TW201039812A - Anti bone-loss and anti attachment-loss effects of an oral composition - Google Patents
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Description
201039812 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本文係描述用於鑑別供治療口腔疾病和症狀之化人 的方法。 【先前技術】 牙周炎其特徵為(部分)牙周有機基質不正常及過 Ο ❹ 解。此基質包括牙齦、牙周膜、牙骨質及牙槽骨。至少一 郤刀的基質破壞係由基質的金屬蛋白酶⑽,一種 賴的内肽酶家族)過度產生所引起。MMPs亦藉由降解類骨 質(亦即非礦化及新合成骨基質),然後降解基質幫助骨質再 吸=這些作用導致了臨床上牙周炎的顯現症狀,包括牙 =萎0縮、囊袋軸、崎喪失及最射齒掉落。 【發明内容】 、本♦明包括用於治療有此需要的哺乳動物之牙周炎的 方法’其包括將哺乳動物嘴中的細胞與下調至少一種由 =觸9和:Γ13組成群组中選出之基質金屬蛋白酶之藥 /、中金屬蛋白酶之下調作用係與減低至少-種牙 周火相關症狀有關。 物之月亦包括鐘別可用於治療哺乳動物牙周炎之化合 ’妨法包括將細胞與試驗化合物接觸並測定此 ==物是否能下調至少一種由猜_9和着-13組成 蛋白醢=出之基質金屬蛋白酶’其中該至少一種基質金屬 蛋1之下調作用為此試驗可用於治療牙周炎之指標。 本發明亦包括治療有此需要的哺乳動物之牙周炎的方 201039812
物(孩基質金屬蛋白酶係由 置的方法,其包括投予哺乳 B甫乳動物口腔中基質金屬蛋 f I 經基二笨謎之口腔用組成 P-9和MMP-13組成群組中 MMP-9 遙出)’其中因抑制該基質金屬蛋白酶的活性而抑制了結締 組織基質蛋白質組份的過度降解作用。 ^發明包括降低有此需要的哺乳動物口腔中基質金屬 蛋病理性過量的方法,其包括投予哺乳動物之口腔〆 種包含有效降低哺乳動物口腔中基質金屬蛋白酶之量的 2’4,4 -二氯-2’·羥基二苯醚之口腔用組成物,其中因抑制該 基質金屬蛋白酶的量而抑制了結締組織基質蛋白質組份的ί 過度降解作用,且其中該基質金屬蛋白酶係由ΜΜΡ-9和 ΜΜΡ-13組成群組中選出。 在一實施例中’此方法包括一口腔用組成物,其包含 0-36%重量比之矽質拋光劑;〇.25%-0.35%重量比之由鹵化 二苯鍵' i化水楊酸苯胺、笨曱酸酯、_化幾基胺苯及酴 系化合物組成群組中選出之實質上不溶於水的非陽離子抗 菌劑;有效量為〇.〇1%-4.0%重量比之抗菌促進劑,其係用 201039812 以促進4抗g劑遞送和㈣至口腔和牙齦表面或停留在其 上-中《亥抗菌促進劑為⑴馬來酸或酸酐與另一惰性乙烯 和聚合單體或⑼聚(卜苯乙_酸)或称.苯乙烯膦 Π物或苯乙稀膦酸與另一乙埽化不飽和單體的共聚 “且合物視需要進一步包含足以供應25啊至5,_ Ppm既化物離子的統物離子提供麵。在—實施例中, 口腔用組成物係包合〇 〇 1 胃 〜/ , Ϊ %重量比之石夕質拋光劑。在另
一貝_巾,嘯肋成物不包切質拋光劑。 ^例中,此方法包括—口㈣組成物,其包含 μ真量之至少—種水溶性直鏈分子脫水多攝酸鹽 非陽^=、纟°石劑’—有效抗斑量之實質上不溶於水的 化合物作為基本的抗_,以及視需要足以 H —了至.5’G()()ppm氟化物離子的氟化物離子提供來 Λ、;曲面,2’4,4’-三氣-2’-經基二苯趟係以lppm至100 ppm》辰度存在於組成物中。 在-實施例中,口腔用組成物為一漱口水或潤口液。 在一方面’漱口水翻口液不包含⑪質拋光劑。 詳細說明 牙周炎中一種主要的破壞性Mlvtps為 及MMIM3。MM料和MMP_13為膠原酶,而謙_9為 明膠酶。此三種酵素皆可在牙周病的組織及齦溝液中發 現二這些酵素的量與牙周炎臨床徵象具有正相關。亦即, 升两或「高於正常」量的至少一種MMp_8、MMp_9和 MMP 13即為牙周炎之指標。可測量μ脚、觀和 5 201039812 MMP-13酵素、RNA或生物活性。 一如文中所述,目前顯示包含2,4,4,-三氯_2,_羥基二笨醚 (二氯沙)之口腔用組成物可降低哺乳動物口腔中至少一
和MMP-13之量。在-實施例中,口腔用 細成物為牙粉。在另—實_中,除了別的以外,口腔用 組成物包括漱π水、貼片或凝膠。在另—方面抗g化合物 可用於降低哺乳動物口腔中MMP-8、MMp_9和 至少一種之量。 U 内的各細二 達以供描述在此範圍 值。在此範圍⑽任何值皆可選作此範圍 值,此外,所有文中所引述的參考文 ^方式併人本文中。在本文揭示文與所引述的 獻的定義有衝突時,則以本揭示文為主。 如文中所用’用語「牙周炎」係指牙周有機基質,包 ^牙銀、牙周膜、牙骨質及牙槽骨不正常及過度降解。臨 Π 土的顯現症狀,包括(但不限於)牙齦萎縮、囊袋形 t、及最後牙齒和骨質流失。牙周炎可依特徵分彳 =域中t有通常知識者應了解,牙周炎應不只限 續發症。初期的牙周炎,除了其他的症 2 ’其ϋ下列臨床表徵為:牙齦探測出血 有囊袋(3至4 mm);局舰域萎縮;附連喪失(3至 骨質流失(例如水平的);及第I級根又侵犯區域。中度的牙 周炎’除了其他的症狀外,其-或多個下列臨床表^為·· 201039812
❾ 出現囊袋(4至6 mm);出現附連喪失(4至6 mm);牙齦探 測出血;第I級及/或第II級根叉侵犯區域;骨質流失(例如 水平及/或垂直);以及流失1/3支撐牙槽骨(亦即,ι:1的牙 冠和牙根比例)。重度的牙周炎,其一或多個下列臨床表徵 為·牙齦探測出血,出現囊袋(超過6 mm);附連喪失(超過 6 mm);第II級及/或第ΙΠ級根叉侵犯區域;第π級及/或 第ΠΙ級牙齒鬆動;骨質流失(例如水平及/或垂直);以及流 失超過1/3支撐牙槽骨(亦即,2:1或更大的牙冠和牙根^ 例)。牙周炎可再細分為包括(但不限於):成人牙周炎(例如 與牙菌斑損);早發型牙周炎(例如#翻、料、快速進 行性等);與全身性疾病有關的牙周炎;壞死性潰瘍性牙周 炎;頑固性牙周炎;植體牙周炎等。 如文中所用,用語 療」係指不利症狀之可查覺改 善及/或因魏動物與本發明之口腔用組成 心 據本發明方法使得錄之錄減少。 ⑽或根 用語「治療牙周炎」應了解,係包括預防哺乳 :=p:jr多項與哺乳動物早已存在的牙周炎有: 的症狀之心化。如文中所用,用語「抑制 mlubiUon)」係指相較於無治療的情況(如治療性 周病之> 口療因此包括降低、抑制、改善、減少、變小= 止或极—❹個文情述之徵狀及/或續發症。' 如文中所用,用語「病理性過量」係指 受的正常量。例如,基質金屬蛋白酶活性「病理接 201039812 為基質金屬蛋白酶活性超過非疾病狀態所發現之正常量。 如文中所用’「基質金屬蛋白酶活性病理性過量」為牙周病 有關的基質金屬蛋白酶活性之量。 如文中所用,用語「下調」係指降低酵素活性、降低 酵素活性量、降低蛋白及/或編碼此蛋白之核酸的量、降低 蛋白質(例如一或多種MMP-8、MMP-9和MMP-13)出現的 生化效應。 在一方面,本發明係提供降低有此需要的哺乳動物口 腔中至少一種MMP-8、MMP-9和MMP-13病理性過量之方〇 法’其包括投予此哺乳動物之口腔一種包含降低哺乳動物 口腔中基質金屬蛋白酶之有效量的2,4,4,-三氯-2,-經基二 苯醚之口腔用組成物,其中因抑制該基質金屬蛋白酶的量 而抑制了結締組織基質蛋白質組份的過度降解。 MMP ’ 例如 MMP-8、ΜΜΡ·9 或 MMP-13 在口 腔中可 如前述’以多種方法之其中之一使其降低。在一實施例中, 如文中他處所述,可藉由下調ΜΜΡ在核酸中的量,降低口 腔中的ΜΜΡ。此降低可使一或多種編碼ΜΜΡ的核酸(例如〇 mRNA)及表現在口腔的ΜΜΡ酵素減少。所屬技術領域中 具有通常知識者應了解,當熟讀文中所述之揭示文時,減 少編碼MMP的mRNA’例如可用一或更多種多重技術來進 行。實例包括降低編碼MMP的mRNA之轉錄及將編碼 MMP的mRNA降解及/或消除。 在另一實施例中,可藉由直接降低MMP酵素的量來減 少口腔中的MMP。所屬技術領域中具有通常知識者應了 201039812 解’當热讀文中所述之揭示文時,降低MMp酵素,例 用-或更多種多重技術來進行。實例(其中)包括經由小 抑制劑來抑制酵素’經由天,然的或生物性衍生分 制^素的蛋白質降解以及口腔酵素之親和力清除^ 一或多種讀料、MMP_9或MMIM 3之藥劑可為文】 之藥劑,例如2,4,4,-三氣-2,邊基二苯醚(三氯沙),或可^ 另外的杬菌劑。在另一方面’可為抗菌劑以外的藥劑。因 〇 此,本發明係提供治療患有牙周炎個體之方法。 在本發明-方面,係提供降低有此需要_乳動物口 腔中基質金屬蛋白酶活性病理性過量的方法,其包括 哺乳動物之口腔-種包含有效降低哺乳動物口腔中至t 種MMP·8、MMP·9和MMP- i3基質金屬蛋白酶活性之量的 2’4,4’-三氣_2’_經基二苯_之口腔用組成物’其中因抑制該 基質金屬蛋白刺活性財卩制了結締組織基質蛋白質^ 的過度降解。在另-方面,係投予哺乳動物之口腔一種包 〇 含有效降低哺乳動物口腔中MMP-8、mmp_9和MMIM3 至t一種基質金屬蛋白酶活性之量的2,4,4,_三氣_2,_羥基 =苯醚之口腔用組成物,其中降低基質金屬蛋白酶活性之 里使得整體的金屬蛋自酶的酵素活性下降,而抑制了結締 組織基質蛋白質組份的過度降解。在一實施例中,一或多 種病理性過量的ΜΜΡ可如文中其他處所述有關降低哺乳 =物口腔中ΜΜΡ之量,予以降低。亦即,降低核酸及蛋白 貝其一或一者之量可降低ΜΜΡ。如文中其他處所述,降低 —或多種此等ΜΜΡ病理性過量可提供哺乳動物牙周炎之 201039812 治療。 在-方面,本發明係提供降低有此需要的哺乳動物口 腔中至少一種MMP-8、MMP-9和MMP-13活性之方法,其 包括投予哺乳動物之口腔-種包含有效降低哺乳動物口腔 中基質金屬蛋白酶活性之量的2,4,4,-三氣_2,·羥基二苯醚 之口腔用組成物,其中因抑制該基質金屬蛋白酶的活性而 抑制了結締組織基質蛋白質組份的過度降解。在—實施例 中,一或多種MMP的活性可如文中其他處所述有關降低哺 乳動物口腔中MMP之量’予以降低。亦即,藉由直接降低Ο MMP的活性或間接降低MMP蛋白及/或核酸的量,可降低 MMP於核酸及蛋白質其一或二者之量,因而降mMMp在 口腔中的活性。
在另一方面,本發明係提供治療有此需要的哺乳動物 牙周炎之方法,其包括將哺乳動物口腔中的細胞與下調至 少一種MMP-8、MMP-9和MMP-13中一或二種之藥劑接 觸。根據本發明,下調金屬蛋白酶係與減少至少一種牙周 炎有關的徵狀相關連。 U MMP,如MMP-8、MMP-9或MMP-13可於核酸階段 中下調。非限定實例如,根據本發明可藉由下調編碼MMP 的mRNA來下調MMP。在一實施例中’本發明之方法包括 將哺乳動物的口腔與下調一或多種、MMP-9或 MMP-13之藥劑接觸。下調一或多種MMP-8、MMP-9或 MMP-13之藥劑可為文中所述之藥劑(如TRICL〇SAN)或可 為另外的抗菌劑。在另一方面,可為抗菌劑以外的藥劑。 201039812 因此,本發明係提供治療患有牙周炎個體之方法。 f另一方面’本發明係提供治療有此需要的哺乳動物 牙周k之方法。在—實施例中,治療此需要的哺乳動物牙 周炎之方法包括投予哺乳動物之口腔一種包含有效下調至 少一種 MMP-8、MMP-9 和 MMP-13 之量的 2,4,4,-三氯-2’_ 經基一笨醚之口腔用址成物,其中下調基質金屬蛋白酶使 得哺乳動物的牙周炎得以治療。在另一實施例中,治療有 〇 此需要的哺乳動物牙周炎之方法包括投予哺乳動物之口腔 種包含有效降低至少一種MMP-8、MMP-9和MMP-13 之量的2,4,4’-三氯-2’-羥基二苯醚之口腔用組成物,其中降 低基質金屬蛋白酶之量使得哺乳動物的牙周炎得以治療。 又在另一實施例中,治療有此需要的哺乳動物牙周炎之方 法包括投予哺乳動物之口腔一種包含有效降低至少一種 MMP-8、MMP-9和MMP-1活性量之量的2,4,4,-三氣-2’-起基 —本鍵之口腔用組成物,其中降低基質金屬蛋白酶活 ❹ 性量使得哺乳動物的牙周炎得以治療。 在一藉由投予哺乳動物之口腔一種口腔用組成物來治 療牙周炎的方法中,一或多種MMP的活性可如文中他處所 述有關降低哺乳動物口腔中MMP之量,予以降低。亦即, 降低核酸及蛋白質其一或二者之量可降低MMP,因而降低 MMP在口腔中的活性。同樣地,下調MMP或降低MMP 的量可藉由在核酸及蛋白質其一或二者中的作用而產生效 果,如文中他處所述。 在另一方面,本發明係提供鑑別可用於治療有此需要 11 201039812 的哺乳動物牙周炎之化合物的 化合物接觸並測定肤4’其包括將細胞與試驗 一種着_8、M脈9和^^是否能下調―或二種至少 白酶之下調作用為此試驗可該至少一種基質金屬蛋 在-實施例中,治療牙二冶療牙周炎之指標。 所述的篩選分析鑑別過的藥劑^之方法包括投予〆經文中 記的藥劑組合,其中5小” 或抑制一或多種牙周炎標 析鑑別過的藥劑。 带劉為經文中所述的篩選分 在一實施例中,本發明 包括投予祕上有效料^療牙料之方法’其C 至需要此治療的對象中之 肖病及/或牙周病漆之藥劑 效量的藥劑(亦即有效劑量^鬥^文中所定義,治療上有 體重,較佳地0.01至25古’'攸0.001至30毫克/公斤 毫克/公斤體重及甚佳地體重,更佳地0.1至20 克/公斤體重,3至8毫克/^笔克/公斤體重,2至9毫 或516荟“八克^斤體重,4至7毫克/公斤體重 ^ A體重。所屬技術領域中且有通常知識者 特定的时可能影響有效治療 ◎ f包括(但秘於)疾料病朗嚴重度、之前^療、此對 象的-般健餘狀/或年齡及其他存在的㈣。再者,以 治療上有效量的抑制劑治療一對象,可包括單—治療,或 ,佳地可包括—系列的治療。應了解,用於治療的有效劑 量在特定的治療期間内可增加或減少。可如文中所述的診 斷分析結果而改變劑量。 所屬技術領域中具有通常知識者應了解如何偵查牙周 12 201039812 炎的存在。此外,所屬技術領域中具有通常知識者應了解 如何鑑別一或多種MMP-8、MMP-9和MMIM3之升言的 量。偵測哺乳動物有或無牙周炎之示例方法包括由受試對 象的口腔中取得一生物樣本,並將此生物樣本與能偵測一 或多種如文中所述的牙周炎標記(亦即MMP-8、MMP-9或 MMP-13)之化合物或試劑接觸,例如標記核酸(其中例如 mRNA、基因體DNA)或標記核酸所編碼的標記胜肽(其中 例如胜肽片段或蛋白質)’使得可在生物樣本中偵測到標記 核酸或核酸所編碼的標記胜肽之存在。在一實施例中,用 於偵測標記mRNA或基因體DNA之藥劑為能與mRNA或 基因體DNA雜交之經標定的核酸探針。核酸探針可為,例 如全長的標記核酸或其一部分。其他適合用於本發明診斷 分析之探針係如文中所述。在另一實施例中,牙周炎標記 之活性係用作為偵測標記(亦即MMP-8、MMP-9或MMP-13) 之一種方式。目前已知或以後發展出用以偵測標記活性的 任何分析皆涵蓋在本文中。 在另—實施例中’偵測標記胜肽之試劑為能與標記胜 狀結合之抗體,例如帶有可偵測標記之抗體。抗體可為多 株或單株。可使用完整的抗體或其片段(例如Fab或 F>(ab〇.sub.2)。有關探針或抗體之用語「標定」,係意欲涵蓋 藉由偵測物質與探針或抗體偶合(例如物理上連接)而 直接標定探針或抗體,以及藉由與另一直接標定的試劑反 應而間接標定探針或抗體。間接標定之實例包括使用螢光 標定第二抗體及料物素末端 標定的DNA探針來偵測初 13 201039812 級抗體,錢得其能以螢光標定的鏈黴親和素(streptavidin) ^(貞測出。 如文中所用的用語「生物樣本」意欲包括自受試對象 口腔中分離出的組織、細胞及生物體液,以及存在受試對 象口腔中的組織、細胞及體液。亦即,本發明之制方法 可用於活體外及活體内偵測生物樣本中的標記 mRNA、胜 肽(例如蛋白)或基因體DNA。非限定實例如,用於債測標 記mRNA之活體外技術包括北方雜交法及原位雜交法。用 於偵測標鎌肽之活體外肋包括酵素連錢疫制分析〇 法(ELISAs)、西方墨點法、免疫沉澱法及免疫螢光法。用 於偵測標記基因體DNA之活體外技術包括南方雜交法。用 於偵測標記胜肽之續⑽術包括將—經標㈣抗體導入 受試對象的口腔中。例如抗體可經放射線標記標定,可用 標準顯影技術於受試對象中偵測其存在和位置。 β在貫施例中,該等方法進一步涉及由對照組對象中 取得-對照的生物樣本,並將此對照樣本與能侧標記胜 肽、mRNA、基因體]31^八之化合物或藥劑接觸,使得可在❹ 生物樣本中债測到標記胜肽、mRNA或基因體·A之存 在:並與對照樣本中存在的標記胜肽、破嫩或基因體 ” ”式驗樣本巾存在的標f肽、抓顺或基因體dna相比 較。另外’额樣本巾存在的標記胜肽、mRNA或基因體 DKA可,數據的資料或圖相比較產生偵測結果或診斷。在 實%例中’ 5亥等方法進一步涉及使用由具有牙周炎 所取得的對照樣本,其令該對照樣本係在該對象牙周炎 14 201039812 發作之前所取得(亦即’當該對象為健康或在「正常」、無 牙周炎的狀態下)。 」… 非限定的實例如’MMP-9之量可於體外藉由將細胞斑 TNFa接觸來碟定。在-實施例中,細胞為單核細胞。在/細 胞與TNFa接觸後,於蛋白質或核酸量偵測“撾卩^的量'。 在一方面,MMM之量亦可於體外在一抗菌劑的存在=,° 藉由將細胞與TNFa接觸來確定。在一實施例中,此抗菌 ❹ 劑為2,4,4’-二氣_2’_經基二苯醚。在另一實施例中,藥劑為 多西環素(doxyCycline)。在另一實施例中,藥劑可為抗菌劑 以外的物質。在一實施例中,藥劑為MMp抑制劑。 在本發明一實施例中,藉由偵測MMP-9^量測量 MMP-9的下調作㈣在體外於_(例如抗㈣)的存在下 藉由將細胞與TNFa接觸來確定,並與於料在抗菌劑的 存在下藉由將細胞與TNFa接觸所確認的MMp_9量相比 較’ ^中實驗條件是相同的。在抗菌劑的存在下MMp_9蛋 ◎ 自之量、紐鱗素活性較無抗_劑者低,其顯示抗菌劑 化合物下調MMP-9。就文中所述的揭示文而言,應了解, 相同的方法可用於評估MMp_8及/或MMp_i3。 應了解’於體外測量MMP-8、MMP-9及/或MMP-13 之下調作用可與㈣效用、觀察或結果相關連 。在一方面, =-外所測1的金屬蛋白酶之下調作用係確認體内的觀 :°括(但*限於)牙周炎之治療、降低體内金屬蛋白酶 a ’金屬蛋白酶利生病理性過量之方法,以及鑑別可用於 療牙周k及/或降低體内金屬蛋白酶及/或金屬蛋白酶活 15 201039812 性病理性過量之化合物的方法。參見,例如Golub等人,
Inflamm. Res. (1997) 46:310-9,Preshaw 等人,】.(^11· Periodontol. (2004) 31:697-707;Mantyla 等人,J. Periodontal. Res. (2003) 38:436-439 ; Lorencini 等人,Histol. Histopathol. (2009) 24:157-166,· and Pozo 等人,J. Periodontal Res. (2005) 40:199-207。在另一方面,於體外所測量的金屬蛋白酶之下 調為體内結果之預測,其包括(但不限於)牙周炎之治療、降 低體内金屬蛋白酶及/或金屬蛋白酶活性病理性過量之方 法,以及鑑別可用於治療牙周炎及/或降低體内金屬蛋白酶〇 及/或金屬蛋白酶活性病理性過量之化合物的方法。 非限定的實例如,MMP-13之量可於體外藉由將細胞 與副曱狀腺素(PTH)接觸來確定。在一實施例中,細胞為骨 母細胞。在細胞與PTH接觸後,以蛋白質或核酸量偵測 MMP-13的量。在一方面,MMP_13之量亦可於體外在一抗 菌劑的存在下,藉由將細胞與PTH接觸來確定。在一實施 =中’此抗菌劑為2’4,4’-三氣_2,·經基二笨喊。在抗菌劑的 ,在下歷W蛋白之量、核酸或酵素活性較無抗菌劑者〇 低’其顯示抗菌劑化合物下調MMP-13。 ^ 吸取奶冶療才周炎之 =力可藉由將2,4,4,·三氯'2,_減二-對金屬蛋白酶下
=效用與π腔肋成物對金屬蛋白酶下調之效用相比較 來確認。在另一方面,口腔用組成物、;A J由口腔用組成物於體内或體外的心與文; 用組成物之效用相比較來確認。 腔 201039812 本發明進一步係包括用於本發明方法中之口腔用組成 物例如(其中)牙粉(dentifrice)、凝膠、貼片、漱口水或喷霧。 在一方面’口腔用組成物係包括一抗菌劑。在一示例的實 施例中,此抗菌劑為非陽離子抗菌劑。參見,例如美國專 利第5,288,480號,其全文係以引用的方式併入本文中。此 非陽離子抗菌劑係以0.25-0.35%重量比,較佳的〇 3%之有 Ο
放抗斑1存在於口腔用組成物中。此抗菌劑實質上不溶於 水,思指其水溶性在250C係低於水重之ι〇/〇重量比且可能 甚至低於G.1% 〇當口腔用組成物為漱口水時,例如抗菌劑 的漢度可降至用於另—種牙粉時(例如牙膏)之1()倍。在一 實施例中,此抗菌劑為2,4,4,_三氯_2,_經基二苯鍵。在另一 實施例中,π腔用組成物包括二或多種抗菌劑。 在-實施例+,抗菌劑促進劑(AEA)促進抗菌劑遞送至 口腔表面及停留在其上。在一太 M 方面,AEA包含一黏附物質。 ΐ i i i,288,伽號對用於本發明之繼物質的 物質及組成物之說明,以及對 (例如牙粉)的-岐制。非組成物 附物質為含时平均分子量#/;^制如,减物中的黏 变人物。力k 夏)1於10_〇至2,500,000間之 眾〇物在一方面,黏附物質係 聚α韻基丙_之聚人:選,乙烯磷酸之聚合物、 物、ry 、_缺 口物、聚(β_苯乙烯膦酸)之聚合 物、(X-本乙烯膦酸之聚合物、人 之聚合物、馬來_之聚合陰離子聚合性聚贼 稀基醚之聚合物。在另—方馬來酸之聚合物及甲基乙 和馬來酸狀聚合物。抗g ^分子為甲基乙烯基謎 從進劑可以佔口腔用組成物 17 201039812 重0.01%-4.0%重量比之量來使用。 如文中所用,「遞送促進基圏」係指與口腔(例如牙齒 或牙齦)表面連結或實質上、連附地、黏附地或另姓人 湯(攜帶抗菌劑),因而「遞送」抗菌劑至此等表面。^ 的駐留-促進基團,-般為親水性,係將抗菌劑與顧附 連或另結合’因而促進抗菌劑駐留至A E A並間接地留在口 腔^。,些情況下’抗菌劑的附連係經由AM的物理 性匕覆所產生,尤其是當AEA為交人 本來就能提供此包覆更多的位¥ ' Λ ° 守,其'.、口構|« 交鏈聚合物有較高分子^ 董、較親水性的交鏈基團存在能更 合物對抗菌劑物理性包覆。 步進父鏈ΑΕΑ聚 牙激Ϊ面:Π?甘促進該抗菌劑遞送以及黏附在牙齒和 牙4表面或駐留在其上之抗菌劑 與另-惰性乙烯化不飽和甲入时進則马⑴馬級或酉夂肝 或聚.苯乙_酸二或(i獅·苯乙_酸)
飽和單體的共聚二物=乙烯膦酸與另-乙婦化不 者應了解,本發明“=所屬技術領域中具有通常知' 其他的抗_促_涵蓋中特定抗菌劑促進劑,且J ㈣的牙粉中’係存有口腔可接受的媒劑包括具 通常水係以至少3%重量比,一般之 里存在’及保濕劑,鲂杜 牙粉的4量計…^ ^油及/或山雜醇,通常係以 本發明中並不需要,二I:/更典型地1〇_75%。雖然在 離子抗菌劑係視需要需ς中〇~25-〇·35%的不溶於水的非陽 要而要,另一種幫助抗菌劑溶於唾液中 201039812 之成份可併入水性保濕媒劑令。此視需要的增溶劑包括保 濕夕醇例如丙一醇、二丙二醇及己二醇,溶纖劑(cell〇s〇lve) 例如甲基溶纖劑及乙基溶纖劑、蔬菜油及於直鏈上含至少 12個碳之犧’例如撖欖油、芬花油及軟蠟及酯例如乙酸戊 酉曰、乙酸乙酯及苯甲酸苯甲酯。如文中所述,「丙二醇」包 括1,2-丙二醇及L3—丙二醇。大量的的聚丙二醇,特別是分 子量600或600以上,應避免,因為丙二醇有效抑制非陽 ❹ 離子抗菌劑之抗菌活性。例如,聚乙醇(PEG) 600當與三氯 ,以25三氯沙:1 pEG 600之重量比存在時,三氯沙的抗 菌活性較在無聚乙二醇時降低了 10-20倍。 口腔用組合物的pH —般是在4.5至1〇的範圍中,而 在另一方面,0.5至7.5。值得注意的,本發明之組成物可 以低於5之PH施用於口部,而不會實質地去除石灰質或傷 ,,齒琺螂質。P Η可用酸(例如檸檬酸或苯甲酸)或鹼(例如 氫氧化鈉)或緩衝劑(如以檸檬酸鈉、苯甲酸鹽、碳酸鹽或碳 ❹ 酸氫鹽、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等)來控制。 任何的研磨粒子皆可使用並可選自碳酸氫鈉、磷酸鈣 (例如磷酸氫鈣二水合物)、硫酸鈣、沉澱性碳酸鈣、矽氧(例 如水合砍氧)、氧化鐵、氧化紹、珍珠岩、塑膠粒例如聚乙 烯及其組合物。特言之,研磨劑可選__(例如,嶙酸 ^二水合物)、硫賴、沉雜碳酸辑、魏(例如水 氧)、焦磷酸鈣及其組合物。任何種類的矽氧皆可使用。 如沉殿性石夕氧或石夕膠。較佳的為市售石夕氧例如英國沃林= 1觸Silicas公司之INE0S AC43。依照本發明亦可使用^ 201039812 他的研磨劑。如美國專利第4,358,437號中所述,碳酸鈣之 粉末形式,一種重要的此類研磨劑形式。這些研磨劑的實 例有磨碎的石灰石或大理石、白#土例如霰石⑼ag〇nite)、 方解石(calcite)或其混合物,以及合成的沉澱性白堊土例如 K白垄土 般而δ,石厌酸妈應具有低於4〇微米之平均 直徑’較佳的低於15微米。第二類的研磨劑為粉末狀的矽 氧,特別是如美國專利第3,538,230號之矽氧水凝膠。
在一實施例中,口腔用組合物包含一矽質拋光劑。此 拋光劑可切質材料例如水性㈣、錢水凝膠或複合的〇 非晶鹼金屬矽酸鋁或矽酸锆或沉澱性矽氧。膠體矽氧物質 包括以商標名稱SYLOID販售者,例如已銷售的SYL〇ID 72和SYLOID 74。沉澱性石夕氧包括以商標名稱ZE〇DENT 販售的(例如)ZEODENT 113和ZEODENT 115以及 ZEODENT 119。 漱口水或潤口液一般不包含研磨劑微粒或拋光劑微 粒。貼片一般不包含研磨劑微粒或拋光劑微粒。 不受限於理論,藉此可達到本發明之利益,咸信即使❹ 抗菌劑(例如2,4,4’-三氯·2,_經基二苯鍵)在無特定的增溶物 質下’當試劑的量為G.25%-G.35%重量比且有聚麟存在 時,有足夠的試劑存在即能藉由下調至少一種MMp_8、 歷-9或MMP-13來進行牙周炎之治療。其同樣地可應用 於其他文中所述的水溶性非陽離子抗菌劑。 口腔用組成物(例如牙粉)亦可含有足以供應25卿至 5,000 PPm氟化物離子之氟化物離子來源,或提供氟組份, 20 201039812 作為抗齲蝕劑。這些化合物可些微地溶於水或可完全溶於 水。其特彳玫為彼等能於水中釋放氟化物離子且與口腔製備 物的其他組份無實質的不欲反應。在這些物質中有無機氣 化鹽類,例如可溶性的鹼金屬、鹼土金屬鹽類或例如氟化 鈉、氟化鉀、氟化鋁、氟化鈣、銅氟化物例如氟化亞銅、 氟化鋅、氟化鋇、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟锆酸鈉、氟锆 酸銨、單氟磷酸鈉、單及二氟鱗酸鋁及氟化焦磷酸鈉鈣。 〇 鹼金屬及錫的氟化物,例如氟化鈉和氟化亞錫、單氟磷酸 鈉(MFP)及其混合物為較佳。通常在鹼金屬氟化物的案例 中’這些組份以製備物的總重量計,係以至高2%重量比之 量存在,且較佳的係在0.05%至1%的範圍内。在單氟磷酸 納的案例中,化合物係以0.1-3%之量存在,且在一實施例 中為 0.7-0.8%。 在一方面’組成物進一步包含由下列選出之試劑:亞 錫離子劑;氟化物化合物;氟化鈉;氯己定(chl〇rhexidine); 雙胍啶(alexidine);雙辛氩啶(hexetidine);血根鹼 (sanguinarine);氣化苯二甲烴録(benzalkonium chloride); 水楊苯胺(salicylanilide);度米芬(domiphen bromide);西0比 氣I安(cetylpyridinium chloride )(CPC);十四虎基氯化σ比鍵 (TPC) ; Ν-十四烷基-4-乙基氯化η比錠(TDEPC);奥替尼啶 (octenidine);地莫匹醇(delmopinol);辛η底醇(octapinol);乳 酸鏈球菌素(nisin);鋅離子劑;銅離子劑;精油;吱喃酮 (furanones);細菌素bacteriocins)、月桂醯精胺酸 (ethyllauroyl arginate)、木蘭花萃取物、金屬離子來源、精 21 201039812 胺酸、精胺酸碳酸氫鹽、厚朴酚(honoki〇1)、厚朴酚 (magonol)、熊果酸(ursollc Wd)、尤西酸⑽也沘⑷桑色 素(morin)、沙棘萃取物:過氧化物、酵素、山茶花萃取物、 類黃酮、黃烷、鹵化二苯醚、肌酸、蜂膠。 本發明某些實施例係提供鑑別用於治療口腔疾病或症 狀之化合物的方法,该方法包括:由患有口腔疾病或症狀 之哺乳動的口腔中取得第一牙齦樣本;由該哺乳動物之口 腔得到第二牙齦樣本,將該第一樣本與試驗化合物接觸; 將該第二樣本與正對照接觸,其中該正對照為一已知的下Ο 調一或多蘀基質金屬蛋白酶表現之化合物;測量一或多種 該基質金屬蛋白酶之表現被該試驗化合物下調之程度;測 量一或多種該基質金屬蛋白酶之表現被該正對照下調之程 度;以及將一或夕種該基質金屬蛋白酶之表現被該試驗化 合物下調之程度與-或多種該基質金屬蛋白酶之表現被該 正對照下調之程度相比較;其中試驗化合物下調一或多種 該基質金減㈣之表姉賴與駄相下調之程度相 等或更值’試驗化合㈣-可餘治療π腔疾減症狀之C) 化合物。 在其他的實施例中’-或多種基質金屬蛋白酶係由下 列組成之群中選出:MMP-8、MMP-9及MMp_13。在另外 的實施例中正對,展下*周了 MMP-8、MMP-9及MMP-13 之表現。 在某些實施例中,口腔之疾病或症狀為牙銀炎或牙周 炎。在其他的實施例中’正對照為鹵化二笨醚。又在其他 22 201039812 的實施例中,正對照為三氯沙。 在杲些貫_中,言式驗化合物下調 屬蛋白酶之表現的程度較該正對照組佳。在 ^ : 中,試驗化合物下調MMP_9矛口 MMIM 二 正對照組佳。又另外的實施㈣提供其中試驗化 歷-8、ΜΜΡ-9和應Ρ_13之表現的程度較該正對照2 之方法。 ’
在某些實施财,正對照下調了 ΜΜρ_8之表現。在某 些實施例中’正對照下調了 ΜΜΡ_9之表現。又在其他的實 施例中’正對照下調了 ΜΜΡ-13之表現。 本發明進一步以下列實例來描述。該等實例僅為說明 之用且不應在任何方面限制本發明範圍於所述的範圍及申 請專利範圍内。 【實施方式】 實例 實例1 : ΜΜΡ-9製備及定性 U937細胞及RPMI 1640培養基係得自ATCC。人類 MMP-9 ELISA 套組(QUANTIKINE)係得自 R&D Systems。 胎牛血清(FBS)係得自VWR,而青黴素-鏈黴素溶液以及腫 瘤凋亡因子a(TNFa)係得自Sigma。 將人類白血病U937單核細胞淋巴瘤細胞置於添加有 10% FBS及1%青黴素-鏈黴素溶液的RPMI 1640培養基中 並於37°C含5% C02和95%空氣的濕化大氣下培養。在處 理前,將細胞轉置於含1%FBS之RPMI中至隔夜。將細胞 23 201039812 放入48孔盤。細胞培養基中包含一種TNFa(25〇ng/mL)或 三氣沙(Ippm),或二種試劑共同或無試劑(對照組)。處理後 將細胞培養24小時。收集條件受限的培養基並儲存於_8〇〇c 直到進行分析。根據市售的ELISA方法,將條件受限的培 養基樣本’針對MMP-9進行酵素連結免疫吸附分析 (ELISA)(圖 1)。 經TNFa刺激的U937細胞中MMP-9的產生量增加。1 ppm的三氯沙在經TNFa刺激的U937細胞中明顯地降低 MMP-9的量。 平均(ng/ml) 標準差 (ng/ml) 對照 0.114 0.024333 TNFa 0.275 0.048665 TNFot+三氯沙 lppm 0.155 0.004867 實例2 : MMP-13之製備及定性 表1 :圖1之數據,說明了三氣沙對MMP-9產生之效用 副曱狀腺素(大鼠PTH 1-34)係購自Sigma。將UMR 106-01細胞置於添加有25 mM Hepes pH 7.4、1%非必須胺 基酸、100單位/毫升青黴素、1〇〇微克/毫升鏈黴素、5%胎 牛血清之依格氏最小必須培養基(Eagle’s minimal essential medium)(EMEM)中培養。根據下列方法進行實時定量(Real Time Quantitative)RT-PCR :將 UMR 106-01 細胞接種至 12-孔盤中並於細胞培養基中培養2-3天。當細胞長滿時,以 24 201039812 1 牛jk π交換細胞培養基至隔夜讓細胞仇餓。以三氯沙 或含三氯沙的牙粉預培養細胞(參見,例如美國專利第 4,894,220、5,032,386號及相關專利)丨5分鐘及然後以ρΤΗ (10_8Μ)培養4小時。 1 從經ΡΤΗ刺激的UMR 106-01細胞或無ρτΗ但含 TRIzol試劑之細胞中分離出總rnA。將總RNA (01微克) 使用Invitrogen SUPERSCRIPT套組,根據製造商的指示反 轉錄為cDNA。於cDNA上使用引子進行pcR,其序列係 說明於表2中。藉由將2,5微升的cDNA加到各含引子(0.2 μΜ)及 12.5 微升 Platinum SYBR Green qPCR SuperMix UDG(Invitrogen)之PCR混合物(22.5微升)中,將所有的 cDNA增幅。將反應於50°C預培養2分鐘以UDG將含 dU-DNA去污染,然後於95。(:培養2分鐘使UDG不活化 及活化Taq。PCR作業以95°C進行15秒的變性循環持續 49次,於60DC進行30秒將引子黏合(annealing)及增長 (elongation)。基因表現之相對定量係使用2-δδ(:Τ法來剛 定’其中基因表現之倍數變化係相對於對照樣本。所有的 樣本皆常規化至β-肌動蛋白。 所有的結果皆以三重複之平均值±標準誤差(S.E.)(所有 的實驗至少重複三次)來表示。使用學生t試驗進行統t十八 析。 經PTH刺激的UMR細胞其MMP-13表現增加。lQ ppm、4 ppm及1 ppm之三氣沙明顯地降低經pth刺教的 UMR細胞中MMP-13的表現。含有1〇 ppm三氯沙之含— 25 201039812 氯沙牙粉漿液降低了經PTH刺激的UMR細胞中MMP-13 的表現。 表2 :引子序歹ij_ 大鼠MMP-13基因_ 5,-GCCCTATCCCTTGATGCCATT-3,(同義) 5,-ACAGTTCAGGCTCAACCTGCTG-3,(反 義)_ 大鼠激動蛋白基因 5’_AGCCATGTACGTAGCCATCC-3’(同義) 5’-ACCCTCATAGATGGGCACAG_3’(反義) 表3 :圖2之數據,說明了三氯沙抑制MMP-13之表現 平均 標準差 對照組 0.558546 0.388464 PTH 78.84402 14.45422 三氣沙10 ppm 1.518275 0.702455 三氣沙4 ppm 1.423882 0.162156 三氣沙1 ppm 0.416584 0.23855 三氯沙10 ppm + PTH 3.011772 1.497531 三氣沙4 ppm + PTH 10.55882 6.868653 三氣沙1 ppm + PTH 35.38321 3.934183 表4 :圖3之數據,說明了含三氣沙之牙粉抑制了 MMP-13 之表現___ 平均 標準差 26 201039812 對照 0.917758 0.116307 PTH 370.6579 20.64484 含10 ppm三氯沙之含三 氯沙牙粉漿液 8.625401 5.675636 PTH +含有10 ppm三氯 沙之含三氯沙牙粉漿液 7.904052 3.23775 【圖式簡單說明】 圖1係說明2,4,4’-三氯-2’-羥基二苯醚對TNFa-引起的 單核細胞製造MMP-9作用之效用。 圖2係說明2,4,4’-三氯-2’-羥基二苯醚對PTH-引起的 骨母細胞製造MMP-13作用之效用。 圖3係說明本發明之牙粉對PTH-引起的骨母細胞製造 MMP-13作用之效用。
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Claims (1)
- 乂喝 39812 七 、ι申請ir範圍: 該:::::用於治療口腔疾病或症狀之化合物的方法, 由東右 樣本;月空疾病或症狀之哺乳動的口腔中取得第-牙齦 二物之口腔得到第二牙齦樣本; 將兮*樣本與一試驗化合物接觸; 的Κΐϊ,一正對照接觸’其中該正對照為一已知 測量一。、或夕種基質金屬蛋白酶表現之化合物;❹ 下調:S種該基質金屬蛋白醉之表現被該試驗化合物 或多種該基質金屬蛋白酶之表現被該正對照下調 種該基質金屬蛋白酶之表現被該試驗化合物下 照下% r與〜或多種遠基質金屬蛋白酶之表現被該正對 复二之程度相比較; 程2驗化合物下調—或多種該基質金屬蛋白酶之表現❹ 與該正對照下調之程度相等或更佳’則試驗化合 ’、、、—可用於治療口腔疾病或症狀之化合物。 ^申》月專利範圍第1項之方法,其中該一或多種該基質 金屬蛋白酶係由下列組成群組中選出:mmp_8、mmp_9 及 MMP-13。 3_如申請專利範圍第1或2項之方法,其中該正對照下調 MMP-8、MMP-9 及 MMP-13 之表現。 28 201039812 4·如前述申請專利範圍中任一項之方 病和病症為牙齦炎或牙周炎。4,其中該口腔之疾 其中該正對照為 其中該正對照為 其中該試驗化合 汝岫述申請專利範圍中任一 —i化二苯醚。 、之方法 述申請專利範圍中任一項之方法 二氯沙。 7.如前述申請專利範圍中 ❹ Ο 物下調—或吝锸又万法,其中該試驗化合 照組的程^ 質金屬蛋白酶之表現至高於該正對 8·=料料職财任—項之方法 f-9及一之表現至高於該:對 9.請專利範圍中任一項之方法,其中該試驗化合 Μ㈣、蕭·9及MMp_13之表現 對照組的程度。 10·如申請專利範圍第2項之方法,其 MMP-8之表現。 對…、下調 u.L!p請專利範圍第2項之方法’其中該正對照下調 MMP-9之表現。 12·如申請專利範圍第2項之方法,其中該正對照下調 MMP-13之表現。 29
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US6165447A (en) * | 1999-06-15 | 2000-12-26 | Colgate-Palmolive Company | Synergistic antibacterial combination |
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GB0001704D0 (en) | 2000-01-25 | 2000-03-15 | Glaxo Group Ltd | Protein |
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US6500409B1 (en) | 2000-05-10 | 2002-12-31 | Colgate Palmolive Company | Synergistic antiplaque/antigingivitis oral composition |
DE10059584A1 (de) | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische getränkte Tücher |
DOP2002000332A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
AU2003249531A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-25 | Warner-Lambert Company Llc | Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
US7005225B2 (en) | 2002-11-12 | 2006-02-28 | Samsung Electronics Company | Organosol including amphipathic copolymeric binder having crystalline material, and use of the organosol to make dry tones for electrographic applications |
US20040224876A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-11-11 | Jost-Price Edward Roydon | Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders |
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