鹽）、與有機鹼形成之鹽（諸如二環己基胺鹽、N-曱基-D-葡萄胺鹽、第三丁基胺鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、及膽鹼鹽）、及與胺基酸形成之鹽（諸如精胺酸鹽、離胺酸鹽）等。例如，其中C環經 -C02H取代之通式（A)化合物可調配成對應鹼加成鹽，例如對應之鈉鹽。若本發明組合物使用通式（I)化合物之醫藥上可接受的鹽，則該等鹽較佳為驗加成鹽。適宜之驗加成鹽為如以上 148336.doc -18- 201100127 針對通式⑷化合物所述者。於—些實施例中，活性成份為通式（I)化合物、或其鈉鹽或鉀鹽。於些實把ϊ列令’、活性成份為通式⑷或通式⑴化合物之晶體形式。於一些其他實施例中，活性成份為通式㈧或通式⑴化合物之醫藥上可接受的鹽之晶體形式。關於通式（A)或通式⑴化合物之醫藥上可接受的鹽及其晶體形式的-些實例可參見於美國專利案第7,572,784號、美國公開案第2008/0167292號、及201〇年2月19日申請之美國專利〇申凊案第61/306,047號，其全文係以引用的方式併入文中〇 '於另一實施例中，活性成份為4-{[9-氣-7-(2-氟-6-甲氧基苯基）-5H-嘧啶并[5,4_d][2]笨并氮呼_2_基]胺基卜2_甲氧基苯曱酸鈉（化合物1)、或其晶體形式。於另一實施例中，活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基）_5H-嘧啶并 [5,4-dn2]苯并氮呼-2-基]胺基卜2-甲氧基苯甲酸鈉（化合物 ◎ 1)單水合物。於另一實施例中，活性成份為4_{[9_氯_7_(2_ 氟-6-甲氧基苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呼_2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉（化合物1)多晶型2，其說明於美國公開案第2008/0167292號、及2010年2月19曰申請之美國專利申請案第61/306,047號中，其全文已以引用的方式併入文中。步驟（c-2)中，可用於為錠劑包覆膜衣之適宜材料包括但不限於Opadry®(羥丙基甲基纖維素PEG)(Col〇rc(m，West

Point，PA) ' Opadry® II(聚乙烯基酵、PEG、滑石、及二氧 148336.doc •19- 201100127 化鈦）、Opadry® fx、Opadry® amb、及其混合物。於一些實施例中，膜衣材料為Opadry®、Opadry® II、或其混合物。於其他實施例中，膜衣材料為Opadry® II。於步驟（c-2)中，可用於為錠劑包覆腸衣之適宜材料包括但不限於丙烯醯-EZE ®(甲基丙烯酸共聚物、滑石、SLS、二氧化鈦、碳酸氫鈉、矽石、檸檬酸三乙基酯）（Colorcon, West Point, PA)、乙酸酞酸纖維素（CAP)、丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸共聚物、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基曱基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯（羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯）、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯 (PVAP)、甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸共聚物、及其混合物。於一些實施例中，經步驟（a-4)後所製得之醫藥組合物包括約1 w/w%至約60 w/w%之活性成份、約10 w/w%至約80 w/w%之緩衝劑 '及約10 w/w%至約80 w/w%之填充劑。於另一實施例中，醫藥組合物包括約2 w/w%至約22 w/w°/〇之化合物1、或其晶體形式。於一些實施例中，醫藥組合物包括約3 w/w°/〇至約1 5 w/w%之化合物1、或其晶體形式。於一些其他實施例中，醫藥組合物包括約13.6 w/w°/〇之化合物1、或其晶體形式。於一些其他實施例中，醫藥組合物包括碳酸氫鈉緩衝劑，其中破酸氫鈉緩衝劑之含量占約10 w/w%至約60 w/w°/〇。於一些實施例中，碳酸氫鈉缓衝劑之含量占約20 w/w%至約40 w/w%。於一些其他實施例中，礙酸氫鈉緩衝 148336.doc -20- 201100127 劑之含量占約30 w/w°/〇。於另一些實施例中，醫藥組合物包括微晶纖維素填充劑，其中微晶纖維素填充劑之含量占約27 w/w%至約53 w/w%。於另一些實施例中，批量組合物包括富馬酸硬脂鈉潤滑劑，其中富馬酸硬脂鈉潤滑劑之含量占約〇 w/w%至約3 w/w%。於另一些實施例中，經步驟（a-4)後所製得之醫藥組合物 Ο 包括約〇 w/w%至約5 w/w%之界面活性劑、約〇 w/w%至約 20 w/w%之黏合劑、及約〇 w/w%至約20 w/w%之崩解劑。於另一些實施例中，於步驟（a-l)期間添加崩解劑總量之約30%至約70% ’且於步驟（a_4)期間添加崩解劑總量之約 3 0%至約 70%。於另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物。於一些實施例中，藉由文中所述之方法製得本發明醫藥組合物。於 -些其他實施例中，本發明醫藥組合物為批量組合物。於一項實施例中，批晋紐人私a I、，且口物包括活性成份、緩衝劑、及填充劑。於另一實施你丨由 ,,„ y 、中，批量組合物包括活性成份、緩衝劑、填充劑、及視 / *要選用之一種或多種醫藥上可接受之賦形劑（獨立選自潤滑 m 界面活性劑、黏合劑、崩解劑、助流劑㈣_則朋 ..M ^ w ^ )於另一實施例中，批量組合制^ . J填充劑、潤滑劑、界面活性劑、黏合劑、及崩解劑。於一項實施例中，杬旦&人里、·且合物包括約i w/w%至約6〇 148336.doc -21. 201100127 w/w%之活性成份、約1 0 w/w%至約80 w/w°/〇之緩衝劑、及約1 0 w/w%至約80 w/w%之填充劑。於另一實施例中，批量組合物包括約1 w/w%至約60 w/w%之活性成份、約10 w/w%至約80 w/w%之緩衝劑、約10 w/w°/〇至約80 w/w%之填充劑、約〇 w/w%至約5 w/w%之潤滑劑、約0 w/w%至約5 w/w%之界面活性劑、約0 w/w%至約20 w/w°/〇之黏合劑、約0 w/w%至約20 w/w%之崩解劑、及約0 w/w%至約5 w/w%之助流劑。於另一實施例中，批量組合物包括約1 w/w%至約30 w/w%之活性成份、約30 w/w%至約60 w/w%之緩衝劑、及約20 w/w%至約60 w/w%之填充劑、約1 w/w%至約3 w/w% 之潤滑劑、約0 w/w%至約3 w/w%之界面活性劑、約0 w/w%至約1 0 w/w%之黏合劑、約0 w/w%至約1 5 w/w%之崩解劑、及約0 w/w%至約2 w/w%之助流劑。於另一實施例中，批量組合物包括約1 0 w/w°/〇至約1 6 w/w%之活性成份、約28 w/w%至約40 w/w%之緩衝劑、約 35 w/w%至約45 w/w%之填充劑、約1 w/w%至約2 w/w°/〇之调滑劑、約1 w/w%至約2 w/w%之界面活性劑、約3 w/w°/〇至約7 w/w%之黏合劑、約5 w/w%至約10 w/w°/〇之崩解劑、及約0 w/w%至約2 w/w%之助流劑。於另一實施例中，批量組合物包括約1 3.6 w/w%之活性成份、約30.0 w/w%之緩衝劑、及約40,4 w/w%之填充劑、約1.0 w/w%之潤滑劑、約2.0 w/w%之界面活性劑、約5.0 w/w%之黏合劑、及約8·0 w/w%之崩解劑。 148336.doc -22- 201100127 適宜填充劑包括但不限於乳糖、微晶纖維素、甘露醇、乙基纖維素、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、磷酸鈣、纖維素粉末、矽化微晶纖維素、異麥芽糖、及其混合物。於一些實施例中，填充劑為矽化微晶纖維素、微晶纖維素、或其混合物。於一些其他實施例中，填充劑為微晶纖維素。

於一些實施例中，填充劑之含量占約丨〇 w/w%至約8〇 W/W%。於其他實施例中，填充劑之含量占約2〇 w/w%至約 60 w/w%、或約 25 w/w%至約 55 w/w%、或約 3〇 w/w%至約 50 w/w%、或約35 W/w%至約45 w/w%。於一些實施例中，填充劑之含量占約20w/w%、約25 w/w%、約3〇w/w%、約 35 w/w%、約 40 w/w%、約 45 w/w%、約 5〇 w/w%、約 μ w/w%、或約65 w/w%。於一些其他實施例巾，填充量占約 40.4 w/w%。 ' 於-些實施例中，填充劑包括於步驟㈣期間所添加之第一填充劑，及於步驟㈣期間所添加之第二填充劑，其 ❹可為相同或不同。於-些實施例中，該第—填充織第: 填充劑相同。於-些其他實施例中，僅存在第一填於一些其他實施例中，僅存在第二填充劑。、於-些實施例中’第一填充劑、及第二填充劑各獨自以下組成之群中：乳糖、微晶纖維素、甘露醇输維素、山梨糖酵、殿粉、藉、糖、鱗酸舞、纖、、化微晶纖維素、異麥芽糖、及其混合物。於—耻、矽例中，第一填充劑、另Μ _ 、二、他實施 4帛充劑㈣—填域各獨立選自以群中··石夕化微晶纖維素、微晶纖維素、或其屍合物、，、。= 148336.doc -23- 201100127 些特定實施例中’第一填充劑、及第二填充劑皆為微晶繃維素。於-些實施例中，第—填充劑及第二填充劑所占含量相同，其限制條件為填充劑之總含量不超過約8〇。於其他實施例中，第—填充劑及第二填充劑各占不同含量，其限制條件為填充劑之總含量不超過約8〇 w/w%。於一些其他實施財，第一填充劑及第二填充劑之含量各獨立地占約〇 w/w%至約80 w/w%，其限制條件為填充劑之總含量不超過约80 w/w%。於一些其他實施例中，第一填充劑及第二填充劑之含量各獨立地占約5 w/w%至約4〇 w/w%。於一些其他實施例中，第一填充劑及第二填充劑之含量各獨立地占約10 w/w%至約30 w/w0/〇。於一些其他實施例中，第填充劑及第一填充劑之含量各獨立地占約1 〇 w/w%、或約15 w/w%、或约20 w/w%、或約25 w/w%、或約30 w/w%。於一些其他實施例中’第一填充劑及第二填充劑之含量各獨立地占約20 w/w%。適宜界面活性劑包括但不限於月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯（諸如Tween 20及Tween 80)、泊洛沙姆（諸如泊洛沙姆335及泊洛沙姆407)、單油酸甘油醋、及其混合物。於一些實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、或其混合物。於一些實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉。於一些實施例中’界面活性劑之含量占約〇 w/w%至約5 w/w%。於其他貫施例中，界面活性劑之含量占約〇 w/w〇/〇 I48336.doc -24- 201100127 至约3 w/w%。於其他實施例中，界面活性劑之含量占約1 ★%至約2 w/w%。於—些其他實施例中’界面活性劑之含量占約0.5 w/w%、或約！ w/w%、或約15 w/w%、或約2 w/w%、或約2.5 w/w%、或約3 w/w%。於—些其他實施例中’界面活性劑之含量占約2 w/w%。於-些實施例中，界面活性劑包括於步驟⑹)期間所添加之第一界面活性齊！、及力步驟（a_4)期間所添加之第二界面活性劑，其可為相同或不同。於一些實施例中，第一界 G面活性劑及第二界面活性劑可相同。於一些其他實施例中’僅存在第-界面活性劑。於一些其他實施例中，僅存在第二界面活性劑。於一些實施例中’第-界面活性劑及第二界面活性劑各獨立選自以下組成之群中：月桂基硫酸納、十二烧基硫酸鈉、聚山梨醇醋（諸如Tween 20ATWeen 80)、泊洛沙姆（諸如泊洛沙姆335及泊洛沙姆4〇7)、單油酸甘油 ’八汁匕 ❹合物。於一些實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸納、十二烷基硫酸鈉、或其混合物。於一些其他實施例中，第一界面活性劑、及第二界面活性劑皆為月桂基硫酸納。於-些實施例中’第-界面活性劑及第二界面活性劑所占3里相同，其限制條件為界面活性劑之總含量不超過約 5 W/W%。於其他實施例中，第-界面活性劑及第二界面活性劑各占不同含量，其限制條件為界面活性劑之總含量不超過約5 w/w%。於一此盆妯杳社&丄 ^ 二具他實施例中，第一界面活性劑及第二界面活性劑之含量各獨立占約Q w/w%至約5 w/w%， 148336.doc •25· 201100127 其限制條件為界面活性劑之總含量不超過約5 W/WQ/。。於一些其他實施例中’第一界面活性劑及第二界面活性劑之含量各獨立占約0.5 w/w%、或約1 w/w%、或約1.5 w/w%、或約2 w/w%、或約2.5 w/w%、或約3 w/w°/〇，其限制條件為界面活性劑之總含量不超過約5 w/w%。於一些其他實施例中，第一界面活性劑及第二界面活性劑之含量各獨立占約 1 w/w%。適且黏合劑包括但不限於聚乙稀η比嘻D定酮、乙基纖維素、麥芽糖海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素（HpMC)、硬脂酸、預糊化澱粉、及其混合物。於一些實施例中，黏合劑為HPMC、聚乙烯》比洛啶酮、或其混合物。於其他實施例中’黏合劑為聚乙烯η比洛D定酮。於一些實施例中，黏合劑之含量占約〇 w/w%至約2〇 w/w%。於其他實施例巾，點合劑之含量占約G w/w%至約 10 w/w%。於一些其他實施例中，黏合劑之含量占約i w/w%、或約2 w/w%、或約3 w/w%、或約4 、或約$ w/w。/。、或約6 w/w%、或約7 w/w%、或約8、或約9 w/w%、或約10 w/w%。於—些其他實施例中，黏合劑之含量占約i w/w%至約9 w/w%、或約2 w/w%至約8 w/w%、或約3 w/w%至約7 w/w%、或約4 w/w%至約6 w/w%。於一些其他實施例中，黏合劑之含量占約5%。於-些實施例中’黏合劑包括於步驟⑹)期間所添加之第一黏合劑、及於步驟（a-4)期間所添加之第二黏合劑，其可為相同或不同。於一些實施财，第一黏合劑及第二黏 148336.doc • 26 · 201100127 。劑相同。於一些其他實施例中，僅存在第一黏合劑。於 -些其他實施例中，僅存在第二黏合劑。、 ❹ Ο 於些實施例中，第一黏合劑、及第二黏合劑各獨立選、下、卫成之群中·聚乙烯吡咯啶酮、乙基纖維素、麥芽糖海藻酸鈉、㈣基甲基纖維素（HPMC)、硬脂酸、預糊化歲私、及其混合物。於_些其他實施例中，第一黏合劑、及第二黏合劑各獨立選自HPMC、聚乙烯吼,各咬及其混合物組成之群中。於某些特定實施例中’第-黏合劑、及第二黏合劑皆為聚乙烯吡咯啶酮。於-些實施例中，第—黏合劑及第二黏合劑所占含量相同，其限制條件為黏合劑之總含量不超過約2〇 w/w%。於其他實施例t ’第-黏合劑及第二黏合劑所占含量不同，、其限制條件為點合劑之總含量不超過約2(> w/w%。於—些其他實施例中’第一黏合劑及第二黏合劑所占含量各獨立為約〇 W/W。/。至約20 w/w%，其限制條件為黏合劑之總含量不超過約20 w/w%。於—些其他實施例中，第—黏合劑及第二黏合劑所占含量各獨立為約〇 w/w%至約l〇 w/w%。於一些其他實施例中’第一黏合劑及第二黏合劑所占含量各獨立為約0 w/w%至約5 w/w%。於一些其他實施例中，第一黏合劑及第二黏合劑所占含量各獨立為約〇5 w/w%、或約 1 w/w%、或約 1>5 w/w%、或約 2 w/w%、或約 2 5 ▲%、或約3 w/w%、或約3 5 w/w%、或約4 w/w%、或約 4-5 w/w%、或約5 w/w%。於一些其他實施例中第—黏 « d及第二黏合劑所占含量各獨立為約2 5 。 148336.doc -27- 201100127 適宜崩解劑包括但不限於膠態二氧化矽、纖維素粉末、矽酸鈣、乂聯聚維酮、海藻酸鈣、甲基纖維素、殼多醋、叛甲基纖維素、交賴甲基纖維素鈉1甲基澱粉、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、及其混合物。於一些實施例中，崩解劑為交賴甲基纖維素鈉、交聯聚維綱、或其混合物。於其他實施例中，崩解劑為交聯羧甲基纖維素納。於二實加例巾，崩解劑所占含量為約〇至約 W/W%。於其他實施例中，崩解劑所占含量為約0 w/w%至約15 WW%。於—些其他實施例中，崩解劑所占含量為⑴ 麻至約14 w/w%、或約2 w/w%至約i3 ww%、或約3 w/w%至約12 w/w%、或約4 w/w%至約n ww%、或約5 Ww。/。至約Η) w/w%、或約6 w/w%至約9 w/w%、或約7 w/w%至約8 w/w%。於-些其他實施例卜㈣劑所占含量為約4 W/W%、或約5 w/w%、或約6 w/w% '或約7 w/w。/。、或約8 w/w%、或約9 w/w%、或約1()咖％、或約 ϋ 11 W/W%、或約12咖％。於一些其他實施例中，崩解劑所占含量為約8 w/w0/〇。於一些實施例中，崩解劑包括於步驟㈣期間所添加之第-崩解劑、及於步驟㈣)期間所添加之第二崩解劑，立可為相同或不同。於一些實施例中，第—崩解劑與第二崩解劑相同。於-些其他實施例中，僅存在第一崩解劑。於一些其他實施例中，僅存在第二崩解劑。於-些實施例中’第-崩解劑及第二崩解劑各獨立選自 148336.doc •28- 201100127 以下組成之群中：膠態二氧化矽、纖維素粉末、矽酸飼、交聯聚維_、海藻酸鈣、甲基纖維素、殼多醣、緩甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、及其混合物。於一些其他實施例中’第一崩解劑、及第二崩解劑各獨立選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、及其混合物組成之群中。於某些特定實施例中，第一崩解劑、及第二崩解劑皆為交聯羧甲基纖維素鈉。〇於一些實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑所占含量相同’其限制條件為崩解劑之總含量不超過約20 w/w%。於其他實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑所占含量不同，其限制條件為崩解劑之總含量不超過約2〇 w/w%。於一些其他實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑所占含量各獨立為約〇 w/w%至約20 w/w%，其限制條件為崩解劑之總含量不超過約20 w/w%。於一些其他實施例中，第一崩解劑及 Q 第二崩解劑所占含量各獨立為約〇 W/W。/。至約8 w/w%。於一些其他實施例中，第—崩解劑及第二崩解劑所占含量各獨立為約1 W/w%、或約2 w/w%、或約3 w/w%、或約4 W/w%、或約5 w/w%、或約6 w/w%、或約7 —%、或約8 w/w%。於一些其他實施例中’第一崩解劑及第二崩解劑所占含量各獨立為約4 w/w%。於-些實施財’第-崩解劑及第：崩解劑各獨立占崩解劑總含量之約30%至約70%。於其他實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑各獨立占崩解劑總含量之約·至約 148336.doc •29- 201100127 及第二崩解劑各、或約60%。於解劑各獨立占崩 6〇%。於一些其他實施例中，第-崩解劑獨立占崩解劑總含量之約40%、或約5〇% -些其他實施例中’第一崩解劑及第二崩解劑總含量之約50%。滑劑包括但不限於滑石、硬脂酸鎮、ΐ馬酸硬脂鈉、山茶酸甘油醋、氫化植物油、硬脂酸鋅、硬_、庶糖硬脂酸自旨、聚乙縣醇、月桂基硫酸镁、及其混合物。於-些實施例中，潤滑劑為硬脂酸錢、富馬酸硬脂鈉、或其混合物。於其他實施例中，潤滑劑為富馬酸硬脂納。於一些實施例中，潤滑劑之含量占約〇 w/w%至約5 W/W%。於-些實施例中，潤滑劑之含量占约1 w/w%至約3 遍。於-些實施例中，潤滑劑之含量占約i w/W%至約2 W/W%。於一些其他實施例中，潤滑劑之含量占約0.5 w/w%至約 4·5 w/w%、或約〇 5 w/w%至約 4 w/w%、或約〇 $ w/w%至約3.5 w/w%、或約〇 5 w/w%至約3 w/w%。於其他具她例中’满滑劑之含量占約〇 w/w%至約3 w/w%。於一些其他貫施例中’潤滑劑之含量占約1 w/w〇/〇。適宜助流劑包括但不限於二氧化矽、膠態二氧化矽、三鹼價磷酸鈣、硬脂酸鎂、三矽酸鎂、纖維素粉末、滑石、澱粉、及其混合物。於一些實施例中，助流劑為滑石、膠態二氧化矽、或其混合物。於其他實施例中’助流劑為膠態二氧化矽。於一些實施例中’助流劑之含量占約〇 w/w%至約5 148336.doc -30- 201100127 W/W%。於其他實施例中，助流劑之含量占約〇 w/w%至約2 w/w%。於其他實施例中，助流劑之含量占約〇.3〜~%至約2 w/w%、或約0.8 w/w%至1.5 w/w%。於其他實施例中’助流劑之含量占約0.5 w/w%、或約0.7 w/w〇/〇、或約i w/w。/。、或約 1.2 w/w。/。、或約 1.5 w/w%、或約 j 7 w/w〇/〇、 -或約2 w/w%。於其他實施例中，助流劑之含量占約i w/w% ° 適用於濕法造粒步驟（a-1)之溶劑包括但不限於水、乙〇醇、丙酮I、及其混合物。於一些實施例中，於濕法造粒步驟（a_1}中之溶劑含量占約10 w/w%至約50 w/w%。於其他實施例中，溶劑含量占約 15 w/w%至約 40 w/w%、或約 28 w/w0/〇。如上所述，適用於本發明之緩衝劑包括酸性及鹼性緩衝劑。例如，於一些實施例中，緩衝劑之水溶液的pH低於約 7.0。於其他實施例中，緩衝劑之水溶液的pH為至少約 7. 〇。一般技術者已瞭解該等緩衝劑實例，且可參照醫藥賦形劑手冊（第5版），APhA出版社。於一些貫施例中，緩衝劑之水溶液的pH低於約7.〇。於一些其他實施例中，緩衝劑之水溶液的pH為約1〇至約 6·〇、或約2.0至約6.0、或約3.〇至約6 〇、或約4 〇至約6 〇、或約5.0至約6.0。於水溶液中ρΗ低於約7 〇之適宜緩衝劑包括但不限於柃檬酸一鈉、檸檬酸三鈉、乙酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、及其混合物。於一些實施例中’緩衝劑之水溶液的pH為至少約7·〇。 148336.doc •31- 201100127 於一些其他實施例中，緩衝劑之水溶液的pH為約8. 〇至約 13.0、或約8.0至約12.0、或約8.0至約11.0、或約8·〇至約 10.0、或約8.0至約9.0。於水溶液中pH為至少約7_〇的適宜緩衝劑包括但不限於碳酸氫鈉、麟酸氫二納、填酸氫二卸、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、及其混合物。於一些實施例中，緩衝劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉、或其混合物。於其他實施例中，緩衝劑為碳酸氫鈉。於一些實施例中，緩衝劑之含量占約1 0 w/w%至約8〇 w/w°/。。於其他實施例中，缓衝劑之含量占約15 w/w%至約 60 w/w%。於一些其他實施例中，緩衝劑之含量占約2〇 w/w%至約 55 w/w%、或約 22 w/w%至約 50 w/w%、或約 25 w/w%至約 45 w/w%、或約 28 w/w%至約 40 w/w%。於—些其他實施例中’緩衝劑之含量占約3〇 w/w%。於本發明之一些實施例中’經本發明方法製得之醫藥組合物包括約30 w/w%之碳酸氫鈉緩衝劑。如上所述，於一些實施例中，活性成份含有酸性部份基團。如上所述，於一些其他實施例中，活性成份為通式 (A)化合物 '或其醫藥上可接受鹽。如上所述於其他實施例中，活性成份為通式⑴化合物、或其醫藥上可接受鹽0 於一些實靶例中，活性成份為通式（A)或通式⑴化合物之晶體形式。於一些其他實施例中，活性成份為通式（a) 或通式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽之晶體形式。關於通 148336.doc -32- 201100127 式（A)或通式⑴化合物之醫藥上可接受的鹽及其晶體形式的一些實例可參見美國公開案第2〇〇8/〇167292號、及於 2010年2月19日申請之美國專利申請案第Η,遍,〇47號其全文係以引用的方式併入文中。於其他實施例中，活性成份為4_{[9_氯_7_(2_氟_6_甲氧基苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呼_2_基]胺基卜2_甲氧基苯甲酸鈉（化合物1)、或其晶體形式。於另一實施例中，活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基）_5H_嘧啶并〇 [5,4-d][2]苯并氮呼基]胺基}-2-曱氧基苯甲酸鈉（化合物 1)單水合物。於另一實施例中，活性成份為4_{[9_氯_7_(2_ 氟-6-甲氧基苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呼-2-基]胺基}-2-曱氧基苯甲酸鈉（化合物丨）多晶型2 ,其說明於美國公開案第200 8/01672 92號、及於2〇ι〇年2月19日申請之美國專利申請案第61/306,047號中，其全文以引用的方式併入文中。 ❹ 於一些實施例中’活性成份之含量占約1 w/w%至約6〇 W/W°/。。於一些其他實施例中，活性成份之含量占約1 w/w%至約3 0 w/wQ/o。於一些其他實施例中，活性成份之含量占約5 w/w%至約25 w/w%、或約1〇 w/w〇/〇至約2〇 w/w/〇、或約 11 w/w% 至約 1 8 w/w%、或約 12 w/w%至約 16 w/w%。於一些其他實施例中，活性成份之含量占約1〇 w/w%、或約 11 w/w%、或約 12 w/w%、或約 13 w/w%、或約14 w/w%、或約15 w/w%、或約16 w/w%。於一些其他實施例中’活性成份之含量占約13.6 w/w%。 148336.doc -33- 201100127 於另一實施例中，批量組合物包括約1 w/w%至約60 w/w%之化合物1或其晶體形式、約10 w/w%至約80 w/w°/〇之碳酸氫納、約1 0 w/w%至約80 w/w%之微晶纖維素、約0 w/w°/〇至約5 w/w°/〇之富馬酸硬脂納、約0 w/w%至約5 w/w% 之月桂基硫酸鈉、約〇 w/w%至約20 w/w%之聚乙稀°比洛咬酮、及約0 w/w%至約20 w/w%之交聯叛甲基纖維素納。於另一實施例中，批量組合物包括約1 w/w%至約30 w/w%之化合物1、或其晶體形式、約30 w/w%至約60 w/w%之碳酸氫納、及約20 w/w°/〇至約60 w/w%之微晶纖維素、約1 w/w%至約3 w/w°/〇之富馬酸硬脂納、約0 w/w%至約3 w/w%之月桂基硫酸納、約0 w/w%至約10 w/w%之聚乙浠°比σ各咬酮、及約0 w/w%至約1 5 w/w°/〇之交聯缓曱基纖維素鈉。於另一實施例中，批量組合物包括約10 w/w°/〇至約1 6 w/w%之化合物1、或其晶體形式、約28 w/w%至約40 w/w%之石炭酸氫納、約35 w/w%至約45 w/w%之微晶纖維素、約1 w/w%至約2 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約1 w/w%至約2 w/w%之月桂基硫酸納、約3 w/w°/〇至約7 w/w%之聚乙稀°比咯咬明、及約5 w/w%至約1 0 w/w°/〇之交聯叛甲基纖維素納。於另一實施例中，批量組合物包括約1 3 · 6 w/w%之化合物1、或其晶體形式、約30.0 w/w%之碳酸氫鈉、及約40.4 w/w%之微晶纖維素、約1 ·0 w/w%之富馬酸硬脂納、約2·0 w/w%之月桂基硫酸鈉、約5 · 0 w/w%之聚乙烯°比°各σ定_、 148336.doc •34- 201100127 及約8.0 w/w%之交聯羧甲基纖維素鈉。於另一實施例中，本發明提供一種可調配成單位劑型之醫藥組合物。如文中所用’表達方式「單位劑型」係指適於向受檢者投與之物理上離散之藥劑單位。於一些實施例中’單位劑型為固態口服醫藥劑型。固態口服醫藥劑型實例包括但不限於錠劑、膠囊、丸劑、粉末、及顆粒。於一些實施例中，固態口服醫藥劑型為錠劑。於一些實施例中，錠劑係包覆膜衣、或包覆腸衣、或包覆這兩種包衣。〇於一些其他實施例中’錠劑係包覆腸衣。可用於本發明之固態口服醫藥劑型的適宜賦形劑（包括緩衝劑、填充劑、潤滑劑、界面活性劑、黏合劑及崩解劑）為如前所述。如上所述，於一些實施例中，固態口服醫藥劑型之活性成份含有酸性部份基團。如上所述，於一些其他實施例中，活性成份為通式（A)化合物、通式⑴化合物、或通式 (A)化合物或通式（I)之醫藥上可接受的鹽。〇於一些實施例中，固態口服醫藥劑型之活性成份為通式 (A)化合物或通式（I)之晶體形式。於一些其他實施例中，固態口服醫藥劑型之活性成份為通式（A)化合物或通式⑴ 之醫藥上可接受的鹽之晶體形式。關於通式（A)或通式⑴ 化合物之醫藥上可接受的鹽及其晶體形式可參見美國公開案第2008/0167292號、及於2010年2月19日申請之美國專利申請案第61/306,047號，其全文係以引用的方式併入文中〇 148336.doc 35· 201100127 於另一實施例中，固態口服醫藥劑型之活性成份為4_ {[9 -氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基）-5 Η-°密咬并[5，4-d] [2]苯并氮呼-2-基]胺基}-2 -甲氧基苯甲酸納（化合物1)、或其晶體形式。於另一實施例中，固態口服醫藥劑型之活性成份為4_ {[9-氣-7-(2-氟-6-甲氧基苯基）-5H-嘧咬并[5,4-d] [2]苯并氮呼-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉（化合物”單水合物。於另一實施例中，固態口服醫藥劑型之活性成份為4_ {[9_氯_ 7-(2-氟-6-甲氧基苯基）-5m咬并[5,4-d][2]苯并氮呼-2-基]胺基}-2-曱氧基苯甲酸納（化合物1)多晶型2，其說明於美國公開案第2008/0167292號、及於2010年2月19日申請之美國專利申請案第61/306,047號中，其全文以引用的方式併入文中。可用作膜衣之適宜材料包括但不限於〇padry⑧（羥丙基曱基纖維素PEG)(Colorcon, West Point, PA)、Opadry® 11(聚乙烯基醇、PEG、滑石、及二氧化鈦）、〇padry⑧fx、 Opadry® amb、及其混合物。於一些實施例中，膜衣材料為Opadry®、〇padry® II、或其混合物。於一些實施例中’膜衣材料為Opadry® II。於一些實施例中，膜衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約0 w/w%至約1〇 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分（包括包衣）。於其他實施例中，膜衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約〇 w/w〇/〇至約8 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分（包括包衣）。於其他貫施例中，膜衣材料的含量占固態口服醫藥劑型之 148336.doc • 36 · 201100127 約 0 w/w%至約 6 w/w%、或約 0.5 w/w%至 5.5 w/w%、或約 1.0 w/w°/。至 5.0 w/w%、或約 1.5 w/w% 至 4.5 w/w%、或約 2.0 w/w%至4·0 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑之所有組分（包括包衣）。於其他實施例中，膜衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約3.6 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分（包括包衣）。可用作腸衣之適宜材料包括但不限於Acry卜EZE®(甲基丙烯酸共聚物、滑石、SLS、二氧化鈦、碳酸氫鈉、矽石棒樣酉夂二乙基酉曰）（Colorcon，West Point, PA)、乙酸敌酸纖維素（CAP)、丙烯酸甲酯-甲基丙稀酸共聚物、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、酞酸羥丙基曱基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素（羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯）、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯（PVAP)、曱基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、及其混合物。於一些實施例中，腸衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約0 w/W%至約20 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分（包括包衣）。於其他實施例中，腸衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約〇 w/w%至約18 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有组分（包括包衣）。於其他實施例中，腸衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約〇 w/w。/。至約 15 w/w%、或約 5 w/w%至 13 w/w%、或約 7 咖〇/。至約U w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之鍵劑的所有組分（包括包衣）。於其他實施例中，腸衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約9.4 w/w%，其中總重量包括經包 148336.doc •37- 201100127 覆包衣之錠劑的所有組分（包括包衣）。於另一實施例中，固態口服醫藥劑型包括約1 w/w%至約60 w/w°/〇之化合物1、或其晶體形式、約10 w/w%至約80 w/w%之碳酸氫鈉、約1 0 w/w°/〇至約80 w/w%之微晶纖維素、約0 w/w%至約5 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約0 w/w°/〇至約5 w/w%之月桂基硫酸鈉、約0 w/w%至約20 w/w%之聚乙稀π比洛σ定酮、約〇 w/w%至約20 w/w%之交聯缓甲基纖維素納、約0 w/w%至約10 w/w%之膜衣、及約0 w/w%至約20 w/w%之腸衣。於另一實施例中，固態口服醫藥劑型包括約1 w/w%至約30 w/w%之化合物1、或其晶體形式、約30 w/w%至約60 w/w°/〇之石炭酸氫納、及約20 w/w%至約60 w/w%之微晶纖維素、約1 w/w%至約3 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約0 w/w°/〇至約3 w/w%之月桂基硫酸鈉、約0 w/w%至約10 w/w%之聚乙稀0比°各α定酮、約0 w/w%至約1 5 w/w%之交聯缓曱基纖維素鈉、約0.5 w/w%至約5.5 w/w%之膜衣、及約5 w/w%至約 1 3 w/w%之腸衣。於另一實施例中，固態口服醫藥劑型包括約10 w/w%至約16 w/w%之化合物1、或其晶體形式、約28 w/w%至約40 w/w°/。之礙酸氳鈉、約3 5 w/w%至約45 w/w%之微晶纖維素、約1 w/w%至約2 w/w%之富馬酸硬脂納、約1 w/w%至約2 w/w%之月桂基硫酸納、約3 w/w%至約7 w/w%之聚乙稀。比σ各。定酮、約5 w/w%至約10 w/w%之交聯叛曱基纖維素納、約2 w/w%至約4 w/w%之膜衣、及約7 w/w%至約11 148336.doc -38- 201100127 w/w%之腸衣。於另一實施例中，固態口服醫藥劑型包括約11.9 w/w% 之化合物1、或其晶體形式、約26.1 w/w%之碳酸氫鈉、及約35.1 w/w%之微晶纖維素、約0.9 w/w%之富馬酸硬脂納、約1.7 w/w%之月桂基硫酸鈉、約4.4 w/w%之聚乙浠0比 11各σ定酮、約7.0 w/w%之交聯叛甲基纖維素納、約3.6 w/w% 之Opadry®透明包衣、及約9.4 w/w°/〇之Acryl-EZE®白色腸衣，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分（包括〇包衣）。本發明醫藥組合物包括通式（A)化合物、或其醫藥上可接受的鹽、通式（I)化合物、或其醫藥上可接受的鹽及化合物1、或其晶體形式，且特別適用於與由有絲分裂激酶所介導之疾病、病症或病狀相關之治療應用，特定言之，由 Aurora激酶介導之疾病、病症或病狀。抑制有絲分裂激酶活性可用於治療涉及細胞存活、增殖、及轉移的許多疾病，包括癌症、及其他細胞增生性疾病。〇因此，本發明之一態樣提供一種治療由Aurora激酶介導之病症之方法，其係藉由投與治療有效量之本發明醫藥組合物。如文中所用，術語「由Aurora激酶介導之病症」包括由Aurora激酶表現或其活性增加所引起，或以此為特徵、或需要Aurora激酶活性之任一病症、疾病或病狀。術語「由Aurora激酶介導之病症」亦包括可因抑制Aurora激酶活性而受益之任一病症、疾病或病狀。由Aurora激酶介導之病症包括增生性疾病。增生性疾病之非限制性實例包 148336.doc -39- 201100127 括慢性發炎性增生性病症’例如牛皮癬及類風濕性關節炎，增生性眼病，例如糖尿病性視網膜病變；良性增生性病症，例如血管瘤；及癌症。癌症之非限制性實例包括結腸直腸癌、印巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌、及胰癌。、口服醫藥劑型之物理及化學安定性可由常用方法測試，例如測量溶解或崩解時間、或水分含量、或於不同溫度下，貝丁存不同時間之後，分析活性成份或降解產物。 π可依任—可有效治療疾病之用量投與根據本發明方法製仔之醫藥組合物。在不同受檢者之間，所需之確切用量不同，其取決於受檢者之種族、年齡、及一般狀態、⑭之 !重程度、特定之活性分成、其投與方式、等。較佳將醫樂組合物調配成口服醫藥劑型，以便於投與及使劑量均 -。如文中所用’表達方式「單位劑型」係指適於投盘受檢者之物理上離散之藥劑單位。然而，咸瞭解，本發明醫二合物之總曰劑量係由主治醫生在完整醫學判斷範圍内 =。用於任一特定受檢者之特定有效劑量將取決於多種 d’卜ί括計畫治療之疾病及疾病之嚴重程度，·所使用之齡:物之活性，所使用之特定組合物·受檢者之年用之般健康狀態、性別及飲食；投與時間、所使二化口物之排泄速率·治療持續時間；與所使用之 ==使用或同時使用之藥物、及醫學技術中所熟知之類似因素。實施單位劑型包括約img至約25〇呵之活於一些其他實施例中，單位劑型包括約5mg至約 148336.doc -40- 201100127 200 mg之活性成份。於一些其他實施例中，單位劑型包括約10 mg至約150 mg之活性成份。於一些其他實施例中，單位劑型包括約10 mg至約100 mg之活性成份。爲了更全面瞭解本發明，出示以下製備實例。該等實例闡述如何製造或測試特定組合物，且其無意於以任何方式限制本發明之範圍。實例可根據於美國公開案第2008/0167292號或20 10年2月19 〇日申請之美國專利申請案第61/306,047號（其全文以引用的方式併入文中）所述之合成方法製得4-{ [9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呼-2-基]胺基卜2-甲氧基苯曱酸鈉（化合物1)、及其晶體形式。其中化合物1係用於以下實例，該術語應理解為係指化合物1、或其晶體形式。可利用本發明方法製得之醫藥組合物實例示於以下實例中〇 ◎ 實例1 :醫藥組成示於下表1中材料功能組成(w/w%) 化合物1 藥物 3.6 月桂基硫酸鈉界面活性劑 2.0 微晶纖維素填充劑 50.4 聚乙烯吡咯啶酮黏合劑 5.0 交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(顆粒内） 5.0 碳酸氫鈉緩衝劑 30.0 交聯羧曱基纖維素鈉崩解劑(顆粒外） 3.0 富馬酸硬脂鈉潤滑劑 1.0 表1 :醫藥組成 148336.doc • 41 201100127 實例2:醫藥組成示於下表2中材料功能組成(w/w%) 化合物1 藥物 2.0 月桂基硫酸鈉界面活性劑 1.1 微晶纖維素填充劑 27.5 聚乙烯吡咯啶酮黏合劑 2.7 交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(顆粒内） 2.7 碳酸氫鈉緩衝劑 60.0 交聯羧曱基纖維素鈉崩解劑(顆粒外） 3.0 富馬酸硬脂鈉潤滑劑 1.0 表2 :醫藥組成實例3:醫藥組成示於下表3中材料功能組成(w/w%) 化合物1 藥物 21.9 月桂基硫酸鈉界面活性劑 2.0 微晶纖維素填充劑 33.6 聚乙烯吡咯啶酮黏合劑 1.5 交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(顆粒内） 5.0 碳酸氮納緩衝劑 30.0 交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(顆粒外） 5.0 富馬酸硬脂鈉潤滑劑 1.0 表3 :醫藥組成實例4:藉由如下方法製得1.0 kg批量顆粒。於Diosna P1-6高剪力濕式造粒機中過篩化合物1(0.06 kg)並與微晶纖維素（0.79 kg)摻合。聚乙烯吡咯啶酮（0.08 kg)及交聯羧甲基纖維素鈉（0.08 kg)過篩後，加至造粒機。利用蠕動泵，依50 g/分鐘之預定喷霧速率喷出造粒液 148336.doc -42- 201100127 (水）。當達到終點，即濕法造粒之材料中之水分含量為約 38.5%時，過篩所得濕性顆粒，且隨後利用GPCG-1流體化床乾燥機乾燥。過篩所得經乾燥之顆粒並稱重。基於所獲得之重量進行計算，確定顆粒外組分之適宜含量。隨後，使過篩後之乾燥顆粒與碳酸氫鈉（30 w/w%)、交聯羧甲基纖維素納（3 w/w°/d)、及富馬酸硬脂納（1 w/w°/〇)摻合，產生組分如表4所示之批量產物。材料功能組成(w/w%) 化合物1 藥物 3.6 微晶纖維素填充劑 52.4 聚乙烯吡咯啶酮黏合劑 5.0 交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(顆粒内） 5.0 破酸氫納緩衝劑 30.0 交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(顆粒外） 3.0 富馬酸硬脂鈉潤滑劑 1.0 表4 :醫藥組成

實例5 :藉由如下製程製得0.65 kg批量顆粒。於Diosna P1-6高剪力濕式造粒機中篩選化合物1(0.13 kg)，並與微晶纖維素（0.40 kg)掺合。月桂基硫酸鈉（0.02 kg)、聚乙烯吡咯啶酮（0.05 kg)、及交聯羧甲基纖維素鈉 (0.05 kg)過篩後，加至造粒機中。利用蠕動泵，依35 g/分鐘之預定喷霧速率喷射造粒液（水）。當達到終點，即濕法造粒之材料的水分含量為約37.5%時，過篩所得濕性顆粒，且隨後利用GPCG-1流體化床乾燥機乾燥。過篩所得經乾燥之顆粒，並稱重。基於所獲得之重量進行計算，確 148336.doc -43 - 201100127 定顆粒外組分之適當含量。隨後，使過篩之乾燥顆粒與碳酸氫鈉（30 w/w%)、交聯羧曱基纖維素鈉（3 w/w%)、及富馬酸硬脂鈉（1 w/w%)掺合，產生組分如表5所示之批量產物。材料功能組成(w/w%) 化合物1 藥物 13.6 月桂基硫酸鈉界面活性劑 2.0 微晶纖維素填充劑 40.4 聚乙烯吡咯啶酮黏合劑 5.0 交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(顆粒内） 5.0 碳酸氫納緩衝劑 30.0 交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(顆粒外） 3.0 富馬酸硬脂鈉潤滑劑 1.0 表5 :醫藥組成實例6 :藉由如下方法製得4.8 kg批量顆粒。通過14網目篩網過篩化合物1(0.64 kg)，並於PMA25/65 高剪力濕式造粒機中，使其與微晶纖維素（1.95 kg)、月桂基硫酸鈉（0.1 kg)、聚乙烯吡咯啶酮（0.24 kg)、及交聯羧甲基纖維素鈉（0.24 kg)摻合。利用蠕動泵，依180-235 g/分鐘之預定喷霧速率喷灑純水。於該製程中共喷灑1 kg純水。當達到終點，即濕法造粒之材料的水分含量為約25% 時，過篩所得濕性顆粒，且隨後利用GPCG-1流體化床乾燥機乾燥。過篩所得經乾燥之顆粒，並稱重。基於所得重量進行計算，確定顆粒外組分之適當含量。隨後使經過篩之乾燥顆粒與碳酸氫鈉（30 w/w%)、交聯羧曱基纖維素鈉 148336.doc -44 - 201100127 (3 w/w°/〇)、及富馬酸硬脂鈉（1 w/w%)摻合，產生組分如表 5所示之批量產物。實例7 :藉由如下製程製得4.8 kg批量顆粒。通過14網目篩網過篩化合物1(0.64 kg)，並於PMA25/65 高剪力濕式造粒機中使其與微晶纖維素（1.95 kg)、月桂基硫酸鈉（0.1 kg)、聚乙烯吡咯啶酮（0.24 kg)、及交聯羧曱基纖維素鈉（0.24 kg)摻合。利用蠕動泵，依242 g/分鐘之預定噴霧速率喷灑純水。於該製程中共喷灑0.8 kg純水。於〇該實例中，在喷灑水後進行2分鐘濕式造粒。當達到終點，即經濕法造粒之材料的水分含量為約20%時，過篩所得濕性顆粒，且隨後利用GPCG-1流體化床乾燥機乾燥。過篩所得經乾燥之顆粒並稱重。基於所得重量進行計算，確定顆粒外組分之適當含量。隨後使過筛、乾燥之顆粒與碳酸氫納（30 w/w%)、交聯叛甲基纖維素納（3 w/w°/〇)、及富馬酸硬脂鈉（1 w/w°/〇)摻合，產生組分如表5所示之批量產物。〇實例8 :藉由如下製程製得4.8 kg批量顆粒。通過14網目筛網過篩化合物1(0.64 kg)，並於PMA25/65 高剪力濕式造粒機中使其與微晶纖維素（1.95 kg)、月桂基硫酸鈉（0.1 kg)、聚乙烯吡咯啶酮（0.24 kg)、及交聯羧甲基纖維素鈉（0.24 kg)摻合。利用蠕動泵，依200 g/分鐘至254 g/分鐘之預定喷霧速率喷灑純水。於該製程中共噴灑0.8 kg純水。當達到終點，即經濕法造粒之材料的水分含量為約20%時，過篩所得濕性顆粒，且隨後利用GPCG-1流體化 148336.doc -45· 201100127 床乾燥機乾燥。過篩所得經乾燥之顆粒，並稱重。基於所得重量進行計算，確定顆粒外組分之適當含量。隨後使過篩、乾燥之顆粒與碳酸氫鈉（30 w/w°/〇)、交聯羧曱基纖維素鈉（3 w/w°/〇)、及富馬酸硬脂鈉（1 w/w%)摻合，產生組分如表5所示之批量產物。實例9 :將實例5中之所得最終摻合顆粒裝入具有7/32” 標準圓形凹槽工具之Piccola 10站式錠劑擠壓機。壓實顆粒，製得每一鍵劑之總重量為8 0 mg之鍵劑（化合物1之劑量為10 mg)。利用Vector LDCS帶孔盤式包衣機，使所得錠劑包覆第一種包衣Opadry®透明包衣、及第二種包衣 Acryl-EZE®白色腸衣。所得包覆腸衣之錠劑的組分示於下表6中。獲自實例5之最終摻合顆粒亦用於形成下表7及8中所示之鍵劑組合物。材料功能 mg/鍵劑化合物1 藥物 10.9 月桂基硫酸鈉界面活性劑 1.6 微晶纖維素填充劑 32.3 聚乙烯0比哈咬酮黏合劑 4.0 交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(顆粒内） 4.0 碳酸氫納緩衝劑 24.0 交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(顆粒外） 2.4 富馬酸硬脂鈉潤滑劑 0.8 總核心键劑重量(mg) 80.0 Opadry^透明包衣膜衣 3.3 Acryl-EZE®白色腸衣腸衣 8.6 包括包衣之總錠劑重量(mg) 91.9 表6 :錠劑組成 148336.doc -46- 201100127 實例ίο :錠劑組分示於下表7中材料功能 mg/旋劑化合物1 藥物 -—------- 54.5 月桂基硫酸鈉界面活性劑 8.0 微晶纖維素填充劑 161.5 聚乙烯吡咯啶酮黏合劑 20.0 交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(顆粒内） 20.0 碳酸氫鈉緩衝劑 120.0 交聯羧曱基纖維素鈉崩解劑(顆粒外） 12.0 富馬酸硬脂鈉潤滑劑 4.0 總核心錠多 hi.量(mg) 400.0 Opadry ®透明包衣膜衣 16.8 Acryl-EZE®白色腸衣腸衣 43.8 包括包衣之總核心錠劑重量(mg) 460.6 表7 :錠劑組成實例11 :錠劑組分示於下表8中材料 mg/錠劑化合物1 藥物 109 η 月桂基硫酸鈉一界面活性劑 16 π 微晶纖維素 ___劑 70^ π 聚乙烯吡咯啶酮點合劑 40.0 ---- 4Π Π 交聯羧甲基纖維素鈉 ___ 破酸氫納一——劑 t*U.U 交聯羧曱基纖維素鈉 __一~粒外） ZHU.U 0/1 Λ 富馬酸硬脂鈉 ——滑劑 Ο Λ 總錠劑重量(mg) -- ------!~-------__ O.U Qnn λ Opadry透明包衣 ——衣〇υυ.υ ΊΊ λ Acryl-EZE®白色腸衣包括包衣之總核心疑劑重量—— 86.0 919.0 表8 :錠劑魬成實例12 ·藉由如下製程製付1 .〇 “批量顆粒。過篩化合物1(0.04 kg)’並於4夸脫PK摻合機中，使其與微晶纖維素 148336.doc • 47- 201100127 (0.5 5 kg)、碳酸氫鈉（0.32 kg)及交聯羧曱基纖維素鈉（0.05 kg)掺合。隨後轉移摻合混合物至GPCG-1流體化床造粒機。混合聚乙烯吡咯啶酮（0.05 kg)與水（0.3 kg)，製得黏合劑溶液。利用蠕動泵，依21 g/分鐘之預定喷霧速率喷灑黏合劑溶液。當黏合劑溶液全部噴入GPCG-1流體化床造粒機時，於GPCG-1流體化床造粒機中持續進行乾燥製程，直至獲得預定產物及排放溫度。過_所得經乾燥之顆粒並稱重。基於所得重量進行計算，確定顆粒外組分之適當含量。隨後使經過篩、乾燥之顆粒與交聯羧曱基纖維素鈉（3 w/w%)、及富馬酸硬脂鈉（1 w/w%)摻合，產生組分如下表 9所示之批量產物。材料功能組成(w/w%) 化合物1 藥物 3.6 微晶纖維素填充劑 52.4 聚乙烯°比°各。定酮黏合劑 5.0 交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(顆粒内） 5.0 碳酸氫鈉緩衝劑 30.0 交聯羧曱基纖維素鈉崩解劑(顆粒外） 3.0 富馬酸硬脂鈉潤滑劑 1.0 表9 :醫藥組成雖然吾人已闡述許多本發明之實施例，但是咸明瞭，可改變吾人之基礎實例，以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此，咸瞭解，本發明之範圍係由隨附之專利申請範圍限定，而並非以舉例方式所述之特定實施例。 148336.doc •48-

Claims

201100127 七、申請專利範圍： 1. 一種製備醫藥組合物之之方法，包括如下步驟·· (a-Ι)於適宜溶劑存 .a ^ 存在下，使至少一種活性成份、及視需要選用之一種啖客接 .玥工 —種醫藥上可接受賦形剤（獨立選自 . 及朋解劑組成之群）濕法造粒，形成濕性混合物； (a-2)乾無步驟（a·!)中之濕性混合物，形成乾燥顆粒； (a-3)研磨步驟（a_2)中〇之乾蚝顆粒，形成經研磨之顆粒；及 Λ ()摻口步驟（a-3)中之經研磨之顆粒與缓衝劑及視需要選用之-種或多種醫藥上可接受的賦形劑（獨立選自界面活性劑、黏合劑、崩解劑、潤㈣及助㈣群）；其中於步驟（a_l)、步驟（4 V, ^ )π騍（a_4)、或步驟（a-Ι)及（a-4)期間添加填充劑。 2·如請求項1之方法，盆中砵古、土、# ^ ,, 八方法進一步包括步驟（b-Ι)將步驟（a-4)中之所得混合物裝入膠囊内。 3. 如請求们之方法’其中於步驟(“)期間添加潤滑劑，且其中該方法進-步包括步驟（e_ i)使獲自步驟（a_句之混合物壓錠形成錠劑。 4. 如請求項3之$法，其中該方法進一步包括步驟（μ)包覆獲自步驟（c-1)之錠劑。 5. 如請求項4之方法，其中該㈣包覆包衣步驟包括為獲自步驟（c-1)之錠劑包覆膜衣及包覆腸衣。 148336.doc 201100127 6·如請求項1之方法，其中於該濕式造粒步驟之前進行步驟（a-Ο)乾法摻合至少一種活性成份、及視需要選用之一種或多種醫藥上可接受的賦形劑（獨立選自界面活性劑、黏合劑、崩解劑、及填充劑組成之群中）。 7.如請求項1之方法，其中該活性成份為通式（A)化合物、或其醫藥上可接受的鹽：

(A) 其中： R為氫、或Rf 1與Rf2 —起形成鍵結； Rf2為氫、或Rf2與Rn或RX 一起形成鍵結；及R各獨立地為氫、氟、或視需要經取代之c 1 6脂族基；或rx與及與其連接之碳原子一起形成視需要經取代之3-員至6-員環脂族環；或…與]^2 一起形成鍵結； G為虱、視需要經取代之脂族基、或環叫當Rfi為氫時）；及G為氫、_OR5、_n(r4)2、_sr5、視需要經取代之脂姐族基、或環B(當起形成鍵結時）； "^為、、'工取代或未經取代之5•員或6_員芳基、雜芳基、環月旨族、或雜環； W為紅取代或未經取代之芳基、雜芳基、雜環基、或 148336.doc 201100127 環脂族環； % c為經取代或未經取代方基、雜方基、雜環基、或環脂族環； Ra為氫、·0：⑼、_C〇2Rl、_s〇2Rl、或具有仏2個獨立地選自R3或R7之取代基的^3脂族基； Re 為氫、.⑽、_n(r4)2、★、视4c(〇)r5、_nr4c(〇)n(r4)2 Ο ❹ _NR4C〇2R6、-N(R4)S〇2R6、娜4)s〇2N(r4)2、或視需要經R3或R7取代之Cl.3脂族基； R為Cm脂族基、或視需要經取代之芳基、雜芳基、或雜環基團；各R獨立選自如下組成之群中：_鹵素' _〇H、_〇(Cw烷基）、-CN、-N(R4)2、_C(0)(Cl 3 烷基）、_c〇2H、 -CC^Cu 烷基）、_c(〇)NH2、及-CCC^Ni^Cu 烷基）；各R獨立為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基 '雜芳基、或雜環基團；或位於同一氮原子上之兩個R4與氮原子一起形成視需要經取代之5_員至6_員雜芳基或4_ 員至8-員雜環’其具有除氮原子以外之選自n、〇、及 S之0至2個環雜原子；各R5獨立地為氳、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基團；各R6獨立地為視需要經取代之脂族基或芳基；各R7獨立地為視需要經取代之芳基、雜環基、或雜芳基。 8.如請求項7之方法，其中該活性成份為通式（I)化合物、 148336.doc 201100127 或其醫藥上可接受鹽：

其中： V係選自以下組成之群中：Cn3脂族I、、氟脂族基、-R1、-T-R1、-R2、及_丁_尺2 ; T為視需要經氟取代之Cl3伸烷基鏈； R1為視需要經取代之芳基、雜芳基、或雜環基； R2係選自以下組成之群中：鹵素、_CsC_r3、 R3、-N(r4)2、及-0R5 ; R3為氫、或視需要經取代之脂族基、歹I、雜方基、或雜環基；各R獨立地為氫、或視需要經取代之脂族芙、芳基、雜方基、或雜環基；或位於同一氣原子上之兩個R4與氣原子-起形成視需要經取代之％員至 6-員雜芳基或4-員至8_員雜環，其具有除氮原子 5以外之0至2個選自N、〇、及S之環雜原子； R為虱、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基； Rb係選自以下組成之群中：氟、氣、_c札、 148336.doc 201100127 -〇H、-OCH3、-OCF3、-〇CH2CH3、及 _〇CH2CF3。 9.如請求項1之方法，其中該活性成份為4_{[9_氣_7_(2_氟· 6_甲氧基苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呼-2-基]胺基卜2_甲氧基苯甲酸鈉、或其晶體形式。 ίο.如叫求項1之方法，其中該填充劑係於步驟（a l)期間添加。 11 ·如β求項1之方法，其中該填充劑係於步驟（a_4)期間添加。〇 I2.如請求項1之方法，其中該填充劑係選自以下組成之群中：乳糖、微晶纖維素、甘露醇、乙基纖維素、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、磷酸鈣、纖維素粉末、矽化微晶纖維素、及異麥芽糖。 13. 如請求項i之方法，其中步驟（a l)或步驟（a 4)中之該界面活性劑係選自以下組成之群中：月桂基硫酸鈉、十二烧基Λιι_酸納、t山梨醇i曰、泊洛沙姆（p〇l〇xamer)、及單油酸甘油g旨。 14. 如請求項丨之方法，其中步驟（a l)或步驟（a 4)中之該黏合劑係選自以下組成之群中：聚乙烯吡咯啶酮、乙基纖維素、麥芽糖海藻酸鈉、羥丙基曱基纖維素、硬脂酸、及預糊化澱粉。 15. 如請求項丨之方法，其中步驟（a-1)及/或步驟（a_4)中之該崩解劑係自由以下組成之群中選出：膠態二氧化矽、纖維素粉末、矽酸鈣、交聯聚維酮、海藻酸鈣、甲基纖維素、殼多醣、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧 148336.doc 201100127 甲基粉、海_酸鈉、搬粉乙醇酸鈉、及預糊化殿粉。 16.如明求項【之方法’纟中該潤滑劑係選自以下組成之鮮中/月石、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂納、山茶酸甘油嗤、氫化植物油、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯基醇、及月桂基硫酸鎂。 17.如吻求項丨之方法，其中該助流劑係選自以下組成之群中.一氧化矽、膠態二氧化矽、三鹼價磷酸鈣、硬脂酸鎮一妙酸鎂、纖維素粉末、滑石、及澱粉。 18_如明求項丨之方法，其中該緩衝劑係選自以下組成之群中.碳酸氫鈉、磷酸二氳鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、及碳酸鉀。 19.如請求項丨之方法，其中經步驟（a4)之後所產生之該醫藥組合物包括約1 w/w%至約6〇 w/w%之活性成份、約^ 〇 w/w°/❶至約80 w/w%之緩衝劑 '及約1〇 w/w%至約8〇 W/W%之填充劑。 20. 如請求項19之方法，其中該醫藥組合物包括約2 w/w%至約22 w/w%之活性成份，其中該活性成份為4{[9氯-7_ (2-氟-6-曱氧基笨基）-5H-嘧啶并[5,4_d][2]苯并氮呼-2_ 基]胺基}-2-曱氧基苯甲酸納、或其晶體形式。 21. 如請求項19之方法，其中該醫藥組合物包括約1〇 w/w% 至約60 w/w°/。之缓衝劑’其中該緩衝劑為碳酸氫鈉。 22·如請求項19之方法，其中該醫藥組合物包括約27 w/w% 至約53 w/w°/❶之填充劑’其中該填充劑為微晶纖維素。 23.如請求項19之方法’其中該醫藥組合物進一步包括約〇 148336.doc 201100127 w/w%至約3 w/w%之潤滑劑，其中該潤滑劑為富馬酸硬脂鈉。 24. 如請求項19之方法，其中經步驟（a_4)之後所製得之該醫藥組合物進一步包括約〇 w/w%至約5 w/w%之界面活性劑 '約0 w/w°/〇至約20 w/w%之黏合劑、及約〇 w/w%至約 20 w/w%之崩解劑。 25. 如請求項24之方法，其中於步驟（a l)期間添加崩解劑總量之約30%至約70%，且於步驟（a_4)期間添加崩解劑總量之約30%至約70%。 26·如#求項丨之方法，其中步驟丨）中之該溶劑係選自以下組成之群中：水、乙醇、及丙酮。 27·如請求項1之方法造粒步驟。 28.如請求項1之方法燥步驟。其中於高剪力造粒機中進行該濕法其中於流體化床造粒機中進行該乾〇 29. 一種醫藥組合物方法製得。其中該醫藥組合物係由請求項i中之性成份為通式（A)化 30.如請求項29之醫藥組合物，其中該活合物'或其醫藥上可接受的鹽：

148336.doc 201100127 其中： Rfl為氫、或Rfl與Rf2 —起形成鍵結； R:2為氫、或與Rn或RX—起形成鍵結； Rx及各獨立地為氫、氟、或視需要經取代之c“ 基；或1^與1^及與其連接之破周 ' H狀<原子—起形成視需要取代之3-員至6_員環脂族環；或R、Rf2 一起形成鍵 G為氫、視需要經取代之脂族基、或環b(當Rfl為氣旬. 及G為氫、冰、_n(r4)2、舰5、視需要經取代之於族基、或環B(當與Rn—起形成鍵結時）；曰環A為經取代或未經取代之5_員或6_員芳基、雜芳基、環脂族、或雜環；環B為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、雜環基、或 %*脂族環；環C為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、雜環基、或環脂族環； R 為氫、-(:(0)111、-C02Ri、-SC^R1、或具有〇至 2個獨立地選自R3或R7之取代基的Cl_3脂族基； R 為氫、-OR5、-N(R4)2、-SR5、_NR4C(0)R5、-NR4C(0)N(R4)2、 -NR4C02R6、-N(R4)S02R6、-N(R4)S02N(R4)2、或視需要經R3或R7取代之Ci.3脂族基；以為CN6脂族基、或視需要經取代之芳基、雜芳基、或雜環基團；各R3獨立選自如下組成之群中：-鹵素、-OH、-CHCw烷基）、-CN、-N(R4)2、_c(〇)(C卜3 烷基）、-C02H、 148336.doc 201100127 -COJCu烷基）、-C(0)NH2、及-C^CONHCCu烷基）；各R4獨立地為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基團；或位於同一氮原子上之兩個R4與氮原子一起形成視需要經取代之5_員至6_員雜芳基或 4-員至8-員雜環，其具有除氮原子以外之選自N、〇、及S之〇至2個環雜原子；各R5獨立地為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基團； Ο 31. 各R獨立地為視需要經取代之脂族基或芳基；各R7獨立地為視需要經取代之芳基、雜環基、或雜芳基。如印求項30之醫藥組合物，其中該活性成份為通式⑴化合物、或其醫藥上可接受鹽：

^係選自以下組成之群中：Cw脂族基、Cl_3氟脂族基、-R1、-T-R1、_R2、及 _t r2 ; 〇 T為視需要經氟取代之C13伸烷基鏈； R為視需要經取代之芳基、雜芳基、或雜環基； 148336.doc 201100127 'C=C-R3 > 芳基、雜芳 R2係選自以下組成之群中：_素 -CH=CH-r3、_n(r4)2、及 _〇r5;、 R3為氫、或視需要經取代之脂族基基、或雜環基； R獨立地為氫、或視需要經 ^ n之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基；或位卜〜视於问—鼠原子上之兩個R4與氮；^ + _ & # 士、# 虱原千起形成視需要經取代之5_員至 6_員雜芳基或4-員至8-員雜環，i ,、，& ，、具有除氮原子 5以外之0至2個選自N、〇、及S之環雜原子； R5為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基； T R係選自以下組成之群中：a、氣、韻” eh、 OH ^ -0CH3 > -ocf3 > -och2ch3 > a-och2cf3 o 32. 33. 34. 如請求項31之醫藥組合物，纟中該活性成份為4_{[9_氣_ 7-(2-氟-心甲氧基苯基）_5H_嘧啶并[5 4_d][2]苯并氮呼-2_ 基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉、或其晶體形式。如請求項29之醫藥組合物，其中該緩衝劑為碳酸氫鈉。如研求項29之醫藥組合物’其包括約1 w/w%至约60 讯/评0/〇之4-{[9-氣-7-(2-氟-6-曱氧基苯基）-511-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呼-2-基]胺基}-2-甲氧基苯曱酸鈉、或其晶體形式、約10 w/w%至約80 w/w%之碳酸氫鈉、約10 w/w% 至約80 w/w%之微晶纖維素、約〇 w/w%至約5 w/w%之富馬酸硬脂納、約0 w/w%至約5 w/w%之月桂基硫酸納、約0 w/w%至約20 w/w%之聚乙烯。比哈σ定酮、及約0 w/w% 148336.doc -i〇. 201100127 至約20 w/w%之交聯羧甲基纖維素鈉。 35.如請求項29之醫藥組合物，其包括約13.6 w/w%之4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呼-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉、或其晶體形式、約 3 0.0 w/w°/〇之碳酸氫鈉、及約40.4 w/w°/〇之微晶纖維素、 * 約1 ·0 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約2.0 w/w%之月桂基硫酸納、約5.0 w/w%之聚乙烯。比洛°定酮、及約8.0 w/w%之交聯羧甲基纖維素鈉。〇 36.如請求項35之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為固態口服醫藥劑型。 37.如請求項36之醫藥組合物，其中該固態口服醫藥劑型為旋劑。 3 8. —種醫藥組合物，其包括約1 w/w%至約60 w/w%之4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呼-2-基]胺基}-2-曱氧基苯甲酸鈉、或其晶體形式、約 10 w/w%至約80 w/w%之礙酸氫納、約10 w/w%至約80 ^ w/w%之微晶纖維素、約0 w/w%至約5 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約0 w/w°/〇至約5 w/w%之月桂基硫酸納、約0 . w/w%至約20 w/w%之聚乙稀β比σ各咬酮、及約0 w/w%至 . 約20 w/w°/〇之交聯叛甲基纖維素納、約0 w/w%至約10 w/w%之膜衣、及約0 w/w°/。至約20 w/w%之腸衣。 39. —種醫藥組合物，其包括約1 w/w%至約30 w/w%之4-{[9-氯-7-(2-氟-6-曱氧基苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呼-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉、或其晶體形式、約 148336.doc •11- 201100127 3 0 w/w%至約60 w/w%之碳酸氫納、及約20 w/w%至約60 w/w%之微晶纖維素、約1 w/w%至約3 w/w%之富馬酸硬脂納、約0 w/w%至約3 w/w%之月桂基硫酸納、約0 w/w%至約10 w/w%之聚乙烯°比0各°定酮、約0 w/w%至約 1 5 w/w%之交聯羧甲基纖維素納、約0.5 w/w%至約5.5 w/w%之膜衣、及約5 w/w%至約13 w/w%之腸衣。 40. —種醫藥組合物，其包括約11.9 w/w%之4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呼-2-基]胺基}-2-甲氧基苯曱酸鈉、或其晶體形式、約26.1 w/w%之石炭酸氫鈉、及約35.1 w/w%之微晶纖維素、約0.9 w/w°/〇之富馬酸硬脂鈉、約1 · 7 w/w%之月桂基硫酸納、約4 · 4 w/w%之聚乙烯。比11各咬酮、約7.0 w/w%之交聯叛甲基纖 '· _ ... 維素鈉、约3 .6 w/w%之Opadry⑧逸明包衣、及約9.4 w/w%之Acryl-EZE®白色腸衣，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分（包括包衣）。 148336.doc 201100127 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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