TW201043267A - In situ constituting a vaccine for administration to a predetermined herd of animals - Google Patents

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201043267 ♦ 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於組成專用疫苗以供給予動物群之方法，以 及能使該專用疫苗被組成之產製方法及用於該方法所形成 之多部分之套組。 【先前技術】 ❹ 許多疾病（或至少該等疾病之負面生理效應）係藉由 給予疫苗加以預防性或治療性治療，特別是當該等疾病係 微生物感染之結果，也就是微生物諸如細菌或病毒之感染 。該疫苗可能包含經減毒之活的微生物，該微生物能充分 地刺激該個體動物之免疫系統，但是同時具有受損之毒性 以致無法誘發該疾病之整套徵候。然而該「活的」疫苗通常 不被視爲對該個體動物（用語「動物」包括人）百分之百安 全’因爲該疫苗仍可能誘發疾病之徵候，對環境亦非百分 Ο 之百安全’因爲理論上該疫苗之基因資訊可與彼之天然對 應物的基因資訊混合，可能導致未知性質之新穎微生物。 因此，含有源自微生物之非活的抗原之疫苗有時候是首選 。該等非活的抗原可能舉例來說爲死的（全）微生物、該 等微生物之次單位（經萃取或重組表現）、失去活性之毒 素（類毒素）或其他代謝物（二者均經萃取或重組表現） 。非活的抗原除了本質上係安全的以外（舉例來說它們本 身無法感染個體動物），還有另一項重要的優點：非活的 抗原相當穩定而且相較於活的微生物比較不容易降解。如 -5- 201043267 一般所知的’要儲存活的微生物必須採取昂貴的技術，諸 如超低溫冷凍（至少低於_ 7 〇它，較佳地爲_〗9 6 t )或冷凍 胃燥°後者技術非常昂貴（因爲需要昂貴的儀器及長時間 處理等其他因素）’但允許微生物被儲存於例如4它長達 1至2年而不喪失或極少喪失存活性。非活的抗原之明顯 優點在於彼等不需要進行該些昂貴之保存處理，就能保持 相當長時間的穩定性。許多非活的抗原被儲存於亦供給予 目的使用之液體載劑中（諸如可能爲例如無菌水、磷酸緩 衝鹽水、氫氧化鋁懸浮液等之載劑）。以此方式，彼等可 被儲存數年之久且對於彼等在目標動物誘發適當免疫反應 之能力無不利影響。 以特別地獸醫業務中之疫苗而言，易於使用係一項重 要的因素。在這方面’較佳地在致病微生物自然感染通常 發生以前的時間點使用專用疫苗以利用此單一疫苗治療多 種特定健康風險是共同願望。除此之外，舉例來說在獸醫 業務中，疫苗接種計畫應遵守動物管理規範。特別是在動 物僅於有限之預定時間點（例如在某曰齡、在離乳時或運 送時）被處置（handled)之大型農場中，疫苗接種（至少 「例行性」疫苗接種）通常將僅於該計畫性處置一致之時間 發生。 先前技藝提供一些解決方案以符合以上提到之願望。 舉例來說，許多疫苗供應商具有組合式疫苗之產品。在該 疫苗中存有對應不同類微生物（即不同屬之微生物或在相 同屬中不同種之微生物）之抗原，以使該疫苗可被用來治 -6 - 201043267 療該些不同類微生物之感染。一般公認活的抗原不是組合 式疫苗之首選。活的抗原（例如經減毒之細菌或病毒）具 有相對較高之干擾風險，活的抗原通常也需要模擬自然感 染之特定給予途徑。此導致組合式疫苗以包含非活的抗原 爲首選之情況。該等組合式疫苗可能舉例來說包含對應多 達10種不同類微生物之抗原（例如Bravoxin® 10，可購 自荷蘭博克斯曼英特威/先靈寶雅動物保健公司）。這些 〇 組合式疫苗之具體優點爲方便使用及抗原之特定組合經（ 主管機關）核准之穩定性、療效及安全性。組合式疫苗之 缺點在於該疫苗之發展在想要具有特定組合以藉由僅使用 單一疫苗拮抗數種健康風險之願望被建立後可能需要數年 。另一項雖然較不嚴重之缺點係該疫苗中之抗原組合提供 超過該個體動物所需之更多健康保護。多餘的抗原可能對 該個體動物造成（小）威脅，同時這些抗原代表該疫苗之 總成本的一部分。因此沒有多餘抗原之組合式疫苗將爲首 Ο 選。 目前可獲得之替代性解決方案係共同給予僅包含對應 一類微生物之抗原的疫苗（被稱爲「單一疫苗」）。當採用 該解決方案時，通常同時給予2種或超過2種疫苗。較佳 地’該單一疫苗在即將給予前混合以減少給予之次數。優 點當然是沒有發展組合式疫苗之明確需求。只是必須建立 同時給予或甚至混合給予仍符合安全性及療效之合理需求 。若是如此，該解決方案提供可得到幾乎爲隨選之專用組 合式疫苗之機會。由於該疫苗可根據特定需求組成，因此 -7- 201043267 在立即保護需求與實際疫苗接種計畫之間不會有不匹配的 狀況°另外，組合式疫苗本質上較高之產製風險可被降低 。缺點係給予體積增加，特別是在給予前混合該等疫苗時 。一般來說，適當劑量之抗原係存在於1至2毫升之疫苗 。根據動物而定，單一位置之給予總體積的物理限制介於 2毫升（對於像是小型伴侶動物之動物而言）至1 0毫升（ 大型動物諸如牛）。此對可被混合之疫苗總數造成限制。 然而，另一項被提出之解決方案係於需要時單純使用 單一疫苗，也就是只有當察覺有健康威脅存在時才予以免 疫接種。此作法當然給予高度操作自由，且允許非常專一 之疫苗接種計畫。疫苗之干擾可被完全排除。然而，此策 略本質上代表免疫接種之次數相較於組合式疫苗增加。此 增加負責接種人員之工作負荷，且亦增加該個體動物之緊 迫。此外，保護通常在太晚的階段授予，因爲通常在每次 不同抗原免疫接種之間必須等待數週。該排在最後之抗原 因此通常只能在自然感染已發生時給予。在這種情況下， 免疫接種可能是多餘或甚至無效的。因此，該策略通常不 可行於健康照顧者之日常工作。 【發明內容】 發明摘要 我們需要能克服或至少減輕上述一或多個與先前技藝 解決方案有關之問題的經改善之解決方案’以供即時給予 專用疫苗以治療多種疾病。在這方面，一種組成疫苗以供 -8 - 201043267 給予預定動物群之方法已被提出，該方法包含提供一組多 種不同之非活的抗原（其中每種非活的抗原係呈凍乾型式 且包裝於容器中），提供一種對該等動物爲醫藥上可接受 之液體載劑，測定該動物群與微生物感染相關之健康風險 ，建立該組抗原中那一種或多種非活的抗原對應該等健康 風險，取得對應該一或多種非活的抗原之一或多個容器， 及將該一或多個容器中之凍乾內容物與該載劑混合以組成 〇 該疫苗。 就本發明而言，在實際給予即將發生前（因此通常在 該動物群所在之處）組成專用疫苗（對抗多種健康風險， 意即不同類微生物造成之多種感染）而不增加給予體積是 可能的。換句話說，該凍乾之非活的抗原可被溶解或懸浮 於該液體載劑中而不顯著增加（或甚至不增加）體積。除 此之外，由於每種非活的抗原係經分別製備及包裝，因此 製備風險極低。同時，取得許可證所必需符合之要求遠不 Ο 及實際商業化該等抗原於單一體積之液體載劑中之組合用 途的嚴格要求。因此上市時間可被縮短。本發明非常重要 之優點在於允許獲得其中含有即時且無多餘抗原之專用疫 苗’且無給予體積過大之缺點。這可如下述被了解：本發 明允許特定地評估預定動物群（個體動物之最少數量等於 1之群）之健康風險，接著決定由存在該組抗原中之一或 多種抗原所組成之那一種組合式疫苗特定地對應該等健康 風險（當然不排除該組合式疫苗拮抗少於所有預期之健康 風險）。該疫苗在此之後才藉由混合該凍乾抗原與該液體 -9 - 201043267 載劑而被實際組成。如此一來，在每種情況下可具有 、其中無多餘抗原且給予體積可接受之專用疫苗。 應注意的是該所需技術也就是冷凍乾燥（或凍乾 十年來已經廣爲週知，因此不需要進一步介紹或甚至 。然而’在疫苗製備之領域中，此昂貴技術僅被用於 活的疫苗。原因非常明顯：非活的疫苗不需要冷凍乾 獲得適當之穩定性，而且冷凍乾燥是相對昂貴之處理 。因此事實上在商業用途上不曾使用冷凍乾燥處理非 抗原。本發明之申請人値得讚揚之處在於了解到結合 的抗原與冷凍乾燥可帶來易於使用、專用且即時之疫 製劑的典型優點，同時減少先前技藝之組合式疫苗 有之生產及法規上之缺點。在适方面也注意到E P 6 1 3揭示經冷凍乾燥之個別抗原之用途及混合該冷 抗原以組成組合式疫苗。然而，該特定專利提供實際 完全組合式疫苗之解決方案’並不是關於能於原位組 用疫苗以拮抗預定動物群之特定健康威脅之解決方案 也應注意的是，當採用本發明時並沒有需要對抗 該考慮動物群之所有健康威脅的原則。要對抗那一種 健康威脅除其他因素之外可能取決於主管機關是否允 定抗原組合之商業/公眾用途、是否有科學性證據支 定組合之安全性及療效、該組合是否涉及微小風險、 抗原之數量是否超過可接受之數量（通常但不一定少 種）、是否有緊急狀況（較大組合可能因爲醫學觀點 接受）等。另外’本發明之不同步驟不需要依照該隨 即時 )數 解釋 保存 燥以 步驟 活的 非活 苗調 常具 )799 乾燥 生產 成專 〇 對應 實際 許特 持特 不同 於10 而被 附之 -10- 201043267 請求項所表達之順序採用，或者在不同步驟之間不需要任 何等待時間即可發生。舉例來說，本發明可始於評估特定 動物群之健康風險，之後獲得一組呈凍乾型式之（完整） 非活的抗原，然後選取（至少部分）對應該經識別之健康 風險之抗原。本發明亦可始於提供所有可得之抗原然後進 行評估。此大部分取決於採用此方法之執業人員所考慮之 方便性而定。另外，根據該執業人員所考慮之便利性，該 〇 疫苗可在疫苗接種應發生之數小時（或任何可接受之時間 )之前於原位調製（意即給予發生之處，例如該動物群所 在之農場），或在稍微較受控制之環境下調製，諸如醫師 或獸醫師之手術室中。另一選項是在實際疫苗接種發生之 前數小時或甚至數天混合該冷凍乾燥抗原（因爲並無干擾 風險或干擾風險極低），只有在即將免疫接種之前才將液 體載劑加入該混合物。各種可被考慮之計畫均屬於本發明 及隨附請求項之範圍內。 〇 本發明之詳細說明 定義 就本發明之意義而言，使用下列定義： 疫苗：適合應用於動物之組成物，該組成物包含一或 多種免疫有效量（意即能充分地刺激目標動物之免疫系統 以至少減少不論在免疫接種前或後之野生型微生物攻擊所 帶來的負面效應）之抗原（舉例來說死的完整微生物及/ 或彼之次單位，或任何其他物質諸如有機體之代謝物）及 -11 - 201043267 可任意選擇地包含免疫刺激劑（佐劑）’該抗原通常與醫 藥上可接受之載劑諸如包含水之液體組合’該組成物在給 予動物時誘發免疫反應以治療疾病或疾患’意即幫助疾病 或疾患之預防、改善或治療。一般來說’疫苗可利用該領 域已知之方法製造，該方法基本上包含混合該抗原（或包 含該抗原之組成物）與醫藥上可接受之載劑，例如液體載 劑諸如（可任意選擇地經緩衝之）水。可任意選擇地其它 物質諸如佐劑、穩定劑、黏度調節劑或其他成分根據該疫 苗之意圖用途或所需性質添加。許多型式適合經口或非經 腸免疫接種，特別是液體調製劑（含有溶解或懸浮抗原） 但亦包括固體調製劑諸如植入物或中間型式諸如供懸浮於 液體中之抗原之固體載劑。用於給予動物之適當（物理） 型式之疫苗已經爲人所知超過200年。 醫藥上可接受之載劑：任何在生理上相容及可被該目 標動物接受之溶劑、分散介質、包覆劑、抗細菌劑、抗真 菌劑、等張劑、吸收延遲劑或其他物質，例如除其他因素 以外藉由無菌製備者。該載劑（或乘載介質）之一些實例 係水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、細菌培養液、葡萄糖、甘 油、乙醇及該類似物以及彼等之組合。該載劑之調製劑可 藉由任何該領域已知之方法完成，例如藉由接上純液體諸 如水、添加適當緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液）及穩定劑（ 例如Β Η T或維生素C )及使該形成之產物無菌。如一般所 知’載劑之存在通常不是疫苗之療效所必要，但是其可能 顯著簡化該抗原之劑量及給予。 -12- 201043267 抗原：源自微生物之抗原性物質之總和。抗原啓動及 媒介對應免疫體之形成。細菌、病毒、原蟲及其他微生物 係重要的抗原來源。彼等可能舉例來說爲源自細胞外部表 面之蛋白質或多糖（例如莢膜抗原）、源自細胞內部之蛋 白質或多糖（例如體抗原或〇抗原）或源自鞭毛之蛋白質 或多糖（例如鞭毛抗原或Η抗原）。其他抗原舉例來說係 由細胞性微生物分泌或在微生物死亡或破碎期間被釋放至 0 培養基。後者抗原包括許多酶及毒素。 容器：在托架中之各別容置空間，例如在燒瓶、針筒 、袋子、泡殼、盒子等中之容置空間。從本發明的意義上 來說，單一托架可能包含多個容器。舉例來說，泡殼包裝 通常包含多個各別泡殼，每個泡殼在本發明之意義上爲一 容器。此對於包含多個各別容置空間之盒子或其他單位亦 爲真。 微生物性：關於或由微生物造成。 〇 佐劑：能促進或放大免疫事件之級聯中的特定過程之 物質，最終導致較佳免疫反應，也就是對抗原之整合身體 反應，特別是由淋巴細胞所媒介及通常涉及由特定抗體或 先前經敏感化之淋巴細胞辨識抗原之反應。佐劑通常不是 該特定過程發生所必要，但是佐劑促進或放大該過程。 凍乾顆粒：經冷凍乾燥之自我支持體，特別地具有顆 粒形狀（諸如穀粒）。 多部分之套組：一起使用以實現特定目的之物品（部 分）之組。該套組可能爲有形包裝（諸如包含許多品項之 -13- 201043267 盒子）但亦可能是無形包裝’諸如經由網路或其他發佈裝 置之組合用途之提案。 產製.以大規模製造，通常包括重複過程以根據該相 同規範獲得多個品項，相對於（一次）爲每組規範製作單 一品項。該等過程本身可能是簡單的’不一定需要複雜的 工業機器。 運送：導致被運送至目的地，例如利用一般郵遞或快 遞運輸、利用公路貨運、空運、水路運輸或任何適用於特 定包裝之方式等。 人：自然人或法人。舉例來說醫師或獸醫師或彼個別 之營業實體。 【實施方式】 除了本發明之用於組成疫苗以供給予預定動物群之方 法的較佳實施態樣以外，本發明之槪念亦被具體化於產製 適用於組成該疫苗之多種不同之非活的抗原之方法、供組 缓 成該疫苗之多部分之套組及能於原位組成該疫苗之方法， 該方法包含產製該抗原及載體、將該抗原包裝於容器中及 將該液體裝入托架、及運送該等容器及托架給藉由在實際 免疫接種即將發生之前混合一或多個容器中之內容物與一 體積之液體載劑以便利於原位組成該疫苗之人。 在一實施態樣中，在組成疫苗以供給予預定動物群之 方法中’各容器含有源自一類微生物之抗原。此進一步減 少產製風險’且提供終端使用者組成專用疫苗之更多自由 -14- 201043267 在另一實施態樣中，該載劑在與該凍乾內容物混合之 前包含非活的抗原。舉例來說當某些抗原對一類動物而言 係任何情況之免疫接種所需時，此實施態樣可爲有利的。 舉例來說’在歐洲及美國幾乎所有豬均接種豬肺炎黴漿菌 抗原。因此當源自此微生物之抗原已經存在於該液體載劑 中可爲有益。當組成額外包含源自其他豬病之抗原的組合 〇 式疫苗時’此可節省操作時間。同樣情形亦適用於其他動 物，舉例來說人、魚、其他水生動物、反芻動物、鳥、貓 、犬、馬等。 在另一實施態樣中，該載劑包含佐劑。特定地在非活 的抗原之情況中’佐劑存在於疫苗中可能顯著改善該目標 動物之免疫反應。 在另一實施態樣中，其中抗原存在之凍乾型式包含一 或多種凍乾顆粒。該等顆粒除其他外係已知於ΕΡ0 799 Ο 613 ’且相較於由彼等所在之小瓶所支持之典型冷凍乾燥 餅具有易於操作之優點。另外，彼等可相當有效地被製備 以顯著降低產製費用（見2009年1月20日提出之國際專 利申請案PCT/EP2009/050584，轉讓予英特威國際BV公 司）。 在一實施態樣中，該疫苗係於該動物群所在之處組成 。此將抗原之間的干擾風險減至最低，另外該等抗原之混 合物的穩定性通常將不是此實施態樣中之問題。 在另一實施態樣中，該疫苗係裝塡於供皮內給予之裝 -15- 201043267 置。申請人認爲本發明之方法當與皮內給予疫苗之裝置組 合時甚至提供額外之優點。一般來說，藉由皮內給予可以 較少之抗原質量及較少之不良效應獲得較高之療效。然而 ，該給予體積通常少於1毫升。由於本發明提供以專用方 式組合數種抗原同時保持該對應疫苗劑量之低體積的選擇 ，因此與皮內給予組合之用途提供顯著之優點。皮內給予 裝置係廣爲週知（除其他外見 Proceedings of the 2008 A A S V conference, pp 201 -204; Needle-free injection technology in swine，by Chris Chase)。特別是諸如 EP 92 8 209或EP 1 5 1 5 763所稱之無針頭裝置似乎非常適用 於此給予方式。 實施例 本發明將利用下列特定實施例進一步解釋。 實施例1描述獲得含有一或多種醫藥劑之冷凍乾燥顆 粒之各種方法。 實施例2與圖1(冷凍乾燥機之示意圖）及2(容器 之示意圖）描述用於本發明之冷凍乾燥裝置。 實施例3提供可用於本發明之液體載劑之表列。 實施例4提供可應用本發明之動物之表列以及誘發該 等動物之疾病的對應微生物。 實施例5提及一些可根據本發明製作之典型組合式疫 苗之實施例。 實施例6與圖3(網路廣告）及圖4(運送包裝）提 -16 - 201043267 供本發明之多部分之套組的實施態樣。 實施例1 如何產製包含微生物抗原內容物之冷凍乾燥顆粒係該 領域所廣爲週知。除其他外’此係描述於EP 7996 1 3 (轉 讓予阿克蘇諾貝爾（AKZO Nobel)NV公司）、JP 09248177 (轉讓予雪印乳業會社）及WO 2〇06/008006 (轉讓予拜 〇 耳技術服務有限公司）。從這些參考文獻可得知如何凍乾 顆粒以獲得「乾燥」且穩定之凍乾顆粒。在後者之參考文獻 中，許多用於產製該等顆粒之替代性方法被提及。這些被 槪述於從第4頁23行（「有許多該領域之技藝人士已知之 方法…」）至第8頁13行（「…該過程適用於冷凍顆粒或九 粒。」）。除了該些已知之方法，許多其他方法已知可獲 得其中含有醫藥化合物不論導致球形或類球形顆粒之冷凍 九粒。在此情況中，我們使用自JP 09248 1 77所得知之技 〇 術以獲得平均直徑約6毫米之冷凍球形顆粒。最常被使用 的是介於1至15毫米之大小，特別是介於2至10毫米之 大小。 實施例2 圖1以示意圖說明冷凍乾燥機（冷凍乾燥裝置）。該 冷凍乾燥機舉例來說可爲購自荷蘭布魯克倫薩姆基布公司 (Salm en Kipp)之 Christ Epsilon 2-12D。該冷凍乾燥機 1 包含一機殼2及多個層架3。Epsilon 2-12D包含4+1個層 -17- 201043267 架’爲了方便起見圖1顯示3個層架（即層架3a、3b及 3 c )。每個層架設有加熱元件5 (分別以數字5 a、5 b及 5 c表示）以均勻地加熱該些層架3。加熱係利用處理單位 1 〇加以控制。該機殻係與幫浦單位1 1連接，以提供該機 殼2內之適當低壓。該機殼內部可利用冷卻單位12被冷 卻至-6〇°C之低溫，特別是包含冷卻器。層架3a及3b設 有固定於彼等之底部之黑色PTFE板8及8’。該些板之發 射係數爲0.78。藉由該些黑色板與層架之間的緊密接觸， 該些板幾乎可被加熱至與該些層架本身相同之溫度。如此 一來，板8可被視爲除層架3本身以外之加熱來源。 放置在層架上的是容器15及15’。該等容器係以熱傳 導材料製成，在此例中爲碳黑塡充之聚對苯二甲酸乙二酯 。該等容器係與彼等所在之處的層架以熱傳導接觸。該等 容器裝滿冷凍顆粒30因此在各容器中形成壓縮顆粒之床 29。藉由加熱該等層架，該等顆粒可分別經由該容器之加 熱底部及側壁及藉由該加熱板8及8 ’之輻射接受熱。圖2 提供容器15本身之視圖。每個容器包含底部21及側壁20 。該容器之典型寬度及長度約爲20至30公分，高度約爲 4公分。在裝滿該容器後壓縮床之高度通常爲1.5至3公 分。 冷凍乾燥過程將導致提供多個冷凍乾燥顆粒，每個顆 粒包含抗原。該等顆粒接著在一容器中被各別壓縮或與多 個相等對應物一起被壓縮。當採用此方法時，最終將導致 多種不同之非活的抗原’每種抗原係以凍乾型式存在於對 -18- 201043267 應容器中。該等容器可以與液體載劑組合之包裝販售。在 可選擇之實施態樣中’該液體載劑係與含有抗原之容器分 開販售及運送。此特別有利於該組非活的凍乾抗原包含大 量不同之抗原之情況。在此情況中，許多終端使用者不希 望在每次訂購新的抗原時收到一體積之液體載劑。 實施例3 〇 除了上述提及者，可用於本發明之液體載劑通常包含 佐劑諸如I s C Ο Μ (免疫刺激性複合物）、皂素（或彼之成 分及衍生物諸如Quil A )、氫氧化鋁、脂質體、脂質卷 (cochleate)、聚乳酸/聚乙醇酸、油乳膠 '凝膠、聚合物微 球、非離子性嵌段共聚物、氫氧化鋁、富含CpG模體 '單 磷醯脂質A、分枝桿菌（胞壁醯二肽）、酵母菌萃取物、 霍亂毒素、表面活性劑、缺氧等。該些及其他液體載劑係 習知技藝所廣爲週知。可用於本發明之許多載劑係可購得 者。後類舉例來說包含 Diluvac®、Diluvac forte®、X-solve®、Emunade®、Havlogen®、Immugen®、Spur® (戶斤 有均購自美國英特威先靈寶雅動物保健公司）、 MetaStim® 及 Suvaxyn® Di luent (美國道奇堡（Fort Dodge) 動物保健公司）、Montanide® ISA 50V、206 及 IMS1312 (所有均購自法國賽比克（Seppic)公司）、：tmpran®及 ImpranFlex®、DD-2®及聚異丁燒（Polysynlane)(所有均購 自德國百靈佳公司）、IGF-1及Tandem M® (所有均購自 法國龍馬躍公司）、Emulsigen®、Carbigen® 及 Polygen® -19 - 201043267 (所有均購自美國MVP實驗室）、Immacel-R® (荷蘭皮 克細胞（Pick Cell)實驗室）、TiterMax® (美國泰德美 (Titermax)公司）、Ribi佐劑（美國西格瑪公司；商品名 爲 MPL + TDM 佐劑)、PreZent-A® 、 Drakeol® 及

Amphigen® (購自美國輝瑞動物保健公司）。 實施例4 此實施例列出可應用本發明之動物以及誘發該等動物 之疾病的對應微生物。非活的抗原諸如死的全有機體、次 單位、毒素或其他代謝物等可藉由任何該領域已知之方法 諸如化學或物理不活化、純化、重組表現技術等以源自該 等微生物。 第一例係豬科。可在屬於豬科之動物（包括豬）造成 疾病之微生物舉例來說爲環狀病毒、藍耳病病毒、黴漿菌 屬諸如豬關節滑膜黴漿菌及豬肺炎黴漿菌、胞內勞森氏菌 、豬瘟病毒、鉤端螺旋體屬諸如波莫那鉤端螺旋體、澳洲 鉤端螺旋體、塔拉索夫鉤端螺旋體、犬鉤端螺旋體、出血 性黃疸鉤端螺旋體、哈特焦鉤端螺旋體及感冒傷寒性鉤端 螺旋體、豬布氏桿菌、梭狀芽孢桿菌屬諸如難養芽孢梭菌 、產氣莢膜芽孢梭菌、諾維氏芽孢梭菌、敗血芽孢梭菌及 破傷風芽孢梭菌、沙門氏桿菌屬諸如豬霍亂沙門氏菌及鼠 傷寒沙門氏菌、大腸桿菌、豬痘、豬附紅血球體症、多殺 性巴氏桿菌、豬鏈球菌、豬副嗜血桿菌、豬狂犬病病毒、 豬流感病毒、短螺旋體屬諸如結腸菌毛樣短螺旋體及豬痢 -20- 201043267 疾短螺旋體、小病毒、胸膜肺炎放線桿菌、豬葡萄球菌、 豬丹毒桿菌、疱疹病毒、日本B型腦炎病毒、冠狀病毒、 輪狀病毒、口蹄疫病毒、分枝桿菌屬諸如禽結核分枝桿菌 、豬水泡疹病毒、腺病毒及血球凝集性腦脊髓炎病毒、各 種蟲屬諸如蛔蟲屬、豬鞭蟲、糞圓蟲、腎蟲、肺蟲及其他 寄生蟲諸如豬同形球蟲及艾美球蟲屬。 第二例係牛科。可在屬於牛科之動物（包括牛、綿羊 〇 、山羊）造成疾病之微生物舉例來說爲各種梭狀芽孢桿菌 屬、牛摩拉克氏菌、無乳鏈球菌、金黃葡萄球菌、化膿隱 秘桿菌、各類之蟲（諸如血茅線蟲屬、牛胃絲蟲屬、庫柏 線蟲屬 '細頸線蟲屬及網尾線蟲屬）' 壞死細梭菌、IBR 病毒、BVD病毒、副流行性感冒病毒、BRSV、大腸桿菌 、各種飽端螺旋體（特別是哈特焦鉤端螺旋體、波莫那鉤 端螺旋體、犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體及出血 性黃疸鉤端螺旋體）、多殺性巴氏桿菌、溶血性曼氏桿菌 〇 、睡眠嗜組織菌、黑色素擬桿菌、豬痢疾短螺旋體及呼吸 道融合性病毒。 第三例係馬科。可在屬於馬科之動物（包括馬）造成 疾病之微生物舉例來說爲馬紅球菌、馬鏈球菌、馬腦脊髓 炎病毒、馬流感病毒、各種梭狀芽孢桿菌屬（特別是破傷 風芽孢梭菌）、各種蟲及馬疱疹病毒。 第四例係犬科（包括狗）。可在屬於犬科之動物造成 疾病之微生物舉例來說爲犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌、 鬚髮癖囷、冠狀病毒、犬瘍熱病毒、腺病毒、小病毒、副 -21 - 201043267 流感病毒、各種鉤端螺旋體屬（諸如犬鉤端螺旋體、出血 性黃疸鉤端螺旋體、波莫那鉤端螺旋體、澳洲鉤端螺旋體 、塔拉索夫鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體及丹麥回 歸熱鉤端螺旋體）、伯氏疏螺旋體、狂犬病病毒、支氣管 敗血性博德氏桿菌、厚皮馬拉色氏黴菌 '假單胞菌屬、葡 萄球菌、糞腸球菌、奇異變形桿菌及各種蟲（例如犬蛔蟲 、狹頭鉤蟲、犬鞭蟲 '碗豆狀絛蟲）。 第五例係貓科（包括貓）。可在屬於貓科之動物造成 疾病之微生物舉例來說爲犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌、 鬚髮癖菌、鼻氣管炎病毒、杯狀病毒、支氣管敗血性博德 氏桿菌、泛白血球減少症病毒、鸚鵡披衣菌、狂犬病病毒 、各種巴東體屬及各種蟲。 第六例係鳥綱（包括雞形目諸如雞、鵝、鴨及土雞） 。可在屬於鳥綱之動物造成疾病之微生物舉例來說爲禽腦 脊髓炎、雞痘病毒、雞副嗜血桿菌之各種血清型（特別是 血清型A、B及C)、堆型艾美球蟲、盲腸型球蟲、巨型 艾美球蟲、新城雞瘟病毒、甘保羅病毒、產蛋下降徵候群 病毒、傳染性支氣管炎（IB )病毒、各種黴漿菌屬諸如雞 敗血性黴漿菌、滑膜黴漿菌、各種沙門氏桿菌屬（諸如腸 炎沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌、雞沙門氏菌）、空腸曲桿 菌、大腸桿菌、里奧病毒、傳染性華氏囊病病毒、禽鼻氣 管炎病毒、禽肺炎病毒、多殺性巴氏桿菌、紅斑丹毒絲菌 、雞貧血病毒、麴菌有機體、產氣莢膜梭狀芽孢桿菌、各 種艾美球蟲屬諸如堆型艾美球蟲、變位艾美球蟲、巨型艾 -22- 201043267 美球蟲、盲腸型球蟲、毒害艾美球蟲、早熟艾美球蟲、布 氏艾美球蟲、哈氏艾美球蟲、綠膿桿菌、馬立克病病毒及 喉氣管炎病毒。 第七例係魚綱（魚）。鮭魚及鱒魚之重要致病微生物 係鱒魚紅嘴病耶氏桿菌、鮭產氣單胞菌、鰻弧菌、奧氏弧 菌、鮭弧菌、黏深海嗜鹽菌（Morae/k Wsc^e)、鮭魚立克 次體sflimonis)'傳染性胰壞死症病毒、傳 〇 染性鮭貧血病毒、心臟及骨豁肌炎症病毒、.心肌病徵候群 病毒、嗜冷黃桿菌、柱狀黃桿菌、渥登弧菌（vibrio wodanis)、弗朗西斯菌屬、多子小瓜蟲、海豹鏈球菌、寄 生水黴菌、傳染性造血組織壞死症病毒、鮭病毒性出血性 敗血症病毒。鱈魚之重要微生物係弗朗西斯菌屬、火神弧 菌及鰻弧菌。魴及鱸魚之重要微生物係鰻弧菌、奧氏弧菌 、海洋屈撓桿菌、遲緩愛德華氏菌' 病毒性神經壞死症病 毒、殺魚巴斯德桿菌、海鱺鏈球菌、無乳鏈球菌、虹彩病 〇 毒、海洋屈撓桿菌、刺激隱核蟲、鰻弧菌及獅諾卡菌。黃 尾魚及獅魚之重要微生物係鰻弧菌、烏魚乳酸球菌、殺魚 巴斯德桿菌、虹彩病毒、黃疸及獅諾卡菌。日本比目魚之 重要微生物係遲緩愛德華氏菌、海鱺鏈球菌及副乳房鏈球 菌。鲶魚之重要微生物係鯰魚愛德華氏菌及柱狀黃桿菌。 鯛魚之重要微生物係海鱺鏈球菌、無乳鏈球菌、虹彩病毒 '柱狀黃桿菌、寄生水黴菌、鯽諾卡菌及弗朗西斯菌屬。 魚里魚之重要微生物係嗜水產氣單胞菌、錦鯉疱疹病毒及寄 生水黴菌。 -23- 201043267 實施例5 含有源自一或多類微生物甚至多達10種不同類微生 物之疫苗多年以來係爲已知。在疫苗技術之領域廣爲週知 的是，特別是非活的抗原可在單一載劑內混合並以單一組 成物給予。事實上’需要注意不同抗原的每種特定組合療 效’但是此可根據該領域已知之方法進行。雖然供原位混 合之不同抗原間的干擾同樣需要注意，但是這幾乎不成問 題。事實上’在給予前混合抗原是人及獸醫業務之醫藥領 域中經常應用之工作方法。本發明提供一種方便的方式以 支持該已知之工作方法。此實施例給予組合式疫苗之特定 實施態樣。該些疫苗舉例來說係得知自文獻者、公認爲所 欲者或甚至可購得者。 以豬來說，下列抗原之組合可被達成：對應豬肺炎黴 漿菌、豬環狀病毒、胞內勞森氏菌及可任意選擇地豬丹毒 桿菌之抗原的組合。舉例來說，在出廠時將前二種微生物 之抗原包含於液體載劑中（因爲幾乎1 0 0%的豬需要免疫 接種以對抗該些微生物）並將後二種微生物之抗原以冷凍 乾燥體之型式（例如各自分開包裝於容器中）提供係有利 的。此將提供終端使用者在考慮預定豬群與微生物感染有 關之特定健康風險時視需要添加勞森氏菌及/或丹毒抗原 之選擇。在替代性方案中，只有豬肺炎黴漿菌抗原或豬環 狀病毒抗原係存在於該載劑中，而其他抗原諸如豬副嗜血 桿菌、豬鏈球菌、胞內勞森氏菌 '豬環狀病毒、豬肺炎黴 -24- 201043267 漿菌等係以供溶解（分散）於該液體載劑中之非活的冷凍 乾燥抗原提供。其他組合舉例來說可爲對應口蹄疫病毒〇 型、A型、C型、亞洲1型、南非1型（SAT1 )、南非2 型（SAT2 )及南非3型（SAT3 )之抗原的混合物；源自 多殺性巴氏桿菌及支氣管敗血性博德氏桿菌之抗原的混合 物；對應豬丹毒桿菌及豬小病毒之抗原的混合物；對應豬 肺炎黴漿菌、豬環狀病毒及PRRS病毒之抗原的混合物； 0 及對應豬肺炎黴漿菌、多殺性巴氏桿菌及支氣管敗血性博 德氏桿菌之抗原的混合物。 以牛來說，下列抗原之組合可被達成：對應各種梭狀 芽孢桿菌屬（諸如氣腫疽梭菌、諾維氏梭菌、產氣莢膜芽 孢梭菌、破傷風芽孢梭菌、敗血芽孢梭菌、蘇德氏芽孢梭 菌等）之抗原的組合；對應B RS病毒、副流感3型病毒及 溶血性曼氏桿菌之抗原的組合；對應IBR病毒及副流感病 毒之抗原的組合；對應冠狀病毒、輪狀病毒及大腸桿菌之 〇 抗原的組合；對應IBR病毒、副流感病毒及BVD病毒之 抗原的組合；對應各種沙門氏桿菌諸如都柏林沙門氏菌、 鼠傷寒沙門氏菌等之抗原的組合；對應口蹄疫病毒〇型、 A型、C型、亞洲1型、南非1型（SAT1 )、南非2型（ SAT2 )及南非3型（SAT3 )之抗原的組合。 以狗來說，下列抗原之組合可被達成：對應犬瘟熱病 毒及腺病毒之抗原的組合；對應犬瘟熱病毒、腺病毒及小 病毒及可任意選擇地副流感病毒之抗原的組合；對應副流 感病毒及支氣管敗血性博德氏桿菌之抗原的組合；對應各 -25- 201043267 種鉤端螺旋體屬（諸如犬鉤端螺旋體、出血性黃疸飽端螺 旋體、波莫那鉤端螺旋體、澳洲鉤端螺旋體、塔拉索夫鉤 端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、丹麥回歸熱飽端螺旋 體等）之抗原的組合’該組合可任意選擇地與冠狀病毒及 /或狂犬病病毒組合。 以貓來說，下列抗原之組合可被達成：對應疱疹病毒 及杯狀病毒之抗原的組合，該組合可任意選擇地與貓泛白 血球減少症病毒及鶴鵡披衣菌組合。 以雞來說，下列抗原之組合可被達成：對應禽腦脊髓 炎及雞痘病毒之抗原的組合；對應雞副嗜血桿菌之各種血 清型（特別是血清型A、B及C)之抗原的組合；對應堆 型艾美球蟲、盲腸型球蟲及巨型艾美球蟲之抗原的組合； 對應新城雞瘟病毒、甘保羅病毒及可任意選擇地產蛋下降 徵候群病毒及/或傳染性支氣管炎（IB )病毒之抗原的組 合；對應各種黴漿菌屬諸如雞敗血性黴漿菌及滑膜黴漿菌 之抗原的組合：對應各種沙門氏桿菌屬（諸如腸炎沙門氏 菌、鼠傷寒沙門氏菌、雞沙門氏菌）及可任意選擇地空腸 曲桿菌及/或大腸桿菌之抗原的組合；對應里奧病毒、傳 染性支氣管炎病毒、傳染性華氏囊病病毒及新城雞瘟病毒 之抗原的組合；對應禽鼻氣管炎病毒、新城雞瘟病毒及/ 或禽肺炎病毒之抗原的組合；對應多殺性巴氏桿菌及紅斑 丹毒絲菌之抗原的組合。 以魚來說’對各種特定種類之魚例如「鮭魚及鱒魚」、 「鱈魚」、「鱸魚」、「魴」、「黃尾魚及獅魚」、「日本比目魚」 -26- 201043267 、「鯰魚」、「鯛魚」及「鯉魚」的致病微生物之抗原的組合可 爲有利。該組合可被用於僅以一次免疫接種治療各種魚之 多種健康風險。 以人來說，下列抗原之組合可被達成：對應白喉棒狀 桿菌、百日咳博德氏桿菌、破傷風芽孢梭菌及脊髓灰白質 病毒之抗原的組合；對應（各種類型之）副黏液病毒及（ 各種類型之）玫瑰疹病毒之抗原的組合。 Q 在各例中，應建立那些抗原是治療特定動物群之特定 健康風險所必需或所欲。此可爲僅單一特定風險至多達對 該考慮動物群特別重要之多種風險。接著建立可獲得那些 抗原以（原位）組成該疫苗。該組抗原中之一或多種抗原 可被採用（例如但不必要是對應每種健康風險之所有可獲 得之抗原）。由於每種抗原可以冷凍乾燥之型式獲得，因 此將該等抗原與適當之載劑液體簡單地混合時，該等抗原 將溶解及/或分散於介質中而不顯著增加該介質之體積， 〇 並形成隨時可用之疫苗。在充分地均質化之後，該隨時可 用之疫苗可給予個體動物（例如經非經腸給予豬或經口給 予魚）。非經腸免疫接種可利用任何習知方式完成（例如 經針筒之肌肉內、黏膜下或皮內給予）。特別適合的是可 購自荷蘭博克斯曼英特威/先靈寶雅動物保健公司之供皮 內給予之無針注射裝置IDAL®疫苗接種器。 實施例6 此實施例提供本發明之多部分之套組的實施態樣。在 -27- 201043267 圖3中，筆記型電腦35顯示網頁40，該頁40廣告對該等 動物（43，在此例中爲「豬」）而言爲醫藥上可接受之液體 載劑45與一組多種不同之非活的凍乾抗原46 (以“Aaaa” 、“ B b b b ”等表示）之組合，該組抗原（一般）對應該種動 物之健康風險且適合與該載劑混合以組成疫苗。在此特定 之例中，該網頁40顯示提供該液體載劑及抗原之公司名 稱（4 1 )以及可經由該網頁得到特定資訊之互動式按鈕42 〇 圖4顯示本發明之多部分之套組的另一實例，在此例 中盒子4〇〇(爲了清楚起見圖4未顯示上蓋）包含含有液 體載劑之瓶子45及多個小瓶46，各小瓶含有非活的冷凍 乾燥抗原。舉例來說，如網頁40之區46所顯示之每種抗 原係存在於此盒子400中。在選擇性實施態樣中，該盒子 包含區40中所顯示之僅部分抗原之小瓶，特別是將利用 一或多種該些抗原組成疫苗之人不需要所有不同之抗原以 組成供治療預定動物群之適當疫苗的情形。此可爲例如本 來就知道特定微生物感染不發生於特定區域，因此對該區 域之預定動物群不造成健康風險之情形。 【圖式簡單說明】 圖1圖示說明冷凍乾燥機。 圖2圖示說明冷凍乾燥機內所使用之容器。 圖3圖示說明顯現網路網頁之筆記型電腦。 圖4圖示說明含有塡充液體載劑之大瓶及裝載冷凍乾 -28- 201043267 燥抗原之多個小瓶的盒子。 【主要元件符號說明】 1 :冷凍乾燥機 2 :機殼 3, 3 a, 3b, 3 c ：層架 5, 5a，5b，5c :加熱元件 Ο 8， 8,：板 1 〇 :處理單位 1 1 :幫浦單位 1 2 :冷卻單位 1 5，1 5 ’ ：容器 20 :側壁 2 1 :底部 29 :床 〇 3 0 :冷凍顆粒 35 :筆記型電腦 40 :網頁 41 :公司名稱 42 :互動式按鈕 4 3 :動物 45 :瓶子（含液體載劑） 46 :小瓶（含抗原） 400 :盒子 -29

Claims (1)

1. 201043267 七、申請專利範圍： 1. 一種組成疫苗以供給予預定動物群之方法，該方 法包含： -提供一組多種不同之非活的抗原，每種非活的抗原 係呈凍乾型式且包裝於容器中， -提供一種液體載劑，該載劑對該等動物爲醫藥上可 接受者， -測定該動物群與微生物感染相關之健康風險， -建立該組抗原中那一種或多種非活的抗原對應該等 健康風險， -取得對應該一或多種非活的抗原之一或多個容器， 及 -將該一或多個容器中之凍乾內容物與該載劑混合以 組成該疫苗。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中各容器含有 源自一類微生物之抗原。 3·如申請專利範圍第1項之方法，其中該載劑在與 該凍乾內容物混合之前包含非活的抗原。 4.如申請專利範圍第1項之方法，其中該載劑包含 佐劑。 5·如申請專利範圍第1項之方法，其中該凍乾型式 包含一或多種凍乾顆粒。 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其 中該疫苗係於該動物群所在之處組成。 -30- 201043267 7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其 中該疫苗係裝塡於供皮內給予之裝置。 8. —種產製適用於組成疫苗以供給予預定動物群之 多種不同之非活的抗原之方法，該方法使疫苗能被組成以 使該疫苗對應該動物群之特定健康風險，該方法包含： -分別凍乾各種不同之非活的抗原， -將各種不同之非活的抗原包裝於容器中以形成一組 0 多種經凍乾之非活的抗原， -調製一種對該等動物爲醫藥上可接受且適用於重組 各種經凍乾之非活的抗原之液體載劑，及 -組成包含該液體載劑及該組多種非活的抗原之多部 分之套組。 9·如申請專利範圍第8項之方法，其中該多部分之 套組另包含供皮內給予該疫苗之裝置。 10. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該多部分之 Q 套組包含一盒子，該盒子含有支撐該液體載劑及多個各別 容器之托架，且各容器包含經凍乾之非活的抗原。 11. 一種用於組成疫苗以供給予動物群之多部分之套 組’該套組包含對該等動物爲醫藥上可接受之液體載劑及 一組適合與該載劑混合以組成疫苗之多種不同之經凍乾之 非活的抗原’該套組可任意地包含供皮內給予該疫苗之裝 置。 12. 如申請專利範圍第1 1項之多部分之套組，其中 該套組包含一盒子，該盒子含有支撐該液體載劑及多個各 -31 - 201043267 別容器之托架，且各容器包含經凍乾之非活的抗原。 13. —種能於原位組成疫苗以供給予預定動物群之方 法，該疫苗係經組成以對應該動物群之特定健康風險，其 中該方法包含： -產製一組多種不同之非活的抗原， -凍乾各種非活的抗原， -將各種經凍乾之非活的抗原包裝於各別容器中， -產製一液體載劑，該載劑對該等動物係醫藥上可接 受者，及 -將該液體載劑裝入托架， -運送該等容器及該托架給藉由混合一或多個容器中 之內容物與一體積之液體載劑以便利於原位組成該疫苗之 人。 14. 如申請專利範圍第13項之方法’其中該等容器 係與該托架分開運送。 -32-