CN102365550A - 口腔组合物的抗骨丢失和抗附着丧失作用 - Google Patents

口腔组合物的抗骨丢失和抗附着丧失作用 Download PDF

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Abstract

本文描述了鉴定用于治疗口腔疾病和病症的化合物的方法。

Description

口腔组合物的抗骨丢失和抗附着丧失作用
背景
牙周炎的特征部分地在于牙周有机基质异常和过度降解。该基质包括牙龈、牙周膜、牙骨质和牙槽骨。至少一部分该基质的破坏由锌依赖性内肽酶家族基质金属蛋白酶(MMP)的过量产生介导。MMP还通过降解类骨质(即非矿化的和新合成的骨基质)，然后降解基质促进骨再吸收作用。这些事件导致牙周炎的临床表现，包括牙龈退缩、牙周袋形成、附着丧失和最终牙丧失。
概述
本发明包括一种用于治疗有需要的哺乳动物牙周炎的方法，其包括使哺乳动物口腔细胞与下调至少一种基质金属蛋白酶的药剂接触，所述基质金属蛋白酶选自MMP-9和MMP-13，其中金属蛋白酶的下调与至少一种牙周炎相关症状的减少相关。
本发明还包括一种鉴定用于治疗哺乳动物牙周炎的化合物的方法，该方法包括使细胞与试验化合物接触，以及测定该试验化合物是否下调至少一种基质金属蛋白酶，所述基质金属蛋白酶选自MMP-9和MMP-13，其中至少一种基质金属蛋白酶的下调表明所述试验化合物可用于治疗牙周炎。
本发明还包括一种治疗有需要的哺乳动物牙周炎的方法，所述方法包括给予哺乳动物口腔包含2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的口腔组合物，所用量有效下调哺乳动物口腔中至少一种基质金属蛋白酶，所述基质金属蛋白酶选自MMP-9和MMP-13，其中基质金属蛋白酶的下调导致哺乳动物牙周炎的治疗。
本发明还包括一种降低有需要的哺乳动物口腔中基质金属蛋白酶活性的病理性过量的方法，其包括给予哺乳动物口腔包含2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的口腔组合物，所用量有效降低哺乳动物口腔的基质金属蛋白酶活性，所述基质金属蛋白酶选自MMP-9和MMP-13，其中基质金属蛋白酶活性的抑制导致结缔组织基质蛋白组分的过度降解的抑制。
本发明包括一种降低有需要的哺乳动物口腔中基质金属蛋白酶病理性过量的方法，其包括给予哺乳动物口腔包含2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的口腔组合物，所用量有效降低哺乳动物口腔的基质金属蛋白酶水平，其中基质金属蛋白酶水平的抑制导致结缔组织基质蛋白组分的过度降解的抑制，其中所述基质金属蛋白酶选自MMP-9和MMP-13。
在一个实施方案中，方法包括口腔组合物，该组合物包含0-36％重量硅质抛光剂；0.25％-0.35％重量基本不溶于水的非阳离子抗菌剂，所述抗菌剂选自含有卤代二苯醚、卤代水杨苯胺、苯甲酯(benxoic ester)、卤代二苯脲和酚类化合物的族；有效量的0.01％-4.0％重量的抗菌增强剂，其增强所述抗菌剂递送和附着到口腔牙齿和牙龈表面并使之滞留在所述表面上，其中所述抗菌增强剂是(i)马来酸或酸酐与另一种惰性乙烯型不饱和可聚合单体的共聚物或(ii)聚(β-苯乙烯-膦酸)或聚(α-苯乙烯膦酸)聚合物或苯乙烯膦酸与另一种惰性乙烯型不饱和单体的共聚物，并且所述组合物还任选包含足以提供25ppm至5,000ppm氟离子的量的氟离子提供源。在一个实施方案中，口腔组合物包含0.01-36％重量的硅质抛光剂。在另一个实施方案中，口腔组合物不含硅质抛光剂。
在一个实施方案中，方法包括口腔组合物，该组合物包含：有效防牙垢量的作为必需的防牙垢剂的至少一种水溶线性分子脱水聚磷酸盐；有效抗菌斑量的作为必需的抗斑剂的基本不溶于水的非阳离子抗菌化合物；以及任选足以提供25ppm至5,000ppm氟离子的量的氟离子提供源。在一方面，2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚以1ppm至100ppm的浓度存在于组合物中。
在一个实施方案中，口腔组合物是漱口剂或口腔清洗剂(mouthrinse)。在一方面，漱口剂或口腔清洗剂不包含硅质抛光剂。
附图简述
图1说明2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚对TNFα-诱导的单核细胞产生MMP-9的作用。
图2说明2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚对PTH诱导的成骨细胞产生MMP-13的作用。
图3说明本发明洁齿剂对PTH诱导的成骨细胞产生MMP-13的作用。
发明详述
牙周炎中三种主要的破坏性MMP是MMP-8、MMP-9和MMP-13。MMP-8和MMP-13是胶原酶，而MMP-9是明胶酶。三种酶均可存在于病变的牙周组织和龈沟液中。这些酶的水平与牙周炎临床指数正相关。换言之，升高或“超过正常”水平的至少一种MMP-8、MMP-9和MMP-13是牙周炎的指征。测量结果可由MMP-8、MMP-9和MMP-13酶、RNA或生物活性构成。
如本文所述，现表明含有2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚(三氯生)的口腔组合物可用于降低哺乳动物口腔中至少一种MMP-8、MMP-9和MMP-13的水平。在一个实施方案中，口腔组合物是洁齿剂。在另一实施方案中，口腔组合物包含漱口剂、贴剂、凝胶剂等。在另一方面，抗菌化合物可用于降低哺乳动物口腔中至少一种MMP-8、MMP-9和MMP-13的水平。
如全文所用的，范围用作描述范围内每一个值的简略表述。范围内的任何值可选为该范围的端值。另外，本文引用的所有文献均在此通过引用以其整体结合到本文中。如果本公开内容的定义与引用文献的定义发生冲突，以本公开内容为准。
本文所用术语“牙周炎”是指牙周有机基质的异常和过度降解，所述有机基质包括牙龈、牙周膜、牙骨质和牙槽骨。牙周炎的临床表现包括但不限于牙龈退缩、牙周袋形成、基质附着丧失以及牙和骨丢失。牙周炎可表征为早期牙周炎、中度牙周炎或重度牙周炎(advanced periodontitis)。然而，如技术人员所理解的，牙周炎不应仅限于本文提出的那些症状和后遗症。除了其他症状之外，早期牙周炎还临床表现为以下中的一种或多种：探诊出血；牙周袋出现(3-4mm)；局部区域退缩；附着丧失(3-4mm)；骨丢失(例如水平骨丢失)；以及I级根叉侵袭区域(furcation invasion areas)。除了其他症状之外，中度牙周炎还临床表现为以下中的一种或多种：出现牙周袋(4-6mm)；附着丧失(4-6mm)；探诊出血；I级或II级根叉侵袭区域；I级牙齿松动；骨丢失(例如水平和/或垂直骨丢失)；支持性牙槽骨丢失1/3(即冠根比为1∶1)。重度牙周炎临床表现为以下中的一种或多种：探诊出血；出现牙周袋超过6mm)；附着丧失(超过6mm)；II级或III级根叉侵袭区域；II级和/或III级牙齿松动；骨丢失(例如水平和/或垂直骨丢失)；支持性牙槽骨丢失超过1/3(即冠根比为2∶1或更高)。牙周炎进一步分为，包括但不限于：成人牙周炎(例如菌斑相关的)；早发牙周炎(例如青春期前的、青少年的、快速进行性的等)；与全身疾病相关的牙周炎；坏死溃疡性牙周炎；顽固性牙周炎；种植体周围炎等。
本文所用的术语“治疗”意指使哺乳动物与本发明和/或本发明方法的口腔组合物接触后，不利病况的可检测的改善和/或该病况症状的减轻。
术语“牙周炎的治疗”理解为包括哺乳动物牙周炎的预防，以及哺乳动物中与牙周炎相关的一种或多种预先存在病况的进展的抑制。本文所用的术语“抑制”和“抑制作用”意指与未治疗的病况相比，牙周炎的部分抑制或完全抑制，导致治疗性治疗和/或预防的结果。因此本发明的牙周炎治疗包括本文所述的一种或多种症状和/或后遗症的减少、抑制、改善、减轻、减弱、停止或消除。
本文所用的“病理性过量”意指超过可接受正常水平的活性。例如，基质金属蛋白酶活性的“病理性过量”是超过通常在非疾病状态中存在的基质金属蛋白酶活性的水平。本文所用的“基质金属蛋白酶活性的病理性过量”是与牙周炎相关的基质金属蛋白酶活性的水平。
本文所用的术语“下调”是指酶活性的降低、酶活性水平的降低、蛋白质和/或编码该蛋白质的核酸的水平降低、或蛋白质存在的生化影响降低，例如一种或多种的MMP-8、MMP-9和MMP-13。
在一方面，本发明提供一种降低有需要的哺乳动物口腔至少一种MMP-8、MMP-9和MMP-13的病理性过量的方法，其包括给予哺乳动物口腔包含2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的口腔组合物，所用量有效降低哺乳动物口腔的基质金属蛋白酶水平，其中对所述基质金属蛋白酶水平的抑制导致对结缔组织基质蛋白组分过度降解的抑制。
可通过如本文所述的多种方法中的一种减少口腔中的MMP，例如MMP-8、MMP-9或MMP-13。在一个实施方案中，如本文其他地方所述，可通过在核酸水平下调MMP来减少口腔中的MMP。这种减少可导致一种或多种的编码MMP的核酸(例如mRNA)和表达到口腔中的MMP酶的减少。例如，如技术人员结合本文所述公开内容所理解的，编码MMP的mRNA减少可通过多种技术中的一种或多种来实现。实例包括减少编码MMP的mRNA的转录和编码MMP的mRNA的降解/消除。
在另一实施方案中，可通过直接减少MMP酶的量减少口腔中的MMP。如技术人员结合本文所述公开内容所理解的，MMP酶的减少可通过多种技术中的一种或多种来实现。实例包括通过小分子抑制剂对酶的抑制；通过天然或生物来源的分子的抑制；对酶的蛋白水解降解；将酶从口腔进行基于亲和力的清除等。降低一种或多种MMP-8、MMP-9或MMP-13的药剂可为本文所述的药剂，例如2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚(三氯生)，或其可为另一种抗菌剂。在另一方面，药剂可为除抗菌剂之外的其它类别。因此，本发明提供治疗患有牙周炎的个体的方法。
在本发明的一方面，提供了一种降低有需要的哺乳动物口腔基质金属蛋白酶活性的病理性过量的方法，其包括给予哺乳动物口腔包含2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的口腔组合物，所用量有效降低至少一种哺乳动物口腔MMP-8、MMP-9和MMP-13的基质金属蛋白酶活性，其中对所述基质金属蛋白酶活性的抑制导致对结缔组织基质蛋白组分的过度降解的抑制。在另一方面，给予哺乳动物口腔包含2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的口腔组合物，所用量有效降低至少一种哺乳动物口腔MMP-8、MMP-9和MMP-13的水平，其中所述基质金属蛋白酶水平的降低导致金属蛋白酶整体酶活性的降低，致使结缔组织基质蛋白组分的过度降解的抑制。在一个实施方案中，如本文其他地方所述，就哺乳动物口腔中MMP量的减少而言，可减少一种或多种MMP的病理性过量。换言之，可在核酸和蛋白质水平之一或两者减少MMP。如本文其他地方所述，一种或多种这样的MMP的病理性过量的减少可提供对哺乳动物牙周炎的治疗。
在另一方面，本发明提供一种降低有需要的哺乳动物口腔至少一种MMP-8、MMP-9和MMP-13活性的方法，其包括给予哺乳动物口腔包含2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的口腔组合物，所用量有效降低哺乳动物口腔基质金属蛋白酶水平，其中对所述基质金属蛋白酶水平的抑制导致对结缔组织基质蛋白组分过度降解的抑制。在一个实施方案中，如本文其他地方所述，就哺乳动物口腔中MMP蛋白量的减少而言，可降低一种或多种MMP的活性。换言之，可在核酸和蛋白质水平之一或两者减少MMP，从而降低口腔的MMP活性，这可通过直接降低MMP的活性或间接降低MMP蛋白和/或核酸的水平来进行。
在另一方面，本发明提供治疗有需要的哺乳动物牙周炎的方法，其包括将哺乳动物口腔的细胞与下调至少一种(一种或两种)MMP-8、MMP-9和MMP-13的药剂接触。依照本发明，金属蛋白酶的下调与至少一种牙周炎相关症状的减少相关。
可在核酸水平下调MMP，例如MMP-8、MMP-9或MMP-13。作为非限制性实例，依照本发明，可通过下调编码MMP的mRNA来下调MMP。在一个实施方案中，本发明方法包括使哺乳动物口腔与下调一种或多种MMP-8、MMP-9或MMP-13的药剂接触。下调一种或多种MMP-8、MMP-9或MMP-13的药剂可为本文所描述的药剂，如三氯生，或其可为另一种抗菌剂。在另一方面，药剂可为除抗菌剂之外的其它类别。因此，本发明提供了治疗患有牙周炎的个体的方法。
在另一方面，本发明提供了一种治疗有需要的哺乳动物牙周炎的方法。在一个实施方案中，治疗有需要的哺乳动物牙周炎的方法包括给予哺乳动物口腔包含2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的口腔组合物，所用量有效下调至少一种MMP-8、MMP-9和MMP-13，其中基质金属蛋白酶的下调促成哺乳动物牙周炎的治疗。在另一实施方案中，治疗有需要的哺乳动物牙周炎的方法包括给予哺乳动物口腔包含2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的口腔组合物，所用量有效降低至少一种MMP-8、MMP-9和MMP-13的水平，其中基质金属蛋白酶水平的降低促成哺乳动物牙周炎的治疗。在另一实施方案中，治疗有需要的哺乳动物牙周炎的方法包括给予哺乳动物口腔包含2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的口腔组合物，所用量有效降低至少一种MMP-8、MMP-9和MMP-13的活性水平，其中基质金属蛋白酶活性水平的降低促成哺乳动物牙周炎的治疗。
在通过将口腔组合物给予哺乳动物口腔的治疗牙周炎的方法中，如本文其他地方所述，就哺乳动物口腔MMP量的减少而言，可降低一种或多种MMP的活性。换言之，可在核酸和蛋白质水平之一或两者减少MMP，从而降低口腔的MMP活性。同样地，如本文其他地方所详述的，MMP的下调或MMP水平的降低可通过在核酸和蛋白质水平之一或两者上的作用来实现。
在另一方面，本发明提供了一种鉴定用于治疗有需要哺乳动物牙周炎的化合物的方法，其包括：将细胞与试验化合物接触和测定试验化合物是否下调至少一种(一种或两种)MMP-8、MMP-9和MMP-13。至少一种所述基质金属蛋白酶的下调表明所述试验化合物可用于治疗牙周炎。
在一个实施方案中，治疗牙周炎的方法包括给予通过本文所述的筛选试验鉴定的药剂，或抑制一种或多种牙周炎标记物的药剂组合，其中所述药剂中至少一种通过本文所述的筛选试验鉴定的药剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗牙周炎的方法，其包括给予需要该治疗的受试者治疗有效量的抑制牙周疾病和/或牙周病症的药剂的步骤。如本文所定义的，治疗有效的药剂量(例即有效剂量)的范围为0.001-30mg/kg体重，优选0.01-25mg/kg体重，更优选0.1-20mg/kg体重，且甚至更优选1-10mg/kg、2-9mg/kg、3-8mg/kg、4-7mg/kg或5-6mg/kg体重。技术人员理解某些因素可影响有效治疗受试者的所需剂量，包括但不限于该疾病或病症的严重性、先前治疗、受试者的一般健康和/或年龄、以及存在的其他疾病。此外，用治疗有效量的抑制剂治疗受试者可包括单次治疗，或优选地可包括一系列的治疗。还应理解的是，可在特定治疗的过程中增加或减少用于治疗的有效剂量。本文所述的诊断测定结果可致使剂量改变。
技术人员理解如何检测牙周炎的存在。此外，技术人员理解如何鉴定一种或多种MMP-8、MMP-9和MMP-13水平的升高。用于检测哺乳动物是否存在牙周炎的示例性方法包括从试验受试者口腔获取生物样品，以及将生物样品与能够检测一种或多种本文所述牙周炎标记物(即MMP-8、MMP-9或MMP-13)，例如标记核酸(例如mRNA，基因组DNA等)或由标记核酸编码的标记肽(例如肽片段或蛋白质等)的化合物或药剂接触，从而检测生物样品中标记核酸或由该核酸编码的标记肽的存在情况。在一个实施方案中，用于检测标记mRNA或基因组DNA的药剂是能够与标记mRNA或基因组DNA杂交的标记核酸探针。例如，核酸探针可为全长的标记核酸或其部分。本文描述了用于本发明诊断测定的其他合适的探针。在另一实施方案中，牙周炎标记物的活性用作检测该标记物的方式(即MMP-8、MMP-9或MMP-13活性)。本文涵盖了任何检测标记物活性的现在已知或后来开发的测定法。
在另一实施方案中，用于检测标记肽的试剂是能与标记肽结合的抗体，例如具有可检测标记的抗体。抗体可为多克隆抗体或单克隆抗体。可用完整的抗体或其片段(例如Fab或F(ab′)2)。关于探针或抗体的术语“标记的”意在涵盖通过偶联(即物理连接)可检测物质到探针或抗体来直接标记该探针或抗体，以及通过与另一直接标记的试剂的反应性间接标记该探针或抗体。间接标记的实例包括用荧光标记的第二抗体检测第一抗体以及用生物素末端标记DNA探针，使得其可用荧光标记的链霉亲和素来检测。
本文所用的术语“生物样品”意在包括分离自受试者口腔的组织、细胞和生物液体，以及受试者口腔内存在的组织、细胞和液体。换言之，本发明的检测方法可用于体外和体内检测生物样品中的标记mRNA、肽(例如蛋白质)或基因组DNA。作为非限制实例，用于检测标记mRNA的体外技术包括RNA杂交和原位杂交。用于检测标记肽的体外技术包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白质印迹、免疫共沉淀和免疫荧光。用于检测标记基因组DNA的体外技术包括DNA杂交。用于检测标记肽的体内技术包括引入标记的抗-标记物抗体到受试者的口腔。例如，抗体可用放射性标记物标记，该放射性标记物在受试者体内的存在和位置可通过标准成像技术检测。
在一个实施方案中，方法还包括从对照受试者获取对照生物样品，将对照样品与能够检测标记肽、mRNA或基因组DNA的化合物或药剂接触，从而检测生物样品中标记肽、mRNA或基因组DNA的存在情况，然后比较对照样品中标记肽、mRNA或基因组DNA的存在与试验样品中标记肽、mRNA或基因组DNA的存在。或者，试验样品中标记肽、mRNA或基因组DNA的存在情况可与数据库信息或图表信息比较以产生检测或诊断结果。在另一实施方案中，方法还包括使用从牙周炎受试者获得的对照生物样品，其中对照样品在牙周炎发病之前从受试者获得(即当受试者健康或处于“正常”、非牙周炎状态时)。
作为非限制性实例，MMP-9的水平可通过将细胞与TNFα接触体外确定。在一个实施方案中，细胞为单核细胞。在与TNFα接触后，可在蛋白质水平或核酸水平检测MMP-9的水平。在一方面，MMP-9的水平还可在抗菌剂的存在下，通过将细胞与TNFα接触体外确定。在一个实施方案中，该抗菌剂为2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚。在另一实施方案中，药剂为多西环素。在另一方面，药剂可为除抗菌剂之外的其它类别。在一个实施方案中，药剂为MMP抑制剂。
本发明的实施方案中，通过检测MMP-9的水平得到的MMP-9下调的量度通过以下步骤体外确定：在药剂(例如抗菌剂)的存在下将细胞与TNFα接触，并与在没有抗菌剂存在下将细胞与TNFα接触体外确定的MMP-9水平比较，其中实验条件在其他方面都是相同的。MMP-9蛋白质、核酸或酶活性的水平在抗菌剂存在下比没有抗菌剂存在下更低表明该抗菌化合物下调MMP-9。基于本文所述的公开内容，应当理解的是同样的方法可用于评估MMP-8和/或MMP-13。
应当理解的是MMP-8、MMP-9和/或MMP-13下调的体外量度可与体内作用、观察或结果相关。在一方面，体外测定的金属蛋白酶的下调是体内观察的证实，包括但不限于，牙周炎的治疗、体内降低金属蛋白酶病理性过量和/或金属蛋白酶活性的方法、以及鉴定可用于治疗牙周炎和/或体内降低金属蛋白酶病理性过量和/或金属蛋白酶活性的化合物的方法。参见例如Golub等，Inflamm.Res.(1997)46：310-9；Preshaw等，J.Clin.Periodontol.(2004)31：697-707；Mantyla等，J.Periodontal.Res.(2003)38：436-439；Lorencini等，Histol.Histopathol.(2009)24：157-166；和Pozo等，J.Periodontal Res.(2005)40：199-207。在另一方面，体外测定的金属蛋白酶的下调是体内结果的预测，包括但不限于，牙周炎的治疗、体内降低金属蛋白酶病理性过量和/或金属蛋白酶活性的方法、以及鉴定可用于治疗牙周炎和/或体内降低金属蛋白酶病理性过量和/或金属蛋白酶活性的化合物的方法。
作为另一个非限制性实例，MMP-13的水平可通过将细胞与甲状旁腺素(PTH)接触而体外确定。在一个实施方案中，细胞为成骨细胞。在将细胞与PTH接触后，可在蛋白质或核酸水平检测MMP-13的水平。在一方面，MMP-13的水平通过在抗菌剂存在下将细胞与PTH接触而确定。在一个实施方案中，抗菌剂是2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚。MMP-13蛋白、核酸或酶活性的水平在抗菌剂存在下比没有抗菌剂存在下更低表明该抗菌化合物下调MMP-13。
在一方面，本文所述口腔组合物治疗牙周炎的能力通过比较2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚对金属蛋白酶下调的作用与口腔组合物对金属蛋白酶下调的作用而确定。在另一方面，任何口腔组合物治疗牙周炎的能力通过体内或体外比较该口腔组合物的作用与本文所述口腔组合物的作用而确定。
本发明还包括用于本发明方法的口腔组合物，例如洁齿剂、凝胶剂、贴剂、漱口剂或喷雾剂等。在一方面，口腔组合物包含抗菌剂。在示例性的实施方案中，抗菌剂是非阳离子的抗菌剂。参见例如美国专利号5,288,480，该专利通过引用以其整体结合到本文中。所述非阳离子的抗菌剂以有效抗斑量(0.25-0.35％重量，优选为0.3％)存在于口腔组合物中。所述抗菌剂基本不溶于水，意即在25℃下，在水中的溶解度小于1％重量而且可甚至小于0.1％。例如，当口腔组合物为漱口剂时，抗菌剂的浓度可比其用于另一洁齿剂(例如牙膏)的浓度降低多达10倍。在一个实施方案中，所述抗菌剂为2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚。在另一实施方案中，所述口腔组合物包含两种以上的抗菌剂。
在一个实施方案中，抗菌增强剂(AEA)增强抗菌剂递送到口腔表面以及其滞留在口腔表面。在一方面，AEA包含附着材料。可用于本发明的AEA材料的材料和组合物的描述，以及可用于本发明的口腔组合物(例如洁齿剂组合物)的一般描述可参见美国专利号5,288,480。作为非限制性实例，组合物中的附着材料为数均分子量介于100,000至2,500,000之间的聚合物。在一方面，附着材料选自聚乙烯膦酸、聚(1-膦酸丙烯)磺酸、聚(β-苯乙烯膦酸)、α-苯乙烯膦酸、合成的阴离子聚合的聚羧酸酯、马来酸酐、马来酸和甲基乙烯基醚的聚合物。在另一方面，附着分子为甲基乙烯基醚和马来酸酐的聚合物。抗菌增强剂可按口腔组合物重量计0.01％-4.0％的水平使用。
本文所用的“递送增强基”意指使AEA(携带抗菌剂)附着或大致地、粘附地、粘合地或以其它方式结合到口腔(例如牙齿和牙龈)表面，从而“递送”抗菌剂到这样的表面。通常是疏水的有机滞留增强基使抗菌剂附着或以另外方式结合到AEA，从而促进抗菌剂滞留到AEA以及间接滞留在口腔表面。在一些实例中，抗菌剂的附着通过AEA对其物理捕获而发生，特别当AEA是交联聚合物时，其结构本身提供用于这种捕获的增加的位点。交联聚合物的较高分子量的较疏水交联部分的存在更进一步促进了抗菌剂到交联AEA聚合物的物理捕获或由交联AEA聚合物对抗菌剂的物理捕获。
在一个实施方案中，增强所述抗菌剂递送和附着到口腔牙齿和牙龈表面以及增强其滞留在口腔牙齿和牙龈表面的抗菌增强剂是(i)马来酸或酸酐与另一惰性乙烯型不饱和可聚合单体的共聚物或(ii)聚(β-苯乙烯-膦酸)或聚(α-苯乙烯-膦酸)聚合物或苯乙烯膦酸与另一乙烯型不饱和单体的共聚物。然而，技术人员应理解的是，本发明不限于所用的特定抗菌增强剂，而且本发明涵盖其他抗菌增强剂。
在示例性的洁齿剂中，存在包括含湿润剂水相在内的口腔可接受的溶媒。水通常以至少3％重量、一般3-35％的量存在，湿润剂(优选甘油和/或山梨醇)通常总体为洁齿剂重量的6.5-75％或80％、更通常为10-75％。尽管本发明不要求任选存在0.25-0.35％的不溶于水的非阳离子抗菌剂，但协助抗菌剂在唾液溶解的另外的成分可加入到水-湿润剂溶媒。这样的任选增溶剂包括湿润剂多元醇例如丙二醇、一缩二丙二醇和己二醇；溶纤剂例如甲基溶纤剂和乙基溶纤剂；含有至少12个碳原子的直链植物油和蜡例如橄榄油，蓖麻油和凡士林；和酯类例如乙酸戊酯、乙酸乙酯和苯甲酸苄酯。本文所用的“丙二醇”包括1，2-丙二醇和1，3-丙二醇。因为丙二醇有效抑制所述非阳离子抗菌剂的抗菌活性，所以应当避免显著量的丙二醇，尤其是分子量600以上的丙二醇。例如，当聚乙二醇(PEG)与三氯生以重量比25三氯生∶1 PEG 600存在时，三氯生的抗菌活性相对于不存在聚乙二醇的普遍情况下降10-20倍。
口腔组合物的pH通常在4.5-10的范围，在另一方面为6.5-7.5。值得注意的是，本发明的组合物可在pH低于5且基本上不使牙釉质脱钙或受到其他损害的情况下在口腔使用。可用酸(例如柠檬酸或苯甲酸)或碱(例如氢氧化钠)或进行缓冲(例如使用柠檬酸钠、苯甲酸钠、碳酸钠、或碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)来控制pH。
可用任何研磨剂微粒且可选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如磷酸二钙二水合物)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如水合二氧化硅)、三氧化二铁、氧化铝、珍珠岩、塑料微粒例如聚乙烯、及其组合。特别地，研磨剂可选自磷酸钙(例如磷酸二钙二水合物)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如水合二氧化硅)、焦磷酸钙及其组合。可用任何类型的二氧化硅，例如沉淀二氧化硅或硅胶。优选的是市售的二氧化硅例如INEOS AC43(获自Ineos Silicas，Warrington，UnitedKingdom)。依照本发明，还可使用其他研磨剂。如美国专利号4,358,437所提出的，研磨剂形式的粉状碳酸钙是这些研磨剂的重要类型之一。这些研磨剂的实例是经研磨的石灰石或大理石、白垩例如文石、方解石或其混合物、以及合成的沉淀白垩例如水厂白垩(waterworks chalk)。通常，碳酸钙的重量中位数直径应当小于40微米，优选小于15微米。第二类研磨剂为粉末二氧化硅，特别地，如美国专利号3,538,230所定义的二氧化硅干凝胶。
在一个实施方案中，口腔组合物包含硅质抛光剂。抛光剂可为硅质材料例如含水硅胶、硅胶干凝胶或络合无定形碱金属硅铝酸盐或硅锆酸盐(zirconosilicate)或沉淀二氧化硅。胶体二氧化硅材料包括以SYLOID商标出售的那些，例如以SYLOID 72和SYLOID 74出售的那些。沉淀二氧化硅包括以商标ZEODENT例如ZEODENT 113和ZEODENT 115以及ZEODENT 119出售的那些。
漱口剂或口腔清洗剂通常不包含研磨剂微粒或抛光微粒。贴剂通常不包含研磨剂微粒或抛光微粒。
在不受关于本发明取得的优点的理论约束下，据认为即使针对抗菌剂(例如2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚)的特殊溶解材料不存在，当抗菌剂的量为0.25％-0.35％重量且存在聚羧酸酯时，也存在足量的药剂以通过下调至少一种MMP-8、MMP-9或MMP-13来实现牙周炎的治疗。这也同样适用于本文所述的其他不溶于水的非阳离子抗菌剂。
口腔组合物(例如洁齿剂)还可包含氟离子源或氟提供组分作为抗龋剂，其量足以提供25ppm-5,000ppm氟离子。这些化合物可微溶于水或完全溶于水。它们的特征在于，释放水中氟离子的能力以及基本不与口腔制剂其他化合物发生不合乎需要的反应。这些材料是无机氟盐，例如可溶性碱金属、碱土金属盐，例如氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化钙、氟化铜如氟化亚铜、氟化锌、氟化钡、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟锆酸钠、氟锆酸铵、单氟磷酸钠、单-和二-氟磷酸铝、氟化的焦磷酸钙钠。碱金属和锡氟化物，例如氟化钠和氟化亚锡、单氟磷酸钠(MFP)及其混合物。通常，在碱金属氟化物的情况下，基于制剂的重量计算，该组分以多达2％重量的量存在，且优选在0.05％-1％的范围内。在单氟磷酸钠的情况下，化合物可以0.1-3％的量存在，且在一个实施方案中为0.7-0.8％。
在一方面，组合物进一步包含药剂，所述药剂选自亚锡离子药剂、氟化物化合物、氟化钠、氯己定、阿来西定、海克替啶、血根碱、苯扎氯铵、水杨苯胺、溴化度米芬、西吡氯铵(CPC)、氯化十四烷基吡啶(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)、奥替尼啶、地莫匹醇、辛哌醇、尼生素、锌离子药剂、铜离子药剂、精油、呋喃酮、细菌素、乙基月桂酰精氨酸(ethyllauroyl arginate)、木兰提取物、金属离子源、精氨酸、精氨酸碳酸氢盐、和厚朴酚、厚朴酚(magonol)、熊果酸、ursolic acid、桑色素、沙棘提取物、过氧化物、酶、山茶花提取物、黄酮类、黄烷(flavan)、卤代二苯醚、肌酸和蜂胶。
本发明的一些实施方案提供了鉴定可用于治疗口腔疾病或病症的化合物的方法，该方法包括：从患有口腔疾病或病症的哺乳动物获取第一个牙龈样品；从所述哺乳动物口腔获取第二个牙龈样本；将所述第一个样品与试验化合物接触；将所述第二个样品与阳性对照接触，其中所述阳性对照是已知下调一种或多种基质金属蛋白酶表达的化合物；测定所述试验化合物下调一种或多种所述基质金属蛋白酶表达的程度；测定所述阳性对照下调一种或多种所述基质金属蛋白酶表达的程度；以及比较所述试验化合物下调一种或多种所述基质金属蛋白酶表达的程度与所述阳性对照下调一种或多种所述基质金属蛋白酶表达的程度，其中下调一种或多种所述基质金属蛋白酶表达至等于或大于所述阳性对照的程度的试验化合物是可用于治疗口腔疾病或病症的化合物。
在其他实施方案中，一种或多种的基质金属蛋白酶选自MMP-8、MMP-9和MMP-13。在另外的实施方案中，阳性对照下调MMP-8、MMP-9和MMP-13的表达。
在一些实施方案中，口腔疾病或病症是龈炎或牙周炎。在其他实施方案中，阳性对照是卤化二苯醚。在其他实施方案中，阳性对照是三氯生。
在一些实施方案中，试验化合物下调一种或多种所述基质金属蛋白酶的表达至大于所述阳性对照的程度。在另外的实施方案中，试验化合物下调MMP-9和MMP-13的表达至大于所述阳性对照的程度。另外的实施方案提供方法，其中试验化合物下调MMP-8、MMP-9和MMP-13的表达至大于阳性对照的程度。
在一些实施方案中，阳性对照下调MMP-8的表达。在一些实施方案中，阳性对照下调MMP-9的表达。在其他实施方案中，阳性对照下调MMP-13的表达。
以下实施例进一步描述了本发明。实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制所描述的和要求保护的本发明范围。
实施例
实施例1：MMP-9制备和表征
U937细胞和RPMI 1640培养基获自ATCC。人MMP-9 ELISA试剂盒(QUANTIKINE)获取自R&D Systems。胎牛血清(FBS)获取自VWR，青霉素-链霉素溶液和肿瘤坏死因子α(TNFα)获取自Sigma。
人白血病U937单核细胞淋巴瘤细胞培养在补充有10％FBS和1％青霉素-链霉素溶液的RPMI 1640培养基中。将细胞在37℃含5％CO2和95％空气的增湿气氛下孵育。在处理之前，将细胞转移到含1％FBS的RPMI过夜。将细胞铺板到48孔板上。细胞培养基含有TNFα(250ng/mL)、或三氯生(1ppm)，或这两种药剂或没有药剂(对照)。处理后将细胞孵育24小时。收集条件培养基并储存在-80℃直至分析。按照商用的ELISA方案(图1)，对条件培养基的样品进行针对MMP-9的酶联免疫吸附测定(ELISA)。
用TNFα刺激的U937细胞产生升高的MMP-9水平。1ppm的三氯生显著降低了TNFα刺激的U937细胞中MMP-9的水平。
表1：图1的数据说明三氯生对MMP-9产生的影响
  平均值(ng/ml)   标准差(ng/ml)
  对照   0.114   0.024333
  TNFα   0.275   0.048665
  TNFα+三氯生1ppm   0.155   0.004867
实施例2：MMP-13的制备和表征
甲状旁腺素(大鼠PTH 1-34)购自Sigma。UMR 106-01细胞培养在补充有25mM pH7.4的Hepes、1％非必需氨基酸、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素、5％胎牛血清的Eagle的最低限度必需培养基(EMEM)中。按照下述方法进行实时定量RT-PCR：将UMR 106-01细胞接种在12-孔板并在细胞培养基中培养2-3天。当细胞汇合时，用1％胎牛血清交换细胞培养基使细胞饥饿过夜。将细胞用三氯生或含三氯生的洁齿剂预孵育(参见例如美国专利号4,894,220、5,032,386，及相关专利)15分钟然后用PTH(10-8M)孵育4小时。
用TRIzol试剂从用或不用PTH刺激的UMR 106-01细胞中分离总RNA。按照生产商的说明书，用Invitrogen SUPERSCRIPT试剂盒将总RNA(0.1μg)反转录成cDNA。用引物对cDNA进行PCR，引物的序列如表2所示。全部cDNA均通过加入2.5μl的cDNA到含每种引物(0.2μM)和12.5μl的Platinum SYBR Green qPCR SuperMix UDG(Invitrogen)的PCR混合物(22.5μl)来进行扩增。反应物在50℃下预孵育2分钟以用UDG净化含dU的DNA，然后在95℃下经过2分钟使UDG失活并激活Taq。PCR程序持续49个循环(95℃变性15秒，60℃退火和延伸引物30秒)。用2-ΔΔCT法确定基因表达的相对定量，其中基因表达的倍数变化与对照样品相关。所有样品均用β-肌动蛋白标准化。
所有结果均表示为三次测量(所有实验至少重复三次)的平均值±标准差(S.E.)。用学生t检验进行统计分析。
用PTH刺激的UMR细胞产生提高的MMP-13表达。10ppm、4ppm和1ppm的三氯生显著降低了PTH刺激的UMR细胞中MMP-13表达。含三氯生的洁齿剂膏剂(dentifrice slurry)(含10ppm三氯生)显著降低了PTH刺激的UMR细胞中MMP-13表达。
表2：引物序列
  大鼠MMP-13基因
  5’-GCCCTATCCCTTGATGCCATT-3’(有义)
  5’-ACAGTTCAGGCTCAACCTGCTG-3’(反义)
  大鼠肌动蛋白基因
  5’-AGCCATGTACGTAGCCATCC-3’(有义)
  5’-ACCCTCATAGATGGGCACAG-3’(反义)
表3：图2的数据，说明三氯生抑制MMP-13表达
  平均值   标准差
 对照   0.558546   0.388464
 PTH   78.84402   14.45422
 三氯生10ppm   1.518275   0.702455
 三氯生4ppm   1.423882   0.162156
 三氯生1ppm   0.416584   0.23855
 三氯生10ppm+PTH   3.011772   1.497531
 三氯生4ppm+PTH   10.55882   6.868653
 三氯生1ppm+PTH   35.38321   3.934183
表4：图3的数据，说明含三氯生的洁齿剂抑制MMP-13表达
Figure BPA00001445816400191

Claims (12)

1.一种鉴定可用于治疗口腔疾病或病症的化合物的方法，所述方法包括：
从患有口腔疾病或病症的哺乳动物获取第一牙龈样品；
从所述哺乳动物口腔获取第二牙龈样品；
将所述第一样品与试验化合物接触；
将所述第二样品与阳性对照接触，其中所述阳性对照是已知下调一种或多种基质金属蛋白酶表达的化合物；
测定所述试验化合物下调一种或多种所述基质金属蛋白酶表达的程度；
测定所述阳性对照下调一种或多种所述基质金属蛋白酶表达的程度；以及
比较所述试验化合物下调一种或多种所述基质金属蛋白酶表达的程度与所述阳性对照下调一种或多种所述基质金属蛋白酶表达的程度，
其中下调一种或多种所述基质金属蛋白酶表达至等于或大于所述阳性对照的程度的试验化合物是可用于治疗口腔疾病或病症的化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述一种或多种基质金属蛋白酶选自MMP-8、MMP-9和MMP-13。
3.权利要求1或2的方法，其中所述阳性对照下调MMP-8、MM-9和MMP-13的表达。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述口腔疾病或病症是龈炎或牙周炎。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述阳性对照是卤代二苯醚。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中所述阳性对照是三氯生。
7.前述权利要求中任一项的方法，其中所述试验化合物下调一种或多种所述基质金属蛋白酶表达至大于所述阳性对照的程度。
8.前述权利要求中任一项的方法，其中所述试验化合物下调MMP-9和MMP-13表达至大于所述阳性对照的程度。
9.前述权利要求中任一项的方法，其中所述试验化合物下调MMP-8、MMP-9和MMP-13表达至大于所述阳性对照的程度。
10.权利要求2的方法，其中所述阳性对照下调MMP-8的表达。
11.权利要求2的方法，其中所述阳性对照下调MMP-9的表达。
12.权利要求2的方法，其中所述阳性对照下调MMP-13的表达。
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