TW201038578A - Methods to treat cancer - Google Patents
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Description
201038578 * 六、發明說明: 本申請案主張2009年1月30日申請的美國臨時專利 申請案61/148,881和2009年9月09曰申請的美國臨時 專利申請案6 1 /240,873之優先權,這些臨時申請案之全 部內容特此以引用方式納入本文中。 【發明所屬之技術領域】 0 本發明係關於利用在此所述之I化合物治療某些癌症之 方法和醫藥組成物。 【先前技術】 DNA-拓樸異構酶爲存在於細胞核中之酶類,它們在 細胞中催化DNA股之斷裂和再連接,其控制DNA的拓撲 狀態。最近的硏究也提議:拓樸異構酶也涉及RNA轉錄 期間調節模板超螺旋(template supercoiling)。有二種 Q 主要類別之哺乳動物拓樸異構酶。DNA-拓樸異構酶-I藉 由進行暫短單股斷裂-結合循環催化雙股DNA之拓撲狀態 的改變。相比之下,哺乳動物拓樸異構酶II藉由引起暫 短酶橋接之雙股斷裂,接著股傳遞(strand passing )和重 密封(resealing )改變DNA之拓撲結構。哺乳動物拓樸 異構酶II已進一步分類爲ΙΙα型和IIy9型。其爲拓樸異 構酶毒物的與抗腫瘤活性有關之藥劑係與它們穩定酶-DN A可切割複合物之能力有關。此酶-DNA可切割複合物 的藥物誘導之穩定有效地將酶進入轉化成細胞毒物。 -5- 201038578 在臨床使用中幾種抗腫瘤劑具有作爲哺乳動物拓樸異 構酶11毒物之有效活性。這些包括阿黴素、放線菌素D 、柔紅黴素、VP-16和 VM_26(替尼泊苷(teniposide) 或表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))。相對於很多作 爲拓樸異構酶II毒物之臨床和實驗藥物,現在只有有限 量的藥劑已被確認爲拓樸異構酶I毒物。喜樹鹼和其結構 上相關的類似物爲最廣泛硏究的拓樸異構酶I毒物。聨-和聯三苯並咪唑類(Chen等人,Cancer Res. 1 993,53, 1332-1335 ; Sun 等人,J. Med. Chem. 1 995,38,3 63 8- 3 6 4 4 ; Kim 等人,J. Med. Chem. 1 996,39,992-998 ) 某些苯並[c]啡啶和原小蘗鹼生物鹼及其合成類似物( Makhey 等人,Med. Chem. Res. 1 995 > 5,1-12; Janin 等 人 > J. Med. Chem. 1 975 > 18,708-713; Makhey 等人, Bioorg. & Med. Chem. 1996,4,7 8 1 - 79 1 ),以及真菌代 謝物,布格來因(bulgarein ) ( Fuj ii 等人,J · B i ο 1.
Chem. 1993 , 268 , 13160-13165)和聖托平(saint〇pin) (Yamashita 等人 ’ B i o ch emi s t r y 1 9 9 1,3 0,5 8 3 8 - 5 8 4 5 ) 和卩引噪並昨哩類(Yamashita等人,Biochemistry 1992, 31,1 2069- 1 2075 )已確定爲拓樸異構酶I毒物。其他拓 樸異構酶毒物已確定包括某些苯並[i]啡啶和哮啉化合物( 參見LaVoie等人,美國專利第6,140,328和WO 01/32631 號。雖然這些化合物是有用的,但它們由於低溶解度而有 點受限。 F_D_A,核准之拓樸異構酶I抑制劑爲喜樹鹼衍生物且 -6- 201038578 包括 CAMPTOSAR® (伊立替康(Irinotecan))和 HYCAMTIN® (拓撲替康(topotecan ) ) 。CAMPTOSAR® (伊立替康)被指示爲用於患有結腸或直腸之分徙癌的病 人之倂用5 -氟尿嘧啶和菊白葉酸的第一線治療之成份。 CAMPTOSAR® (伊立替康)也被指示爲用於其在最初以 氟尿嘧啶爲基礎的治療之後疾病已復發或進展的患有結腸 或直腸之分徙癌的病人。SN-3 8爲一種所熟知的伊立替康 之活性代謝物。HYCAMTIN® (拓撲替康)被指示爲治療 具有復發小細胞肺癌之病人,該病人爲具有先前完全或部 分反應且從第一線化療結束至少45天的病人。如上所述 ,這些喜樹鹼衍生物遭受低溶解度之害。 【發明內容】 因此有需要治療有效地抗癌症的以非喜樹鹼爲主之拓 樸異構酶I抑制劑 。 國際專利申請號PCT/US02/3690 1討論式I之化合物
其被報告具有拓樸異構酶抑制活性。式I化合物爲非喜樹 鹼衍生物’且同樣地’不負擔以喜樹鹼爲主之衍生物的某 些缺點。申請人已發現:式I之化合物抵抗某些特定類型 201038578 的癌症(例如結腸癌、非小細胞肺癌(N S C LC )、黑色素 瘤、NCI-H292肺癌、腎癌、H 1 299肺癌、大腸直腸癌、 子宮頸癌、乳癌、和多發性骨髓瘤)特別有效。特佳化合 物包括8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(叱1二甲胺 基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-n奈啶-6-酮;8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(叱;^-二乙胺基)乙基]-511-二苯並 [。,11]1,6-啱啶-6-酮;及8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲胺基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-u奈啶-6-酮;及 其醫藥上可接受的鹽或前藥。 因此,於一體系中本發明提供一種治療哺乳動物之選 自結腸癌、非小細胞肺癌(NSCLC )、黑色素瘤、NCI-H292肺癌、腎癌、Hl299肺癌、大腸直腸癌、子宮頸癌 、乳癌和多發性骨髓瘤的癌症之方法’其包含將有效量之 式I化合物投藥至哺乳動物:
其中: A和B獨立地爲1''[或CH; W爲N或CH ; R3和R4各自獨立地爲H、( Ci_C6 )烷基、或經取代之 (Κ6)院基,或R3和尺4 一起爲=〇、=S、=NH或 =n-r2 ; -8 201038578 Y和z獨立地爲羥基、(Ci_c6)烷氧基、經取代之( Ci-C6)院氧基' (Ci-C6)院醯氧基、經取代之(c丨-c6 )院醒氧基、-0-P( = 0)(0H)2、或-〇_c( = 〇)NRcRd ;或 Y 和Z與它們所連接之環碳原子一起形成具有從5至7個環 原子之伸烷二氧基環; L爲經一個或更多溶解基取代之-(Cl_c6)烷基; Κ·2爲(Ci-C6)院基或經取代之(c^Cg)院基;及 Q Rc和Rd各自獨立地爲(q-C6 )烷基或經取代之(Cl- C6)烷基;或Rdn Rd與它們所連接之氮—起形成N,_{( c 1 - C 6 )烷基}哌哄、吡咯啶、或哌啶環,該環可任意地經 一個或更多芳基、雜芳基、或雜環取代; 或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 本發明也提供一種用於治療癌症(例如、結腸癌、非 小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、NCI-H292肺癌、腎 癌、H1299肺癌、大腸直腸癌 '子宮頸癌' 乳癌和多發性 ^ 骨髓瘤)之醫藥組成物’其包含式I化合物或其醫藥上可 接受的鹽或前藥及醫藥上可接受的賦形劑。在某些體系中 ’式Ϊ化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5 _[2_ ( 1^,>^-二甲胺基)乙基]-5£1-二苯並[(;,11]1,6-11奈陡-6-酮;8,9-一甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(>},]^-二乙胺基)乙基]_ 511-二苯並[(;,11]1,6-11奈啶-6-酮;或8,9-二甲氧基-2,3-亞甲 一氧基- 5- [2- ( N-甲胺基)乙基]-5H -二苯並[c,h]l,6-n奈陡-6-酮;或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 本發明也提供一種用於預防或治療癌症(例如結腸癌 201038578 、非小細胞肺癌(NSCLC )、黑色素瘤、NCI-H292肺癌 、腎癌、H129 9肺癌、大腸直腸癌、子宮頸癌、乳癌和多 發性骨髓瘤)之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥 〇 本發明也提供一種化合物式I或其醫藥上可接受的鹽 或前藥用於製造有效治療哺乳動物癌症(例如結腸癌、非 小細胞肺癌(NSCLC )、黑色素瘤、NCI-H2 92肺癌、腎 癌、H 1 299肺癌、大腸直腸癌、子宮頸癌、乳癌和多發性 骨髓瘤)之用途。 詳細說明 除非另有說明,否則使用下列定義。 “(C^-C^)院基”表示具有一個或更多(例如)1、2 、3、4、5、或6個碳原子之直鏈和支鏈碳鏈二者,但是 提及個別基團諸如“丙基”只包含直鏈基團,支鏈異構物諸 如“異丙基”被明確地提及。 “經取代之(CMC6)烷基”爲如上述所定義之式(Cl_ Ce)烷基的烷基基團,其中烷基鏈中之—個或更多(例如 1或2個)碳原子已被代獨立地選自_〇_、-S-和NR_之雜 原子替(其中R爲氫或Cl_C6烷基)及/或其中該烷基基 團經從1至5個獨立地選自環烷基、經取代之環烷基、( Ci-C6)烷氧羰基(例如_C〇2Me)、氰基、鹵基 '羥基、 側氧基(=0 )、羧基(COOH ) '芳氧基、雜芳氧基、雜 環氧基 '硝基和-NRaRb的取代基取代,其中Ra和Rb可爲 -10- 201038578 相同或不同且選自氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷 基、環焼基、經取代之環烷基、芳基、雜芳基和雜環。經 取代之(C, -C6 )烷基基團舉例說明爲(例如)基團諸如 經甲基、經乙基、羥丙基、2-胺乙基、3-胺丙基、2-甲胺 基乙基、3 —二甲胺基丙基、2-羧乙基、羥基化烷胺類,諸 如2-羥基胺基乙基、及相似基團。特定經取代之(Cl_c6 )院基基團爲經一個或更多式_NRaRb之取代基取代之( 〇 Cl_C6)院基基團’其中Ra和Rb與它們所連接之氮原子 一起形成含氮雜環。該等雜環的特定例子包括哌畊基、吡 略陡基、哌啶基、嗎福林基、或硫嗎福林基。其他特定經 取代之(C^-Ce)烷基基團爲經一個或更多碳連接的含氧 雜環取代之(Ci-C:6)院基基團。該等氧化雜環的特定例 子爲(例如)四氫呋喃基、四氫哌喃基、丨,4 _二噁院基、 等等。 “(Ci-Ce)烷氧基”係指式(c〗_c6)烷基-〇-的基團, Ο 其中(Ci_C6)院基如本文中所義。特定焼氧基基團包括 (舉例來說)甲氧基'乙氧基' 丙氧基、異-丙氧基、正 丁氧基、三級-丁氧基、二級-丁氧基、正戊氧基、正己氧 基、1,2-二甲基丁氧基、等等。 “經取代之(q-C6)烷氧基,,係指經取代之(Cl_c6) 院基-〇-基團’其中經取代之(Cl_C6)烷基係如上述所 定義。經取代之(C^-C:6)烷氧基舉例說明爲基團諸如〇_ CH2CH2-NRaRb、〇-CH2CH2-CHRaRb、或 0-CH2-CH0H· CH2_OH、等等。特疋經取代之(d-C6)烷氧基基團爲經 -11 - 201038578 一個或更多式-NRaRb之取代基取代之(CrD烷基,其 中Ra和Rb與它們所連接之氮原子一起形成雜環。該等雜 環的特定例子包括哌哄基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福林基 、或硫嗎福林基。其他特定經取代之()烷氧基基 團爲經一個或更多碳連接的含氧雜環取代之院 氧基基團。特定氧化雜環取代基的特定例子爲(例如)四 氫呋喃基、四氫哌喃基、1,4-二噁烷基、等等。該等氧化 雜環的特定例子爲(例如)四氫呋喃基、四氫哌喃基、 1,4-二噁烷基、等等。 “(CrC6 )烷醯氧基”包括(舉例來說)甲醯氧基、 乙醯氧基、丙醯氧基、異丙醯氧基、正丁醯氧基、三級_ 丁醯氧基、二級-丁醯氧基、正戊醯氧基、正己醯氧基、 I,2-二甲基丁醯氧基、等等。
“經取代之()烷醯氧基,,係指,,(Ci-Ce )院醯 氧基基團,其中烷基鏈中一個或更多(例如丨或2)個碳 原子己被獨立地選自-0-、-S-和NR-之雜原子替代(其中 R爲氫或CrC6烷基)及/或其中該烷基基團經取代從i 至5個獨立地選自環烷基、經取代之環烷基、(Ci_C6) 院氧羯基(例如-CC^Me )、氰基、鹵基、羥基、側氧基 (=〇)、羧基(COOH)、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基 、硝基和-NRaRb的取代基,其中Ra和Rb可爲相同或不同 且選自氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、環院基 、經取代之環烷基、芳基、雜芳基和雜環。經取代之( C丨-C6)院醯氧基舉例說明爲基團諸如-〇_C( = 〇)CH2-Nr D ^ a K y -12- 201038578 和o-c( = o)-choh-ch2-oh。特定經取代之 氧基基團爲其中該烷基基團經包含一個或更 環諸如哌哄基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福林 基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,4-二噁烷 之基團。 芳基表示苯基基團或具有約九至十個環 合的雙環碳環基團,其中至少一個環爲芳族 0 包括苯基、茚基和萘基。 雜芳基包含經由包含五或六個由碳和一 自由非過氧化物氧、硫和N ( X)組成群組 成的環原子之單環芳族環的環碳連接之基團 存在或爲H、0、 (C1-C4)烷基、苯基或 衍生自其之約八至十個環原子的鄰位稠合雙 是苯並-衍生物或藉由將伸丙基、三亞甲基 二基團稠合至其上所得者。雜芳基的例子包 Q 唑基、三唑基、三哄基、噁唑基、異噁唑基 噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡畊基、四唑基 其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-哚基、異喹啉基(或其N-氧化物)和喹啉3 化物)。 術語“雜環”係指單價飽和或部份不飽和 團,其至少一個環內包含至少一個雜原子( 雜原子)選自氮(NRX,其中Rx爲氫、院基 團連接點之直接鍵)、硫、磷和氧且其可爲 (G-C6 )烷醯 多氮和氧之雜 基、硫嗎福林 基、等等取代 原子之鄰位稠 。芳基的例子 到四個各自選 之雜原子所組 丨,其中X不 苯甲基、以及 環雜環,特別 、或四亞甲基 括呋喃基、咪 、噻唑基、異 、吡啶基(或 氧化物)、吲 妄(或其N-氧 環狀非芳族基 較佳1至4個 、或於雜環基 單環或多環。 -13- 201038578 該等雜環基團較佳包含從3至10個原子。雜環基團之連 接點可爲碳或氮原子。此術語也包括稠合至芳基或雜芳基 基團之雜環基團,其條件爲連接點係在包含非芳族雜原子 之環上。代表性雜環基團包括(舉例來說)吡咯啶基、哌 啶基、哌哄基、咪唑啶基、嗎福林基、吲哚啉-3-基、2_咪 唑啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、琨啶基等等。 “芳氧基”係指式芳基-〇-之基團,其中芳基如本文中 所義。芳氧基基團的例子包括苯氧基和1-萘氧基。 “雜芳氧基”係指式雜芳基-〇-之基團,其中雜芳基如 本文中所定義。雜芳氧基基團的例子包括3-哌啶氧基( piperidyloxy) 、3-呋喃氧基和4-咪唑氧基。 “雜環氧基”係指式雜環-〇-之基團,其中雜環如本文 中所義。雜環氧基基團的例子包括4-嗎福林氧基和3-四 氫呋喃氧基。 “芳烷基”係指式芳基-(C^-Ce )烷基-之基團,其中芳 基和(Ci-Cs)烷基如本文中所定義。 “雜芳烷基”係指式雜芳基·( )烷基-之基團,其 中雜芳基和()烷基如本文中所定義。 “雜環烷基”係指之基團式雜環-(Ci-Ce )烷基-,其中 雜環和(CKC6 )烷基如本文中所定義。 化合物之“有效量”或“治療有效量”係指化合物提供大 部分病人或個體所要治療或預防效果之無毒但足夠的量。 在治療癌症的情況下,不一定表示不使用毒性藥物’而是 表示提供病人或個體所要預防或治療效果之可容忍且足夠 -14- 201038578 的量之投藥。藥理活性化合物之有效量可視投藥路徑以及 藥物或藥理活性劑投藥之個體的年齡、重量和性別而改變 。熟知該技藝者可藉由考慮到代謝、生物可用率和影響化 合物投藥後的血漿含量之其他因素容易地決定適當有效量 而產生本揭示之利益,該有效量在本文中進一步揭示用於 不同路徑投藥之單位劑量範圍內。 “治療(Treatment) ”或“治療(treating),,係指任何 0 病況、失調或疾病之症狀被改善或者被有益地改變的方式 。在治療本文所揭示的癌症之情況下,該癌症可爲發作、 復發或難以診治的。不需要完全根除病況、失調或疾病。 特別定失調癥狀的改善係指可歸因於或與本發明之治療組 成物的投藥或對應方法和組合治療有關之任何的癥狀減少 ’無論是否永久或暫時的。治療也包含組成物的根據本文 中所揭示之方法的醫藥使用。 “哺乳動物”如使用在本文中包括人類。 Q “前藥”如使用在本文中係指任何當其投藥至生物系 統時’由於自發化學藥反應、酶催化化學藥反應、光解作 用及/或代謝化學反應而產生藥物物質,也就是式I之活 性成分或其鹽之化合物。前藥因此爲一種治療活性化合物 之經修正的類似物或潛伏形式。 “溶解基Rz”爲:相較於缺乏R取代基的對應化合物 ’其增加式VI化合物之水溶解度之取代基。溶解基的例 子包括獨立地選自經取代之(Ci-Ce )烷基、(Cl_C6 )烷 氧羰基(例如-C Ο 2 M e )、氰基、鹵基、羥基、側氧基 ( -15- 201038578 =0)、羧基(COOH)、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、 硝基和-NRaRb的取代基,其中^和Rb可爲相同或不同且 選自氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、環院基、 經取代之環烷基、芳基、雜芳基和雜環。 特定R!基團舉例說明爲(例如)基團諸如經甲基、 羥乙基、羥丙基、2-胺乙基、3-胺丙基、2-甲胺基乙基、 3-二甲胺基丙基、2-羧基乙基' 羥基化烷胺類,諸如2_經 基胺乙基、等等。其他特定Ri基團爲經一個或更多式_ NRaRb之取代基取代之(Κ6)烷基基團,其中1和Rt 與它們所連接之氮一起形成含氮雜環,或經一個或更多含 氧雜環取代之(C^-C:6)烷基基團。該雜環之特定例子包 括吡哄基、吡咯啶基、嗎福林基、或硫嗎福林基。其他 Ri基團爲經一個或更多包含碳鍵結之氧的雜環取代之( Ci-C6)院基基團。該氧化雜環之特定例子爲(例如)四 氫呋喃基' 四氫峨喃基、1,4 -二噪院基、等等。 下列基團、取代基和範圍之特定和特定値只爲了說明 :它們不排除在基團和取代基定義範圍內的其他定義値或 其他値。 具體地’ (C〗-C6)烷基可爲甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異-丁基、二級-丁基、戊基、3-戊基、或己 基。 具體地,(CrC6)烷氧基可爲甲氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、丁氧基、異-丁氧基、二級-丁氧基、戊 氧基、3-戊氧基、或己氧基。 -16- 201038578 A之一特定値爲CH。 A之另一特定値爲N。 B之一特定値爲N。 B之另一特定値爲CH。 W之一特定値爲N。 W之另一特定値爲CH。 Y之一特定値爲OH。 Q Y之另一特定値爲烷氧基。 Y之另一特定値爲-〇CH3。 Y之另一特定値爲經取代之烷氧基。 Y之另一特定値爲-OCH2CH2OH。 Y之另一特定値爲-och2ch2och2oh。 Y 之另一特定値爲- o- ch2-choh-ch2-oh。 Y之另一特定値爲-〇-CH2CH2-NRaRb,其中Ra和Rb 爲氫或(C^-Ce )烷基。 Q Y之另一特定値爲-〇-CH2CH2-NRaRb,其中Ra和Rb 與它們所連接之氮一起形成哌哄基、吡咯啶基、哌啶基、 嗎福林基、或硫嗎福林基環。 Y 之另一特定値爲-0-C( = 0)CH2-NRaRb。 Y 之另一特定値爲- 〇-c( = o)-choh-ch2-oh。 Y之另一特定値爲經一個或更多四氫呋喃基、四氫哌 喃基、或1,4-二噁烷基環取代之烷基。 Y 之另一特定値爲-〇-C( = 0)CH2-NRaRb。 z之一特定値爲OH。 -17- 201038578 Z之另一特定値爲(CrC^)烷氧基。 z之另一特定値爲〇CH3。 z之另一特定値爲經取代之((:,-(:6 )烷氧基。 Z之另一特定値爲- OCH2CH2OH。 z之另一特定値爲- och2ch2och2ch3。 z 之另一特定値爲- o- ch2-choh-ch2-oh。 Z之另一特定値爲-0-CH2CH2-NRaRb,其中Ra和Rb 爲鹵素或(Ci-Ce)院基。 Z之另一特定値爲-0-CH2CH2-NRaRb,其中Ra和Rb 與它們所連接之氮一起形成哌畊基、吡咯啶基、哌啶基、 嗎福林基、或硫嗎福林基環。 z 之另一特定値爲- o-c( = o)-choh-ch2-oh。 Z之另一特定値爲經一個或更多四氫呋喃基、四氫哌 喃基、或I,4-二噁烷基環取代之(C^Ce)烷基。 Z 之另一特定値爲- 0-C( = 〇)CH2-NRaRb。 R;和IU之一特定値爲Η。 R3和R4 —起之另一特定値爲=〇。 R3和R4 —起之另一特定値爲=S。 尺3和R4 —起之另一特定値爲=NH。 R3和R4 —起之另一特定値爲=N-R2。 R3和R4 —起之另一特定値爲=N-R2,其中R2爲(C,- C6 )烷基。 R3和R4 —起之另一特定値爲=N-R2,其中R2爲經取 代之(C^-Ce )烷基。 -18- 201038578 R3之另一特定値爲Η和R4爲(C^-Ce)烷基。 R3之另一特定値爲Η和R4爲經取代之(C^-Ce )烷 基。 R3之另一特定値爲(Κ6)烷基和R4爲經取代之( c i - C 6 )烷基。 R3和R4之另一特定値爲經取代之(Ci-Ce )烷基。
Ri之一'特疋値爲2 -經乙基。 I之另一特定値爲2-胺乙基。 1^之另一特定値爲2-(N,N’-二甲胺基)乙基。 1之另一特定値爲2-(N,N’-二乙胺基)乙基。
Ri 之另一特定値爲式-CH2-CH2-N(-CH2-CH2-〇H)2 之 2- ( Ν,Ν’-二乙醇胺基)乙基。 尺!或R2之另一特定値爲經一個或更多羥基、锍基、 羧基、胺基、哌哄基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福林基、硫 嗎福林基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、或1,4-二噁烷基基 團取代之(C^CU)烷基。 1或R2之另一特定値具有從2至4個碳原子且經一 至二個選自羥基、锍基、羧基、胺基、哌哄基、吡咯啶基 、哌啶基、嗎福林基、硫嗎福林基、四氫呋喃基、四氫哌 喃基、或1,4-二噁烷基之基團取代之(Ci-G)烷基。
Ri或R2之另一特定値爲-CH2CH2-NRaRb,其中Ra和 Rb爲氫或(Cf-C^)院基。 或R2之另一特定値爲-CH2CH2-NRaRb ’其中Ra和 R b與它們所連接之氣一起形成哌哄基、耻略11定基、哌π定基 -19- 201038578 、嗎福林基、或硫嗎福林基環。 一特定式(I)化合物爲化合物11,12-二氫-2,3-二甲 氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(二甲胺基)乙基]-5,6,11-三 吖筷-12-酮、或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 一特定式(I )之化合物爲式Π之化合物:
一特定式(I )之化合物爲式IΠ之化合物:
另一特定式I化合物爲式IV之化合物:
另一特定式I化合物爲式V之化合物: -20- 201038578
另一特定式I化合物爲式VII之化合物:
另一特定式I化合物爲式VIII之化合物 CH30
Rs \ VIII 0 另一特定式I化合物爲式IX之化合物: -21 - 201038578
另一特定式I化合物爲任何呈醫藥上可接受的鹽之上 述式II-IX化合物。可用於本揭示之治療癌症(例如結腸 癌、非小細胞肺癌(NSCLC )、黑色素瘤、NCI-H292肺 癌、腎癌、H 1 299肺癌、大腸直腸癌、子宮頸癌、乳癌和 多發性骨髓瘤)之方法和對應醫藥組成物的特定化合物包 括8,9 -二甲氧基-2,3 -亞甲二氧基_5-[2- ( N,N-二甲胺基) 乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-i•奈啶-6-酮;8,9-二甲氧基-2,3-亞 甲二氧基-5-[2- ( N,N-二乙胺基)乙基]-5H-二苯並 [c,h]l,6-a奈啶-6-酮;及8,9 -二甲氧基-2,3 -亞甲二氧基- 5-[2-(N-甲胺基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮;及 其醫藥上可接受的鹽或前藥。己發現爲特別有效抗結腸癌 細胞和多發性骨髓瘤細胞的特定式VI化合物爲8,9 -二甲 氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(]^-甲胺基)乙基]-5?1-二苯並 [c,h]l,6-嘌啶-6-酮 (2);或其醫藥上可接受的鹽或前藥 〇 在本發明一體系中’該癌症爲結腸癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、子宮頸癌、乳癌、或多發性骨髓瘤。 在本發明一體系中,該癌症爲黑色素瘤、NCI-H292 肺癌、直腸癌、H1299肺癌、或大腸直腸癌。 在本發明一體系中’該癌症爲非小細胞肺癌、黑色素 -22- 201038578 瘤、肺癌、或腎癌。 在本發明一體系中,該癌症爲結腸直腸癌 '子宮頸癌 或乳癌。 式I化合物可如國際專利申請號PCT/US02/3690 1中 所述製備’該申請案之全文特此以引用方式合倂於本文中 〇 在其中化合物爲足以形成穩定無毒酸或鹼鹽的驗性或 q 酸性之情形中,化合物以鹽之投藥可爲適當的。醫藥上可 接受的鹽之例子爲與形成生理上可接受的陰離子之酸類所 形成之有機酸加成鹽,例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙 酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲 酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。也 可形成無機鹽類,包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫 鹽和碳酸鹽。 醫藥上可接受的鹽類可使用該技藝中所熟知的標準步 Q 驟獲得,例如藉由使鹼性足夠的化合物諸如胺與產生生理 上可接受的陰離子之適當酸反應。也可製造羧酸之鹼金屬 (例如鈉、鉀或鋰)、或鹼土金屬(例如鈣)鹽類。 本揭示之組成物可以習知方式使用一種或更多醫藥上 可接受的載體或賦形劑調配。醫藥上可接受的載體可爲任 何該等在該技藝中已知的載體,包括該等在(例如)
Remington’s Pharmaceutical Sciences ( Mack 出版公司, (A. R. Gennaro編輯,1985)中所揭示者。本揭示化合 物之醫藥組成物可以該技藝中已知的習知方式製備,包括 -23- 201038578 例如,混合至少一種本揭示化合物與醫藥上可接受的載體 0 本揭示化合物也可根據該技藝一般人士所熟知的方法 調配成持續遞送。該等調配物的例子可爲發現於美國專利 第 3,119,742 、 3,492,397 、 3,538,214 、 4,060,598 和 4,173,626 號中。 因此,該揭示之活性化合物可調配用於口服、含服、 鼻內、腸胃外(例如、靜脈內、肌內或皮下)、直腸、於 適合藉由吸入或通氣投藥之形式投藥、或活性化合物可調 配用於局部投藥。 因此,本發明化合物可與醫藥上可接受的媒液諸如惰 性稀釋劑或可吸收食用載體組合而全身性投藥,例如,口 服投藥。它們可裝入硬或軟殼明膠膠囊、可壓成錠劑、或 可直接倂入病人之食物中。關於口服治療性投藥,活性化 合物可合倂一種或更多賦形劑且使用於吞嚥錠劑、口腔錠 、片劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片、等等之形式 。該等組成物和製劑應包含至少〇. 1 %之活性化合物。當 然組成物和製劑之百分比可改變且可方便地介於所給單位 劑量形式之重量的約2至約6 0 %之間。在該等治療有效 之組成物中活性化合物之量致使獲得有效含量。 錠劑、片劑、藥九、膠囊、等等也可包含下列:黏合 劑諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠;賦形劑諸如 磷酸二鈣;破碎劑諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸等等 :潤滑劑諸如硬脂酸鎂;及甜味劑諸如蔗糖、果糖、乳糖 -24 - 201038578 4. 或阿斯巴甜或可添加調味劑諸如薄荷、冬青油、或櫻桃調 味料。當單位劑量形式爲膠囊時,除了上述類型之物質外 ,其可包含液體載體,諸如植物油或聚乙二醇。可存在各 種其他物質作爲塗層或者改良固體單位劑型之物理形式。 例如,錠劑、藥九、或膠囊可用明膠、蠟、蟲膠或糖等等 塗布。糖漿或酏劑可包含活性化合物、蔗糖或果糖作爲甜 味劑、對羥苯甲酸甲基和丙基酯作爲防腐劑、染料和調味 Q 料諸如櫻桃或甜橙口味。當然,任何使用於製備任何單位 劑型之物質應爲醫藥上可接受的且實質上無毒的。使用之 量爲實質上無毒。除此之外,活性化合物可合併於緩釋製 劑和裝置中。 活性化合物也可藉由輸注或注射而靜脈內或腹膜內投 藥。活性化合物或其鹽之溶液可製備於水中,視需要地與 無毒界面活性劑混合。分散液也可製備於甘油、液體聚乙 二醇類、甘油三乙酸酯及其混合物中及於油中。在平常儲 Q 藏和使用條件下,這些製劑包含防腐劑以防止微生物生長 〇 適合於注射或輸注之醫藥劑型可包括包含活性成分之 滅菌水溶液或分散液或適合臨時製備滅菌可注射或輸注( infusible)溶液或分散液之滅菌粉末,視需要裝入脂質體 中。在所有情形中,最終劑型必須滅菌、在製造和儲存條 件下爲流體和安定。液體載體或媒液可爲溶劑或液體分散 介質’包含(例如)水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙 二醇、液體聚乙二醇類等等)、植物油 '無毒甘油酯,和 -25- 201038578 其適當混合物。適當流動性可(例如)藉由脂質體的形成 、在分散液之情形中藉由維持所要粒徑或藉由使用界面活 性劑維持。微生物之作用的預防可藉由各種抗細菌和抗真 菌劑(例如)對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、山梨酸、乙 汞硫柳酸鈉、等等進行。在許多情況中,較佳者將爲包括 等滲劑(例如)糖、緩衝劑或氯化鈉。可注射組成物之延 長吸收可藉由使用延遲吸收之試劑(例如)單硬脂酸鋁和 明膠的組成物進行。 減菌可注射溶液係藉由將所要量之活性化合物與各種 列舉於上之其他成分合倂於適當溶劑中,接著過濾減菌而 製得。在用於製備減菌可注射溶液之減菌粉末的情況中, 特定製備方法爲真空乾燥和凍乾技術,其產生活性成分加 上任何存在於先減菌-過濾溶液中之額外所要成分的粉末 0 對於局部投藥,本發明化合物可以純形式施用,也就 是,當它們爲液體時。然而,一般希望以與皮膚學上可接 受的載體(其可爲固體或液體)組合之組成物或調配物將 它們投藥至皮膚。 有效固體載體包括細顆粒固體諸如滑石、黏土、微晶 纖維素、矽石、氧化鋁、等等。有效液體載體包括水、醇 類或二醇類或水-醇/二醇摻合物,本發明化合物可以有效 含量溶解或分散於其中,視需要在無毒界面活性劑的幫助 下。可添加佐劑諸如香料和額外抗菌劑以將給定用途之性 質最佳化。所得液體組成物可從吸收墊施用、用以浸漬繃 •26- 201038578 象 帶和其他敷料、或使用泵型或煙霧劑噴射器噴灑在罹患區 域上。 增稠劑諸如合成聚合物、脂肪酸類、脂肪酸鹽類和酯 類、脂肪醇類、改良纖維素或改良礦物物質也可與液體載 體一起使用以形成塗醬、凝膠、軟膏、肥皂、等等,直接 地施用於使用者的皮膚。 可用以將式I化合物遞送至皮膚之有效皮膚用組成物 的例子爲該技藝已知的;例如,參見Jacquet等人(美國 專利第4,608,3 92號)、Geria (美國專利第4,9 9 2,4 7 8 號)'Smith 等人(美國專利第 4,559,157號)和 Wortzman (美國專利第 4,820,508 號)。 式I化合物之有效劑量可藉由以動物模式比較其體外 活性和活體內活性而測定。在老鼠和其他動物中外推至人 類有效劑量的方法爲該技藝已知的;例如,參見美國專利 第 4,938,949 號。 Q 通常,式I化合物在液體組成物(諸如洗劑)中之濃 度將從約0.1-25重量- %,較佳從約0.5-10重量-%。在 半固體或固體組成物諸如凝膠或粉末中之濃度將爲約0.1-5重量- %,較佳約0.5-2.5重量-%。 化合物、或其活性鹽或衍生物用於治療所需之量將不 只隨所選擇之特定鹽改變也隨投藥路徑、要治療的病症之 性質和病人之年齡和情況而改變且最後地將隨巡診醫師或 臨床醫生的意見改變。 然而,一般,適當劑量將於從約0.5至約1〇〇毫克/ -27- 201038578 公斤之範圍’例如’每天從約10至約75毫克/公斤之體 重,諸如每天接受者之每公斤體重3至約50毫克’較佳 在6至90毫克/公斤/天之範圍,最佳在15至60毫克/公 斤/天之範圍。 化合物可方便地以單位劑型投藥;例如,每單位劑型 包含5至1000毫克,方便地1〇至750毫克’最方便地, 50至500毫克之活性成分。 理想上,該活性成分應投藥以達成從約0.5至約75 #M,較佳地約1至50//M,最佳地約2至約30yM的活 性化合物之峰血漿濃度。此可藉由例如活性成分的0.05 至5 %溶液之靜脈內注射,視需要地於鹽水中,或以包含 約1-100毫克的活性成分之大九藥口服投藥達成。所要血 液含量可藉由提供約0.01-5.0毫克/公斤/小時之連續輸注 或藉由包含約0.4-15毫克/公斤活性成分(等)之間歇輸 注維持。 所要劑量可方便地以單一劑量呈現或以分開劑量投藥 於適當間隔,例如如每天二、三、四或更多次分劑量。分 劑量本身可較進一步分成(例如)許多的不連續零散地間 距投藥;諸如從吹入器多次吸入或藉由數滴施用於眼睛內 【實施方式】
測試A 使用國家癌症硏究所(美國)的DTP抗癌藥物硏發 -28- 201038578 計劃之60井篩選分析評估化合物抑制癌細胞生長的能力 。得自此分析之白血病(leukemia)細胞系RPMI-8266和 結腸癌細胞系HT29和HCT-1 16的結果顯示於下。 細胞系 GI5〇 TGI L C 5 ο RPMI-8226 1.00x1 〇'8 1.00x1 Ο·4 1.00x1 ο.4 HT29 1.30x1 0'8 3.21Χ10'6 1 _46χ 1 Ο·5 HCT-116 1 .00x1 0'8 化合物抑制癌細胞生長之能力也可如下列測試B中所 述評估。
測試B 對於人類腫瘤細胞CFU分析,生長成單層之細胞系 ,MDA-MB-231、HCT116、HT29、NCI-H460、KB3-1 和 KBV-1係在補充5%胎牛血清(Invitrogen/Gibco,格蘭島 ,NY)之 RPMI 培養基(Invitrogen/Gibco,格蘭島,NY )中生長。RPMI-8 226細胞系生長於懸浮液中。 對於人類腫瘤細胞CFU分析,RPMI-8226細胞系係 在補充10%胎牛血清之DMEM-F12培養基的0.35%瓊脂 (其在補充10%胎牛血清之DMEM-F12培養基中的〇·5% 瓊脂層上)中生長。 對於實驗,將人類腫瘤細胞(1x103)在6-井盤中平 盤培養(plated)於補充5%或10%胎牛血清之培養基中 。以在涵蓋5個對數之半對數間隔的涵蓋從0.01至1〇〇 -29 - 201038578 奈莫耳範圍之濃度測試化合物以及未治療對照組井。 在以後的實驗中,一些情形改進濃度範圍以集中在反 應曲線內所感興趣的區域。各化合物濃度係以完全一樣的 兩個井測試。將培養物在5 %二氧化碳平衡空氣之濕化氛 圍中於37 °C連續暴露7-9天。各實驗獨立進行三次。菌 落定義爲包含30個或更多細胞之群。 對於單層培養物,藉由用預調配之結晶紫溶液( Fisher Cat # 29 1 -472 )染色使菌落看得見,該結晶紫溶液 包含0.41%結晶紫、12%乙醇平衡去離子水。爲了看得見 結腸菌落,藉由吸出移除培養基;用磷酸鹽緩衝鹽水沖洗 單層一次,該鹽水藉由吸出移除。將三滴結晶紫溶液加至 各井且將6-井盤旋轉以使結晶紫溶液覆蓋各井之表面面 積。5分鐘暴露時間之後,用磷酸鹽緩衝鹽水沖洗該等井 二次且和看得見結腸菌落。 各化合物對於各人類腫瘤細胞系之IC5G和IC9Q値和 95 %信賴區間係以非線性回歸分析使用 Xian-Jie YU, Senior Biostatistician ( Stability & Statistics Department, Genzyme Corporation, Framingham, M A )之 SAS 8.2 版決 定。該等値以奈莫耳濃度方式表示爲具有下限和上限95 %信賴區間之平均値。 在此分析中評估下列化合物1 - 4以及7 -乙基_ 1 0 -羥 基-喜樹鹼(SN-38,一種有效的拓樸異構酶)和拓撲替康 (topotecan) 。 -30- 201038578
如下表中所示,化合物1、2、3、和4對人類腫瘤細 胞爲有效的細胞毒性劑。暴露於化合物以符合有效抑制關 鍵分子目標的方式產生細胞的指數殺死。使用所測試之六 種化合物全部,輕而易舉地達成殺死50%和90%之細胞 的濃度。六種化合物之人類腫瘤細胞IC5Q和IC9G値及下 限和上限95 %信賴區間係以下列奈莫耳濃度顯示。 IC5Q値nM ( 95%下限和上限信賴區間) 化合物 MDA-MB-231 人類乳癌 HCT116 人類結腸癌 ΗΤ29 人類結腸癌 RPMI-8226 人類多發性骨髓瘤 2 0.2(0.1-0.3) 0.9(0.5-1.4) 0.15 (0.1 -0.3) 0.2(0.13-0.3) 1 0.3(0.2-0.6) 1.7(1.4-2.2) 13(1.1-1.6) 1.8(1.4-2.2) 3 0.5(0.3-0.9) 0.4(0.3-0.6) 0.5(0.4-0.6) 0.7(0.6-0.8) 4 0.3 (0.2 -0.5) 1.2(1.1 -1.3) 0.5 (0.4 -0.7) 0.4(0.3-0.5) SN-38 0.7(0.5-0.9) 2.7(2.4-3.2) 0.5(0.4-0.7) 0.9(0.7-1.1) 拓撲替康 5.6(4.6-7.2) 8.5(6.7-1.1) 2.9(2.2-3.9) 12.7(10.7-15.5) -31 - 201038578 IC5Q値nM ( 95%下限和上限信賴區間) 化合物 NCI-H460 人類 非小細胞肺癌 KB3-1 HeLa人類 子宮頸癌 KBH5.0 BCRP+KB3-1 亞系 KB-V1 MDR1+KB3-1 亞系 2 1.2(0.9-2.2) 1.7(1.3-2.5) 1.0(0.6-1.7) 2.0(1.3-3.1) 1 2.3(1.3-4.0) 1.5(1.1-2.3) 1.8(1.2-2.8) 1.8(1.2-2.9) 3 0.9(0.7-1.2) 0.8(0.6-1.1) 0.6(0.4-1.1) 0.6(0.4-1.1) 4 3.4(2.0-5.0) 1.0(0.6-1.7) 1.3(1.0-1.8) 1.4(1.1-2.0) SN-38 4.7(3.5-6.5) 5.3(2.8-11.4) 6.1(4.4-8.8) 15(11.1-21.4) 拓撲替康 18.2(9.5-36.3) 32.7(18.8-61.6) 32.0(23.7-44.2) 75(45.7-133.4) IC9D 値 nM ( 95% 下 R 艮和上限信1 氧區間) 化合物 MDA-MB-231 人類乳癌 HCT116 人類結腸癌 ΗΤ29 人類結腸癌 RPMI-8226 人類多發性骨髓瘤 2 0.7 (0.5 -0.9) 2.8(1.3-4.7) 0.9(0.5-1.2) 0.8(0.63-1.0) 1 1.2 (0.7-1.7) 5.6 (4.2 -7.0) 4.3 (3.4 -5.1) 5.8 (4.5 -7.0) 3 0.9 (0.5-1.4) 1.7(1.1-2.2) 1.5(1.2-2.0) 2.5 Ρ.2 -3.0) 4 1.0(0.6-1.3) 4.4(4.0-5.1) 1.9(1.3-2.2) 1.5 (1.0-1.9) SN-38 2.0(1.5-2.5) 8.4 (7.1-9.8) 1.8(1.2-2.3) 3.0 (2.4 -3.6) 拓撲替康 19.5(15.0-24.0) 26.3 (19.3-33.1) 11.2 (8.0-14.1) 43.2 (34.7-51.3) -32- 201038578 IC9Q 値 ΠΜ ( 95% 下 Ρ 艮和上限信賴區間) 化合物 NCI-H460 人類 小細胞肺癌 ΚΒ3-1 HeLa人類 子宮頸癌 ΚΒΗ5.0 BCRP+KB3-1 亞系 KB-V1 MDR1+KB3-1 亞系 2 5.0 (2.5-7.0) 7.7 (6.0 -9.1) 3.0 (2.0 -6.0) 8.3 (6.0-10.1) 1 '6.2 (2.9-9.1) 5.2 (3.2 -7.2) 5.8 (3.5 -8.0) 5.7 (3.2 -7.2) 3 3.0 (2.1-4.0) 2.8 (2.2 -4.3) 2.3(1.2-3.2) 2.8 (2.0 -5.0) 4 11.0 (6.3-15.0) 4·(Η2·1-6·8) 6.0 (3.5 -7.4) 6.9 (4.6-8.1) SN-38 13.3 (9.0-17.4) 19.1 (8.0-30.5) 18.8 (12.2-25.1) 55 (37.2-72.4) 拓撲替康 52.5 (21.4-83.2) 107.2 (50.7-162.2) 114.8 (78.5-147.9) 257 (128.8-384.6) Ο 代表性化合物之活性以下述腫瘤異體移植模式評估。 化合物2檸檬酸鹽對抗HCT-116人類結腸腫瘤異種 移植模式 硏究目的:本硏究之目的是測定化合物2檸檬酸鹽和 實驗化合物抗HCT-1 16人類結腸腫瘤異種移植模式的療 效。伊立替康用作正對照組。 〇 物質和方法: 測試和對照組項目調配物製備:在每天劑量時,將測 試項目,化合物2檸檬酸鹽稱重且溶解在適當體積之 D5W中。在每天劑量時藉由用適當體積之D5W稀釋伊立 替康儲備溶液製備正對照組項目(伊立替康)劑量溶液。 將1 〇毫升/公斤劑量體積投藥至所有動物。 異種移植物:將雄性裸(nu/nu )鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的HCT-1 16 人類結腸腫瘤之片段。腫瘤植入時,該等小鼠約4週大且 -33- 201038578 重18-20克。當腫瘤大小爲22〇-23 5毫米3時(植入後1 1天 ),將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程:在第1 1天開始,將8隻雄性裸( nu/nu )鼠組以qod X每週3次經2次循環劑量時程IV投 藥於〇 (未治療對照組)、〇 (媒液對照組)、1.36、2.72 、或5.44毫克/公斤/天(4.1、8.2、或16.3毫克/米2)之 化合物2檸檬酸鹽。將另一組8隻雄性裸(nu/nu )鼠以 q4d X 3劑量時程IV投藥於60毫克/公斤/天劑量之伊立 替康,正對照組。 體重:在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重(只爲了 劑量計算目的)且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點:每週測量腫瘤體積二次。評估 小鼠之二個腫瘤生長終點' 百分比TGI ( T/C% )和TGD (T-C天)與對應ILS。 結果:於1 .30和2.72毫克/公斤/天之化合物2檸檬 酸鹽產生低和中等TGI活性(T/C = 45.0%和33.2% ,分 別地)。在第二個評估點’於低劑量之化合物2檸檬酸鹽 產生對應於1 ·6-倍ILS之低TGD活性(T-C = 1 8天)。 中劑量顯示對應於> 2 · 2 -倍IL S之高T G D活性(T G D = >34天)。在硏究結束時,第62天,50%的該等鼠爲倖 存者。高劑量之化合物2檸檬酸鹽(5·44毫克/公斤/天) ,產生> 3 0 % 失重和5 / 8毒性死亡。 伊立替康顯示中等TGI活性(τ/C% = 3 9.2%)和 對應於1.5 -倍ILS之臨界低TGD活性(T-C = 14天)。 -34- 201038578 此藥劑於測試之劑量含量耐受性良好。以TGI和腫瘤生長 延遲作爲證明,化合物2檸檬酸鹽顯示抗HCT-1 16人類 結腸腫瘤異種移植模式之活性。化合物2檸檬酸鹽優於對 照組伊立替康(參見圖1)。 化合物2檸檬酸鹽對抗NC 1-460人類非小細胞肺癌異種移 植模式 硏究目的:本硏究之目的是測定化合物2檸檬酸鹽抗 NC 1-460人類非小細胞肺癌異種移植模式的療效。多西他 賽(D 〇 c e t a X e 1 )用作正對照組。 測試和對照組項目調配物製備:在每天劑量時,將測 試項目,化合物2檸檬酸鹽稱重且溶解在適當體積之 D5W中。將正對照組項目,多西他賽稱重且溶解在適當 體積之乙醇中,和一旦成溶液,加適當體積的 CremophorEL和鹽水以產生溶液。將10毫升/公斤劑量體 積投藥至所有動物。 物質和方法: 異種移植物:將雄性裸(nu/nu )鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的NCI-H460人類非小細胞腫瘤之片段。腫瘤植入時,該等小鼠 約4週大且重20-25克。當腫瘤大小爲195-221毫米3時( 植入後10天),將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程:在第10天開始,將8隻雄性裸( -35- 201038578 nu/nu )鼠組以qod x每週3次經2次循環劑量時程IP投 藥於〇 (未治療對照組)、0 (媒液對照組)、0 · 6 8、 1_36、或2.72毫克/公斤/天(2.0、4.1、或1.36毫克/米2 )之化合物2檸檬酸鹽。將另一組8隻雄性裸(nu/nu ) 鼠以q4d X 3劑量時程IV投藥於20毫克/公斤/天劑量之 多西他賽。 體重:在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重(只爲了 劑量計算目的)且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點:每週測量腫瘤體積二次。評估 小鼠之二個腫瘤生長終點、百分比TGI ( T/C% )和TGD (T-C天)與對應ILS。 結果和結論:化合物2檸檬酸鹽只有於2.72毫克/公 斤/天劑量顯示抗NCI-H4 60人類非小細胞肺癌異種移植模 式之活性。化合物2檸檬酸鹽於2.72毫克/公斤/天顯示中 等TGI活性(T/C = 3 5.1% )和對應於2.0-倍ILS之高 TGD活性(T-C = 24天)。所有的劑量耐受性良好具$20 %失重且沒有毒性死亡。 多西他賽用作正對照組且顯示中等T G I活性(T / C = 22.7%)和中等TGD活性(T-C =21天)。於20毫克/公 斤/天,此劑量產生過度失重(> 20%),在第25天達到 26·4%之最大失重。儘管嚴重失重,但沒有毒性死亡和動 物在13天內恢復失重。測試化合物証明有效抗NCI-H460 人類非小細胞肺癌異種移植模式。當相較於多西他賽時, 化合物2檸檬酸鹽証明稍優(參見圖2 )。 -36 · 201038578 化合物2檸檬酸鹽於N CI - Η 4 6 0人類非小細胞肺癌異種移 植模式中之比較劑量時程硏究 硏究目的:本硏究之目的是測定化合物2檸檬酸鹽以 三種劑量時程投藥之抗NCI-H460人類非小細胞肺癌異種 移植模式的效力。伊立替康用作正對照組。 測試和對照組項目調配物製備:在每天劑量時,將測 0 試項目,化合物2檸檬酸鹽稱重且溶解在適當體積之 D5W中。用D5W從儲備溶液使正對照組項目,伊立替康 恢復至適當濃度。將1 〇毫升/公斤劑量體積投藥至所有動 物。 物質和方法: 異種移植物:將雄性裸(nii/nu)鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的NCI-〇 H460人類非小細胞腫瘤之片段。腫瘤植入時,該等小鼠 約5週大且重22-25克。當腫瘤大小爲20 7-2 1 9毫米3時( 植入後1 〇天),將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程:在第1 0天開始,將9隻雄性裸( nix/nu )鼠組以IP投藥於〇 (未治療對照組)、〇 (媒液對 照組)、和2.72毫克/公斤/天(8.2毫克/米2/天)之化合 物2棒檬酸鹽,q〇d X每週3次經2次循環劑量時程; 3.27毫克/公斤/天(9.8毫克/米2/天)使用qd X 5劑量時 程;或4·90毫克/公斤/天(14.7毫克/米2/天)使用q4d
X -37- 201038578 5劑量時程。將另一組9隻雄性裸(nu/nu )鼠以IP投藥 於60毫克/公斤/天劑量之伊立替康,使用q4d X 3劑量 時程和使用qod X每週3次經2次循環劑量時程。 體重:在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重(只爲了 劑量計算目的)且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點:每週測量腫瘤體積二次。評估 小鼠之二個腫瘤生長終點、百分比TGI ( T/C% )和TGD (T-C天)與對應ILS。 結果和結論:化合物2檸檬酸鹽顯示活性抗N CI -H460人類非小細胞肺癌異種移植模式。使用q〇d X每週 3次經2次循環和qd X 5劑量方案投藥之化合物2顯示 中等TGI活性(T/C = 17.4-25.8%)和對應於2.5-3.1-倍 ILS之高TGD活性(T-C = 29-42天)。所有劑量的耐受 性良好,除了使用q4d X 5時程投藥於4.90毫克/公斤/天 之化合物2檸檬酸鹽以外。此組於第34天經歷24.2 %的 最大失重,其於硏究終止時不完全地恢復。 伊立替康用作正對照組且使用q4d X 3的實驗室標準 時程,和模擬測試化合物的時程,q〇d X每週3次經2次 循環進行測試。使用q4d X 3時程之伊立替康投藥顯示中 等TGI活性(T/C = 3 5.8% )和對應於1 .7-倍 ILS之中 等TGD活性(T-C = 14天)。使用q〇d X每週3次經2 次循環時程,伊立替康顯示中等TGI活性(T/C = 19.0% )和對應於2.5-倍ILS之高TGD活性(T-C = 29天)。 二時程的耐受性良好。如由TGI和腫瘤生長之延遲證明’ -38- 201038578 在NCI-H460人類非小細胞肺癌異種移植模式中所有治療 組具有良好抗腫瘤活性。當相較於伊立替康時,化合物2 檸檬酸鹽具有類似的活性至略優的活性(參見圖3)。 化合物2檸檬酸鹽對抗HT-29人類結腸腫瘤模式 硏究目的:本硏究之目的是測定化合物2檸檬酸鹽和 其他實驗化合物抗HT-29人類結腸腫瘤異種移植模式的效 0 力。伊立替康用作正對照組。 測試和對照組項目調配物製備:在每天劑量時,將測 試項目,化合物2檸檬酸鹽稱重且溶解在適當體積之 D5W中。用適當體積之D5W使正對照組項目,伊立替康 從儲備溶液還原至適當濃度。將10毫升/公斤劑量體積投 藥至所有動物。 異種移植物:將雄性裸(nu/nu )鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的HT-29人 Q 類結腸腫瘤之片段。腫瘤植入時,該等小鼠約5週大且重 20-22克。當腫瘤大小爲205 -23 0毫米3時(植入後18天) ,將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程:在第1 8天開始,將9隻雄性裸( nu/nu )鼠組以qod X每週3次經2次循環劑量時程IP投 藥於〇 (未治療對照組)、0 (媒液對照組)、1.36、2.72 、或4.08毫克/公斤/天(4.1、8.2、12.2毫克/米2/天)之 化合物2檸檬酸鹽。將另一組9隻雄性裸(nu/nu )鼠以 q4d X 3 IV投藥於60毫克/公斤/天劑量之伊立替康。 -39- 201038578 體重:在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重(只爲了 劑量計算目的)且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點:每週測量腫瘤體積二次。評估 小鼠之二個腫瘤生長終點、百分比TGI ( T/C% )和TGD (T-C天)與對應ILS。 結果和結論:化合物2檸檬酸鹽於2.72和4.08毫克/ 公斤/天之劑量顯示活性。當相較於未治療對照組時,投 藥於2.72毫克/公斤/天之化合物2檸檬酸鹽產生低TGI 活性(T/C = 5 0.1 % )和16天之TGD。雖然此劑量產生 腫瘤生長之延遲,但與對照組的差異實質上不足以被認爲 是有效的。4.08毫克/公斤/天之高劑量產生中等TGI活性 (T/C =18.9% )及對應於1.7-倍 ILS之臨界中劑量TGD 活性(T G D = 3 1天)。化合物2檸檬酸鹽於所測試之劑 量含量的耐受性良好。 伊立替康顯示低TGI (T/C = 52.7% )且沒有觀察到 TGD。伊立替康於測試之劑量含量的耐受性良好。化合物 2檸檬酸鹽有效抗HT-29人類結腸異種移植物系。當與伊 立替康比較時’化合物2檸檬酸鹽之活性略優(參見圖4 化合物2檸檬酸鹽對抗NCI-H460人類非小細胞肺癌異種 移植模式 硏究目的:本硏究之目的是測定化合物2檸檬酸鹽抗 NCI-H460人類非小細胞肺癌異種移植模式的效力。培美 -40- 201038578 曲塞(pemetrexed)、拓撲替康和順鉑(cisplatin)用作 正對照組。 測試和對照組項目調配物製備:在每天劑量時,將測 試項目,化合物2檸檬酸鹽稱重且溶解在適當體積之 D5W中。在劑量之第1天,用鹽水將培美曲塞儲備物恢 復原狀以產適當濃度之劑量溶液。在每天劑量時,用注射 用減菌水將拓撲替康之小玻璃瓶恢復原狀且然後用鹽水稀 0 釋至適當濃度。在每天劑量時,將順鉑稱重且溶解在適當 體積之鹽水中。將10毫升/公斤劑量體積投藥至所有動物 物質和方法: 異種移植物:將雄性裸(nu/nu )鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的NCI_ H460人類非小細胞腫瘤之片段。腫瘤植入時,該等小鼠 Ο ,約5-6週大且 重22-25克。當腫瘤大小爲248-270 毫米3日帛 (植入後1 1天)’將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程:在第1 1天開始,將8隻雄性裸( nu/nu )鼠組以IP投藥於〇 (未治療對照組)和〇 (媒液 對照組)、2.04和2.72毫克/公斤/天(6·;ι和8.2毫克/米2 /天)之化合物2檸檬酸鹽,使用q〇d X每週3次經2次 循環劑量時程和於2.5 9和3 · 2 7毫克/公斤/天(7 · 8和9 8 毫克/米2/天)’使用qd X 5劑量時程。將另一組8隻雄 性裸(nu/nu)鼠以IP投藥於1〇〇和uo毫克/公斤/天劑 -41 - 201038578 量之培美曲塞’以IP投藥於2和2.5毫克/公斤/天之伊立 替康’及以IP投藥於0.75和1.5毫克/公斤/天之順鉑, 使用qd X 5劑量時程。 體重:在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重(只爲了 劑量計算目的)且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點:每週測量腫瘤體積二次。評估 小鼠之二個腫瘤生長終點、百分比T GI ( T / C % )和T G D (T-C天)與對應ILS。 結果和結論:使用每週q 〇 d X 3經2次循環劑量方案 ’化合物2檸檬酸鹽於2.04和2.72毫克/公斤/天爲有效 的,顯示低-至-中TGI活性(T/C = 40.0-55.2%)和對應 於> 2.0-倍ILS之高TGD活性(T-C = 24-31天)。於 2.72毫克/公斤/天’此藥劑產生過度失重(> 20%),在 第22天到達22.3%之最大失重。儘管極端失重,但沒有 毒性死亡。在硏究結束時,第5 3天,該等動物恢復約1 2 %的失重。在第53天,8隻動物中的3隻還沒有到達 2 0 0 0毫米3的硏究終點。此3隻動物的平均腫瘤體積爲 1 5 8 3毫米3。 關於q d X 5劑量時程,化合物2檸檬酸鹽於所測試 之劑量是有效的,分別地於2.59和3.27毫克/公斤/天顯 不中等TGI(T/C = 30_5%和33.5 %)。在第二個評估 點’二劑量爲具有對應於> 2.0 -倍ILS之28天的TGD之 高活性。該劑量耐受性良好(< 2 0 %失重)且沒有產生毒 性死亡。於3.27毫克/公斤/天,8隻動物中的3隻還沒有 -42- 201038578 到達2000毫米3的硏究終點。此三隻動物之平均腫瘤體積 1 7 2 2毫米3。 在此硏究中培美曲塞不被認爲是有效的。所有的劑量 都耐受性良好具$2 0%失重。在此硏究中拓撲替康不被耐 受’顯示失重> 3 0 %。順鉑只於高劑量有效。在兩評估點 此劑量產生低活性;所有劑量耐受性良好。化合物2檸檬 酸鹽證明有效抗NCI-H460人類非小細胞肺癌異種移植模 式。當相較於標準治療,化合物2檸檬酸鹽化合物是優越 的。在評估該等藥劑的不同時程中,有類似的活性(參見 圖5 )。 在MDA-MB-231人類乳房腫瘤異種移植模式中化合物2 檸檬酸鹽對Comparator劑 硏究目的:本硏究之目的是測定以二種時程投藥之化 合物2檸檬酸鹽和實驗化合物抗MDA-MB-23 1人類乳房 Q 腫瘤異種移植模式的效力。伊立替康、那巴紫杉醇( nabpaclitaxel )、奧沙利鉛(oxaliplatin )和阿黴素( d ο X 〇 r u b i c i η )用作正對照組。 測試和對照組項目調配物製備:在每天劑量時,將測 試項目,化合物2檸檬酸鹽稱重且溶解在適當體積之 D5W中。藉由將適當體積之伊立替康儲備溶液加至適當 體積之D5W中製備伊立替康劑量溶液。藉由添加適當量 之鹽水製備那巴紫杉醇劑量溶液。藉由將適當體積之奧沙 利舶儲備液加至適當體積之D5W中製備奧沙利鈾劑量儲 -43- 201038578 備溶液。藉由將適當體積之阿黴素儲備液加至適當體積之 鹽水中製備阿黴素劑量溶液。將10毫升/公斤劑量體積投 藥至所有動物。 物質和方法·_ 異種移植物:將雌性裸(nu/nu )鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的MDA-MB-231人類乳房腫瘤之片段。腫瘤植入時,該等小鼠約 5-6週大且重22-25克。當腫瘤大小爲223-263毫米3時(植 入後1 8天),將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程:在第1 8天開始,將8隻雌性裸( nu/nu )鼠組以IP投藥於〇 (未治療對照組)、〇 (媒液對 照組)、〇(D5W媒液對照組)、2.04和2.72毫克/公斤/ 天(61.2和8.16毫克/米2/天)之化合物2檸檬酸鹽,每 週qod X 3經2次循環劑量時程和3 .π毫克/公斤/天,qd X 5劑量。將另一組8隻雄性裸(nu/nu )鼠以ip投藥於 60毫克/公斤/天劑量之伊立替康’ q〇d χ每週3次經2次 循環劑量時程,那巴紫杉醇IV投藥於2〇〇和3〇〇毫克/公 斤/天之劑量,奧沙利鉑Dp投藥於5和6·5毫克/公斤/天 之劑量、或阿黴素ΙΡ投藥於2.5和3毫克/公斤/天之劑量 ’ qd X 5劑量時程。 體重·在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重(只爲了 劑量計算目的)且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點:每週測量腫瘤體積二次。評估 -44- 201038578 小鼠之二個腫瘤生長終點、百分比TGI ( T/C% )和TGD (T-C天)與對應ILS。 結果和結論:q〇d X每週3次經2次循環劑量方案, 化合物2檸檬酸鹽於2.04和2.72毫克/公斤/天是有效的 ,顯示中等TGI活性(T/C = 12.5%-20.9%)。在第二個 評估點,此化合物於2.04和2.72毫克/公斤/天爲高活性 ,具有52和> 58天之TGD,分別對應於> 2.0-倍 ILS。 此劑量被良好耐受,顯示最大損失重 <7%。在硏究結束 時,第90天,於2.04和2.72劑量組,分別8隻中的2 隻和8隻動物中的4隻還沒有達到1 5 00毫米3之硏究終點。 使用qd X 5劑量時程,於3.27毫克/公斤/天之化合 物2檸檬酸鹽產生高TGI活性(T/C = 9.5% )和對應於 > 2.0-倍 ILS之高TGD活性(T-C = 42天)。此劑量被 良好耐受,產生15.7%之最大失重。在第90天殘存一隻 老鼠。 在此硏究中,伊立替康顯示高TGI活性(T/C = 10% )和對應於> 2·0 -倍ILS之高TGD活性(T-C = 38天)。 所有的劑量都被良好耐受且具£20%失重。 在二劑量,那巴紫杉醇顯示中等TGI活性(T-C = 14.6 -19.0% )和具有對應2.4天之ILS的高TGD活性( T-C = 45天)。在第90天,200和300毫克/公斤/天組分 別地產生8隻中的1隻和8隻動物中的2隻爲倖存者。劑 量都被良好耐受。 奧沙利鉑只在第一評估點有活性。二劑量皆產生具有 -45 - 201038578 (T/C = 4 5.1 -47.6% )之低TGI活性。有腫瘤生長13天 的延遲,但是此實質上不足以被認爲是有活性。所有的劑 量都被良好耐受。 在此硏究中阿黴素不被耐受。兩劑量爲毒性死亡。化 合物2檸檬酸鹽證明爲有效抗MDA-MB-231人類乳房腫 瘤異種移植模式。當與標準治療比較,化合物2檸檬酸鹽 優於所有標準藥劑,除了具有類似活性之伊立替康以外。 化合物2檸檬酸鹽使用二種不同劑量時程之抗腫瘤活性是 類似的(參見圖6)。 化合物2 口服投藥之後對抗HCT-1 1 6人類結腸腫瘤異種 移植模式 硏究目的:本硏究目的爲測定化合物2抗HCT-1 16 人類結腸腫瘤異種移植模式的口服效力。伊立替康用作正 對照組。 測試和對照組項目調配物製備:一週一次,將測試項 目,化合物2檸檬酸鹽稱重且懸浮在適當體積之0.5% methocellulose中。在每天劑量時,藉由將適當體積之伊 立替康劑量儲備溶液加至適當體積之D5W中製備伊立替 康劑量溶液。將1 0毫升/公斤劑量體積投藥至所有動物。 物質和方法: 異種移植物:將雄性裸(nu/nu )鼠在腋區中用套管 針皮下植入收穫自在裸鼠宿主中皮下生長腫瘤的HCT-116 -46- 201038578 人類非小細胞腫瘤之片段。腫瘤植入時,該等小鼠約7週 大且重22-25克。當腫瘤大小爲177-216毫米3時(植入後 1 4天),將動物配對成治療和對照組。 劑量投藥和時程:在第14天開始,將9隻雄性裸( nu/nu )鼠組以PO投藥於〇 (未治療對照組)、〇 (鹽水 媒液對照組)、0 (媒液對照組)、0.68、1 .36、或2.72 毫克/公斤/天(2.0、4.1或8.2毫克/米2/天)之化合物2 0 檸檬酸鹽’使用qod X每週3次經2次循環劑量時程, 和IV投藥於2.72毫克/公斤/天,使用每週q〇d X 3經2 循環劑量時程(由於劑量錯誤不評估IV組)。將另一組 8隻雄性裸鼠以IP投藥於60毫克/公斤/天劑量之伊立替 康,使用q4dx3 劑量時程。 體重:在每次劑量之前將所有小鼠個別稱重(只爲了 劑量計算目的)且每週二次。 腫瘤測量和硏究終點··每週測量腫瘤體積二次。評估 ❹ 小鼠之二個腫瘤生長終點、百分比TGI ( T/C% )和TGD (T-C天)與對應ILS。 結果和結論:以P 〇投藥之化合物2顯示於1 . 3 6和 2.72毫克/公斤/天之低至中活性。1.36毫克/公斤/天之投 藥顯示低TGI活性(τ/C = 57.6% ),但是對TGD沒效。 於2.72毫克/公斤/天’依據TGI有中活性(τ/C = 3 2.2% )和對應於1 .5-倍ILS之低TGf)活性(T-C = 18天)。 其中該劑量的耐受性有< 2 0 %失重且沒有毒性死亡。 伊立替康顯示中等TGI活性(Τ/C% = 33.8% )和對 -47- 201038578 應於 >1.5 -倍ILS之中等TGD(T-C = >18天)。在硏 究結束時,第5 3天,9隻動物的8隻繼續存活(平均腫 瘤體積 =1 1 5 3 毫米3 )且不可測得精確T G D。此劑量耐 受性良好,產生<10% 失重。 化合物2之1.36和2.72毫克/公斤/天PO劑量證明有 效抗HCT-1 16人類結腸腫瘤異種移植模式。雖然這些劑 量有效,但伊立替康證明具有些微地較優活性(參見圖7 測試C 體外基本藥效硏究 將RPMI 8 226 (多發性骨髓瘤)人類腫瘤細胞系暴露 於涵蓋4-對數範圍(0.1 nM -100 nM)之濃度的化合物2 (游離鹼)(或在本文整篇中簡稱爲“化合物2”)與72 小時之暴露時間和細胞生長抑制之實驗終點藉由ATP含 量之細胞力價Glo發光分析(Promega)測定。進行至少 二個獨立實驗。將結果繪圖且繪製趨勢線。IC5Q濃度値發 現爲3_4 nM和IC9〇濃度値發現爲30 nM。正如化合物2 檸檬酸鹽’在此細胞培養硏究中化合物2顯示爲這些人類 腫瘤細胞的有效生長抑制劑。暴露於化合物2以符合有效 抑制抑制關鍵分子目標的方式產生細胞的指數殺死。 測試D 活體內基本藥效試驗 評估化合物2 (游離鹼)抗各種人類腫瘤离種移植模 式之抗腫瘤活性。硏究之總結,包括腫瘤類型、劑量和投 -48- 201038578 藥、生長抑制和主要的硏究發現提出於下。
異種移植模式/標 題初探 動物數目/ 組 投藥路徑/頻率 化合物*/劑量 時程 劑量 /(毫克/ 公斤/ 天) 腫瘤生長 腫瘤生長延遲 抑制 T-C 壽命增加 τ/c(腫瘤 (天) (ILS) 骽積) 人類 LOX-IMVI 每組9隻雌 IV,qod X 3 經2 未治療對照組 … … … 黑色素瘤異種移 性nu/nu鼠 次循環w 植模式 IP, qdx 5 (b) 化合物 N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2(a> 1 89.4% 2 l.lx 化合物2ω 2 66.1% 25 2.8x 化合物2ω 4 39.1% N/A N/A 達卡巴嗪 (Dacarbazine)(b, 90 80.6% 28 2.0x 人類DUM結腸 每組10隻 IV,qod 3經2 未治療對照組 … … … — 腫瘤異種移植模 雌性nu/nu 次循環<a) 式 鼠 IV, q4d X 3 00 化合物2W N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2W 1 51.3% S 1.2x 化合物2ω 2 N/A N/A N/A 化合物2(a> 4 N/A N/A N/A 伊立替康(b) 60 50.2% 5 1..lx 人類HCT-15結 每組10隻 IV, qodx3經3 未治療對照組 … … 腸腫瘤異種移植 雌性nu/nu 次循環(i> 模式 鼠 IV)q4dx3(b) 化合物2ω N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2(,) 1 37.1% 14 1.3x 化合物2W 2 8.6% 35 l,8x 化合物2W 2.7 N/A N/A N/A 伊立替康(1>) 60 16.0% 28 1.7x 人類 NCI-H292 每組9隻 IV,qod x 料里2 未治療對照組 … … … … 肺腫瘤異種移植 雌性nu/nu 次循環(a> 模式 鼠 IV,qodx3(b> 化合物2(*) N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2(1> 1 29.4% 18 1.5x 化合物2W 1.36 25.2% 21 1.6x 化合物2(1) 1.7 15.2% 21 1.6x 多西他賽(b) 16 8.7% 39 2.lx 多西他賽01 20 6.0% 39 2.lx -49- 201038578 人類H460非小 每組7隻 IV,qod X 3 經 2 未治療對照組 … —- 一- --- 細胞肺癌腫瘤異 雌性nu/nu 次循環(a) 種移植模式 鼠 IV, qod X 3 (b) 化合物2(a) 媒液對照組 N/A N/A N/A N/A IP, qod x 3 (c> 化合物2(a> 1.36 14.1% 21 1.8x 化合物2(a) 1.36(a) 8.0% 25 1.9x +多西他赛(b) + 12(b> 化合物2W 1.36(a) N/A N/A N/A +順鉑w + 3.3 tc) 多西他賽(b) 12 49.8% 11 1.4x 順鉑w 3.3 44.5% 11 1.4x 人類786-0腎臟 每組10隻 IV,qod x 3 經 2 未治療對照組 … … --- … 細胞腫瘤異種移 雌性nu/nu 次循環(a 植模式 鼠 IV, q4d x 3 (b) 化合物2W N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2(a) 1 52.5% 10 l,2x 化合物2W 1.36 52.2% 10 1.2x 化合物2(a> 1.7 25.9% 17 1.4x 伊立替康(b) 60 49.1% 17 1.4x 人類H1299肺腫 每組9隻 IV.qod x 3經2 未治療對照組 … … … … 瘤異種移植模式 雌性nu/nu 次循環W 鼠 IV,qod x 3 w 化合物2W N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2(a) 1 22.6% 20 1.7x 化合物2W 1.36 13.2% 24 1.8x 化合物2(a) 1.7 8.7% 34 2.1x 多西他賽(1>) 16 35.2% 11 Mx 多西他賽(b) 20 20.7% 17 1.6x 人類 MDA-MB- 每組9隻 IV, qod x 3 經2 未治療對照組 … — -- … 231乳房腫瘤異 種移植模式 雌性nu/nu 鼠 次循環(a) IV,qod X 3 w 化合物2W 媒液對照組 N/A N/A N/A N/A 化合物2W 1 30.7% 21 1.7x 化合物2(a) 1.36 8.6% >47 >2.3x 化合物2⑷ 1.7 17.7% 35 2.Ox 多西他賽(b> 16 4.8% >47 >2.3x 多西他賽(b) 20 4.0% >47 >2.3x -50- 201038578
人類 SK-MEL-3 每組10隻 IV,qod X 3 經2 未治療對照組 — … — … 黑色素瘤異種移 植模式 雌性nu/nu 鼠 次循環w IP, qd X 5 <b) 化合物2(a> N/A N/A N/A N/A 媒液對照組 化合物2(a) 1 22.0% 15 1.5x 化合物2(a) 1.36 13.4% 35 2.3x 化合物2W 1.7 16.7% 26 1.9x 達卡巴嗪(h) 90 88.5% 0 l.Ox 人類 HCT-116 每組8隻 IV,qod x 1經2 次循環(a) 未治療對照組 — … — ™ 結腸腫瘤異種移 植模式 雌性nu/nu 鼠 媒液對照組 化合物5(a) 4 27.3% 25 1.8x 化合物5(a) 6 23.4% 28 1.9x 化合物5ω 8 27.2% 32 2.0x 化合物6(a) 4 82.6% 4 l.lx 化合物6W 6 73.9% 7 1.2x 化合物6(a) 8 67.1% 4 l.lx 化合物2(a) 1.7 36.4% 28 1.9x 人類HT-29 每組8隻 IV,qod x 3經2 次循環(a> 未治療對照組 … -- — ™ 結腸直腸腫瘤異 種移植模式 雌性nu/nu 鼠 媒液對照組 化合物5(a) 6 N/A N/A N/A 化合物5W 8 N/A N/A N/A 化合物5(a) 10 N/A N/A N/A 化合物2(a) 1.7 N/A N/A N/A
IP=腹膜內;iv =靜脈內;PO =每os (口服) qod X 3每週2次循環=每隔一天,每週3次劑量經2週。 q4dx3=每4天3劑量》 q4dx5=每4天5劑量。 q3dx4=每3天4劑量。 qdx 5=每天5連續劑量》 qod X 5 =每隔一天5劑量。 (a),(b),w,(d):使投藥路徑與化合物/劑量時程相互關聯。 〇 式I之代表性化合物可如國際專利申請號 PCT/US 02/3 690 1之實例中所述製備,其複製如下。 -51 - 201038578
C / H3CO 〇’ H3C〇/^siii^YN'CH2CH2N-CH3 〇 CH3 E
實例1. 11,12-二氫-2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基_U_ [2-(二甲胺基)乙基]-5,6,11-三吖筷-12-酮(E)。在氮 氣下將4-N-(2 - _甲胺基乙基)-N-( 2 -漠-4,5 -二甲氧基 苯甲醯基)胺-6,7-亞甲二氧基哮啉(D,220毫克,0.40 毫莫耳)、Pd(OAc)2(18.0毫克,0.08毫莫耳)、P (鄰甲苯基)3(48·8毫克,0.16毫莫耳)和碳酸銀(225毫 克,0.80毫莫耳)的混合物在DMF (12毫升)中加熱至 回流且攪拌75分鐘。將反應混合物冷卻至室溫,用氯仿 稀釋並通過矽藻土床過濾。在減壓下除去溶劑且將所得殘 餘物在矽凝膠上使用9 5 : 5氯仿:甲醇進行層析以產生標 題化合物(60毫克),於36%產率;hNMRCCDClja 2.42 ( s,6H ) ,3.04 ( t,2H,J = 7.2Hz) , 4.08 ( s > 3H -52- 201038578 )’ 4.17 ( s ’ 3H) ,4.64 ( t,2H,J = 7.2Hz ) ,6.25 ( s
,2H) ,7.81(s’lH) > 7.84 ( s > 1H ) ,8.07(s,lH ),8.65 ( s,1H) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 45.9,47.4, 56.4 , 56.7 , 57.7 , 99.4 , 102.8 , 104.3 , 106.6 , 107.9 , 113.7,119.6,129.1,131.0,134_4,149.4,150.2, 151.5’ 154.4’ 163.1; C22H22〇5N4H 之 HRMS 計算値: 423 · 1 66 8 ;發現値 423.1 653。 0 如下製備中間物4-N- ( 2-二甲胺基乙基)-N- ( 2-溴- 4,5 -二甲氧基苯甲醯基)胺-6,7 -亞甲二氧基哮啉(D): a. 4-N- ( 2-二甲胺基乙基)-N- ( 2-溴-4,5-二甲氧 基苯甲醯基)胺-6,7 -亞甲二氧基哮啉(D)。將草醯氯在 二氯甲烷(5毫升,1〇.〇毫莫耳)中的2.0M溶液加至2-碘-4,5 -二甲氧基苯甲酸(1.50克,4.8毫莫耳)在無水二 氯甲烷(45毫升)中的溶液且將攪拌混合物回流2小時 。然後在減壓下將混合物濃縮至乾。將N- (2 -二甲胺基 Q 乙基)-4-胺基-6,7-亞甲二氧基哮啉(3,1.0克,3.84毫 莫耳)及三乙胺(760毫克7·52毫莫耳)在二氯甲烷(
6 0毫升)中的溶液加至此殘餘物並在氮氣下、於回流將 所得混合物攪拌4小時,然後冷卻到室溫;繼續攪拌過夜 。將反•應混合物用飽和碳酸氫鈉(3x40毫升)的溶液洗 滌,乾燥(無水MgS04 ),和在真空中濃縮。粗製物質在 矽石之上使用90 : 1 0氯仿/甲醇進行層析以產生化合物d (1.59 克),於 75% 產率;4 NMR(CDC13) δ 2.27(s ,6H) ,2.53(m,2H) ,3.43(s,3H) ,3.75(s,3H -53- 201038578 ),3.97(m,lH) ,4.44(m,lH) - 6.24 ( s 6.25 ( s > 1 H ) ,6.43(s,lH) > 7.02 ( s - 1 H ) s,1H ) ,7.68 ( s,1H ) ,9. 1 8 ( s,1H ) ; 13( CDC13 ) δ 45.5 > 47.1 , 5 5.7 - 5 6.1 , 56.7, 82.8 102.9 , 105.4 , 110.6 , 121.9 , 123.2 , 133.1 , 144.8 , 148.2 , 149.9 , 150.9 , 151.7 , 152.4 , C22H2305N4IH 之 HRMS 計算値:5 5 1.079 1 ; 551.0795 ° b. N- ( 2-二甲胺基乙基)-4-胺基-6,7-亞 哮啉(C)。在氮氣下於105 t將4-氯-6,7-亞甲 啉(350毫克,1.7毫莫耳)和銅粉(100毫克, 耳)在Ν,Ν-二甲基乙二胺(3.75克,42.6毫莫 拌3小時。藉由旋轉蒸發除去過量Ν,Ν-二甲基 並將殘餘物溶解在氯仿(50毫升)中,及用水( 升)洗滌,乾燥(無水MgS04 ),且在真空中濃 化合物C(324毫克),於74%產率;4 NMR( δ 2.33 ( s,6H ) ,2.70 ( t,2H ) ,3.38 ( dt 6.15(s,2H) ,7.03(s,lH) ,7.56(s,lH)
s,1H) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 39.5,45.1,57.C 102.1 , 105.3 , 112.7 , 128.8 , 139.8 , 147.8 , 150.7; C13H1602N4 之 HRMS 計算値:260.1 273 260.1267° c. 4-氯-6,7-亞甲二氧基晬啉(B )。於室 部分將4-羥基-6,7-亞甲二氧基哮啉(A,1.0克, ,1 Η ), ,7.43 ( :NMR ( ,96.7 , 136.0, 169.8 ; 發現値 甲二氧基 二氧基哮 1 .6毫莫 耳)中攪 乙二胺, :3 x3 0 毫 縮以產生 :CDC13 ) ,2H ), ,8.53 ( ),94.7 > 149.5 , :發現値 溫下以小 5.3毫莫 -54- 201038578 耳)加至五氯化磷(1.4克’ 6·7毫莫耳)和磷醯氯(4毫 升’ 6.6毫莫耳)之攪拌混合物。將反應加熱至8〇t經1 小時,然後冷卻到室溫且倒進5 0克之碎冰。用固體乙酸 鈉中和溶液之後’藉由過濾除去沈澱物並從乙醇結晶以產 生800毫克的4_氯-6,7 -亞甲二氧基哮啉,化合物b,於 73% 產率;1HNMR(CDC13)5 6.25(s,2H) ,7.39(s ,1H) ,7.73 ( s,1H) ,9.14 ( s,1H) ; 13C NMR ( 0 CDC13) δ 97.8,102.9,105.1,124.2,133.4,144.0, 150.0,152.3,152.7 ; C9H502N2C1 之 HRMS 計算値: 208.0040 ;發現値 208.0042。 d. 4-羥基-6,7-亞甲二氧基哮啉(A)。將在濃鹽酸 (92毫升)和水(13毫升)中之6’-胺基-3’,4’-(亞甲二 氧基)苯乙酮(2.4克,13.4毫莫耳)冷卻至-5 °C並藉由 逐滴加入亞硝酸鈉(0.925克,13.4毫莫耳)在水(4毫 升)中的溶液重氮化。於-5 t攪拌另一小時之後,將混合 Q 物轉移到預熱於75 °C之浴中並留置於此溫度攪拌過夜。 將反應混合物冷卻至5 °C以完成其鹽酸鹽形式之產物的結 晶。將此物質過濾和然後加到1 〇 % N a Ο Η水溶液(1 0 0毫 升)中以產生游離鹼,將其再次過濾並在真空下乾燥以產 生2.3 7克的羥基哮啉,化合物1,於93 %產率;1H NMR (d6-DMSO ) δ 6.21 (s,2Η) ,6.97 (s,1H ) ,7.30 ( s ,1H) ,7.63 ( s,1H) ; 13C NMR ( d6-DMSO ) δ 94.9, 1 00.29,103.3,120.1,139.7,139.9,147.4,153.5, 169.4; C9H603N2 之 HRMS 計算値:190.0378;發現値 -55- 201038578 190.0372 ° 實例2-6 實例2-6中之本發明的代表性化合物係使用下列一般 步驟從在下述對應編號子部份a中製備之中間物製備。 將需要的4-胺基-6,7-亞甲二氧基哮啉鄰-碘苯甲醯胺 衍生物(1.0毫莫耳當量)、Pd(OAc)2(0.2毫莫耳當量)、 ?(鄰甲苯基)3(〇.4毫莫耳當量)和八820:03(2.0毫莫耳 當量)的混合物在DMF (30毫升每毫莫耳當量)中加熱 至回流並攪拌。使反應混合物冷卻至室溫,用CHC13稀釋 和通過矽藻土過濾。用大量在CHC13中之10% CH3〇H 洗滌sicciate。在真空中濃縮濾液並在矽凝膠上使用氯仿 :甲醇將殘餘物進行層析以提供標題化合物。 實例2: 2,3-二甲氧基- 8,9-亞甲二氧基-11-[( 2-二乙 胺基)乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12-酮:從N-(6,7-亞甲 二氧基卩幸琳_4_基)-N- ( Ν,Ν - 一·乙胺基乙基)-2 -挑-4,5 -— 甲氧基苯甲醯胺(578毫克,1.0毫莫耳)製得;(18% 產率);反應時間25分鐘;mp 245 -247 °C (分解);IR (CHC13 ) 1 6 5 2; 1H NMR ( CDC13 ) δ 1.08 ( t ’ 6H,J = 7.0 )’ 2.67 ( q,4H > J = 7.0 ) ’ 3.14 ( t ’ 2H,J = 7. 1 ) 4.08 (s,3H) > 4.17 ( s > 3 H ) ’4.64(t’2H,J = 7.1) ,6.25(s,2H) ,7.80(s,1H) ,7.84(s’1H) ’8.18 (s,lH) ,8.63(s,1H) ;13CNMR(CDC13)S11.8, 47.7,48.0,51.5,56.4,56.6,99_7, 102.7, 104.3 , -56- 201038578 106.4 , 108.0 , 113.7 , 119.7 , 129.1 , 131.1 , 134.4 , 149.4 > 150.3 , 151.2 , 151.5 > 154.4 , 163.2 ; C24H2605N4H 之 HRMS 計算値:45 1.1 952 ;發現値 451.1960°
實例3 :2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11_[( 2-二甲 胺基)-1-甲基乙基]-1 1H-5,6,1 1-三吖筷-12-酮:從N-( 6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基)->^-[2-(11^-二甲胺基)-1-甲 基乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(100毫克,0.18毫 莫耳)製得;(28%產率):反應時間2小時;mp 23 5-36。。; IR ( KBr ) 1 65 9 : !H NMR ( CDC13 ) δ 1.93 ( d,3H ,J = 8.2 ) ,1.97 ( s,3H ) ,2.74 ( dd,1H,J = 5.8,13.6 ),3.27 ( dd,1H,J = 7.4,12.8 ) ,4.07 ( s,3H ), 4.15(s,3H) ,4_80(m,lH) ,6.24(s,2H) > 7.74 (s,1H ) ,7.81 ( s,1H) ,8.57 ( s,1H ) ; 13C ( CDC13 ) δ 19.4- 45.6,56.3,58.6 > 63.0 > 99.0,102.6 > 104.1 , 106.2 , 107.9 , 114.2 , 120.8 , 125.6 , 128.6 , 131.0 , 132.5 , 132.8 , 135.1 , 149.2 , 150.3 , 150.6 , 1 5 1 .3,1 54.2,1 64.0 ; C23H24N4〇5H 之 HRMS 計算値 436.1747 ;發現値 436.1832。 實例4 :2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11- (2-四氫 呋喃基)甲基-11Η-5,6,Η-三吖筷-12-酮:從N-(6,7-亞甲 二氧基唪啉-4-基)-N-[2-(四氫呋喃-2-基)甲基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(140毫克,0.25毫莫耳)製得; (22%產率);反應時間45分鐘;mp 3 00-3 03 °C (分解 -57- 201038578 );IR ( C H C 1 3 ) 1 6 5 3; ]H NMR ( CDC13) δ 1.79 ( m > 1H ),2.00(m,2H) ,2.25(m,lH) ,3_87(m,2H), 4.09 ( s,3H ) ,4.18 ( s,3H ) ,4.65 ( m - 3H ) ,6.25 (s,2H) ,7.80(s,lH) ,7_84(s,lH) ,8.32(s, 1H ) , 8.63 ( s, 1H) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 25.7,30,8 ,53.0,56.4,56.7,68.4,77.8,100.0,102.7,104_3 ,106.3 , 108.0 , 114.1 , 119.7 , 129.1 , 131.4 , 134.5 , 149.5 , 150.2 , 150.8 , 151.4 , 154.4 , 163.7 ; C23H2i〇6N3 之 HRMS 計算値:435.1430;發現値:435.1427。 實例5:2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-ll-[2-(吡咯 啶-1-基)乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12-酮:從N-(6,7-亞 甲二氧基哮啉-4-基)-N-[( 2-吡咯啶-1-基)乙基]-2 -碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(150毫克,0.2毫莫耳)製得,於 24%產率與反應時間 30分鐘;mp 229 °C ; IR(KBr)
1 644 *H NMR(CDC13) δ 1.83 (m,4H) ,2.7 1 (m,4H ),3.23 ( t,2H,J = 7 ) ,4.06 ( s,3H ) ,4.6 1 ( s, 3H ) ,4_63(t,2H,J = 7) ,6.23(s,2H) ,7.74(s ,1H) ,7.80( s,1H) ; 13C NMR(CDC13) δ 23.7, 54.0,54.2,56.3,56.6,99.4,102.7,104.2,106.3, 107.7,113.5,119.4,129.0,134.1,140.2,150.2, 151.4,154.3,154.3,163.0 ; C24H24N405H 之 HRMS 計 算値:449.1825;發現値 449.1822。 實例6:23-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(哌啶-1-基)乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12-酮:從N-(6,7-亞甲 -58- 201038578 二氧基-4 -哮啉-4-基)-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(295毫克,0.5毫莫耳)製得;( 3 2.4%產率);反應時間 30分鐘;mp 294-95 °C ; IR ( KBr ) 1 662 ; !H NMR ( CDC13 ) δ 1.59 ( s > 6H ) ,2.51 ( s’ 4H ) > 3.02 ( t,2H,J = 6.6 ) ’ 4.08 ( s,3 H ) ,4.17 (s,3H ) ’ 4.64 ( t,2H,J= 6.6 ) ,6.26 ( s,2H), 7.81 (s,lH) ,7,85(s,lH) ,8.36(s,lH) ,8.65(
s,1H ) ; I3C ( CDC13 ) δ 24.3,26.0 > 47.5 > 55.0 * 56.3 ,56.6,57.4,99.9,102.7,104.2,106.3,107.9, 113.7,119.6,129.0,131.1,134.3,149.3,150.2, 151.1,151.4,154.3,163.1 ; C25H26N405H 之 HRMS 計 算値 463.1981 ;發現値 463.1986。 實例 2 . a - 6 . a 實例2-6中所使用之中間物4-胺基-6,7-亞甲二氧基哞 琳鄰-碘苯甲醯胺衍生物係使用下列一般步驟製備。 將草醯氯在CH2C12中之2.0M溶液(1.3當量)加至 2-碘-4,5-二甲氧基苯甲酸(1.0當量)在無水(:112(:12中 之溶液(每1 〇毫莫耳苯甲酸=60毫升)和在回流下攪拌 溶液3小時。使混合物冷卻且在真空下濃縮至乾。將需要 的4-胺基-6,7-二甲氧基喹啉(1.0當量)、三乙胺(2當 量)在CH2C12中的溶液(每4毫莫耳胺基喹啉=60毫升 )加至殘餘物。然後在N2下、於回流攪拌反應混合物。 將反應混合物冷卻且用飽和NaHC03洗滌和用3% HC1萃 -59- 201038578 取。將水層用20%NaOH中和並用CHC13萃取、乾燥( MgS04 )和蒸發。
實例2_a. N- ( 6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基)-N-( N,N-二乙胺基乙基)-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺:從N,-(6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基)-N,N-二乙烷-1,2-二胺(64〇 毫克,2.2毫莫耳);(87%產率)製得;反應時間16小 時;IR ( CHC13 ) 1 656 ; 4 NMR ( CDC13) δ 0.92 ( t,6H ,J = 7.0 ) ,2.50 ( q,4H,J = 7.0 ) ,2.80 ( t,2H,J = 6.8 ),3.39(s,3H) ,3.71(s,3H) ,3.94(m,lH), 4.41 (m,lH) ,6.21(d,2H,J = 1.4) ,6.39(s,lH) ,7,01(s,lH) ,7.39(s,lH) ,7.64(s,lH) » 9.11 (s > 1H ) ; 13C NMR (CDC13) δ 11.6,46.9,47.8,51.1 ,55.7 - 56.1 , 82.9 > 96.9 , 102.9 , 105.5 , 110.9 , 122.1 ,122.9 , 133.0 , 136.5 , 144.9 , 148.3 , 150.1 , 150.9 , 151.7,152.3,169.8 ; C24H2705N4IH 之 HRMS 計算値: 579.1105;發現値:579.1105。 實例 3.a. N- (6,7 -亞甲二氧基卩幸啉-4-基)-N-( 2-(N,N -二甲胺基)-1-甲基乙基)-2 -碘-4,5 -二甲氧基苯甲 醯胺:從N- ( 6,7-二氟哮啉-4-基)-N,N’-二甲基丙烷-1,2-二胺(240毫克,0.87毫莫耳)製得;(83%產率) :反應時間 16 小時,mpl 10-1 1 1〇C ;】H NMR ( CHC13 )爲 阻轉異構物(5異構物# 1的混合物,1 · 0 3 -1 · 3 6 ( m,3 Η ) > 2.21-2.37 ( m > 6H ) - 2.74-3.07 ( m > 1Η ) ,3.43-3.65 (m,6H) > 3.84-3.91 ( m > 1H ) ,5.15(m,lH), -60- 201038578 6. 1 8 ( s > 2H ) ,6.59(s,lH) ,6.91(s,lH) ,7.56( s,1H) ,8.04 ( s,1H) ,9.34 ( s,1 H )異構物#21.03- 1.36 ( m,3H) ,2.3 1 - 2.3 7 ( m,6 H ) ,2.7 4 - 3 · 0 7 ( m, 1 H ) > 3.43 -3.65 ( m > 6H ) ,3.84-3.91 (m,1H) > 5.15 (m,lH) ,6.18(s,2H) > 6.59 ( s > 1H ) ,6.91(s, 1H ) ,7.56(s,lH) ,8.04(s,lH) > 9.34 ( s > 1 H ) ;C23H2505N4IH 之 HRMS 計算値:565.08 70 ;發現値 565.0926 ° 實例4.a. >^-(6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基)-:^-[2-( 四氫呋喃-2-基)甲基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺:從 2-[[[Ν· ( 6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基)]胺基]甲基]四氫呋 喃(400毫克,1.5毫莫耳)製得;(34%產率):反應 時間 1 6小時;IR ( CHC13 ) 1 654 ; 1 Η NMR,阻轉異構 物的混合物,(CHC13 ) ά異構物#1 1.94 ( m,4H ), 3.70 ( m,4H ) ,3.73 ( s,3 Η ) ,3.94 ( s > 3H ) ,4.34
(m,lH)6.23(s,2H) ,7.00(s,lH) ,7.40(s,lH ),7.70(s,1H) ,9.31 (s,1H),異構物 #2 1.94(m
,4H) ,3.70(m,4H) ,3.73(s,3H) ,3.94(s,3H ),4.34(m,lH)6.46(s,2H) ,7.36(s,H) - 7.49 (s, 1H ) ,7.65 ( s, 1H ) ,9_17 ( s, 1H ); C23H2206N3IH 之 HRMS 計算値:564.063 2 ;發現値: 564.0650 ° 貫例5.a. N-(6,7-亞甲一氧基哮琳-4-基)-N-(( 2-吡咯啶-1-基)乙基)-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺:從 -61 - 201038578 1-[2-N- ( 6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基)-胺基]乙基吡咯啶( 400毫克,0.4毫莫耳)以42%產率且於50 °C反應時間4 小時從醯氯製得,該醯氯係使用4.1毫莫耳之草醯氯和 1.6毫莫耳的2-碘-4,5-二甲氧基苯甲酸製得。化合物8f 具有:IR ( KBr) 1 65 5 ; NMR ( CDC13) δ 1.60 ( m, 4Η ) ,2.40(m,4H) ,2.67(m,2H) ,3.28(s,3H) ,3.60 ( s > 3 H ) ,4.32 ( m 5 1H ) ,6.11 (d,2H,J = 2.2 ) ,6.32(s,lH) ,6.91(s,lH) ,7.37(s,lH) -7.50 ( s 1H ) ,9.04 ( s,1H) ; 13 C N M R ( C D C13 ) δ 23.6 , 29.7 > 47.6 » 52.9 , 53.9 , 55.7 , 56.0 > 56,4 , 82.8 ,96.7,102.9,105.4,1 10.6,1 2 1 ·9,1 23·1,1 32.8, 135.9,144.7,148.2,149.9,150.9,151.7,152.4, 169.9 〇 實例 6.a. N- ( 6,7-亞甲二氧基-4-哮啉-4-基)-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺:從 1-[2-[Ν-(6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基)胺基]哌啶( 500毫 克,1.66毫莫耳)製得;(85·4%產率);反應時間在 50°C 下過夜,mp 93-94 °C ; IR(KBr) 1655; hNMRC CDC13 ) δ 1_43 (m,6H ) ,2.35 (m,4H ) ,2.50-2.71 ( m,2H ) ,3.43 ( s,3H ) ,3.73 ( s > 3H ) ,3.78 -3.93 ( m,lH) > 4.3 2.4.42 ( m - 1 H ) ,6.22 (d,2H,J= 1.6) ,6.42(s,lH) ,7.02(s,lH) ,7.47(s,lH) > 7.66 (s > 1H ) ,9.19(s,lH) ; 13C(CDC13) δ 24.3' 25.9 ,46.0 , 46_4 , 54.5 , 55.6 , 56.0 , 56.4 , 82.9 , 97·0 , -62- 201038578 102.8 , 105.3 , 110.8 , 122.0 , 113.7 , 123.2 , 133.1 , 136.3,145.0,148.2,149.9,150.8,151.6,152.1, 169.8。C23H25IN4〇5H 之 HRMS 計算値:591.1105;發現 値 5 9 1 . 1 1 0 8。 實例 2 . b - 6 . b 實例2.a-6.a中所使用之中間物4_胺基- 6,7_二甲氧基 0 喹啉衍生物係使用下列一般步驟製備。 將適當一級胺(1.0莫耳當量)加至4-氯-6,7-亞甲二 氧基晬啉中並攪拌(參見上述實例1)。然後使反應於 100°C下攪拌數小時,且然後在減壓下藉由Kugelrohr蒸 餾移除酚。將殘餘物分溶在CHC13和10% NaOH之間。 用CHC13重複地分離水層。合倂全部CHC13溶液(初分溶 和萃取物)並乾燥(MgS04)。 實例2.b. Ν’- ( 6,7-亞甲二氧基唪啉-4-基)-Ν,Ν-二 〇 乙基乙烷-1,2-二胺:從4-氯-6,7-亞甲二氧基D幸啉(1.0克 ,4.8毫莫耳)製得;(70%產率):反應時間3小時: mp 230-232。。; ]H NMR ( CDC13 ) δ 1.10 ( t,6H,J = 7.2 ),2.63 ( q,4H,J = 7.2 ) ,2.84 ( t,2H,J = 5.7 ), 3.35 (q,2H,J = 5.7 ) ,5.78 (br,1H ) ,6.15 ( s - 2H )
,6.96(s,lH) ,7.57(s,lH) ,8.52(s,lH) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 12.2 > 39.5,46.6,50.8,94.4,102.0, 105.4 > 112.8 > 129.0 > 139.8 > 1 47.8 - 1 49.5 > 150.7 ; C15H2q02N4 之 HRMS 計算値:28 8.1 5 86 ;發現値: -63- 201038578 288.1575° 實例 3.b. N- ( 6,7-二氟D幸啉-4-基)-Ν^Ν1-二甲基 丙烷-1,2-二胺:從4-氯-6,7-亞甲二氧基哮啉(0.52克, 2.5毫莫耳)製得;(42%產率),反應時間4小時;mp 196-197。。; 1H NMR ( CD3〇D ) δ 1.3 1 (d,3H,J = 6.6 ) ,2.33 ( s,6H ) ,2.45 ( dd,1H,J = 5.4,12.8 ) ,2.74 (dd,1H,J= 8.2 > 12.6) ,4.12 (dd,1H,J = 5.8,13.8 ),6.19(s,2H) ,7.32(s,lH) ,7.56(s,lH), 8.51 ( s,1H) ; 13C NMR ( CD3OD ) δ 17.1,44.0,45.3 ,63_5 , 95.1 , 101.6 , 102.0 , 112.6 , 126.7 , 140.8 , 149.3,1 5 1 .2 ; C 14H i 802N4 之 HRMS 計算値:274.1 43 0 ; 發現値:274.1429。 實例4.b. 2-[[[N- ( 6,7·亞甲二氧基哞啉-4-基)]胺 基]甲基]四氫呋喃:從4-氯-6,7-亞甲二氧基哮啉( 500毫 克,2 · 4毫莫耳)製得;(7 8 %產率):反應時間2小時 ;mp 196-198。。; !H NMR ( CDC13 ) δ l_74(m,1H), 2.11 (m,3H) ,3_30(m,lH) ,3.58(m,lH) > 3.92 (m,2H) ,4.29(m,lH) ,5.22(br,lH) > 6.12 ( s
,2H) ,6_98(s,lH) ,7.52(s,lH) ,8_54(s,lH );13C NMR(CDC13) δ 25.9,29.2,46.9,68.4,76.9 > 94.4 > 102.2,105.2,112.8 > 128.7 > 139.8 > 147.9 > 149.6,150.8 ; C14H1503N3 之 HRMS 計算値:273.1130; 發現値:2 7 3 . 1 1 3 0。 實例 5.b. 1-[2-[1(6,7-亞甲二氧基哮啉-4-基)] -64- 201038578 胺基]乙基吡咯啶:從4-氯-6,7-亞甲二氧基哮啉(750毫 克,3.5毫莫耳)、1- ( 2-胺乙基)吡咯啶(3毫升)和銅 粉(300毫克)製得,於75%產率;在90 °C下反應時間 18 小時;mp 215°C (分解);NMR ( CDC13) δ 1.85 ( m,4Η) ,2.63 (m,4Η) ,2.90(t,2H,J = 6) ,3.42 (t,2H,J = 6 ) ,5.63 ( s,1H ) ,6.14 ( s - 2H ),
7.04 ( s,1H) ,7.57 ( s,1H) ,8.53 ( s,1H) ; 13C NMR ( DMSO-d6 ) δ 2 3 · 9,4 2 · 0,5 4.5,5 4.7,9 7 · 0, 102_9,104.4,112.7,126.8,140.8,149.3,151.0 ; C14H1504N2 之 HRMS 計算値:293.1 5 90;發現値 293.1 579 ο 實例 6_b. 1-[2-[N- ( 6,7-亞甲二氧基啐啉-4-基)] 胺基]乙基哌啶:從4-氯-6,7_亞甲二氧基哮啉(1.04克, 5 · 0毫莫耳)製得;(3 7 %產率);反應時間2小時;mp 23 8 -23 9 〇C ; 'Η NMR ( CD3〇D) δ 1.56 ( d > 2H » J = 5.2) ,1.70 ( d,2H,J-4.6 ) ,2.87 ( t,2H,J = 7 ) ,3.65 ( t ,2H,J = 6.6) > 6.20 ( s > 2H ) ,7.32 ( s,1H ) ,7.43 ( s,1H) ,8.46 ( s,1H ) ; 13C ( CD3OD) δ 23.1 > 24.7 > 38.5 , 53.6 , 56.1 , 94.7 , 101.7 > 102.1 » 112.4 * 126.6 > 141.1,14.7 ’ 149.4,151.2 ( CDC13) ; C16H2〇N402H 之 HRMS 計算値:300.1586;發現値 300.1586。 實例7-12 於實例7 -1 2本發明的代表性化合物係使用下列一般 -65- 201038578 步驟從在下述對應編號子部份a中製備之中間物製備。 將需要的4 -胺基-6,7 -亞甲二氧基喹啉鄰-碘苯甲醯胺 衍生物(1.0毫莫耳當量)、pd(OAc)2(〇·2毫莫耳當量)、 ?(鄰甲苯基)3(〇.4毫莫耳當量)和人§2(:03(2.0毫莫耳 當量)的混合物在DMF (30毫升’每毫莫耳當量)中加 熱至回流並攪拌。使混合物冷卻至室溫’用CHC13稀釋’ 和通過矽藻土過濾。用大量的在CHC13中之10% CH3OH 洗淌 sicci ate。在真空中濃縮濃液且在砍凝上使用氯仿: 甲醇將殘餘物進行層析。 實例7:8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(叱:^-二甲胺基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-u奈啶-6-酮。從N-( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-心(1^,:^二甲胺基乙基)-2-碘-4,5_二甲氧基苯甲醯胺製得·, (41%產率);反應時間 25 分鐘;mp 283-285 °C (分解.);IR(CHC13) 1653; NMR ( CDClj ) δ 2.33 ( s - 6H ) ,3.04 ( t,2H,J =
7.2 ) > 4.07 ( s > 3H ) ,4.14(s,3H) ,4.64(t,2H,J
=7.2 ) ,6.18 ( s,2H) ,7.47 ( s,1H ) ,7.68 ( s,1H ),7.89 ( s,2H) ,9.37 ( s,1H) ; 13 C N M R ( C D C13 )δ 45.9 - 49.2,56.3,56.3,57.9,101 .2 > 1 02.0- 1 02.3 ,107.1 , 108.8 , 111.7 , 114.8 , 119.3 , 127.6 , 140.9 , 143.5,147.3,147.7,149.9,150.3,154.2,164.1 ; C23H23N305H 之 HRMS 計算値:422.1716;發現値 422.1710。 實例 8 : 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2- ( Ν,Ν- -66- 201038578 二甲胺基)-1-甲基乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮: 從N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N-[2-(N,N-二甲胺基 )-1-甲基乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺製得;(30.4 % 產率);反應時間 30 分鐘;mp 1 8 6- 1 8 7°C ; IR ( KBr ) 1 649; 1 H NMR ( CDC13 ) ; δ 1.9 5 - 1 . 9 8 ( m,9 Η ) ,2.7 7 (dd,1H,J = 12.0 - 8.0) ,3.21 (dd,1H,J = 12.0 > 8.0) ,4.06(s,3H) ,4.13(s,3H) ,4.84-4.92 (m, 0 1H ) ,6.17(s,2H) ,7.46 ( s,1H ) ,7_66 ( s,1H ) > 7.77 ( s > 1 H ) > 7.87 ( s - 1 H ) ,9.35(s,lH) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 19.7, 45.5, 56.2, 56.3, 5 9.5, 63.1, 100.9,101.9,102.1,107-0,108.7,112.4,115.2, 120.5, 127.3,142.6,143.3,147.0,147.3,149.9, 150.1,154.0,164.9 ; C24H25N305H 之 HRMS 計算値: 436.1794;發現値 436.1863。 實例9 : 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(吡咯 Q 啶-1-基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮:從N-( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N-[( 2-吡咯啶-1-基)乙基]-2-碘_4,5-二甲氧基苯甲醯胺製得;(36%產率);反應時 間 30 分鐘;mp 255-257 °C (分解);IR(CHC13) 1653; *H NMR ( CDCI3) δ 1.79 ( m > 4H ) ,2.64 ( m,4H), 3.20(t,2H,J = 7.1) ,4.07(s,3H) ,4.14(s,3H)
,4.69(t,2H,J = 7.1) ,6.18(s,2H) ,7.46(s,lH ),7.68(s,lH) ,7.89(s,lH) ,7.95(s,lH), 9.37 ( s * 1H ) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 23.7,49.6,54_3, -67- 201038578 56.3,56.4,56.4,101.3,102.0,102.3,107.0,108.7 ,111.7 , 114.8 , 119.3 , 127.7 , 140.9 , 143.4 , 147.3 , 147.8,150.0,150.3,154.2,164.2 ; C25H25N3O5H 之 HRMS 計算値:448.1872;發現値 448.1872。 實例10: 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2- (4-甲 基哌哄-1-基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮:從N-(6,7-亞甲_氧基唾琳-4 -基)-Ν-[2· ( 4 -甲基-1-峨哄基) 乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺製得;(18%產率); 反應時間 25 分鐘;mp 244-246°C ; IR(CHC13) 1651; 4 NMR ( CDC13 ) δ 2.27 ( s,3H ) ,2.5 1 ( m,8H ) ,2.95 (t,2H,J = 6.2) ,4.07(s,3H) ,4.15(s,3H), 4.69(t,2H,J = 6.2) ,6.19(s,2H) ,7.48(s,lH) ,7_70(s,lH) ,7.91(s,2H) ,7.92(s,lH) > 9.39 (s,1H) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 29.8,45.9,48.6,53.0 ,55.0 , 56.4 , 56.4 , 101.2 , 102.0 , 102.2 , 107.1 , 108.9 , 112.0 , 115.0 , 119.5 , 127.6 , 141.2 , 143.4 , 147.4 , 147.2 , 150.0 , 150.3 , 154.1 , 164.4 ; C26H28N405H 之 HRMS 計算値:47 7.2 1 3 8 ;發現値 477.2139 ° 實例11:8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[3-(叱1 二甲胺基)丙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-t>奈啶-6-酮):從N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-1[3-(氺1二甲胺基)丙 基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺製得;(45%產率);反 應時間 30 分鐘;mp 262-264 °C (分解);IR ( CHC13 ) -68- 201038578 1 648 ; *H NMR ( CDC13 ) δ 2.29 ( m,8H ) ,2.45 ( m, 2H ) , 4.07 ( s > 3H ) > 4.1 4 ( s - 3 H ) ,4.53(t,2H, J - 7.4 ) ,6.19(s,2H) ,7.48(s,lH) ,7_65(s, 1H ) ,7.69(s,lH) > 7.90 ( s > 1 H ) ,9.40(s,lH) ;13C NMR ( CDCls ) δ 26.9,45.3,49.2,56.3,56.4, 56.9 > 100.8 > 101·9, 1 02.3, 1 07.1 ,108.7, 1 1 1 .6,
114.9,119.4,127.5,141.0,143.6,147.2,147.7, 149.9,150.3,154.1,164.1; C24H25N305H 之 HRMS 計 算値:436.1872;發現値 436.1878。 實例12 :8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5- (2-四氫 呋喃基)甲基- 5H-二苯並[c,h]l,6-嘌啶-6-酮:從N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N-[2-(四氫呋喃-2-基)甲基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺製得;(22%產率);反應時間 30 分鐘;mp 2 7 0 - 2 7 3 °C ; IR ( CHC13 ) 1 64 8 ; *Η NMR ( CDCI3 ) δ 1.87 ( m - 4Η ) , 3.72 ( m > 2H ) , 4.07 ( s, 3H ) ,4.14(s,3H) ,4.68(m,3H) ,6.18(s,2H) ,7.48(s,lH) ,7.69(s,lH) ,7.90(s,lH) > 8.04 (s, 1H) ,9.39(s, 1H) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 25.6 > 30.3,54.7,56.3,56.4,68_1,77.3,101.7,102.2, 102.3 , 107.0 , 109.0 , 112.1 , 115.2 , 119.5 , 127.7 , 141.2,143.5,147.2,147.4,149.9,150.3,154.2, 164.6; C24H22N206H 之 HRMS 計算値 43 5.1 5 5 6;發現値 435.1566 ° -69- 201038578 實例 7.a-12.a 實例7 -1 2中所使用之中間物4 -胺基-6,7 _亞甲二氧基 喹啉鄰-碘苯甲醯胺衍生物係使用下列一般步驟製備。 將草醯氯在CH^Cl2中之2.0M溶液(13當量)加至 2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸(1,〇當量)在無水(=;112(:12中的 溶液(每10毫莫耳苯甲酸=60毫升)並在回流下將溶液 攪拌3小時。使混合物冷卻且然後在真空中濃縮至乾。將 適當4 -胺基-6,7 -二甲氧基喹啉(1.〇當量)、三乙胺 當量)在CHiCh中的溶液(每4毫莫耳胺基喹啉=60毫 升)加至殘餘物。在N2下於回流攪拌反應混合物。在該 等有烷胺倂入其結構中之衍生物的情形中,將殘餘物分溶 在CHC13和10% NaOH之間。用CHC13重複地分離水層 。將全部CHC13溶液(初分溶和萃取物)合倂和乾燥( MgS04)。將水層用20% NaOH中和且用CHC13萃取,乾 燥(MgS04)和蒸發。
實例7.a. N- ( 6,7-亞甲二氧基嗤啉-4·基)-N_ ( >1,1二甲胺基乙基)-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺。從1^,_ (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N,N-二甲基乙烷- i,2_二胺 (1.0克’ 3.84毫莫耳)製得,71%產率,使用3小時之 反應時間’從使用1 〇毫莫耳的草醯氯和4.8毫莫耳的2 · 碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物7a具有:IR (CHCh) 1 652 ; *H NMR ( CDC13) δ 2.74 ( s,6H), 2.66 ( t,2.H,J = 7_0 ) ’ 3.33 ( s,3H) ,3.74 ( s,3H ),3.96(m,lH) ’4.49,(m,lH) ,6.15(s,2H), -70- 201038578 6.41 ( s > 1Η ) - 7.03 ( s > 1 Η ) ,7.34(d,lH,J = 4.8 ),7.37(s,lH) ,7.44(s,lH) ,8.56(d,lH,J = 4.8 ) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 45.7,46.9,55.5,56.1, 56.6 , 82.7 , 98.5 , 102.2 , 106.7 , 110.2 , 120.2 , 121.5 ,122.9 , 121.5 , 122.9 , 133.8 , 145.9 , 148.0 , 148.3 , 148.5,149.0,149.6,151.0,170.0 ; C23H24IN305H 之 HRMS 計算値:550.0839;發現値 550.0823。 貫例8.a. N - ( 6,7 -亞甲一氧基唾琳-4-基)-N-[2-( Ν,Ν-二甲胺基)-1-甲基乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺 。從Ν’- (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-Ν,Ν-二甲基丙烷-1,2-二胺(273毫克,1.0莫耳)製得,60.4%產率,使用 1 2小時之反應時間,從使用4.8毫莫耳的草醯氯和1 .2毫 莫耳的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物7b 具有:mp 82-84 °C ; IR ( KBr ) 1648 、 3415 ; C24H26IN305H 之 HRMS 計算値 5 64.09 1 7 ;發現値 564.0997 ° 實例9.a. N- (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N-(( 2-吡咯啶-1-基)乙基)-2-碘- 4,5-二甲氧基苯甲醯胺。從 1-[2-[Ν-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)]胺基]乙基吡咯啶 (285毫克,1.0毫莫耳)製得,87%產率,使用12小時 之反應時間,從4毫莫耳的草醯氯和1.36毫莫耳的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物7c具有:IR( CHC13 ) 1 6 5 0 ; !H NMR ( CDCI3 ) 6 1.78 ( m,4Η ) ,2.22 (m,lH) ,2.59(m,3H) ,2.83(t,2H,J = 6.6), -71 - 201038578 3.33 (s,3H) ,3.74(s,3H) ,3.96(d,lH,J = 4) ,4.54(m,lH) ,6.15(s,lH) ,6.42(s,lH),
7.03 (s,lH) ,7.34(d,lH,J = 4.8) > 7.36 ( s - 1 H
),7_44(s,lH) ,8.55(d,lH,J = 4.8) ; 13C NMR (CDC13 ) δ 23.7, 47.7 , 52.9 - 54.1 , 55.5 , 56.1 , 82.7 ,98.4,102.2,106.7,106.7,120.1,121.5,122.9, 133.7,145.9,148.0,148.3,148.4,149.0,149.6, 151.0,170.0; C25H26IN3〇5H 之 HRMS 計算値·· 576.0995 ;發現値 576.1003。 實例 10.a. N- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N-[2-(4-甲基-卜哌哄基)乙基]-2-碘_4,5-二甲氧基苯甲醯胺。 從1-[2-[Ν- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)]胺基]乙基-4-甲 基哌哄(290毫克,0.9毫莫耳)製得,50%產率,使用 1 2小時之反應時間,從使用4.0毫莫耳的草醯氯和1 . 8毫 莫耳的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物7d 具有:IR ( CHC13 ) 1 649 ; 4 NMR ( CDC13) δ 2.29 ( s,
3Η ) » 2.5 1 ( m > 1 OH ) ,3.35(s,3H) ,3.75(s,3H ),3.95(m,lH) - 4.46 ( m - 1H ) ,6.15(s,lH), 6.42 ( s > 1H ) ,7.03 ( s,1H) ,7 · 3 5 ( d,1H,J = 4 · 6 ),7.36(s,lH) ,7.48(s,lH) ,8.57(d,lH,J = 4.6 ) ; 13C NMR ( CDCI3 ) δ 46.0,46.2,53 · 1,55.2, 55.5,55.5,56.0,82.7,98.7,102.2,106.7,110.4, 120.3 , 121.6 , 123.0 , 133.7 , 146.0 , 148.0 , 148_4 , 148.4, 148.9, 149.6, 151.0, 170.0 ; C26H29IN405H 之 -72- 201038578 HRMS 計算値:605.1261;發現値 605.1261。 實例 11.a. N- (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N-[3- (N,N-二甲胺基)丙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺。從 Ν’- (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-Ν,Ν-二甲基丙烷-1,3-二 胺(27 3毫克,1.0毫莫耳)製得,79%產率,使用12小 時之反應時間,從使用4.0毫莫耳的草醯氯和1.36毫莫 耳的2 -碘-5,6 -二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物7e具 有:IR ( CHC13 ) 1 6 5 0 ; 4 NMR ( CDC13) δ 1.93 ( m,1H )'2.1 6 ( m > 1H ) « 2.34 ( s > 6H ) ,2.58(m,lH) > 3_31(s,3H) > 3.47 ( m > 1H ) > 3.75 ( s > 3H ) > 3.95 (m,lH,) ,4.55,(m,lH) ,6.16(s,lH) > 6.39 ( s ,1H) ,7.〇4(s,1H) ,7.28 (d,lH,J = 5.0) >7.31 (s’ 1H) ,7.38(s,1H) ,8.56(d,lh,J = 5.0); 13C NMR ( CDC13) δ 25.8,45.1,47.2,55.5,56.1, 26.9 , 82,7 , 98.1 , 102.3 , 107.0 , 110.1 , 120.1 , 121.5 ,122.5 , 133.5 , 145.5 , 148.1 , 148.4 , 148.6 , 149.2 , 149.7,151.1,170.1 ; C24H26IN305H 之 HRMS 計算値: 564.0995 ;發現値 564.0990。 實例12.a. 1(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)->^-[2-(四氫呋喃-2-基)甲基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺。從 2-[[[>^-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)]胺基]甲基]四氫1]夫 喃(272毫克,1.〇莫耳)製得,36%產率,使用I6小時 之反應時間,從使用4.0毫莫耳的草醯氯和1.36毫莫耳 的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物7g具有 -73- 201038578 :IR ( CHC13 ) 1 6 52 ; C24H23N206IH 之 HRMS 計算値: 563.0679 ;發現値 563.0703。 實例 7 . b -1 2 . b 實例7.a-l 2 .a.中所使用之中間物4-胺基- 6,7-二甲氧 基喹啉衍生物係使用下列一般步驟製備。 4-氯-6,7-亞甲二氧基喹啉在回流酚(5.5莫耳當量) 中攪拌2.5小時。將溫度降低至100 °C及加入一級胺(1.0 莫耳當量)並攪拌。然後使反應於1 〇〇 °C下攪拌數小時’ 且然後在減壓下藉由Kugelrohr蒸餾移除酚。在該等有烷 胺倂入其結構中之衍生物的情形中,將殘餘物分溶在 CHC13和10% NaOH之間。用CHC13重複地分離水層。 將全部 CHC13溶液(初分溶和萃取物)合倂和乾燥( MgS04 )。藉由管柱層析法純化其他4-胺基-6,7-亞甲二氧 基唾啉衍生物。 實例7.b. Ν’- (6,7 -亞甲二氧基喹啉-4·基)-Ν,Ν-二 甲基乙烷-1,2-二胺係從Ν,Ν-二甲基乙二胺(2.55克,29 毫莫耳)製得,54 %產率,使用24小時之反應時間。化 合物 6a 具有:mp 193-194°C ; NMR(CDC13) δ 2.32 ( s,6H ) ,2.70 ( t > 2H > J = 6.6) ’ 3.29 ( m > 2H ), 5.62 ( br > 1 H ) ,6.10(s,2H) ,6.36 (d,lH,J = 5.3 ),7.10(s,lH) ,7.34(s,lH) ,8.40(d,lH,J = 5.3 ) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 40.1 ’ 45.2,57_2,96.3, 98.9,101.6,106.5,114.4,145.2 ’ 146.8,148.9, -74- 201038578 149.7,150.1 ; C14H17N302 之 HRMS 計算値:260.1399; 發現値260.1377。 實例8.b. Ν’- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-Ν,Ν-二 甲基丙烷-1,2-二胺係從2-甲基-2-(Ν,Ν-二甲胺基)乙胺 (2·55克,29毫莫耳)製得,30.7%產率,且使用24小 時之反應時間。化合物6b具有:mp 71-72°C ; 4 NMR ( CD3〇D ) ; δ 1.26 (d> 3H> J = 5.6) ,3.22(s,6H), 2.4 1 (dd,1H,J = 6.2,12) ,2.65 (dd,1H,J = 5.8 > 12.2) ,3.82-3.86 (m,1H) ,6.16( s,2H) ,6.46( d ,1H,J = 5‘8) ,7.16(s,lH) ,7.45(s,lH) > 8.20 (d,1H,J = 6.0) ; 13C NMR δ 17. 1,44.0,45.4,63.6 ,96.6 , 97.3 , 101.3 , 101.8 , 113.9 , 144.8 , 146.3 , 146.8,149.7,150.0 ; C15H19N302H 之 HRMS 計算値: 273.1484 ;發現値 273.1477。 實例9.b. 1-[2-[Ν- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)胺基 Q ]乙基吡咯啶係從1- ( 2-胺乙基)吡咯啶(1·14克,10.0 毫莫耳)製得,3 1 %產率,使用2 0小時之反應時間。化 合物 6c 具有:mp 179-182 °C ; 1HNMR(CDC13) δ 1.83( m,4H) ,2.60(m,4H) ,2.87(t,2H,J = 5.9), 3.33 (m,2H ) ,5.58 (br,1 H ) ,6.08 (s,2H ) ,6.34 (d,lH,J = 5.1) > 7.08 ( s > 1H ) ,7.31(s,lH), 8.40 (d,1H,J = 5.1) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 23.7 -41.4 , 53_9 , 54.0 , 96.3 , 98.9 , 101.6 , 106.6 , 114.4, 146.4,146.7,149.1,149.6,150.0 ; C16H19N302 之 -75- 201038578 HRMS 計算値:285.1477;發現値 285.1468。 實例 10.b. 1-(2-[1^-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基) 胺基)乙基-4-甲基哌畊係從2- ( 4-甲基哌啶-1-基)乙胺 (1.43克,10.0毫莫耳)製得,於20%產率,使用24小 時之反應時間。化合物6 d具有:m p 1 5 9 -1 6 1 °C ; 1 Η N M R (CDC13 ) δ 2.34 ( s,3Η ) ,2.54 ( m,1 OH ) ,2.80 ( t ,2H,J = 5.9) ,5.62(br,lH) ,6.11(s,2H),
6.38 ( d,1H,J = 5.2 ) ,7.05 ( s,1H) ,7.33 ( s,1H ),8.41 ( d,1H,J = 5.2 ) ; 13C NMR ( CDCI3 ) δ 39.1 ,46.2 , 52.7 , 55.4 , 55.7 , 96.0 , 99.0 , 101.6 , 106.6 , 114,3,146.8,146.8,149.0,149.5,150.0 ; C17H22N402 之 HRMS 計算値:314.1743;發現値 314.1738。 實例ll.b. N’-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)胺基 )-Ν,Ν-二甲基丙烷-i,3-二胺係從N,N-二甲基-1,3-二胺基 丙烷(1_〇克,10.0毫莫耳)製得,於25%產率,且使用 2 0小時之反應時間。化合物6 e具有:m p 1 7 8 -1 8 1。(: ; 1 Η NMR ( CDCI3 ) δ 1.92 ( m > 2H ) ,2.39 ( s,6H) ,2.58 (t - 2H > J = 5.5) > 3.39 ( m > 2H ) > 6.08 ( s > 2H ), 6.29 ( d > 1H > J = 5.6) ,6.95(s,lH) > 7.3 1 ( s > 1H )'7.52 ( br s > 1H ) - 8.37 ( d - 1H * J = 5.6 ) ; 13C NMR ( CDC13) δ 24.6,44.4,45.7,59.7,96.6,98.0, 101.5,106.4,114.5,146.2,146.6,148.9,149.9, 150.5_ ; C15H19N3〇2 之 HRMS 計算値·· 273.1477;發現値 273.1473。 -76- 201038578 實例12.b. 2[[[N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)胺基] 甲基]四氫呋喃從四氫咲喃胺 (1·〇1克,10.0毫莫耳) 製得,於84%產率,使用20小時之反應時間。化合物6g 具有:mp 276-278 〇C ; 'H NMR ( CD3OD) δ 1.77 ( m » 1H ),2_07(m,3H) > 3.61 ( m > 2H ) 5 3 .8 6 ( m > 2H ), 4.26 (m> 1H) ,6.28(s,2H) * 6.90 (d> 1H* J = 7.1
)’ 7.19(s,1H) > 7.74 ( s > 1 H ) ,8.21(d,1H,J Q =7.1) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 24.7,28.1 ,46.6,67.3, 76.7 , 96.5 , 97.6 , 97.8 , 103.1 , 112.2 , 135.8 , 138.6 , 148.3 ’ 153.2,155_1 ; Ci5H16N203 之 HRMS 計算値: 272.1161 ;發現値 272.1172。 中間物4-氯-6,7-亞甲二氧基喹啉係如下製備。 3,4-亞甲二氧基苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯。將3,4-亞甲二氧基苯胺(41.0克,0.3毫莫耳)及乙氧基亞甲基 丙二酸二乙酯(64.8克,0.3毫莫耳)在苯中回流3.5小 Q 時。在真空中蒸發溶劑且用石油醚洗滌殘餘物以產生88.3 克閃亮 灰 棕色 固 體,於 96%產率 ;mp 99.5-10 1.0 °C ( lit.221 mp 102。。 );]H NMR ( CDCI3 ) δ 1.34( t,3H, J = 7.0 ) 5 1.40 ( t,3H, J=7.0) 4.25 ( q . 2H,J = :7.0), 4.3 1( q, 2H, J = 7.0 ), 6.01 ( s , 2H ) > 6.60 ( dd,1H ,J = 8.5 > J = 2 · 2 ) ,6.71 (d , 1H ,, 1=2.2) ,6.81 (d,1H ,J = 8. 5) ,8 . 4 1 (d,1H ,J=14.0) ;13c NMR ( CDCI3 ) δ 14.4 > 14.6 > 60.1 , 60 _4 , 92.9 , 99.4, 101.8 > 108.9 , 110.9, 134.3, 145.3,148.9 > 152.( 5 * 165 .8 , 169 .3。 -77- 201038578 4 -羥基-6,7 -亞甲二氧基-3-喹啉甲酸乙酯。於120。C 下用機械攪拌器將3,4-亞甲二氧基苯胺基亞甲基丙二酸二 乙酯(80,0克,0.261莫耳)在聚磷酸酯(PPE) (250克 ,0.5 2 8莫耳)中攪拌2小時。將反應混合物倒進冰水( 7〇〇毫升)中並攪拌直到均勻。用氫氧化銨將混合物中和 (pH 8 ),和將沈澱物過濾,用水充份洗滌,及乾燥以產 生 54.7克棕色固體’於80%產率;mp 277-278 °C ; 4 NMR ( DMSO-de ) δ 1.26 ( t,3H,J = 7.0 ) ,4 · 1 6 ( q,2 Η ,J = 7.0 ) ,6.09 ( s,2H ) ,7.02 ( s,1H ) ,7.38 ( s, 1 H ) ,8.48 ( s,1 H )。
4-羥基-6,7-亞甲二氧基-3-喹啉羧酸酸。將4-羥基-6,7-亞甲二氧基-3-喹啉甲酸乙酯(45.0克,0.172莫耳) 加至KOH (16.8克,0.258莫耳)於乙醇(500毫升)中 的溶液且將混合物加熱至回流並攪拌20小時。然後冷卻 反應燒瓶且在壓下蒸發乙醇。然後加8 00毫升的水並攪拌 以完全溶解鉀鹽,和將溶液過濾以除去任何雜質。添加濃 HC 1以使混合物至pH 1,及過濾游離酸並在真空下乾燥 ,以產生 33.9克淺褐色固體,於 84% ; mp >300 °C ( lit.221 mp >290 °C ) ; 'H NMR ( DMSO-d6 ) δ 6_27 ( s,2H ),7.30(s,lH) ,7.55(s,lH) - 8.72 ( s - 1H ); 13C NMR ( DMSO-d6) δ 98.5,101.8,103.8,107.9, 120.8, 137.9, 143.5, 148.1, 153.7, 167.4, 177.4。 6,7-亞甲二氧基-4-喹諾酮類。將4-羥基-6,7-亞甲二 氧基-3·喹啉甲酸(30克,0.129莫耳)在苯醚(320毫升 -78- 201038578 )中之懸浮液加熱至回流並激烈攪拌。小心地監測反應直 到其變得透明,約1.5小時,然後立刻從熱移出。此時所 有起始原料已經溶解,但是留有黑色焦油狀殘渣。將溶液 傾析和冷卻,使產物沈澱。將此物質過濾和用乙醚洗滌以 除去所有痕量之苯醚。藉由用乙醇( 16x250毫升)激烈 地清洗焦油狀殘渣,過濾和蒸發乙醇,且用乙醚沖洗物質 獲得第二收獲物。總產率爲14.9克呈淡黃色固體,61% 0 ; mp 285-289〇C ( lit.221 mp 276〇C ) ; *H NMR ( DMSO-d6 )δ 5.95 ( d,1H,J = 7.3 ) ,6.13 ( s > 2H ) ,6.97 ( s *
1H ) ,7.38(s,lH) ,7.77(d,lH,J = 7.3) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 97.5,102.1,102.6,108.7,119.4, 122.0 , 130.8 , 138.7 , 145.8 , 151.7 。 4-氯-6,7-亞甲二氧基喹啉。將6,7-亞甲二氧基-4-喹 諾酮(5.0克,26.5毫莫耳)在POCl3 (75毫升)中沸騰 45分鐘及然後冷卻。在減壓下除去過量三氯氧化磷並添 Q 加冰水(100毫升)以水解任何殘餘三氯氧化磷。用氫氧 化銨鹼化混合物(pH 9 ),及過濾固體沈澱物。將此物質 用乙醚(8x100毫升)萃取,並將乙醚溶液乾燥(MgS04 )和蒸發以提供4·55克白色固體,於83% : mp 127.5-128〇C ( lit. mp 12 9 °C ) ; 1H NMR ( CDC13 ) δ 6 1 5 ( s, 2H ), 7.3 5 (d > 1H > J = 4.7 ) ,7.39 ( s ,1 H ) * 7.49 ,1 H ) ,8, .56 ( d,1H ,J = 4.7 ) ; 13C NMR ( CDCh ) 99.8 > 102. 2 , 106.1 , 119.9 , 123.7 , 129.8 ,141.2 147.7 , 149. 1,1 51.4。 -79- 201038578 實例1 3 -1 6 於實例1 3 -1 6本發明的代表性化合物係如下所述藉由 對應三級-丁基二甲基矽醚(13-15)或對應縮醛之去保護 製得。 實例13. 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(羥 基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-u奈啶-6-酮:藉由於室溫下 用AcOH、THF、H2〇 ( 3 : 1 : 1 )處理而從對應三級-丁基 二甲基矽醚(實例13.a.)製得;(84%產率);反應時 間 48 小時;mp 285-286 °C ; IR(KBr) ; 1653 > 3448; NMR ( DMSO-d6 ) ; δ 3_91 ( s,3H ) ,4.04 ( s,3H ), 4.54 ( t,2H,J = 4.4) ,4.9 6 ( t,2 H,J = 4 ) ,6.26 ( s
,2H) ,7.44(s,lH) ,7.71(s,lH) ,7.98(s,lH ),8.03 ( s,1H) ,9.64 ( s,1H) ; 13 C N MR ( D M S O- d6) ; δ 52.6 > 56.4 , 57.0 , 59.5 , 101.9 , 103.0 , 104.0 , 106.8,108.8,111.9,114.8,119.1,128.0,141·2, 144.9,1 47.4 , 1 47.7,150.2,150.5,154.6,163.7 ; C21H1705N2 之 HRMS 計算値(M + -OH) 377.1137;發現値 377.1121° 實例14. 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(2- 羥基乙氧基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶酮:藉由 於室溫下用AcOH、THF、Η2〇(3: 1: 1)處理而從對應 三級-丁基二甲基矽醚(實例14.a.)製得;(76%產率) :反應時間 1 8 小時;mp 2 3 5 °C ; IR ( KB r ) 1 6 5 4 ; 1 Η -80- 201038578
NMR ( CDCI3 ) ; δ 3.61 (t> 2H> J = 5.2) ,3.73(t,2H 'J = 5.2) » 4.07 ( s > 3 H ) ,4.14(s,3H) ,4_22(t, 2H > J = 5.6) ,4.71 (t,2H,J = 5.6) ,6.2 ( s > 2H ) ’ 7.53(s,1H) ' 7.69 ( s > 1H ) ,7.88(s,1H) > 8.05 (s,1H) > 9.39 ( s > 1H ) 。C23H22N207H 之 HRMS 計算 値:439.1 506 ;發現値 43 9.1 499。 實例15. 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-沐>^-
二甲胺基-1-(羥甲基)乙基]-5H-二苯並[<:,11]1,6-11奈啶-6-酮酮:藉由於室溫下用在異丙醇中之5N HC1處理30分 鐘而從對應三級-丁基二甲基矽醚(實例15.a.)製得;( 57%產率);反應時間30分鐘;mp 132°C ; IR ( KBr ) 1 647 ; 1H NMR ( CDC13 ) ; δ 2.00 ( s,6Η ) ,2.72-2.8 1 (m,lH) ,3.16-3.26 (m,lH) > 4.05 ( s > 3H ) > 4.12 (s,3H) « 4.20-4.28 ( m - 1 H ) ,4 · 6 5 - 4 · 7 3 ( m,1 H ) ,4.98(m,1H) ,6.17(q,2H,J = 1.2) > 7.44 ( s * 1H ) ,7.51(s,lH) ,7.64(s,lH) ,7.82(s,lH) ,7_82(s,lH) ; 9.33 ( s > 1H ) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ: 45.6,56.2,56.3,60.0,,64.1,65.2,100.9,101.8, 102.3,,106.6,108.5,112.5,1 15.0,119.6,127.5, 141.1 , 143.0 , 147.1 , 147.5 , 149.9 , 150.0 , 154.1 , 165.0° 實例16. 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2,3-二羥 基]丙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮:藉由在回流下用 80% AcOH處理2小時而從對應縮醛(實例16.a.)製得 -81 - 201038578 。使反應混合物冷卻,然後在真空中濃縮。粗製殘餘物與 氯仿(1.5毫升)一起硏磨,過濾和用另外氯仿(10毫升 )洗滌,以提供16.5毫克的純物質,於60%產率;mp 272-274。(:(分解);IR ( KBr) 1631,3407 ; NMR ( DMSO-d6) δ 3.31 ( d,2Η,J = 8.0 ) ,3.95 ( s,3H) ’ 4.07 ( s,3H ) ,4.63 ( m,3H ) ,6.33 ( s,2H ) ’ 7.55 (s,lH) ,7_72(s,1H) > 8.06 ( s > 2H ) ,8.21 (s’ 1H ) ,9.79 ( s - 1H ) ; 13C NMR ( DMSO-d6 ) δ 54.4 ’ 56.5 , 57.3 , 64.9 , 68.8 , 103.2 , 103.8 , 104.6 , 108.9 , 109.0 , 112.6 , 115.5 , 119.3 , 127_3 , 138.5 , 140.6 ’ 148.2, 151.0, 151.3, 151.8, 154.8’ 163.9 ; C22H2QN207H 之 HRMS 計算値:42 5.1 3 50 ;發現値 425.1359 ° 實例 13. a-16.a 實例13.b.-16.b之中間物碘基化合物係使用下列一般 步驟環化。 將需要的4-胺基-6,7-亞甲二氧基喹啉鄰-碘苯甲醯胺 衍生物(1.0毫莫耳當量)、Pd(OAc)2(0.2毫莫耳當量) 、P(鄰甲苯基)3(0.4毫莫耳當量)和Ag2CO3(2.0毫莫 耳當量)在DMF(每毫莫耳當量30毫升)中的混合物加 熱至回流並攪拌。使混合物冷卻至室溫,用CHC13稀釋, 和通過矽藻土過濾。用大量在CHC13中之10% ch3oh 洗滌sicci ate。在真空中濃縮濾液並在矽凝膠上使用氯仿 -82- 201038578 :甲醇將殘餘物進行層析。 實例13.a. 從N- (6,7-亞甲二氧基喹琳-4-基)-N-[ (2-(三級-丁基二甲基矽烷氧基)-乙基)-2-碘-4,5-二甲 氧基苯甲醯胺製得(36.4%產率);反應時間30分鐘; mp 27 1 -273。。; IR ( KBr ) 1 65 8 ; NMR ( CDC13 ) δ 0.00 ( s,6H ) ,0.68 ( s,9H ) ,4.04 ( s,3 H ) > 4.12 ( s,3H) ,4.24(t,2H,J = 8) ,4.65(t,2H,J = 8)
> 6.18 ( s > 2 H ) ,7.44(s,1H) ,7.64(s,1H) » 7.85 (s,1H ) ,8.01 ( s,1H ) ,9.29 ( s,1H ); C27H33ISiN206H 之 HRMS 計算値:63 7.1 1 53 ;發現値 637.1212 。 實例14.a.從Ν·(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N-[2-(2-(三級-丁基二甲基矽氧基)乙氧基)乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺製得;(7 5 %產率);反應時間1 8小 時;mp 23 8〇C (分解);IR ( KBr) : 1 63 9 ; *H NMR ( ❹ CDC13 ) ; δ 0.00 ( s > 6H ) ,0.85(s,9H) ,3.54(t, 2H,J = 5.2) ,3.70(t,2H,J = 5.2) ,4.07(s,3H)
,4.14 ( s,3H) ,4.16 ( t,2H,J = 6.0 ) ,4.71 ( t,2H ,J = 6.0 ) ,6.17 ( s,2H) ,7.48 ( s,1H ) 7.70 ( s, 1H) > 7.94 ( s - 1 H ) ,9.39 ( s,1H) ; C23H23N207H 之 HRMS 計算値:439.1505;發現値 439.1506。 實例15.a.從N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N-[l-[(三級-丁基二甲基矽烷氧基)-甲基]-N-2-二甲胺基乙基 ]]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(95%產率)製得;反應 -83- 201038578 時間 45 分鐘;NMR(CDC13) ; δ -0. 1 3 ( 6Η ) ,069 (s,9H) ,1.97(s,6H) ,1.92(s,6H) ,2.52(m, 1 H ) ,2.80(m,lH)3.20(m,lH) > 4.01 ( s > 3H ), 4.09( S' 3H) 1 4.50 (m1 1H) ,4.90(m,1H) ,6.11 (m,2H) ,7.30(s,1H) ,7.61(s,1H) ,7.79(s, 1H ) ,8.19 ( s,1H ) ,9.32 ( s,1H )。 實例16.a. 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2,2-二 甲基[1,3]二氧戊烷-4-基]甲基]-511-二苯並[(^11]1,6-11奈啶-6-酮係從N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N-[(2,3-二羥基 )丙基]_2_碘-5,6-二甲氧基苯甲醯胺(22 %產率)製得 :反應時間 45分鐘);mp 24 1 -244°C (分解);IR ( CHC13 ) 1 6 5 2 ; 1H NMR ( CDC13 ) δ 1 · 34 ( s,3H ) > 1.36 (s,3H) ,3.95(m,2H) ,4.08(s,3H) ,4.14(s,
3H ) - 4.3 5 ( m - 1 H ) ,4.55(m,lH) ,4.77(m,lH ),6.19(s,2H) ,7.48(s,lH) ,7.70(s,lH),
7.87 ( s,2H ) ,8.05 ( s,1H ) ,9.40 ( s,1H ) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 25.5,26_5,54·0,56.3,56.4,69.4, 75.5 , 101.6 , 102.1 , 102.3 , 107.0 , 108.7 , 109.7 , 111.8 , 114.9 , 119_1 , 127.8 , 141.1 , 143.5 , 147.4 , 147.7,150.1,150.4,154.4,164.6 ; C25H24N207H 之 HRMS計算値 46 5.1 662;發現値 43 5.1 677。化合物 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2,2-二甲基[l,3]二氧戊烷-4-基]甲基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮也爲本發明之化合 物。 -84- 201038578 實例 1 3 . b . -1 6 . b · 實例13^.-16^.中所使用之中間物4_胺基-6,7-亞甲二 氧基喹啉鄰-碘苯甲醯胺衍生物係使用下列一般步驟製備 〇 將草醯氯在〇112(:12的2.0M溶液(1.3當量中)加至 2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸(1.0當量)在無水(:112<:12(每 〇 10毫莫耳苯甲酸40毫升)中的溶液且在回流下攪拌溶液 3小時。使混合物冷卻且然後在真空中濃縮至乾。將適當 4-胺基-6,7-二甲氧基喹啉(1.0當量)、三乙胺(2當量 )在CH2C12中的溶液(每4毫莫耳胺基喹啉=60毫升) 加至殘餘物。然後在N2、回流下攪拌反應混合物。在該 等其結構中倂有烷胺之衍生物的情形中,將殘餘物分溶在 CHC13和1〇% NaOH之間。用CHC13重複地分離水層。 全部CHC13溶液(初分溶和萃取物)合倂和乾燥(MgS04 〇 )。將水層用2〇% NaOH中和並用CHC13萃取,乾燥( MSs〇4 )和蒸發。 實例13.b. ^(6,7-亞甲二氧基喹咐_4_基)_]^_[( 2_ (二級-丁基二甲基矽氧基)-乙基)-2_碘-4,5_二甲氧基 苯甲醯胺。從4-[N-[2-(三級-丁基二甲基矽氧基)]乙基] 胺基_6,7-亞甲二氧基喹啉(4〇〇毫克,ι.15毫莫耳)製得 ^ 5 1 · 7 %產率’使用1 2小時之反應時間,從使用5.0 鼋莫耳的草醯氯和1.38毫莫耳的2 -碘_5,6 -二甲氧基苯甲 戈欢子守之酿氯。化合物8h具有:mp 79-80°C ; IR(KBr) -85- 201038578 1 6 5 3 ; *H NMR ( CDC13 ) ; δ 0 · 0 0 4 ( d,3 Η,J = 4.2Hz ) ,0.82 ( s,9H ) ,3.26 ( s,3H ) ,3.67 ( s,3H ), 3.84-4.02 ( m,4H ) ,6.1 3 ( d,2H,J = 4Hz ) ,6.40 ( s ,1H ) ,7.02 ( s,1H ) ,7.33 ( d,1H,J = 4.2Hz ), 7.36 ( s,1H ) ,7.42 ( s,1H ) ,8.52 ( d,1H,J - 4Hz );C27H33ISiN206H 之 HRMS 計算値 63 7.1 23 2;觀察値 637.1212° 實例 14.b. N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-Ν-[2· (2-(三級-丁基二甲基矽氧基)乙氧基)乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺。從4-[Ν-[2-[2-(三級-丁基二甲基矽 氧基)乙氧基]乙基]乙基]胺基-6,7-亞甲二氧基喹啉(354 毫克,9.0毫莫耳)製得,於60%產率,使用24小時之 反應時間,從使用4.5毫莫耳的草醯氯和1.8毫莫耳的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。化合物8i具有:咕 NMR ( CDC13 ) ; δ 0.006 ( s,6H ) ,0.83 ( s,9H ), 3_27(s,3H) ,3.48(t,2H,J = 4.6) ,3.67(t,2H, J = 5.6 ) ,3.69(s,3H) ,3.76-4.55 (m,4H) ,6.10( s,2H ) ,6.36 ( s,1H ) ,6.99 ( s,1 H ) ,7.3 0-7.3 2 ( 三個單峰,3H) ,8.52(d,lH,J = 4.8)。 實例 15.b. N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)·Ν-[1-[ (三級·丁基二甲基矽氧基)-甲基]-Ν-2-二甲胺基乙基]]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺。從4-[14-[2-(比1^-二甲胺 基)-1-[(三級-丁基二甲基矽氧基)甲基]-乙基]胺基-6,7-亞甲二氧基喹啉(0.48毫克,1.2莫耳)製得,於55 -86- 201038578 %產率,使用1 8小時之反應時間,從使用5.9毫莫耳的 草醯氯和2.4毫莫耳的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯 氯。化合物 8j 具有:IR(CHC13) 1 6 5 6 ; ]H NMR ( CDC13 )[於r · t ·之視5 7 : 4 3比的未解析阻轉異構物]主阻轉異構 物 5 0.01(s,6H) ,0.84(s,9H) ,2.34(s,6H), 2.55 (m,lH) > 2.85 ( m - 1H ) ;3.43(s,3H) > 3.71 (s > 3H ) 3.86-4.04 ( m > 3H ) ,6.12(s,2H) - 6.56 ( s ❹,1H) > 7.29-7.3 1 ( s > 1H ) ,7.6 7 ( d,1H,J = 5 · 0 ) ,8.00(s,lH) > 8.59 ( d > 1H > J = 4.4 ):次阻轉異構 物 5 0.17(s,6H) ,0.96(s,9H) ,2.15(s,6H), 2‘55(m,lH) ,2.85(m,lH) ,3_36(s,3H) > 3.72 (s,3H) ,3.86- 4.04 (m,3H) ,6.13(s,2H) > 6.53 (s,lH) ,7.00(s,lH) ,7.31(s,lH) > 7.5 1 ( d > 1H > J = 4.8 ) ,8.25(s,lH) > 8.55 ( d > 1H > J - 5.2 ) o ❹ 實例 16.b. N- (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N-( (2,3-二羥基)丙基)-2-碘-5,6-二甲氧基苯甲醯胺。從 4-[N- ( 2,2-二甲基- [1,3]二氧戊烷-4-基)甲基]胺基- 6,7-亞甲二氧基喹啉(290毫克,0.9毫莫耳)製得,47%產 率,使用1 2小時之反應時間,從使用3 0毫莫耳的草醯氯 和13毫莫耳的2-碘-5,6-二甲氧基苯甲酸製得之醯氯。將 醯氯以二氯甲烷溶液加至7k在125毫升包含三乙胺之 D ME ( 3.04克,30.1毫莫耳)中的溶液。化合物8k具有 :IR ( CHC1 3 ) 1 6 5 3 ; ]H NMR ( CDC13) δ 1.21 ( s,3H ) -87- 201038578 » 1 .3 3 ( s 1 3 Η ) > 3.33 (s> 3H) ’3.76(s’3H) 5 3.94 (m,3H) ,4.61(m’2H) ’6.18(s’lH) ,6.39(s ,1H) ,7.05(s,1H) ,7.31 (d,1H’ J = 4.8) 5 7.46 (S,1H) ,7.49(s,lH) ,8_61(d,lH’J = 4.8); 13C NMR ( CDC13) 5 25.6 ’ 26.9,55.6 ’ 56.1 ’ 56.4, 68.2,73.2, 82 · 8,98·2 ’ 98 · 7 ’ 102·4 ’ 106.1 ’ 110.3 ’ 120.7,121.7,124.1 ’ 133.3 ’ 147.5 ’ 148.0 ’ 148.8, 149.5,150.0,151.5 ’ 152.3 ’ 167.8 ; C25H25N207IH 之 HRMS 計算値:593.0785:發現値 593.0802。 實例 1 3 . c. -1 5 . c. 得自實例13.d.-l5.d之中間物醇類係使用下列一般步 驟轉化成其對應醚類。 將4-胺基-6,7-亞甲二氧基喹啉衍生物(1.0毫莫耳當 量)、咪唑(1.1毫莫耳當量)和三級-丁基二甲基矽基氯 (1.2毫莫耳當量)在DMF(每毫莫耳當量15毫升)中 的混合物於室溫下攪拌6小時。在真空中除去d M F,將 水加至殘餘物,且將固體過濾和乾燥。 實例13.c. 4-[Ν-[2-(三級-丁基二甲基矽氧基)]乙 基]胺基-6,7 -亞甲二氧基喹啉。從Ν-( 6,7 -亞甲二氧基喹 啉-4-基)乙醇胺製得,於48.7%產率;mp 215-216。(:;
1H NMR ( DMSO-de ) δ 0.01 ( s,6 Η ) ,0.85 ( s,9H ), 3.39 ( dd ’ 2H ’ J = 6,12) ,3.80 ( t,2H,J = 6.2), 6.14(s’ 2H) ,6.42(d,1H’ J = 5.4) ,7.12(s,1H • 88 - 201038578 ),7.60(s,lH) ,8.18(d,lH,J = 4.8)。 實例14.c. 4- ( N-[2-[2-(三級-丁基二甲基矽氧基) 乙氧基]乙基]乙基)胺基-6,7-亞甲二氧基喹啉。從2-[2-[N- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)]胺基]乙氧基乙醇製得 ,於39%產率(得自5之總產率);4 NMR ( CDC13 ) δ 0.1 ( s,6Η) ,0.92 ( s,9H ) ,3.6 4 - 3.6 9 ( m,4 Η ), 3.84 (d,2H,J = 5.2,) ,3.93 (d,2H,J = 5.2) > 6.15 (s,2H) > 6.56 ( d > 1H > J = 6.4 ) ,7.42(s,lH), 7.82 ( s,1H ) ,8.1 8 ( d,1H,J = 6.4 )。 實例 15_c. 4-[N-4-[2- ( N,N-二甲胺基)-卜[(三級-丁基二甲基矽氧基)甲基]-乙基]胺基-6,7-亞甲二氧基喹 啉。從2-[[N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)]胺基]-3-( N,N-二甲胺基)丙醇製得,於25%產率(得自5之總產 率);h NMR ( CDC13 )[於r.t.之視57 : 43比的未解析 阻轉異構物]主阻轉異構物δ 0 · 0 7 ( s,6 Η ) > 0.92-0.94 ( s,9H ) ,2.24 ( s,6H ) ,2 · 4 5 - 2.5 5 ( m,2 Η ) ,3.60-4.05 ( m,3H ) ,5.40 ( d,1H ) ,6.09 ( s,2H ) ,6.45 (d> 1H - J = 6.4) ,7.02(s,lH) ,7.30(s,lH), 8.18 ( d > 1H > J = 6.4 );次阻轉異構物 δ 0.09 (s,6H) ,0.94 ( s,9H ) ,2.30 ( s,6H ) ,2 · 4 5 - 2.5 5 ( m,2 H ) > 3.60- 4.05 ( m - 3H ) ,5.40(d,lH) ,6.0(s,2H) ,6.45 ( d,1H,J = 6.4 ) ,7.02 ( s,1H ) ,7.30 ( s, 1H ) ,8_18(d,lH,J = 6.4)。 實例 16.c. 4-[N-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊烷-4-基) -89- 201038578 甲基]胺基-6,7 -亞甲二氧基喹啉。將3-[[1<[-(6,7-亞甲二 氧基喹啉-4-基)]胺基]-1,2-丙二醇( 500毫克,1.9毫莫 耳)、對-甲苯磺酸(5毫克,〇_〇2毫克)在DMF(20毫 升)中和2,2-二甲氧基丙烷(5毫升)的混合物加熱至80 °C並在此溫度下攪拌1 8小時。將1毫升的吡啶加至冷卻 溶液及在真空中蒸發溶劑。粗製物質在9 6 : 4氯仿-甲醇 中進行層析以產生466毫克之丙酮化合物(acetonide ), 於 81% 產率;mp 219-221°C ; NMR(CD3OD) δ 1.35 (s,3H) ’1.38 (s’ 3H) ,3.74(m,3H) > 4.19 ( m
,1H) ,4.49(m,lH) ,6.28(s,2H) - 6.94 ( d > 1H 'J = 7.2 ) ,7.20(s,lH) ,7.74(s,lH) ,8.24(d, 1H,J = 7.2) ; 13C NMR ( CD3OD ) δ 23.5,25.1,45.0, 66.0,73.6,96_5,97.7,97.8,103.1,109.1,112.2, 135.8,138.6,148.4,153.3,155.3 ; C16H18N204 之 HRMS 計算値:302.1267;發現値 3 02.1267。 實例 1 3 . d -1 6 . d . 實例13.(;-16^中所使用之中間物4-胺基-6,7-二甲氧 基喹啉衍生物係使用下列一般步驟製備。 將4-氯-6,7-亞甲二氧基喹啉在回流酚(5.5莫耳當量 )中攪拌2.5小時。將溫度降低至100t且添加一級胺( 10莫耳當量)並攪拌。然後使反應於100°c下攪拌數小 時,且然後在減壓下藉由Kugelrohr蒸餾移除酚。在該等 有烷胺倂入其結構中之衍生物的情形中,將殘餘物分溶在 -90- 201038578 CHC13和10% NaOH之間。用CHC13重複地分離水層。 將全部 CHCU溶液(初分溶和萃取物)合倂和乾燥( MgSCU)。藉由管柱層析法純化其他4-胺基-6,7-亞甲二氧 基喹啉衍生物。 實例13.d. N-(6,7-亞甲一氧基唾咐-4-基)乙醇胺 係從乙醇胺(0.6克,10毫莫耳)製得,於53.9%產率, 使用 24小時之反應時間:mp 233-234 °C ; 4 NMR ( ◎ DMSO-d6) ; δ 3.51 (dd,2Η,J = 10.4,6_) ,3.69(t ,2H,J :6.0) ,6.27(s,2H) > 6.72 ( d > 1H > J = 7.0 ),7.37(s,lH) ,8.12(s,lH) ,8.29(d,lH,J = 7.0 ) ; 13C NMR ( DMSO-d6 ) ; 46.5,59.5,98.6,98.8 ,100.3 , 103.8 , 113.2 , 137.6 , 141.0 , 148.2 , 152.8 , 155.0; C12H12N203H 之 HRMS 計算値:232.0848;發現値 23 2.088 卜 實例 14.d. 2-[2-[N- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)] Q 胺基]乙氧基乙醇係從2-[2-(羥乙基)乙氧基]乙胺(0.76 克,7.2毫莫耳)製得,使用1 8小時之反應時間。化合物 直接轉化成上述實例14.C.中之其三級-丁基二甲基矽氧基 衍生物。 實例15_d. 2-[[N-(6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)]胺基 ]-3- ( Ν,Ν-二甲胺基)丙醇係從1-(羥甲基)-2- ( Ν,Ν-二 甲基乙二胺(1.13克,9.6毫莫耳)製得,使用48小時 之反應時間。化合物直接轉化成上述實例15. c.中之其三 級-丁基二甲基矽氧基衍生物。 -91 · 201038578 實例16.d. 3-[[N- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)]胺 基]-1,2-丙二醇係從3-胺基-1,2-丙二醇(1.32克,14.5毫 莫耳)製得,於34%產率,使用24小時之反應時間;mp
213-217。(:(分解);*H NMR ( CD3OD) δ 3.67 ( m,SH ),6.26(s,2H) ,6.87(d,lH,J = 7.2) ,7.19(s,
1H ) ,7.71(s,lH) ,8.21 (d,lH,J = 7.2) ;13C NMR ( CD3OD) δ 45.7,63.1,69.4,96.8,97.4,97.8, 103.0,112.3,136.1,138.9,148.2,153.0,155.0 ; C9H7N302 之 HRMS 計算値:262.0954 ;發現値 262.09 54 ο 實例17:8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(氺〜 二甲胺基)乙基]-5,6-二氫-二苯並[c,h]l,6-a奈啶(4a): 將Li A1H4 (75毫克,2.0毫莫耳)加至8,9-二甲氧 基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(叱:^二甲胺基)乙基]-511-二苯 並[c,h]l,6-嘌啶-6-酮(160毫克,0.38毫莫耳)在THF ( 650毫升)中的溶液,且在氮氣下、於回流攪拌混合物。 2小時之後,再次加入另2.0毫莫耳之LiA1H4。將反應回 流另3小時,然後使冷卻至室溫。藉由順序添加水(5滴 )、10% NaOH ( 5滴)和水(5滴)將反應停止。將混 合物通過矽藻土過濾並蒸發,及粗製混合物在矽石上以 98 : 2氯仿-甲醇進行層析,以產生1 32毫克的還原產物 ,於 85% 產率:mp 271-273 °C (分解);NMR( CDC13)S2.24(s,6H) ,2.58(t,2H,J = 6_8) > 3.12 (t,2H,J = 6.8) ,3.97(s,3H) ,4.02(s,3H), -92 - 201038578 4.27 ( s > 2H ) - 6. 1 3 ( s > 2H ) ,6.79(s,lH) ,7.38( s,2H ) ,7.61 ( s,1H) ,9.05 ( s,1H) ; 13C NMR ( CDC13 ) δ 46.0 > 50.6 ' 51.2,56.2,26.3 > 58.4 > 99.6 > 101.7,105.7,106.6,110.0,120.7,123.1,124.8, 131.1,144.1,146.9,148.0,149.0,149.4,149.8, 150.2; C23H25N304 之 HRMS 計算値:407.1845;發現値 407.1848° Q 實例18 : 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2- ( N,N- 二甲胺)-1-甲基乙基]-5,6-二氫-二苯並[(:,11]1,6-嘹啶。標 題化合物係如下製備。將在THF( 150毫升)中之8,9-二 甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(1^,;^-二甲胺基)-1-甲基乙 基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮(80毫克,0_18毫莫耳 :實例7)加至LiAlH4(50毫克,1.3毫莫耳),且在氮 氣下於回流將混合物攪拌4小時。順序添加水(5滴)、 10% NaOH ( 5滴)和水(5滴)將反應停止。將混合物 Q 通過矽藻土過濾並蒸發’及粗製混合物在矽石上以在甲醇 中之1 · 0 %氯仿進行層析以產生3 5毫克的還原產物,於 45.4% 產率;mp 153-154 °C ; 'H NMR(CDC13) δ 1.16( d ,3H,J = 8 ) ’ 2.38 (dd,2H,J = 12.2 > 8.0) , 3.68- 3.80(m,l) ,3,88(s,3H) ,4.24(s,2H) ,6.16(s ,2H ) ,6.64 ( s,1 H ) ,7.24 ( s,1H ) ,7.40 ( s ' 2H ),7.62 ( s,1H) ,8.88 ( s,1H) ; 13C NMR ( CDC13 )δ : 17.7 - 45.6 , 46.0 > 56.2 > 56.4 > 57.8 - 64.2 , 100.1 ,101.7 , 105.8 ’ 106.4 , 108.5 , 120.5 , 120.6 , 123.6 ’ -93- 201038578 1 26.9 - 1 43.4 > 146.6 > 1 47.7 - 1 48.9 > 149.5 > 149.6 > 150.0; C24H27N304H 之 HRMS 計算値 422.2002;發現値 422.2081° 實例19:8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(沐>^-二乙胺基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮。 在氮氣下將N- (6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N-[2-( Ν,Ν-二乙胺基)乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺(577 毫克,1.0毫莫耳)、卩<1(〇八(:)2(45,0.2毫莫耳)、 Ρ (鄰甲苯基)3 (122毫克,0.4毫莫耳)、和碳酸銀(550 毫克,2.0毫莫耳)的混合物在DMF ( 30毫升)中加熱至 回流且攪拌3 0分鐘。將反應混合物冷卻至室溫,用氯仿 稀釋且通過矽藻土床過濾。過濾器用90: 10氯仿-甲醇充 分洗滌。然後在減壓下除去溶劑且所得殘餘物在矽凝膠上 使用9 9 : 1氯仿-甲醇進行層析以產生呈白色固體之環化 化合物(250毫克),於56%產率;mp 221-223 °C (分解 );IR ( CHC13) 3029 , 3009 , 2971 , 2939 , 2910 , 1648 ,161 1, 1 5 70, > 1523 ,1497 ,1467 , 1386, 1310, 1 26 7, 1 248, '1 2 17 5 12 13 > 1166, 1 040 ; NMR ( CDCh ) δ 0.95 ( t ,6H » J = 7. 〇 ) ,2_80 ( 1,4H, J = 7.0 ),: 5.04 ( t > 2H ,J = 6.7 ) ,4. 06 (s,3H ) > 4. 13 ( s,3H ), 4.63 ( t,2H 5 J = 6 · 7 ) > t i. 1 7 ( s, 2H ),’ 7.46 (s,1 H ) ,7.68 (s, 1H ), 7. 90 ( s ,1 H ) ,7.96 ( S 5 1H ) > 9.3 7 ( s, 1H ) .1 3C : NMR ( CDC13 ) δ 12.0 > 47. 6,4 9.6, 5 1.7, 56.3 , 1 0 1.4 , 1 02 .0 ,102 2 , 1 07 .0 , 108.9' 1 11.8, -94- 201038578 115.0,119.5,127.7,141.1,143.5,147.3,147.7, 149.9,150.3,154.2,164.2 ; C25H2705N3H 之 HRMS 計 算値:450.2030 ;發現値:450.2032° a. 4-[[2-(二乙胺基)乙基]胺基]-6,7-亞甲二氧基 喹啉。將4 -氯-6,7 -亞甲二氧基喹啉(1.0克,4.83毫莫耳 )在沸騰的酚中攪拌2 · 5小時。然後將混合物冷卻至1 4 0 °C和加入Ν,Ν-二乙基乙二胺(1_16克,10·0毫莫耳)。 然後使反應在此溫度下攪拌1 8小時,且然後在減壓下藉 由Kugelrohr蒸餾移除酚。將粗製殘餘物分溶在稀HC1 ( 100毫升)和氯仿(100毫升)之間,及將有機相用稀 HC1 ( 100毫升)萃取。將合併之水相用氯仿(100毫升 )洗滌且然後用30% NaOH鹼化,萃取於氯仿(3x100毫 升)中,乾燥(MgS04 )和蒸發以產生793毫克白色固體 ,於 58% 產率;mp 201-202 °C ; IR(CHC13) 3364,2967 ,2936 , 2907 , 2875 , 1620 , 1546 , 1466 , 1295 , 1222 , 1218,1210,1152,1041 ; 1B NMR ( CDC13 ) δ 1.09 (t, 6H,J = 7.2 ) ,2.61 ( q,4H,J = 7.2 ) ,2.82 ( t,2H, J = 5.8 ) ,3.26 ( m,2H ) ,5.71 ( br,1H ) ,6.08 ( d, 2H ) ,6.35(d,lH,J = 5.2) ,7.03(s,lH) ,7.31(s ,1H ) , 8.40 ( d, 1H > J = 5.2 ) ; 13C NMR ( CDC13) δ 12.2,40·1,46.7,51.0,96.1,99.0,101.5,106.7, 114.5 , 146.5 , 146.7 , 149.1 , 149.6 , 149.9 ; C16H2102N3 之 HRMS 計算値:287.1634;發現値:287.1631。 b. N- ( 6,7-亞甲二氧基喹啉-4-基)-N-[2- ( N,N-二 -95- 201038578 乙胺基)乙基]-2-碘-4,5-二甲氧基苯甲醯胺。將草醯氯( 1.12克,8.8毫莫耳)加至2-碘-4,5-二甲氧基苯甲酸( 820毫克,2.6毫莫耳;參見上述)於無水二氯甲烷(40 毫升)的溶液並將攪拌混合物回流4小時。然後在減壓下 將混合物濃縮至乾。將醯氯溶解在40毫升的二氯甲烷且 加至4-[[2-(二乙胺基)乙基]胺基]-6,7-亞甲二氧基喹啉 (640毫克,2.2毫莫耳)和三乙胺(2.2克,22毫莫耳 )在二氯甲烷(5 0毫升)中的溶液且在氮氣下將所得混 合物於回流攪拌2小時。冷卻反應混合物和用碳酸氫鈉的 飽和溶液(3x7 5毫升)洗滌,及萃取於稀HC1 (4x100毫 升)中。然後用30% NaOH中和水性萃取物並用CHC13 (4x100毫升)萃取,用鹽水(1〇〇毫升)洗滌,乾燥( MgS04)和蒸發,產生1.1克黏稠半固體膠,於86%產率 ;*H NMR ( CDC13) δ 0.96 ( t ' 6H ' J = 7.2) ,2.54 ( q, 4H > J = 7.2 ) ,2.82(m,2H) ,3.29(s,3H) ,3.71(s
,3H) ,3.92(m,lH) ,4.46(m,lH) ,6.12(s,2H ),6.37 ( s,1H ) ,7.00 ( s,1 H ) ,7.27 ( d > 1H,
J = 4.8) ,7.33 (s,lH) ,7_39(s,lH) ,8.52 (d,lH ,J = 4.8) ; 13C NMR(CDC13) δ 11.8» 47.1 > 47.5 > 50.7 ,55.5 , 56.1 , 82.7 , 98.5 , 102.2 , 106.7 , 110.6 , 120.1 ,121.8 , 122.7 , 133.7 , 146.3 , 148.1 , 148.3 , 148.5 , 149.0,149.7,151.0,170.0; C25H2805N3IH 之 HRMS 計 算値:578.1153;發現値:578.1153。 如上所述製備中間物4 -氯-6,7 -亞甲二氧基喹啉。 -96- 201038578 如下所述製備中間物2-碘-4,5_二甲氧基苯甲酸。 c. 2 -碘_4,5 -—甲氧基苯甲酸。將2_胺基_4,5 -二甲 氧基苯甲酸(1〇·〇克,50毫莫耳)在水(1〇〇毫升)和濃 H2S〇4(14毫升)中的混合物冷卻至5°C且以逐滴方式加 入NaN02 (3.5克)在水(12.5毫升)中的溶液同時維持 介於0 -5 °C之溫度。加入之後在此溫度下將混合物攪泮另 30分鐘。然後快速加入KI ( 13.0克,78.3毫莫耳)在水 (20.5毫升)和濃H2S04(4.4毫升)中的溶液且將燒瓶 轉移到已預加熱至105 °C之油浴。在回流的開始之後將混 合物攪拌30分鐘。然後冷卻燒瓶和萃取於氯仿(3x300 毫升)中,用水(3x2 00毫升)、稀HC1 (200毫升)和 鹽水(200毫升)洗滌,然後將溶劑乾燥(Na2S04)和蒸 發,且殘餘物在氯仿中進行層析以產生13.1克白色固體 ,於 84% 產率;mp 162.0-163.5 °C ( lit. mp 159-160 °C ) ;*H NMR ( CDC13 ) δ 3.93 ( s > 3H ) ,3.95 ( s,3H ), 7.46 ( s,1 H ) ,7.65 ( s > 1H ) ; 13C NMR ( CDC13 ) 656.1 , 56.4 * 85.8 , 114.8 , 124.3 , 124.5 , 148.8 , 152.7 ,170.5 ° 實例20 :使用類似於上述之步驟,也製備化合物 2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基- ll-[2- (4-甲基哌哄-1-基) 乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12 -酮。 實例2 1 :使用類似於上述之步驟,也製備下列本發 明之化合物:8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5- (2-哌啶基 乙基)-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮;8,9-二甲氧基-2,3- -97- 201038578 亞甲二氧基- 5-[2-(4-苯甲基哌哄-1-基)乙基]_5H-二苯並 [c,h]l,6-t«奈啶-6-酮;8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基·5_甲醢 基甲基-:5Η-二苯並[c,h]l,6-u奈啶_6_酮;及 8,9_二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(1^-甲胺基)乙基]-51二苯並 [c,h]l,6-a奈陡-6-酮。 實例22 :探討化合物2和其二個代謝物(化合物5 和化合物6 )之體外和活體內活性且與喜樹鹼Top 1抑制 劑之活性比較。小鼠、大鼠、狗和人體外,化合物2顯示 高代謝穩定性、8 8 -93 %之血漿結合和顯示濃度依賴性分 配於紅血球中。活體內,在小鼠、大鼠和狗中化合物2具 有大體積的分佈及低-至-中清除作用。在裸鼠中,化合物 2之t! /2爲3.6小時(ρ 〇 ) 、1 〇 _ 4小時(ip )和5 · 1小時 (iv)且在帶有腫瘤之小鼠中較久。在人類HCT-116結腸 癌、HT-29結腸癌和NCI-H460 NSCLC細胞中,化合物2 、化合物5和化合物6之濃度反應爲相同。一旦細胞曝露 於化合物2、化合物5和化合物6經72小時,IC5Q濃度 爲0.5-0.65及IC9G濃度爲1.8-2 ιιΜ。爲了進一步評估化 合物2之抗腫瘤活性,如相較於數種經批准的抗癌劑,以 六種異種移植模式測試化合物:LOX-IMVI黑色素瘤、 DLD-1 和 HCT-15 結腸、MDA-MB-231 乳房、NCI-H292 和N C I - Η 1 2 9 9肺癌。於H C T - 1 1 6結腸癌中,化合物2也 比較其二種代謝物、化合物5和化合物6,產生與化合物 5可比較的活性。化合物2係以QODx3時程經2次循環 靜脈內投藥。各硏究之腫瘤生長延遲、TGD、 ( T-C )和 -98 - 201038578 壽命的增加、ILS、( T/C )列於下表中。 治療 劑量 (毫克/公斤/天) 路徑/時程 TGD (T-C) ILS (T/C) 腫瘤系 化合物2 1 IV/QODX3經2次循環 2天 l.lx LOX-IMVI 化合物2 2 IV/QOM經2次循環 25天 2.8x 達卡巴嗪 90 IP/QDx5 Η天 2.Ox 化合物2 4 IV/QODX3經2次循環 8天 1.2x DLD 1 CPT-11 60 IV/〇4Dx3 5天 l.lx 化合物2 1 IV/QODx3經2次循環 14天 1.3x HCT-15 化合物2 2 IV/QODX3經2次循環 35天 1.8x CPT-11 60 IV/〇4Dx3 28天 l_7x 化合物2 1 IV/QODx3經2次循環 21天 1.7x MDA-MB-231 化合物2 1.36 IV/QODX3經2次循環 >47天 >23x 化合物2 1.7 IV/QODx3經2次循環 35天 2.Ox 多西他賽 20 IV/QODx3 >47天 >23x 化合物2 1 IV/QODx3經2次循環 18天 1.5x NCI-H292 化合物2 1.36 IV/QODx3經2次循環 21天 1.6x 化合物2 1.7 IV/QODX3經2次循環 21天 1.6x 多西他賽 20 IV/〇ODx3 39天 2.lx 化合物2 1 IV/QODx3經2次循環 20天 1.7x NCI HI299 化合物2 1.36 IV/QODX3經2次循環 24天 1.8x 化合物2 1.7 IV/QODx3經2次循環 34天 2.1x 多西他賽 20 IV/QODx3 17天 1.6x 化合物5 4 IV/QODX3經2次循環 25天 1.8x HCT-116 化合物5 6 IV/QODX3經2次循環 28天 1.9x 化合物5 8 IV/QODX3經2次循環 32天 2.0x 化合物2 1.7 IV/QODX3經2次循環 28天 1.9x -99- 201038578 所有化合物2劑量充分地耐受而產生$20 %之最大失 重,除了在HCT-15和NCI-H292中有高劑量以外,其中 分別地具有25.7和20.9%的最大失重。
所有公開、專利和專利文件以引用方式合倂於本文中 ,就像以引用方式個別地合倂。本發明已參考各種特定和 較佳體系及技術描述。然而,應了解可進行許多變化與修 正而維持在本精神和範圍內。 【圖式簡單說明】 圖1顯示用化合物2檸檬酸鹽治療對抗H C T -1 1 6之 鼠的平均腫瘤體積。 圖2顯示用化合物2檸檬酸鹽治療對抗NCI-H460之 鼠的平均腫瘤體積(IP ; Q〇Dx3經2次循環)或多西他 賽(IV ; Q〇Dx3 )。 圖3顯示用化合物2檸檬酸鹽(IP)或伊立替康(IP )治療對抗N C I - Η 4 6 0之鼠的平均腫瘤體積。 圖4顯示用化合物2檸檬酸鹽(IP; Q〇Dx3經2次 循環)或伊立替康(IV ; Q4Dx3 )治療對抗HT-29之鼠的 平均腫瘤體積。 圖5顯示在NCI-H460中用化合物2檸檬酸鹽(IP) -100 - 201038578 相對於Comparator劑(IP)治療之鼠的平均腫瘤體積。 圖6顯示在MDA-MB-23 1人類乳房腫瘤中用化合物2 檸檬酸鹽相對於Comparator劑治療之鼠的平均腫瘤體積 〇 圖7顯示用化合物2檸檬酸鹽治療對抗HCT·1 16人 類結腸直腸腫瘤之鼠的平均腫瘤體積。 〇
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Claims (1)
- 201038578 七、申請專利範圍: 一種式I化合物之用途:其中: 八和B獨立地爲N或CH; W爲N或CH : R3和R4各自獨立地爲Η、( C 1 - C 6 )烷基、或經取代之 (Ci-C6)院基’或 和 R4 — 起爲=〇、I、=ΝΗ 或=Ν- r2 ; Y和Z獨立地爲羥基、(c 1 -C6)烷氧基、經取代之( Ci-C6)垸氧基' (c丨-C6)院醯氧基、經取代之(C1-C6 )焼醯氧基、-0 - P (= 〇) (〇 Η) 2、或-Ο - C (= 〇 ) N R c R d ;或 Y 和Z與它們所連接之環碳原子一起形成具有從5至7個環 原子之伸烷二氧基環; Rl爲經一個或更多溶解基取代 R2爲(C〗-C0 )烷基或經取代之(c丨-c6 )烷基;及 Rc和Rd各自獨立地爲(Cl_C6)烷基或經取代之(Ci_ CO烷基;或11。和Rd與它們所連接之氮—起形成N,_{( C 1 - C 6 )院基}脈哄、啦略Π定、或B而— 或峨啶環,該環可任意地經 一個或更多芳基、雜芳基、或雜環取代· 或其醫藥上可接受的鹽或前藥; ’ -102- 201038578 其係用於製造供治療哺乳動物結腸癌或多發性骨髓瘤用之 藥物。 2. 如申請專利範圍第1項之用途,其中A爲CΗ。 3. 如申請專利範圍第1項之用途,其中Β爲CH。 4. 如申請專利範圍第1項之用途,其中Υ爲-〇CH3 〇 5. 如申請專利範圍第1項之用途,其中Z爲OCH3。 0 6.如申請專利範圍第1項之用途,其中L爲經一個 或更多NRaRb基團取代之(Ci-Cg)烷基。 7. 如申請專利範圍第1項之用途,其中R3和R4 — 起爲=〇。 8. 如申請專利範圍第1項之用途,其中W爲CH。 9 .如申請專利範圍第1項之用途,其中該化合物爲 11,12-二氫-2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基- (二甲胺 基)乙基}-5,6,11-三吖筷-12-酮、或其醫藥上可接受的鹽 Q 或前藥。 10.如申請專利範圍第1項之用途,其中式I之化合 物爲式V 111之化合物:或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 11.如申請專利範圍第1項之用途,其中式I之化合 -103- 201038578 物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(氺1二甲胺基 )乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a 奈啶-6-酮;8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(N,N-二乙胺基)乙基]-5H-二苯並 [c,h] 1,6-α奈啶-6-酮;或 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2- ( Ν-甲胺基)乙基]-5Η-二苯並[c,h]l,6-t!奈啶-6-酮;或 其醫藥上可接受的鹽或前藥。 12.如申請專利範圍第1項之用途,其中式I之化合 物爲: 11,12-二氫-2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基- ll-[2-(二 甲胺基)乙基]-5,6,1 1-三吖筷-12-酮(E ); 2,3 -二甲氧基-8,9 -亞甲二氧基2 -二乙胺基)乙 基]-1 1 Η - 5,6,1 1 -三吖筷-1 2 -酮; 2.3- 二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[(2-二甲胺基)-1 -甲基乙基]-1 1 Η - 5,6 , 1 1 -三吖筷-1 2 -酮; 2.3- 二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11- ( 2-四氫呋喃基) 甲基-11Η-5,6,11-三吖筷-12 -酮; 2.3- 二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(吡咯啶-1-基 )乙基;三吖筷-12 -酮; 2.3- 二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(哌啶-:1-基) 乙基]-1 1 H-5,6,1 1-三吖筷-12-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(比1^-二甲胺基 )乙基]-5H -二苯並[(:,11]1,6-〇奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(11二甲胺基 )-1-甲基乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-n奈啶-6-酮; -104- 201038578 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(吡咯啶-1-基) 乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2- (4-甲基哌哄-1-基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-。奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[3-(叱1二甲胺基 )丙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5- (2-四氫呋喃基)甲 ◎ 基-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(羥基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a 奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2- ( 2-羥基乙氧基 )乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-1^少-二甲胺基-1-(羥甲基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-D奈啶-6-嗣; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2,3-二羥丙基]-511- Q 二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(沐1二甲胺基)乙 基]-5,6-二氫-二苯並[〇,11]1,6-嘹啶; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(氺1二甲胺基 )-〗-甲基乙基卜5,6_二氫-二苯並[c,h]1,6_a奈啶; 8.9- _甲氧基-2,3 -亞甲_氧基- 5- [2- ( Ν,Ν - 一乙胺基 )乙基]-5Η-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(4-甲基哌哄-1-基)乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12-酮; -105- 201038578 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5- (2-哌啶基乙基)-5H·二苯並[c,h]l,6-n 奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(4-苯甲基哌哄-1-基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-甲醯基甲基- 5H-二苯 並[c,h] 1,6-α奈啶-6-酮;或 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(1甲胺基)乙 基]-5Η-二苯並[c,h]l,6-嗉啶-6-酮; 或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 1 3 .如申請專利範圍第1 -1 2項中任一項之用途,其 中該癌爲結腸癌。 1 4 .如申請專利範圍第1 -1 2項中任一項之用途,其 中該癌爲多發性骨髓瘤。 15. 如申請專利範圍第1項之用途,其中該化合物爲 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(.甲胺基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮;或其醫藥上可接受的鹽或 前藥。 16. 如申請專利範圍第1項之用途,其中該化合物爲 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(1^-甲胺基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a 奈啶-6-酮。 17. 如申請專利範圍第1項之用途,其中該化合物爲 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(1甲胺基)乙基]-5 Η -二苯並[c, h ] 1 , 6 -α奈啶-6 -酮的檸檬酸鹽。 1 8 . —種如申請專利範圍第1 -1 2和1 5 -1 7項中任一 -106- 201038578 項所述之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥,其係 用於結腸癌或多發性骨髓瘤之預防性或治療性治療。 19. 一種用於治療癌之醫藥組成物,其包含治療有效 量之式I化合物:〇 其中: A和B獨立地爲N或CH; W爲N或CH ; R3和R4各自獨立地爲Η、( C丨-C6 )烷基、或經取代之 (CtCe)烷基、或 R3 和 r4 一起爲=〇、=s、=NH 或= N- r2 ; Y和Z獨立地爲羥基、(Cl_c6)烷氧基、經取代之( Ci-Ce)烷氧基、(Ci-Q)烷醯氧基、經取代之(CVC6 )烷醯氧基、-0-P( = 0)(0H)2、或-0-C( = 0)NRcRd ;或 Y 和Z與它們所連接之環碳原子一起形成具有從5至7個環 原子之伸烷二氧基環; 1^爲經—個或更多溶解基rz取代之-(C^-Ce)烷基; R2爲(C^-Ce ) j:完基或經取代之(Cl-C6 )烷基;及 和Rd各自獨立地爲(c丨-c6)烷基或經取代之(c,-C6)垸基;或R。和Rd與它們所連接之氮一起形成N,-{( C】-C e )烷基}哌哄、吡咯啶、或哌啶環,該環可任意地經 -107- 201038578 一個或更多芳基、雜芳基、或雜環取代. 或其醫藥上可接受的鹽或前藥;及 醫藥上可接受的賦形劑。 20.如申請專利範圍第19項之醫藥組成物,其中 之化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基_5_[2_(圮心二 甲胺基)乙基]-511-二苯並[0,11]1,6_嘌啶_6_酮;8,9-二甲氧 基·2,3-亞甲二氧基-5-[2- (N,N-二乙胺基)乙基]·5Η-二苯 並[c,h]l,6 -n奈卩疋-6-酮;或8,9 -二甲氧基-2,3_亞甲二氧基_ 5-[2- ( N-甲胺基)乙基]-5H-二苯並[e,h]1,6_a奈啶-6_酮; 或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 2 1 .如申請專利範圍第1 9 - 2 0項中任一項之醫藥組成 物,其中該癌爲結腸癌。 2 2 ·如申請專利範圍第1 9 - 2 0項中任一項之醫藥組成 物,其中該癌爲多發性骨髓瘤。 23. 如申請專利範圍第19-20項中任一項之醫藥組成 物,其中該癌爲非小細胞肺癌(NSCLC )、黑色素瘤、 NCI-H292肺癌、腎癌、H 1 299肺癌、大腸直腸癌、子宮 頸癌、或乳癌。 24. 如申請專利範圍第1 9-20項中任一項之醫藥組成 物,其中該化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基_5-[2- (1甲胺基)乙基]-5只-二苯並[〇,11]1,6-11奈啶-6-酮;或其 醫藥上可接受的鹽或前藥。 25. 如申請專利範圍第19-20項中任一項之醫藥組成 物,其中該化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2- -108- 201038578 (N-甲胺基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-ti奈啶-6-酮。 2 6 ·如申請專利範圍第1 9 - 2 0項中任一項之醫藥組成 物,其中該化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基_5_[2_ (N-甲胺基)乙基]-5H -二苯並[<:,11]1,6-11奈啶-6-酮的檸檬 酸鹽。 27. —種式I化合物之用途,其中: A和B獨立地爲N或CH ; W爲N或CH ; R3和R4各自獨立地爲H、(Ci-C6)烷基、或經取代之 (Ci-C^)院基、或 R3 和 r4 —起爲=〇、=NH 或=N- r2 ; Y和Z獨立地爲羥基’ (c! - C 6 )烷氧基、經取代之( c J - C 6 )烷氧基、(C ! - C 6 )烷醯氧基、經取代之(c i - C 6 )烷醯氧基、-0-Ρ( = 0)(0Η)2、或-0-C( = 〇)NReRd ;或 Y 和Z與它們所連接之環碳原子一起形成具有從5至7個環 原子之伸烷二氧基環; 心爲經一個或更多溶解基Rz取代之- (Cl_c6)烷基; R2爲(C|-C6)院基或經取代之(Cl_c6)垸基;及 Rc和Rd各自獨立地爲(Cl_C6)烷基或經取代之(Cl_ -109- 201038578 C6)烷基;或R。和Rd與它們所連接之氮一起形成N,-{( c 1 - C6 )院基}峨哄、卩ϋ略D疋、或呢陡環,該環可任意地經 一個或更多芳基、雜芳基、或雜環取代; 或其醫藥上可接受的鹽或前藥; 其係用於製造供治療哺乳動物非小細胞肺癌、黑色素瘤、 肺癌、腎癌、大腸直腸癌、子宮頸癌、或乳癌之藥物。 28. 如申請專利範圍第27項之用途,其中Α爲CH 〇 29. 如申請專利範圍第27項之用途,其中B爲CH。 30. 如申請專利範圍第27項之用途,其中Y爲 -OCH3。 3 1.如申請專利範圍第27項之用途,其中Z爲〇CH3 〇 32.如申請專利範圍第27項之用途,其中R!爲經一 個或更多NRaRb基團取代之(C1-C6 )烷基。 3 3.如申請專利範圍第2 7項之用途,其中R3和R4 —起爲=0。 34·如申請專利範圍第27項之用途’其中W爲CH 〇 3 5 ·如申請專利範圍第2 7項之用途,其中該化合物 爲 11,12-二氫-2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基- (二 甲胺基)乙基}-5,6,11-三吖筷-12 -酮、或其醫藥上可接受 的鹽或前藥。 36.如申請專利範圍第2 7項之用途,其中式I之化 -110 - 201038578 合物爲式VIII之化合物:或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 3 7.如申請專利範圍第2 7項之用途,其中式I之化 0 合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(沐1二甲胺 基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮;8,9-二甲氧基- 2,3-亞甲二氧基-5-[2-(沐1二乙胺基)乙基]-511-二苯並 [(:,11]1,6-嘹啶-6-酮;或8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲胺基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮;或 其醫藥上可接受的鹽或前藥。 3 8 .如申請專利範圍第2 7項之用途,其中式I之化 合物爲: ❹ 11,12-二氫-2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基- ll-[2-(二 甲胺基)乙基]-5,6,1 1-三吖筷-12-酮(E ); 2.3- 二甲氧基-8,9-亞甲二氧基- U-[ (2-二乙胺基)乙 基]-1 1H-5,6,1 1-三吖筷-12-酮; 2.3- 二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[ (2-二甲胺基)-1-甲基乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12-酮; 2,3_二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11- (2_四氫呋喃基) 甲基-1 1 Η - 5,6,1 1 -三吖筷-1 2 -酮; 2.3- 二甲氧基- 8,9-亞甲二氧基-11-[2-(吡咯啶-卜基 -111 - 201038578 )乙基]-11H-5,6,11-三吖筷-12 -酮; 2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(哌啶-1-基) 乙基]-1 1H-5,6,1 1-三吖筷-12-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(叱1二甲胺基 )乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(比^二甲胺基 )-1-甲基乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(吡咯啶-1-基) 乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-n奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2- (4·甲基哌哄-1-基)乙基]-5H-二苯並[〇,]1]1,6-嘌啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[3-(叱1二甲胺基 )丙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-(2-四氫呋喃基)甲 基-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(羥基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a 奈啶-6-酮; 8,9 - —•甲氧基-2,3 -亞甲__氧基- 5- [2- ( 2-經基乙氧基 )乙基]-5H-二苯並[C,h]l,6-n奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-11二甲胺基-1-(羥甲基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2,3-二羥)丙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(叱1二甲胺基 -112- 201038578 )乙基]-5,6-二氫-二苯並[<;,11]1,6-11奈啶; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(虬1^-二甲胺基 )-卜甲基乙基]-5,6-二氫-二苯並[(;,11]1,6-嘌啶; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(川1二乙胺基 )乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-11-[2-(4-甲基哌哄-1-基)乙基]-11H-5,6,11-三吖-12 -酮; 〇 8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5- (2-哌啶基乙基)- 5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(4-苯甲基哌哄-1-基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 8.9- 二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-甲醯基甲基- 5H-二苯 並[c,h ] 1,6 - α奈啶· 6 -酮; 或8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(Ν-甲胺基) 乙基]-5Η-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮; 0 或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 39. 如申請專利範圍第27項之用途,其中該癌爲非 小細胞肺癌、黑色素瘤、肺癌、或腎癌。 40. 如申請專利範圍第27項之用途,其中該癌爲大 腸直腸癌、子宮頸癌或乳癌。 41. 如申請專利範圍第27-40項中任一項之用途,其 中該化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基-5-[2-(1甲 胺基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-嘹啶-6-酮; 或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 -113- 201038578 42. 如申請專利範圍第27-40項中任一項之用途,其 中該化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2-(N-甲 胺基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6-a奈啶-6-酮。 43. 如申請專利範圍第27-40項中任一項之用途,其 中該化合物爲8,9-二甲氧基-2,3-亞甲二氧基- 5-[2-(N-甲 胺基)乙基]-5H-二苯並[c,h]l,6_嘌啶-6-酮的檸檬酸鹽。 44. 一種如申請專利範圍第27-3 8和41-43項中任一 項所述之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥,其係 用於非小細胞肺癌、黑色素瘤、肺癌、腎癌、大腸直腸癌 、子宮頸癌、或乳癌之預防性或治療性治療。-114-
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