TW201036624A - Aurones as selective PDE inhibitors and their use in neurological conditions and disorders - Google Patents

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201036624 六、發明說明： 【發明所屬之技彳軒領域】 發明領域 本發明係關於-種可用於患有中樞神經系統之鱗酸雙 醋酶(PDE)依翻疾絲病狀動物（包括人類)之預防性及 /或治療性處理祕峨及包含撥嶋之萃取物，以及其相 關方法、用途及其它發明如後文及申請專職圍之說明。

C ^tr 軒】 發明背景 破酸雙酿酶類為-個多樣化之酶家族，其催化環系核 苦酸，如此，於調節第二信使cAMI^cGMp之胞内濃度上 扮演關鍵性角色。藉此，PDEf控宿主之例如涉及中拖神 經系統(CNS)之神經信號轉導、脂f代謝、^血管健康、支 氣管擴張、及發炎細胞傳訊等細胞功能。此外，pDE抑制 劑也已經顯不為可增強認知功能之抑制藥。由於至目前為 止已經發現11制功酶家族，故發展用於各種疾病治療之 同功酶選擇性抑制劑之原動力增高。 雖然PDE亞型魏之特異㈣與不同亞狀組織特異 性表現有關’雖言如此’其個別具有的治療躺仍有若干 重疊。 已知PDE1抑制劑作為心臟保護及血管擴張效應物。 已知PDE3抑制劑可作為例如充血性心臟衰竭之可能 治療劑。此外，PDE林僅於歸㈣時也於呼吸道高度表 現。對cAMP具有尚度親和力同時也可水解cGMp 。但其水 201036624 解cAMP之速率為其水解cGMp速率之十倍。業已顯示叩Eg 抑制劑可鬆弛血管及呼吸道平滑肌，抑制血小板凝集及誘 導脂肪分解。但PDE3抑制劑作為正向增強肌收縮力藥之效 果’提供將此種藥物發展用於慢性療的強而有力 的理論基礎。 最顯著地’ PDE4抑制劑已經描述例如用於發炎性呼吸 遏疾病（氣喘）、憂鬱症及記憶力增強。PDE4係以cAMP-特 異性PDE為其特徵。PDE4為暗示出現於發炎性呼吸道疾病 之大部分發炎細胞中之主要同功酶，血小板除外。其表現 於呼吸道平滑肌、腦組織及心血管組織且為至目前為止所 識別的最大PDE亞族，共有超過35種不同的同質異形體。 PDE4為經過最廣泛特徵化之pDE同功酶。 碗酸雙酯酶抑制劑也描述為允許認知提升（例如參考

Roe，G.M.等人 ’ Curr. Pharm. Des. 11(26), 3329-34(2005))。 PDE3抑制劑特別適合用於智商疾病的預防性及/或治 療性處理。;PDE4抑制劑特別適合用於預防性及/或治療性抑 制處理。 此外’可考慮PDE抑制劑用於預防性處理來減少肥胖 及第二型糖尿病。已經證實脂肪族中之脂肪分解可藉PDE 抑制效果所媒介之天然產物(例如異黃酮類）及cAMP分解之 拮抗作用所誘導。

Hebb AL ’ Robertson HA.，PDE作為 CNS 免疫病症之藥 物標靶；Curr Opin Investig藥物2008 Jul ; 9(7):744-53。 Victoria Boswell-Smith，Domenico Spina，Clive P. 201036624

Page，填酸雙S旨酶抑制劑，英國藥理學期刊（2006) 147 , S252-S257 & 2006自然出版社。

Michael R. Peluso，異黃_類減輕心血管病、抑制磷酸 雙醋酶及調節脂肪組織及肝臟之脂質體内恒定；Εχρ Biol Med 231:1287-1299，2006 ° 仍然需要有於個體諸如人體用以治療PDE依賴型疾病 之安全且有效的組成物。因此欲藉本發明解決之問題係找 出可用於PDE依賴型疾病之治療之新穎組成物或化合物。 菝窫屬（Smilax)為一屬約含600種攀緣的開花植物，其 中多種屬於木本及/或有棘刺，屬於單子葉科菝裝科 (Smilacaceae)’天然遍布於全球熱帶及溫帶氣候區。菝葜屬 植物本身生長成灌木，形成緊密而無法穿透的密灌木叢。 菝窫屬植物也可使用其有鉤棘刺懸吊於且攀爬於樹枝上而 生長於樹木及其它植物上高達10米。菝窫葉為心形，不同 種屬間之葉長度由4厘米變化至30厘米。 菝葜種屬萃取物（主要係萃取自根部）已經用於治療多 種病況。其治療性質例如包括消炎、抗真菌、止癢、抗風 濕、消毒、催情、傷口癒合、刺激劑、利尿劑、發汗劑' 淨化藥、發汗藥、補藥。有超過4〇種菝窫種屬曾經說明傳 統醫療/民俗植物學用途(http://www.ars-grin.gov/duke/)。至 選定之菝葜種屬包括： 馬兜鈐葉菝窫（Smilax aristolochiaefolia)(癌症、淨化 藥、消化不良、濕療、發燒、淋病、腎臟、麻風、皮疹、 風濕症、瘰癧、皮膚、發汗藥、梅毒）、馬兜鈴葉菝葜（Smilax 201036624 aristolochiifolia)(淨化藥、發汗劑、梅毒、補藥、傷口）、中 國藉葜L(Smilax china L.)(催情、皮膚病、淋病、分娩、風 濕症、梅毒、補品）、中國菝窫（Smilax china)(膿癌、解毒劑、 解毒藥、催產、關節炎、氣喘 '癤、癌症、驅風藥、感冒、 虛弱、缓和藥、淨化藥、發汗劑、腹瀉、利尿劑、腸炎、 助焊劑、痛風、結石、瘧疾、痛經、冷媒、風濕症、皮膚、 刺激劑、發汗藥、梅毒、補藥、泌尿生殖器、性病）、光葉 菝窫（Smilax glabra)(膿瘍、解毒藥、關節炎、癤、膀胱炎、 痢疾、癤瘡、淋巴腺病、風濕症、皮膚、瘡、梅毒、性病）、 藥用菝M(Smilax mediCa)(解毒藥、惡性病、風濕症、瘰癧、 皮膚、刺激劑、發汗藥、性病）、麗葉菝窫（Smilax ornata)(風 濕症、瘰癌、皮膚、補品）、黑刺较葜（Smilax scobinicaulis)(關 節炎、風濕症、皮膚、瘡）、海棠葉菝窫（Smilax sieb〇ldii)(關 郎炎、風濕症、皮膚、瘡）、圓葉藉葜（Smiiax zeylanica)(膿 瘍、痛（骨痛）、止痛藥、惡病質、霍亂、痢疾、排尿困難、 發燒、結石、麻疹、眼炎、皮膚、天花、瘡、腫脹、梅毒、 性病）。 勿忘草花菝葜（Smilax myosotiflora)是一種極為耐損傷 的有棘刺植物’於切下或被火燒毀之後仍然可由其根莖長 回。勿忘草花菝窫野生於東南亞熱帶森林，換言之，非僅 限於馬來西亞、印度尼西亞及南泰國。 於馬來西亞’塊莖或根莖係用作為催情藥及性補品以 及用於治療發燒。宣稱可提高老年男性的睪固酮產量，因 而改善精子的製造及其黏度、生命力及性強度。也可於女 201036624 性恢復生命力及性慾，特別於分娩後緊實陰道及停止陰道 排放物。葉及果貫用來治療梅毒。 於傳統製備方式’根莖係單獨沸騰或混合東革阿里 (Tongkat Ali)根、刺羊草（淫羊藿(Epime(jium))或卡琪法蒂瑪 (Kacip Fatimah)、櫟瘦（Manjakani)、賽拉派（Serapat)、及其 它草藥一起沸騰來提升功效。補品每日規則服用一次或兩 次。於近代製法’由優碧賈加(Ubi Jaga)根莖萃取植物化學 品、經冷凍或噴乾。萃取物同樣混合其它草藥萃取物且對 男性用或女性用分開配方。 勿忘草花菝葜之葉、果實及根莖用來治療梅毒亦即細 菌性感染。食用根莖作為催情藥。而葉及果實係用來解熱 (http://khenerg.com/faq.html)。 市面上已經有若干註冊商品含有勿忘草花菝窫（優碧 賈加）混合其它藥用組物（馬來西亞衛生部； http://search.moh.gov.my)。與例如東革阿里（長葉東革 (Eurycoma longifolia))之混合物於網際網路上廣泛被推廣 用作為催情藥。其主要用途係提高男性性能力 '增加全面 性身體健康及能量，以及其次改善神經系統及血循環。 橙酮乃天然分子，橙酮屬於類黃酮家族，其為黃酮之 結構異構物(Boumendjel ’流行醫藥化學，2〇〇3年）。其系統 性名稱為亞苄基苯并呋喃-3(2H)-酮。 橙酮寬廣出現於植物界，特別出現於果實及花於其中 促成果實及花的著色。下表1含有出現於植物之城燈綱的 非排它性實例表單。根據其取代冑式，在匕等撥_可分成 201036624 一-、二-、三-、四-、五-及七-羥化代表性化合物其攜帶部 分額外烷基附接於核心。羥基為自由態、曱基化或攜帶糖 部分。 表1顯示若干橙酮類化合物及其來源。（天然產物字 典，Chapman & Hall，2008) 表1 結構式類別 登錄項目數量 來源 二經基 4 ; R=H 大豆(Glycine max)(黃豆）及萊格瑞坦

類別a)

類別b)

4 ; R=H 搂鬼針草(Bidens tripartita)、硫華鬼針 2 ; R=異戊間草(Bidens sulphureus)、早花鬼針‘ 二稀基 （Bidens laevis)、大麗花櫟（Dahlia variabilis)、金 口貝利（Baeria chrysostoma)、漆樹(Rhus cotinus)、斧 木（Schinopsis)、 收斂滅米 (Amphipterygium adstringens)、硫華宇 宙草(Cosmos sulphureus)、蔓宇宙草 (Cosmos maritima)、無色鞭毛藻 (Viguiera)、百日 i(Zinnia)、金雞菊 (Coreopsis)、金日草(Lasthenia)、腫柄 菊（Tithonia)、紫灰樹花（Butea frondosa)、香雙扇草（Dipteryx odorata)、構榷f(Broussonetia papyrifera) 4 ； R—Η 葛諾度蘆筍(Asparagus gonocladus)、石 蓰蓉種屬(Limonium sp.)、囊狀紫檀、 檀香子檀(Pterocarpus santalinus)、長根 莖細辛(Asarum longerhizomatosum) 2;R=曱基 囊狀紫檀 類別c)

2 白毛翁柱(Cephalocereus senilis) 8 201036624

四羥基 類別a)

類別b)

類別c)

9 ； R=H 垂花穗醉漿草(Oxalis cernua)、小摺葉 奇麗塔(Chirita micromusa)、邦迪埃勒 石提蓉(Limonium bonduellii)、海桐石 蝴蝶(Petrocosmea kerrii)、微毛玉葉金 花(Mussaenda hirsutissima)、大型金魚 草(Antirrhinum majus)、紫彩金魚草 (Antirrhinum nuttalianum)、柳彩雀花 (Linaria maroccana)、團扇齊地錢 (Marchantia berteroana)、多形地錢 (Marchantia polymorpha)、表面分解蛇苔 (Conocephalum supradecompositum)、球 腕囊果苔(Carrpos sphaerocarpus)、微毛 玉葉金花、囊狀紫檀、黑漆樹種屬 (Melanorrhoea spp)、柱莎草(Cyperus capitatus) 6 ; 曱基或見血封喉(Antiaris toxicaria)、柱莎草 異戊間二稀基（Cyperus capitatus) 13 蔓金雞菊(Coreopsis maritima)、巨金雞 菊(Coreopsis gigantea)、蛇木(Coreopsis tinctoria)、金口貝利、細_百日草 (Zinnia linearis)、鬼針草（Bidens bipinnata)、披毛鬼針草（Bidens pilosa)、梨葉小舌菊（Microglossa pyrifolia)、大花金雞菊（Coreopsis grandiflora) 、 越橘(Vaccinium oxycoccus)、症莎草(Cyperus scariosus) 2 向曰葵(Helianthus annuus) 類別d)

1 毛連菜(Picris echoides) 類別e)

1 黑木柿(Diospyros melanoxylon) 201036624 五羥基 類別a) ? 〇 °yVL 2 漢米爾頓紫玉盤(Uvaria hamiltonii) 0 類別b) 6 ； R = H 紫彩金魚草、柳彩雀花、大苞蠟菊 (Helichrysum bracteatum)、大卓金魚 草、天南星金魚草（Antirrhinum orontium)、彩雀花屬(linariasp.)、香 豆蔬(Amomum subulatum) ο Ο 2 ; R=曱基 檀香紫檀 七經基 3 田野千日紅(Gomphrena agrestis) 〇

也已知橙酮二元體諸如二硫素（disulfuretin)及雙撥素 (biaureusidin) °

已知一種橙酮係由碩苞较窫（Smilax bracteata)中分離 (Zhang 2008) °

10 201036624 雖言如此，至今為止尚無任何已經描述具有勿忘草花 菝窫之化學結構式的此類二次代謝產物。 撥酮類之生物化學方面及結構上與黃酮類相關。黃酮 類廣泛存在於芳香植物、藥用植物及食用植物，也存在於果 貫及蔬菜。一般而言係呈配糠體或於多個羥基經糖化存在。 晚近發展評估橙酿j用於不同藥理領域之治療可能性例如： 用於癌症化學治療(P_糠蛋白媒介之MDR調節劑；週 q 期素依賴型激酶抑制；與腺苷受體交互作用；經由DNA剪 接之效果及端粒酶抑制） ' 用於治療寄生蟲感染 用於治療微生物感染 •橙酮之抗激素活性 ' 橙酮作為抗糖尿病劑。 C 明内容3 發明概要 Q 本發明係關於一種式(I)化合物’

其中心至119各自分別為H、羥基、氟、氯、溴、碘、 Ci-C8-烷基、c2-C8-烯基、C2-c8_炔基、C3-CI()-環烷基、苯 氧基、CrC8-烷氧基、Q-CV烷醯氧基、苄醯基或透過其氧 11 201036624 原子中之一者鍵結之c5-c12-碳水化物基團，此處烷基、烯 基、炔基、環烷基、苯基、烷氧基、烷醯氧基及节醯基可 為未經取代或經以各自分別選自於由 -〇CH3、-〇CH2CH3、-〇c〇CH3、-CH3、-CHO、及-C02H所 組成之組群中之一、二或三個取代基取代，或透過其氧原 子中之一者鍵結的C5-C12-碳水化物基團，但較佳限制條件 為若R,、R3及R7各自係透過氧鍵結，R2、R4、尺5及尺9各自 為氫，及Re及中之一者係透過氧鍵結，則尺6及尺8中之另 一者具有Η以外之如前述定義中之一者； 此處比至119中之一者可額外為子式ΙΑ之取代基

其中Rr至R9’中之一者形成鍵結至式I分子其餘部分之 鍵結，而其它者各自分別為Η、羥基、氟、氯、溴、碘、 Ci-Cg-烧基、C2-C8-稀基、C2-C8-快基、C3-C1。-環院基、苯 氧基、CrC8-烷氧基、crC9-烷醯氧基、苄醯基或透過其氧 原子中之一者鍵結之c5-c12-碳水化物基團，此處烷基、稀 基、炔基、環烷基、苯基、烷氧基、烷醯氧基及苄醢基可 為未經取代或經以各自分別選自於由-F、-C卜-Br、-I、-〇H、 -〇ch3、-OCH2CH3、-〇COCH3、-CHO、及_co2h所組成之 組群中之一、二或三個取代基取代， 12 201036624 或心至〜及&，至r9，中之二相鄰部分形成_〇cH2〇或 -O-CHrCH^O-橋，如此與其鍵結的兩個原子形成一環，而 其它部分分別係選自於前文說明者； 式I中鍵結a及鍵結c各自分別為雙鍵，或鍵結1?及鍵結d 各自分別為雙鍵； 及若存在時，於子式IA中鍵結a，及鍵結c，各自分別為雙 鍵，或鍵結b’及鍵結d，各自分別為雙鍵； 此處式I之雙鍵以及若存在時，子式IA之雙鍵也可呈（β 二酮系統之)互變異構平衡； X為氫、酮基、羥基、CrC8-烷氧基特別為甲氧基、crC8-烷醯氧基特別為乙醯氧基、苄醯氧基或3,4,5-三羥苄醯氧 基，或若式I中之鍵結a及c為雙鍵及Y為酮基，則也可為子 式IB部分，

110 (IB) 其中浪線指示鍵結末端’此處該子式1B部分係結合至 式1分子其餘部分及其中 γ*為酮基及

Ri*至R，各自分別為H、羥基、氟、氣、溴、碘'Crc8-烷基、笨氧基、CrCg-烷氧基、Ci-C9-烷醯氧基、苄醯基 或透過其氧原子中之一者鍵結之C5-Cl 2_礙水化物基團； 201036624 及Y為酮基、輕基或Ci-C8_烧氧基’較佳為_基； 兩種或多種式I化合物之混合物，及/或包含一種或多種 式I化合物之萃取物用於患有（至少較佳患有）中枢神經系統 之磷酸雙酯酶(P D E)依賴型疾病或病況之動物之預防性及/ 或治療性處理； 此處式I化合物可呈自由態形式、呈藥學上及/或營養醫 學上可接文之鹽形式、呈互變異構物形式、呈酯形式及/或 呈溶劑合物形式存在。 出乎思外地發現式I撥綱類可抑制碟酸雙醋酶PDe ^、 PDE3、及PDE4，較佳化合物甚至可選擇性抑制該等pDE(特 別抑制效果優於其它PDE，諸如pDE2、PDE5及pDE6)。 出乎意外地於勿忘草花菝窫（傳統名稱為優碧賈加）的 根部含有顯著數量之_類。若干此等化合物經分離及其結 構式特徵顯示如下。出乎意外地發現此項結果幾乎對藉葜屬 的全部種特騎天然生長的東南亞的㈣種屬為新賴。 因此於一個實施例中，本發明亦係關於一種萃取物， ^別係得自勿忘草花藉II之萃取物，特別得自其根部，包 3 一種或多種式1化合物，亦即含量為10%或以上％重量 或30%或以上％重量比諸如5〇%或以上％重量比例如 80%至1〇〇%重量比。 ^ ;本揭示文中之—般表示法較佳具有下列定義或前述 a義此處於―個實施例巾，一個、多於一個或全部更為 ^之表示去可各自分別以更為特定的定義置換，如此 分別形成本發明夕^ 乃之較佳實施例。 201036624 當述及厂—種式i化合物」或「多種式i化合物」時，意 圖包括單化合物、兩種或多種式I化合物之混合物及/或包 含一種或多種式I化合物之萃取物，此處式I化合物可呈自由 態形式、呈藥學上及/或營養醫學上可接受之鹽形式、呈互 變異構物形式、呈酯形式及/或呈溶劑合物形式存在。 欲預防性或治療性處理之中樞神經系統之疾病及病況 中值彳于提者為神經退化病症諸如帕金森氏病、阿茲海 〇 ’氏病老化相關之失智症、或一般失智症、神經創傷包 括腦或中_經系統創傷及/紐原、憂t症、焦慮症、精 神病μ知功旎障礙、精神障礙、學習與記憶障礙及中樞 • 神經系統及7或周邊神經系統之缺血。於其它實施例中，所 、 1之方法係用於改良認知結果及情緒障礙。於-個面相 揭卞„周郎諸如刺激或增加神經發育之方法。於若干實 2例中’於神經細胞或神經組織諸如動物或人類之中柩神 系、錢周邊神經系統中刺激或增加神經發育。以動物或 Ο W為例’料方法可Μ存在於動物或人狀神經系統 之-種或多種疾病、病症或病況而實施。如此，此處揭示 實知例包括經由投予至少_種神經發育調節作用之式工 抑制藥，後文稱作為「益智藥」而處理疾病、病症或病況 、去抑制藥可經„周配或單獨使用或組合一種或多種額 、申.工作用藥調配或使用。治療目標也包括改善及/或例如 Ζ防性支持認知功能及於疾病狀態（諸如帕金森氏病、阿兹 海默氏病、失智症）之神經保護作用。 較佳X為氫及Υ為酮基，以及若存在時，X，為氯及γ， 15 201036624 為酮基。 車父佳式1中之鍵結a及c分別為雙铋^ 於式!化合物之多種可能形式中=，r:為單:建。 上可接A—* 自由私形式、藥學 上了接又之鹽形式及/或互變異構物形式為特佳。- 互變異構物可以下式表示：

鍵’以及若存在時鍵m雙鍵ab&d/J別為單 適用如申請專利範圍第1項所列舉之定義。 「碳水化合物」係指-個或二個戊糖及/或己糖選擇性 地呈其去氧形歧過㈣鍵賴，㈣未絲賊經以分 別選自於由f基、乙基、乙醯基1醯基或3,4,5三經节酿 基所組，組群巾之-、三、三、四或五舞代基取代所 組成之單·或雙酶。較佳戊糖之實例為木糖、阿拉伯糖， 於可能之情況下可呈㈣㈣形式料喃糖絲式。較佳 己糖為葡萄糖、6_去氧葡萄糖1李糖，於可能之情況下 可呈旅喃糖芽形式或咬喃㈣形式。較佳糖料結之實例 為 1—4及 。 若鹽形成基(例如酸性基諸如紛系0H基)存在於其内部 時式I化合物可呈自由態或呈鹽形式。如此處採用「鹽(類）」 -詞表示與無機驗及/或有機驗所形成之鹽。以藥學上(或營 養醫學上)可接受之（亦即無毒性生理上可接受之)鹽為佳， 201036624 但其它鹽類也可使用，例如於製備過程中可能採用於分離 步驟或純化步驟。式I化合物之鹽之形成方式例如經由式I 化合物與定量鹼諸如等量鹼於介質諸如鹽於其中沈澱之介 質或於水性介質中反應接著凍乾。也可使用離子交換劑來 自自由態形成鹽或自式I化合物之鹽形成自由態。 含有酸性部分之式I化合物可與多種有機驗及無機驗 形成鹽類。驗性鹽之實例包括銨鹽、驗金屬鹽諸如納鹽、 鋰鹽、及鉀鹽、驗土金屬鹽諸如約鹽及鎂鹽、與下列有機 驗(例如有機胺)所形成之鹽諸如苄星青黴素(benzathines)、 二環己基胺類、N-甲基-D-葡糖胺類、N-甲基-D-葡糖醯胺 類、第三丁基胺類、及與胺基酸諸如精胺酸、離胺酸等所 形成之鹽。也可能與鹽生成性藥學上及/或營養醫學上載劑 材料形成鹽類且涵蓋於本發明。 進一步，式I化合物（呈自由態或呈鹽）可呈溶劑合物諸 如水合物形式。 若未另行指示，當各組分子比係以百分比表示時，表 示重量百分比。 「萃取物」一詞或為直接萃取物（呈液態形式或較佳為 乾燥形式)例如如後文說明獲得，或較佳為進一步豐富之萃 取物（例如係經由於萃取後之一個或多個額外純化步驟例 如層析術獲得，容後詳述)表示含有一種或多種較佳為兩種 或多種式I化合物。 較佳式I化合物於萃取物或式I化合物混合物或根據本 發明有用之已純化之式I化合物於終萃取物、混合物或化合 201036624 物（直接的或進一步豐富的）之總重量比例係於0.01%至 100%重量比，更佳自0·02%至95%，最佳自0.05%至95%， 自0.05%至50%或例如自至。 根據本發明之萃取物或化合物可就此使用、或呈藥學 調配物或營養醫學調配物（後者術語包括食品添加物）形式 或呈機能食品形式使用。 當式I化合物或式I化合物之混合物特別為包含一種或 多種式I化合物之萃取物用作為補充物時，表示該（等）化人 物、萃取滅包含該（等)化合物之藥學調配物或營養調配物 可添加之任何營養物或藥物或健康食品，難為額外(特別 排除已知之混合物）。如此特別可用作為食品補充物。但該 (專）化合物萃取物或調配物也可就此投予。 「營養醫學品」、「機能食品」、或「機能食物產品」（偶 爾也稱作為「雜食物」、「_食品」 本發明之用途係定義為適合供人類耗用 ’錄科包料有促輯雜該/或預防 加二:超基本營養功能之任何新鮮食品或 健上=:=:製造的食-， 病症或病況之驗或治錢果，、拖有如此處所述之疾病或 有效量可用作為有益储· 換言之，式I化合物特別以 包含」或1包括」或「1+ :未限於該術語後方所述的任;;等==表* 具有功能重要性之—種或件’反m具有或不 — 未特別陳述之額外元件，換 「、人Ik作㈣之成分(特別添加物）。 18 201036624 言之，所列舉之步驟、元件或選項並非排它性。相反地，「含 有」係用於元件僅限於特別接在「含有」—詞後方之該等 元件。 當使用「約」或給定一特定數值而未明白述及「約」 時，較佳表示一個特定數值可能偏離該給定之數值達某種 程度，較佳為該給定數值之±20%，更佳為±10%，特別一個 實施例中為±5%。當給定數值範圍時，任何數目前方未存 在有「約」之情況時亦如此。 機能食物產品或藥學產品可根據任一種適當方法製 備，較佳包含萃取一種或多種式〗化合物及混合至機能食物 產物或至少一種營養醫學上或藥學上可接受之載劑。 較佳根據本發明有用之包含一化合物，更佳化合物混 合物之機能食品或藥學調配物或營養醫學調配物可經由下 述方法獲得。 (a) 自後述種屬之一種或多種植物特別自勿忘草花菝葜 (及特別自根部）萃取一種或多種式丨化合物及/或式〗化合物 之混合物； (b) 將所得一種或多種化合物及/或化合物混合物作為 活性成分與其它成分混合用於機能性食物產品之製備，或 與一種或多種载劑材料或與溶劑例如水或水性溶劑（例如 獲得果汁劑或分散液劑或溶液劑）混合來獲得藥學調配物 或營養醫學調配物。 可於之前及/或之後進行額外加工步驟諸如乾燥（例如 凍乾、噴乾及蒸發）、造粒、團聚、濃縮(例如濃縮成糖漿劑， 19 201036624 透過濃縮及/或藉助於增稠劑形成）、巴氏殺菌、滅菌、冷凍、 溶解、分散、過濾、離心、製造糖果等。 當根據本發明之一種或多種化合物及/或化合物混合 物或萃取物添加至食品或藥品或保健食品時，結果也獲得 根據本發明之機能性食物產品或藥學調配物或營養醫學調 配物。 較佳根據本發明之機能性食物產品包含0.01至30，例 如0.02至20，諸如較佳0.05至5重量百分比之式I化合物或式 I化合物之混合物或根據本發明之(特別為進一步豐富的）萃 取物，差額為食品及/或營養醫學上可接受之載劑及/或習知 添加物。額外添加物可包括例如維生素、礦物質特別呈礦 物鹽形式、不飽和脂肪酸或包含不飽和脂肪酸之油類或脂 肪類、其它萃取物等。 根據本發明之機能性食物產品可屬於任一種食物類 別。除了食物產品之外，可包含適量一種或多種常見食物 成分諸如矯味劑、芳香劑、糖類、水果、礦物質、維生素、 安定劑、增稠劑、膳食纖維、蛋白質、胺基酸類等或其中 兩種或多種之混合物根據期望之食物產品類別而定。 基本食物產品以及如此根據本發明之機能性食物產品 之實例為水果產品或果汁產品諸如柳橙及葡萄柚、熱帶水 果、香蕉、蘋果、桃、黑莓、越橘、李、乾果李、杏桃、 櫻桃、梨、草莓、覆盆子、黑醋栗、紅醋栗、蕃茄、蔬菜， 例如胡蘿蔔或藍莓果汁、以大豆為主的飲料或其濃縮產 物；檸檬汽水類；萃取物例如咖啡、茶、綠茶；乳類製品， 20 201036624 諸如牛乳、乳製抹醬、夸克、乾赂、乳赂、蛋奶館餅、布 丁、慕斯、乳類飲料及優格；冷凍糕點產品諸如冰淇淋、 冷凍優格、雪糕、冰乳、冷凍蛋奶餡餅、冰水、格蘭尼它 冰粒及冷凍果泥；烘焙食品諸如麵包、蛋糕、鬆餅、曲奇 餅或脆餅；抹醬類諸如人造奶油、奶油、花生醬、蜂蜜； 點心類例如巧克力棒、榖物棒；義大利麵製品或其它穀物 產品，諸如牛乳穀物什錦；即時食品類；冷凍食品；罐裝 食品；糖漿類；油類，諸如沙拉油；醬汁類諸如沙拉醬、 美乃兹；填充物；浸泡物；口香糖；果子露；辛香料；食 用鹽；即溶飲料粉諸如即溶咖啡、即溶茶或即溶可可粉； 即溶粉末例如用於布丁或其它甜點等。 可存在有一種或多種其它習知添加物諸如矯味劑、芳 香劑或其它添加物，諸如選自於下列中之一者或多者：安 定劑例如增稠劑；著色劑諸如食用色素或食物色料；增量 劑諸如果肉例如呈乾燥形式；多元醇類諸如木糖醇、甘露 糖醇、麥芽糖醇等；保藏劑諸如苯曱酸鈉或苯甲酸鉀、碳 酸鈉或碳酸鈣或其它食品級保藏劑；抗氧化劑諸如抗壞血 酸、類胡蘿蔔素、生育酚或多酚類；單醣、寡醣或多醣， 諸如葡萄糖、果糖、蔗糖、大豆寡醣、木寡醣、半乳寡醣； 其它人工或天然無卡或低卡甜味劑例如阿斯巴甜 (aspartame)或甜精(acesulfame);苦味遮蓋劑；呈食用酸之 酸化劑，例如擰檬酸、乙酸、乳酸、己二酸；矯味劑例如 人工或天然（例如植物橋味劑）；乳化劑；硫醇類例如稀丙基 硫醇類；稀釋劑例如麥芽糖葡萄糖；濕潤劑例如甘油；安 201036624 疋劑，包衣；等張劑；吸收促進或延遲劑；及/或其類。 根據本發明之一種或多種式Hb合物或其化合物混合 物或包s該等化合物之萃取物也可包含於糕餅調配物來添 加至食品包括飲料，例如呈粉末或顆粒形式添加，例如凍 乾或噴乾顆粒、濃縮物、溶液、分散液或其它即溶形式等 形式而添加。 根據本發明之藥學調配物或營養醫學調配物（=組成 物）可製備成多種形式，諸如粒劑、錠劑、丸劑、糠漿劑、 溶液劑、分散液劑、栓劑、膠囊劑、懸浮液劑、油膏劑、 洗劑等。適合供口服及局部使用之藥物等級或食品等級有 機或無機載劑及/或稀釋劑可用來調配含有治療活性化合 物之組成物。技藝界已知之稀釋劑包括水性介質、植物及 動物油類及脂肪類。安定劑、濕潤及乳化劑、改變滲透壓 之鹽類或用以確保適當ρΗ值之缓衝劑，及皮膚滲透促進劑 可用作為輔劑。組成物也包括下列中之—者或多者：載劑 蛋白質諸如血清白蛋白；緩衝劑；填充劑諸如微晶纖維素、 乳糖、玉米澱粉及其它澱粉；黏結劑；甜味劑及其它矯味 劑或芳香劑’著色劑；及聚乙二醇。該等添加物為技藝界 眾所周知且可用於多種調配物。 「投予」一词用於此處表示將預防上及/或治療上有敦 劑量之式I化合物或式〗化合物之混合物或包含其中—種戈 多種之萃取物料動物特別為人。「治療上有效劑量」 用於此處表$其投^可對中樞神經系統之pDE依賴型疾病 或病況’更特料⑼金森氏病、《海默氏病及失智症產 22 201036624 生效果特別為改善效果或治療效果之齊彳旦。 根據本發明之藥學組成物或保健食品適合經靜脈、腹 内、皮下、肌肉 入投予。 鞘内 經口、經直腸、經局部、或藉吸

用於本發明之目的’動物或人特別為「病人」或「個 體」尤其包括人類及額外其它（特別為溫血)動物。如此，式 I化合物或式I化合物之混合物或包含其中一者或多者之萃 取物可施用至人類及動物。於較佳實施例中，病人為人類。 病人可接受預防目的或治療目的之處理。 典型地，前文說明具有治療活性之化合物或式工化合 物之混合物’或包含其中-者或多者之萃取物可與至少一 種生理上（=藥學上或營養醫學上）可接受之載劑投予病 人’說明如前文。治療活性式！化合物或式〗化合物之混合物 或包含該等化合物之萃取祕調配物中之總濃度可為自約 0.001 wt%至100 wt%，例如自〇 1%至5〇%重量比，差額為 載劑材料及/或習知添加物。 式I化合物或式I化合物之混合物或包含其之 單獨投予核合其它處理例如其它抑㈣投予。 人組合物並非必然表示固定組合物，反而也可表示式桃 :物或包含其之萃取物可與組合夥伴以長期交錯方式投 ’例如除了前文已排除者除外，與其它組合夥伴呈部件 投:::式(也屬於本發明之實施例)投予。較佳，長期交錯 果又粉Γ組合夥伴交互影響，特別為強化(例如藉由加成效 成年又佺為協同效果加強）其治療功政。 15 201036624 却 可杈予其它有助益之藥物或活性劑，例如精神作用 助成癮行為例如尼古丁成癮等之治療劑，特別只要 可協助^根據本發明之預防或治療即可。 於S養醫學或藥學用途之劑量典型為式z化合物投予 病人使得其可有效用於酬之抑制之劑量，或較佳約0.2克 克，例如0.5克至5克之每曰劑量，以每曰一次或多 人例士 1至3劑投予7〇千克體重病人（兒童或不同體重之病 人可接受相對修改的劑量）。 匕3 —種或多種式I化合物之萃取物可自如前文說明 或後文說明之植物或植物部分製備。 下列表單提供式I化合物或包含該等化合物之萃取物 之可能的來源： 1.全部菝葜之表單： 聲梗拔葜（S. aberrans)、有棘较葜（s. acanthophylla)、針 棘叙 (S. aculeata)、針棘葉较窫（s. acuieat；issima)、齒葉藉 葜（S. acuminata)、尖葉藉葜（s. acutif〇iia)、黏附较窫（s. adhaerens)、厄瓜多拔窫（s. aeqUat〇riaiis)、白藉葜（s· aiba)、 咼山较窫（S. alpini)、硬葉藉窫（s· aitissima)、細枝较窫（s. amaurophlebia)、安比貝斯菝窫（s. amblyobasis)、扁菝葜（s ampla)、阿納米提卡菝窫（s. anamitica)、尖齒菝契（s anceps)、粒線蟲较葜（s. anguina)、窄葉菝裝（s angustifolia)、漆點菝窫（s. annamensis)、一年生较梦（s annua)、阿吉瑞義菝窫（S_ argyraea)、阿吉瑞菝葜（s argyrae)、阿里山菝窫（S. arisanensis)、馬兜鈴葉较葜（s 24 201036624 aristolochiaefolia)、馬兜铃葉较餐（S_ aristolochiifolia)、天 門冬菝 M(S. asparagoides)、葉樹菝 ||(S. aspera)、阿斯佩勒 櫟菝裝（S. aspero-variabilis)、星籽菝 H(S. astrosperma)、歐 萊曼喜菝窫（S. auraimensis)、榕菝窫（S · auriculata)、蘆苛凝 ||(S. australis)、薄葉较葜（S. austrosinensis)、南浙江较葜 (austrozhejiangensis)、南嶺较葜（S. balansaeana)、蕉孩葜（s balbisiana)、冕菝窫（S. balearica)、孟加拉樓菝窫（s banglaoensis)、巴坡菝窫（S. bapouensis)、喉毛藉葜（s. barbata)、巴比拉納菝窫（S. barbillana)、巴喜拉塔菝葜（s basilata)、圓葉菝葜（S. bauhinioides)、貝拉菝葜（S. bella)、 毛葉菝窫（S. benthamiana)、藍神仙菝窫（s. bermudensis)、 伯恩哈迪菝窫（S · bernhardi)、香根芹菝窫（s · berteroi)、卑里 奇菝窫(beyrichii)、雙葉菝葜（S_ biflora)、比摩瑞納菝葜（S. biltmoreana)、西南藉菌（S. biumbellata)、蘭喫菝葜（s blancoi)、嵩菝葜（S. blinii)、彩葉菝 if (s. blumei)、長葉较 葜（S. bockii)、葉木较窫（S. bodinieri)、月光花较梦（s, bona-nox)、團葉菝窫（S. bonii)、亞非草菝窫（S. boninensis)、 玫瑰菝窫（S. borbonica)、巨龜菝窫（s. borneensis)、博泰利 菝窫（S. botteri)、博泰理菝裝（S. botterii)、巴西藉裝（S. brasiliens.is)、短柄菝 ft (s. brevipes)、蛻膜菝契（S_ caduca)、 卡拉利菝窫（S. calaris)、加州菝葜（s. caiif0rnica)、卡洛卡迪 亞叙 fe(S. calocardia)、美葉菝菌（s. calophylla)、東埔寨藉 M (S_ cambodiana)、油菜菝窫（s. campestris)、螺菝葜（s· canaliculata)、小葉较葜（S. canariensis)、躐燭苔菝 _ (s 201036624 candelariae)、卡納拉葉菝葜（s. canellaefolia)、圓頭菝窫（S. capitata)、输花藉 ||(S. castaneiflora)、力σ泰隆尼卡菝葜（s. catalonica)、尾瓣较窫（s. caudata)、大花较葜（S. cavaleriei)、 青藤菝窫（S. celebica)、花木菝葜（S. cercidifolia)、錫蘭菝窫 (S. ceylanica)、密疣菝窫（s. chapaensis)、香檳菝窫（S. chiapensis)、奇曼坦喜菝窫（s. chimantensis)、中國菝窫（S. china)、掌葉菝窫（S. chingii)、奇瑞昆喜藉窫（chiriquensis)、 椿菝窫（S. ciliata)、灰菝窫（s. cinerea)、肉桂色菝窫（S. cinnamomes)、肉桂葉菝窫（S. cinnarn〇mifolia)、肉桂色葉菝 葜（S. cinnamomiifolia)、牛樟藉窫（S. cinnamommea)、喜索 德菝葜（S. cissoides)、銀葉菝葜（s. cocculoides)、淺裂菝葜 (S. cognata)、白花草菝葜（s collina)、可洛西亞菝葜（S. colossea)、蛇藤藉 II (s. c〇iubrina)、柱狀藉葜（S. columnifera)、牛鞭菝 II (s· compressa)、康奇普斯藉窫（s. conchipes)、畨葉藉葜（s· conferta)、筐條较葜（S. corbularia)、越可維丹喜菝葜（s. corcovadensis)、柯爾達托_ 卵形棱 (S. cordato-ovata)、心葉菝窫（S. cordifolia)、厚葉 菝菌（S· coriacea)、柯瑞芙里菝||(s c〇riif〇lia)、庫馬南喜 接契（S. cumanensis)、尖葉菝葜（s· CUSpidata)、圓葉菝葜（S. cyclophylla)、希南奇芙里较窫（Cynanchif〇ija)、狗菝窫（s· cynodon)、達知夕叙葜（s, darrisii)、楊较葜（S. davidiana)、 杜英菝窫（S. decipiens)、三角葉菝葜（s deltifolia)、密刺菝 葜（S. densibarbata)、密葉菝焚（s densifl〇ra)、齒葉菝窫（s dentata)、蕨菝窫（S. dilatata)、變色菝窫（S. discolor)、托柄 26 201036624 政獒（S. discotis)、又枝较 II (s· divaricata)、異葉较窫（s. diversifolia)、香砉较 ||(s. domingensis)、多明昆喜较裝（s. dominguensis)、黃菝窫（S. duidae)、扁菝葜（s dulcis)、鄧氏 较窫（S.dunniana)、艾喜瑞塔藉葜（s.ecirrata)、艾喜哈塔藉 契（S_ ecirrhata)、伊仁柏佳納菝窫（s· ehrenbergiana)、彈性 较葜（S. elastica)、秀麗菝葜（s. elegans)、四棱菝窫（s. elegantissima)、橢圓菝葜（s. dliptica)、艾美利菝窫（s. elmeri)、長網较窫（s. elongato-reticulata)、長傘藉契（s. elongato-umbellata)、峨眉较 H(s. emeiensis)、恩吉曼尼納 (engelmanniana)、青岡菝窫（s‘ engledana)、紅果菝葜（s erythrocarpa)、桉葉菝窫（S. eucalyPtif〇lia)、棕竹菝窫（s. excelsa)、廣延菝 ||(S· extensa)、粉狀菝 ||(S. farinosa)、常 山菝窫（S. febrifuga)、好望角菝葜（S. ferox)、桑葉菝葜（s. ficifolia)、蓳花菝窫（s. fistulosa)、柔瓣菝 ||(S. flaccida)、 黃菝蒭（S_ flavescens)、黃莖菝葜(S. flavicaulis)、軟葉菝葜 (S. flexuosa)、多花菝 ||(S. flodbunda)、流水菱形菝窫（s. fluminensis)、福建菝窫（S. fokiensis)、富寧菝葜（s. fooningensis)、台灣菝葜（s. formosana)、翠葉菝葜（s. fulgens)、四翅较窫（S. gagnepainii)、曲枝菝葜（s, gaudichaudiana)、高塞瑞芙里菝窫（s. gaultheriifolia)、高氏 藉契（S. gaumeri)、高氏菝窫（S. gaumerii)、柔和菝葜（s. gentlei)、巨果菝葜（S. gigantocarpa)、吉爾華较葜（S. gilva)、 光葉菝窫（S. glabra)、赤皮菝葜（S. glauca)、青果菝窫（s. glaucocarpos)、青中國菝葜（S. glaucochina)、青-中國菝葜（s. 27 201036624 glauco-china)、西藏较葜（s giauC0phyiia)、球花菝葜（s globifera)、球:?匕拔窫（s_ gi〇buiifera)、葛萊席菲拉菝窫（s· glyciphylla)、葛萊息菲拉菝葜（s glycyphyila)、苟吉納菝窫 (S. goetzeana)、咼多帖納菝葜（s· g0ud〇tiana)、高亞雜納孩 窫（S_ goyazana)、細花菝葜（s graciiifi〇ra)、纖細菝窫（s gracillima)、大花较窫（s_ grandifi〇ra)、大葉较葜（s. grandifolia)、大叙葜（s· grandis)、哥納菝葜（S. griffithii)、 圭亞那菝窫（guianensis)、奎洋貞喜菝窫（S· quiyangensis)、 勁諾波達I女勤（S. gymnopoda)、戟葉较葜（S. hastata)、哈華 南喜菝葜（S. havanensis)、夏威夷藉葜（S. hawaiensis)、青岡 菝窫（S. hayatae)、睫毛葉菝窫（s· hederaefolia)、鈍葉菝裝（S. helferi)、東絲较葜（S. hemsleyana)、矮菝葜（S. herbacea)、 肖菝葜（S. heterophylla)、亥苟恩喜菝窫（S. hilariana)、希拉 瑞納较窫（S. hilariana)、毛狀较葜（S. hirsutior)、多花较窫（s. hohenackeri)、香港藉裝（S. hongkongensis)、有鉤菝窫（s. hookeri)、有刺藉窫（S. horrida)、密刺较窫（s. horridiramula)、親宿主藉窫（S_ hostmanniana)、胡吉瑞较葜 (S. hugeri)、嵩菝窫（S. humilis)、粉葉菝葜（S. hypoglauca)、 冬青葉菝窫（S. ilicifolia)、山核桃较葜（S· illinoensis)、伊默 沙孩窫（S. immersa)、純葉菝窫（S. impressinervia)、不定菝 窫（S. incerta)、長葉菝窫（S. indica)、引朵西尼卡菝窫（s. indosinica)、無刺菝葜（S. inermis)、箭羽葉菝窫（s. insignis)、殷翠喜瑪藉 If (S. intricatissima)、殷維納塔菝窫（s. invenusta)、捲邊菝葜（S. inversa)、艾瑞坦喜菝葜 28 201036624 (iriomotensis)、艾羅加塔菝窫（s irr〇gata) '露珠菝葜（s irromta)、捷奎尼菝窫（s jacquini)、捷奎倪菝窫（s jacquinii)、賈拉盤喜菝窫（s jalapensis)、長白山菝葜 jamesii)、日本國菝窫（S.japicanga)、日本菝葜（s jap〇nica)、 賈烏恩吾拔葜（S_ jauaensis)、爪p圭较窫（S_ javensis) '吉恩庫 尼菝窫（S. jiankunii)、開南坦喜藉窫（s. kainantensis)、卡尼 恩喜菝窫（S. kaniensis)、可貝瑞菝窫（S. kerberi)、卡伊较契 (S. keyensis)、白根菝葜（S. klotzschii)、寇莎夕菝奠（s korthalsii)、克氏藉葜（S. kraussiana)、苦科維较梦（s krukovii)、康惜菝窫（S. kunthii)、廣西菝葜（s kwangsiensis)、拉比杜羅美菝窫（S. labidurommae)、心葉藉 葜（S. labordei)、平滑菝葜（S. laevis)、拉瑪蘭喜菝葜（s lamarensis)、矛葉菝葜（S. lancaefolia)、矛葉菝葜（s lancaaefolia)、矛葉菝窫（S. lanceifolia)、矛葉菝裝（s lancifolia)、假菝 ||(S_ lappacea)、果子狸菝葜（S. larvata)、 拉席紐辣菝H (S· lasioneura)、拉席紐隆菝裝（s lasioneuron)、拉塞瑞納菝窫（S. lasseriana)、拉塔藉葜（s. lata)、寬葉菝葜（S. latifolia)、闊尾菝葜（S_ latipes)、桂葉菝 葜（S. laurifolia)、牛奶菝菌（S. laurina)、粗链菝葜（s. lebrunii)、雷塞提納菝窫（S. lessertiana)、白果菝裝（s. leucocarpa)、白葉菝窫（S. leucophylla)、谷木菝窫（s. ligustrifolia)、琉球藉裝（S. liukiuensis)、南洋藉 II (s. loheri)、羅莫理司菝葜（S. lomoplis)、長小苞菝葜（s. longebracteolata)、長葉菝葜（S. longifolia)、長擺菝窫（s. 29 201036624 longipedunculata)、長尾较窫（s· i〇ngipes)、盧泡恩喜菝窫（s loupouensis)、光免较窫（s· iucuienta)、儉德爾较窫（s. lundellii)、馬錢葉藉窫（s· iungiingensis)、琉球菝窫（s. lushuiensis)、盧提考里菝葜（s. iuteocauiis)、變黃菝窫（s. lutescens)、呂宋菝葜（s· iuzonensis)、馬卡布查较窫（s· macabucha)、馬卡盧查菝窫（s· macalucha)、麥盧瑞菝窫（S. maclurei)、大果较葜（s_ macrocarpa)、大葉菝葜（S. macrophylla)、肉柄菝窫（S. macropoda)、斑莖菝窫（S. maculata)、大葉菝葜（s. magnifolia)、梅氏菝窫（s. mairei)、 馬里波恩喜较葜（S· malipoensis)、邊緣菝葜（S. marginata)、 邊緣较窫（S. marginulata)、蔓较葜（S. maritima)、馬提尼菝 窫（S · martini)、毛利塔尼亞藉葜（s. mauritanica)、忍冬藉裝 (S. maximowiczii)、隱紋藉葜（S. maypurensis)、馬雜拉南喜 菝葜（S. mazatlanensis)、克盧瑞菝窫（S. mcclurei)、藥用菝 葜（S. medica)、藥用较葜（S. medicinalis)、巨果菝葜（s. megacarpa)、巨花较窫（S. megalantha)、巨葉菝窫（s. megalophylla)、黑果菝窫（S. melanocarpa)、野葉菝葜（s. melastomifolia)、膜葉藉葜（S. membranacea)、曼瑪恩喜藉 窫（S. mengmaensis)、防己葉菝窫（S. menispermoidea)、墨西 哥菝窫（S. mexicana)、微-中國菝窫（S. micro-china)'微葉较 ||(S. microphylla)、微架菝 ||(S. micropoda)、微斯可拉较 窫（S. microscola)、密勒菝 || (S. milled)、密納任菝葜（s minarum)、小葉菝窫（S. minutiflora)、蕨菝葜（S. modesta)、 樹菝窫（S. mollis)、蒙大拿菝窫（S. montana)、蔓馬菝葜（s 30 201036624 montevidensis)、撲蟲菝葜（S. moranensis)、摩隆吉菝窫（S. morongii)、摩沙尼亞納菝葜（S. morsaniana)、摩桑比森喜菝 || (S. mossambicensis)、多葉菝葜（S. multiflora)、孟達菝窫 (S. munda)、勁直藉葜（S. munita)、检藉葜（S. muricata)、牧 克沙菝葜（S. muscosa)、勿忘草花较葜（S. myosotiflora)、越 橘菝葜（S. myrtillus)、納吉里亞納葰葜（S. nageliana)、納納 较葜（S. nana)、南投藉葜（S. nantoensis)、麻醉性菝葜（S. narcotica)、内貝利菝窫（S. nebelii)、新白僵菌菝葜（S. neocaledonica)、新-白僵菌菝窫（S· neo-caledonica)、脈-緣 菝窫（S. nervo-marginata)、黑菝窫（S. nigra)、淺黑菝窫（S. nigrescans)、曰本菝窫（S_ nipponica)、細齒菝窫（S. nitida)、 新-星油棕菝窫（S. nova-guineensis)、斜菝窫（S. obliqua)、歪 斜较窫（S. obliquata)、長圓藉葜（S. oblonga)、長圓藉葜（S. oblongata)、長圓葉菝葜（S. oblongifolia)、鈍葉菝葜（S. obtusa)、莉馬菝葜（S. occidentalis)、抱莖藉裝（S. ocreata)、 金龜较毅（S. odontolama)、金龜藉葜（S. odontoloma)、郁香 较窫（S. odoratissima)、正菝窫（S. officinalis)、虎皮菝葜（S. oldhami)、虎皮菝葜（S. oldhamii)、暗色菝葜（S· opaca)、長 圓勒较窫（S. orbiculata)、麗葉菝葜(S. ornata)、直翅较窫（S. orthoptera)、歐瑪托尼菝窫（s. osmastonii)、武當菝窫（S. outanscianensis)、卵葉菝窫（S· ovalifolia)、卵形菝葜（S. ovata)、印形杉木菝葜（s. ovatolanceolata)、卵形-冬青较葜 (S. ovato-rotunda)、尖果藉窫（S. oxycarpa)、尖葉毅窫（S. oxyphylla)、川鄂菝葜（s. pachysandroides)、鶴鴻藉葜（S. 3i 201036624 pallescens)巴旱馬叙 || (s. panamensis)、琴葉凝窫（s. pandurata)琴葉形拔葜（s· pan(jurif〇rmis)、圓錐兹梦（s_ paniculata)、巴布亞菝葜（s papuana)、瑞香菝葜（s papyracea)小花菝葜（s. parviflora)、小葉菝葜（s· parvifolia)孔雀叙葜（S. pavoniana)、地葉菝梦（s· pedunculads)、佩瓜納菝葜（s. peguana)、北京菝葜（s. pekingensis)、緣毛菝葜（s penduUna)、翅柄菝裝（s perfoliata)、珀特努司较葜（s卩如⑶也）、宿鱗菝窫（s

Perulata)、白背菝葜（S· petelotii)、繳花菝葜（S. petiolatumida)、葉下珠较菌（s沖如如⑽）、葉鐘较菌（s phyllobola)、龜菝葜（s批⑻、皮可美恩喜菝葜（s pilcomayensis)、彼毛菝葜（s pU〇sa)、懸鉤子菝窫（s pinfaensis)、皮拉蘭喜较葜（s pirarensis)、皮提瑞納菝窫（s pittieriana)、扁平-地葉较葜（s. piani_peduncuia)、扁柄藉窫 (S. planipes)、普拉妥里菝窫（s plat〇plis)、普拉提森崇菝窫 (S. platycentron)、扁葉菝葜（s platyphylla)、多又菝窫（s plurifurcata)、笛吹菝窫（s p〇eppigU)、波里亞納菝窫（s pohliana)、波拉内技契（s. p〇uanei)、細葉菝 II (s· p〇iretii)、 多才匕拔葜（S. polyantha)、四棱藉窫（s. polycephala)、波里科 利叙葜（S. polycolea)、天牛菝窫（s. populnea)、波廷捷瑞菝 窫（S. Pottingeri)、武倫柱菝窫（S. pringlei)、高斑葉菝窫（S. procera)、台菝葜（S. prolifera)、粉葉较窫（S. pruinosa)、假 中國菝葜（S. pseudochina)、假-中國菝窫（S. pseudo-china)、 假-撒爾沙菝窫（S. pseudo-sarsa)、假梅毒较窫（S. 32 201036624 pseudosyphilitica)、假-梅毒菝窫（S. pseudo-syphilitica)、狐 菝窫（S. pteropus)、樸奔斯菝窫（S. pubens)、柔毛菝窫（S. pubera)、毛葉菝窫（S. puberula)、三棱菝窫（S. pulverulenta)、榆菝窫（S. pumila)、樸蘭普菝窫（S. purampui)、婆漢普樸菝窫（S. purhampuy)、紫菝窫（S. purpurata)、婆普夕菝葜（S_ purpusii)、婆臣樸菝窫（S. purtrampui)、皮梅伊菝葜（S. pygmaea)、方竹菝窫（S. quadrangularis)、四棱菝窫（S. quadrangulata)、四角菝窫（S. quadrata)、四傘菝窫（S. quadrumbellata)、白千層菝窫（S. quinquenervia)、奶果菝窫（S. ramiflora)、拉摩南喜菝窫（S. ramonensis)、巒大菝窫（S. randaiensis)、藜菝葜（S. regelii)、 遠脈菝 ll(S.remotinervis)、腎葉菝 If(S.renifolia)、腎形菝 窫（S. reniformis)、網狀菝葜（S. reticulata)、反彈菝葜（S. retroflexa)、瑞提亞納菝窫（s. rettiana)、婆羅菝窫（S. retusa)、菱葉菝葜（S. rhombifolia)、芸香菝窫（S. riedeliana)、 杜松菝葜（S. rigida)、牛尾菜菝葜（s. dparia)、藤菝窫（s. ripogonum)、瑞波尼卡菝窫（S. ripponica)、羅伯特-津吉菝葜 (S. robert-kingii)、勁菝 if (s. mbusta)、肥圓花菝窫（S_ rotundiflora)、肥圓葉菝 M (S. rotundifolia)、杞菝窫（S. roxburghiana)、蓮菝葜（S· r〇xburghii)、紅褐菝窫（S. rubiginosa)、紅菝葜（s_ rubra)、紅花菝 If (s. rubriflora)、紅 邊菝窫（S. rubromarginata)、魯發菝葜（s. rufa)、紅毛菝窫（s. rufescens)、魯伊雜納菝窫（s· ruizana)、魯伊吉亞納菝窫（5 miziana)、沙多恩喜菝窫（s sa〇ensis)、矢狀葉菝窫（s 33 201036624 sagittaefolia)、矢狀葉菝葜（S. sagittata)、矢狀葉菝窫（S. sagittifera)、矢狀葉菝葜（S. sagittifolia)、柳葉菝窫（S. salicifolia)、樟菝窫（S. salutaris)、山楂菝 M (S. sanguinea)、 山塔瑞曼喜菝窫（S. santaremensis)、撒爾沙较窫（S. sarsaparilla)、沙魯瑪美菝減（S. sarumame)、掃蘭喜菝葜（S. saulensis)、石棲菝窫（S. saxicola)、粗皮菝葜（S. scabriuscula)、粗糖菝窫（S. scalaris)、雪夫内亞納菝窫（S. schaffneriana)、雪内亞納菝窫（s. schafneriana)、徐迪納藉 窫（S. schiedeana)、許雷坦達里菝窫（s. schlechtendalii)、雄 比爾凱納较葜（S. schombiurgkiana)、雄伯凱納菝窫（S. schomburgkiana)、短梗菝窫（s. sc〇binicaulis)、瑟貝納菝葜 (S. sebeana)、蒲葦菝葜（s. sell〇ana)、半抱莖菝葜（s semiamplexicaulis)、杉凝葜（s_ sempervirens)、山提可沙菝 葜（S. senticosa)、瑟提木拉菝裝（s. setiramula)、牽牛菝葜（S. setosa)、毛蟓菝葜（S. shuttleworthii)、暹羅菝窫（S. siamensis)、親鐵减葜（s_ siderophylla)、海棠菝裝（S. sieboldi)、海棠葉菝窫（S. sieboldii)、島田菝窫（S. simadai)、 化椒拔(S. simulans)、辛克萊藉窫（s. sinciairi)、新加坡藉 葜（S· singaporensis)、梅毒菝葜（s. siphiiitica)、小较葜（S. smalli)、小叙契（S. smallii)、塘鵝葉菝葜（s. s〇ianif〇na)、麥 冬藉契（S. spicata)、針菝葜（s. spinescens)、棘菝窫（s. spinosa)、棘藉葜（S_ spinulosa)、叢生菝窫（s. spissa)、米飯 才匕喊契（S. sprengelii)'史普魯席納较窫（s. Spruceana)、簾給 拔窫（S. staminea)、史丹雷伊菝窫（§. stancjieyi)'史丹司较 34 201036624 契（S. stans)、史特摩浮里菝葜（s. stemonif〇ua)、狹葉较窫（s. stenophylla) ' 圓葉拔窫（s· stjpUiacea)、次沙蠶菝葜（s. subaculeata)、次栲减 II (s. subarmata)、次毛竹菝葜（S. subpubescens)、次無梗花较窫（s. subsessiiifi〇ra)、蘇瑞納曼 喜菝葜（S. surinamensis)、山毛櫸菝窫（s. sylvatica)、筒被菝 葜（S_ synandra)、梅毒菝葜(s· Syphilitica)、類圓筒菝葜（S. syringoides)、台和恩喜较菌（s. taiheiensis)、塔高恩喜菝窫 (S. takaoensis)、妥波提亞納较葜（s. talbotiana)、類耽羅较 窫（S. tamnoides)、紅細菝窫（S· taquetii)、推斐瑞亞納菝窫（s telfaireana)、纖細菝窫（s. tenuis)、特努喜瑪菝窫（S. tenuissima)、四角藉窫（s· tetragona)、四翅菝窫（S. tetraptera)、天山葰菌（S. thomsoniana)、提足森喜较窫（S. tijucensis)、帝汶菝葜（s_ timorensis)、毛菝窫（S. tomentosa)、 唐度吉权窫（S. tonduzii)、唐佳恩喜藉葜（S. tongaensis)、妥 托沛拉塔菝葜（S_ tortopetiolata)、龍鬚菝窫（S· tortuosa)、粗 枝菝窫（S. trachyclada)、粗足菝葜（S. trachypoda)、三叉较 窫（S. trifurcata)、龍骨菝葜（S. trigona)、三脈菝窫（S. trinervula)、楚肯喜菝窫（S. trukensis)、窄葉菝窫（S. tsaii)、 青城菝窫（S. tsinchengshanensis)、疲突菝葜（s. tuberculata)、頭巾菝窫（S. trubans) ' 傘开> 菝葜（s. umbellata)、傘开多菝葜（S. umbellifera)、細葉菝葜（S. umbrosa)、波浪葉菝窫（S_ undulata)、屋魯盤喜菝窫（s. uruapensis)、酵母菝窫（S. utilis)、瓦加菝窫（S. vaga)、稍套 菝葜（S. vaginata)、梵淨菝窫（S. vanchingshanensis)、香草味 201036624 菝窫（S. vanilliodora)、變形菝葜（S. variabilis)、洋藉窫（S. variegata)、白壤菝窫（S. velutina)、紅菝窫（S· venosa)、豎 直菝ll(S, verticalis)、比卡利亞菝窫（S. vicaria)、最愛菝窫 (S. villandia)、纖枝菝葜（S. viminea)、柏藉葜（S. virginiana)、黏葉菝窫（S· viscifolia)、維提恩喜菝窫（S. vitiensis)、瓦尼萊納菝 If (S. wagneriana)、沃爾切菝窫（S. wallichii)、木楝菝 ||(S· waited)、無柄菝葜（S. watsonii)、 岩生菝II (S. wightii)、威廉氏菝葜（S. williamsi)、威廉氏菝 窫(S. williamsii)、落葉松菝葜(S. willkommii)、蔓菝契（S. woodii)、薩拉菝葜（S. xalapensis)、艾菝窫（S. yai)、銳菝窫 (S· yui)、雲南菝窫（S. yunnanensis)、圓葉菝 If (s. zeylanica)、棱穗菝窫（S. zollingeri)、多刺菝窫（s. polyacantha)、巨碩菝葜（s. gigantea)、國王菝窫（S. kingii)。 包括帶有傳統名稱諸如撒爾沙帕瑞拉(Sarsaparilla)、格 林萊爾（Greenbriar) '凱特萊爾（Catbriar)、荷斯萊爾 (Horsebriar)、布爾比勒（Bulibirar)、優碧賈加、優碧貝希(Ubi Besi)、阿卡阿里(Akar Ali)、阿卡丁（Akar Ding)、阿卡坦丁 (Akar Tanding)、阿卡瑞斯東（Akar Restong)、齊睿廷 (Kerating)或曼托(Manto)之植物。 2.東南亞之菝葜表單： 彩葉菝窫、美葉菝葜、中國菝葜' 筐條菝葜、廣延菝 Μ、巨碩菝葜、光葉菝葜、鈍葉菝窫、國王菝窫' 平滑菝 葜、矛葉叙葜、白葉叙窫、呂宋菝葜、大果菝葜、巨果菝 窫、勿忘草花菝窫、多刺菝葜、豎直菝窫、木楝菝窫 '蔓 36 201036624 菝窫、圓葉菝葜。 優碧賈加、優碧貝希、阿卡阿里、阿卡丁、阿卡坦丁、 阿卡瑞斯東、齊睿廷、曼托(全部皆為勿忘草花菝窫之同義 詞）’阿卡達偉(Akar dawai)、達偉達偉(dawai dawai)、希達 偉（sedawai)、阿卡康席(akar kancil)(全部皆為美葉菝窫之同 義詞）’支那根(Radix Chinae)、中國根(china Root)、嘉東 中國（Gadong China)、嘉東沙貝蘭（Gadong Saberang)、阿卡 瑞斯東、優貝辣雜(Ubat Raja)、阿卡瑞司廷(Akar Resting)、 中國撒爾沙帕瑞拉（Chinese Sarsaparilla)、佩溫丹 (Peundang)(全部皆為中國菝窫及好望角菝窫之同義詞）、優 碧達撓(Ubi Danau)或達奈(Danai)、阿卡巴拿(Akar Banar)、 晨拿波寇（Channar Bokor)、撒爾沙帕瑞蘭-普提 (Sarsapadllang-Puti)、巴内格(Banag)、卡谷諾（Kagimo)、瓦 納貝其拉(Wanabekira)(全部皆為白葉菝葜之同義詞），阿卡 巴拿、巴拿貝比（Banar Babi)、查拿貝比（Chanar Babi)、阿 卡其洛拳貝 k納(Akar Kelona Betina)、希慢佐（Semenjoh)、 阿卡希東庫司（Akar Gadong Tikus)、嘉東將坦(Gadong Jantan)(全部皆為鈍葉菝窫及呂宋菝葜之同義詞），阿卡奇隆 納（Akar Kelona)、阿卡巴拿、阿卡瑞貝拿(Akar Rebanar)、 阿卡貝魯波（Akar Beruboh)、阿卡蘭普卜奇（Akar Lampu Bukit)、查拿波寇(Chanar Bokor)、查拿吉德(Chanar Gede)、 查拿珍吉（Chanar Gengge)、查拿明亞（Chanar Minyak)(全部 皆為巨果较窫之同義詞），肯拿波寇(Canar Bokor)、肯拿吉 德（Canar Gede)、肯拿明亞（Canar Minyak)(全部皆為大果菝 37 201036624 葜之同義詞），科康（Koh Kong)、仙皇（Hieng Khouang)、華 毫衍沃（Hua Khaao-yen wok)(全部皆為筐條较II之同義 詞），科康、亞華(Yaa Hua)(全部皆為光葉菝葜之同義詞）’ 兜(Dao)、拿暗兜(Naam Dao)、守洋東(Thao Yang Dong)、 敬坎(Kim Cang)(全部皆為矛葉菝窫之同義詞），阿卡巴拿、 阿卡加頓提克（Akar Gadung Tikus)、巴拿貝比、輝昂 (Khueang)、洋磊特(Yaan That)、法雷普（Faa Laep)(全部皆 為呂宋菝窫之同義詞），阿卡阿里、阿卡坦丁、阿卡迪丁金 (Akar Dedingin)、阿卡瑞斯東、伊塔貝希(itah Besi)、優碧 貝希、奇雷（Keleh)、阿里柏廷岡（Ali Bertinggong)、曼托（全 部皆為勿忘草化棱契之同義5¾) ’佛米（V〇e Me)、合魯兜 (Khma Daao)、敬常(Kim Chang)(全部皆為豎直菝窫及花椒 拔之同義s§)) ’咖由希納烏坦(Kayu Cina Utan)、赛合瑪羅 尼（Saihe Maruani)、阿賽合土尼(Asaihe Tuni)(全部皆為圓葉 菝窫之同義詞）。 3.勿忘草花菝葜或優碧賈加(特佳）。 植物部分為例如葉、樹皮、花、芽、果實、莖、嫩枝、 根、塊莖或植物的其它部分，該等部分或植物可為全株、 經梳理、經碾軋、經切斷、經破裂、經均化、經乾^、經 發酵或經以其他方式處理。以根為特佳。 本發明之式！化合物或式！化合物之混合物或包含呈中 一者或多者之萃取物可經由萃取且較佳使其含量變豐;;而 自該等植物紐物部分分離，助手段諸如_為超音田波） 音波振贱理、加熱(例如自室溫加熱至聊）、料、再萃 38 201036624 取'蒸發等可用來允許適當萃取。 卒取較佳係使用非極性溶劑或更佳為極性溶劑或溶劑 此合物進行’例如水及/或醇，諸如乙醇，及/或使用液化氣 體’特別為超流體二氧化碳進行。 較仏，萃取物隨後進一步藉—個或多個額外純化步驟 旦田化，諸如分配（特別為分配入非極性溶劑，諸如烷及/ 或酯，例如正庚烷及乙酸乙酯）、沈澱(例如結晶）或層析術， 〇 藉此可獲得額外豐富的萃取物或分離的式I化合物。 為了最佳化式I化合物例如橙酮類之製造，於一個或多 ' 個萃取步驟後，可採用液-液萃取程序。液-液萃取也稱作為 冷刎萃取或溶劑分溶為基於化合物於兩種不同不相 溶混溶 劑，較佳為並非可相溶混或只有部分可相溶混，通常為水 • 及有機溶劑中之相對溶解度而分離化合物之方法。藉此方 式期望之物質或物質混合物可自一個第一液相萃取入另 一個液相或留在第一液相内，而較不期望之物質留在另一 〇 相。也可經由於用於分溶之溶劑内建立特殊條件諸如酸 性、中性或鹼性條件來影響分配。如此，例如較低極性分 子或極性已中和之酸或鹼可被誘導而分配入較低極性溶 劑，而帶電分子或其它極性分子諸如解離酸或解離鹼較佳 可被導入較高極性溶劑。液_液萃取為化學實驗室的基本技 術，此處較佳係使用分液漏斗進行。為了自植物萃取物粗 產物中通常為已濃縮之萃取物豐富化植物化學品，該萃取 物部分溶解於水或含溶劑之水(此處溶劑為助溶劑，例如甲 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、乙腈或其它水可相溶混 39 201036624 ;容劑）， / ’及使用相同的或相異的水不可相溶混溶劑或溶劑混

^0 一 - I ° 〜久萃取或連續萃取，於連續使用不同的水不可相溶 犯或水可部分相溶混溶劑之情況下，連續使用例如具有遞 增極性之溶劑（例如但非意圖排除熟諳技藝人士已知之其 匕替代之道’使用順序為：1·庚烷、己烷、戊烷、環己烷、 石油_; 2.乙醚、曱苯、苯、第三丁基甲基醚 '氯仿、二 氯甲境、異丁酮、二0号11山、四氫呋喃；3·乙酸乙酯）。 進—步’出乎意外地顯示當使用萃取及純化處理時， 強鹼條件（例如PH 9或以上)及強酸條件（例如pH丨8或以下) 可獲得改良產率，不欲受此理論所限，可能的解釋為式以匕 合物於過鹼的條件下可能容易分解，例如水解。 因此發現一種製造萃取物之較佳程序，其特別可解決 多個特定面相： a) 橙酮類之萃取產率強力取決於萃取過程於水相調整的 PH條件。此點特別重要，如此於第一液/液分離步驟為較佳； b) 使用第二液/液分離步驟，其較佳包含特定pH調整， ‘「非期望之化合物」諸如高泛酸被消除至廣泛程冑，例如以 阿泛酸為例甚至可定量去除。如此允許減少或去除非期望之 紈分，如此減低例如非期望之副作用或毒性組分之風險。 、c)與於第-及第二萃取步驟後，發現非期望物質去除 並行地，達成式I化合物（及如此橙酮類）之進一步豐富化。 特別出乎意外地發現於初步萃取以及於第—液/液分 離步驟後pH之調整對式丨化合物（橙綱類）之總產率高度重 要。於-系列實驗中，所添加水(添加至乙醇)之pH已=調 40 201036624 整至多個pH值，例如調整至pH i、pH 2、pH 3及pH 4.5。 於約pH 2達成最佳產率，接著為約pH 3(類似產率），接著為 約pH 4.5(產率減低50%)。並行地，發現於第一液/液分離步 驟之乙酸乙酯相中，撥酮類之絕對含量於約pH 2達到最 咼。於pH 1，無法測得任何產率或含量，推定及根據分析 結果，原因可能在於實質上撥酮類完全分解。 因此式I化合物例如橙酮類較佳係萃取自植物材料（例 如勿忘草花菝窫）及於酸性條件下接受第一液/液萃取，此乃 根據本發明所包含之萃取及純化程序之較佳實施例。較佳

pH係於約2至約4.5之範圍，更佳pH為約2至約3，及最佳pH 為約2。此處橙酮/式丨化合物較佳係於較低極性溶劑相内豐 富化。

於Ik後第二液/液分離步驟之pH條件也經改變來提供 去除「非期望化合物」（諸如高泛酸）的機會，發現於液/液 分離步驟巾水相之pH值難約為巾性至略微驗性，例如約 為7或以上。較佳pH範圍為約7至約9，及最佳pH為7.4至7 6。 此處板酮類/式I化合物較佳係於較低極性溶劑相豐富化。 如此’於一個面相’本發明亦係關於一種萃取及純化 (或至少豐富化）方法包含自植物紐物部分之—萃取步驟 及於酸性條件下之第-液/液分離步驟，說明如前文及後 文’及隨後出現於第-萃取步驟之較低極性相中之材料之 第二液/液萃取’該步驟較⑽於如前述之中性或微驗性條 件下進行’或例如於實财，制為料難實例中自較 低極性相所狀已純化產物切帛二萃取步賴得。接著 201036624 為額外液/液分溶或其它純化，因而獲得又更為純質產物。 另外，例如藉層析方法，如實例中所述，進一步純化 來獲得數種式I化合物之已豐富化之混合物或增加純質式1 化合物。 當述及「有用的」/詞時，特別係指每當述及「有用 的」時可插入下列本發明實施例中之一者或多者： (1) 式I化合物或式I化合物之混合物或尤其包含一種或 多種式I化合物（較佳進一步豐富化的）萃取物，用於動物， 較佳為哺乳動物，特別為人類之治療性（包括預防性)處理用 以治療神經系統之磷酸雙酯酶(PDE)依賴犁疾病或病症’特 別為所述為較佳之疾病。 (2) 包含式I化合物或式I化合物之混合物或尤其包含一 種或多種式I化合物(較佳進一步豐富化的）萃取物作為活性 成分連同藥學上可接受之豨釋劑或載劑之藥學或營養醫學 組成物，特別用於（1)項所述之治療性及/或預防性處理。 (2，）用於（1)項所述之處理之藥學或營養醫學組成物包 含式I化合物或式I化合物之混合物或尤其包含一種或多種 式I化合物(較佳進一步豐富化的）萃取物，及藥學上可接受 之稀釋劑或載劑作為食品之活性成分補充物。 (3) 包含式I化合物或式I化合物之混合物或特钊（較佳、 一步豐富化）萃取物之機能食品作為活性成分用於（1)項戶 述之處理。 (4) —種用於如（1)項所述之處理之方法，用於有此種卢 理需要之個體包含將藥學上或營養醫學上有效量少^ 里夂式1化 42 201036624 或，化合物之混合物或包含-種或多種式1化合物(較 佳進一步”化的）萃取物作為活性成分。 ，⑸式1化合物或式1化合物之混合物或包含-種或多種 式化口物(車以土進—步豐富化的）萃取物用作為活性成分用 於⑴項所述處理用之藥物或營養食品或食品補充物之製造 之用途。 Ο ❹ 種方法或如⑷項所定義之㈣，包含共同投予例 如同時投^或循序投^治療上有效量之幻化合物或式I化 合物之混合物或包含—種或多種式ι化合物（較佳進—步幽 田化的）之萃取物作為活性成分及不同 物議梅叫㈣，糊鳴上活性= 及/或其鹽’特別可用於如⑴項所述之處理。 ⑺-種組合產物包含治療上有效量之幻化合物 化合物之混合物或包含—種或多種化合物(較佳進 豐备化的）之萃取物作為活性成分，及不同的藥學上活性二 合物及/或其藥學上可接受之鹽，該第二藥學上活性化八匕 特別可使用或用於如（1)項所述之處理。 σ物 對於其中任一種用途，係使用式〗化合物或包含式I化入 物之萃取物作為活性成分，換言之，其單 χ 望的效果。 "達成期 於此處「投予」—詞特別表示將治療上有效劑量 化合物或式I化合物之混合物投予細胞培養中之細泸戈 ，予動物’尤其人類類病人。「治療上有效量」 處較佳係表不可產生其投藥效果之劑量。 43 201036624 藥學或營養醫學製劑可經滅菌及/或可含有栽劑材料 或輔劑’諸如保_、安定劑、減劑、崩軸間劑、 皮膚或黏膜滲透促進劑、乳化劑、改變滲透壓之鹽類^及^或 缓衝劑、或技藝界已知之其它成分、賦形劑或载劑材料： 圖式簡單說明 ’ 第1圖：流程圖，單離程序。 第2圖.勿忘草花菝葜之乙酸乙酯萃取物之 HPLC-UV-MS-ELSD 分析。 第3圖：撥_之典型UV光譜。 第 4圖：SM 29(3)之1H NMR光譜(DMSO-d6, 500 MHz)。 第 5 圖：SM 30⑶之1H NMR光譜(DMSO-d6, 500 MHz)。 L· h 較佳實施例之詳細說明 一種式I化合物例如該化合物、化合物混合物或包含一 種或多種式I化合物之萃取物，較佳可用於如所述依賴 PDE1、PDE3及PDE4中之任一者之活性之疾病的處理。 此處化合物是否有效係如下定義：化合物於如下實例 所示之檢定分析中之至少一者顯示PDE抑制作用。如此「依 賴PDE表示有關疾病症狀，PDE抑制促成症狀的改善或甚至 痊癒，如此較佳表示對PDE抑制「有反應」。 較佳式I化合物係可用於神經退化病症諸如帕金森氏 病、阿茲海默氏病、老化相關之失智症或一般失智症的治療。 另外，式I化合物較佳可用於神經創傷包括腦或中樞神 經系統創傷及/或由該創傷中復原，及/或中樞神經系統及/ 44 201036624 或周邊神經系統缺血之治療。 又另外，式I化合物較佳可用於憂鬱症、焦慮症、精神 病、認知功能障礙、精神障礙、學習及記憶力障礙之治療。 又復，式I化合物較佳可用於改良認知結果及情緒障礙。 又另外，式I化合物較佳可用於例如神經細胞或組織諸 如動物或人類之中樞神經系統或周邊神經系統之神經細胞 或組織調節諸如刺激或增高神經發育及神經膠細胞功能。 此外，式I化合物較佳可用於調節諸如保護或穩定神經元功 能及神經膠細胞功能及CNS的恆定。 又另外，式I化合物較佳係可用作為「益智藥」。 式I化合物可單獨使用，或組合一種或多種額外神經性 作用劑使用。治療目的也包括認知功能之改良及/或（例如預 防性）支持以及疾病狀態之神經保護(諸如帕金森氏病、阿茲 海默氏病、失智症）。 較佳式I化合物為天然化合物’換言之，可存在於且可 自天然來源（特別為詳細說明之該等天然來源）單離或萃取 (而無需化學合成步驟)但也可藉化學合成製備之化合物，以 及並非僅可藉化學合成獲得之衍生物。 較佳也包括申請專利範圍所列舉之本發明之實施例， 以引用方式併入此處，及特別為實例中所列舉者。 又另一面相，本發明係關於一種得自勿忘草花菝窫特 別係得自其根部之萃取物，包含如前文說明之化合物而無 特殊限制，及請求如前文說明之用途之實施例。 於更佳實_巾，減以Ϊ巾若R1、自為經 45 201036624 基，R2、R4、Rs及R9各自為氫，及R6及Rs中之一者係透過 氧鍵結，則R6&r8中之另_者具有如前文所述定義中之一 者’ Η除外，也可存在於前一段之實施例。 本發明較佳非係關於如W02001/055218所定義之下式 化合物

用作為抗氧化劑、自由基清除劑、免疫保護劑、保護蘭氏 小島細胞、保護組㈣脫_^DNA抑制劑及rna抑制 d蛋白貝激酶、彈力蛋白酶、酸糖還原酶或玻尿酸化酶 之用途，此處該疾病鱗舰依賴型，或更佳—般使用該 疾病之藥物。 所述專利申請案及其它參考文獻係以引用方式併入此 處’特別係有關界定化合物及/或其用途之上下文。 所述文件或已公開文件並未構成承認此等文件為先前 技術。 本發明特別並非關係於預防性及/或治療性處理中非 PDE依賴型（表示咖讀至少促成該疾病 之疾病。 ，例如促成症狀) 下列實例舉例朗本翻但非限制其範圍。 實例 實例1 ·萃取物粗產物之製備 克勿〜草花菝葜根(SM)使用實驗室研磨機研磨成 46 201036624 粉末及隨後經由使用超音波振盪於室溫以4000毫升95%乙 醇萃取兩次。溶液自其餘材料中分離及於減壓下濃縮。剩 餘水相加水至4〇〇毫升之終體積及隨後藉液/液分離以正庚 烧及乙酸乙醋萃取。乙酸乙酯萃取物(SM 1(1))經脫水(硫酸 納）及於減壓下蒸發去除溶劑。剩餘水相以乙酸乙酯萃取三 次。二伤乙酸乙酯萃取物組合(SM i(2))，經脫水(硫酸鈉） 及於減壓下蒸發去除溶劑。其餘水相（SM i(3))也於減壓下 蒸發’及三種萃取物粗產物之數量經測定： 植物 SM-No ---- 相 數量 勿忘草花菝窫 SM 1(1) 正庚烷 4.8克 勿忘草花菝窫 SM 1(2) 乙酸乙酯 8.0克 勿忘草花菝窫 SM 1(3) 水 28.2 克 SM H2)選定作為用於純質化合物單離之起始物料。 實例2 :純質化合物之製備 初步分離步驟係於反相材料（瑪契瑞及納吉（Macherey & Na§el) ’德國杜蘭）上進行MPLC(程序3、9及10)分離。用 於製備性規模之單-化合物之分離，使用包含反相分離管 柱之HPLC裝置(全部皆由德國杜蘭，瑪契瑞及納吉公司提 供）。洗提梯度趣據分關題敎m⑽基於水 /乙腈混合物。UV-信號係於210奈米及254奈米檢測。使用 真空濃縮器乾燥每個選分及測定產量。 用於每個單一分選步驟之控制，所得選分藉 HPLC-UV-ELSD分析。 第1圖：單離程序 表2 :單離史 47 201036624 程序起始選分 號碼 分離條件 溶劑A : H2O+0.1%TFA 溶劑B :乙腈+0.1%TFA 分離步驟 產物 滯留時間 週期[分鐘]， 產量[4克1 3 SM 1(2) 紐克里杜(Nucleodur) 100-20C18ec， 130x40毫米， 流速：20毫升/分鐘 紐克里杜100-20 C18ec，130x40毫米， 流速：20毫升/分鐘 SM 3(7+8) SM 3(9) 51-54 * 433 55-57 228 紐克里杜 100-20C18ec，130x40毫米， 流速：20毫升/分鐘 SM 3(10) 58-67 1004 9 SM 3(7+8)紐克里杜 100-20 C18ec，130x40毫米， 20毫升/分鐘 SM 9(3) 32-67 — 117 10 SM 3⑼ 紐克里昔(Nucleosil) 100-7 C8ec，250x20 SM 10(2) 毫米，20毫升/分鐘 5-6 … 30 11 SM 3(10) 紐克里杜100-20 C18ec，130x40毫米， 20毫升/分鐘 SM 11(3) 38-44 —… 202 20 SM 9(3) 紐克里杜100-5 C18ec，250x20毫系， 20毫升/分鐘 SM 20(4) 18-19 26 21 SM 10(2) 紐克里昔100-7 C18，250x10亳籴， 8毫升/分鐘 SM21 ⑷ 27-29 10 23 SM11(3) 紐克里杜100-5(：1纪<:，25〇><2〇菴籴， 20毫升/分鐘 SM 23(4) 17.5-Ϊ8.5 35 29 SM2(X4)+ 紐克里昔 100-7 C18，250x10毫米， SM21⑷8毫升/分鐘 SM 29(3) 17.0-17.5 7 30 SM 23(4) 紐克里昔100-7 C18，250x10毫米， 8毫升/分鐘 SM 30(3) 18.5-19.5 13 純質化合物SM 29(3)及SM 30(3)之識別特徵化： LC-MS分析係使用亞吉藍特(Agilent) HP 1100(亞吉藍 特’德國瓦德布隆)液相層析儀耗合LCQ Deca XPplus質譜 儀(塞摩費雪科學公司（Thermo Fisher Scientific)，美國麻省 沃爾桑）以正及負電喷灑離子化(ESI)模式進行。使用瓦特氏 (Waters)對稱管柱作為靜相。動相a : 0.1%曱酸於水，動相 B : 0.1%甲酸於乙腈；梯度：〇至1分鐘。98% a，1分鐘至 21分鐘至100% B，自21分鐘至27分鐘100% B。LC-MS光譜 係以160U至1，600 U之分子量範圍紀錄。 於布魯克（Bruker) MicroTOF儀器上耦合前文說明之 48 201036624

HPLC系統及使用甲酸鈉作為内部參考品，獲得HR_ESIMS 資料。 滯留時間 [分鐘] 分子式MW [克/莫耳] HRMS [m/z] 名稱 SM 29 (3) ?Η η OH 10.07 Cl5H10〇6 286.24 獲得值： m/z 287.05587 計算值： m/z 287.0550 [c15h„o6]+， Δ 3.0 ppm 2’，4,4’，6-四羥橙酮 SM 30 (3) \ OH 10.73 C15H10O5 270.24 n.d. 4,4’，6-三羥橙酮

NMR光譜資料： 於DMSO-d6於布魯克DRX500光譜儀於293 K，以 500.13 MHz質子頻率及125.76 MHz碳頻率紀錄NMR光譜。 使用溶劑峰作為内部參考2.50，δ<： 39.5)。給予定規耦合 常數J ’單位為赫茲。iHNMR光譜顯示於第4圖及第5圖。 結構式說明及峰之指定係經由二維iH/H-gCOSY、 h^C-gHSQC、及1H,13C-gHMBC光譜之徹底分析，以及化 學移位之闡釋做說明。'此外，使用包括萃取之UV光譜以及 正及負模式ESI光譜之HPLC-MS資料。新穎同源物SM 29(3) 之分子式及元素組成分析係藉高解析度ESIMS實驗證實（參 見上文）。橙酮主鏈之編號係符合科學參考文獻（例如Jang DS等人 ’ J. Nat. Prod· 2003, 66, 583-587)。 49 201036624 SM 29 (3) OH SM 30 (3) 〇H 〇 5 OH 原子 丨3c 4 (/in Hz) 13c*) 'H(/in Hz) 1 - - - - 2 145.4 - 146.5 - 3 179.1 - 179.5 - 4 158.0 - 157.8 - 5 97.5 6.04, d (1.9) 97.5 6.06, d (1.8) 6 166.7 - 167.1 - 7 90.4 6.18, d (1.8) 90.5 6.20, d (1.8) 8 167.4 - 167.0 - 9 103.0 - 103.3 - 10 103.6 6.87, s 109.3 6.54, s V 110.8 - 123.8 - T 158.6 - 132.8 7.75, d (7.9) 3’ 102.3 6.39, m 115.9 6.86, d (7.9) 4， 160.3 - 159.3 - 5’ 108.1 6.38, m 115.9 6.86, d (7.9) 6， 132.0 7.88, d (8.7) 132.8 7.75, d (7.9) 2’-OH - 10.17, s - - 4-OH - 10.79, s - 10.05, br s 4’-OH - 9.92, s - 10.89, br s 6-OH - 10.76, s - 10.86, br s ’ SM 30⑶之碳化學移位係得自二維HSQC及HMBC實驗。

實例3:已豐富化之萃取物之製備 20克勿忘草花菝葜（SM)使用實驗室研磨機（瑞绮 (Retsch) ZM200，德國哈恩)研磨成粉末及隨後於40°C使用 超音波處理以50毫升75%乙醇於水(v/v)萃取。水混合萃取 50 201036624 程序用的乙醇之前’藉添加2 Μ鹽酸將水之pH調整至ρΗ 2。使用指示劑試紙(試紙條：費雪品牌(Fisherbrand) pH 〇 至pH 14)及使用pH計(WTWpH330)檢查終pH。 萃取液藉過濾而自其餘材料分離，萃取液使用旋轉蒸 發器（最高40°C浴溫；最大值15毫巴；布奇(Btichi)，德國伊 森)於減壓下濃縮來去除有機溶劑。為了讓撥酮豐富化，剩 餘水相接受進一步液/液分離步驟。 Ο

第一液/液豐富化步驟： 隨後剩餘水相補充水至50毫升終體積及於第一液/液分離 使用50毫升乙酸乙酯萃取二次。兩個乙酸乙酯萃取相經組合 (稱作SM 31(1))，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發去除溶劑。剩 餘水相(稱作SM 31⑵)也蒸發至乾。測定已乾燥試樣之產量。 第二液/液豐富化步驟： 於隨後之第二液/液分離步驟中，經由將45毫克SM 31(1)再☆解於pH 7.4之25毫升乙酸乙醋及25毫升pBS(3〇 m_酸舰齡齡)齡物㈣萃取而達錄酮類之進 -步豐富化。重複以25毫升乙酸乙料取。兩個乙酸乙醋 萃取相經組合獲得定名為SM 31(3)之產物及乾燥（硫酸 納於減壓下蒸發去除溶劑。剩餘水相（稱作為sm 3聊 也蒸發至乾。測定已乾燥之試樣之產量。 產量：

201036624 由於經歷兩個液/液分離處理橙酮仍然留在乙酸乙酯 相’故於第一步驟達成5.6之豐富化因數及達成額外1.5豐富 化因數。 實例4 :活體試驗社交辨識試驗(SRT) 使用根據前述程序所得之材料（例如此處已乾燥之SM 31(3))進行杜交辨識試驗。 不熟悉的幼年大鼠導入成年大鼠個別所屬家籠内5分 鐘。於此第一次接觸（C1)後，幼鼠返回其獨居籠，直到間 隔120分鐘後允許與同一隻成年大鼠做第二次5分鐘接觸 (C2)。 紀錄每次接觸時成年大鼠耗用於研究（嗅聞、理毛、舔 紙、緊密跟隨)幼鼠的時間。紀錄辨識指數(=C2/C1)。此種 情況下’成年大鼠未能辨識該幼鼠為熟悉，如C2時社交研 究行為之持續時間未縮短指示。 每組四頭鼠進行重複三次試驗，監視其行為表現且與 載媒劑對照組做比較。 根據實例3所製備之萃取物（乾燥型SM 31(3))(分散於 4%克瑞摩佛(Cremophor)EI(聚氧伸乙基化萬麻油，巴斯夫 公司’德國盧威沙芬)於生理食鹽水)恰在初次接觸後(換古 之’於第二次接觸前120分鐘）以1000毫克/千克劑量經口投 藥’比較第一次接觸’可顯著縮短於第二次接觸時調查研 究幼鼠的時間。此外，比較載媒劑對照組，辨識指數顯著 降低。 實例S :物理辨識試驗(ORT)，活體試驗 52 201036624 大乳（300克至4〇〇克）首先馴養於由上方照明之實驗圈 地’亦即灰色塑膠場地(65χ34χ45厘米）。約經24小時後， 大鼠再度放回該圈地中歷時5分鐘，圈地内存在有兩個完全 相同的物體(樣本物體)放置間隔19厘米。於此初次暴露(E1) 之後，各頭大鼠返回其家籠。48小時後，大鼠再度放到圈 地内歷時3分鐘(E2)，圈地内存在有相同樣品物體的第三個 拷貝（熟悉）及一個新穎物體。目測監視大鼠的行為表現。 以錄影帶紀錄於E1期間耗用在研究兩個樣品物體的時 間及E2期間耗用在研究新穎物體(e2n)及熟悉物體(E2F)的 時間。然後求出辨識指數(RI=E2N-E2F/E2N+E2F)。 於此種條件下’於E2期間大鼠並未顯示優先調查研究 新穎物體’提示大鼠未能辨識該樣品物體為熟悉。 根據實例3製備之萃取物（乾燥形式SM 31 (3))(分散於 4%克瑞摩佛EI於生理食鹽水）以1000毫克/千克劑量經口投 予，於第二次暴露期間比較新穎物體，可顯著縮短調查研 究熟悉物體的時間。 實例6 : PDE1 單離自牛腦之PDE1蛋白質（MDS藥事服務公司：型錄 號碼146000)與溶解於1 % DMSO水溶液之個別試驗化合物 於培養緩衝液(50 mM Tris-HCl，pH 7.5,5 mM MgCl2,2 mM CaCl2，100單位/毫升鈣調節素(Calmodulin))於25°C前培養 15分鐘。於前培養期後，1.01 μΜ [3H]cAMP+cAMP添加至 缓衝液作為酶基質及混合物又培養20分鐘(25°C)。 培養期結束時，定量[3H]腺苷濃度。試驗化合物之終濃 53 201036624 度為10 μΜ。 使用化合物SM 29(3)，於本檢定分析中發現比較對照組 具有52%抑制作用’使用化合物81^ 3〇(3)具有52%抑制作用。 實例7 : PDE3 單離自人企小板之PDE3蛋白質（MDS藥事服務公司： 型錄號碼152000)與溶解於1 % DMSO水溶液之個別試驗化 合物於培養緩衝液(50 mM Tris-HC卜pH 7.5，5 mM MgCl2， 5 mM MgCl2)於25°C前培養15分鐘。於前培養期後，l.oi μΜ [3H]cAMP+cAMP添加至緩衝液作為酶基質及混合物又培 養20分鐘(25°C)。培養期結束時定量[3h]腺苷濃度。比較載 媒劑（1% DMSO)對照組，等於或大於5〇%之刺激效果或抑 制效果視為顯著效果。 培養期結束時，定量[3H]腺苷濃度。試驗化合物之終濃 度為10 μΜ。 使用化合物SM 29(3)，於本檢定分析中發現比較對照組 具有39%抑制作用，使用化合物SM 30(3)具有74%抑制作用。 實例8 : PDE4 得自人血癌單核細胞淋巴瘤細胞系（U937，例如abeam ab3959)之PDE4蛋白質（MDS藥事服務公司：型錄號碼 152000)與溶解於1% DMSO水溶液之個別試驗化合物於培

養緩衝液(50 mM Tris-HC卜 pH 7.5，5 mM MgCl2，2 mM

CaCl2，100單位/毫升約調節素)於25。。前培養15分鐘。於 前培養期後，1.01 μΜ [3H]cAMP+cAMP添加至緩衝液作為 酶基質及混合物又培養20分鐘(25。〇。培養期結束時，定 54 201036624 量[3h]腺苷濃度。 培養期結束時，定量[3H]腺苷濃度。試驗化合物之終濃 度為10 μΜ。 使用化合物SM 29(3)，於本檢定分析中發現比較對照組 具有29%抑制作用’使用化合物SM 30(3)具有41%抑制作用。 實例3、4及5之檢定分析係藉MDS進行。 如此化合物具有作為PDE i、PDE 3及PDE 4抑制劑活 性。相反地，使用PDE2、PDE5及PDE6未顯示任何抑制或 低於17%抑制，如此具有選擇性，允許推定一般而言式^匕 合物特別具有活性用作為PDE 1、PDE 3及PDE 4中之任一 者或多者之選擇性抑制劑。 【圖式簡單說明】 第1圖：流程圖，單離程序。 第2圖：勿忘草花菝窫之乙酸乙酯萃取物之 HPLC-UV-MS-ELSD分析。 第3圖：橙酮之典型UV光譜。 第4圖：SM 29⑶之1H NMR光譜(DMSO-d6, 500 MHz)。 第 5圖：SM 30(3)之1H NMR光譜(DMSO-d6, 500 MHz)。 【主要元件符號說明】 (無） 55

Claims (1)

1. 201036624 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

   其中&至^各自分別為Η、羥基、氟、氣、漠、蛾、 Ci-C8-烧基、CrC8-稀基、C2-C8-炔基、CrCi(r環烧基、苯 氧基、CpCs-烷氧基、CrC9-烷醯氧基、苄醯基或透過其 氧原子中之一者鍵結之CVCn-碳水化物基團，此處烧基、 烯基、炔基、環烷基、苯基、烷氧基、烷醯氧基及节醯基 可為未經取代或經以各自分別選自於由_F、-Ch _Br、_工、 -OH、-〇CH3、-OCH2CH3、-〇C〇CH3、-CH3、-CHO、及 -C〇2H所組成之組群中之一、二或三個取代基取代，或透 過其氧原子中之一者鍵結的even-碳水化物基團，但較佳 限制條件為若Ri、R_3及R7各自係透過氧鍵結，r2、R4、r5 及R9各自為氫，及R0及Rs中之一者係透過氧鍵結，則r6 及R8中之另一者具有Η以外之如前述定義中之一者； 此處心至尺9中之一者可額外為子式认之取代基

   56 201036624 其中Rr至R9’中之一者形成鍵結至式〗分子其餘部 分之鍵結’而其它者各自分別為Η、羥基、氟、氯、溴、 碘、CrC8-炫基、C2-C8-稀基、c2_c8-炔基、C3-C1Q-環烷 基、笨氧基、CrCV烷氧基、Crc9_烷醯氧基、苄醯基 或透過其氧原子中之一者鍵結之C5-C12-碳水化物基 團’此處烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、烷氧基、 烷醯氧基及苄醞基可為未經取代或經以各自分別選自 於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-〇CH3、-OCH2CH3、-OCOCH3、 -CHO、及-C〇2H所組成之組群中之一、二或三個取代基 取代， 或尺丨至R9及R〗’至R9,中之二相鄰部分形成 -0-CH2-0-或-0-CH2-CH2-0-橋，如此與其鍵結的兩個原 子形成一環，而其它部分分別係選自於前文說明者； 式I中鍵結a及鍵結c各自分別為雙鍵，或鍵結b及鍵 結d各自分別為雙鍵； 〇 及若存在時，於子式IA中鍵結a，及鍵結C，各自分別 為雙鍵’或鍵結b’及鍵結d’各自分別為雙鍵； 此處式I之雙鍵以及若存在時，子式IA之雙鍵也可 呈互變異構平衡； X為氫、酮基、羥基、crc8-烷氧基特別為甲氧基、 CrCV院醯氧基特別為乙醯氧基、节醯氧基或3,4,5_三羥 节醯氧基，或若式I中之鍵結a&c為雙鍵及γ為酮基，則 也可為子式IB部分， 57 201036624

   其中浪線指示鍵結末端，此處該子式IB部分係結合 至式I分子其餘部分及其中 Y*為酮基及 R，至R9*各自分別為Η、羥基、氟、氣、溴、碘、 CrC8-烷基、苯氧基、Q-Q-烷氧基、Q-CV烷醯氧基、 苄醯基或透過其氧原子中之一者鍵結之C5-C12-碳水 化物基團； 及Y為酮基、羥基或CrCs-烷氧基； 兩種或多種式I化合物之混合物，及/或包含一種或 多種式I化合物之萃取物用於患有中樞神經系統之磷酸 雙酯酶（P D E)依賴型疾病或病況之動物之預防性及/或 治療性處理； 此處式I化合物可呈自由態形式、呈藥學上及/或營 養醫學上可接受之鹽形式、呈互變異構物形式、呈酯形 式及/或呈溶劑合物形式存在。 2.如申請專利範圍第1項之供使用之式I化合物、式I化合物 之混合物或萃取物，其中 Y為酮基， X為氫、羥基、曱氧基、乙醯氧基、苄醯氧基或3,4,5- 58 201036624 三羥节醯氧基， 鍵結a及c分別為雙鍵，鍵結b及d分別為單鍵，及比 至119係如申請專利範圍第1項之定義， 此處式I化合物可呈自由態、呈藥學上及/或營養醫 學上可接受之鹽形式、呈互變異構物形式、呈酯形式及 /或呈溶劑合物形式存在。 3.如申請專利範圍第1項之供使用之式I化合物、式I化合物 Ο 之混合物或萃取物，其中 • 心至^各自分別為H、羥基、氯、CrC8-烷基、CrQ- - 烷氧基、C i - C 9 -烷醯氧基或苄醯基，但限制條件為若R j、 R3及R7各自為輕基，Κ·2、R4、R5及R9各自為氮，及尺6及 R8中之一者為羥基，則R6及R8中之另一者具有前述之Η ' 以外之定義中之一者； Υ為酮基，及 X為氫、羥基、甲氧基、乙醯氧基、苄醯氧基或3,4,5-Q 三羥苄醯氧基， 鍵結a及c分別為雙鍵，鍵結b及d分別為單鍵， 此處式I化合物可呈自由態、呈藥學上及/或營養醫 學上可接受之鹽形式、呈互變異構物形式、呈酯形式及 /或呈溶劑合物形式存在。 4.如申請專利範圍第1項之供使用之式I化合物、式I化合物 之混合物及/或萃取物，此處式I化合物係選自於由下式 化合物所組成之組群： 201036624

   此處該（等)化合物可呈自由態形式、呈互變異構物 形式、呈㈣式及/或総劑合物形式存在。 5. 一種萃取物，包含如中請專利範峰至4項特別為⑴ 項之供使狀-種❹㈣丨化合物呈自域或任何盆 它形式，其係得自勿忘草花菝H (細7似-⑽叩崎）， 特別係得自根部。 6. -種用以獲得如申請專利範圍第⑴項中任—項之化 合物或萃取物之萃取及純化或至少豐富化方法，包含 -自植物或植物部分之萃取步驟，此處該植物係屬 於薇镇（Smilax)慝，反 -於酸性條件下之一第—液/液分離步驟，接著為 -出現於第-萃取步驟之較低極性相之材料之隨後 第-液/液萃取’較佳係於中性至微驗性條件下進行， 此處較佳該萃取㈣及料—液/液分離步驟係於 P約2至約4.5 ’更佳約2至約3，最佳於pH約2之酸性條 件下進行，接著於約7或以上，較佳約7至約9，及最佳 7.4至7.6之pH進行該第二液/液萃取步驟。 7. 如申請專利範圍第1至6項1Η壬一項之供使用之式！化合 物、式I化合物之混合物及/或萃取物，其中該（等）式以匕 合物特別可根據如申請專利第6項之方法獲得係以 201036624 10%或以上％重量比，例如30%或以上重量比，諸如5〇% 或以上重量比特別80%至100%重量比存在。 8. —種藥學組成物或保健食品，其包含如申請專利範圍第 1至7項中任一項之式I化合物、式丨化合物之混合物或萃 取物之，連同至少一種藥學上或營養醫學上可接受之載 劑材料，用於患有中樞神經系統之磷酸雙酯酶(PDE)依 賴型症狀或病況之動物之預防性及/或治療性處理。 0 9·如申請專利範圍第8項之組成物，此處式I化合物係以 ' 0.001%至100%重量比，例如自0.1%至50%重量比之數量 - 存在。 10. 一種使用式I化合物預防性及/或治療性處理推定未來將 患有或正患有中樞神經系統之磷酸雙酯酶(PDE)依賴型 疾病或病況之動物，尤其是人類之方法，包含對該動物 或人投予有效量之呈自由態或此處所述其它形式之如 申請專利範圍第1至7項中任一項之式I化合物、化合物 Q 混合物或萃取物。 11. 一種呈自由態或此處所述其它形式之如申請專利範圍 第1至5或7項中任一項定義之式I化合物、或式I化合物之 混合物或包含一種或多種式I化合物之萃取物作為活性 成分用於中樞神經系統之PDE依賴型疾病或病況治療 用之藥物或保健食品或食品補充物之製造之用途。 12. —種呈自由態或此處所述其它形式之如申請專利範圍 第1至7項中任—項定義之式I化合物、或式I化合物之混 合物或包含—種或多種式I化合物之萃取物於中枢神經 61 201036624 系統之P D E依賴型疾病或病況治療中作為活性成分之 用途。 13.=申請專利範圍第⑴或、所述之呈自由態或任何其 =形式之化合物、化合物思合物或萃取物、如中請專利 範圍第8或9項之組成物、如申請專利範圍第川項之方法 或如申請專利範圍第叫12項之用途，此處該中枢神經 工系統之PDE依賴型疾病或病況為神經退化疾病。 •如申睛專利範圍第1至5或7項所述之呈自由態或任何其 匕形式之化合物、化合物麂合物或萃取物、如申請專利 圍第8或9項之組成物、如申請專利範圍第1〇項之方法 或如申請專利範圍第11或12項之用途 ’此處該中拖神經 系、，先之PDE依賴型疾病或病況為帕金森氏病、阿兹海默 氏病、老化相關之失智症或一般失智症。 1S .如申請專利範圍第1至5或7項所述之呈自由態或任何其 匕形式之化合物、化合物混合物或萃取物 、如申請專利 知*圍第8或9項之組成物 '如申請專利範圍第10項之方法 或如申請專利範圍第11或12項之用途，此處該中樞神經 系統之PDE依賴型疾病或病況為神經創傷，其包括腦或 中樞神經系統創傷及/或由該創傷中復原，及/或中枢神 經系統及/或周邊神經系統之缺血。 •如申請專利範圍第丨至5或7項所述之呈自由態或任何其 匕形式之化合物、化合物混合物或萃取物、如申請專利 I已圍第8或9項之組成物、如申請專利範圍第1〇項之方法 或如申請專利範圍第11或12項之用途，此處該中樞神經 62 201036624 系統之PDE依賴型疾病或病況為憂鬱症、焦慮症、精神 病、s忍知功能障礙、精神障礙、學習障礙及記憶力障礙。 Π.如申請專利範圍第1至5或7項所述之呈自由態或任何其 匕形式之化合物、化合物混合物或萃取物、如申請專利 範圍第8或9項之組成物、如申請專利範圍第丨〇項之方法 或如申凊專利範圍第11或12項之用途，此處該中樞神經 系統之PDE依賴型疾病或病況為要求改善認知結果及 〇 情緒障礙之疾病或病況。 如申咕專利範圍弟1至5或7項所述之呈自由態或任何其 匕形式之化合物、化合物混合物或萃取物、如申請專利 範圍第8或9項之組成物、如申請專利範圍第10項之方法 . 或如申請專利範圍第11或12項之用途，此處該中樞神經 系統之PDE依賴型疾病或病況為要求增強認知之疾病 或病況。 I9·如申請專利範圍第1至5或7項中任一項之包含式I化合 物、式1化合物之混合物或萃取物之藥學組成物或保健 食品，其中該組成物係適合用於靜脈、腹内、皮下、肌 肉、鞘内、經口、經直腸、經局部或藉吸入投予。 2 〇.如申請專利範圍第1至5或7項所述之呈自由態或任何其 它形式之化合物、化合物混合物或萃取物、如申請專利 範圍第8或9項之組成物、如申請專利範圍第10項之方法 或如申請專利範圍第11或12項之用途，此處該中樞神經 系統之PDE依賴型疾病或病況為要求調節諸如保護或 穩定化神經元功能及神經膠細胞功能及中樞神經系統 63 201036624 CNS體内平衡者。 21.—種得自菝葜（Smi/似)屬植物之萃取物，包含一種式挪 合物，

   其中Ri至Rg各自分別為Η、經基、氟、氣、演、峨、 CrC8-烧基、C2-CV稀基、C2-C8-炔基、C3-C,。-環烷基、 苯氧基、CrCs-烧氧基、CVCy烧醢氧基、苄醯基或透 過其氧原子中之一者鍵結之C5-C12-碳水化物基團，此處 烷基、烯基、炔基、環烷基 '苯基、烷氧基、烷醯氧基 及苄醯基可為未經取代或經以各自分別選自於由_F、 -Cl' -Br' -I' -OH' -OCH3' -OCH2CH3' -OCOCH3' -CH3 ' -CHO、及-C〇2H所組成之組群中之一、二或三個取代基 取代，或透過其氧原子中之一者鍵結的c5_Cl2_碳水化物 基團； 此處心至心中之一者可額外為子式〗八之取代基

   (IA) 64 201036624 其中Rr至R9’中之一者形成鍵結至分子其餘部 分之鍵結’而其它者各自分別為Η、經基、氟、氯、漠、 碘、CrC8-烧基、C2-C8-稀基、c2-C8-快基、C3-C1Q-環院 基、苯氧基、CVCV烷氧基、Crc9_烷醯氧基、苄醯基 或透過其氧原子中之一者鍵結之c5-c12-碳水化物基 團’此處烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、烷氧基、 烷醯氧基及苄醯基可為未經取代或經以各自分別選自 於由-F、-Cl、-Br、小-OH、-〇CH3、-OCH2CH3、-OCOCH3、 -CHO、及-COzH所組成之組群中之一、二或三個取代基 取代， 或Ri至R9及Ri’至R9，中之二相鄰部分形成 -〇-ch2-〇-或-〇-CH2-CH2-0-橋，如此與其鍵結的兩個原 子形成一環，而其它部分分別係選自於前文說明者； 式I中鍵結a及鍵結C各自分別為雙鍵，或鍵結b及鍵 結d各自分別為雙鍵； Ο 及若存在時，於子式IA中鍵結a’及鍵結c’各自分別 為雙鍵，或鍵結b，及鍵結d，各自分別為雙鍵； 此處式I之雙鍵以及若存在時，子式IA之雙鍵也可 呈(β二酮系統之)互變異構平衡； X為氫、酮基、羥基、CrCs-烷氧基特別為甲氧基、 Ci-k烷醯氧基特別為乙醯氧基、苄醯氧基或3,4,5-三羥 节酿氧基，或若式I中之鍵結a及c為雙鍵及Y為酮基，則 也可為子式IB部分， 65 201036624

   其中浪線指示鍵結末端，此處該子式IB部分係結合 至式I分子其餘部分及其中 Y*為酮基及 R，至R9*各自分別為Η、羥基、氟、氣、溴、碘、 CrC8-烷基、苯氧基、CrCs-烷氧基、Ci-Cg-烷醯氧基、 苄醯基或透過其氧原子中之一者鍵結之C5-C12-碳水 化物基團； 及Y為酮基、羥基或CrC8-烷氧基； 兩種或多種式I化合物之混合物，及/或包含一種或 多種式I化合物之萃取物； 此處式I化合物可呈自由態形式、呈藥學上及/或營 養醫學上可接受之鹽形式、呈互變異構物形式、呈酯形 式及/或呈溶劑合物形式存在；特別可根據如申請專利 範圍第6項之方法獲得者。 22.如申請專利範圍第21項之式I化合物、式I化合物之混合 物或萃取物，其中 Y為酮基， X為氫、羥基、曱氧基、乙醯氧基、苄醯氧基或3,4,5-三羥节醯氧基， 66 201036624 鍵結山分別為雙鍵，鍵結分別為單鍵及心 至R9係如申请專利範圍第（項之定義， 此處式!化合物可呈自由態形式、呈藥學上及/或營 養醫學上可接受之鹽形式、呈互變異構物形式、呈㈣ 式及/或呈溶劑合物形式存在。 9 V 23. 如申請專利範圍第21項之式!化合物、式【化合物之混合 物或萃取物，其中 σ Rl至R9各自分別為Η、祕、氯、crcv貌基、C】_C8_ 烷氧基、CrC9-烷醯氧基或苄醯基，但限制條件為若心8、 R3及R7各自為經基，R2、R4、r5AR4自為氫，及&及 R8中之一者為羥基，則R6及R8中之另一者具有H以外之 如前述定義中之一者； γ為酮基，及 X為氫、羥基、甲氧基、乙醯氧基、苄醯氧基或3 4 5_ 三羥苄醯氧基， 鍵結a&c分別為雙鍵，及鍵結b及d為單鍵， 此處式I化合物可呈自由態形式、呈藥學上及/或營 養醫學上可接受之鹽形式、呈互變異構物形式、呈酯形 式及/或呈溶劑合物形式存在。 24. 如申請專利範圍第21項之萃取物，其係得自勿忘草花菝 填{Smilax myosotiflora)。 25. —種藥學或營養醫學組成物，包含如申請專利範圍第21 至24項中任一項之萃取物及至少一種藥學上或營養醫 學上可接受之載劑材料。 201036624 26. —種如申請專利範圍第21至24項中任一項之萃取物用 於中樞神經系統之PDE依賴型疾病或病症之預防性及/ 或治療性處理用藥物之製造之用途。 27. —種使用式I化合物預防性及/或治療性處理推定未來將 患有或正患有中框神經系統之磷酸雙酯酶(PDE)依賴型 疾病或病況之動物，尤其是人類之方法，包含對該動物 或人投予有效量之如申請專利範圍第21至24項中任一 項之萃取物。 68