TW201038578A - Methods to treat cancer - Google Patents

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dibenzo
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Edmond J Lavoie
Beverly Teicher
Steven Schmid
Original Assignee
Univ Rutgers
Genzyme Corp
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Description

201038578 * 六、發明說明： 本申請案主張2009年1月30日申請的美國臨時專利 申請案61/148,881和2009年9月09曰申請的美國臨時 專利申請案6 1 /240,873之優先權，這些臨時申請案之全 部內容特此以引用方式納入本文中。 【發明所屬之技術領域】 0 本發明係關於利用在此所述之I化合物治療某些癌症之 方法和醫藥組成物。 【先前技術】 DNA-拓樸異構酶爲存在於細胞核中之酶類，它們在 細胞中催化DNA股之斷裂和再連接，其控制DNA的拓撲 狀態。最近的硏究也提議：拓樸異構酶也涉及RNA轉錄 期間調節模板超螺旋（template supercoiling)。有二種 Q 主要類別之哺乳動物拓樸異構酶。DNA-拓樸異構酶-I藉 由進行暫短單股斷裂-結合循環催化雙股DNA之拓撲狀態 的改變。相比之下，哺乳動物拓樸異構酶II藉由引起暫 短酶橋接之雙股斷裂，接著股傳遞（strand passing )和重 密封（resealing )改變DNA之拓撲結構。哺乳動物拓樸 異構酶II已進一步分類爲ΙΙα型和IIy9型。其爲拓樸異 構酶毒物的與抗腫瘤活性有關之藥劑係與它們穩定酶-DN A可切割複合物之能力有關。此酶-DNA可切割複合物 的藥物誘導之穩定有效地將酶進入轉化成細胞毒物。 -5- 201038578 在臨床使用中幾種抗腫瘤劑具有作爲哺乳動物拓樸異 構酶11毒物之有效活性。這些包括阿黴素、放線菌素D 、柔紅黴素、VP-16和 VM_26(替尼泊苷（teniposide) 或表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin))。相對於很多作 爲拓樸異構酶II毒物之臨床和實驗藥物，現在只有有限 量的藥劑已被確認爲拓樸異構酶I毒物。喜樹鹼和其結構 上相關的類似物爲最廣泛硏究的拓樸異構酶I毒物。聨-和聯三苯並咪唑類（Chen等人，Cancer Res. 1 993，53， 1332-1335 ； Sun 等人，J. Med. Chem. 1 995，38，3 63 8- 3 6 4 4 ； Kim 等人，J. Med. Chem. 1 996，39，992-998 ) 某些苯並[c]啡啶和原小蘗鹼生物鹼及其合成類似物（ Makhey 等人，Med. Chem. Res. 1 995 > 5，1-12; Janin 等 人 > J. Med. Chem. 1 975 > 18，708-713; Makhey 等人， Bioorg. & Med. Chem. 1996，4，7 8 1 - 79 1 )，以及真菌代 謝物，布格來因（bulgarein ) ( Fuj ii 等人，J · B i ο 1.
Chem. 1993 ， 268 ， 13160-13165)和聖托平（saint〇pin) (Yamashita 等人 ’ B i o ch emi s t r y 1 9 9 1，3 0，5 8 3 8 - 5 8 4 5 ) 和卩引噪並昨哩類（Yamashita等人，Biochemistry 1992， 31，1 2069- 1 2075 )已確定爲拓樸異構酶I毒物。其他拓 樸異構酶毒物已確定包括某些苯並[i]啡啶和哮啉化合物（ 參見LaVoie等人，美國專利第6,140,328和WO 01/32631 號。雖然這些化合物是有用的，但它們由於低溶解度而有 點受限。 F_D_A，核准之拓樸異構酶I抑制劑爲喜樹鹼衍生物且 -6- 201038578 包括 CAMPTOSAR® (伊立替康（Irinotecan))和 HYCAMTIN® (拓撲替康（topotecan ) ) 。CAMPTOSAR® (伊立替康）被指示爲用於患有結腸或直腸之分徙癌的病 人之倂用5 -氟尿嘧啶和菊白葉酸的第一線治療之成份。 CAMPTOSAR® (伊立替康）也被指示爲用於其在最初以 氟尿嘧啶爲基礎的治療之後疾病已復發或進展的患有結腸 或直腸之分徙癌的病人。SN-3 8爲一種所熟知的伊立替康 之活性代謝物。HYCAMTIN® (拓撲替康）被指示爲治療 具有復發小細胞肺癌之病人，該病人爲具有先前完全或部 分反應且從第一線化療結束至少45天的病人。如上所述 ，這些喜樹鹼衍生物遭受低溶解度之害。 【發明內容】 因此有需要治療有效地抗癌症的以非喜樹鹼爲主之拓 樸異構酶I抑制劑 。 國際專利申請號PCT/US02/3690 1討論式I之化合物
其被報告具有拓樸異構酶抑制活性。式I化合物爲非喜樹 鹼衍生物’且同樣地’不負擔以喜樹鹼爲主之衍生物的某 些缺點。申請人已發現：式I之化合物抵抗某些特定類型 201038578 的癌症（例如結腸癌、非小細胞肺癌（N S C LC )、黑色素 瘤、NCI-H292肺癌、腎癌、H 1 299肺癌、大腸直腸癌、 子宮頸癌、乳癌、和多發性骨髓瘤）特別有效。特佳化合 物包括8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(叱1二甲胺 基）乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-n奈啶-6-酮；8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(叱；^-二乙胺基）乙基]-511-二苯並 [。，11]1,6-啱啶-6-酮；及8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲胺基）乙基]-5H-二苯並[c，h]l,6-u奈啶-6-酮；及 其醫藥上可接受的鹽或前藥。 因此，於一體系中本發明提供一種治療哺乳動物之選 自結腸癌、非小細胞肺癌（NSCLC )、黑色素瘤、NCI-H292肺癌、腎癌、Hl299肺癌、大腸直腸癌、子宮頸癌 、乳癌和多發性骨髓瘤的癌症之方法’其包含將有效量之 式I化合物投藥至哺乳動物：
其中： A和B獨立地爲1''[或CH; W爲N或CH ; R3和R4各自獨立地爲H、（ Ci_C6 )烷基、或經取代之 (Κ6)院基，或R3和尺4 一起爲=〇、=S、=NH或 =n-r2 ; -8 201038578 Y和z獨立地爲羥基、（Ci_c6)烷氧基、經取代之（ Ci-C6)院氧基' (Ci-C6)院醯氧基、經取代之（c丨-c6 )院醒氧基、-0-P( = 0)(0H)2、或-〇_c( = 〇)NRcRd ;或 Y 和Z與它們所連接之環碳原子一起形成具有從5至7個環 原子之伸烷二氧基環； L爲經一個或更多溶解基取代之-(Cl_c6)烷基； Κ·2爲（Ci-C6)院基或經取代之（c^Cg)院基；及 Q Rc和Rd各自獨立地爲（q-C6 )烷基或經取代之（Cl- C6)烷基；或Rdn Rd與它們所連接之氮—起形成N，_{( c 1 - C 6 )烷基}哌哄、吡咯啶、或哌啶環，該環可任意地經 一個或更多芳基、雜芳基、或雜環取代； 或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 本發明也提供一種用於治療癌症（例如、結腸癌、非 小細胞肺癌（NSCLC)、黑色素瘤、NCI-H292肺癌、腎 癌、H1299肺癌、大腸直腸癌 '子宮頸癌' 乳癌和多發性 ^ 骨髓瘤）之醫藥組成物’其包含式I化合物或其醫藥上可 接受的鹽或前藥及醫藥上可接受的賦形劑。在某些體系中 ’式Ϊ化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5 _[2_ ( 1^，>^-二甲胺基）乙基]-5£1-二苯並[(；，11]1，6-11奈陡-6-酮；8,9-一甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(>}，]^-二乙胺基）乙基]_ 511-二苯並[(；，11]1，6-11奈啶-6-酮；或8,9-二甲氧基-2,3-亞甲 一氧基- 5- [2- ( N-甲胺基）乙基]-5H -二苯並[c，h]l,6-n奈陡-6-酮；或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 本發明也提供一種用於預防或治療癌症（例如結腸癌 201038578 、非小細胞肺癌（NSCLC )、黑色素瘤、NCI-H292肺癌 、腎癌、H129 9肺癌、大腸直腸癌、子宮頸癌、乳癌和多 發性骨髓瘤）之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥 〇 本發明也提供一種化合物式I或其醫藥上可接受的鹽 或前藥用於製造有效治療哺乳動物癌症（例如結腸癌、非 小細胞肺癌（NSCLC )、黑色素瘤、NCI-H2 92肺癌、腎 癌、H 1 299肺癌、大腸直腸癌、子宮頸癌、乳癌和多發性 骨髓瘤）之用途。 詳細說明 除非另有說明，否則使用下列定義。 “（C^-C^)院基”表示具有一個或更多（例如）1、2 、3、4、5、或6個碳原子之直鏈和支鏈碳鏈二者，但是 提及個別基團諸如“丙基”只包含直鏈基團，支鏈異構物諸 如“異丙基”被明確地提及。 “經取代之（CMC6)烷基”爲如上述所定義之式（Cl_ Ce)烷基的烷基基團，其中烷基鏈中之—個或更多（例如 1或2個）碳原子已被代獨立地選自_〇_、-S-和NR_之雜 原子替（其中R爲氫或Cl_C6烷基）及/或其中該烷基基 團經從1至5個獨立地選自環烷基、經取代之環烷基、（ Ci-C6)烷氧羰基（例如_C〇2Me)、氰基、鹵基 '羥基、 側氧基（=0 )、羧基（COOH ) '芳氧基、雜芳氧基、雜 環氧基 '硝基和-NRaRb的取代基取代，其中Ra和Rb可爲 -10- 201038578 相同或不同且選自氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷 基、環焼基、經取代之環烷基、芳基、雜芳基和雜環。經 取代之（C, -C6 )烷基基團舉例說明爲（例如）基團諸如 經甲基、經乙基、羥丙基、2-胺乙基、3-胺丙基、2-甲胺 基乙基、3 —二甲胺基丙基、2-羧乙基、羥基化烷胺類，諸 如2-羥基胺基乙基、及相似基團。特定經取代之（Cl_c6 )院基基團爲經一個或更多式_NRaRb之取代基取代之（ 〇 Cl_C6)院基基團’其中Ra和Rb與它們所連接之氮原子 一起形成含氮雜環。該等雜環的特定例子包括哌畊基、吡 略陡基、哌啶基、嗎福林基、或硫嗎福林基。其他特定經 取代之（C^-Ce)烷基基團爲經一個或更多碳連接的含氧 雜環取代之（Ci-C：6)院基基團。該等氧化雜環的特定例 子爲（例如）四氫呋喃基、四氫哌喃基、丨，4 _二噁院基、 等等。 “（Ci-Ce)烷氧基”係指式（c〗_c6)烷基-〇-的基團， Ο 其中（Ci_C6)院基如本文中所義。特定焼氧基基團包括 (舉例來說）甲氧基'乙氧基' 丙氧基、異-丙氧基、正 丁氧基、三級-丁氧基、二級-丁氧基、正戊氧基、正己氧 基、1，2-二甲基丁氧基、等等。 “經取代之（q-C6)烷氧基，，係指經取代之（Cl_c6) 院基-〇-基團’其中經取代之（Cl_C6)烷基係如上述所 定義。經取代之（C^-C：6)烷氧基舉例說明爲基團諸如〇_ CH2CH2-NRaRb、〇-CH2CH2-CHRaRb、或 0-CH2-CH0H· CH2_OH、等等。特疋經取代之（d-C6)烷氧基基團爲經 -11 - 201038578 一個或更多式-NRaRb之取代基取代之（CrD烷基，其 中Ra和Rb與它們所連接之氮原子一起形成雜環。該等雜 環的特定例子包括哌哄基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福林基 、或硫嗎福林基。其他特定經取代之（)烷氧基基 團爲經一個或更多碳連接的含氧雜環取代之院 氧基基團。特定氧化雜環取代基的特定例子爲（例如）四 氫呋喃基、四氫哌喃基、1，4-二噁烷基、等等。該等氧化 雜環的特定例子爲（例如）四氫呋喃基、四氫哌喃基、 1，4-二噁烷基、等等。 “（CrC6 )烷醯氧基”包括（舉例來說）甲醯氧基、 乙醯氧基、丙醯氧基、異丙醯氧基、正丁醯氧基、三級_ 丁醯氧基、二級-丁醯氧基、正戊醯氧基、正己醯氧基、 I，2-二甲基丁醯氧基、等等。
“經取代之（)烷醯氧基，，係指，，（Ci-Ce )院醯 氧基基團，其中烷基鏈中一個或更多（例如丨或2)個碳 原子己被獨立地選自-0-、-S-和NR-之雜原子替代（其中 R爲氫或CrC6烷基）及/或其中該烷基基團經取代從i 至5個獨立地選自環烷基、經取代之環烷基、（Ci_C6) 院氧羯基（例如-CC^Me )、氰基、鹵基、羥基、側氧基 (=〇)、羧基（COOH)、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基 、硝基和-NRaRb的取代基，其中Ra和Rb可爲相同或不同 且選自氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、環院基 、經取代之環烷基、芳基、雜芳基和雜環。經取代之（ C丨-C6)院醯氧基舉例說明爲基團諸如-〇_C( = 〇)CH2-Nr D ^ a K y -12- 201038578 和o-c( = o)-choh-ch2-oh。特定經取代之 氧基基團爲其中該烷基基團經包含一個或更 環諸如哌哄基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福林 基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,4-二噁烷 之基團。 芳基表示苯基基團或具有約九至十個環 合的雙環碳環基團，其中至少一個環爲芳族 0 包括苯基、茚基和萘基。 雜芳基包含經由包含五或六個由碳和一 自由非過氧化物氧、硫和N ( X)組成群組 成的環原子之單環芳族環的環碳連接之基團 存在或爲H、0、 （C1-C4)烷基、苯基或 衍生自其之約八至十個環原子的鄰位稠合雙 是苯並-衍生物或藉由將伸丙基、三亞甲基 二基團稠合至其上所得者。雜芳基的例子包 Q 唑基、三唑基、三哄基、噁唑基、異噁唑基 噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡畊基、四唑基 其N-氧化物）、噻吩基、嘧啶基（或其N-哚基、異喹啉基（或其N-氧化物）和喹啉3 化物）。 術語“雜環”係指單價飽和或部份不飽和 團，其至少一個環內包含至少一個雜原子（ 雜原子）選自氮（NRX，其中Rx爲氫、院基 團連接點之直接鍵）、硫、磷和氧且其可爲 (G-C6 )烷醯 多氮和氧之雜 基、硫嗎福林 基、等等取代 原子之鄰位稠 。芳基的例子 到四個各自選 之雜原子所組 丨，其中X不 苯甲基、以及 環雜環，特別 、或四亞甲基 括呋喃基、咪 、噻唑基、異 、吡啶基（或 氧化物）、吲 妄（或其N-氧 環狀非芳族基 較佳1至4個 、或於雜環基 單環或多環。 -13- 201038578 該等雜環基團較佳包含從3至10個原子。雜環基團之連 接點可爲碳或氮原子。此術語也包括稠合至芳基或雜芳基 基團之雜環基團，其條件爲連接點係在包含非芳族雜原子 之環上。代表性雜環基團包括（舉例來說）吡咯啶基、哌 啶基、哌哄基、咪唑啶基、嗎福林基、吲哚啉-3-基、2_咪 唑啉基、1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基、琨啶基等等。 “芳氧基”係指式芳基-〇-之基團，其中芳基如本文中 所義。芳氧基基團的例子包括苯氧基和1-萘氧基。 “雜芳氧基”係指式雜芳基-〇-之基團，其中雜芳基如 本文中所定義。雜芳氧基基團的例子包括3-哌啶氧基（ piperidyloxy) 、3-呋喃氧基和4-咪唑氧基。 “雜環氧基”係指式雜環-〇-之基團，其中雜環如本文 中所義。雜環氧基基團的例子包括4-嗎福林氧基和3-四 氫呋喃氧基。 “芳烷基”係指式芳基-(C^-Ce )烷基-之基團，其中芳 基和（Ci-Cs)烷基如本文中所定義。 “雜芳烷基”係指式雜芳基·（ )烷基-之基團，其 中雜芳基和（)烷基如本文中所定義。 “雜環烷基”係指之基團式雜環-(Ci-Ce )烷基-，其中 雜環和（CKC6 )烷基如本文中所定義。 化合物之“有效量”或“治療有效量”係指化合物提供大 部分病人或個體所要治療或預防效果之無毒但足夠的量。 在治療癌症的情況下，不一定表示不使用毒性藥物’而是 表示提供病人或個體所要預防或治療效果之可容忍且足夠 -14- 201038578 的量之投藥。藥理活性化合物之有效量可視投藥路徑以及 藥物或藥理活性劑投藥之個體的年齡、重量和性別而改變 。熟知該技藝者可藉由考慮到代謝、生物可用率和影響化 合物投藥後的血漿含量之其他因素容易地決定適當有效量 而產生本揭示之利益，該有效量在本文中進一步揭示用於 不同路徑投藥之單位劑量範圍內。 “治療（Treatment) ”或“治療（treating)，，係指任何 0 病況、失調或疾病之症狀被改善或者被有益地改變的方式 。在治療本文所揭示的癌症之情況下，該癌症可爲發作、 復發或難以診治的。不需要完全根除病況、失調或疾病。 特別定失調癥狀的改善係指可歸因於或與本發明之治療組 成物的投藥或對應方法和組合治療有關之任何的癥狀減少 ’無論是否永久或暫時的。治療也包含組成物的根據本文 中所揭示之方法的醫藥使用。 “哺乳動物”如使用在本文中包括人類。 Q “前藥”如使用在本文中係指任何當其投藥至生物系 統時’由於自發化學藥反應、酶催化化學藥反應、光解作 用及/或代謝化學反應而產生藥物物質，也就是式I之活 性成分或其鹽之化合物。前藥因此爲一種治療活性化合物 之經修正的類似物或潛伏形式。 “溶解基Rz”爲：相較於缺乏R取代基的對應化合物 ’其增加式VI化合物之水溶解度之取代基。溶解基的例 子包括獨立地選自經取代之（Ci-Ce )烷基、（Cl_C6 )烷 氧羰基（例如-C Ο 2 M e )、氰基、鹵基、羥基、側氧基 （ -15- 201038578 =0)、羧基（COOH)、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、 硝基和-NRaRb的取代基，其中^和Rb可爲相同或不同且 選自氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、環院基、 經取代之環烷基、芳基、雜芳基和雜環。 特定R!基團舉例說明爲（例如）基團諸如經甲基、 羥乙基、羥丙基、2-胺乙基、3-胺丙基、2-甲胺基乙基、 3-二甲胺基丙基、2-羧基乙基' 羥基化烷胺類，諸如2_經 基胺乙基、等等。其他特定Ri基團爲經一個或更多式_ NRaRb之取代基取代之（Κ6)烷基基團，其中1和Rt 與它們所連接之氮一起形成含氮雜環，或經一個或更多含 氧雜環取代之（C^-C：6)烷基基團。該雜環之特定例子包 括吡哄基、吡咯啶基、嗎福林基、或硫嗎福林基。其他 Ri基團爲經一個或更多包含碳鍵結之氧的雜環取代之（ Ci-C6)院基基團。該氧化雜環之特定例子爲（例如）四 氫呋喃基' 四氫峨喃基、1,4 -二噪院基、等等。 下列基團、取代基和範圍之特定和特定値只爲了說明 :它們不排除在基團和取代基定義範圍內的其他定義値或 其他値。 具體地’ （C〗-C6)烷基可爲甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異-丁基、二級-丁基、戊基、3-戊基、或己 基。 具體地，（CrC6)烷氧基可爲甲氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、丁氧基、異-丁氧基、二級-丁氧基、戊 氧基、3-戊氧基、或己氧基。 -16- 201038578 A之一特定値爲CH。 A之另一特定値爲N。 B之一特定値爲N。 B之另一特定値爲CH。 W之一特定値爲N。 W之另一特定値爲CH。 Y之一特定値爲OH。 Q Y之另一特定値爲烷氧基。 Y之另一特定値爲-〇CH3。 Y之另一特定値爲經取代之烷氧基。 Y之另一特定値爲-OCH2CH2OH。 Y之另一特定値爲-och2ch2och2oh。 Y 之另一特定値爲- o- ch2-choh-ch2-oh。 Y之另一特定値爲-〇-CH2CH2-NRaRb，其中Ra和Rb 爲氫或（C^-Ce )烷基。 Q Y之另一特定値爲-〇-CH2CH2-NRaRb，其中Ra和Rb 與它們所連接之氮一起形成哌哄基、吡咯啶基、哌啶基、 嗎福林基、或硫嗎福林基環。 Y 之另一特定値爲-0-C( = 0)CH2-NRaRb。 Y 之另一特定値爲- 〇-c( = o)-choh-ch2-oh。 Y之另一特定値爲經一個或更多四氫呋喃基、四氫哌 喃基、或1,4-二噁烷基環取代之烷基。 Y 之另一特定値爲-〇-C( = 0)CH2-NRaRb。 z之一特定値爲OH。 -17- 201038578 Z之另一特定値爲（CrC^)烷氧基。 z之另一特定値爲〇CH3。 z之另一特定値爲經取代之（（：,-(:6 )烷氧基。 Z之另一特定値爲- OCH2CH2OH。 z之另一特定値爲- och2ch2och2ch3。 z 之另一特定値爲- o- ch2-choh-ch2-oh。 Z之另一特定値爲-0-CH2CH2-NRaRb，其中Ra和Rb 爲鹵素或（Ci-Ce)院基。 Z之另一特定値爲-0-CH2CH2-NRaRb，其中Ra和Rb 與它們所連接之氮一起形成哌畊基、吡咯啶基、哌啶基、 嗎福林基、或硫嗎福林基環。 z 之另一特定値爲- o-c( = o)-choh-ch2-oh。 Z之另一特定値爲經一個或更多四氫呋喃基、四氫哌 喃基、或I，4-二噁烷基環取代之（C^Ce)烷基。 Z 之另一特定値爲- 0-C( = 〇)CH2-NRaRb。 R;和IU之一特定値爲Η。 R3和R4 —起之另一特定値爲=〇。 R3和R4 —起之另一特定値爲=S。 尺3和R4 —起之另一特定値爲=NH。 R3和R4 —起之另一特定値爲=N-R2。 R3和R4 —起之另一特定値爲=N-R2，其中R2爲（C,- C6 )烷基。 R3和R4 —起之另一特定値爲=N-R2，其中R2爲經取 代之（C^-Ce )烷基。 -18- 201038578 R3之另一特定値爲Η和R4爲（C^-Ce)烷基。 R3之另一特定値爲Η和R4爲經取代之（C^-Ce )烷 基。 R3之另一特定値爲（Κ6)烷基和R4爲經取代之（ c i - C 6 )烷基。 R3和R4之另一特定値爲經取代之（Ci-Ce )烷基。
Ri之一'特疋値爲2 -經乙基。 I之另一特定値爲2-胺乙基。 1^之另一特定値爲2-(N，N’-二甲胺基）乙基。 1之另一特定値爲2-(N，N’-二乙胺基）乙基。
Ri 之另一特定値爲式-CH2-CH2-N(-CH2-CH2-〇H)2 之 2- ( Ν,Ν’-二乙醇胺基）乙基。 尺！或R2之另一特定値爲經一個或更多羥基、锍基、 羧基、胺基、哌哄基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福林基、硫 嗎福林基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、或1，4-二噁烷基基 團取代之（C^CU)烷基。 1或R2之另一特定値具有從2至4個碳原子且經一 至二個選自羥基、锍基、羧基、胺基、哌哄基、吡咯啶基 、哌啶基、嗎福林基、硫嗎福林基、四氫呋喃基、四氫哌 喃基、或1,4-二噁烷基之基團取代之（Ci-G)烷基。
Ri或R2之另一特定値爲-CH2CH2-NRaRb，其中Ra和 Rb爲氫或（Cf-C^)院基。 或R2之另一特定値爲-CH2CH2-NRaRb ’其中Ra和 R b與它們所連接之氣一起形成哌哄基、耻略11定基、哌π定基 -19- 201038578 、嗎福林基、或硫嗎福林基環。 一特定式（I)化合物爲化合物11，12-二氫-2,3-二甲 氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(二甲胺基）乙基]-5,6,11-三 吖筷-12-酮、或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 一特定式（I )之化合物爲式Π之化合物：
一特定式（I )之化合物爲式IΠ之化合物：
另一特定式I化合物爲式IV之化合物：
另一特定式I化合物爲式V之化合物： -20- 201038578
另一特定式I化合物爲式VII之化合物：
另一特定式I化合物爲式VIII之化合物 CH30
Rs \ VIII 0 另一特定式I化合物爲式IX之化合物： -21 - 201038578
另一特定式I化合物爲任何呈醫藥上可接受的鹽之上 述式II-IX化合物。可用於本揭示之治療癌症（例如結腸 癌、非小細胞肺癌（NSCLC )、黑色素瘤、NCI-H292肺 癌、腎癌、H 1 299肺癌、大腸直腸癌、子宮頸癌、乳癌和 多發性骨髓瘤）之方法和對應醫藥組成物的特定化合物包 括8,9 -二甲氧基-2,3 -亞甲二氧基_5-[2- ( N，N-二甲胺基） 乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-i•奈啶-6-酮；8,9-二甲氧基-2,3-亞 甲二氧基-5-[2- ( N，N-二乙胺基）乙基]-5H-二苯並 [c，h]l，6-a奈啶-6-酮；及8，9 -二甲氧基-2,3 -亞甲二氧基- 5-[2-(N-甲胺基）乙基]-5H-二苯並[c，h]l,6-a奈啶-6-酮；及 其醫藥上可接受的鹽或前藥。己發現爲特別有效抗結腸癌 細胞和多發性骨髓瘤細胞的特定式VI化合物爲8,9 -二甲 氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(]^-甲胺基）乙基]-5?1-二苯並 [c，h]l，6-嘌啶-6-酮 （2);或其醫藥上可接受的鹽或前藥 〇 在本發明一體系中’該癌症爲結腸癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、子宮頸癌、乳癌、或多發性骨髓瘤。 在本發明一體系中，該癌症爲黑色素瘤、NCI-H292 肺癌、直腸癌、H1299肺癌、或大腸直腸癌。 在本發明一體系中’該癌症爲非小細胞肺癌、黑色素 -22- 201038578 瘤、肺癌、或腎癌。 在本發明一體系中，該癌症爲結腸直腸癌 '子宮頸癌 或乳癌。 式I化合物可如國際專利申請號PCT/US02/3690 1中 所述製備’該申請案之全文特此以引用方式合倂於本文中 〇 在其中化合物爲足以形成穩定無毒酸或鹼鹽的驗性或 q 酸性之情形中，化合物以鹽之投藥可爲適當的。醫藥上可 接受的鹽之例子爲與形成生理上可接受的陰離子之酸類所 形成之有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙 酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲 酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。也 可形成無機鹽類，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫 鹽和碳酸鹽。 醫藥上可接受的鹽類可使用該技藝中所熟知的標準步 Q 驟獲得，例如藉由使鹼性足夠的化合物諸如胺與產生生理 上可接受的陰離子之適當酸反應。也可製造羧酸之鹼金屬 (例如鈉、鉀或鋰）、或鹼土金屬（例如鈣）鹽類。 本揭示之組成物可以習知方式使用一種或更多醫藥上 可接受的載體或賦形劑調配。醫藥上可接受的載體可爲任 何該等在該技藝中已知的載體，包括該等在（例如）
Remington’s Pharmaceutical Sciences ( Mack 出版公司， (A. R. Gennaro編輯，1985)中所揭示者。本揭示化合 物之醫藥組成物可以該技藝中已知的習知方式製備，包括 -23- 201038578 例如，混合至少一種本揭示化合物與醫藥上可接受的載體 0 本揭示化合物也可根據該技藝一般人士所熟知的方法 調配成持續遞送。該等調配物的例子可爲發現於美國專利 第 3，119,742 、 3,492,397 、 3,538,214 、 4,060,598 和 4，173,626 號中。 因此，該揭示之活性化合物可調配用於口服、含服、 鼻內、腸胃外（例如、靜脈內、肌內或皮下）、直腸、於 適合藉由吸入或通氣投藥之形式投藥、或活性化合物可調 配用於局部投藥。 因此，本發明化合物可與醫藥上可接受的媒液諸如惰 性稀釋劑或可吸收食用載體組合而全身性投藥，例如，口 服投藥。它們可裝入硬或軟殼明膠膠囊、可壓成錠劑、或 可直接倂入病人之食物中。關於口服治療性投藥，活性化 合物可合倂一種或更多賦形劑且使用於吞嚥錠劑、口腔錠 、片劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片、等等之形式 。該等組成物和製劑應包含至少〇. 1 %之活性化合物。當 然組成物和製劑之百分比可改變且可方便地介於所給單位 劑量形式之重量的約2至約6 0 %之間。在該等治療有效 之組成物中活性化合物之量致使獲得有效含量。 錠劑、片劑、藥九、膠囊、等等也可包含下列：黏合 劑諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑諸如 磷酸二鈣；破碎劑諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸等等 :潤滑劑諸如硬脂酸鎂；及甜味劑諸如蔗糖、果糖、乳糖 -24 - 201038578 4. 或阿斯巴甜或可添加調味劑諸如薄荷、冬青油、或櫻桃調 味料。當單位劑量形式爲膠囊時，除了上述類型之物質外 ，其可包含液體載體，諸如植物油或聚乙二醇。可存在各 種其他物質作爲塗層或者改良固體單位劑型之物理形式。 例如，錠劑、藥九、或膠囊可用明膠、蠟、蟲膠或糖等等 塗布。糖漿或酏劑可包含活性化合物、蔗糖或果糖作爲甜 味劑、對羥苯甲酸甲基和丙基酯作爲防腐劑、染料和調味 Q 料諸如櫻桃或甜橙口味。當然，任何使用於製備任何單位 劑型之物質應爲醫藥上可接受的且實質上無毒的。使用之 量爲實質上無毒。除此之外，活性化合物可合併於緩釋製 劑和裝置中。 活性化合物也可藉由輸注或注射而靜脈內或腹膜內投 藥。活性化合物或其鹽之溶液可製備於水中，視需要地與 無毒界面活性劑混合。分散液也可製備於甘油、液體聚乙 二醇類、甘油三乙酸酯及其混合物中及於油中。在平常儲 Q 藏和使用條件下，這些製劑包含防腐劑以防止微生物生長 〇 適合於注射或輸注之醫藥劑型可包括包含活性成分之 滅菌水溶液或分散液或適合臨時製備滅菌可注射或輸注（ infusible)溶液或分散液之滅菌粉末，視需要裝入脂質體 中。在所有情形中，最終劑型必須滅菌、在製造和儲存條 件下爲流體和安定。液體載體或媒液可爲溶劑或液體分散 介質’包含（例如）水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙 二醇、液體聚乙二醇類等等）、植物油 '無毒甘油酯，和 -25- 201038578 其適當混合物。適當流動性可（例如）藉由脂質體的形成 、在分散液之情形中藉由維持所要粒徑或藉由使用界面活 性劑維持。微生物之作用的預防可藉由各種抗細菌和抗真 菌劑（例如）對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、山梨酸、乙 汞硫柳酸鈉、等等進行。在許多情況中，較佳者將爲包括 等滲劑（例如）糖、緩衝劑或氯化鈉。可注射組成物之延 長吸收可藉由使用延遲吸收之試劑（例如）單硬脂酸鋁和 明膠的組成物進行。 減菌可注射溶液係藉由將所要量之活性化合物與各種 列舉於上之其他成分合倂於適當溶劑中，接著過濾減菌而 製得。在用於製備減菌可注射溶液之減菌粉末的情況中， 特定製備方法爲真空乾燥和凍乾技術，其產生活性成分加 上任何存在於先減菌-過濾溶液中之額外所要成分的粉末 0 對於局部投藥，本發明化合物可以純形式施用，也就 是，當它們爲液體時。然而，一般希望以與皮膚學上可接 受的載體（其可爲固體或液體）組合之組成物或調配物將 它們投藥至皮膚。 有效固體載體包括細顆粒固體諸如滑石、黏土、微晶 纖維素、矽石、氧化鋁、等等。有效液體載體包括水、醇 類或二醇類或水-醇/二醇摻合物，本發明化合物可以有效 含量溶解或分散於其中，視需要在無毒界面活性劑的幫助 下。可添加佐劑諸如香料和額外抗菌劑以將給定用途之性 質最佳化。所得液體組成物可從吸收墊施用、用以浸漬繃 •26- 201038578 象 帶和其他敷料、或使用泵型或煙霧劑噴射器噴灑在罹患區 域上。 增稠劑諸如合成聚合物、脂肪酸類、脂肪酸鹽類和酯 類、脂肪醇類、改良纖維素或改良礦物物質也可與液體載 體一起使用以形成塗醬、凝膠、軟膏、肥皂、等等，直接 地施用於使用者的皮膚。 可用以將式I化合物遞送至皮膚之有效皮膚用組成物 的例子爲該技藝已知的；例如，參見Jacquet等人（美國 專利第4,608,3 92號）、Geria (美國專利第4，9 9 2，4 7 8 號）'Smith 等人（美國專利第 4,559,157號）和 Wortzman (美國專利第 4,820,508 號）。 式I化合物之有效劑量可藉由以動物模式比較其體外 活性和活體內活性而測定。在老鼠和其他動物中外推至人 類有效劑量的方法爲該技藝已知的；例如，參見美國專利 第 4,938,949 號。 Q 通常，式I化合物在液體組成物（諸如洗劑）中之濃 度將從約0.1-25重量- %，較佳從約0.5-10重量-%。在 半固體或固體組成物諸如凝膠或粉末中之濃度將爲約0.1-5重量- %，較佳約0.5-2.5重量-%。 化合物、或其活性鹽或衍生物用於治療所需之量將不 只隨所選擇之特定鹽改變也隨投藥路徑、要治療的病症之 性質和病人之年齡和情況而改變且最後地將隨巡診醫師或 臨床醫生的意見改變。 然而，一般，適當劑量將於從約0.5至約1〇〇毫克/ -27- 201038578 公斤之範圍’例如’每天從約10至約75毫克/公斤之體 重，諸如每天接受者之每公斤體重3至約50毫克’較佳 在6至90毫克/公斤/天之範圍，最佳在15至60毫克/公 斤/天之範圍。 化合物可方便地以單位劑型投藥；例如，每單位劑型 包含5至1000毫克，方便地1〇至750毫克’最方便地， 50至500毫克之活性成分。 理想上，該活性成分應投藥以達成從約0.5至約75 #M，較佳地約1至50//M，最佳地約2至約30yM的活 性化合物之峰血漿濃度。此可藉由例如活性成分的0.05 至5 %溶液之靜脈內注射，視需要地於鹽水中，或以包含 約1-100毫克的活性成分之大九藥口服投藥達成。所要血 液含量可藉由提供約0.01-5.0毫克/公斤/小時之連續輸注 或藉由包含約0.4-15毫克/公斤活性成分（等）之間歇輸 注維持。 所要劑量可方便地以單一劑量呈現或以分開劑量投藥 於適當間隔，例如如每天二、三、四或更多次分劑量。分 劑量本身可較進一步分成（例如）許多的不連續零散地間 距投藥；諸如從吹入器多次吸入或藉由數滴施用於眼睛內 【實施方式】
測試A 使用國家癌症硏究所（美國）的DTP抗癌藥物硏發 -28- 201038578 計劃之60井篩選分析評估化合物抑制癌細胞生長的能力 。得自此分析之白血病（leukemia)細胞系RPMI-8266和 結腸癌細胞系HT29和HCT-1 16的結果顯示於下。 細胞系 GI5〇 TGI L C 5 ο RPMI-8226 1.00x1 〇'8 1.00x1 Ο·4 1.00x1 ο.4 HT29 1.30x1 0'8 3.21Χ10'6 1 _46χ 1 Ο·5 HCT-116 1 .00x1 0'8 化合物抑制癌細胞生長之能力也可如下列測試B中所 述評估。
測試B 對於人類腫瘤細胞CFU分析，生長成單層之細胞系 ，MDA-MB-231、HCT116、HT29、NCI-H460、KB3-1 和 KBV-1係在補充5%胎牛血清（Invitrogen/Gibco，格蘭島 ，NY)之 RPMI 培養基（Invitrogen/Gibco，格蘭島，NY )中生長。RPMI-8 226細胞系生長於懸浮液中。 對於人類腫瘤細胞CFU分析，RPMI-8226細胞系係 在補充10%胎牛血清之DMEM-F12培養基的0.35%瓊脂 (其在補充10%胎牛血清之DMEM-F12培養基中的〇·5% 瓊脂層上）中生長。 對於實驗，將人類腫瘤細胞（1x103)在6-井盤中平 盤培養（plated)於補充5%或10%胎牛血清之培養基中 。以在涵蓋5個對數之半對數間隔的涵蓋從0.01至1〇〇 -29 - 201038578 奈莫耳範圍之濃度測試化合物以及未治療對照組井。 在以後的實驗中，一些情形改進濃度範圍以集中在反 應曲線內所感興趣的區域。各化合物濃度係以完全一樣的 兩個井測試。將培養物在5 %二氧化碳平衡空氣之濕化氛 圍中於37 °C連續暴露7-9天。各實驗獨立進行三次。菌 落定義爲包含30個或更多細胞之群。 對於單層培養物，藉由用預調配之結晶紫溶液（ Fisher Cat # 29 1 -472 )染色使菌落看得見，該結晶紫溶液 包含0.41%結晶紫、12%乙醇平衡去離子水。爲了看得見 結腸菌落，藉由吸出移除培養基；用磷酸鹽緩衝鹽水沖洗 單層一次，該鹽水藉由吸出移除。將三滴結晶紫溶液加至 各井且將6-井盤旋轉以使結晶紫溶液覆蓋各井之表面面 積。5分鐘暴露時間之後，用磷酸鹽緩衝鹽水沖洗該等井 二次且和看得見結腸菌落。 各化合物對於各人類腫瘤細胞系之IC5G和IC9Q値和 95 %信賴區間係以非線性回歸分析使用 Xian-Jie YU， Senior Biostatistician ( Stability & Statistics Department, Genzyme Corporation, Framingham, M A )之 SAS 8.2 版決 定。該等値以奈莫耳濃度方式表示爲具有下限和上限95 %信賴區間之平均値。 在此分析中評估下列化合物1 - 4以及7 -乙基_ 1 0 -羥 基-喜樹鹼（SN-38，一種有效的拓樸異構酶）和拓撲替康 (topotecan) 。 -30- 201038578
如下表中所示，化合物1、2、3、和4對人類腫瘤細 胞爲有效的細胞毒性劑。暴露於化合物以符合有效抑制關 鍵分子目標的方式產生細胞的指數殺死。使用所測試之六 種化合物全部，輕而易舉地達成殺死50%和90%之細胞 的濃度。六種化合物之人類腫瘤細胞IC5Q和IC9G値及下 限和上限95 %信賴區間係以下列奈莫耳濃度顯示。 IC5Q値nM ( 95%下限和上限信賴區間) 化合物 MDA-MB-231 人類乳癌 HCT116 人類結腸癌 ΗΤ29 人類結腸癌 RPMI-8226 人類多發性骨髓瘤 2 0.2(0.1-0.3) 0.9(0.5-1.4) 0.15 (0.1 -0.3) 0.2(0.13-0.3) 1 0.3(0.2-0.6) 1.7(1.4-2.2) 13(1.1-1.6) 1.8(1.4-2.2) 3 0.5(0.3-0.9) 0.4(0.3-0.6) 0.5(0.4-0.6) 0.7(0.6-0.8) 4 0.3 (0.2 -0.5) 1.2(1.1 -1.3) 0.5 (0.4 -0.7) 0.4(0.3-0.5) SN-38 0.7(0.5-0.9) 2.7(2.4-3.2) 0.5(0.4-0.7) 0.9(0.7-1.1) 拓撲替康 5.6(4.6-7.2) 8.5(6.7-1.1) 2.9(2.2-3.9) 12.7(10.7-15.5) -31 - 201038578 IC5Q値nM ( 95%下限和上限信賴區間） 化合物 NCI-H460 人類 非小細胞肺癌 KB3-1 HeLa人類 子宮頸癌 KBH5.0 BCRP+KB3-1 亞系 KB-V1 MDR1+KB3-1 亞系 2 1.2(0.9-2.2) 1.7(1.3-2.5) 1.0(0.6-1.7) 2.0(1.3-3.1) 1 2.3(1.3-4.0) 1.5(1.1-2.3) 1.8(1.2-2.8) 1.8(1.2-2.9) 3 0.9(0.7-1.2) 0.8(0.6-1.1) 0.6(0.4-1.1) 0.6(0.4-1.1) 4 3.4(2.0-5.0) 1.0(0.6-1.7) 1.3(1.0-1.8) 1.4(1.1-2.0) SN-38 4.7(3.5-6.5) 5.3(2.8-11.4) 6.1(4.4-8.8) 15(11.1-21.4) 拓撲替康 18.2(9.5-36.3) 32.7(18.8-61.6) 32.0(23.7-44.2) 75(45.7-133.4) IC9D 値 nM ( 95% 下 R 艮和上限信1 氧區間） 化合物 MDA-MB-231 人類乳癌 HCT116 人類結腸癌 ΗΤ29 人類結腸癌 RPMI-8226 人類多發性骨髓瘤 2 0.7 (0.5 -0.9) 2.8(1.3-4.7) 0.9(0.5-1.2) 0.8(0.63-1.0) 1 1.2 (0.7-1.7) 5.6 (4.2 -7.0) 4.3 (3.4 -5.1) 5.8 (4.5 -7.0) 3 0.9 (0.5-1.4) 1.7(1.1-2.2) 1.5(1.2-2.0) 2.5 Ρ.2 -3.0) 4 1.0(0.6-1.3) 4.4(4.0-5.1) 1.9(1.3-2.2) 1.5 (1.0-1.9) SN-38 2.0(1.5-2.5) 8.4 (7.1-9.8) 1.8(1.2-2.3) 3.0 (2.4 -3.6) 拓撲替康 19.5(15.0-24.0) 26.3 (19.3-33.1) 11.2 (8.0-14.1) 43.2 (34.7-51.3) -32- 201038578 IC9Q 値 ΠΜ ( 95% 下 Ρ 艮和上限信賴區間） 化合物 NCI-H460 人類 小細胞肺癌 ΚΒ3-1 HeLa人類 子宮頸癌 ΚΒΗ5.0 BCRP+KB3-1 亞系 KB-V1 MDR1+KB3-1 亞系 2 5.0 (2.5-7.0) 7.7 (6.0 -9.1) 3.0 (2.0 -6.0) 8.3 (6.0-10.1) 1 '6.2 (2.9-9.1) 5.2 (3.2 -7.2) 5.8 (3.5 -8.0) 5.7 (3.2 -7.2) 3 3.0 (2.1-4.0) 2.8 (2.2 -4.3) 2.3(1.2-3.2) 2.8 (2.0 -5.0) 4 11.0 (6.3-15.0) 4·(Η2·1-6·8) 6.0 (3.5 -7.4) 6.9 (4.6-8.1) SN-38 13.3 (9.0-17.4) 19.1 (8.0-30.5) 18.8 (12.2-25.1) 55 (37.2-72.4) 拓撲替康 52.5 (21.4-83.2) 107.2 (50.7-162.2) 114.8 (78.5-147.9) 257 (128.8-384.6) Ο 代表性化合物之活性以下述腫瘤異體移植模式評估。 化合物2檸檬酸鹽對抗HCT-116人類結腸腫瘤異種 移植模式 硏究目的：本硏究之目的是測定化合物2檸檬酸鹽和 實驗化合物抗HCT-1 16人類結腸腫瘤異種移植模式的療 效。伊立替康用作正對照組。 〇 物質和方法： 測試和對照組項目調配物製備：在每天劑量時，將測 試項目，化合物2檸檬酸鹽稱重且溶解在適當體積之 D5W中。在每天劑量時藉由用適當體積之D5W稀釋伊立 替康儲備溶液製備正對照組項目（伊立替康）劑量溶液。 將1 〇毫升/公斤劑量體積投藥至所有動物。 異種移植物：將雄性裸（nu/nu )鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的HCT-1 16 人類結腸腫瘤之片段。腫瘤植入時，該等小鼠約4週大且 -33- 201038578 重18-20克。當腫瘤大小爲22〇-23 5毫米3時（植入後1 1天 )，將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程：在第1 1天開始，將8隻雄性裸（ nu/nu )鼠組以qod X每週3次經2次循環劑量時程IV投 藥於〇 (未治療對照組）、〇 (媒液對照組）、1.36、2.72 、或5.44毫克/公斤/天（4.1、8.2、或16.3毫克/米2)之 化合物2檸檬酸鹽。將另一組8隻雄性裸（nu/nu )鼠以 q4d X 3劑量時程IV投藥於60毫克/公斤/天劑量之伊立 替康，正對照組。 體重：在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重（只爲了 劑量計算目的）且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點：每週測量腫瘤體積二次。評估 小鼠之二個腫瘤生長終點' 百分比TGI ( T/C% )和TGD (T-C天）與對應ILS。 結果：於1 .30和2.72毫克/公斤/天之化合物2檸檬 酸鹽產生低和中等TGI活性（T/C = 45.0%和33.2% ,分 別地）。在第二個評估點’於低劑量之化合物2檸檬酸鹽 產生對應於1 ·6-倍ILS之低TGD活性（T-C = 1 8天）。 中劑量顯示對應於> 2 · 2 -倍IL S之高T G D活性（T G D = >34天）。在硏究結束時，第62天，50%的該等鼠爲倖 存者。高劑量之化合物2檸檬酸鹽（5·44毫克/公斤/天） ，產生> 3 0 % 失重和5 / 8毒性死亡。 伊立替康顯示中等TGI活性（τ/C% = 3 9.2%)和 對應於1.5 -倍ILS之臨界低TGD活性（T-C = 14天）。 -34- 201038578 此藥劑於測試之劑量含量耐受性良好。以TGI和腫瘤生長 延遲作爲證明，化合物2檸檬酸鹽顯示抗HCT-1 16人類 結腸腫瘤異種移植模式之活性。化合物2檸檬酸鹽優於對 照組伊立替康（參見圖1)。 化合物2檸檬酸鹽對抗NC 1-460人類非小細胞肺癌異種移 植模式 硏究目的：本硏究之目的是測定化合物2檸檬酸鹽抗 NC 1-460人類非小細胞肺癌異種移植模式的療效。多西他 賽（D 〇 c e t a X e 1 )用作正對照組。 測試和對照組項目調配物製備：在每天劑量時，將測 試項目，化合物2檸檬酸鹽稱重且溶解在適當體積之 D5W中。將正對照組項目，多西他賽稱重且溶解在適當 體積之乙醇中，和一旦成溶液，加適當體積的 CremophorEL和鹽水以產生溶液。將10毫升/公斤劑量體 積投藥至所有動物。 物質和方法： 異種移植物：將雄性裸（nu/nu )鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的NCI-H460人類非小細胞腫瘤之片段。腫瘤植入時，該等小鼠 約4週大且重20-25克。當腫瘤大小爲195-221毫米3時（ 植入後10天），將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程：在第10天開始，將8隻雄性裸（ -35- 201038578 nu/nu )鼠組以qod x每週3次經2次循環劑量時程IP投 藥於〇 (未治療對照組）、0 (媒液對照組）、0 · 6 8、 1_36、或2.72毫克/公斤/天（2.0、4.1、或1.36毫克/米2 )之化合物2檸檬酸鹽。將另一組8隻雄性裸（nu/nu ) 鼠以q4d X 3劑量時程IV投藥於20毫克/公斤/天劑量之 多西他賽。 體重：在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重（只爲了 劑量計算目的）且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點：每週測量腫瘤體積二次。評估 小鼠之二個腫瘤生長終點、百分比TGI ( T/C% )和TGD (T-C天）與對應ILS。 結果和結論：化合物2檸檬酸鹽只有於2.72毫克/公 斤/天劑量顯示抗NCI-H4 60人類非小細胞肺癌異種移植模 式之活性。化合物2檸檬酸鹽於2.72毫克/公斤/天顯示中 等TGI活性（T/C = 3 5.1% )和對應於2.0-倍ILS之高 TGD活性（T-C = 24天）。所有的劑量耐受性良好具$20 %失重且沒有毒性死亡。 多西他賽用作正對照組且顯示中等T G I活性（T / C = 22.7%)和中等TGD活性（T-C =21天）。於20毫克/公 斤/天，此劑量產生過度失重（> 20%)，在第25天達到 26·4%之最大失重。儘管嚴重失重，但沒有毒性死亡和動 物在13天內恢復失重。測試化合物証明有效抗NCI-H460 人類非小細胞肺癌異種移植模式。當相較於多西他賽時， 化合物2檸檬酸鹽証明稍優（參見圖2 )。 -36 · 201038578 化合物2檸檬酸鹽於N CI - Η 4 6 0人類非小細胞肺癌異種移 植模式中之比較劑量時程硏究 硏究目的：本硏究之目的是測定化合物2檸檬酸鹽以 三種劑量時程投藥之抗NCI-H460人類非小細胞肺癌異種 移植模式的效力。伊立替康用作正對照組。 測試和對照組項目調配物製備：在每天劑量時，將測 0 試項目，化合物2檸檬酸鹽稱重且溶解在適當體積之 D5W中。用D5W從儲備溶液使正對照組項目，伊立替康 恢復至適當濃度。將1 〇毫升/公斤劑量體積投藥至所有動 物。 物質和方法： 異種移植物：將雄性裸（nii/nu)鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的NCI-〇 H460人類非小細胞腫瘤之片段。腫瘤植入時，該等小鼠 約5週大且重22-25克。當腫瘤大小爲20 7-2 1 9毫米3時（ 植入後1 〇天），將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程：在第1 0天開始，將9隻雄性裸（ nix/nu )鼠組以IP投藥於〇 (未治療對照組）、〇 (媒液對 照組）、和2.72毫克/公斤/天（8.2毫克/米2/天）之化合 物2棒檬酸鹽，q〇d X每週3次經2次循環劑量時程； 3.27毫克/公斤/天（9.8毫克/米2/天）使用qd X 5劑量時 程；或4·90毫克/公斤/天（14.7毫克/米2/天）使用q4d
X -37- 201038578 5劑量時程。將另一組9隻雄性裸（nu/nu )鼠以IP投藥 於60毫克/公斤/天劑量之伊立替康，使用q4d X 3劑量 時程和使用qod X每週3次經2次循環劑量時程。 體重：在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重（只爲了 劑量計算目的）且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點：每週測量腫瘤體積二次。評估 小鼠之二個腫瘤生長終點、百分比TGI ( T/C% )和TGD (T-C天）與對應ILS。 結果和結論：化合物2檸檬酸鹽顯示活性抗N CI -H460人類非小細胞肺癌異種移植模式。使用q〇d X每週 3次經2次循環和qd X 5劑量方案投藥之化合物2顯示 中等TGI活性（T/C = 17.4-25.8%)和對應於2.5-3.1-倍 ILS之高TGD活性（T-C = 29-42天）。所有劑量的耐受 性良好，除了使用q4d X 5時程投藥於4.90毫克/公斤/天 之化合物2檸檬酸鹽以外。此組於第34天經歷24.2 %的 最大失重，其於硏究終止時不完全地恢復。 伊立替康用作正對照組且使用q4d X 3的實驗室標準 時程，和模擬測試化合物的時程，q〇d X每週3次經2次 循環進行測試。使用q4d X 3時程之伊立替康投藥顯示中 等TGI活性（T/C = 3 5.8% )和對應於1 .7-倍 ILS之中 等TGD活性（T-C = 14天）。使用q〇d X每週3次經2 次循環時程，伊立替康顯示中等TGI活性（T/C = 19.0% )和對應於2.5-倍ILS之高TGD活性（T-C = 29天）。 二時程的耐受性良好。如由TGI和腫瘤生長之延遲證明’ -38- 201038578 在NCI-H460人類非小細胞肺癌異種移植模式中所有治療 組具有良好抗腫瘤活性。當相較於伊立替康時，化合物2 檸檬酸鹽具有類似的活性至略優的活性（參見圖3)。 化合物2檸檬酸鹽對抗HT-29人類結腸腫瘤模式 硏究目的：本硏究之目的是測定化合物2檸檬酸鹽和 其他實驗化合物抗HT-29人類結腸腫瘤異種移植模式的效 0 力。伊立替康用作正對照組。 測試和對照組項目調配物製備：在每天劑量時，將測 試項目，化合物2檸檬酸鹽稱重且溶解在適當體積之 D5W中。用適當體積之D5W使正對照組項目，伊立替康 從儲備溶液還原至適當濃度。將10毫升/公斤劑量體積投 藥至所有動物。 異種移植物：將雄性裸（nu/nu )鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的HT-29人 Q 類結腸腫瘤之片段。腫瘤植入時，該等小鼠約5週大且重 20-22克。當腫瘤大小爲205 -23 0毫米3時（植入後18天） ，將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程：在第1 8天開始，將9隻雄性裸（ nu/nu )鼠組以qod X每週3次經2次循環劑量時程IP投 藥於〇 (未治療對照組）、0 (媒液對照組）、1.36、2.72 、或4.08毫克/公斤/天（4.1、8.2、12.2毫克/米2/天）之 化合物2檸檬酸鹽。將另一組9隻雄性裸（nu/nu )鼠以 q4d X 3 IV投藥於60毫克/公斤/天劑量之伊立替康。 -39- 201038578 體重：在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重（只爲了 劑量計算目的）且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點：每週測量腫瘤體積二次。評估 小鼠之二個腫瘤生長終點、百分比TGI ( T/C% )和TGD (T-C天）與對應ILS。 結果和結論：化合物2檸檬酸鹽於2.72和4.08毫克/ 公斤/天之劑量顯示活性。當相較於未治療對照組時，投 藥於2.72毫克/公斤/天之化合物2檸檬酸鹽產生低TGI 活性（T/C = 5 0.1 % )和16天之TGD。雖然此劑量產生 腫瘤生長之延遲，但與對照組的差異實質上不足以被認爲 是有效的。4.08毫克/公斤/天之高劑量產生中等TGI活性 (T/C =18.9% )及對應於1.7-倍 ILS之臨界中劑量TGD 活性（T G D = 3 1天）。化合物2檸檬酸鹽於所測試之劑 量含量的耐受性良好。 伊立替康顯示低TGI (T/C = 52.7% )且沒有觀察到 TGD。伊立替康於測試之劑量含量的耐受性良好。化合物 2檸檬酸鹽有效抗HT-29人類結腸異種移植物系。當與伊 立替康比較時’化合物2檸檬酸鹽之活性略優（參見圖4 化合物2檸檬酸鹽對抗NCI-H460人類非小細胞肺癌異種 移植模式 硏究目的：本硏究之目的是測定化合物2檸檬酸鹽抗 NCI-H460人類非小細胞肺癌異種移植模式的效力。培美 -40- 201038578 曲塞（pemetrexed)、拓撲替康和順鉑（cisplatin)用作 正對照組。 測試和對照組項目調配物製備：在每天劑量時，將測 試項目，化合物2檸檬酸鹽稱重且溶解在適當體積之 D5W中。在劑量之第1天，用鹽水將培美曲塞儲備物恢 復原狀以產適當濃度之劑量溶液。在每天劑量時，用注射 用減菌水將拓撲替康之小玻璃瓶恢復原狀且然後用鹽水稀 0 釋至適當濃度。在每天劑量時，將順鉑稱重且溶解在適當 體積之鹽水中。將10毫升/公斤劑量體積投藥至所有動物 物質和方法： 異種移植物：將雄性裸（nu/nu )鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的NCI_ H460人類非小細胞腫瘤之片段。腫瘤植入時，該等小鼠 Ο ，約5-6週大且 重22-25克。當腫瘤大小爲248-270 毫米3日帛 (植入後1 1天）’將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程：在第1 1天開始，將8隻雄性裸（ nu/nu )鼠組以IP投藥於〇 (未治療對照組）和〇 (媒液 對照組）、2.04和2.72毫克/公斤/天（6·;ι和8.2毫克/米2 /天）之化合物2檸檬酸鹽，使用q〇d X每週3次經2次 循環劑量時程和於2.5 9和3 · 2 7毫克/公斤/天（7 · 8和9 8 毫克/米2/天）’使用qd X 5劑量時程。將另一組8隻雄 性裸（nu/nu)鼠以IP投藥於1〇〇和uo毫克/公斤/天劑 -41 - 201038578 量之培美曲塞’以IP投藥於2和2.5毫克/公斤/天之伊立 替康’及以IP投藥於0.75和1.5毫克/公斤/天之順鉑， 使用qd X 5劑量時程。 體重：在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重（只爲了 劑量計算目的）且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點：每週測量腫瘤體積二次。評估 小鼠之二個腫瘤生長終點、百分比T GI ( T / C % )和T G D (T-C天）與對應ILS。 結果和結論：使用每週q 〇 d X 3經2次循環劑量方案 ’化合物2檸檬酸鹽於2.04和2.72毫克/公斤/天爲有效 的，顯示低-至-中TGI活性（T/C = 40.0-55.2%)和對應 於> 2.0-倍ILS之高TGD活性（T-C = 24-31天）。於 2.72毫克/公斤/天’此藥劑產生過度失重（> 20%)，在 第22天到達22.3%之最大失重。儘管極端失重，但沒有 毒性死亡。在硏究結束時，第5 3天，該等動物恢復約1 2 %的失重。在第53天，8隻動物中的3隻還沒有到達 2 0 0 0毫米3的硏究終點。此3隻動物的平均腫瘤體積爲 1 5 8 3毫米3。 關於q d X 5劑量時程，化合物2檸檬酸鹽於所測試 之劑量是有效的，分別地於2.59和3.27毫克/公斤/天顯 不中等TGI(T/C = 30_5%和33.5 %)。在第二個評估 點’二劑量爲具有對應於> 2.0 -倍ILS之28天的TGD之 高活性。該劑量耐受性良好（< 2 0 %失重）且沒有產生毒 性死亡。於3.27毫克/公斤/天，8隻動物中的3隻還沒有 -42- 201038578 到達2000毫米3的硏究終點。此三隻動物之平均腫瘤體積 1 7 2 2毫米3。 在此硏究中培美曲塞不被認爲是有效的。所有的劑量 都耐受性良好具$2 0%失重。在此硏究中拓撲替康不被耐 受’顯示失重> 3 0 %。順鉑只於高劑量有效。在兩評估點 此劑量產生低活性；所有劑量耐受性良好。化合物2檸檬 酸鹽證明有效抗NCI-H460人類非小細胞肺癌異種移植模 式。當相較於標準治療，化合物2檸檬酸鹽化合物是優越 的。在評估該等藥劑的不同時程中，有類似的活性（參見 圖5 )。 在MDA-MB-231人類乳房腫瘤異種移植模式中化合物2 檸檬酸鹽對Comparator劑 硏究目的：本硏究之目的是測定以二種時程投藥之化 合物2檸檬酸鹽和實驗化合物抗MDA-MB-23 1人類乳房 Q 腫瘤異種移植模式的效力。伊立替康、那巴紫杉醇（ nabpaclitaxel )、奧沙利鉛（oxaliplatin )和阿黴素（ d ο X 〇 r u b i c i η )用作正對照組。 測試和對照組項目調配物製備：在每天劑量時，將測 試項目，化合物2檸檬酸鹽稱重且溶解在適當體積之 D5W中。藉由將適當體積之伊立替康儲備溶液加至適當 體積之D5W中製備伊立替康劑量溶液。藉由添加適當量 之鹽水製備那巴紫杉醇劑量溶液。藉由將適當體積之奧沙 利舶儲備液加至適當體積之D5W中製備奧沙利鈾劑量儲 -43- 201038578 備溶液。藉由將適當體積之阿黴素儲備液加至適當體積之 鹽水中製備阿黴素劑量溶液。將10毫升/公斤劑量體積投 藥至所有動物。 物質和方法·_ 異種移植物：將雌性裸（nu/nu )鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的MDA-MB-231人類乳房腫瘤之片段。腫瘤植入時，該等小鼠約 5-6週大且重22-25克。當腫瘤大小爲223-263毫米3時（植 入後1 8天），將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程：在第1 8天開始，將8隻雌性裸（ nu/nu )鼠組以IP投藥於〇 (未治療對照組）、〇 (媒液對 照組）、〇(D5W媒液對照組）、2.04和2.72毫克/公斤/ 天（61.2和8.16毫克/米2/天）之化合物2檸檬酸鹽，每 週qod X 3經2次循環劑量時程和3 .π毫克/公斤/天，qd X 5劑量。將另一組8隻雄性裸（nu/nu )鼠以ip投藥於 60毫克/公斤/天劑量之伊立替康’ q〇d χ每週3次經2次 循環劑量時程，那巴紫杉醇IV投藥於2〇〇和3〇〇毫克/公 斤/天之劑量，奧沙利鉑Dp投藥於5和6·5毫克/公斤/天 之劑量、或阿黴素ΙΡ投藥於2.5和3毫克/公斤/天之劑量 ’ qd X 5劑量時程。 體重·在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重（只爲了 劑量計算目的）且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點：每週測量腫瘤體積二次。評估 -44- 201038578 小鼠之二個腫瘤生長終點、百分比TGI ( T/C% )和TGD (T-C天）與對應ILS。 結果和結論：q〇d X每週3次經2次循環劑量方案， 化合物2檸檬酸鹽於2.04和2.72毫克/公斤/天是有效的 ，顯示中等TGI活性（T/C = 12.5%-20.9%)。在第二個 評估點，此化合物於2.04和2.72毫克/公斤/天爲高活性 ，具有52和> 58天之TGD，分別對應於> 2.0-倍 ILS。 此劑量被良好耐受，顯示最大損失重 <7%。在硏究結束 時，第90天，於2.04和2.72劑量組，分別8隻中的2 隻和8隻動物中的4隻還沒有達到1 5 00毫米3之硏究終點。 使用qd X 5劑量時程，於3.27毫克/公斤/天之化合 物2檸檬酸鹽產生高TGI活性（T/C = 9.5% )和對應於 > 2.0-倍 ILS之高TGD活性（T-C = 42天）。此劑量被 良好耐受，產生15.7%之最大失重。在第90天殘存一隻 老鼠。 在此硏究中，伊立替康顯示高TGI活性（T/C = 10% )和對應於> 2·0 -倍ILS之高TGD活性（T-C = 38天）。 所有的劑量都被良好耐受且具£20%失重。 在二劑量，那巴紫杉醇顯示中等TGI活性（T-C = 14.6 -19.0% )和具有對應2.4天之ILS的高TGD活性（ T-C = 45天）。在第90天，200和300毫克/公斤/天組分 別地產生8隻中的1隻和8隻動物中的2隻爲倖存者。劑 量都被良好耐受。 奧沙利鉑只在第一評估點有活性。二劑量皆產生具有 -45 - 201038578 (T/C = 4 5.1 -47.6% )之低TGI活性。有腫瘤生長13天 的延遲，但是此實質上不足以被認爲是有活性。所有的劑 量都被良好耐受。 在此硏究中阿黴素不被耐受。兩劑量爲毒性死亡。化 合物2檸檬酸鹽證明爲有效抗MDA-MB-231人類乳房腫 瘤異種移植模式。當與標準治療比較，化合物2檸檬酸鹽 優於所有標準藥劑，除了具有類似活性之伊立替康以外。 化合物2檸檬酸鹽使用二種不同劑量時程之抗腫瘤活性是 類似的（參見圖6)。 化合物2 口服投藥之後對抗HCT-1 1 6人類結腸腫瘤異種 移植模式 硏究目的：本硏究目的爲測定化合物2抗HCT-1 16 人類結腸腫瘤異種移植模式的口服效力。伊立替康用作正 對照組。 測試和對照組項目調配物製備：一週一次，將測試項 目，化合物2檸檬酸鹽稱重且懸浮在適當體積之0.5% methocellulose中。在每天劑量時，藉由將適當體積之伊 立替康劑量儲備溶液加至適當體積之D5W中製備伊立替 康劑量溶液。將1 0毫升/公斤劑量體積投藥至所有動物。 物質和方法： 異種移植物：將雄性裸（nu/nu )鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的HCT-116 -46- 201038578 人類非小細胞腫瘤之片段。腫瘤植入時，該等小鼠約7週 大且重22-25克。當腫瘤大小爲177-216毫米3時（植入後 1 4天），將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程：在第14天開始，將9隻雄性裸（ nu/nu )鼠組以PO投藥於〇 (未治療對照組）、〇 (鹽水 媒液對照組）、0 (媒液對照組）、0.68、1 .36、或2.72 毫克/公斤/天（2.0、4.1或8.2毫克/米2/天）之化合物2 0 檸檬酸鹽’使用qod X每週3次經2次循環劑量時程， 和IV投藥於2.72毫克/公斤/天，使用每週q〇d X 3經2 循環劑量時程（由於劑量錯誤不評估IV組）。將另一組 8隻雄性裸鼠以IP投藥於60毫克/公斤/天劑量之伊立替 康，使用q4dx3 劑量時程。 體重：在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重（只爲了 劑量計算目的）且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點··每週測量腫瘤體積二次。評估 ❹ 小鼠之二個腫瘤生長終點、百分比TGI ( T/C% )和TGD (T-C天）與對應ILS。 結果和結論：以P 〇投藥之化合物2顯示於1 . 3 6和 2.72毫克/公斤/天之低至中活性。1.36毫克/公斤/天之投 藥顯示低TGI活性（τ/C = 57.6% )，但是對TGD沒效。 於2.72毫克/公斤/天’依據TGI有中活性（τ/C = 3 2.2% )和對應於1 .5-倍ILS之低TGf)活性（T-C = 18天）。 其中該劑量的耐受性有< 2 0 %失重且沒有毒性死亡。 伊立替康顯示中等TGI活性（Τ/C% = 33.8% )和對 -47- 201038578 應於 >1.5 -倍ILS之中等TGD(T-C = >18天）。在硏 究結束時，第5 3天，9隻動物的8隻繼續存活（平均腫 瘤體積 =1 1 5 3 毫米3 )且不可測得精確T G D。此劑量耐 受性良好，產生<10% 失重。 化合物2之1.36和2.72毫克/公斤/天PO劑量證明有 效抗HCT-1 16人類結腸腫瘤異種移植模式。雖然這些劑 量有效，但伊立替康證明具有些微地較優活性（參見圖7 測試C 體外基本藥效硏究 將RPMI 8 226 (多發性骨髓瘤）人類腫瘤細胞系暴露 於涵蓋4-對數範圍（0.1 nM -100 nM)之濃度的化合物2 (游離鹼）（或在本文整篇中簡稱爲“化合物2”）與72 小時之暴露時間和細胞生長抑制之實驗終點藉由ATP含 量之細胞力價Glo發光分析（Promega)測定。進行至少 二個獨立實驗。將結果繪圖且繪製趨勢線。IC5Q濃度値發 現爲3_4 nM和IC9〇濃度値發現爲30 nM。正如化合物2 檸檬酸鹽’在此細胞培養硏究中化合物2顯示爲這些人類 腫瘤細胞的有效生長抑制劑。暴露於化合物2以符合有效 抑制抑制關鍵分子目標的方式產生細胞的指數殺死。 測試D 活體內基本藥效試驗 評估化合物2 (游離鹼）抗各種人類腫瘤离種移植模 式之抗腫瘤活性。硏究之總結，包括腫瘤類型、劑量和投 -48- 201038578 藥、生長抑制和主要的硏究發現提出於下。
異種移植模式/標 題初探 動物數目/ 組 投藥路徑/頻率 化合物*/劑量 時程 劑量 /(毫克/ 公斤/ 天） 腫瘤生長 腫瘤生長延遲 抑制 T-C 壽命增加 τ/c(腫瘤 (天） (ILS) 骽積） 人類 LOX-IMVI 每組9隻雌 IV，qod X 3 經2 未治療對照組 … … … 黑色素瘤異種移 性nu/nu鼠 次循環w 植模式 IP, qdx 5 (b) 化合物 N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2(a> 1 89.4% 2 l.lx 化合物2ω 2 66.1% 25 2.8x 化合物2ω 4 39.1% N/A N/A 達卡巴嗪 (Dacarbazine)(b, 90 80.6% 28 2.0x 人類DUM結腸 每組10隻 IV，qod 3經2 未治療對照組 … … … — 腫瘤異種移植模 雌性nu/nu 次循環<a) 式 鼠 IV, q4d X 3 00 化合物2W N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2W 1 51.3% S 1.2x 化合物2ω 2 N/A N/A N/A 化合物2(a> 4 N/A N/A N/A 伊立替康(b) 60 50.2% 5 1..lx 人類HCT-15結 每組10隻 IV, qodx3經3 未治療對照組 … … 腸腫瘤異種移植 雌性nu/nu 次循環(i> 模式 鼠 IV)q4dx3(b) 化合物2ω N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2(,) 1 37.1% 14 1.3x 化合物2W 2 8.6% 35 l,8x 化合物2W 2.7 N/A N/A N/A 伊立替康(1>) 60 16.0% 28 1.7x 人類 NCI-H292 每組9隻 IV，qod x 料里2 未治療對照組 … … … … 肺腫瘤異種移植 雌性nu/nu 次循環(a> 模式 鼠 IV,qodx3(b> 化合物2(*) N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2(1> 1 29.4% 18 1.5x 化合物2W 1.36 25.2% 21 1.6x 化合物2(1) 1.7 15.2% 21 1.6x 多西他賽(b) 16 8.7% 39 2.lx 多西他賽01 20 6.0% 39 2.lx -49- 201038578 人類H460非小 每組7隻 IV，qod X 3 經 2 未治療對照組 … —- 一- --- 細胞肺癌腫瘤異 雌性nu/nu 次循環(a) 種移植模式 鼠 IV, qod X 3 (b) 化合物2(a) 媒液對照組 N/A N/A N/A N/A IP, qod x 3 (c> 化合物2(a> 1.36 14.1% 21 1.8x 化合物2(a) 1.36(a) 8.0% 25 1.9x +多西他赛(b) + 12(b> 化合物2W 1.36(a) N/A N/A N/A +順鉑w + 3.3 tc) 多西他賽(b) 12 49.8% 11 1.4x 順鉑w 3.3 44.5% 11 1.4x 人類786-0腎臟 每組10隻 IV，qod x 3 經 2 未治療對照組 … … --- … 細胞腫瘤異種移 雌性nu/nu 次循環(a 植模式 鼠 IV, q4d x 3 (b) 化合物2W N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2(a) 1 52.5% 10 l,2x 化合物2W 1.36 52.2% 10 1.2x 化合物2(a> 1.7 25.9% 17 1.4x 伊立替康(b) 60 49.1% 17 1.4x 人類H1299肺腫 每組9隻 IV.qod x 3經2 未治療對照組 … … … … 瘤異種移植模式 雌性nu/nu 次循環W 鼠 IV，qod x 3 w 化合物2W N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2(a) 1 22.6% 20 1.7x 化合物2W 1.36 13.2% 24 1.8x 化合物2(a) 1.7 8.7% 34 2.1x 多西他賽(1>) 16 35.2% 11 Mx 多西他賽(b) 20 20.7% 17 1.6x 人類 MDA-MB- 每組9隻 IV, qod x 3 經2 未治療對照組 … — -- … 231乳房腫瘤異 種移植模式 雌性nu/nu 鼠 次循環(a) IV，qod X 3 w 化合物2W 媒液對照組 N/A N/A N/A N/A 化合物2W 1 30.7% 21 1.7x 化合物2(a) 1.36 8.6% >47 >2.3x 化合物2⑷ 1.7 17.7% 35 2.Ox 多西他賽(b> 16 4.8% >47 >2.3x 多西他賽(b) 20 4.0% >47 >2.3x -50- 201038578
人類 SK-MEL-3 每組10隻 IV，qod X 3 經2 未治療對照組 — … — … 黑色素瘤異種移 植模式 雌性nu/nu 鼠 次循環w IP, qd X 5 <b) 化合物2(a> N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2(a) 1 22.0% 15 1.5x 化合物2(a) 1.36 13.4% 35 2.3x 化合物2W 1.7 16.7% 26 1.9x 達卡巴嗪(h) 90 88.5% 0 l.Ox 人類 HCT-116 每組8隻 IV，qod x 1經2 次循環(a) 未治療對照組 — … — ™ 結腸腫瘤異種移 植模式 雌性nu/nu 鼠 媒液對照組 化合物5(a) 4 27.3% 25 1.8x 化合物5(a) 6 23.4% 28 1.9x 化合物5ω 8 27.2% 32 2.0x 化合物6(a) 4 82.6% 4 l.lx 化合物6W 6 73.9% 7 1.2x 化合物6(a) 8 67.1% 4 l.lx 化合物2(a) 1.7 36.4% 28 1.9x 人類HT-29 每組8隻 IV，qod x 3經2 次循環(a> 未治療對照組 … -- — ™ 結腸直腸腫瘤異 種移植模式 雌性nu/nu 鼠 媒液對照組 化合物5(a) 6 N/A N/A N/A 化合物5W 8 N/A N/A N/A 化合物5(a) 10 N/A N/A N/A 化合物2(a) 1.7 N/A N/A N/A
IP=腹膜內；iv =靜脈內；PO =每os (口服） qod X 3每週2次循環=每隔一天，每週3次劑量經2週。 q4dx3=每4天3劑量》 q4dx5=每4天5劑量。 q3dx4=每3天4劑量。 qdx 5=每天5連續劑量》 qod X 5 =每隔一天5劑量。 (a)，(b)，w，(d):使投藥路徑與化合物/劑量時程相互關聯。 〇 式I之代表性化合物可如國際專利申請號 PCT/US 02/3 690 1之實例中所述製備，其複製如下。 -51 - 201038578
C / H3CO 〇’ H3C〇/^siii^YN'CH2CH2N-CH3 〇 CH3 E
實例1. 11,12-二氫-2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基_U_ [2-(二甲胺基）乙基]-5，6,11-三吖筷-12-酮（E)。在氮 氣下將4-N-(2 - _甲胺基乙基）-N-( 2 -漠-4,5 -二甲氧基 苯甲醯基）胺-6,7-亞甲二氧基哮啉（D，220毫克，0.40 毫莫耳）、Pd(OAc)2(18.0毫克，0.08毫莫耳）、P (鄰甲苯基）3(48·8毫克，0.16毫莫耳）和碳酸銀（225毫 克，0.80毫莫耳）的混合物在DMF (12毫升）中加熱至 回流且攪拌75分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用氯仿 稀釋並通過矽藻土床過濾。在減壓下除去溶劑且將所得殘 餘物在矽凝膠上使用9 5 : 5氯仿：甲醇進行層析以產生標 題化合物（60毫克），於36%產率；hNMRCCDClja 2.42 ( s，6H ) ，3.04 ( t，2H，J = 7.2Hz) ， 4.08 ( s > 3H -52- 201038578 )’ 4.17 ( s ’ 3H) ，4.64 ( t，2H，J = 7.2Hz ) ，6.25 ( s
，2H) ，7.81(s’lH) > 7.84 ( s > 1H ) ，8.07(s，lH )，8.65 ( s，1H) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 45.9，47.4， 56.4 ， 56.7 ， 57.7 ， 99.4 ， 102.8 ， 104.3 ， 106.6 ， 107.9 ， 113.7，119.6，129.1，131.0，134_4，149.4，150.2， 151.5’ 154.4’ 163.1; C22H22〇5N4H 之 HRMS 計算値： 423 · 1 66 8 ;發現値 423.1 653。 0 如下製備中間物4-N- ( 2-二甲胺基乙基）-N- ( 2-溴- 4,5 -二甲氧基苯甲醯基）胺-6,7 -亞甲二氧基哮啉（D): a. 4-N- ( 2-二甲胺基乙基）-N- ( 2-溴-4,5-二甲氧 基苯甲醯基）胺-6,7 -亞甲二氧基哮啉（D)。將草醯氯在 二氯甲烷（5毫升，1〇.〇毫莫耳）中的2.0M溶液加至2-碘-4,5 -二甲氧基苯甲酸（1.50克，4.8毫莫耳）在無水二 氯甲烷（45毫升）中的溶液且將攪拌混合物回流2小時 。然後在減壓下將混合物濃縮至乾。將N- (2 -二甲胺基 Q 乙基）-4-胺基-6,7-亞甲二氧基哮啉（3，1.0克，3.84毫 莫耳）及三乙胺（760毫克7·52毫莫耳）在二氯甲烷（
6 0毫升）中的溶液加至此殘餘物並在氮氣下、於回流將 所得混合物攪拌4小時，然後冷卻到室溫；繼續攪拌過夜 。將反•應混合物用飽和碳酸氫鈉（3x40毫升）的溶液洗 滌，乾燥（無水MgS04 )，和在真空中濃縮。粗製物質在 矽石之上使用90 : 1 0氯仿/甲醇進行層析以產生化合物d (1.59 克），於 75% 產率；4 NMR(CDC13) δ 2.27(s ，6H) ，2.53(m，2H) ，3.43(s，3H) ，3.75(s，3H -53- 201038578 )，3.97(m，lH) ，4.44(m，lH) - 6.24 ( s 6.25 ( s > 1 H ) ，6.43(s，lH) > 7.02 ( s - 1 H ) s，1H ) ，7.68 ( s，1H ) ，9. 1 8 ( s，1H ) ； 13( CDC13 ) δ 45.5 > 47.1 ， 5 5.7 - 5 6.1 ， 56.7， 82.8 102.9 ， 105.4 ， 110.6 ， 121.9 ， 123.2 ， 133.1 ， 144.8 ， 148.2 ， 149.9 ， 150.9 ， 151.7 ， 152.4 ， C22H2305N4IH 之 HRMS 計算値：5 5 1.079 1 ; 551.0795 ° b. N- ( 2-二甲胺基乙基）-4-胺基-6,7-亞 哮啉（C)。在氮氣下於105 t將4-氯-6,7-亞甲 啉（350毫克，1.7毫莫耳）和銅粉（100毫克， 耳）在Ν,Ν-二甲基乙二胺（3.75克，42.6毫莫 拌3小時。藉由旋轉蒸發除去過量Ν,Ν-二甲基 並將殘餘物溶解在氯仿（50毫升）中，及用水（ 升）洗滌，乾燥（無水MgS04 )，且在真空中濃 化合物C(324毫克），於74%產率；4 NMR( δ 2.33 ( s，6H ) ，2.70 ( t，2H ) ，3.38 ( dt 6.15(s，2H) ，7.03(s，lH) ，7.56(s，lH)
s，1H) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 39.5，45.1，57.C 102.1 ， 105.3 ， 112.7 ， 128.8 ， 139.8 ， 147.8 ， 150.7; C13H1602N4 之 HRMS 計算値：260.1 273 260.1267° c. 4-氯-6,7-亞甲二氧基晬啉（B )。於室 部分將4-羥基-6,7-亞甲二氧基哮啉（A，1.0克， ，1 Η )， ，7.43 ( ：NMR ( ，96.7 ， 136.0， 169.8 ； 發現値 甲二氧基 二氧基哮 1 .6毫莫 耳）中攪 乙二胺， :3 x3 0 毫 縮以產生 :CDC13 ) ，2H )， ，8.53 ( )，94.7 > 149.5 ， :發現値 溫下以小 5.3毫莫 -54- 201038578 耳）加至五氯化磷（1.4克’ 6·7毫莫耳）和磷醯氯（4毫 升’ 6.6毫莫耳）之攪拌混合物。將反應加熱至8〇t經1 小時，然後冷卻到室溫且倒進5 0克之碎冰。用固體乙酸 鈉中和溶液之後’藉由過濾除去沈澱物並從乙醇結晶以產 生800毫克的4_氯-6,7 -亞甲二氧基哮啉，化合物b，於 73% 產率；1HNMR(CDC13)5 6.25(s，2H) ，7.39(s ，1H) ，7.73 ( s，1H) ，9.14 ( s，1H) ； 13C NMR ( 0 CDC13) δ 97.8，102.9，105.1，124.2，133.4，144.0， 150.0，152.3，152.7 ; C9H502N2C1 之 HRMS 計算値： 208.0040 ；發現値 208.0042。 d. 4-羥基-6,7-亞甲二氧基哮啉（A)。將在濃鹽酸 (92毫升）和水（13毫升）中之6’-胺基-3’，4’-(亞甲二 氧基）苯乙酮（2.4克，13.4毫莫耳）冷卻至-5 °C並藉由 逐滴加入亞硝酸鈉（0.925克，13.4毫莫耳）在水（4毫 升）中的溶液重氮化。於-5 t攪拌另一小時之後，將混合 Q 物轉移到預熱於75 °C之浴中並留置於此溫度攪拌過夜。 將反應混合物冷卻至5 °C以完成其鹽酸鹽形式之產物的結 晶。將此物質過濾和然後加到1 〇 % N a Ο Η水溶液（1 0 0毫 升）中以產生游離鹼，將其再次過濾並在真空下乾燥以產 生2.3 7克的羥基哮啉，化合物1，於93 %產率；1H NMR (d6-DMSO ) δ 6.21 (s，2Η) ，6.97 (s，1H ) ，7.30 ( s ，1H) ，7.63 ( s，1H) ; 13C NMR ( d6-DMSO ) δ 94.9， 1 00.29，103.3，120.1，139.7，139.9，147.4，153.5， 169.4; C9H603N2 之 HRMS 計算値：190.0378;發現値 -55- 201038578 190.0372 ° 實例2-6 實例2-6中之本發明的代表性化合物係使用下列一般 步驟從在下述對應編號子部份a中製備之中間物製備。 將需要的4-胺基-6,7-亞甲二氧基哮啉鄰-碘苯甲醯胺 衍生物（1.0毫莫耳當量）、Pd(OAc)2(0.2毫莫耳當量）、 ?(鄰甲苯基）3(〇.4毫莫耳當量）和八820：03(2.0毫莫耳 當量）的混合物在DMF (30毫升每毫莫耳當量）中加熱 至回流並攪拌。使反應混合物冷卻至室溫，用CHC13稀釋 和通過矽藻土過濾。用大量在CHC13中之10% CH3〇H 洗滌sicciate。在真空中濃縮濾液並在矽凝膠上使用氯仿 :甲醇將殘餘物進行層析以提供標題化合物。 實例2: 2,3-二甲氧基- 8,9-亞甲二氧基-11-[( 2-二乙 胺基）乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12-酮：從N-(6,7-亞甲 二氧基卩幸琳_4_基）-N- ( Ν,Ν - 一·乙胺基乙基）-2 -挑-4,5 -— 甲氧基苯甲醯胺（578毫克，1.0毫莫耳）製得；（18% 產率）；反應時間25分鐘；mp 245 -247 °C (分解）；IR (CHC13 ) 1 6 5 2； 1H NMR ( CDC13 ) δ 1.08 ( t ’ 6H，J = 7.0 )’ 2.67 ( q，4H > J = 7.0 ) ’ 3.14 ( t ’ 2H，J = 7. 1 ) 4.08 (s，3H) > 4.17 ( s > 3 H ) ’4.64(t’2H，J = 7.1) ，6.25(s，2H) ，7.80(s，1H) ，7.84(s’1H) ’8.18 (s，lH) ，8.63(s，1H) ;13CNMR(CDC13)S11.8, 47.7，48.0，51.5，56.4，56.6，99_7， 102.7， 104.3 ， -56- 201038578 106.4 ， 108.0 ， 113.7 ， 119.7 ， 129.1 ， 131.1 ， 134.4 ， 149.4 > 150.3 ， 151.2 ， 151.5 > 154.4 ， 163.2 ； C24H2605N4H 之 HRMS 計算値：45 1.1 952 ;發現値 451.1960°
實例3 :2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11_[( 2-二甲 胺基）-1-甲基乙基]-1 1H-5,6，1 1-三吖筷-12-酮：從N-( 6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基）->^-[2-(11^-二甲胺基）-1-甲 基乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺（100毫克，0.18毫 莫耳）製得；（28%產率）：反應時間2小時；mp 23 5-36。。； IR ( KBr ) 1 65 9 ： !H NMR ( CDC13 ) δ 1.93 ( d，3H ，J = 8.2 ) ，1.97 ( s，3H ) ，2.74 ( dd，1H，J = 5.8，13.6 )，3.27 ( dd，1H，J = 7.4，12.8 ) ，4.07 ( s，3H )， 4.15(s，3H) ，4_80(m，lH) ，6.24(s，2H) > 7.74 (s，1H ) ，7.81 ( s，1H) ，8.57 ( s，1H ) ； 13C ( CDC13 ) δ 19.4- 45.6，56.3，58.6 > 63.0 > 99.0，102.6 > 104.1 ， 106.2 ， 107.9 ， 114.2 ， 120.8 ， 125.6 ， 128.6 ， 131.0 ， 132.5 ， 132.8 ， 135.1 ， 149.2 ， 150.3 ， 150.6 ， 1 5 1 .3，1 54.2，1 64.0 ; C23H24N4〇5H 之 HRMS 計算値 436.1747 ；發現値 436.1832。 實例4 :2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11- (2-四氫 呋喃基）甲基-11Η-5,6，Η-三吖筷-12-酮：從N-(6,7-亞甲 二氧基唪啉-4-基）-N-[2-(四氫呋喃-2-基）甲基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺（140毫克，0.25毫莫耳）製得； (22%產率）；反應時間45分鐘；mp 3 00-3 03 °C (分解 -57- 201038578 )；IR ( C H C 1 3 ) 1 6 5 3； ]H NMR ( CDC13) δ 1.79 ( m > 1H )，2.00(m，2H) ，2.25(m，lH) ，3_87(m，2H)， 4.09 ( s，3H ) ，4.18 ( s，3H ) ，4.65 ( m - 3H ) ，6.25 (s，2H) ，7.80(s，lH) ，7_84(s，lH) ，8.32(s， 1H ) ， 8.63 ( s， 1H) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 25.7，30,8 ，53.0，56.4，56.7，68.4，77.8，100.0，102.7，104_3 ，106.3 ， 108.0 ， 114.1 ， 119.7 ， 129.1 ， 131.4 ， 134.5 ， 149.5 ， 150.2 ， 150.8 ， 151.4 ， 154.4 ， 163.7 ; C23H2i〇6N3 之 HRMS 計算値：435.1430;發現値：435.1427。 實例5:2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-ll-[2-(吡咯 啶-1-基）乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12-酮：從N-(6,7-亞 甲二氧基哮啉-4-基）-N-[( 2-吡咯啶-1-基）乙基]-2 -碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺（150毫克，0.2毫莫耳）製得，於 24%產率與反應時間 30分鐘；mp 229 °C ; IR(KBr)
1 644 *H NMR(CDC13) δ 1.83 (m，4H) ，2.7 1 (m，4H )，3.23 ( t，2H，J = 7 ) ，4.06 ( s，3H ) ，4.6 1 ( s， 3H ) ，4_63(t，2H，J = 7) ，6.23(s，2H) ，7.74(s ，1H) ，7.80( s，1H) ; 13C NMR(CDC13) δ 23.7， 54.0，54.2，56.3，56.6，99.4，102.7，104.2，106.3， 107.7，113.5，119.4，129.0，134.1，140.2，150.2， 151.4，154.3，154.3，163.0 ; C24H24N405H 之 HRMS 計 算値：449.1825;發現値 449.1822。 實例6:23-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(哌啶-1-基）乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12-酮：從N-(6,7-亞甲 -58- 201038578 二氧基-4 -哮啉-4-基）-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺（295毫克，0.5毫莫耳）製得；（ 3 2.4%產率）；反應時間 30分鐘；mp 294-95 °C ; IR ( KBr ) 1 662 ； !H NMR ( CDC13 ) δ 1.59 ( s > 6H ) ，2.51 ( s’ 4H ) > 3.02 ( t，2H，J = 6.6 ) ’ 4.08 ( s，3 H ) ，4.17 (s，3H ) ’ 4.64 ( t，2H，J= 6.6 ) ，6.26 ( s，2H)， 7.81 (s，lH) ，7,85(s，lH) ，8.36(s，lH) ，8.65(
s，1H ) ； I3C ( CDC13 ) δ 24.3，26.0 > 47.5 > 55.0 * 56.3 ，56.6，57.4，99.9，102.7，104.2，106.3，107.9， 113.7，119.6，129.0，131.1，134.3，149.3，150.2， 151.1，151.4，154.3，163.1 ; C25H26N405H 之 HRMS 計 算値 463.1981 ;發現値 463.1986。 實例 2 . a - 6 . a 實例2-6中所使用之中間物4-胺基-6,7-亞甲二氧基哞 琳鄰-碘苯甲醯胺衍生物係使用下列一般步驟製備。 將草醯氯在CH2C12中之2.0M溶液（1.3當量）加至 2-碘-4,5-二甲氧基苯甲酸（1.0當量）在無水（：112(：12中 之溶液（每1 〇毫莫耳苯甲酸=60毫升）和在回流下攪拌 溶液3小時。使混合物冷卻且在真空下濃縮至乾。將需要 的4-胺基-6,7-二甲氧基喹啉（1.0當量）、三乙胺（2當 量）在CH2C12中的溶液（每4毫莫耳胺基喹啉=60毫升 )加至殘餘物。然後在N2下、於回流攪拌反應混合物。 將反應混合物冷卻且用飽和NaHC03洗滌和用3% HC1萃 -59- 201038578 取。將水層用20%NaOH中和並用CHC13萃取、乾燥（ MgS04 )和蒸發。
實例2_a. N- ( 6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基）-N-( N,N-二乙胺基乙基）-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺：從N，-(6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基）-N，N-二乙烷-1，2-二胺（64〇 毫克，2.2毫莫耳）；（87%產率）製得；反應時間16小 時；IR ( CHC13 ) 1 656 ; 4 NMR ( CDC13) δ 0.92 ( t，6H ，J = 7.0 ) ，2.50 ( q，4H，J = 7.0 ) ，2.80 ( t，2H，J = 6.8 )，3.39(s，3H) ，3.71(s，3H) ，3.94(m，lH)， 4.41 (m，lH) ，6.21(d，2H，J = 1.4) ，6.39(s，lH) ，7,01(s，lH) ，7.39(s，lH) ，7.64(s，lH) » 9.11 (s > 1H ) ; 13C NMR (CDC13) δ 11.6，46.9，47.8，51.1 ，55.7 - 56.1 ， 82.9 > 96.9 ， 102.9 ， 105.5 ， 110.9 ， 122.1 ，122.9 ， 133.0 ， 136.5 ， 144.9 ， 148.3 ， 150.1 ， 150.9 ， 151.7，152.3，169.8 ; C24H2705N4IH 之 HRMS 計算値： 579.1105;發現値：579.1105。 實例 3.a. N- (6,7 -亞甲二氧基卩幸啉-4-基）-N-( 2-(N，N -二甲胺基）-1-甲基乙基）-2 -碘-4,5 -二甲氧基苯甲 醯胺：從N- ( 6,7-二氟哮啉-4-基）-N，N’-二甲基丙烷-1,2-二胺（240毫克，0.87毫莫耳）製得；（83%產率） :反應時間 16 小時，mpl 10-1 1 1〇C ;】H NMR ( CHC13 )爲 阻轉異構物（5異構物# 1的混合物，1 · 0 3 -1 · 3 6 ( m，3 Η ) > 2.21-2.37 ( m > 6H ) - 2.74-3.07 ( m > 1Η ) ，3.43-3.65 (m，6H) > 3.84-3.91 ( m > 1H ) ，5.15(m，lH)， -60- 201038578 6. 1 8 ( s > 2H ) ，6.59(s，lH) ，6.91(s，lH) ，7.56( s，1H) ，8.04 ( s，1H) ，9.34 ( s，1 H )異構物#21.03- 1.36 ( m，3H) ，2.3 1 - 2.3 7 ( m，6 H ) ，2.7 4 - 3 · 0 7 ( m， 1 H ) > 3.43 -3.65 ( m > 6H ) ，3.84-3.91 (m，1H) > 5.15 (m，lH) ，6.18(s，2H) > 6.59 ( s > 1H ) ，6.91(s， 1H ) ，7.56(s，lH) ，8.04(s，lH) > 9.34 ( s > 1 H ) ;C23H2505N4IH 之 HRMS 計算値：565.08 70 ;發現値 565.0926 ° 實例4.a. >^-(6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基）-：^-[2-( 四氫呋喃-2-基）甲基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺：從 2-[[[Ν· ( 6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基）]胺基]甲基]四氫呋 喃（400毫克，1.5毫莫耳）製得；（34%產率）：反應 時間 1 6小時；IR ( CHC13 ) 1 654 ； 1 Η NMR，阻轉異構 物的混合物，（CHC13 ) ά異構物#1 1.94 ( m，4H )， 3.70 ( m，4H ) ，3.73 ( s，3 Η ) ，3.94 ( s > 3H ) ，4.34
(m，lH)6.23(s，2H) ，7.00(s，lH) ，7.40(s，lH )，7.70(s，1H) ，9.31 (s，1H)，異構物 #2 1.94(m
，4H) ，3.70(m，4H) ，3.73(s，3H) ，3.94(s，3H )，4.34(m，lH)6.46(s，2H) ，7.36(s，H) - 7.49 (s， 1H ) ，7.65 ( s， 1H ) ，9_17 ( s， 1H )； C23H2206N3IH 之 HRMS 計算値：564.063 2 ;發現値： 564.0650 ° 貫例5.a. N-(6,7-亞甲一氧基哮琳-4-基）-N-(( 2-吡咯啶-1-基）乙基）-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺：從 -61 - 201038578 1-[2-N- ( 6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基）-胺基]乙基吡咯啶（ 400毫克，0.4毫莫耳）以42%產率且於50 °C反應時間4 小時從醯氯製得，該醯氯係使用4.1毫莫耳之草醯氯和 1.6毫莫耳的2-碘-4,5-二甲氧基苯甲酸製得。化合物8f 具有：IR ( KBr) 1 65 5 ; NMR ( CDC13) δ 1.60 ( m， 4Η ) ，2.40(m，4H) ，2.67(m，2H) ，3.28(s，3H) ，3.60 ( s > 3 H ) ，4.32 ( m 5 1H ) ，6.11 (d，2H，J = 2.2 ) ，6.32(s，lH) ，6.91(s，lH) ，7.37(s，lH) -7.50 ( s 1H ) ，9.04 ( s，1H) ; 13 C N M R ( C D C13 ) δ 23.6 ， 29.7 > 47.6 » 52.9 ， 53.9 ， 55.7 ， 56.0 > 56,4 ， 82.8 ，96.7，102.9，105.4，1 10.6，1 2 1 ·9，1 23·1，1 32.8， 135.9，144.7，148.2，149.9，150.9，151.7，152.4， 169.9 〇 實例 6.a. N- ( 6,7-亞甲二氧基-4-哮啉-4-基）-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺：從 1-[2-[Ν-(6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基）胺基]哌啶（ 500毫 克，1.66毫莫耳）製得；（85·4%產率）；反應時間在 50°C 下過夜，mp 93-94 °C ; IR(KBr) 1655; hNMRC CDC13 ) δ 1_43 (m，6H ) ，2.35 (m，4H ) ，2.50-2.71 ( m，2H ) ，3.43 ( s，3H ) ，3.73 ( s > 3H ) ，3.78 -3.93 ( m，lH) > 4.3 2.4.42 ( m - 1 H ) ，6.22 (d，2H，J= 1.6) ，6.42(s，lH) ，7.02(s，lH) ，7.47(s，lH) > 7.66 (s > 1H ) ，9.19(s，lH) ； 13C(CDC13) δ 24.3' 25.9 ，46.0 ， 46_4 ， 54.5 ， 55.6 ， 56.0 ， 56.4 ， 82.9 ， 97·0 ， -62- 201038578 102.8 ， 105.3 ， 110.8 ， 122.0 ， 113.7 ， 123.2 ， 133.1 ， 136.3，145.0，148.2，149.9，150.8，151.6，152.1， 169.8。C23H25IN4〇5H 之 HRMS 計算値：591.1105;發現 値 5 9 1 . 1 1 0 8。 實例 2 . b - 6 . b 實例2.a-6.a中所使用之中間物4_胺基- 6,7_二甲氧基 0 喹啉衍生物係使用下列一般步驟製備。 將適當一級胺（1.0莫耳當量）加至4-氯-6,7-亞甲二 氧基晬啉中並攪拌（參見上述實例1)。然後使反應於 100°C下攪拌數小時，且然後在減壓下藉由Kugelrohr蒸 餾移除酚。將殘餘物分溶在CHC13和10% NaOH之間。 用CHC13重複地分離水層。合倂全部CHC13溶液（初分溶 和萃取物）並乾燥（MgS04)。 實例2.b. Ν’- ( 6,7-亞甲二氧基唪啉-4-基）-Ν,Ν-二 〇 乙基乙烷-1,2-二胺：從4-氯-6,7-亞甲二氧基D幸啉（1.0克 ，4.8毫莫耳）製得；（70%產率）：反應時間3小時： mp 230-232。。； ]H NMR ( CDC13 ) δ 1.10 ( t，6H，J = 7.2 )，2.63 ( q，4H，J = 7.2 ) ，2.84 ( t，2H，J = 5.7 )， 3.35 (q，2H，J = 5.7 ) ，5.78 (br，1H ) ，6.15 ( s - 2H )
，6.96(s，lH) ，7.57(s，lH) ，8.52(s，lH) ； 13C NMR ( CDC13 ) δ 12.2 > 39.5，46.6，50.8，94.4，102.0， 105.4 > 112.8 > 129.0 > 139.8 > 1 47.8 - 1 49.5 > 150.7 ； C15H2q02N4 之 HRMS 計算値：28 8.1 5 86 ;發現値： -63- 201038578 288.1575° 實例 3.b. N- ( 6,7-二氟D幸啉-4-基）-Ν^Ν1-二甲基 丙烷-1，2-二胺：從4-氯-6,7-亞甲二氧基哮啉（0.52克， 2.5毫莫耳）製得；（42%產率），反應時間4小時；mp 196-197。。； 1H NMR ( CD3〇D ) δ 1.3 1 (d，3H，J = 6.6 ) ，2.33 ( s，6H ) ，2.45 ( dd，1H，J = 5.4，12.8 ) ，2.74 (dd，1H，J= 8.2 > 12.6) ，4.12 (dd，1H，J = 5.8，13.8 )，6.19(s，2H) ，7.32(s，lH) ，7.56(s，lH)， 8.51 ( s，1H) ; 13C NMR ( CD3OD ) δ 17.1，44.0，45.3 ，63_5 ， 95.1 ， 101.6 ， 102.0 ， 112.6 ， 126.7 ， 140.8 ， 149.3，1 5 1 .2 ; C 14H i 802N4 之 HRMS 計算値：274.1 43 0 ; 發現値：274.1429。 實例4.b. 2-[[[N- ( 6,7·亞甲二氧基哞啉-4-基）]胺 基]甲基]四氫呋喃：從4-氯-6,7-亞甲二氧基哮啉（ 500毫 克，2 · 4毫莫耳）製得；（7 8 %產率）：反應時間2小時 ；mp 196-198。。； !H NMR ( CDC13 ) δ l_74(m，1H)， 2.11 (m，3H) ，3_30(m，lH) ，3.58(m，lH) > 3.92 (m，2H) ，4.29(m，lH) ，5.22(br，lH) > 6.12 ( s
，2H) ，6_98(s，lH) ，7.52(s，lH) ，8_54(s，lH );13C NMR(CDC13) δ 25.9，29.2，46.9，68.4，76.9 > 94.4 > 102.2，105.2，112.8 > 128.7 > 139.8 > 147.9 > 149.6，150.8 ； C14H1503N3 之 HRMS 計算値：273.1130; 發現値：2 7 3 . 1 1 3 0。 實例 5.b. 1-[2-[1(6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基）] -64- 201038578 胺基]乙基吡咯啶：從4-氯-6,7-亞甲二氧基哮啉（750毫 克，3.5毫莫耳）、1- ( 2-胺乙基）吡咯啶（3毫升）和銅 粉（300毫克）製得，於75%產率；在90 °C下反應時間 18 小時；mp 215°C (分解）；NMR ( CDC13) δ 1.85 ( m，4Η) ，2.63 (m，4Η) ，2.90(t，2H，J = 6) ，3.42 (t，2H，J = 6 ) ，5.63 ( s，1H ) ，6.14 ( s - 2H )，
7.04 ( s，1H) ，7.57 ( s，1H) ，8.53 ( s，1H) ； 13C NMR ( DMSO-d6 ) δ 2 3 · 9，4 2 · 0，5 4.5，5 4.7，9 7 · 0， 102_9，104.4，112.7，126.8，140.8，149.3，151.0 ; C14H1504N2 之 HRMS 計算値：293.1 5 90;發現値 293.1 579 ο 實例 6_b. 1-[2-[N- ( 6,7-亞甲二氧基啐啉-4-基）] 胺基]乙基哌啶：從4-氯-6,7_亞甲二氧基哮啉（1.04克， 5 · 0毫莫耳）製得；（3 7 %產率）；反應時間2小時；mp 23 8 -23 9 〇C ； 'Η NMR ( CD3〇D) δ 1.56 ( d > 2H » J = 5.2) ，1.70 ( d，2H，J-4.6 ) ，2.87 ( t，2H，J = 7 ) ，3.65 ( t ，2H，J = 6.6) > 6.20 ( s > 2H ) ，7.32 ( s，1H ) ，7.43 ( s，1H) ，8.46 ( s，1H ) ； 13C ( CD3OD) δ 23.1 > 24.7 > 38.5 ， 53.6 ， 56.1 ， 94.7 ， 101.7 > 102.1 » 112.4 * 126.6 > 141.1，14.7 ’ 149.4，151.2 ( CDC13) ; C16H2〇N402H 之 HRMS 計算値：300.1586;發現値 300.1586。 實例7-12 於實例7 -1 2本發明的代表性化合物係使用下列一般 -65- 201038578 步驟從在下述對應編號子部份a中製備之中間物製備。 將需要的4 -胺基-6,7 -亞甲二氧基喹啉鄰-碘苯甲醯胺 衍生物（1.0毫莫耳當量）、pd(OAc)2(〇·2毫莫耳當量）、 ?(鄰甲苯基）3(〇.4毫莫耳當量）和人§2(：03(2.0毫莫耳 當量）的混合物在DMF (30毫升’每毫莫耳當量）中加 熱至回流並攪拌。使混合物冷卻至室溫’用CHC13稀釋’ 和通過矽藻土過濾。用大量的在CHC13中之10% CH3OH 洗淌 sicci ate。在真空中濃縮濃液且在砍凝上使用氯仿： 甲醇將殘餘物進行層析。 實例7:8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(叱：^-二甲胺基）乙基]-5H-二苯並[c,h]l，6-u奈啶-6-酮。從N-( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-心（1^，：^二甲胺基乙基）-2-碘-4,5_二甲氧基苯甲醯胺製得·， （41%產率）；反應時間 25 分鐘；mp 283-285 °C (分解.）；IR(CHC13) 1653; NMR ( CDClj ) δ 2.33 ( s - 6H ) ，3.04 ( t，2H，J =
7.2 ) > 4.07 ( s > 3H ) ，4.14(s，3H) ，4.64(t，2H，J
=7.2 ) ，6.18 ( s，2H) ，7.47 ( s，1H ) ，7.68 ( s，1H )，7.89 ( s，2H) ，9.37 ( s，1H) ; 13 C N M R ( C D C13 )δ 45.9 - 49.2，56.3，56.3，57.9，101 .2 > 1 02.0- 1 02.3 ，107.1 ， 108.8 ， 111.7 ， 114.8 ， 119.3 ， 127.6 ， 140.9 ， 143.5，147.3，147.7，149.9，150.3，154.2，164.1 ; C23H23N305H 之 HRMS 計算値：422.1716;發現値 422.1710。 實例 8 : 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2- ( Ν,Ν- -66- 201038578 二甲胺基）-1-甲基乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-a奈啶-6-酮： 從N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N-[2-(N，N-二甲胺基 )-1-甲基乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺製得；（30.4 % 產率）；反應時間 30 分鐘；mp 1 8 6- 1 8 7°C ; IR ( KBr ) 1 649； 1 H NMR ( CDC13 ) ; δ 1.9 5 - 1 . 9 8 ( m，9 Η ) ，2.7 7 (dd，1H，J = 12.0 - 8.0) ，3.21 (dd，1H，J = 12.0 > 8.0) ，4.06(s，3H) ，4.13(s，3H) ，4.84-4.92 (m， 0 1H ) ，6.17(s，2H) ，7.46 ( s，1H ) ，7_66 ( s，1H ) > 7.77 ( s > 1 H ) > 7.87 ( s - 1 H ) ，9.35(s，lH) ； 13C NMR ( CDC13 ) δ 19.7， 45.5， 56.2， 56.3， 5 9.5， 63.1， 100.9，101.9，102.1，107-0，108.7，112.4，115.2， 120.5， 127.3，142.6，143.3，147.0，147.3，149.9， 150.1，154.0，164.9 ; C24H25N305H 之 HRMS 計算値： 436.1794;發現値 436.1863。 實例9 : 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(吡咯 Q 啶-1-基）乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮：從N-( 6，7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N-[( 2-吡咯啶-1-基）乙基]-2-碘_4,5-二甲氧基苯甲醯胺製得；（36%產率）；反應時 間 30 分鐘；mp 255-257 °C (分解）；IR(CHC13) 1653; *H NMR ( CDCI3) δ 1.79 ( m > 4H ) ，2.64 ( m，4H)， 3.20(t，2H，J = 7.1) ，4.07(s，3H) ，4.14(s，3H)
，4.69(t，2H，J = 7.1) ，6.18(s，2H) ，7.46(s，lH )，7.68(s，lH) ，7.89(s，lH) ，7.95(s，lH)， 9.37 ( s * 1H ) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 23.7，49.6，54_3， -67- 201038578 56.3，56.4，56.4，101.3，102.0，102.3，107.0，108.7 ，111.7 ， 114.8 ， 119.3 ， 127.7 ， 140.9 ， 143.4 ， 147.3 ， 147.8，150.0，150.3，154.2，164.2 ; C25H25N3O5H 之 HRMS 計算値：448.1872;發現値 448.1872。 實例10: 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2- (4-甲 基哌哄-1-基）乙基]-5H-二苯並[c,h]l，6-a奈啶-6-酮：從N-(6,7-亞甲_氧基唾琳-4 -基）-Ν-[2· ( 4 -甲基-1-峨哄基） 乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺製得；（18%產率）； 反應時間 25 分鐘；mp 244-246°C ; IR(CHC13) 1651; 4 NMR ( CDC13 ) δ 2.27 ( s，3H ) ，2.5 1 ( m，8H ) ，2.95 (t，2H，J = 6.2) ，4.07(s，3H) ，4.15(s，3H)， 4.69(t，2H，J = 6.2) ，6.19(s，2H) ，7.48(s，lH) ，7_70(s，lH) ，7.91(s，2H) ，7.92(s，lH) > 9.39 (s，1H) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 29.8，45.9，48.6，53.0 ，55.0 ， 56.4 ， 56.4 ， 101.2 ， 102.0 ， 102.2 ， 107.1 ， 108.9 ， 112.0 ， 115.0 ， 119.5 ， 127.6 ， 141.2 ， 143.4 ， 147.4 ， 147.2 ， 150.0 ， 150.3 ， 154.1 ， 164.4 ； C26H28N405H 之 HRMS 計算値：47 7.2 1 3 8 ;發現値 477.2139 ° 實例11:8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[3-(叱1 二甲胺基）丙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-t>奈啶-6-酮）：從N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-1[3-(氺1二甲胺基）丙 基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺製得；（45%產率）；反 應時間 30 分鐘；mp 262-264 °C (分解）；IR ( CHC13 ) -68- 201038578 1 648 ； *H NMR ( CDC13 ) δ 2.29 ( m，8H ) ，2.45 ( m， 2H ) ， 4.07 ( s > 3H ) > 4.1 4 ( s - 3 H ) ，4.53(t，2H， J - 7.4 ) ，6.19(s，2H) ，7.48(s，lH) ，7_65(s， 1H ) ，7.69(s，lH) > 7.90 ( s > 1 H ) ，9.40(s，lH) ；13C NMR ( CDCls ) δ 26.9，45.3，49.2，56.3，56.4， 56.9 > 100.8 > 101·9， 1 02.3， 1 07.1 ，108.7， 1 1 1 .6，
114.9，119.4，127.5，141.0，143.6，147.2，147.7， 149.9，150.3，154.1，164.1; C24H25N305H 之 HRMS 計 算値：436.1872;發現値 436.1878。 實例12 :8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5- (2-四氫 呋喃基）甲基- 5H-二苯並[c，h]l,6-嘌啶-6-酮：從N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N-[2-(四氫呋喃-2-基）甲基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺製得；（22%產率）；反應時間 30 分鐘；mp 2 7 0 - 2 7 3 °C ； IR ( CHC13 ) 1 64 8 ； *Η NMR ( CDCI3 ) δ 1.87 ( m - 4Η ) ， 3.72 ( m > 2H ) ， 4.07 ( s， 3H ) ，4.14(s，3H) ，4.68(m，3H) ，6.18(s，2H) ，7.48(s，lH) ，7.69(s，lH) ，7.90(s，lH) > 8.04 (s， 1H) ，9.39(s， 1H) ； 13C NMR ( CDC13 ) δ 25.6 > 30.3，54.7，56.3，56.4，68_1，77.3，101.7，102.2， 102.3 ， 107.0 ， 109.0 ， 112.1 ， 115.2 ， 119.5 ， 127.7 ， 141.2，143.5，147.2，147.4，149.9，150.3，154.2， 164.6; C24H22N206H 之 HRMS 計算値 43 5.1 5 5 6;發現値 435.1566 ° -69- 201038578 實例 7.a-12.a 實例7 -1 2中所使用之中間物4 -胺基-6,7 _亞甲二氧基 喹啉鄰-碘苯甲醯胺衍生物係使用下列一般步驟製備。 將草醯氯在CH^Cl2中之2.0M溶液（13當量）加至 2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸（1,〇當量）在無水（=；112(：12中的 溶液（每10毫莫耳苯甲酸=60毫升）並在回流下將溶液 攪拌3小時。使混合物冷卻且然後在真空中濃縮至乾。將 適當4 -胺基-6,7 -二甲氧基喹啉（1.〇當量）、三乙胺 當量）在CHiCh中的溶液（每4毫莫耳胺基喹啉=60毫 升）加至殘餘物。在N2下於回流攪拌反應混合物。在該 等有烷胺倂入其結構中之衍生物的情形中，將殘餘物分溶 在CHC13和10% NaOH之間。用CHC13重複地分離水層 。將全部CHC13溶液（初分溶和萃取物）合倂和乾燥（ MgS04)。將水層用20% NaOH中和且用CHC13萃取，乾 燥（MgS04)和蒸發。
實例7.a. N- ( 6,7-亞甲二氧基嗤啉-4·基）-N_ ( >1,1二甲胺基乙基）-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺。從1^，_ (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N，N-二甲基乙烷- i,2_二胺 (1.0克’ 3.84毫莫耳）製得，71%產率，使用3小時之 反應時間’從使用1 〇毫莫耳的草醯氯和4.8毫莫耳的2 · 碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物7a具有：IR (CHCh) 1 652 ； *H NMR ( CDC13) δ 2.74 ( s，6H)， 2.66 ( t，2.H，J = 7_0 ) ’ 3.33 ( s，3H) ，3.74 ( s，3H )，3.96(m，lH) ’4.49,(m，lH) ，6.15(s，2H)， -70- 201038578 6.41 ( s > 1Η ) - 7.03 ( s > 1 Η ) ，7.34(d，lH，J = 4.8 )，7.37(s，lH) ，7.44(s，lH) ，8.56(d，lH，J = 4.8 ) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 45.7，46.9，55.5，56.1， 56.6 ， 82.7 ， 98.5 ， 102.2 ， 106.7 ， 110.2 ， 120.2 ， 121.5 ，122.9 ， 121.5 ， 122.9 ， 133.8 ， 145.9 ， 148.0 ， 148.3 ， 148.5，149.0，149.6，151.0，170.0 ; C23H24IN305H 之 HRMS 計算値：550.0839;發現値 550.0823。 貫例8.a. N - ( 6,7 -亞甲一氧基唾琳-4-基）-N-[2-( Ν,Ν-二甲胺基）-1-甲基乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺 。從Ν’- (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-Ν,Ν-二甲基丙烷-1,2-二胺（273毫克，1.0莫耳）製得，60.4%產率，使用 1 2小時之反應時間，從使用4.8毫莫耳的草醯氯和1 .2毫 莫耳的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物7b 具有：mp 82-84 °C ； IR ( KBr ) 1648 、 3415 ; C24H26IN305H 之 HRMS 計算値 5 64.09 1 7 ;發現値 564.0997 ° 實例9.a. N- (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N-(( 2-吡咯啶-1-基）乙基）-2-碘- 4,5-二甲氧基苯甲醯胺。從 1-[2-[Ν-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）]胺基]乙基吡咯啶 (285毫克，1.0毫莫耳）製得，87%產率，使用12小時 之反應時間，從4毫莫耳的草醯氯和1.36毫莫耳的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物7c具有：IR( CHC13 ) 1 6 5 0 ； !H NMR ( CDCI3 ) 6 1.78 ( m，4Η ) ，2.22 (m，lH) ，2.59(m，3H) ，2.83(t，2H，J = 6.6)， -71 - 201038578 3.33 (s，3H) ，3.74(s，3H) ，3.96(d，lH，J = 4) ，4.54(m，lH) ，6.15(s，lH) ，6.42(s，lH)，
7.03 (s，lH) ，7.34(d，lH，J = 4.8) > 7.36 ( s - 1 H
)，7_44(s，lH) ，8.55(d，lH，J = 4.8) ； 13C NMR (CDC13 ) δ 23.7， 47.7 ， 52.9 - 54.1 ， 55.5 ， 56.1 ， 82.7 ，98.4，102.2，106.7，106.7，120.1，121.5，122.9， 133.7，145.9，148.0，148.3，148.4，149.0，149.6， 151.0，170.0; C25H26IN3〇5H 之 HRMS 計算値·· 576.0995 ;發現値 576.1003。 實例 10.a. N- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N-[2-(4-甲基-卜哌哄基）乙基]-2-碘_4,5-二甲氧基苯甲醯胺。 從1-[2-[Ν- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）]胺基]乙基-4-甲 基哌哄（290毫克，0.9毫莫耳）製得，50%產率，使用 1 2小時之反應時間，從使用4.0毫莫耳的草醯氯和1 . 8毫 莫耳的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物7d 具有：IR ( CHC13 ) 1 649 ; 4 NMR ( CDC13) δ 2.29 ( s，
3Η ) » 2.5 1 ( m > 1 OH ) ，3.35(s，3H) ，3.75(s，3H )，3.95(m，lH) - 4.46 ( m - 1H ) ，6.15(s，lH)， 6.42 ( s > 1H ) ，7.03 ( s，1H) ，7 · 3 5 ( d，1H，J = 4 · 6 )，7.36(s，lH) ，7.48(s，lH) ，8.57(d，lH，J = 4.6 ) ； 13C NMR ( CDCI3 ) δ 46.0，46.2，53 · 1，55.2， 55.5，55.5，56.0，82.7，98.7，102.2，106.7，110.4， 120.3 ， 121.6 ， 123.0 ， 133.7 ， 146.0 ， 148.0 ， 148_4 ， 148.4， 148.9， 149.6， 151.0， 170.0 ; C26H29IN405H 之 -72- 201038578 HRMS 計算値：605.1261;發現値 605.1261。 實例 11.a. N- (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N-[3- (N，N-二甲胺基）丙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺。從 Ν’- (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-Ν,Ν-二甲基丙烷-1，3-二 胺（27 3毫克，1.0毫莫耳）製得，79%產率，使用12小 時之反應時間，從使用4.0毫莫耳的草醯氯和1.36毫莫 耳的2 -碘-5,6 -二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物7e具 有：IR ( CHC13 ) 1 6 5 0 ; 4 NMR ( CDC13) δ 1.93 ( m，1H )'2.1 6 ( m > 1H ) « 2.34 ( s > 6H ) ，2.58(m，lH) > 3_31(s，3H) > 3.47 ( m > 1H ) > 3.75 ( s > 3H ) > 3.95 (m，lH，） ，4.55，（m，lH) ，6.16(s，lH) > 6.39 ( s ，1H) ，7.〇4(s，1H) ，7.28 (d，lH，J = 5.0) >7.31 (s’ 1H) ，7.38(s，1H) ，8.56(d，lh，J = 5.0); 13C NMR ( CDC13) δ 25.8，45.1，47.2，55.5，56.1， 26.9 ， 82,7 ， 98.1 ， 102.3 ， 107.0 ， 110.1 ， 120.1 ， 121.5 ，122.5 ， 133.5 ， 145.5 ， 148.1 ， 148.4 ， 148.6 ， 149.2 ， 149.7，151.1，170.1 ; C24H26IN305H 之 HRMS 計算値： 564.0995 ；發現値 564.0990。 實例12.a. 1(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）->^-[2-(四氫呋喃-2-基）甲基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺。從 2-[[[>^-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）]胺基]甲基]四氫1]夫 喃（272毫克，1.〇莫耳）製得，36%產率，使用I6小時 之反應時間，從使用4.0毫莫耳的草醯氯和1.36毫莫耳 的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物7g具有 -73- 201038578 :IR ( CHC13 ) 1 6 52 ; C24H23N206IH 之 HRMS 計算値： 563.0679 ；發現値 563.0703。 實例 7 . b -1 2 . b 實例7.a-l 2 .a.中所使用之中間物4-胺基- 6,7-二甲氧 基喹啉衍生物係使用下列一般步驟製備。 4-氯-6,7-亞甲二氧基喹啉在回流酚（5.5莫耳當量） 中攪拌2.5小時。將溫度降低至100 °C及加入一級胺（1.0 莫耳當量）並攪拌。然後使反應於1 〇〇 °C下攪拌數小時’ 且然後在減壓下藉由Kugelrohr蒸餾移除酚。在該等有烷 胺倂入其結構中之衍生物的情形中，將殘餘物分溶在 CHC13和10% NaOH之間。用CHC13重複地分離水層。 將全部 CHC13溶液（初分溶和萃取物）合倂和乾燥（ MgS04 )。藉由管柱層析法純化其他4-胺基-6,7-亞甲二氧 基唾啉衍生物。 實例7.b. Ν’- (6,7 -亞甲二氧基喹啉-4·基）-Ν,Ν-二 甲基乙烷-1，2-二胺係從Ν，Ν-二甲基乙二胺（2.55克，29 毫莫耳）製得，54 %產率，使用24小時之反應時間。化 合物 6a 具有：mp 193-194°C ; NMR(CDC13) δ 2.32 ( s，6H ) ，2.70 ( t > 2H > J = 6.6) ’ 3.29 ( m > 2H )， 5.62 ( br > 1 H ) ，6.10(s，2H) ，6.36 (d，lH，J = 5.3 )，7.10(s，lH) ，7.34(s，lH) ，8.40(d，lH，J = 5.3 ) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 40.1 ’ 45.2，57_2，96.3， 98.9，101.6，106.5，114.4，145.2 ’ 146.8，148.9， -74- 201038578 149.7，150.1 ； C14H17N302 之 HRMS 計算値：260.1399; 發現値260.1377。 實例8.b. Ν’- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-Ν,Ν-二 甲基丙烷-1，2-二胺係從2-甲基-2-(Ν,Ν-二甲胺基）乙胺 (2·55克，29毫莫耳）製得，30.7%產率，且使用24小 時之反應時間。化合物6b具有：mp 71-72°C ; 4 NMR ( CD3〇D ) ； δ 1.26 (d> 3H> J = 5.6) ，3.22(s，6H)， 2.4 1 (dd，1H，J = 6.2，12) ，2.65 (dd，1H，J = 5.8 > 12.2) ，3.82-3.86 (m，1H) ，6.16( s，2H) ，6.46( d ，1H，J = 5‘8) ，7.16(s，lH) ，7.45(s，lH) > 8.20 (d，1H，J = 6.0) ; 13C NMR δ 17. 1，44.0，45.4，63.6 ，96.6 ， 97.3 ， 101.3 ， 101.8 ， 113.9 ， 144.8 ， 146.3 ， 146.8，149.7，150.0 ; C15H19N302H 之 HRMS 計算値： 273.1484 ；發現値 273.1477。 實例9.b. 1-[2-[Ν- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）胺基 Q ]乙基吡咯啶係從1- ( 2-胺乙基）吡咯啶（1·14克，10.0 毫莫耳）製得，3 1 %產率，使用2 0小時之反應時間。化 合物 6c 具有：mp 179-182 °C ; 1HNMR(CDC13) δ 1.83( m，4H) ，2.60(m，4H) ，2.87(t，2H，J = 5.9)， 3.33 (m，2H ) ，5.58 (br，1 H ) ，6.08 (s，2H ) ，6.34 (d，lH，J = 5.1) > 7.08 ( s > 1H ) ，7.31(s，lH)， 8.40 (d，1H，J = 5.1) ； 13C NMR ( CDC13 ) δ 23.7 -41.4 ， 53_9 ， 54.0 ， 96.3 ， 98.9 ， 101.6 ， 106.6 ， 114.4， 146.4，146.7，149.1，149.6，150.0 ; C16H19N302 之 -75- 201038578 HRMS 計算値：285.1477;發現値 285.1468。 實例 10.b. 1-(2-[1^-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基） 胺基）乙基-4-甲基哌畊係從2- ( 4-甲基哌啶-1-基）乙胺 (1.43克，10.0毫莫耳）製得，於20%產率，使用24小 時之反應時間。化合物6 d具有：m p 1 5 9 -1 6 1 °C ; 1 Η N M R (CDC13 ) δ 2.34 ( s，3Η ) ，2.54 ( m，1 OH ) ，2.80 ( t ，2H，J = 5.9) ，5.62(br，lH) ，6.11(s，2H)，
6.38 ( d，1H，J = 5.2 ) ，7.05 ( s，1H) ，7.33 ( s，1H )，8.41 ( d，1H，J = 5.2 ) ； 13C NMR ( CDCI3 ) δ 39.1 ，46.2 ， 52.7 ， 55.4 ， 55.7 ， 96.0 ， 99.0 ， 101.6 ， 106.6 ， 114,3，146.8，146.8，149.0，149.5，150.0 ; C17H22N402 之 HRMS 計算値：314.1743;發現値 314.1738。 實例ll.b. N’-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）胺基 )-Ν,Ν-二甲基丙烷-i，3-二胺係從N，N-二甲基-1,3-二胺基 丙烷（1_〇克，10.0毫莫耳）製得，於25%產率，且使用 2 0小時之反應時間。化合物6 e具有：m p 1 7 8 -1 8 1。(： ； 1 Η NMR ( CDCI3 ) δ 1.92 ( m > 2H ) ，2.39 ( s，6H) ，2.58 (t - 2H > J = 5.5) > 3.39 ( m > 2H ) > 6.08 ( s > 2H )， 6.29 ( d > 1H > J = 5.6) ，6.95(s，lH) > 7.3 1 ( s > 1H )'7.52 ( br s > 1H ) - 8.37 ( d - 1H * J = 5.6 ) ； 13C NMR ( CDC13) δ 24.6，44.4，45.7，59.7，96.6，98.0， 101.5，106.4，114.5，146.2，146.6，148.9，149.9， 150.5_ ; C15H19N3〇2 之 HRMS 計算値·· 273.1477;發現値 273.1473。 -76- 201038578 實例12.b. 2[[[N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）胺基] 甲基]四氫呋喃從四氫咲喃胺 （1·〇1克，10.0毫莫耳） 製得，於84%產率，使用20小時之反應時間。化合物6g 具有：mp 276-278 〇C ； 'H NMR ( CD3OD) δ 1.77 ( m » 1H )，2_07(m，3H) > 3.61 ( m > 2H ) 5 3 .8 6 ( m > 2H )， 4.26 (m> 1H) ，6.28(s，2H) * 6.90 (d> 1H* J = 7.1
)’ 7.19(s，1H) > 7.74 ( s > 1 H ) ，8.21(d，1H，J Q =7.1) ； 13C NMR ( CDC13 ) δ 24.7，28.1 ，46.6，67.3， 76.7 ， 96.5 ， 97.6 ， 97.8 ， 103.1 ， 112.2 ， 135.8 ， 138.6 ， 148.3 ’ 153.2，155_1 ; Ci5H16N203 之 HRMS 計算値： 272.1161 ;發現値 272.1172。 中間物4-氯-6,7-亞甲二氧基喹啉係如下製備。 3,4-亞甲二氧基苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯。將3,4-亞甲二氧基苯胺（41.0克，0.3毫莫耳）及乙氧基亞甲基 丙二酸二乙酯（64.8克，0.3毫莫耳）在苯中回流3.5小 Q 時。在真空中蒸發溶劑且用石油醚洗滌殘餘物以產生88.3 克閃亮 灰 棕色 固 體，於 96%產率 ;mp 99.5-10 1.0 °C ( lit.221 mp 102。。 )；]H NMR ( CDCI3 ) δ 1.34( t，3H， J = 7.0 ) 5 1.40 ( t，3H， J=7.0) 4.25 ( q . 2H，J = :7.0)， 4.3 1( q， 2H， J = 7.0 )， 6.01 ( s ， 2H ) > 6.60 ( dd，1H ，J = 8.5 > J = 2 · 2 ) ，6.71 (d ， 1H ，， 1=2.2) ，6.81 (d，1H ，J = 8. 5) ，8 . 4 1 (d，1H ，J=14.0) ；13c NMR ( CDCI3 ) δ 14.4 > 14.6 > 60.1 ， 60 _4 ， 92.9 ， 99.4， 101.8 > 108.9 ， 110.9, 134.3， 145.3，148.9 > 152.( 5 * 165 .8 ， 169 .3。 -77- 201038578 4 -羥基-6,7 -亞甲二氧基-3-喹啉甲酸乙酯。於120。C 下用機械攪拌器將3,4-亞甲二氧基苯胺基亞甲基丙二酸二 乙酯（80,0克，0.261莫耳）在聚磷酸酯（PPE) (250克 ，0.5 2 8莫耳）中攪拌2小時。將反應混合物倒進冰水（ 7〇〇毫升）中並攪拌直到均勻。用氫氧化銨將混合物中和 (pH 8 )，和將沈澱物過濾，用水充份洗滌，及乾燥以產 生 54.7克棕色固體’於80%產率；mp 277-278 °C ; 4 NMR ( DMSO-de ) δ 1.26 ( t，3H，J = 7.0 ) ，4 · 1 6 ( q，2 Η ，J = 7.0 ) ，6.09 ( s，2H ) ，7.02 ( s，1H ) ，7.38 ( s， 1 H ) ，8.48 ( s，1 H )。
4-羥基-6,7-亞甲二氧基-3-喹啉羧酸酸。將4-羥基-6，7-亞甲二氧基-3-喹啉甲酸乙酯（45.0克，0.172莫耳） 加至KOH (16.8克，0.258莫耳）於乙醇（500毫升）中 的溶液且將混合物加熱至回流並攪拌20小時。然後冷卻 反應燒瓶且在壓下蒸發乙醇。然後加8 00毫升的水並攪拌 以完全溶解鉀鹽，和將溶液過濾以除去任何雜質。添加濃 HC 1以使混合物至pH 1，及過濾游離酸並在真空下乾燥 ，以產生 33.9克淺褐色固體，於 84% ; mp >300 °C ( lit.221 mp >290 °C ) ; 'H NMR ( DMSO-d6 ) δ 6_27 ( s，2H )，7.30(s，lH) ，7.55(s，lH) - 8.72 ( s - 1H )； 13C NMR ( DMSO-d6) δ 98.5，101.8，103.8，107.9， 120.8， 137.9， 143.5， 148.1， 153.7， 167.4， 177.4。 6,7-亞甲二氧基-4-喹諾酮類。將4-羥基-6,7-亞甲二 氧基-3·喹啉甲酸（30克，0.129莫耳）在苯醚（320毫升 -78- 201038578 )中之懸浮液加熱至回流並激烈攪拌。小心地監測反應直 到其變得透明，約1.5小時，然後立刻從熱移出。此時所 有起始原料已經溶解，但是留有黑色焦油狀殘渣。將溶液 傾析和冷卻，使產物沈澱。將此物質過濾和用乙醚洗滌以 除去所有痕量之苯醚。藉由用乙醇（ 16x250毫升）激烈 地清洗焦油狀殘渣，過濾和蒸發乙醇，且用乙醚沖洗物質 獲得第二收獲物。總產率爲14.9克呈淡黃色固體，61% 0 ； mp 285-289〇C ( lit.221 mp 276〇C ) ； *H NMR ( DMSO-d6 )δ 5.95 ( d，1H，J = 7.3 ) ，6.13 ( s > 2H ) ，6.97 ( s *
1H ) ，7.38(s，lH) ，7.77(d，lH，J = 7.3) ； 13C NMR (DMSO-d6) δ 97.5，102.1，102.6，108.7，119.4， 122.0 ， 130.8 ， 138.7 ， 145.8 ， 151.7 。 4-氯-6,7-亞甲二氧基喹啉。將6,7-亞甲二氧基-4-喹 諾酮（5.0克，26.5毫莫耳）在POCl3 (75毫升）中沸騰 45分鐘及然後冷卻。在減壓下除去過量三氯氧化磷並添 Q 加冰水（100毫升）以水解任何殘餘三氯氧化磷。用氫氧 化銨鹼化混合物（pH 9 )，及過濾固體沈澱物。將此物質 用乙醚（8x100毫升）萃取，並將乙醚溶液乾燥（MgS04 )和蒸發以提供4·55克白色固體，於83% : mp 127.5-128〇C ( lit. mp 12 9 °C ) ; 1H NMR ( CDC13 ) δ 6 1 5 ( s， 2H )， 7.3 5 (d > 1H > J = 4.7 ) ，7.39 ( s ，1 H ) * 7.49 ，1 H ) ，8, .56 ( d，1H ，J = 4.7 ) ; 13C NMR ( CDCh ) 99.8 > 102. 2 ， 106.1 ， 119.9 ， 123.7 ， 129.8 ，141.2 147.7 ， 149. 1，1 51.4。 -79- 201038578 實例1 3 -1 6 於實例1 3 -1 6本發明的代表性化合物係如下所述藉由 對應三級-丁基二甲基矽醚（13-15)或對應縮醛之去保護 製得。 實例13. 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(羥 基）乙基]-5H-二苯並[c,h]l，6-u奈啶-6-酮：藉由於室溫下 用AcOH、THF、H2〇 ( 3 : 1 : 1 )處理而從對應三級-丁基 二甲基矽醚（實例13.a.)製得；（84%產率）；反應時 間 48 小時；mp 285-286 °C ； IR(KBr) ； 1653 > 3448； NMR ( DMSO-d6 ) ； δ 3_91 ( s，3H ) ，4.04 ( s，3H )， 4.54 ( t，2H，J = 4.4) ，4.9 6 ( t，2 H，J = 4 ) ，6.26 ( s
，2H) ，7.44(s，lH) ，7.71(s，lH) ，7.98(s，lH )，8.03 ( s，1H) ，9.64 ( s，1H) ; 13 C N MR ( D M S O- d6) ； δ 52.6 > 56.4 ， 57.0 ， 59.5 ， 101.9 ， 103.0 ， 104.0 ， 106.8，108.8，111.9，114.8，119.1，128.0，141·2， 144.9，1 47.4 , 1 47.7，150.2，150.5，154.6，163.7 ; C21H1705N2 之 HRMS 計算値（M + -OH) 377.1137;發現値 377.1121° 實例14. 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(2- 羥基乙氧基）乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶酮：藉由 於室溫下用AcOH、THF、Η2〇(3: 1: 1)處理而從對應 三級-丁基二甲基矽醚（實例14.a.)製得；（76%產率） :反應時間 1 8 小時；mp 2 3 5 °C ; IR ( KB r ) 1 6 5 4 ; 1 Η -80- 201038578
NMR ( CDCI3 ) ； δ 3.61 (t> 2H> J = 5.2) ，3.73(t，2H 'J = 5.2) » 4.07 ( s > 3 H ) ，4.14(s，3H) ，4_22(t， 2H > J = 5.6) ，4.71 (t，2H，J = 5.6) ，6.2 ( s > 2H ) ’ 7.53(s，1H) ' 7.69 ( s > 1H ) ，7.88(s，1H) > 8.05 (s，1H) > 9.39 ( s > 1H ) 。C23H22N207H 之 HRMS 計算 値：439.1 506 ;發現値 43 9.1 499。 實例15. 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-沐>^-
二甲胺基-1-(羥甲基）乙基]-5H-二苯並[<：，11]1，6-11奈啶-6-酮酮：藉由於室溫下用在異丙醇中之5N HC1處理30分 鐘而從對應三級-丁基二甲基矽醚（實例15.a.)製得；（ 57%產率）；反應時間30分鐘；mp 132°C ; IR ( KBr ) 1 647 ; 1H NMR ( CDC13 ) ； δ 2.00 ( s，6Η ) ，2.72-2.8 1 (m，lH) ，3.16-3.26 (m，lH) > 4.05 ( s > 3H ) > 4.12 (s，3H) « 4.20-4.28 ( m - 1 H ) ，4 · 6 5 - 4 · 7 3 ( m，1 H ) ，4.98(m，1H) ，6.17(q，2H，J = 1.2) > 7.44 ( s * 1H ) ，7.51(s，lH) ，7.64(s，lH) ，7.82(s，lH) ，7_82(s，lH) ； 9.33 ( s > 1H ) ； 13C NMR ( CDC13 ) δ: 45.6，56.2，56.3，60.0，，64.1，65.2，100.9，101.8， 102.3,，106.6，108.5，112.5，1 15.0，119.6，127.5， 141.1 ， 143.0 ， 147.1 ， 147.5 ， 149.9 ， 150.0 ， 154.1 ， 165.0° 實例16. 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2,3-二羥 基]丙基]-5H-二苯並[c，h]l,6-a奈啶-6-酮：藉由在回流下用 80% AcOH處理2小時而從對應縮醛（實例16.a.)製得 -81 - 201038578 。使反應混合物冷卻，然後在真空中濃縮。粗製殘餘物與 氯仿（1.5毫升）一起硏磨，過濾和用另外氯仿（10毫升 )洗滌，以提供16.5毫克的純物質，於60%產率；mp 272-274。(：（分解）；IR ( KBr) 1631，3407 ; NMR ( DMSO-d6) δ 3.31 ( d，2Η，J = 8.0 ) ，3.95 ( s，3H) ’ 4.07 ( s，3H ) ，4.63 ( m，3H ) ，6.33 ( s，2H ) ’ 7.55 (s，lH) ，7_72(s，1H) > 8.06 ( s > 2H ) ，8.21 (s’ 1H ) ，9.79 ( s - 1H ) ； 13C NMR ( DMSO-d6 ) δ 54.4 ’ 56.5 ， 57.3 ， 64.9 ， 68.8 ， 103.2 ， 103.8 ， 104.6 ， 108.9 ， 109.0 ， 112.6 ， 115.5 ， 119.3 ， 127_3 ， 138.5 ， 140.6 ’ 148.2， 151.0， 151.3， 151.8， 154.8’ 163.9 ； C22H2QN207H 之 HRMS 計算値：42 5.1 3 50 ;發現値 425.1359 ° 實例 13. a-16.a 實例13.b.-16.b之中間物碘基化合物係使用下列一般 步驟環化。 將需要的4-胺基-6,7-亞甲二氧基喹啉鄰-碘苯甲醯胺 衍生物（1.0毫莫耳當量）、Pd(OAc)2(0.2毫莫耳當量） 、P(鄰甲苯基）3(0.4毫莫耳當量）和Ag2CO3(2.0毫莫 耳當量）在DMF(每毫莫耳當量30毫升）中的混合物加 熱至回流並攪拌。使混合物冷卻至室溫，用CHC13稀釋， 和通過矽藻土過濾。用大量在CHC13中之10% ch3oh 洗滌sicci ate。在真空中濃縮濾液並在矽凝膠上使用氯仿 -82- 201038578 :甲醇將殘餘物進行層析。 實例13.a. 從N- (6,7-亞甲二氧基喹琳-4-基）-N-[ (2-(三級-丁基二甲基矽烷氧基）-乙基）-2-碘-4,5-二甲 氧基苯甲醯胺製得（36.4%產率）；反應時間30分鐘； mp 27 1 -273。。； IR ( KBr ) 1 65 8 ； NMR ( CDC13 ) δ 0.00 ( s，6H ) ，0.68 ( s，9H ) ，4.04 ( s，3 H ) > 4.12 ( s，3H) ，4.24(t，2H，J = 8) ，4.65(t，2H，J = 8)
> 6.18 ( s > 2 H ) ，7.44(s，1H) ，7.64(s，1H) » 7.85 (s，1H ) ，8.01 ( s，1H ) ，9.29 ( s，1H )； C27H33ISiN206H 之 HRMS 計算値：63 7.1 1 53 ;發現値 637.1212 。 實例14.a.從Ν·(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N-[2-(2-(三級-丁基二甲基矽氧基）乙氧基）乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺製得；（7 5 %產率）；反應時間1 8小 時；mp 23 8〇C (分解）；IR ( KBr) ： 1 63 9 ； *H NMR ( ❹ CDC13 ) ； δ 0.00 ( s > 6H ) ，0.85(s，9H) ，3.54(t， 2H，J = 5.2) ，3.70(t，2H，J = 5.2) ，4.07(s，3H)
，4.14 ( s,3H) ，4.16 ( t，2H，J = 6.0 ) ，4.71 ( t，2H ，J = 6.0 ) ，6.17 ( s，2H) ，7.48 ( s，1H ) 7.70 ( s， 1H) > 7.94 ( s - 1 H ) ，9.39 ( s，1H) ; C23H23N207H 之 HRMS 計算値：439.1505;發現値 439.1506。 實例15.a.從N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N-[l-[(三級-丁基二甲基矽烷氧基）-甲基]-N-2-二甲胺基乙基 ]]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺（95%產率）製得；反應 -83- 201038578 時間 45 分鐘；NMR(CDC13) ； δ -0. 1 3 ( 6Η ) ，069 (s，9H) ，1.97(s，6H) ，1.92(s，6H) ，2.52(m， 1 H ) ，2.80(m，lH)3.20(m，lH) > 4.01 ( s > 3H )， 4.09( S' 3H) 1 4.50 (m1 1H) ，4.90(m，1H) ，6.11 (m，2H) ，7.30(s，1H) ，7.61(s，1H) ，7.79(s， 1H ) ，8.19 ( s，1H ) ，9.32 ( s，1H )。 實例16.a. 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2,2-二 甲基[1，3]二氧戊烷-4-基]甲基]-511-二苯並[(^11]1，6-11奈啶-6-酮係從N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N-[(2,3-二羥基 )丙基]_2_碘-5,6-二甲氧基苯甲醯胺（22 %產率）製得 :反應時間 45分鐘）；mp 24 1 -244°C (分解）；IR ( CHC13 ) 1 6 5 2 ; 1H NMR ( CDC13 ) δ 1 · 34 ( s，3H ) > 1.36 (s，3H) ，3.95(m，2H) ，4.08(s，3H) ，4.14(s，
3H ) - 4.3 5 ( m - 1 H ) ，4.55(m，lH) ，4.77(m，lH )，6.19(s，2H) ，7.48(s，lH) ，7.70(s，lH)，
7.87 ( s，2H ) ，8.05 ( s，1H ) ，9.40 ( s，1H ) ； 13C NMR ( CDC13 ) δ 25.5，26_5，54·0，56.3，56.4，69.4， 75.5 ， 101.6 ， 102.1 ， 102.3 ， 107.0 ， 108.7 ， 109.7 ， 111.8 ， 114.9 ， 119_1 ， 127.8 ， 141.1 ， 143.5 ， 147.4 ， 147.7，150.1，150.4，154.4，164.6 ; C25H24N207H 之 HRMS計算値 46 5.1 662;發現値 43 5.1 677。化合物 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2,2-二甲基[l,3]二氧戊烷-4-基]甲基]-5H-二苯並[c,h]l，6-a奈啶-6-酮也爲本發明之化合 物。 -84- 201038578 實例 1 3 . b . -1 6 . b · 實例13^.-16^.中所使用之中間物4_胺基-6,7-亞甲二 氧基喹啉鄰-碘苯甲醯胺衍生物係使用下列一般步驟製備 〇 將草醯氯在〇112(：12的2.0M溶液（1.3當量中）加至 2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸（1.0當量）在無水（：112<：12(每 〇 10毫莫耳苯甲酸40毫升）中的溶液且在回流下攪拌溶液 3小時。使混合物冷卻且然後在真空中濃縮至乾。將適當 4-胺基-6,7-二甲氧基喹啉（1.0當量）、三乙胺（2當量 )在CH2C12中的溶液（每4毫莫耳胺基喹啉=60毫升） 加至殘餘物。然後在N2、回流下攪拌反應混合物。在該 等其結構中倂有烷胺之衍生物的情形中，將殘餘物分溶在 CHC13和1〇% NaOH之間。用CHC13重複地分離水層。 全部CHC13溶液（初分溶和萃取物）合倂和乾燥（MgS04 〇 )。將水層用2〇% NaOH中和並用CHC13萃取，乾燥（ MSs〇4 )和蒸發。 實例13.b. ^(6,7-亞甲二氧基喹咐_4_基）_]^_[( 2_ (二級-丁基二甲基矽氧基）-乙基）-2_碘-4,5_二甲氧基 苯甲醯胺。從4-[N-[2-(三級-丁基二甲基矽氧基）]乙基] 胺基_6,7-亞甲二氧基喹啉（4〇〇毫克，ι.15毫莫耳）製得 ^ 5 1 · 7 %產率’使用1 2小時之反應時間，從使用5.0 鼋莫耳的草醯氯和1.38毫莫耳的2 -碘_5,6 -二甲氧基苯甲 戈欢子守之酿氯。化合物8h具有：mp 79-80°C ; IR(KBr) -85- 201038578 1 6 5 3 ； *H NMR ( CDC13 ) ； δ 0 · 0 0 4 ( d，3 Η，J = 4.2Hz ) ，0.82 ( s，9H ) ，3.26 ( s，3H ) ，3.67 ( s，3H )， 3.84-4.02 ( m，4H ) ，6.1 3 ( d，2H，J = 4Hz ) ，6.40 ( s ，1H ) ，7.02 ( s，1H ) ，7.33 ( d，1H，J = 4.2Hz )， 7.36 ( s，1H ) ，7.42 ( s，1H ) ，8.52 ( d，1H，J - 4Hz );C27H33ISiN206H 之 HRMS 計算値 63 7.1 23 2;觀察値 637.1212° 實例 14.b. N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-Ν-[2· (2-(三級-丁基二甲基矽氧基）乙氧基）乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺。從4-[Ν-[2-[2-(三級-丁基二甲基矽 氧基）乙氧基]乙基]乙基]胺基-6,7-亞甲二氧基喹啉（354 毫克，9.0毫莫耳）製得，於60%產率，使用24小時之 反應時間，從使用4.5毫莫耳的草醯氯和1.8毫莫耳的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物8i具有：咕 NMR ( CDC13 ) ; δ 0.006 ( s，6H ) ，0.83 ( s，9H )， 3_27(s，3H) ，3.48(t，2H，J = 4.6) ，3.67(t，2H， J = 5.6 ) ，3.69(s，3H) ，3.76-4.55 (m，4H) ，6.10( s，2H ) ，6.36 ( s，1H ) ，6.99 ( s，1 H ) ，7.3 0-7.3 2 ( 三個單峰，3H) ，8.52(d，lH，J = 4.8)。 實例 15.b. N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）·Ν-[1-[ (三級·丁基二甲基矽氧基）-甲基]-Ν-2-二甲胺基乙基]]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺。從4-[14-[2-(比1^-二甲胺 基）-1-[(三級-丁基二甲基矽氧基）甲基]-乙基]胺基-6,7-亞甲二氧基喹啉（0.48毫克，1.2莫耳）製得，於55 -86- 201038578 %產率，使用1 8小時之反應時間，從使用5.9毫莫耳的 草醯氯和2.4毫莫耳的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯 氯。化合物 8j 具有：IR(CHC13) 1 6 5 6 ； ]H NMR ( CDC13 )[於r · t ·之視5 7 : 4 3比的未解析阻轉異構物]主阻轉異構 物 5 0.01(s，6H) ，0.84(s，9H) ，2.34(s，6H)， 2.55 (m，lH) > 2.85 ( m - 1H ) ;3.43(s，3H) > 3.71 (s > 3H ) 3.86-4.04 ( m > 3H ) ，6.12(s，2H) - 6.56 ( s ❹，1H) > 7.29-7.3 1 ( s > 1H ) ，7.6 7 ( d，1H，J = 5 · 0 ) ，8.00(s，lH) > 8.59 ( d > 1H > J = 4.4 ):次阻轉異構 物 5 0.17(s，6H) ，0.96(s，9H) ，2.15(s，6H)， 2‘55(m，lH) ，2.85(m，lH) ，3_36(s，3H) > 3.72 (s，3H) ，3.86- 4.04 (m，3H) ，6.13(s，2H) > 6.53 (s，lH) ，7.00(s，lH) ，7.31(s，lH) > 7.5 1 ( d > 1H > J = 4.8 ) ，8.25(s，lH) > 8.55 ( d > 1H > J - 5.2 ) o ❹ 實例 16.b. N- (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N-( (2,3-二羥基）丙基）-2-碘-5,6-二甲氧基苯甲醯胺。從 4-[N- ( 2,2-二甲基- [1,3]二氧戊烷-4-基）甲基]胺基- 6,7-亞甲二氧基喹啉（290毫克，0.9毫莫耳）製得，47%產 率，使用1 2小時之反應時間，從使用3 0毫莫耳的草醯氯 和13毫莫耳的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。將 醯氯以二氯甲烷溶液加至7k在125毫升包含三乙胺之 D ME ( 3.04克，30.1毫莫耳）中的溶液。化合物8k具有 ：IR ( CHC1 3 ) 1 6 5 3 ； ]H NMR ( CDC13) δ 1.21 ( s，3H ) -87- 201038578 » 1 .3 3 ( s 1 3 Η ) > 3.33 (s> 3H) ’3.76(s’3H) 5 3.94 (m，3H) ，4.61(m’2H) ’6.18(s’lH) ，6.39(s ，1H) ，7.05(s，1H) ，7.31 (d，1H’ J = 4.8) 5 7.46 (S，1H) ，7.49(s，lH) ，8_61(d，lH’J = 4.8)； 13C NMR ( CDC13) 5 25.6 ’ 26.9，55.6 ’ 56.1 ’ 56.4， 68.2，73.2， 82 · 8，98·2 ’ 98 · 7 ’ 102·4 ’ 106.1 ’ 110.3 ’ 120.7，121.7，124.1 ’ 133.3 ’ 147.5 ’ 148.0 ’ 148.8， 149.5，150.0，151.5 ’ 152.3 ’ 167.8 ; C25H25N207IH 之 HRMS 計算値：593.0785:發現値 593.0802。 實例 1 3 . c. -1 5 . c. 得自實例13.d.-l5.d之中間物醇類係使用下列一般步 驟轉化成其對應醚類。 將4-胺基-6,7-亞甲二氧基喹啉衍生物（1.0毫莫耳當 量）、咪唑（1.1毫莫耳當量）和三級-丁基二甲基矽基氯 (1.2毫莫耳當量）在DMF(每毫莫耳當量15毫升）中 的混合物於室溫下攪拌6小時。在真空中除去d M F，將 水加至殘餘物，且將固體過濾和乾燥。 實例13.c. 4-[Ν-[2-(三級-丁基二甲基矽氧基）]乙 基]胺基-6,7 -亞甲二氧基喹啉。從Ν-( 6,7 -亞甲二氧基喹 啉-4-基）乙醇胺製得，於48.7%產率；mp 215-216。(：；
1H NMR ( DMSO-de ) δ 0.01 ( s，6 Η ) ，0.85 ( s，9H ), 3.39 ( dd ’ 2H ’ J = 6,12) ，3.80 ( t，2H，J = 6.2)， 6.14(s’ 2H) ，6.42(d，1H’ J = 5.4) ，7.12(s，1H • 88 - 201038578 )，7.60(s，lH) ，8.18(d，lH，J = 4.8)。 實例14.c. 4- ( N-[2-[2-(三級-丁基二甲基矽氧基） 乙氧基]乙基]乙基）胺基-6,7-亞甲二氧基喹啉。從2-[2-[N- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）]胺基]乙氧基乙醇製得 ，於39%產率（得自5之總產率）；4 NMR ( CDC13 ) δ 0.1 ( s，6Η) ，0.92 ( s，9H ) ，3.6 4 - 3.6 9 ( m，4 Η )， 3.84 (d，2H，J = 5.2，） ，3.93 (d，2H，J = 5.2) > 6.15 (s，2H) > 6.56 ( d > 1H > J = 6.4 ) ，7.42(s，lH)， 7.82 ( s，1H ) ，8.1 8 ( d，1H，J = 6.4 )。 實例 15_c. 4-[N-4-[2- ( N，N-二甲胺基）-卜[(三級-丁基二甲基矽氧基）甲基]-乙基]胺基-6,7-亞甲二氧基喹 啉。從2-[[N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）]胺基]-3-( N，N-二甲胺基）丙醇製得，於25%產率（得自5之總產 率）；h NMR ( CDC13 )[於r.t.之視57 : 43比的未解析 阻轉異構物]主阻轉異構物δ 0 · 0 7 ( s，6 Η ) > 0.92-0.94 ( s，9H ) ，2.24 ( s，6H ) ，2 · 4 5 - 2.5 5 ( m，2 Η ) ，3.60-4.05 ( m，3H ) ，5.40 ( d，1H ) ，6.09 ( s，2H ) ，6.45 (d> 1H - J = 6.4) ，7.02(s，lH) ，7.30(s，lH)， 8.18 ( d > 1H > J = 6.4 );次阻轉異構物 δ 0.09 (s，6H) ，0.94 ( s，9H ) ，2.30 ( s，6H ) ，2 · 4 5 - 2.5 5 ( m，2 H ) > 3.60- 4.05 ( m - 3H ) ，5.40(d，lH) ，6.0(s，2H) ，6.45 ( d，1H，J = 6.4 ) ，7.02 ( s，1H ) ，7.30 ( s， 1H ) ，8_18(d，lH，J = 6.4)。 實例 16.c. 4-[N-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊烷-4-基） -89- 201038578 甲基]胺基-6，7 -亞甲二氧基喹啉。將3-[[1<[-(6,7-亞甲二 氧基喹啉-4-基）]胺基]-1,2-丙二醇（ 500毫克，1.9毫莫 耳）、對-甲苯磺酸（5毫克，〇_〇2毫克）在DMF(20毫 升）中和2,2-二甲氧基丙烷（5毫升）的混合物加熱至80 °C並在此溫度下攪拌1 8小時。將1毫升的吡啶加至冷卻 溶液及在真空中蒸發溶劑。粗製物質在9 6 : 4氯仿-甲醇 中進行層析以產生466毫克之丙酮化合物（acetonide )， 於 81% 產率；mp 219-221°C ; NMR(CD3OD) δ 1.35 (s，3H) ’1.38 (s’ 3H) ，3.74(m，3H) > 4.19 ( m
，1H) ，4.49(m，lH) ，6.28(s，2H) - 6.94 ( d > 1H 'J = 7.2 ) ，7.20(s，lH) ，7.74(s，lH) ，8.24(d， 1H，J = 7.2) ; 13C NMR ( CD3OD ) δ 23.5，25.1，45.0， 66.0，73.6，96_5，97.7，97.8，103.1，109.1，112.2， 135.8，138.6，148.4，153.3，155.3 ; C16H18N204 之 HRMS 計算値：302.1267;發現値 3 02.1267。 實例 1 3 . d -1 6 . d . 實例13.(；-16^中所使用之中間物4-胺基-6,7-二甲氧 基喹啉衍生物係使用下列一般步驟製備。 將4-氯-6,7-亞甲二氧基喹啉在回流酚（5.5莫耳當量 )中攪拌2.5小時。將溫度降低至100t且添加一級胺（ 10莫耳當量）並攪拌。然後使反應於100°c下攪拌數小 時，且然後在減壓下藉由Kugelrohr蒸餾移除酚。在該等 有烷胺倂入其結構中之衍生物的情形中，將殘餘物分溶在 -90- 201038578 CHC13和10% NaOH之間。用CHC13重複地分離水層。 將全部 CHCU溶液（初分溶和萃取物）合倂和乾燥（ MgSCU)。藉由管柱層析法純化其他4-胺基-6,7-亞甲二氧 基喹啉衍生物。 實例13.d. N-(6,7-亞甲一氧基唾咐-4-基）乙醇胺 係從乙醇胺（0.6克，10毫莫耳）製得，於53.9%產率， 使用 24小時之反應時間：mp 233-234 °C ; 4 NMR ( ◎ DMSO-d6) ； δ 3.51 (dd，2Η，J = 10.4，6_) ，3.69(t ，2H，J :6.0) ，6.27(s，2H) > 6.72 ( d > 1H > J = 7.0 )，7.37(s，lH) ，8.12(s，lH) ，8.29(d，lH，J = 7.0 ) ； 13C NMR ( DMSO-d6 ) ; 46.5，59.5，98.6，98.8 ，100.3 ， 103.8 ， 113.2 ， 137.6 ， 141.0 ， 148.2 ， 152.8 ， 155.0; C12H12N203H 之 HRMS 計算値：232.0848;發現値 23 2.088 卜 實例 14.d. 2-[2-[N- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）] Q 胺基]乙氧基乙醇係從2-[2-(羥乙基）乙氧基]乙胺（0.76 克，7.2毫莫耳）製得，使用1 8小時之反應時間。化合物 直接轉化成上述實例14.C.中之其三級-丁基二甲基矽氧基 衍生物。 實例15_d. 2-[[N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）]胺基 ]-3- ( Ν,Ν-二甲胺基）丙醇係從1-(羥甲基）-2- ( Ν,Ν-二 甲基乙二胺（1.13克，9.6毫莫耳）製得，使用48小時 之反應時間。化合物直接轉化成上述實例15. c.中之其三 級-丁基二甲基矽氧基衍生物。 -91 · 201038578 實例16.d. 3-[[N- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）]胺 基]-1,2-丙二醇係從3-胺基-1，2-丙二醇（1.32克，14.5毫 莫耳）製得，於34%產率，使用24小時之反應時間；mp
213-217。(：（分解）；*H NMR ( CD3OD) δ 3.67 ( m，SH )，6.26(s，2H) ，6.87(d，lH，J = 7.2) ，7.19(s，
1H ) ，7.71(s，lH) ，8.21 (d，lH，J = 7.2) ;13C NMR ( CD3OD) δ 45.7，63.1，69.4，96.8，97.4，97.8， 103.0，112.3，136.1，138.9，148.2，153.0，155.0 ; C9H7N302 之 HRMS 計算値：262.0954 ;發現値 262.09 54 ο 實例17:8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(氺〜 二甲胺基）乙基]-5,6-二氫-二苯並[c，h]l，6-a奈啶（4a): 將Li A1H4 (75毫克，2.0毫莫耳）加至8,9-二甲氧 基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(叱：^二甲胺基）乙基]-511-二苯 並[c，h]l，6-嘌啶-6-酮（160毫克，0.38毫莫耳）在THF ( 650毫升）中的溶液，且在氮氣下、於回流攪拌混合物。 2小時之後，再次加入另2.0毫莫耳之LiA1H4。將反應回 流另3小時，然後使冷卻至室溫。藉由順序添加水（5滴 )、10% NaOH ( 5滴）和水（5滴）將反應停止。將混 合物通過矽藻土過濾並蒸發，及粗製混合物在矽石上以 98 : 2氯仿-甲醇進行層析，以產生1 32毫克的還原產物 ，於 85% 產率：mp 271-273 °C (分解）；NMR( CDC13)S2.24(s，6H) ，2.58(t，2H，J = 6_8) > 3.12 (t，2H，J = 6.8) ，3.97(s，3H) ，4.02(s，3H)， -92 - 201038578 4.27 ( s > 2H ) - 6. 1 3 ( s > 2H ) ，6.79(s，lH) ，7.38( s，2H ) ，7.61 ( s，1H) ，9.05 ( s，1H) ； 13C NMR ( CDC13 ) δ 46.0 > 50.6 ' 51.2，56.2，26.3 > 58.4 > 99.6 > 101.7，105.7，106.6，110.0，120.7，123.1，124.8， 131.1，144.1，146.9，148.0，149.0，149.4，149.8， 150.2; C23H25N304 之 HRMS 計算値：407.1845;發現値 407.1848° Q 實例18 : 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2- ( N，N- 二甲胺）-1-甲基乙基]-5,6-二氫-二苯並[(：，11]1,6-嘹啶。標 題化合物係如下製備。將在THF( 150毫升）中之8,9-二 甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(1^，；^-二甲胺基）-1-甲基乙 基]-5H-二苯並[c，h]l，6-a奈啶-6-酮（80毫克，0_18毫莫耳 :實例7)加至LiAlH4(50毫克，1.3毫莫耳），且在氮 氣下於回流將混合物攪拌4小時。順序添加水（5滴）、 10% NaOH ( 5滴）和水（5滴）將反應停止。將混合物 Q 通過矽藻土過濾並蒸發’及粗製混合物在矽石上以在甲醇 中之1 · 0 %氯仿進行層析以產生3 5毫克的還原產物，於 45.4% 產率；mp 153-154 °C ; 'H NMR(CDC13) δ 1.16( d ，3H，J = 8 ) ’ 2.38 (dd，2H，J = 12.2 > 8.0) ， 3.68- 3.80(m，l) ，3,88(s，3H) ，4.24(s，2H) ，6.16(s ，2H ) ，6.64 ( s，1 H ) ，7.24 ( s，1H ) ，7.40 ( s ' 2H )，7.62 ( s，1H) ，8.88 ( s，1H) ； 13C NMR ( CDC13 )δ ： 17.7 - 45.6 ， 46.0 > 56.2 > 56.4 > 57.8 - 64.2 ， 100.1 ，101.7 ， 105.8 ’ 106.4 ， 108.5 ， 120.5 ， 120.6 ， 123.6 ’ -93- 201038578 1 26.9 - 1 43.4 > 146.6 > 1 47.7 - 1 48.9 > 149.5 > 149.6 > 150.0; C24H27N304H 之 HRMS 計算値 422.2002;發現値 422.2081° 實例19:8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(沐>^-二乙胺基）乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮。 在氮氣下將N- (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N-[2-( Ν,Ν-二乙胺基）乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺（577 毫克，1.0毫莫耳）、卩<1(〇八(：）2(45，0.2毫莫耳）、 Ρ (鄰甲苯基）3 (122毫克，0.4毫莫耳）、和碳酸銀（550 毫克，2.0毫莫耳）的混合物在DMF ( 30毫升）中加熱至 回流且攪拌3 0分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用氯仿 稀釋且通過矽藻土床過濾。過濾器用90: 10氯仿-甲醇充 分洗滌。然後在減壓下除去溶劑且所得殘餘物在矽凝膠上 使用9 9 : 1氯仿-甲醇進行層析以產生呈白色固體之環化 化合物（250毫克），於56%產率；mp 221-223 °C (分解 )；IR ( CHC13) 3029 ， 3009 ， 2971 ， 2939 ， 2910 ， 1648 ，161 1， 1 5 70, > 1523 ，1497 ，1467 ， 1386， 1310， 1 26 7， 1 248， '1 2 17 5 12 13 > 1166, 1 040 ； NMR ( CDCh ) δ 0.95 ( t ，6H » J = 7. 〇 ) ，2_80 ( 1，4H， J = 7.0 )，： 5.04 ( t > 2H ，J = 6.7 ) ，4. 06 (s，3H ) > 4. 13 ( s，3H )， 4.63 ( t，2H 5 J = 6 · 7 ) > t i. 1 7 ( s， 2H )，’ 7.46 (s，1 H ) ，7.68 (s， 1H )， 7. 90 ( s ，1 H ) ，7.96 ( S 5 1H ) > 9.3 7 ( s， 1H ) .1 3C : NMR ( CDC13 ) δ 12.0 > 47. 6，4 9.6， 5 1.7， 56.3 ， 1 0 1.4 ， 1 02 .0 ，102 2 ， 1 07 .0 ， 108.9' 1 11.8， -94- 201038578 115.0，119.5，127.7，141.1，143.5，147.3，147.7， 149.9，150.3，154.2，164.2 ; C25H2705N3H 之 HRMS 計 算値：450.2030 ；發現値：450.2032° a. 4-[[2-(二乙胺基）乙基]胺基]-6,7-亞甲二氧基 喹啉。將4 -氯-6,7 -亞甲二氧基喹啉（1.0克，4.83毫莫耳 )在沸騰的酚中攪拌2 · 5小時。然後將混合物冷卻至1 4 0 °C和加入Ν,Ν-二乙基乙二胺（1_16克，10·0毫莫耳）。 然後使反應在此溫度下攪拌1 8小時，且然後在減壓下藉 由Kugelrohr蒸餾移除酚。將粗製殘餘物分溶在稀HC1 ( 100毫升）和氯仿（100毫升）之間，及將有機相用稀 HC1 ( 100毫升）萃取。將合併之水相用氯仿（100毫升 )洗滌且然後用30% NaOH鹼化，萃取於氯仿（3x100毫 升）中，乾燥（MgS04 )和蒸發以產生793毫克白色固體 ，於 58% 產率；mp 201-202 °C ; IR(CHC13) 3364，2967 ，2936 ， 2907 ， 2875 ， 1620 ， 1546 ， 1466 ， 1295 ， 1222 ， 1218，1210，1152，1041 ； 1B NMR ( CDC13 ) δ 1.09 (t， 6H，J = 7.2 ) ，2.61 ( q，4H，J = 7.2 ) ，2.82 ( t，2H， J = 5.8 ) ，3.26 ( m，2H ) ，5.71 ( br，1H ) ，6.08 ( d， 2H ) ，6.35(d，lH，J = 5.2) ，7.03(s，lH) ，7.31(s ，1H ) ， 8.40 ( d， 1H > J = 5.2 ) ； 13C NMR ( CDC13) δ 12.2，40·1，46.7，51.0，96.1，99.0，101.5，106.7， 114.5 ， 146.5 ， 146.7 ， 149.1 ， 149.6 ， 149.9 ; C16H2102N3 之 HRMS 計算値：287.1634;發現値：287.1631。 b. N- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基）-N-[2- ( N，N-二 -95- 201038578 乙胺基）乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺。將草醯氯（ 1.12克，8.8毫莫耳）加至2-碘-4,5-二甲氧基苯甲酸（ 820毫克，2.6毫莫耳；參見上述）於無水二氯甲烷（40 毫升）的溶液並將攪拌混合物回流4小時。然後在減壓下 將混合物濃縮至乾。將醯氯溶解在40毫升的二氯甲烷且 加至4-[[2-(二乙胺基）乙基]胺基]-6,7-亞甲二氧基喹啉 (640毫克，2.2毫莫耳）和三乙胺（2.2克，22毫莫耳 )在二氯甲烷（5 0毫升）中的溶液且在氮氣下將所得混 合物於回流攪拌2小時。冷卻反應混合物和用碳酸氫鈉的 飽和溶液（3x7 5毫升）洗滌，及萃取於稀HC1 (4x100毫 升）中。然後用30% NaOH中和水性萃取物並用CHC13 (4x100毫升）萃取，用鹽水（1〇〇毫升）洗滌，乾燥（ MgS04)和蒸發，產生1.1克黏稠半固體膠，於86%產率 ；*H NMR ( CDC13) δ 0.96 ( t ' 6H ' J = 7.2) ，2.54 ( q， 4H > J = 7.2 ) ，2.82(m，2H) ，3.29(s，3H) ，3.71(s
，3H) ，3.92(m，lH) ，4.46(m，lH) ，6.12(s，2H )，6.37 ( s，1H ) ，7.00 ( s，1 H ) ，7.27 ( d > 1H，
J = 4.8) ，7.33 (s，lH) ，7_39(s，lH) ，8.52 (d，lH ，J = 4.8) ； 13C NMR(CDC13) δ 11.8» 47.1 > 47.5 > 50.7 ，55.5 ， 56.1 ， 82.7 ， 98.5 ， 102.2 ， 106.7 ， 110.6 ， 120.1 ，121.8 ， 122.7 ， 133.7 ， 146.3 ， 148.1 ， 148.3 ， 148.5 ， 149.0，149.7，151.0，170.0; C25H2805N3IH 之 HRMS 計 算値：578.1153;發現値：578.1153。 如上所述製備中間物4 -氯-6,7 -亞甲二氧基喹啉。 -96- 201038578 如下所述製備中間物2-碘-4,5_二甲氧基苯甲酸。 c. 2 -碘_4,5 -—甲氧基苯甲酸。將2_胺基_4,5 -二甲 氧基苯甲酸（1〇·〇克，50毫莫耳）在水（1〇〇毫升）和濃 H2S〇4(14毫升）中的混合物冷卻至5°C且以逐滴方式加 入NaN02 (3.5克）在水（12.5毫升）中的溶液同時維持 介於0 -5 °C之溫度。加入之後在此溫度下將混合物攪泮另 30分鐘。然後快速加入KI ( 13.0克，78.3毫莫耳）在水 (20.5毫升）和濃H2S04(4.4毫升）中的溶液且將燒瓶 轉移到已預加熱至105 °C之油浴。在回流的開始之後將混 合物攪拌30分鐘。然後冷卻燒瓶和萃取於氯仿（3x300 毫升）中，用水（3x2 00毫升）、稀HC1 (200毫升）和 鹽水（200毫升）洗滌，然後將溶劑乾燥（Na2S04)和蒸 發，且殘餘物在氯仿中進行層析以產生13.1克白色固體 ，於 84% 產率；mp 162.0-163.5 °C ( lit. mp 159-160 °C ) ；*H NMR ( CDC13 ) δ 3.93 ( s > 3H ) ，3.95 ( s，3H )， 7.46 ( s，1 H ) ，7.65 ( s > 1H ) ； 13C NMR ( CDC13 ) 656.1 ， 56.4 * 85.8 ， 114.8 ， 124.3 ， 124.5 ， 148.8 ， 152.7 ，170.5 ° 實例20 :使用類似於上述之步驟，也製備化合物 2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基- ll-[2- (4-甲基哌哄-1-基） 乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12 -酮。 實例2 1 :使用類似於上述之步驟，也製備下列本發 明之化合物：8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5- (2-哌啶基 乙基）-5H-二苯並[c,h]l，6-a奈啶-6-酮；8,9-二甲氧基-2,3- -97- 201038578 亞甲二氧基- 5-[2-(4-苯甲基哌哄-1-基）乙基]_5H-二苯並 [c,h]l，6-t«奈啶-6-酮；8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基·5_甲醢 基甲基-:5Η-二苯並[c，h]l，6-u奈啶_6_酮；及 8,9_二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(1^-甲胺基）乙基]-51二苯並 [c,h]l,6-a奈陡-6-酮。 實例22 :探討化合物2和其二個代謝物（化合物5 和化合物6 )之體外和活體內活性且與喜樹鹼Top 1抑制 劑之活性比較。小鼠、大鼠、狗和人體外，化合物2顯示 高代謝穩定性、8 8 -93 %之血漿結合和顯示濃度依賴性分 配於紅血球中。活體內，在小鼠、大鼠和狗中化合物2具 有大體積的分佈及低-至-中清除作用。在裸鼠中，化合物 2之t! /2爲3.6小時（ρ 〇 ) 、1 〇 _ 4小時（ip )和5 · 1小時 (iv)且在帶有腫瘤之小鼠中較久。在人類HCT-116結腸 癌、HT-29結腸癌和NCI-H460 NSCLC細胞中，化合物2 、化合物5和化合物6之濃度反應爲相同。一旦細胞曝露 於化合物2、化合物5和化合物6經72小時，IC5Q濃度 爲0.5-0.65及IC9G濃度爲1.8-2 ιιΜ。爲了進一步評估化 合物2之抗腫瘤活性，如相較於數種經批准的抗癌劑，以 六種異種移植模式測試化合物：LOX-IMVI黑色素瘤、 DLD-1 和 HCT-15 結腸、MDA-MB-231 乳房、NCI-H292 和N C I - Η 1 2 9 9肺癌。於H C T - 1 1 6結腸癌中，化合物2也 比較其二種代謝物、化合物5和化合物6，產生與化合物 5可比較的活性。化合物2係以QODx3時程經2次循環 靜脈內投藥。各硏究之腫瘤生長延遲、TGD、 （ T-C )和 -98 - 201038578 壽命的增加、ILS、（ T/C )列於下表中。 治療 劑量 (毫克/公斤/天) 路徑/時程 TGD (T-C) ILS (T/C) 腫瘤系 化合物2 1 IV/QODX3經2次循環 2天 l.lx LOX-IMVI 化合物2 2 IV/QOM經2次循環 25天 2.8x 達卡巴嗪 90 IP/QDx5 Η天 2.Ox 化合物2 4 IV/QODX3經2次循環 8天 1.2x DLD 1 CPT-11 60 IV/〇4Dx3 5天 l.lx 化合物2 1 IV/QODx3經2次循環 14天 1.3x HCT-15 化合物2 2 IV/QODX3經2次循環 35天 1.8x CPT-11 60 IV/〇4Dx3 28天 l_7x 化合物2 1 IV/QODx3經2次循環 21天 1.7x MDA-MB-231 化合物2 1.36 IV/QODX3經2次循環 >47天 >23x 化合物2 1.7 IV/QODx3經2次循環 35天 2.Ox 多西他賽 20 IV/QODx3 >47天 >23x 化合物2 1 IV/QODx3經2次循環 18天 1.5x NCI-H292 化合物2 1.36 IV/QODx3經2次循環 21天 1.6x 化合物2 1.7 IV/QODX3經2次循環 21天 1.6x 多西他賽 20 IV/〇ODx3 39天 2.lx 化合物2 1 IV/QODx3經2次循環 20天 1.7x NCI HI299 化合物2 1.36 IV/QODX3經2次循環 24天 1.8x 化合物2 1.7 IV/QODx3經2次循環 34天 2.1x 多西他賽 20 IV/QODx3 17天 1.6x 化合物5 4 IV/QODX3經2次循環 25天 1.8x HCT-116 化合物5 6 IV/QODX3經2次循環 28天 1.9x 化合物5 8 IV/QODX3經2次循環 32天 2.0x 化合物2 1.7 IV/QODX3經2次循環 28天 1.9x -99- 201038578 所有化合物2劑量充分地耐受而產生$20 %之最大失 重，除了在HCT-15和NCI-H292中有高劑量以外，其中 分別地具有25.7和20.9%的最大失重。
所有公開、專利和專利文件以引用方式合倂於本文中 ，就像以引用方式個別地合倂。本發明已參考各種特定和 較佳體系及技術描述。然而，應了解可進行許多變化與修 正而維持在本精神和範圍內。 【圖式簡單說明】 圖1顯示用化合物2檸檬酸鹽治療對抗H C T -1 1 6之 鼠的平均腫瘤體積。 圖2顯示用化合物2檸檬酸鹽治療對抗NCI-H460之 鼠的平均腫瘤體積（IP ; Q〇Dx3經2次循環）或多西他 賽（IV ; Q〇Dx3 )。 圖3顯示用化合物2檸檬酸鹽（IP)或伊立替康（IP )治療對抗N C I - Η 4 6 0之鼠的平均腫瘤體積。 圖4顯示用化合物2檸檬酸鹽（IP; Q〇Dx3經2次 循環）或伊立替康（IV ; Q4Dx3 )治療對抗HT-29之鼠的 平均腫瘤體積。 圖5顯示在NCI-H460中用化合物2檸檬酸鹽（IP) -100 - 201038578 相對於Comparator劑（IP)治療之鼠的平均腫瘤體積。 圖6顯示在MDA-MB-23 1人類乳房腫瘤中用化合物2 檸檬酸鹽相對於Comparator劑治療之鼠的平均腫瘤體積 〇 圖7顯示用化合物2檸檬酸鹽治療對抗HCT·1 16人 類結腸直腸腫瘤之鼠的平均腫瘤體積。 〇
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Claims (1)

  1. 201038578 七、申請專利範圍： 一種式I化合物之用途：
    其中： 八和B獨立地爲N或CH; W爲N或CH : R3和R4各自獨立地爲Η、（ C 1 - C 6 )烷基、或經取代之 (Ci-C6)院基’或 和 R4 — 起爲=〇、I、=ΝΗ 或=Ν- r2 ； Y和Z獨立地爲羥基、（c 1 -C6)烷氧基、經取代之（ Ci-C6)垸氧基' (c丨-C6)院醯氧基、經取代之（C1-C6 )焼醯氧基、-0 - P (= 〇) (〇 Η) 2、或-Ο - C (= 〇 ) N R c R d ;或 Y 和Z與它們所連接之環碳原子一起形成具有從5至7個環 原子之伸烷二氧基環； Rl爲經一個或更多溶解基取代 R2爲（C〗-C0 )烷基或經取代之（c丨-c6 )烷基；及 Rc和Rd各自獨立地爲（Cl_C6)烷基或經取代之（Ci_ CO烷基；或11。和Rd與它們所連接之氮—起形成N，_{( C 1 - C 6 )院基}脈哄、啦略Π定、或B而— 或峨啶環，該環可任意地經 一個或更多芳基、雜芳基、或雜環取代· 或其醫藥上可接受的鹽或前藥； ’ -102- 201038578 其係用於製造供治療哺乳動物結腸癌或多發性骨髓瘤用之 藥物。 2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中A爲CΗ。 3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中Β爲CH。 4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中Υ爲-〇CH3 〇 5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中Z爲OCH3。 0 6.如申請專利範圍第1項之用途，其中L爲經一個 或更多NRaRb基團取代之（Ci-Cg)烷基。 7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中R3和R4 — 起爲=〇。 8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中W爲CH。 9 .如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物爲 11,12-二氫-2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基- (二甲胺 基）乙基}-5,6,11-三吖筷-12-酮、或其醫藥上可接受的鹽 Q 或前藥。 10.如申請專利範圍第1項之用途，其中式I之化合 物爲式V 111之化合物：
    或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 11.如申請專利範圍第1項之用途，其中式I之化合 -103- 201038578 物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(氺1二甲胺基 )乙基]-5H-二苯並[c,h]l，6-a 奈啶-6-酮；8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(N,N-二乙胺基）乙基]-5H-二苯並 [c,h] 1,6-α奈啶-6-酮；或 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2- ( Ν-甲胺基）乙基]-5Η-二苯並[c,h]l,6-t!奈啶-6-酮；或 其醫藥上可接受的鹽或前藥。 12.如申請專利範圍第1項之用途，其中式I之化合 物爲： 11,12-二氫-2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基- ll-[2-(二 甲胺基）乙基]-5,6,1 1-三吖筷-12-酮（E )； 2,3 -二甲氧基-8,9 -亞甲二氧基2 -二乙胺基）乙 基]-1 1 Η - 5，6，1 1 -三吖筷-1 2 -酮； 2.3- 二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[(2-二甲胺基）-1 -甲基乙基]-1 1 Η - 5,6 , 1 1 -三吖筷-1 2 -酮； 2.3- 二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11- ( 2-四氫呋喃基） 甲基-11Η-5,6，11-三吖筷-12 -酮； 2.3- 二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(吡咯啶-1-基 )乙基；三吖筷-12 -酮； 2.3- 二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(哌啶-：1-基） 乙基]-1 1 H-5,6,1 1-三吖筷-12-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(比1^-二甲胺基 )乙基]-5H -二苯並[(：，11]1，6-〇奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(11二甲胺基 )-1-甲基乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-n奈啶-6-酮； -104- 201038578 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(吡咯啶-1-基） 乙基]-5H-二苯並[c,h]l，6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2- (4-甲基哌哄-1-基）乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-。奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[3-(叱1二甲胺基 )丙基]-5H-二苯並[c，h]l,6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5- (2-四氫呋喃基）甲 ◎ 基-5H-二苯並[c,h]l，6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(羥基）乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-a 奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2- ( 2-羥基乙氧基 )乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-1^少-二甲胺基-1-(羥甲基）乙基]-5H-二苯並[c，h]l,6-D奈啶-6-嗣； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2,3-二羥丙基]-511- Q 二苯並[c,h]l，6-a奈啶-6-酮； 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(沐1二甲胺基）乙 基]-5,6-二氫-二苯並[〇,11]1，6-嘹啶； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(氺1二甲胺基 )-〗-甲基乙基卜5,6_二氫-二苯並[c，h]1,6_a奈啶； 8.9- _甲氧基-2,3 -亞甲_氧基- 5- [2- ( Ν,Ν - 一乙胺基 )乙基]-5Η-二苯並[c，h]l,6-a奈啶-6-酮； 2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(4-甲基哌哄-1-基）乙基]-11H-5,6，11-三吖筷-12-酮； -105- 201038578 8，9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5- (2-哌啶基乙基）-5H·二苯並[c，h]l，6-n 奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(4-苯甲基哌哄-1-基）乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-甲醯基甲基- 5H-二苯 並[c,h] 1，6-α奈啶-6-酮；或 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(1甲胺基）乙 基]-5Η-二苯並[c,h]l，6-嗉啶-6-酮； 或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 1 3 .如申請專利範圍第1 -1 2項中任一項之用途，其 中該癌爲結腸癌。 1 4 .如申請專利範圍第1 -1 2項中任一項之用途，其 中該癌爲多發性骨髓瘤。 15. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物爲 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(.甲胺基）乙基]-5H-二苯並[c，h]l,6-a奈啶-6-酮；或其醫藥上可接受的鹽或 前藥。 16. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物爲 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(1^-甲胺基）乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-a 奈啶-6-酮。 17. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物爲 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(1甲胺基）乙基]-5 Η -二苯並[c, h ] 1 , 6 -α奈啶-6 -酮的檸檬酸鹽。 1 8 . —種如申請專利範圍第1 -1 2和1 5 -1 7項中任一 -106- 201038578 項所述之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥，其係 用於結腸癌或多發性骨髓瘤之預防性或治療性治療。 19. 一種用於治療癌之醫藥組成物，其包含治療有效 量之式I化合物：
    〇 其中： A和B獨立地爲N或CH; W爲N或CH ; R3和R4各自獨立地爲Η、（ C丨-C6 )烷基、或經取代之 (CtCe)烷基、或 R3 和 r4 一起爲=〇、=s、=NH 或= N- r2 ； Y和Z獨立地爲羥基、（Cl_c6)烷氧基、經取代之（ Ci-Ce)烷氧基、（Ci-Q)烷醯氧基、經取代之（CVC6 )烷醯氧基、-0-P( = 0)(0H)2、或-0-C( = 0)NRcRd ;或 Y 和Z與它們所連接之環碳原子一起形成具有從5至7個環 原子之伸烷二氧基環； 1^爲經—個或更多溶解基rz取代之-(C^-Ce)烷基； R2爲（C^-Ce ) j：完基或經取代之（Cl-C6 )烷基；及 和Rd各自獨立地爲（c丨-c6)烷基或經取代之（c,-C6)垸基；或R。和Rd與它們所連接之氮一起形成N，-{( C】-C e )烷基}哌哄、吡咯啶、或哌啶環，該環可任意地經 -107- 201038578 一個或更多芳基、雜芳基、或雜環取代. 或其醫藥上可接受的鹽或前藥；及 醫藥上可接受的賦形劑。 20.如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中 之化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基_5_[2_(圮心二 甲胺基）乙基]-511-二苯並[0，11]1，6_嘌啶_6_酮；8,9-二甲氧 基·2,3-亞甲二氧基-5-[2- (N，N-二乙胺基）乙基]·5Η-二苯 並[c，h]l，6 -n奈卩疋-6-酮；或8,9 -二甲氧基-2,3_亞甲二氧基_ 5-[2- ( N-甲胺基）乙基]-5H-二苯並[e，h]1,6_a奈啶-6_酮； 或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 2 1 .如申請專利範圍第1 9 - 2 0項中任一項之醫藥組成 物，其中該癌爲結腸癌。 2 2 ·如申請專利範圍第1 9 - 2 0項中任一項之醫藥組成 物，其中該癌爲多發性骨髓瘤。 23. 如申請專利範圍第19-20項中任一項之醫藥組成 物，其中該癌爲非小細胞肺癌（NSCLC )、黑色素瘤、 NCI-H292肺癌、腎癌、H 1 299肺癌、大腸直腸癌、子宮 頸癌、或乳癌。 24. 如申請專利範圍第1 9-20項中任一項之醫藥組成 物，其中該化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基_5-[2- (1甲胺基）乙基]-5只-二苯並[〇，11]1，6-11奈啶-6-酮；或其 醫藥上可接受的鹽或前藥。 25. 如申請專利範圍第19-20項中任一項之醫藥組成 物，其中該化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2- -108- 201038578 (N-甲胺基）乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-ti奈啶-6-酮。 2 6 ·如申請專利範圍第1 9 - 2 0項中任一項之醫藥組成 物，其中該化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基_5_[2_ (N-甲胺基）乙基]-5H -二苯並[<:，11]1，6-11奈啶-6-酮的檸檬 酸鹽。 27. —種式I化合物之用途，
    其中： A和B獨立地爲N或CH ; W爲N或CH ; R3和R4各自獨立地爲H、（Ci-C6)烷基、或經取代之 (Ci-C^)院基、或 R3 和 r4 —起爲=〇、=NH 或=N- r2 ； Y和Z獨立地爲羥基’ （c! - C 6 )烷氧基、經取代之（ c J - C 6 )烷氧基、（C ! - C 6 )烷醯氧基、經取代之（c i - C 6 )烷醯氧基、-0-Ρ( = 0)(0Η)2、或-0-C( = 〇)NReRd ;或 Y 和Z與它們所連接之環碳原子一起形成具有從5至7個環 原子之伸烷二氧基環； 心爲經一個或更多溶解基Rz取代之- (Cl_c6)烷基； R2爲（C|-C6)院基或經取代之（Cl_c6)垸基；及 Rc和Rd各自獨立地爲（Cl_C6)烷基或經取代之（Cl_ -109- 201038578 C6)烷基；或R。和Rd與它們所連接之氮一起形成N，-{( c 1 - C6 )院基}峨哄、卩ϋ略D疋、或呢陡環，該環可任意地經 一個或更多芳基、雜芳基、或雜環取代； 或其醫藥上可接受的鹽或前藥； 其係用於製造供治療哺乳動物非小細胞肺癌、黑色素瘤、 肺癌、腎癌、大腸直腸癌、子宮頸癌、或乳癌之藥物。 28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中Α爲CH 〇 29. 如申請專利範圍第27項之用途，其中B爲CH。 30. 如申請專利範圍第27項之用途，其中Y爲 -OCH3。 3 1.如申請專利範圍第27項之用途，其中Z爲〇CH3 〇 32.如申請專利範圍第27項之用途，其中R!爲經一 個或更多NRaRb基團取代之（C1-C6 )烷基。 3 3.如申請專利範圍第2 7項之用途，其中R3和R4 —起爲=0。 34·如申請專利範圍第27項之用途’其中W爲CH 〇 3 5 ·如申請專利範圍第2 7項之用途，其中該化合物 爲 11,12-二氫-2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基- (二 甲胺基）乙基}-5,6,11-三吖筷-12 -酮、或其醫藥上可接受 的鹽或前藥。 36.如申請專利範圍第2 7項之用途，其中式I之化 -110 - 201038578 合物爲式VIII之化合物：
    或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 3 7.如申請專利範圍第2 7項之用途，其中式I之化 0 合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(沐1二甲胺 基）乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮；8,9-二甲氧基- 2,3-亞甲二氧基-5-[2-(沐1二乙胺基）乙基]-511-二苯並 [(：,11]1,6-嘹啶-6-酮；或8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲胺基）乙基]-5H-二苯並[c,h]l，6-a奈啶-6-酮；或 其醫藥上可接受的鹽或前藥。 3 8 .如申請專利範圍第2 7項之用途，其中式I之化 合物爲： ❹ 11，12-二氫-2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基- ll-[2-(二 甲胺基）乙基]-5,6，1 1-三吖筷-12-酮（E )； 2.3- 二甲氧基-8,9-亞甲二氧基- U-[ (2-二乙胺基）乙 基]-1 1H-5,6，1 1-三吖筷-12-酮； 2.3- 二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[ (2-二甲胺基）-1-甲基乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12-酮； 2,3_二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11- (2_四氫呋喃基） 甲基-1 1 Η - 5,6,1 1 -三吖筷-1 2 -酮； 2.3- 二甲氧基- 8,9-亞甲二氧基-11-[2-(吡咯啶-卜基 -111 - 201038578 )乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12 -酮； 2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(哌啶-1-基） 乙基]-1 1H-5,6,1 1-三吖筷-12-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(叱1二甲胺基 )乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(比^二甲胺基 )-1-甲基乙基]-5H-二苯並[c，h]l,6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(吡咯啶-1-基） 乙基]-5H-二苯並[c,h]l，6-n奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2- (4·甲基哌哄-1-基）乙基]-5H-二苯並[〇，]1]1，6-嘌啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[3-(叱1二甲胺基 )丙基]-5H-二苯並[c，h]l,6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-(2-四氫呋喃基）甲 基-5H-二苯並[c,h]l，6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(羥基）乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-a 奈啶-6-酮； 8,9 - —•甲氧基-2,3 -亞甲__氧基- 5- [2- ( 2-經基乙氧基 )乙基]-5H-二苯並[C，h]l,6-n奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-11二甲胺基-1-(羥甲基）乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2,3-二羥）丙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(叱1二甲胺基 -112- 201038578 )乙基]-5,6-二氫-二苯並[<;，11]1，6-11奈啶； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(虬1^-二甲胺基 )-卜甲基乙基]-5,6-二氫-二苯並[(；，11]1，6-嘌啶； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(川1二乙胺基 )乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-a奈啶-6-酮； 2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(4-甲基哌哄-1-基）乙基]-11H-5,6，11-三吖-12 -酮； 〇 8，9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5- (2-哌啶基乙基）- 5H-二苯並[c，h]l，6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(4-苯甲基哌哄-1-基）乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮； 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-甲醯基甲基- 5H-二苯 並[c，h ] 1，6 - α奈啶· 6 -酮； 或8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(Ν-甲胺基） 乙基]-5Η-二苯並[c,h]l，6-a奈啶-6-酮； 0 或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 39. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該癌爲非 小細胞肺癌、黑色素瘤、肺癌、或腎癌。 40. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該癌爲大 腸直腸癌、子宮頸癌或乳癌。 41. 如申請專利範圍第27-40項中任一項之用途，其 中該化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(1甲 胺基）乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-嘹啶-6-酮； 或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 -113- 201038578 42. 如申請專利範圍第27-40項中任一項之用途，其 中該化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2-(N-甲 胺基）乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6-a奈啶-6-酮。 43. 如申請專利範圍第27-40項中任一項之用途，其 中該化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2-(N-甲 胺基）乙基]-5H-二苯並[c，h]l，6_嘌啶-6-酮的檸檬酸鹽。 44. 一種如申請專利範圍第27-3 8和41-43項中任一 項所述之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥，其係 用於非小細胞肺癌、黑色素瘤、肺癌、腎癌、大腸直腸癌 、子宮頸癌、或乳癌之預防性或治療性治療。
    -114-
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010102219A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Methylenedioxybenzo [i] phenanthridine derivatives used to treat cancer
WO2017176648A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Topoisomerase poisons
CN108690034A (zh) * 2018-01-12 2018-10-23 兰州大学 一种氟化苯并萘啶酮类衍生物、制备方法及用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (zh) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US6140328A (en) 1997-12-12 2000-10-31 Rutgers, The State University Of New Jersey Heterocyclic cytotoxic agents
WO2001032631A2 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Rutgers, The State University Of New Jerey Heterocyclic cytotoxic agents
SI1465625T1 (sl) * 2001-11-14 2010-06-30 Univ Rutgers Solubilizirani topoizomerazni strupi
ES2311639T3 (es) * 2001-11-14 2009-02-16 Rutgers, The State University Agentes citotoxicos.
AU2003265406A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Edmond J. Lavoie Nitro and amino substituted topoisomerase agents
AU2003268075A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Edmond J. Lavoie Nitro and amino substituted dibenzonaphthyridines as topoisomerase agents

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