TW201034671A - Heterocyclic antiviral compounds - Google Patents

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TW201034671A
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dihydro
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Jim Li
Ryan Craig Schoenfeld
Sandra Steiner
Francisco Xavier Talamas
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Hoffmann La Roche
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Description

201034671 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供式I之非核苷化合物及其某些衍生物，該等 化合物為RNA依賴型RNA病毒聚合酶抑制劑。此等化合物 適用作治療RNA依賴型RNA病毒感染之抗病毒劑。其尤其 適用作C型肝炎病毒（HCV)NS5B聚合酶抑制劑、HCV複製 抑制劑，且適用於治療C型肝炎感染。 【先前技術】 在全世界範圍内，C型肝炎病毒為慢性肝病之主要病 因。（Boyer, N.等人，J. //epaio/· 2000 32:98-112)。感染 HCV之患者處於發展肝硬化及繼發性肝細胞癌之風險中， 因此，HCV為肝移植之主要適應症。 HCV已歸類為病毒科黃病毒之一員，該科包括黃病毒 屬、盘疫病毒屬及包括C型肝炎病毒之肝炎病毒屬（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. Fields Virology, B. N. Fields, D. M· Knipe及 P. M. Howley 編，Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.，第 30 章，931-959, 1996)。HCV為一種含有約9.4 kb正義單股 RNA基因組的包膜病毒。該病毒基因組係由高度保守型5’ 未轉譯區（UTR)、編碼具有約30 11個胺基酸之聚合蛋白前 驅體的長開放閱讀框架及短3’ UTR組成。 HCV之基因分析已鑑別出6種主要基因型，其DNA序列 相差超過30%。已區別出超過30種亞型。在美國，約70% 感染個體患有la型及lb型感染。在亞洲，lb型為最盛行之 145165.doc 201034671 亞型。（X. Forns 及 J. Bukh，C7zWci Zz'ver Dbease 1999 3:693-716; J. Bukh等人，Zzv. Dk 1995 15:41-63)。 令人遣憾的是，1型感染比2型或3型基因型更具治療抗性 (N. N. Zein，C//«. MkrMzW·及以，2000 13:223-235)。 病毒結構蛋白質包括一種核勒核心蛋白（C)及兩種包膜 醣蛋白E1及E2。HCV亦編碼兩種蛋白酶：由NS2-NS3區編 碼之鋅依賴型金屬蛋白酶’及在NS3區中編碼之絲胺酸蛋 白酶。此等蛋白酶為前驅體聚合蛋白之特定區域分裂成成 熟肽所需。非結構蛋白質5之羧基部分NS5B含有RNA依賴 型RNA聚合酶。其餘非結構蛋白質NS4A及NS4B之功能以 及NS5A(非結構蛋白質5之胺基端部分）之功能仍為未知 的。據信，RNA複製涉及大部分由HCV RNA基因組編碼 之非結構蛋白質。 當前，可用於治療HCV感染之認可療法的數目有限。已 回顧用於治療HCV感染及抑制HCV NS5B聚合酶活性的新 穎治療方法及現有治療方法：R· G. Gish，Sem. Zhj·， 1999 19:5; Di Besceglie，A. M.及 Bacon, Β· R·，
American, 1999(10): 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann等人，Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11): 1707-1723; Μ. P. Walker 等人，
Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis 145165.doc 201034671 C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan 等人，Hepatitis C Therapeutics: Current Status and
Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu及 Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - /«/eci. Db. 2003 3(3):207-219。 病毒唑（1-((2尺,311，43,511)-3,4-二羥基-5-羥曱基-四氫-呋 喃-2-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-甲酸醯胺；VIRAZOLE®)為一 種合成型非干擾素誘導之廣譜抗病毒核苷類似物。病毒唑 具有針對若干DNA及RNA病毒（包括黃病毒科）之活體外活 性（Gary L. Davis. 2000 118:S104-S114)。 雖然在單一療法中，病毒唑使40%患者之血清胺基轉移酶 含量降至正常，但其不會降低HCV-RNA之血清含量。病 毒α圭亦顯示出顯著毒性且已知會誘導貧血。偉拉σ米定 (Viramidine)為病毒。坐前藥，其在肝細胞中由腺苷去胺酶 辑化成病善也(J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2QQ6 17(1):33-9)。 干擾素（IFN)已用於治療慢性肝炎近十年。IFN為免疫細 胞回應病毒感染所產生之醣蛋白。已識別兩種不同類型的 干擾素：1型包括若干干擾素α及一種干擾素β，2型包括干 擾素γ。1型干擾素主要由感染細胞產生且保護相鄰細胞以 免重新感染。IFN抑制許多病毒（包括HCV)之病毒複製， 且當用作C型肝炎感染之唯一治療時，IFN抑制血清HCV-RNA至無法偵測之含量。此外，IFN亦校正血清胺基轉移 145165.doc 201034671 酶含量。令人遺憾的是，IFN之效應較為短暫。停止治療 會導致70%復發率，且僅10-15%在正常血清丙胺酸轉移酶 含量下顯示持續病毒學反應。（Davis, Luke-Bakaar，上 述）。 早期IFN療法之一個侷限性為蛋白質快速自血液中清 除。IFN與聚乙二醇（PEG)之化學衍生作用已產生具有實質 上改良之藥物動力學特性的蛋白質。PEGASYS®為干擾素 a-2a與40 kD分枝單甲氧基PEG之共軛物，且PEG-INTRON®為干擾素a-2b與12 kD單甲氧基PEG之共軛物。 (B· A· Luxon等人，C/k. TTzera;?. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski及 J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224)。 當前，病毒唑與干擾素α之組合HCV療法為HCV之最佳 療法。組合病毒唑及PEG-IFN(下文）在54-56%患有1型HCV 之患者中產生持續病毒反應（SVR)。對於2型及3型HCV， SVR達到80%。（Walker，上述）。令人遺憾的是，組合療法 亦會產生副作用，從而帶來臨床挑戰。抑鬱、流感樣症狀 及皮膚反應與皮下IFN-α有關，且溶血性貧血與用病毒唑 持續治療有關。 現已鑑別許多用於藥物開發（如抗HCV治療劑）之潛在分 子標靶，包括（但不限於）NS2-NS3自體蛋白酶、NS3蛋白 酶、NS3解螺旋酶及NS5B聚合酶。RNA依賴型RNA聚合酶 對於單股正義RNA基因組之複製為絕對必需的。此酶已在 醫藥化學家中引起了極大興趣。 145165.doc 201034671 本發明化合物及其異構形式以及其醫藥學上可接受之鹽 在彼此組合或與其他生物活性劑組合使用時，亦適用於治 療及預防活宿主之病毒感染（詳言之，c型肝炎感染）及疾 病，該等其他生物活性劑包括（但不限於）由下列組成之 群：干擾素、聚乙二醇化干擾素、病毒唑、蛋白酶抑制 劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA化合物、反義化合物、核 普酸類似物、核苦類似物、免疫球蛋白、免疫調節劑、護 肝劑（hepatoprotectant)、消炎劑、抗生素、抗病毒劑及抗 感染化合物。該組合療法亦可包含同時或依序提供本發明 化合物與其他醫藥劑或增效劑，該等其他醫藥劑或增效劑 諸如病毒唑及相關化合物、三環癸胺及相關化合物、多種 干擾素（諸如干擾素α、干擾素P、干擾素γ及其類似物），以 及干擾素之替代形式（諸如聚乙二醇化干擾素）。 病母坐與干擾素之組合療法為HCV療法之當前照護標 準。本發明化合物可作為額外組合療法與干擾素及病毒唑 一起投藥。偉拉咪定為新引進之病毒唑前藥，其亦可能有 價值。 田七在研發中之其他干擾素包括阿布干擾素 (albinterferon) a-2b (Albuferon) ' IFN-ω (DUROS) ' LOCTERON及干擾素a_2b XL。隨著此等干擾素及其他 干擾素面市可預期其與本發明化合物一起用於組合療法 中〇 聚& S#抑制劑為藥物開發之另一標乾，且在研發中 之化 & 物包括 R'1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF- 145165.doc 201034671 868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、A-837093 及 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 及 GSK625433 (Glaxo)、ANA598 (Anadys)、VBY 708 (ViroBay)。 亦已鑑別出HCV NS3蛋白酶抑制劑可能適用於治療 HCV。在臨床試驗中之蛋白酶抑制劑包括VX-950 (Telaprevir ， Vertex) 、 SCH503034 (Broceprevir ,，
Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)及 ITMN-191 (Intermune/Roche)。在研發初期之其他蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck) ' BMS-790052 (Bristol Myers Squibb) ' VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB (Idenix)、BI12202 (Boehringer)、VX-500 (Vertex)、PHX1766 (Phenomix)。 抗HCV療法之其他處於研究中之標靶包括親環蛋白抑制 劑（其抑制RNA與NS5b結合）、硝嗤尼特（nitazoxanide)、西 戈斯韋（Celgosivir)(Migenix)、α-葡糖普酶-1抑制劑、卡斯 蛋白酶抑制劑、Toll樣受體促效劑及免疫刺激劑，諸如 Zadaxin (SciClone)。 當前不存在C型肝炎病毒（HCV)之預防性治療，且當前 認可之療法（其僅針對HCV而存在）較為有限。必需設計並 研發新穎醫藥化合物。 【發明内容】 本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： 145165.doc 201034671
A為選自由下列組成之群 雜方基.3-側氧基_3,4_二氫_ 吡嗪-2-基、3-側氧基-2,3-二急„，好 風-噠唤-4-基、6-側氧基-1,6- 二氫-嘧啶-5-基、6-側氧某〗a & r J乳丞-1，6·二氫-[^，糾三嗪_5_基、 2,4-二侧氧基-1,2,3,4~四氫穷 乳ά °疋-5-基及4,6-二側氧基_ 1,4,5,6 -四風密咬_5-基，該雜笔妓、a法„ °茨雜方基視情況經i素、Cw烷 基、Cw!!烷基、Clo二烷基胺基或Ci 0烷氧基取代。 R1為氫、經基、Cw羥基烷基、c〇x或氰基。 R2為⑷-[C^Wp-Ar1、（b) CR7a=CR7bArl、⑷視情況 經1至3個獨立地選自由C】_6烧氧基、Cl_6烧基、Cl.6羥基烧 基、i素、（CH2)nNReRd、氰基、Ci 6烧氧縣及叛基組成 之群的基團取代之萘基、（d) _NRSc〇Arl，或⑷ CONMAi·1。 R單獨為氫、（：!·6院基、（^_6鹵燒基、（:16烷氧基、Ci6 鹵烷氧基或鹵素，或…與只“一起為CH2_0且與其所連接之 原子一起形成2,3-二氫苯并呋喃。 R 、仅41>及r4c (0當獨立考量時，其獨立地選自Cu烷 基、燒氧基、Cl_2氟烷基、羥基或鹵素，或（ζ·ζ·)當—起 考量時’ R“與R4b一起為c24伸烷基且R4e為C13烷基、Ci 2 烧氧基、Cl-2氟烷基或鹵素，或（出）R8或R3與R4a—起為 CH^O且與其所連接之原子一起形成2,3_二氫-苯并呋。南， 145165.doc -10· 201034671 且只41>及只〇為(：丨_3烷基，或（z.v) R“與一起為伸乙基且 R4C為氫，或（V) R“、R4b及R4e與其所連接之碳一起為Cl 6 氣烧基。 R為氫、氟，或R8與R4a—起為CH2_0且與其所連接之原 子一起形成2,3-二氫苯并呋喃。 r5為氫或c!_6烷基。 ❹
R6在每次出現時獨立地為氫、Cl_6烷基、羧基、cN6烧 氧幾基或Cl-6羥基烷基。 R7a及R7b獨立地為氫或Cu烷基。 A»*1為視情況獨立地經1至3個選自由下列組成之群的取 代基取代之苯基或m :減、Ci4氧基、Ci_6院基、 心經基院基、齒素、（CH2)nNRCRd、氰基、^ 6院氧羰 基、胺甲醯基、N-烧基胺甲醯基、N，N_二烧基胺甲酿基及 羧基。 及R獨立地為氫、Ck烧基、烧基、酿基、 續醯基、胺俩基ϋ基胺伽基、k二院基胺 確醯基、胺甲醯基、Cl•成基胺甲酿基、Ci3二烧基胺甲醯 基。 X為OH、Cb6烷氧基或NReRf。
Re&Rf獨立地為氫或Cl_6烷基。 η為0或1。 Ρ两υ主3 ;或其 π人、盟。
本發明之目標為基於式I化合物 荆％ *十主 刃义樂物用於控制及預防C i肝火病t(HCV)感染，且用於 种制細胞中之HCV複製。 145165.doc -11 - 201034671 本發明藥物可單獨包含式合物或合併其他抗病毒化合 物或免疫調節劑。 本發明亦提供一種藉由向有需要之患者投與治療有效量 之式I化合物來治療c型肝炎病毒（HCV)病毒感染所致之疾 病的方法。該化合物可單獨投與或與其他抗病毒化合物或 免疫調節劑共同投與。 本發明亦提供一種藉由以有效抑制HCV之量投與式I化 合物來抑制細胞中之HCV複製的方法。 本啦明亦提供一種醫藥組合物，其包含式r化合物及至 少一種醫樂學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 士本文所使用之短「—」實體係指—或多個該實體； 例如，一化合物（a c〇mp〇und)係指一或多種化合物或至少 一種化合物。因此，術語「_」、「一或多」及「至少一」 在本文中可互換使用。 短語「如上文所定義」係指對各基團所提供之最廣泛定 義’或最廣泛之技術方案。在下文所提供之所有其他實施 例中’可#存在於各實施例中且未明_定義之取代基將保 留上文所提供之最廣泛定義。 如本5兒明書中所使用’無論在中請專利範圍之連接詞中 $在其主體内’術語「包含」均應理解為具有開放式意 亦即，该等術語應理解為與短語「具有至少」或「包 括至少」同義。壹 、 用於方法情形中時，術語「包含」意謂 〇法包括至少所述之步驟，但亦可能包括其他步驟。當 用於化合物或組合物情形中日夺，術語「包含」意謂該化合 145165.doc •12- 201034671 物或組合物包括至少所述之特徵或組分，但亦可能包括其 他特徵或組分。 、 術語「獨立地」在本文_用於指示變數應用於任一情形 • 中’而不考慮同一化合物内是否存在具有相同或不同定義 ^變數。因而，在R，，出現兩次且定義為「獨立地為碳或 • 氮」之化合物中，兩個R"可能均為碳，兩個R”可能均為 氮，或一個R”可能為碳而另一個R，，為氮。 〇 \在任何描繪及描述本發明中所採用或主張之化合物的部 分或式子中，當任何變數（例如R1、R4a、Ar、X^H叫出 現超過一次時，其在每次出現時之定義與其在其他每次出 料之定義無關。又，僅當該等化合物產生穩定化合物 時’方可允許取代基及/或變數組合。 鍵末端之符號「*」或穿過鍵所晝之「_··__· J各係指官 能基或其他化學部分與分子（該官能基或其他化學部分為 該分子的一部分）之其餘部分的連接點。因而，例如： 0 MeC(=〇)〇R4其中 R4= Μ 或 +<] => MeCH))〇><I。 畫在核系統中之鍵（與連接在不同頂點相反）指示該鍵可 與任何適合之環原子連接。 如本文所使用之術語「視情況」意謂隨後所描述之事件 或情況可能（但不必）發生，且該描述包括該事件或情況發 生之情形以及該事件或情況不發生之情形。例如，「視情 況經取代」意謂視情況經取代之部分可能併有氫或取代 基。 145I65.doc 201034671 術語「約」在本文中用於意謂大致、大约、大略或左 右。當術語「約」與一數值範圍聯合使用時，其藉由拓展 所述數值上方及下方之邊界來修正該範圍。一般而言，術 「約」在本文中用於在數值上方及下方以2〇%偏差修正 所述值。 如本文_所使用，詳述變數之數值範圍意欲表達本發明 可以等於該範圍内任一值的變數來實施。因而，對於固有 離散之變數，該變數可能等於數值範圍内之任一整數值， 包括該範圍之端點。類似地，對於固有連續之變數’該變 數可能等於數值範圍内之任一實值，包括該範圍之端點。 舉例而言，所述具有介於〇與2之間之值的變數，對於固有 離散之變數，可能為0、1或2;而對於固有連續之變數， 可能為0·0、0.1、0_01、0_001，或任何其他實值。 式I化合物展示出互變異構現象。互變異構化合物可作 為兩種或兩種以上可相互轉化之物質存在。質子轉移互變 異構體係由於共價鍵結之氫原子在兩個原子之間遷移而產 生。互變異構體一般以平衡狀態存在，且嘗試分離個別互 變異構體時通常會產生化學特性及物理特性與化合物之混 合物一致的混合物。平衡位置取決於分子内的化學特徵。 例如，在許多脂族醛及酮（諸如乙醛）中，主要為酮基形 式；而在酚中，主要為烯醇形式。常見質子轉移互變異構 體包括酮/烯醇、醯胺/亞胺酸 (-C(=〇)-NH-^-C(-OH)=N-)^ ^ (-C(=NR)-NH-t；-C(-NHR)=N-) 互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤其常見，且本發 145165.doc •14- 201034671 明涵蓋該等化合物之所有互變異構形式。 熟習此項技術者應瞭解，一些式J化合物可能含有—戋 多個對掌性中心，因此存在兩種或兩種以上立體異構= 式。此等異構體之外消旋物、個別異構體及富含—種對映 異構體之混合物，以及存在兩個對掌性中心之非對映異構 體，及部分富含特定非對映異構體之混合物均在本發明範 疇内。熟習此項技術者應進—步瞭解，萆烷環之取代可呈 内接或外掛構型，且本發明涵蓋該兩種構型。本發明包括 式I化合物之所有個別立體異構體（例如對映異構體）、外消 旋混合物或部分拆分混合物，及其適當時存在之個別互變 異構形式。 外消旋物可依原樣使用，或可拆分成其個別異構體。拆 分可獲得立體化學純化合物，或富含一或多種異構體之混 合物。分離異構體之方法眾所周知（參看A1Hnger N l及 Eliel E. L., ^Topics in Stereochemistry j，, WUey ❹〗咖，1971)’且包括物理方法，諸如使用對掌性吸 附劑之層析法。可以對掌性形式自對掌性前驅體製得個別 • ㈣體。或者’可與對掌性酸（諸如lQ•樟腦續酸、棒腦 酸、ocU章腦酸、酒石酸、二乙醯基酒石酸、韻果酸、吼 洛咬酮-5-甲酸及其類似物之個別對映異構體）形成非對映 異構鹽，使該等鹽分步結晶’接著除去一或兩種拆分基 質’視情況重複該過程以便二者中任一者實質上均不含另 -者（亦即，呈光學純度>95%之形式），藉此以化學方式自 混s物中刀離個別異構體。或者，外消旋物可與對掌性化 145165.doc 15 201034671 合物（助劑）共價鍵聯而產生非對映異構體，可藉由層析 分步結晶分離該等非對映異構體，此後以化學方式移除^ 掌性助劑以獲得純對映異構體。 ”、 當式I化合物含有鹼性中心時，可與酸（其形成無毒鹽）形 成適合之酸加成鹽。無機酸鹽之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸 氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽。有機酸鹽之實例包括 乙酸鹽、反丁稀二酸鹽、雙經萘酸鹽、天冬胺酸鹽、苯石备 酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、樟腦磺酸鹽、〇_乳酸鹽及L-乳 酸鹽、D-酒石酸鹽及L-酒石酸鹽、乙磺酸鹽、甲續酸鹽、 丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸鹽、甲基硫酸鹽、硬脂酸 鹽、葡糖醛酸鹽、2-萘磺酸鹽、曱苯磺酸鹽、苯紮鹽、菸 驗酸鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬 酸鹽、葡糖酸鹽、丁二酸鹽、葡糖二酸鹽、苯曱酸鹽、乙 磺酸鹽及雙羥萘酸鹽。為回顧適合之鹽，參看Berge等 人，J. P/zarw. 1977 66:1-19 ;及 G. S. Paulekuhn 等 人，乂 Met! Chem. 2007 50:6665。 除非另外定義，否則本文所使用之技術及科學術語應具 有熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解之意義。本文 參考熟習此項技術者已知的多種方法及物質。陳述藥理學 總則之標準參考文獻包括Goodman及Gilman之 Pharmacological Basis of Therapeutics，第 10版，McGraw Hill Companies Inc.，New York (2001)。用於製備此等化合 物之起始物質及試劑一般可購自供應商（諸如Aldrich 145165.doc -16- 201034671
Chemical Co·)，或藉由熟習此項技術者已知之方法根據參 考文獻中所述之程序來製備。除非另外說明，否則以下描 述及實例中所參考之物質、試劑及其類似物均可獲自商業 來源。一般合成程序已描述於論文中’諸如haw Fieser's Reagents for Organic Synthesis·, Wiley & Sons: New York，第 1-21 卷；R· C. LaRock, Comprehensive Organic TVaws/ormfli/o/i·? ’ 農2版 ’ Wiley-VCH，New York 1999; CowpreAe«以.ve 則.c B. Trost 及 I.
Fleming (編），第 1_9 卷，Pergamon， Oxford， 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. KatritzkyAC. W. Rees (編）Pergamon，Oxford 1984，第 1-9 卷； Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky 及 C. W. Rees (編）Pergamon，Oxford 1996，第 1-11卷；及 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991 » 第 1-40 卷，且將為熟習此項技術者所熟悉。 在本發明之一實施例中，提供一種式I化合物，
其中 A為選自由下列組成之群的雜芳基： 3-側氧基-3,4-二氫-D比嗪-2-基； 145165.doc 17 201034671 3-側氧基-2,3-二鼠_哮°秦-4-基； 6-側氧基-1，6-二氫-嘧啶-5-基； §亥雜芳基視情況 6-側氧基-1,6-二氫_Π，2,4]三嗪、5-基；及 2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫-喷π定_5_基，
Cl_6烷氧基或苄氧基取 經鹵素、Cu炫基、Cu _烧基 代。 R1為氫、經基、Ci-3經基烧基、COX或i基。 R2 為（a) -[CURqdp-Ar1; (b) cR7、CR7bA 匕 μ l 八 A r ，（ c ) -NI^COAr1 ;或（d) CONMAr1。 R 為氮、（^1-6炫*基、匚1.6 1^烧基、（^1<;、)^§|1 „ . M·6沉軋基、Cb6鹵烷 氧基、鹵素；或 R3與R “一起為CHa-O且與其所連接之原子一起形成2,3_ 二氫苯并咬喃。 R4a ' R4b^R4c ⑺當獨立考量時，其獨立地選自Gy烷基、c^2烷氧 基、ci_2氟烧基、羥基或鹵素，或 ⑻當一起考量時，R4a與R4b 一起為&伸烷基且^為 C】-3烷基、Ci_2烷氧基、Ci_2氟烷基或自素，或 ⑽）R8或炉與！^一起為叫_〇且與其所連接之原子一 起二成2:3-二氫-苯并呋喃，且R4b及R4c為c,-3烷基。 =為氫、氟，或R%R“—起為ch2_0且與其所連接之原 s起形成2,3-二氫苯并呋喃。 ^為氨或C】-6烷基。 R6在每次出現時獨立地為氫、c】_6燒基、缓基、Cm貌 】45165.doc -18- 201034671 氧羰基或(^.6羥基烷基。
Rh及R7b獨立地為氫或Gy烷基。
Ar1為視情況獨立地經1至3個選自由下列組成之群的取 代基取代之苯基或吼啶基、嘧啶基、n比嗪基或噠嗓基._ 基、Cw烷氧基、Cw烷基、Cl.6羥基烷基、_素、 (CH2)nNRcRd、氰基、Cw烷氧羰基、胺甲醯基、N_貌基胺 甲酿基、N，N-二烷基胺曱醯基、羧基、s〇2NH2、Cm燒烏 亞磺醯基及Cw烷基磺醯基。
Rc及Rd獨立地為氫、Ci_6烷基、C!·6鹵烷基、Cw醯基、 C^6磺醯基、Cw鹵烷基磺醯基、c3_7環烷基磺醯基、c 3.7 環烧基-Cw烷基-磺醯基、Cl_6烷氧基_Cl_6烷基磺醯基、胺 確醯基、Cw烷基胺磺醯基、Cl_3二烷基胺磺醯基、胺甲酸 基、C!.3烷基胺曱醯基4Cl_3二烷基胺甲醯基。 X為OH、Cu烷氧基或NReRf。
Re&Rf獨立地為氫或Cm烷基。 n為0或1。 Ρ為〇至3 ;或 其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之一個實施例中，提供一種式丨化合物，其中 A、Rl、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7a、R7b、 R8、Arl、、Rd、Re、Rf、X、n及p係如上文所定義。在 下文所提供之所有其他實施例中，可能存在於各實施例中 且未明禮定義之取代基將保留[發明内容]中所提供之最廣 泛定義。 145165.doc -19· 201034671 在本發明之另一實施例中提供式ι化合物，其中A為3_ 側氧基-2,3-二氫-噠嗪_4_基。 在本發明之另一實施例中，提供式j化合物，其中A為 3-側氧基-2,3-二氫-噠嗪基；Rl為氫或羥基；R2為⑷ -[C^hVAr1、（b) CR7a=CR7bArl 或（c) NR5c〇Arl ; R4a、R4I^R4”f立地為C13烷基；r6、R7a及R7b為氫；且 Ar1為視情況獨立地經丨至3個選自由下列組成之群的取代 基取代之苯基：羥基、Ci 6烷氧基、Ci 6烷基、Gw羥基烷 基、鹵素、（CH2)nNRcRd。 在本發明之另一實施例中，提供式H匕合物，其中A為 3-側氧基-2,3-二氫-噠嗪_4-基；R1為氫或羥基；R2為 -[C(R6)2]p-Ari、（b) CR7a=CR7bArl 或(c) _NR5(：〇Arl ; r8或 R3與R4a —起為CHfO且與其所連接之原子—起形成2,3_二 氫-苯并呋喃，且R4b&R〇為Cl3烷基；r6、R7a及R7b為 氫；且Ar1為視情況獨立地經1至3個選自由下列組成之群 的取代基取代之苯基或吡啶基：羥基、Cl_6烷氧基、Cw烷 基、C!_6羥基烷基、鹵素、（CH2)nNRcRd。 在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其中A為3-側氧基-2,3-二氫-噠嗪-4-基；R1為氫；R2為 CR^CR^Ar1 ; R4a、R4bA R4c獨立地為 Cu烧基；R6、 R7a&R7b為氫；Ar1為視情況獨立地經1至3個選自由下列 組成之群的取代基取代之苯基：羥基、Cw烷氧基、Cw烷 基、Cb6羥基烷基、鹵素、（CH2)nNRcRd。 在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其中A為3- 145165.doc -20- 201034671 側氧基-2,3-二氫_ 2 . 乳 嗪-4-基；Ri 為氫；R2為⑷ _[c(R6)2]p_
Ar1 或（b) CR7a=cii7bA 1 4
Ar ;R4a、R4b及r4c獨立地為Gy烷 土 R及及為氫；且Ar1為至少經（CH2)nNRcRd取代 之苯基’ R為氫或Ci 3烷基且r、Ci_6烷基磺醯基。 在本电明之另—實施例中，提供式I化合物，其中A為3-側氣基_2,3_二氫—噠嗪-4-基；R2為-NRYOAr1 ; Ar1為至少
經（CH2)nNReRd取代之苯基，Re為氫或Ci3烧基且r、Ci6 烷基磺醯基。 &本發明之另—實施例中，提供式I化合物，其中A為3-側氧基-3,4-二氫_π比嗪_2_基。 在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其中Α為 3側氧基-3,4-二氫比嗪_2_基；Rl為氫或經基；r2為⑷ _[4C(R6)2]rArl、（b) CR7a = CR7bArl 或⑷ _NR5c〇Arl ; R R及1^獨立地為C!-3烷基；R6、R7a&R7b為氫；且 Ar為視情況獨立地經丨至3個選自由下列組成之群的取代 基取代之苯基：羥基、Ci 6烷氧基、Gw烷基、Cw羥基烷 基、鹵素、（CH2)nNRcRd。 在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其中A為3-側氧基-3,4-二氫-吡嗪_2_基；Ri為氫；r2為 CR XRUAr1 ; R4a、R4b 及 R4C 獨立地為 Ci 3 烧基；r6、 R及R b為氫；且Ar1為視情況獨立地經1至3個選自由下 列組成之群的取代基取代之苯基：羥基、Cu烷氧基、 烷基、Cm羥基烷基、鹵素、（CH2)nNRCRd。 在本發明之第10個實施例中’提供式j化合物，.其中A為 145165.doc •21- 201034671 3-侧氧基-3,4-二氫比嗪_2_基；Rl為氫或羥基；R2為⑼ CR7a=CVbArl ; R4a、R4b 及 r4c 獨立地為 Cl」烷基；r6、 R及R b為氫；Ar1為至少經（CH丄NRcRd取代之苯基，RC 為氫或烷基且Rd為Ci 6烷基磺醯基。 在本發明之另一實施例中，提供式j化合物，其中人為 3-側氧基-3,4-二氫-吼嗪_2—基；Rl為氫或羥基；R2為（c) -NR COAr1 ; R4a、及r4c獨立地為c〗_3烷基；r6為氫；
Ar為至少經（CH2)nNRCRd取代之苯基，Re為氫或匚丨3烷基 且R為Ci-6烧基續酿基。 在本發明之另一實施例中，提供式1化合物，其中A為視 情況經取代之6_側氧基-1，6-二氫-嘧啶_5_基。 在本發明之另一實施例中，提供化合物，其中A為視 f月况經取代之6_侧氧基十6_二氫-嘧啶_5_基且“為視情況 經取代之萘基。 在本發明之另一實施例中，提供式1化合物，其中A為視 It况經取代之6-側氧基4,6-二氫_嘧啶_5_基；R2為視情況 經^取代之6-((CH2)nNRcRd)-._2-基，V為氫或Ci3烷基且 R為c!_6烧基績醯基萘基。 在本發明之另一實施例中，提供式J化合物，其中A為視 情況經取代之6_侧氧基_丨，6_二氫-嘧啶_5_基；Rh、R4b及 R獨立地為C〗·3烷基；R2為視情況經取代之心 ((CH2)nNReRd)_萘_2_基，Re為氩或Ci3烷基且RdgCu烷基 磺醯基萘基。 & 在本發明之另一實施例中，提供式][化合物，其中A為視 145165.doc 22· 201034671 f月況經取代之6-側氧基_丨，6_二氫-嘧啶_5基；R8或R3與R4a -起為CH2_〇且與其所連接之原子—起形成2,3二氮-苯并 呋喃，R為視情況經取代之6_((CH2^NReRd)_萘_2_基，rc 為氫或Cw烷基且Rd為Ci6烷基磺醯基萘基。 在本發明之另一實施例t，提供化合物，其中A為視 .情4況經取代之6_側氧基]，6_二氫_嘧啶_5_基；Rh、R4b及 R4e為氟，或R4a為三氟甲基且R4b&R4c為氫；R2為視情況 ❹=取代之6-((CH2)nNReRd)_萘_2_基，RC為氫或Ci 3烷基且 …為^^·6烷基磺醯基萘基。 在本發明之另一實施例中，提供化合物，其中A為視 情況經取代之6-側氧基-1，6-二氫-嘧啶-5-基；R1為氫或羥 基 ’ R 為（a) CR^CR7、!*1 或（b) -NI^COAr1 ; R4a、R44 R c獨立地為C!·3烷基；R6、R7a&R7b為氫；且A〆為視情 況獨立地經1至3個選自由下列組成之群的取代基取代之苯 基或吡啶基：羥基、Cl.6烷氧基、Ci6烷基、C16羥基烷 Q 基、_ 素、（CH2)nNRcRd。 在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其中A為6-側氧基-1，6-二氫-[1，2,4]三嗪-5-基。 在本發明之另一實施例中，提供式j化合物，其中A為視 情況經取代之6-側氧基-U-二氫-[12,4]三嗪_5_基；…為 氫；R2 為 CR7a = CR7bArl ; R4a、R4b 及 r4c獨立地為 C13 烷 基；R6、R7a&R7b為氫；且Ar1為視情況獨立地經1至3個 選自由下列組成之群的取代基取代之苯基：羥基、Cl_6烷 氧基、CN6烧基、Cw羥基烧基、i素、（CH2)nNReRd。 145165.doc -23- 201034671 在本發明之另一實施例中’提供式j化合物，其中A為視 情況經取代之6-側氧基-1，6-二氫-[1,2,4]三嗪_5-基；“為 氫或羥基；R2為視情況經取代之萘基；R4»、R4b及R4e獨立 地為Ci_3烷基；R6、R7»及R7b為氫；且Arl為視情況獨立地 經1至3個選自由下列組成之群的取代基取代之苯基：經 基、Ck烧氧基、Cw烧基、Ci .6經基烧基、鹵素、 (CH2)nNRcRd 〇 在本發明之另一實施例中，提供式Ϊ化合物，其中A為 2,4-二侧氧基_i，2,3,4-四氫-嘧咬-5-基。 在本發明之另一實施例中，提供式Ϊ化合物，其中A為視 情況經取代之2,4-二側氧基-l，2,3,4-四氫-嘧啶-5-基；R1為 氫；R2為CinCRUAr1 ; R4a、R4b及R4c獨立地為^」院 基；R6、R7a&R7b為氫；且入^為視情況獨立地經1至3個 選自由下列組成之群的取代基取代之苯基：羥基、Ci 6烧 乳基、Ci.6烧基、Cu經基烧基、鹵素、（CI^nNRCRd。 在本發明之另一實施例中，提供式J化合物，其中A為 4,6-—側氧基-2-曱基-1，4,5,6 -四氫-嘯。定-5-基。 在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其中A為視 情況經取代之4,6-二側氧基·2_曱基_ι，4,5,6-四氫-嘧啶_5_ 基；R1為氫；R2 為 CR^CRUAr1 ; R4a、R4b&R“獨立地 為<^_3烷基；Rfi、為氫；且Arl為視情況獨立地經 1至3個選自由下列組成之群的取代基取代之苯基：羥基、
Ci-6烧氧基、Ci_6烧基、CN6羥基燒基、！|素、 (CH2)nNRcRd。 145165.doc -24 ~ 201034671 1在本^毛明之另一實施例中，提供式I化合物，其中A、 只、R a、R4b、r4c、rS、r6、r78、R7b、r8、
Ar、R、Rd、f K R、X、n及p如上文所定義，該化合 物係選自表1中之化合物1-1至I_43。 t在本^明之另一實施例中，提供式I化合物，其中A、 R、R a、R4b、R4c、R5、R6、R7a、R7b、R8、 R R、Re、Rd、Re、Rf、X、n 及 p 如上文所定
義該化合物係用於製造適用於治療HCV感染的藥物。 t在本2發明之另一實施例中’提供式I化合物，其中A、 R R R、R“、R4b、R4c、Rs、R6、R7a、R7b、R8、 ΑΓ R R、RC、Rd、Re、Rf、X、n 及 p 如上文所定 χ化5物單獨或合併至少一種免疫系統調節劑及/或 至乂種抑制HCV複製之抗病#劑來製造適用於治療HCV 感染的藥物。 在本毛月之另一貫施例中，提供式I化合物，其中A、 R R、R、R“、R4b、R4c、r5、r6、R7a R7b r8
At*、R、Rb、Re、Rd Re Rf x ^及卩如上文所定 義，该化合物單獨或合併至少__種選自干擾素、化學衍生 之干擾素' 介白素、種瘤壞死因子或群落刺激因子之免疫 系統§周即齊1來製造適用於治療HCV感㈣藥物。 在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其中A、 R、R、R、R“、R4b、R4c、RS、R6、R7a R7b r8
Arl ' Ra、Rb、RC、Rd、Re、Rf、X、n及 p如上文所定 義，該化合物單獨或合併干擾素或化學衍生之干擾素來製 145165.doc -25- 201034671 造適用於治療HCV感 在本發明之另一實 之HCV感染的方法， 合物，其中A、R1、 R7a、R7b、R8、Ar1、 定義。 染的藥物。 知例中’提供一種治療有需要之患者 1亥方法包含投與治療有效量之式I化R2、R3、R4a R4b r4c rS r6 R、Rd、Re、Rf、X、n及p如上文所 在本發明之另一竇尬：，山 貫施例中’提供一種治療有需要之患者 之HC V感染的方法，兮 方法包含共同投與治療有效量之式 I化合物（其中A、R1、4 4h 认 R、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、 R7a、R7b、R8、Ari、, R、R、Re、Rf、X、n&p如上文所 定義）與至少一藉备威么u 又系、，'先調節劑及/或至少一種抑制HCV 複製的抗病毒劑。 在本發明之另一二分你.a , 、實知例中，提供一種治療有需要之 患者中由HCV所致之疾病的方法，該方法包含共同投與治 療有效量之式！化合物（其中A、Rl、r2、r3、R4a、R4b、 R R R、R、R b、R8、Ar1、Rc、Rd、Re、Rf、 x n及P如上文所定義）與至少一種選自干擾素、化學衍生 干擾素"白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子之免疫 系統調節劑。 在本發明之另-實施例中，提供—種治療有需要之患者 之HCV感染的方法，該方法包含共同投與治療有效量之式 I 化合物（其中A、W、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、
R 7a R7b、 如上文所 定義）與干擾素或化學衍生之干擾素 145165.doc •26- 201034671 在本發明之另一實施例中， .杈供—種治療有需要之患者 之HCV感染的方法，該方人 共同投與治療有效量之式 I化U物（其中A、R1、R2 3 K R、R4b、R4c、R5、R6、 R、R、R8、Ar1、Rc、、Re — 、只、\、11及卩如上文所 -義)與至少-種選自由HCV蛋白酶抑制劑、另一 Hcv聚 合酶抑制劑' 赠解螺旋酶抑制劑、HCV引發酶抑制劑及 HCV融合抑制劑組成之群的其他抗病毒化合物。
在本發明之另一實施例中 例中&供一種藉由遞送式I化合 物（其中 A、Ri、R2、R3、R4a、R4b R4c R5 R6 R7a R b ' R8 ' Ar1 ' Rc ' Rd > Re , pf γ ^ K R ' x、n及p如上文所定義） 來抑制細胞中之HCV複製的方法。 在本發明之另一實施例中，提供一種組合物，該組合物 包含式 I 化合物（其中 A、R1、r2、r3、R4a、R4b、r4c、
Rsm、R8、Arl、RC、Rd Re Rf x … 如上文所定義）與至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋 劑或賦形劑混合。 在無進一步限制的情況下，如本文所使用之術語「烷 基」單獨或與其他基團組合時表示含有1至1〇個碳原子之 未分支或分支鏈飽和單價烴殘基。術語「低碳烷基」表示 含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基。如本文所使用 之「Cu烷基」係指包含丨至6個碳之烷基。烷基之實例包 括（但不限於）低碳烷基，包括曱基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第三丁基、新戊基、己基及辛基。 本文所述之定義可拼接形成化學上相關之组合，諸如 145I65.doc -27· 201034671 「雜烷基芳基」、「鹵烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環基」、 「烷基幾基」、「烷氧基烷基」及其類似基團。當術語「烷 基」用作緊接另一術語之字尾時，如在「苯基烷基」或 「羥基烧基」中’此意欲指出如上文所定義之烷基係經i 至2個選自其他特別指定之基團的取代基取代。因此，例 如「苯基烧基」係指具有丨至2個苯基取代基之烷基，且因 而包括苯曱基、苯乙基及聯苯基。「烷基胺基烷基」為具 有1至2個烷基胺基取代基之烷基。「羥基烷基」包括2_羥 基乙基、2-羥基丙基、丨_(羥基甲基）_2_甲基丙基、2羥基 丁基、2,3-二羥基丁基、2_(羥基甲基）、3_羥基丙基，等 等。因此，如本文所使用，術語「羥基烷基」係用於定義 下文所定義之雜烷基的子集。術語_(芳）烷基係指未經取代 之烷基或芳烷基。術語（雜）芳基係指芳基或雜芳基。 除非另外說明，否則如本文所使用之術語「伸烷基」表 示具有1至1 0個碳原子之二價飽和直鏈烴基（例如（CH^n)， 或具有2至1 〇個碳原子之分支鏈飽和二價烴基（例如_CHMe_ 或-CH2CH(z’-Pr)CH2-)。C〇.4伸烷基係指包含丨至4個碳原子 之直鏈或分支鏈飽和二價烴基，或在c。之情況下，略去伸 烷基。除了亞曱基之情況以外，伸烷基之開放原子價均不 與同一原子連接。伸烷基之實例包括（但不限於）亞甲基、 伸乙基、伸丙基、2-曱基-伸丙基、u_二甲基_伸乙基、 伸丁基、2-乙基伸丁基。 如本文所使用之術語「烷氧基」意謂_〇_烷基，其中烷 基如上文所定義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 145165.doc -28- 201034671 氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧 基’包括其異構體。如本文所使用之「低碳烧氧基」表示 具有如先前所定義之「低碳烷基」的烷氧基。如本文所使 用之「Cbio烷氧基」係指_〇_烷基，其中烷基為Cl_1〇。 如本文所使用之術語「画烧基」表示如上文所定義之未 分支或分支鏈烷基，其中1、2、3或3個以上氫原子經鹵素 取代。實例為1-氟曱基、卜氣甲基、丨_溴曱基、^碘曱 〇 基、二氟曱基、三氟甲基、三氯甲基、丨_氟乙基氯乙 基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氯乙基、3-溴 丙基或2,2,2-三氟乙基。如本文所使用之術語「氟烷基」 係指鹵烷基部分，其中氟為鹵素。 如本文所使用之術語「鹵素」或r鹵基」意謂氟、氯、 溴或块。 如本文所使用之術語「羥基烷基」及「烷氧基烷基」表 示如本文所定義之烷基，其中不同碳原子上之丨至3個氫原 〇 子分別由羥基或烷氧基置換。Cw烷氧基-Cl_6烷基部分係 指(^_6烷基取代基，其中丨至3個氫原子由Ci 3烷氧基置換， 且烷氧基之連接點為氧原子。 . 如本文所使用之術語「烷氧羰基」及「芳氧羰基」表示 式-C(=0)0R之群，其中R分別為烷基或芳基，且烷基及芳 基如本文所定義。 如本文所使用之術語「氰基」係指碳經由參鍵與氮 鍵聯，亦即，-C=n。如本文所使用之術語「硝基」係指 -N〇2基團。如本文所使用之術語「羧基」係指<〇211基 145165.doc •29- 201034671
如本文所使用之術語「醯基」（或「、_ 式-C(=0)R之群，其中R為氫或如本〜燒®1基」）表示 如本文所使用之術語「烷基羰基表_疋義之低奴烷基。 圾丞」表不式c(= 中R為如本文所定義之烧基。術語Ck 、 係指含有1至6個碳原子之骨〇)R基圏二：：：」 基’其中R=H，且當烷基鏈未分支 ：：為甲^ U . J- ^ « 匸6酿基係指己酿 基。如本文所使用之術語「芳基羰基 」4 方醯基」意謂 式C( = 〇)R之群，其中R為芳基；如 又所使用之術語「苯 甲醯基」為「芳基幾基」或「芳醯基」，其中汉為苯基。 如本文所使用之術語「環胺」係指如上文所定義含有3 至6個碳原子之飽和碳環，且其中至少—個碳原子係由選 自由N、〇或S組成之群的雜原子置換，例如。底。定、_、 嗎啉、硫代嗎啉、二側氧基-硫代嗎啉、吡咯啶、吡唑 啉、咪唑啶、氮雜環丁烷，#中環碳原子視情況經一或多 個選自由鹵素、說基、苯基、低碳烧基、低碳烧氧基組成 之群的取代基取代，或碳上之2個氫原子均經側氧基卜〇) 置換。當環胺為哌嗪時，！個氮原子可視情況經烷基、
Cw醯基、Cw烷基磺醯基取代。 如本文所使用之術語「烷基磺醯基」及「芳基磺醯基」 表示式-S(=〇)2R之群，其中R分別為烷基或芳基，且烷基 及芳基如本文所定義。如本文所使用之術語c] 3烷基磺醯 胺基係指RS〇2NH-基團，其中R為如本文所定義之Cl_3烷 土 術DCr Ci.6鹵貌基續醯基、C3-7環燒基績醯基、C3-7環院 i45I65.doc -30- 201034671 基-C!-3烷基-磺醯基或(：1·6烷氧基_Cl6烷基磺醯基係指化合 物S(=0)2R，其中R分別為Cl_6鹵烷基、c3_7環烷基、Cy環 烧基-Cw烧基及C]·6燒氧基6燒基。 如本文所使用之術語「胺磺醯基」係指-s(〇)2NH2基 團。如本文所使用之術語「N-烷基胺磺醯基」及「Ν,Ν-二 ' 烷基胺磺醯基」係指-s(〇)2NR，R"基團，其中R，及R"為氫及 低碳烷基，且R1及R”分別獨立地為低碳烷基。N—烷基胺磺 ◎ 醯基取代基之實例包括（但不限於）甲基胺基磺醯基、異丙 基胺基磺醯基。N，N-二烷基胺磺醯基取代基之實例包括 (但不限於）二甲基胺基磺醯基、異丙基_甲基胺基磺醯基。 如本文所使用之術語「胺曱醯基」意謂基團_c〇NH2。 子首「N-烷基胺甲醯基」及γν，ν_二烷基胺甲醯基」分別 意謂基團CONHR’或CONR’R”，其中Ri及R"基團獨立地為 如本文所定義之烷基。字首「N_芳基胺甲醯基」表示基團 CONHR’ ’其中R'為如本文所定義之芳基。 〇 術語「吡啶」（「吡啶基」）係指具有1個氮原子之ό員雜 芳環。術語「嘧啶」（嘧啶基）、「吡嗪」（吡嗪基」）及「噠 • 嗪」（「噠嗪基」）係指2個氮原子分別以丨，3、丨，4及丨,2關係 安置之6員非稠合雜芳環。相應基團名稱在圓括號中。 為避免任何混淆，如本文所使用之術語（〇 3_側氧基_ 3,4-二氫-吡嗪-2-基、3_側氧基_2,3_二氫_噠嗪_4_基、 (⑴）6_側氧基_1，6-二氫-嘧啶-5-基、〇) 6-側氧基_1，6_二 氫-[1，2,4]三嗪_5_基、（v) 2,4-二側氧基四氫_嘴咬_ 5-基及4,6-二側氧基_1，4,5,6-四氫-嘧啶-5-基係指以下 145165.doc • 31 - 201034671 部分： α: &： ά: ^ (〇 ⑼ m ㈣ (ν) =。 短語「至少經（CH2)nNW取代」僅指示環係經 (CH2)nNRcRd取代’但亦允許申請專利範圍之範疇内之其 他視情況選用之取代。 本發明化合物及其異構形式以及其醫藥學上可接受之鹽 在彼此組合或與其他生物活性劑組合使用時，亦適用於治 療及預防活宿主之病毒感染（詳言之，C型肝炎感染）及疾 病，該等其他生物活性劑包括（但不限於）由下列組成之 群：干擾素、聚乙二醇化干擾素、病毒唑、蛋白酶抑制 劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA化合物、反義化合物、核 苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、兔疫調節劑、護 肝劑、消炎劑、抗生素、抗病毒劑及抗感染化合物。該組 合療法亦可包含同時或依序提供本發明化合物與其他醫藥 劑或增效劑’該等其他醫藥劑或增效劑諸如病毒唾及相關 化合物、三環癸胺及相關化合物、多種干擾素（諸如干擾 素(X、干擾素β、干擾素γ及其類似物），以及干擾素之替代 形式（諸如聚乙二醇化干擾素）。此外，病毒唑與干擾素之 組合可作為額外組合療法與至少一種本發明化合物一起投 與。 在一個實施例中，本發明之式I化合物係與其他活性治 145165.doc •32- 201034671 療成分或治療劑組合使用來治療患有HCV病毒感染之患 者。根據本發明，與本發明化合物組合使用之活性治療成 分可為任何在與本發明化合物組合使用時具有治療效應之 藥劑。例如，與本發明化合物組合使用之活性劑可為干擾 素、病毒唑類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶 之核苷抑制劑、HCV聚合酶之非核苷抑制劑，及用於治療 HCV之其他藥物，或其混合物。 核苷NS5b聚合酶抑制劑之實例包括（但不限於）NM-283、 瓦洛他濱（valopicitabine)、R1626、PSI-6130 (R1656)、 IDX184及 IDX102 (Idenix) BILB 1941。 非核苷NS5b聚合酶抑制劑之實例包括（但不限於）HCV-796 (ViroPharma 及 Wyeth) 、MK-0608 、MK-3281 (Merck)、NM-107、R7128 (R4048)、VCH-759、 GSK625433 及 GSK625433 (Glaxo)、PF-868554 (Pfizer)、 GS-9190 (Gilead) 、 A-837093 及 A848837 (Abbot
Laboratories) 、 ANA598 (Anadys Pharmaceuticals)、 GL100597 (GNLB/NVS)、VBY 708 (ViroBay)、苯并咪嗤 衍生物（H. Hashimoto等人，WO 01/47833 ; H. Hashimoto 等人，WO 03/000254 ; Ρ. L. Beaulieu等人，WO 03/020240 A2 ; P. L. Beaulieu等人，US 6,448,281 B1 ; P. L. Beaulieu 等人，WO 〇3/007945 Al)、苯并-l,2,4-噻二嗪衍生物（D. Dhanak等人，WO 01/85172 A1，2001 年 5 月 10 日申請；D. Chai 等人，WO 2002098424，2002 年 6 月 7 曰申請；D. Dhanak等人，WO 03/037262 A2，2002年 10月 28 日申請； 145165.doc -33- 201034671 K. J. Duffy 等人，WO 03/099801 A1，2003 年 5 月 23 日申 請；M. G. Darcy等人，WO 2003059356，2002年 10月 28 日 申請；D. Chai 等人，WO 2004052312，2004年 6 月 24 曰申 請；D. Chai 等人，WO 2004052313，2003 年 12 月 13 日申 請；D. M. Fitch 等人，WO 2004058 150，2003 年 12 月 11 日 申請；D. K. Hutchinson等人，WO 2005019191，2004年 8 月 19 日申請；J. K. Pratt等人，WO 2004/041818 A1，2003 年10月31曰申請）、1，1-二側氧基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基衍 生物（J. F. Blake等人，美國專利公開案US20060252785)及 1,1-二側氧基-苯并[d]異噻唑-3-基化合物（J. F. Blake等 人，美國專利公開案2006040927)。 HCV NS3蛋白酶抑制劑之實例包括（但不限於）8(：1^ 503034 (Schering, SCH-7) ' VX-950 (telaprevir, Vertex) ' BILN-2065 (Boehringer-Ingelheim)、BMS-605339 (Bristo Myers Squibb)及 ITMN-191 (Intermune)。 干擾素之實例包括（但不限於）聚乙二醇化rIFN-α 2b、聚 乙二醇化 rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、rIFN-a 2a、複合 IFN α (infergen)、feron、reaferon、intermax a、r-IFN-β、 infergen 及 actimmune、IFN-ω (DUROS)、albuferon、 locteron、Albuferon、Rebif、口服干擾素 a、IFNa-2b XL、AVI-005、PEG-Infergen及聚乙二醇化 IFN-β。 病毒。坐類似物及病毒°坐前藥偉拉°米定（taribavirin)已與干 擾素一起投與以控制HCV。常用縮寫包括：乙醯基（Ac)、 水溶液（aq·)、氛圍（Atm)、2,2'-雙（二苯基膦基聯萘 145165.doc -34- 201034671 (BINAP)、第三丁氧羰基（Boc)、焦碳酸二-第三丁酯或boc 酐（B0C20)、苯甲基（Bn)、丁基（Bu)、化學摘要登記號 (CASRN)、苄氧羰基（CBZ或Z)、羰基二咪唑（CDI)、1，5-二 氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十 • 一-7-烯（DBU)、Ν,Ν’-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1，2-二 • 氯乙烷（DCE)、二氯曱烷（DCM)、偶氮二曱酸二乙酯 (DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)、氫化二異丁基鋁 (DIB AL 或 DIB AL-H)、二異丙基乙胺（DIPEA)、N，N-二甲 基乙醯胺（DMA)、4-N，N-二甲基胺基吡啶（DMAP)、Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF)、二甲亞颯（DMSO)、1-(3-二甲基胺 基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、乙基（Et)、乙酸 乙酯（EtOAc)、乙醇（EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙 酯（EEDQ)、乙醚（Et20)、六氟構酸0-(7-氮雜苯并三唾-1-基）-N，N，N',N'-四曱基錁（HATU)、乙酸（HOAc)、1-N-羥基 苯并三唑（HOBt)、高壓液相層析（HPLC)、異丙醇（IPA)、 q 甲醇（MeOH)、熔點（mp)、MeS02-(曱磺醯基或Ms)、曱基 (Me)、乙腈（MeCN)、間氯過苯曱酸（MCPB A)、質譜（ms)、 甲基第三丁基醚（MTBE)、N-曱基嗎啉（NMM)、N-曱基吡 咯啶酮（NMP)、苯基（Ph)、丙基（Pr)、異丙基（i-Pr)、磅/平 方叶（psi)、°比咬（pyr)、室溫（rt或RT)、satd·(飽和）、第三 丁基二曱基矽烷基或t-BuMe2Si (TBDMS)、三乙胺（TEA或 Et3N)、三氟曱石黃酸根或CF3S02- (Tf)、三氟乙酸（TFA)、 四氟硼酸0-苯并三唑-1-基-N,N，N’，N'-四曱基錁（TBTU)、 薄層層析（TLC)、四氫呋喃（THF)、四甲基乙二胺 145165.doc -35- 201034671 (TMEDA)、三曱基石夕炫基或Me3Si (TMS)、單水合對曱苯 磺酸（TsOH 或 pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或甲苯磺醯基（Ts)、 N-胺基曱酸酯-N-曱酸酐（UNCA)。當與烷基部分一起使用 時，包括字首正（η-)、異（i-)、第二（sec-)、第三（tert-)及新 (neo-)在内之習知命名法具有其慣常意義。（J. Rigaudy及 D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。 本發明化合物可藉由下文所展示及描述之說明性合成反 應流程中所描繪的多種方法來製備。用於製備此等化合物 之起始物質及試劑一般可購自供應商（諸如Aldrich Chemical Co.)，或藉由熟習此項技術者已知之方法根據諸 如下列參考文獻中所述之程序來製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis', Wiley & Sons: New York » 第 1-21 卷；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations » 第 2版，Wiley-VCH，New York 1999 ; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost 及 I. Fleming (編），第 1-9 卷，Pergamon，Oxford, 1991; C/zem/Wry, A. R. Katritzky及 C. W· Rees (編） Pergamon, Oxford 1984 ，第 1-9 卷；Comprehensive i/eierocyc/z'c C/zembiry //, A. R. Katritzky 及 C. W. Rees (編）Pergamon，Oxford 1996，第 1-11 卷；及 Organic. Reactions, Wiley & Sons: New York，1991，第 1-40卷。以 下合成反應流程僅說明一些可合成本發明化合物之方法， 可對此等合成反應流程作出各種修改，且參考本申請案中 145165.doc -36- 201034671 所含的揭示内容向熟習此項技術者建議各種修改。 必要時’可使用習知技術（包括（但不限於）過濾、蒸餾、 結晶、層析及其類似技術）來分離及純化合成反應流程之 起始物質及中間物。該等物質可使用習知方法來表徵，包 括物理常數及光譜數據。 除非作出相反規定’否則本文所述之反應較佳在惰性氛 圍下，在大氣壓下，在約-78°C至約150。(：、更佳約（TC至 約125 C之反應溫度範圍内且最佳宜在約室溫（或周圍溫 度）（例如約20°C )下進行。 一般而言’本申請案中所使用之命名法係基於4,〇版 autonomtm，即用於產生IUPAC系統命名之Beilstein
Institute電腦化系統。若所描述之結構與該結構之指定名 稱之間存在差異，則給與所描述之結構以更多加權。此 外，若結構之立體化學或一部分結構未以例如粗體或虛線 表示，則該結構或該部分結構應理解為涵蓋其所有立體異 構體。 【實施方式】 下表提供本發明所涵蓋且在本發 j孔可，双性^ 物之實例。提供此等實例及隨後之製備以使熟習此項老 者能夠更清楚地理解並實施本發明。其不應被視為限带 發明之範彆，而僅說明及代表本發明。 本發明所涵蓋之化合物為經取代之3_苯基_ιη“比啶心 衍生物。使用以下編號方案來指出核心子結構上之取代 點0 145165.doc -37· 201034671
化合物 編號 結構 ms1 mp NS5B聚舍 酶抑制^ IC5〇 1-1 CMe3 456 238.0-240.0 0.015 1-2 ^fs^NHCOMe CMes 420 181.0-185.0 0.71 1-3 ^jrv^NHSOjMe (ΝΧίΎΧΓ CMe3 474 130.0-132.0 0.041 1-4 ^j^NHSO^e CMe3 471 0.006 1-5 CMe3 442 0.092 1-6 /Ν^,Ο ^s^NHS〇2Me (NXX^<T CMe3 440 280.0-282.0 0.454 145165.doc -38- 201034671
化合物 編號 結構 ms1 mp NS5B聚貪 _抑如f IC50 1-7 〇丫异丫0 广丫 NHS〇2Me CMe3 488 0.0003 1-8 ^v^NHS〇2Me CMe3 484 >300 0.0013 1-9 ^s^NHS〇2Me Y^OMe C〇2H CMe3 496 0.0002 1-10 >^^NHSO：Me CMe3 424 283.0-285.0 0.007 1-11 ^N^.0 ^s^NHS〇2Me CMe3 454 0.004 1-12 fY° V CMe3 243 175.0-176.0 0.390 1-13 nxN^O ^^NHSO^e CMe3 454 240.0-242.0 0.004 1-14 ^r° CMe3 361 100.0-102.0 0.007 145165.doc -39- 201034671 化合物 編號 結構 ms1 mp NS5B聚貪 酶抑制^ ICso 1-15 CMe3 424 0.003 1-16 CMe3 259 202.0-204.0 0.132 1-17 N^Y^° ^.NHSO.Me CMe3 468 292.0-294.0 0.01 1-18 ^s^NHS〇2Me CMe3 458 234.0-236.0 1-19 CMe3 393 174.0-176.0 0.015 1-20 ^v.NHCH2CF3 ^:r CMe3 475 250.0-252.0 0.005 0.0032 1-21 ^^,NHS〇2Me |-Me Me 438 255.0-257.0 0.0022 145165.doc 40- 201034671
145165.doc -41 - 201034671 化合物 編號 結構 ms1 mp NS5B聚會 酶抑制^ IC5〇 1-29 ^s^NHSOjMe y^OMe CMe3 471 0.0012 1-30 〇丫党丫〇 广丫 NHS〇2Me 寸 chf2 504 292.0-295.0 0.0003 1-31 ^f^NHS〇2Me <TCHF2 488 241.0-243.0 0.0003 1-32 CI^^Ns^O ^v^NHS〇2Me CMe3 >300 0.005 1-33 Me2Nx^N>-0 ^s^NHS〇2Me XX^jCT CMe3 497 >300 0.0026 1-34 H MeO^^N^-,Ο ^s^NHS〇2Me CMe3 484 296.0-299.0 0.0006 1-35 〇丫見丫〇 j^N^NHS02Me vCT^ cf3 480 [M-H] 255.0-258.0 0.0005 145165.doc 42- 201034671
化合物 編號 結構 ms1 mp NS5B聚貪 酶抑制^ IC50 1-36 ^s^NHS〇2Me CMe3 455 253.0-256.0 0.0004 1-37 CMe3 478 [M-H] 478 0.0007 1-38 H 〇YNv^〇 ^s^NHS〇2Me ^pCT^ ch2cf3 494 [M-H] 0.0014 1-39 MeO^N^O ^v^NHSOjMe IX^V Y^OMe CH^〇Me CMe3 528 0.0009 1-40 H °γΝγ° ^γΝΗ8〇2Με Y^OMe CH^〇Me CMe3 172.0-175.0 0.0028 1-41 H Mex^N^O ^s-NHSOjMe IX^XJ OH Vw CMe3 484 0.0004 1-42 H °γΝγ° ^s^NHS〇2Me ocf3 496 [M-H] 202-205 0.0067 145165.doc -43 - 201034671 化合物 編號 結構 ms1 mp NS5B聚倉 酶抑制^ IC5〇 1-43 Η ^s^NHS02Me CMe3 0.0011 1. 質譜以(Μ+Η)+形式報導。 2. HCVNS5B聚合酶之抑制Κ：5〇(μΜ)。參看實例32。 3. HCVNS5B聚合酶之抑制Κ：5〇(μΜ)，如實例32，但RNA模板濃度為3 ηΜ。 以下流程中之化合物常用一般化取代基來描繪，以例示 該方法之一般性質。熟習此項技術者應即刻瞭解，可改變 R基團之性質以獲得本發明中所預期之各種化合物。此 外，反應條件為例示性的，且熟知可替代本文所述條件之 替代性條件。以下實例中之反應順序不欲限制本發明之範 ®壽，本發明之範®壽如申請專利範圍中所述。 <XR， A-1
流程A Η
3-芳基-1Η-吡嗪-2-酮（Α-4)—般可藉由2-鹵基-3-烷氧基-吡 145165.doc •44- 201034671 嗪或2-鹵基-3-芳烷氧基比嗪（A-l)與頻哪醇蝴酸酯[b(〇r)2衍 生物，其中兩個OR基團一起表示_〇C(Me)2CC(Me)20-](A-2：) 之把催化鈴木偶合來製備。蝴酸酯一般係藉由使相應芳基 鹵化物（A-5)金屬化及與適合之反應性_酸酯或鹵化二烷 氧基棚縮合或藉由雙（頻哪醇基）二硼之鈀催化偶合來製 . 備。醚2_烷氧基吼嗪（HBr/HOAc)或2-苄氧基、嗪（催化氫 解或HBr/HOAc)之裂解獲得1H-吡嗪-2-酮。鈴木偶合為蝴 0 酸與芳基或乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸酯之鈀催化偶合。 典型催化劑包括 Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAC)2& PdClddppf)。使用pdClddppf)時’主要烷基硼烷化合物可 與^基或乙烯基鹵化物或三氟甲續酸酯偶合而不存在p消 除。反應可在各種有機溶劑中在兩相條件下進行，該等有 機溶劑包括甲苯、THF、二噁烷、DCE、DMF、DMSO、 PhMe、MeOH及MeCN、水性溶劑。反應通常在約室溫至 約150 C下進行。添加劑（例如CsF、KF、T10H、NaOEt及 〇 KOH)常促進偶合。雖然鈐木反應中存在多種組分，包括 特定把催化劑、配位體、添加劑、溶劑、溫度等，但已鑑 別出多種方案。已描述高度活性催化劑（參看，例如R.
Martin及 S. L. Buchwald，dec. C/zern /?打.2008 41(11):1461- » 73 ’ J. P. Wolfe等人 ’ J.如· c/zem. 1999 121(41):955〇_ 9561，及 A_ F. Littke 專人，J. c/zew. 5W. 2000 122(17):4020-4028)。熟習此項技術者將能夠在不過度實 驗的情況下鑑別出令人滿意之方案。 本發明化合物（其中Rb為視情況經取代之（E)_苯乙稀基- 145165.doc -45- 201034671 或（E)-2-雜芳基-乙烯基）係利用維蒂希反應（Wiuig reaction)或其變體自前驅體（其中Rb為醛）製得。維蒂希反 應為备或酮與二苯鱗葉立德（triphenyi ph〇Sphonium ylide) 之反應’獲传稀煙及氧化三苯膦。（八.]^361^]<；6]*，（9,忘·
React. 1965, 14, 270-490 ； A. W. Carruthers, Some Modern
Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press,
Cambridge，UK，1971，第81-90頁）。維蒂希反應最常用於 偶合醛及酮與單取代之膦葉立德。維蒂希試劑通常自鱗鹽 製得，該鱗鹽又由PhsP與烷基或芳烷基鹵化物之反應製 得。為了形成維蒂希試劑（葉立德），使鱗鹽懸浮於諸如
EhO或THF之溶劑中，且添加諸如苯基鋰或正丁基鋰之強 鹼。在僅存在葉立德之情況下，產物通常主要為z異構 體，但通常亦會形成少量E異構體。當使用酮時，尤其如 此。若在DMF中在LiI或NaI存在下進行反應，則產物幾乎 僅為Z異構體。若E異構體為所要產物，則可使用西洛瑟修 改（Schl〇sser modification)。或者，霍納爾-沃茲沃思-埃蒙 斯反應（H〇rne卜Wadsworth_Emm〇ns)(B £ B. Reitz，Chem Rev. 1989 89:863_927)為穩定化膦酸醋碳陰 離子與越（或酮）之化學反應’主要產Μ烯烴。與維蒂希 反應中所使用之鱗葉立德相反’經膦酸醋穩定化之碳陰離 子更具親核性且驗性更強。視情況經取代之⑻_2_芳基乙 基-或⑻I雜芳基-乙基衍生物可與烯鍵之氫相接。經取 代之芳基及雜芳基部分之引入可葬 」稭由維帝希及相關烯化程 序容易地實現。 145165.doc -46- 201034671 式I化合物（其中R2為CONVAr1)係藉由相應醛氧化成羧 酸來製備。醇之氧化通常在諸如DMF、NMP、DMSO、 THF、二噁烷及DCM之溶劑中，在介於0°C與l〇〇°C之間的 溫度下進行。通常使用之試劑為二氣甲烷中之二鉻酸吡錠 {Co代y 專 k，Tetrahedron Lett. 1979 399)、DCM 中之 DMSO/ 乙二醯氯（Omura 等人，Tetrahedron 1978 34:1 65 1)、吼π定-三氧化琉複合物、Dess-Martin高埃烧（D. Β· Dess及 J. C. Martin，乂 Org·· C/zem. 1983 48:4155-4156) 或2-填氧基苯甲酸（Robert K_, Boeckman，Jr·等人· «Syw/zeWs Co//ec"ve Fo/wme 2004 10:696)。苯曱基醇及稀 丙基醇宜用二氧化錳（IV)氧化。 羧酸轉化成醯胺可如下實現：製備活化羧酸，諸如酸氯 化物或者調和或混合酸酐；且在介於0°C與60°c之間的溫 度下，一般在諸如 Na2C03、NaHC03、K2C03、DIPEA、 TEA或吡啶及其類似物之鹼存在下，使活化衍生物與胺在 諸如DMF、DCM、THF及其類似物之溶劑（含或不含水作 為共溶劑）中反應，獲得醯胺。羧酸係使用熟習此項技術 者所熟知之標準試劑（諸如亞硫醯氯、乙二醯氯、磷醯氯 及其類似物）轉化為其酸氣化物。彼等試劑可在鹼（諸如 DIPEA、TEA或吡啶）存在下在惰性溶劑（諸如二氯曱烷或 二甲基曱醯胺）中使用。 或者，羧酸可藉由針對肽偶合而研發且為熟習此項技術 者所熟知之不同程序當場轉化成活化酸。此等活化酸直接 與胺反應，獲得醯胺。該活化可包括在介於0°C與60°C之 145165.doc -47- 201034671 間的溫度下，在鹼（諸如NMM、TEA或DIPEA)存在或不存 在下，在惰性溶劑（諸如DMF或DCM)中使用活化劑，該活 化劑如EDIC、DCC、HOBt、BOP、PyBrOP或對甲苯磺酸 2-氟- l-曱基°比錠（Mukaiyama氏試劑）及其類似物。或者， 反應可在六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N,N,N'W-四 甲基錁（HATU)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAt)及TEA或 DIPEA存在下，在DMF、DCM或THF中進行。（Orgamc 乂 Ε· Winterfeldt編，第 6卷，Pergamon Press，Oxford 1991，第 381-411 頁；參看 R. C· Larock，Compre/ze則/ve {"1
Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations 1989，VCH Publishers Inc.，New York ;第 972-976 頁）。 式化合物（其中R2為NRYOAr1)係自相應硝基苯（A-2， Rb=N02)製得。硝基還原成胺通常用還原劑在惰性溶劑（例 如MeOH、EtOH、EtOAc、THF或其混合物）中進行。可在 金屬催化劑（舉例而言，諸如阮尼錄（Raney nickel)之錄催 化劑、諸如Pd/C之鈀催化劑、諸如Pt02之鉑催化劑或諸如 RuCl2(Ph3P)3之釕催化劑）存在下，在H2氛圍下或在諸如肼 或曱酸之氫來源存在下，藉由氫化進行還原。必要時，反 - 應在酸性條件下，例如在HC1或HOAc存在下進行。亦可在 . 適合之氫化物還原劑（諸如LiAlH4、LiBH4或諸如Fe、Sn或 Zn之金屬）存在下，在反應惰性溶劑（例如MeOH、EtOH、 二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二曱苯、鄰二氯苯、DCM、 DCE、THF、二噁烷或其混合物）中或在無溶劑存在下進行 145165.doc -48- 201034671 還原。必要時，當還原劑為Fe、311或211時，在酸性條件下 在水存在下進行反應。製備芪衍生物時，用Sn、卜或以還 原确基可用於保護晞鍵。接著，可如上文所述形成酿胺。 或者，式I化合物（其中R2為NRsC0Ari)係藉由芳基鹵化 物之銅催化醯胺化，自相應溴苯（A_2，Rb=Br)製得。（C· ρ· . J〇neS 等人，财.2007 72(21):7968-7973 ; A.
Klapars 等人，J· Chw.心。· 2002 124(25):7421-
◎ 7428)。可用醯胺與芳基碘化物、氯化物或漠化物，在cuI 及1，2-二胺配位體存在下進行偶合。 熟習此項技術者應瞭解，轉化順序不重要，舉例而言， 以取代基可在與吼嗪片段偶合之前經修飾。 ❹ B-1 B-4
流程B CI
I- B-3a: R = Cl B-3b:R=：H
Β-5 Η
4-方基-2Η-噠嗪_3·酮（B_3b)如下製備：縮合視情況經取 代之4,5-二氯·2Η+秦-3·酮（Β_υ與芳基格林納試劑，獲得 5-氯-4-芳基-2Η-噠嗪_3_酮（6_33)，對其進行還原性脫氯， 145165.doc -49- 201034671 產生B-3b，隨後進行漠化’獲得B_4。使用2侧芳基-乙 烯基蝴酸醋B-5,藉由鈐木偶合引入2侧芳基乙締基。或 2 ’ 3-側氧基_2,3_二氫令秦_4_基蝴酸或其酯⑽如⑽， 實例9)可與方基齒化物（諸如A_5，其中X為漠或埃）偶合。 5-芳基-3H-嘧啶酮衍生物可如下製得：縮合芳基乙 腈、曱醯胺與氨，獲得4_胺基_5_芳基_嘧啶，其可用鹽酸 水溶液水解成嘧啶。（w H Davies&H A pigg⑽乂 CT^/w.〜· 1945 347_351)。接著，可如下文所述修飾其餘 取代基。或者’ 2·烧氧基“密咬_5_基_酸或其g|，諸如& (4-曱氧基-5-嘧啶基）_麵酸（CASRN 9〇9187 —37 7)可與諸如 A 5(；其中臭或破）之芳基_化物偶合。’亦已描述經取代 之嘧啶基醐酸，且其在市面上有售，諸如Β_(2,4二甲氧 基-5-嘧啶基）_蝴酸（CASRn 89641-18-9)、2-氯-4-(苯基曱 氧基）-5-(4,4,5,5-四曱基-H2-二氧硼味_2_基）_嘧啶 (CASRN 1073354-22-9)。 式I化合物（其中Α為2,4_二側氧基_丨，2,3,4_四氫_嘧啶_5_ 基）係使用類似之把催化芳基鹵化物（a_5，X為溴或蛾）， 利用B-(l，2,3,4-四氫-2,4-二側氧基-5-嘧咬基）__酸（匚八81^ 70523-22-7)製得。如下引入異構性4,6_二側氧基_1,4,5,6_ 四氫-0密咬-5-基部分：|巴催化偶合丙二酸二甲酯以插入與 笨基核心連接之C-C鍵聯’且隨後藉由縮合二酯與乙脒而 使其成環（參看，例如實例26)。 式I化合物（其中A為6-側氧基-1，6-二氫-tl，2,4]三嗪-5-基） 係如下製備：引入α_胺基-乙酸取代基，該取代基隨後依 145165.doc -50- 201034671 序與二甲氧基甲基-二甲基-胺及肼縮合，從而修飾6-側氧 基-1,6-二氫-[1，2,4]三嗪環。 [\
Me， 步驟1 〜OH步驟2
C-la:R = H Γ~ C-2a:R' = H C-lb: R = CHO *-► C-2b: R'= Me
步驟9 ❹
Βι>γ^ 步驟f Βγύ^ 步驟2 y^OCHjOMe CHO CHjX
、步驟7 、OCH,OMe
步驟1 匚 162a: R = H 162b:R=CH3OMe 步驟3 步驟5 步驟8 — 164a: X = OH j— 166a: Y = CN ι— 168a: R' = H •-►164b:X=CN =»· Ififih; Υ = ΓΗΟ *-»»1 _· 166b: Y = CHO 166c: Y = CHF,
• 168b: R，= CHO 步驟6
步驟2
ι— 152a: R = H 步驟 4 L*· 152b: R = Me 具有1-曱基-環丙基取代基之本發明化合物係如流程c中 所述自2-(1-甲基-環丙基）-苯酚（CASRN 4333684-77-6)製 得。依序進行曱醯化及溴化，獲得C-2a，C-2a可在鹼存在 下用碘曱烷Ο-烷基化，獲得C-2b，C-2b可藉由先前所述之 程序進一步轉化。5-溴-3-(1-二氟甲基-環丙基）-2-甲氧基-苯曱醛係自5-溴-水揚醛（162a)製得。苯酚中之氧受到保 護，且曱醯基取代基藉由還原成苯甲醇、經歷曱磺醯化以 及用氰化鈉置換曱磺醯基而轉化成氰基曱基。用二溴乙烷 二烷基化亞曱基會引入環丙基環。藉由將腈還原成醛且用 -51 - 145165.doc 201034671 親電子氟化劑（諸如DAST)氟化該醛而將腈轉化成所要二氟 甲基。依序進行甲醯化及在鹼存在下用蛾曱烷進行〇烷基 化，獲得170。在此兩個實例中，利用霍納爾_沃茲沃思_埃 蒙斯反應弓丨入芪，接著藉由鈀催化偶合引入雜芳基取代 基。5,7-二碘-4-甲氧基_3,3_二曱基_2,3_二氫_苯并呋喃係 如下製備：用3-溴-2-甲基-丙烯〇_烷基化2,6—二溴-苯酚， 獲知· 148 ’且使所得越經歷自由基環化，獲得“經基_3,3_ 一甲基-2,3-二氫•苯并呋喃y 50)。依序對苯酚進行二鹵化 及0-娱:基化’獲得152b。依序把催化偶合1〇8及156，獲得 本發明化合物。5,7-二溴-3,3-二曱基-2,3-二氫-笨并呋喃係 以類似方式製備’但用2-溴-苯酚替換2,6-二溴-苯酚，獲 得3,3-二曱基-2,3-二氫-苯并呋喃，隨後進行二齒化，產生 102 ° 本發明化合物作為HCV活性抑制劑之活性可藉由熟習此 項技術者已知之任何適合方法來量測，該等方法包括活體 内檢定及活體外檢定。例如’式I化合物之HCV NS5B抑制 活性可使用以下文獻中所述之標準檢定程序來測定：
Behrens等人’ £細〇 J. 1996 15:12-22 ; Lohmann等人， 1998 249:108-118 ;及 Ranjith-Kumar等人，j 少2001 75:8615-8623。除非另外說明，否則本發明 化合物已在該等標準檢定中顯示活體外HCV NS5B抑制活 性。用於本發明化合物之HCV聚合酶檢定條件描述於實例 8中。已研發出基於細胞之HCV複製子系統，其中非結構 蛋白質在Huh7細胞中穩定複製亞基因組病毒rNa 145165.doc -52- 201034671
Lohmann 等人，1999 285:110 ;及 κ· J. Blight 等 人，2000 290:1972)。用於本發明化合物之基於細 胞之複製子檢疋條件描述於實例4中。在由病毒非結構蛋 白質及佰主蛋白質組成的經純化之功能性HCV複製酶不存 在下，對於百病毒RNA合成之瞭解係來自於使用活性重組 RNA依賴性RNA聚合酶之研究及此等研究在HC v複製子系 統中之驗證。在活體外生物化學檢定中，用化合物抑制重 組之經純化HCV聚合酶可使用複製子系統來驗證，藉此聚 合酶以適當化學計量存在於與其他病#及細胞多肽締合而 成的複製酶複合物m活體外生物化學檢定中顯示 HCV NS5B抑制活性相比，顯示基於細胞之hcv複製抑制 作用可能更預示活體内功能。 Ο 本，明化合物可以各種經口投與劑型及载劑來調配。經 口投藥可呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊與軟 明膠膠囊、溶液、乳液、㈣或料液形式。本發明化合 物在藉由其他投與途徑投與時亦為有效的，該等其他投二 途徑尤其包括連續(靜脈滴注)局部非經腸、肌内、靜脈 内 '皮下、經皮（其可能包括穿透增強劑）、經頻、經鼻、 :入及栓劑投與。較佳投與方式一般為使用適宜的每曰給 藥方案口1 ’该方案可根據病痛程度及患者對 反應進行調節。 珉刀之 本發明化合物以及其醫藥學上可使用之鹽可與-或多種 !=劑、載劑或稀釋劑-起製成醫藥組合物及單位劑 里4。該等醫藥組合物及單位劑型可以習知比例包含 145165.doc -53- 201034671 習知成分，其中含或不含其他活性化合物或成分，且單位 劑型可含有與欲採用之預期每日劑量範圍相稱的任何適合 有效量之活性成分。醫藥組合物可以以下形式使用：固 體，諸如_或填充膠囊；半固體；散劑；持續釋放調配 物；或液體，諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或供經口使 用之填充膠囊；或呈栓劑形式，供經直腸或經陰道投與； 或呈無ii可注射溶液形式，供非經腸使用。典型製劑將含 有約至約％%之活性化合物（w/w)。術語「製劑」或 「劑型」意、欲包括活性化合物之固體調配物及液體調配 物’且熟習此項技術者應瞭解’活性成分可視目標器官或 組織及所要劑量及藥物動力學參數而以不同製劑形式存 在。 如本文所使用之術語「賦形劑」係指適用於製備醫藥电 合物’通常安全、無毒且在生物學上及其他方面均合乎需 要之化合物，I包括可為獸醫用途以及人類醫藥用途所接 文之賦形劑。本發明化合物可單獨投與，但—般應與根據 預定投與途徑及標準醫藥規範所選擇之—或多種適合的段 樂賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。 w 「醫藥學上可接受」意謂適用於製備通常安全、 在生物學上及其他方面均合乎需要之醫藥組合物，：：； 可為人類醫藥用途所接受之醫藥組合物。 :::分之「醫藥學上可接受之鹽」形式最初亦可能對 甚刀賊予非鹽形式未具有之所要藥物動力學特性，且 可能根據其在體内之治療活性而積極地影響活性成分 145165.doc -54- 201034671 之藥效學。短語化合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂醫 藥學上可接受且具有母體化合物所需之藥理學活性的鹽。 该專鹽包括.（1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸 如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有 機S欠形成之SiL加成鹽該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己 -酸、環戊炫丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二 酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬 ^ 酸、苯曱酸、3-(4-羥基苯曱醯基）苯甲酸、肉桂酸、杏仁 酸、甲燒續酸、乙院續酸、1，2-乙烧-二續酸、2-羥基乙烧 磺酸、苯磺酸、4_氯苯磺酸、2_萘磺酸、扣甲苯磺酸、樟 腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-i_曱酸、葡糖庚酸、 3-苯基丙酸、三曱基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫 酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水揚酸、硬脂酸、黏 康酸及其類似酸，或（2)母體化合物中存在之酸性質子由金 屬離子（例如鹼金屬離子 '鹼土金屬離子或鋁離子）置換時 ◎ 所形成之鹽，或與有機驗（諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙 醇胺、緩血酸胺、N-曱基葡糖胺及其類似鹼）配位所形成 之鹽。 固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、 '栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋 劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐 劑、錠劑崩解劑或囊封物質之物質。在散劑中，載劑—般 為與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性 組分一般與具有必需黏合力之载劑以適合比例混合，且壓 145165.doc -55. 201034671 成所要形狀及尺寸。適合之載劑包括（但不限於）碳酸鎮、 硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、 汽蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低溶點壤、可可 脂及其類似物。除活性組分以外，固體形式製劑亦可含有 著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、 分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 液體調配物亦適合經口投與，該等液體調配物包括乳 液、糖漿、酿劑、水溶液、水性懸浮液。此等液體調配物 包括固體形式製劑，該等固體形式製劑意欲在使用之前即 刻轉化為液體形式製劑。乳液可在溶液中製備，例如在丙 —醇水办液中製備’或可含有諸如卵磷脂、脫水山梨糖醇 單油酸醋或阿拉伯膠之乳化劑。水溶液可藉由將活性植分 溶解於水中且添加合適著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑 而衣備纟性懸汁液可藉由將細粉狀活性組分與諸如天然 或合成樹膠、樹月旨、甲其磁祕主 τ基纖維素、羧f基纖維素鈉及並他 熟知懸浮劑之純物質—起分散於水中來製備。’、 本發明化合物可經調配用於非經腸投藥(例如藉由、主 射’例如快速注射或連續輸注），且可以單位劑型在安 瓶、預裝藥品之注射器、小容量輸注中呈遞，或與所添加 之防腐劑起在夕劑夏容器中呈遞。組合物可採用諸如以 下形式：油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液， 聚乙二醇水溶液中之、·女 〒之冷液。油性或非水性载劑、稀 溶劑或媒劑之實例包括而_ ^ w 〜 4 丨匕括丙一醇、聚乙二醇、植物油（例 撤搜油）及可注射有播炉彳办丨上L △ 有機酗（例如油酸乙酯），且可含有諸如防 145165.doc -56- 201034671 腐劑、濕濁劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之 調配劑。或者，活性成分可呈散劑形式，散劑形式係藉由 無菌固體之無菌分離或自溶液凍乾而獲得，供使用之前用 適當媒劑（例如無菌無熱原質水）復原。 本發明化合物可調配成軟f、乳膏錢劑，或者經皮貼 ’ Μ ’供局部投與至表皮。軟膏及乳膏可例如用水性或油性 基質藉由添加適合之增稠劑及/或膠凝劑來調配。洗劑可 〇 用水14或油性基質調配，且一般亦將含有一或多種乳化 劑、穩疋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合局 口 又與π中之調配物包括：口含錠，其包含活性劑於調味 基質（一般為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中；片劑，其包含 活I·生成刀於惰性基質（諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠） 中及岸人口刎，其包含活性成分於適當液體載劑中。 本發明化合物可調配成栓劑供投與。首先，熔融諸如脂 肪西夂甘油醋混合物或可可脂之低溶點蝶，且例如藉由擾摔 〇 m組分均勻分散n，將溶融之均質混合物傾入尺 寸適且之模具中，使其冷卻且固化。 .本發明化合物可經調配供經陰道投與。除活性成分以外 ，巾含有此項技術中已知之載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝 夕糊*彳、發/包體或噴霧劑為適當的。本發明化合物可經 周配i、i鼻杈與。藉由習知方式（例如用滴管、吸管或喷 霧器）將溶液或懸浮液直接施用於鼻腔。調配物可以單劑 i或夕劑畺形式k供。在滴管或吸管之後一情形下，此可 藉由向患者投與適當、預定體積之溶液或懸浮液來達成。 145165.doc -57- 201034671 在喷霧器情形下 現0 此可藉助於例如計量霧化噴射泵來實 :化α物可經調配供氣霧劑投與，尤其投與呼吸 迢’且包括經鼻内相·偽 米或5微求以下之小^ "化合物一般將具有例如約5微 粒！。此類粒徑可藉由此項技術中已 ❹藉由微米尺寸化獲得。活性成分係於具有 物i:Fct劑之加壓包裝中提供，該推進劑為諸如氯氟碳化 例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙 :)或二氧化碳或其他合適氣體。氣霧劑亦宜含有諸如印 :月曰之界面活性劑。藥物劑量可由計量閥控制。或者，活 性成分可以乾粉形式提供，例如化合物於適合粉末基質中 之粉末混合物，該粉末基質諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物 (堵如經丙基甲基纖维素）及聚乙婦料唆嗣（pvp)。粉末載 劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型例如在 例如明膠膠囊或藥筒或者在發泡包裝中呈遞，該等發泡包 裝中之粉末可藉助於吸入器投與。 必要時’調配物可㈣合活性成分之持續或控制釋放投 與之腸溶包衣製備。例如，本發明化合物可在經皮或皮下 樂物遞送II件中調配。當有必要持續釋放化合物時且當患 者對治療方案之順應性至關重要時，宜選用此等遞送系 統。經皮遞送系統中之化合物常附著於皮膚黏著性固體支 撐物上。相關化合才勿亦可與穿透增強劑（例如Azone(1-十二 烧基氣雜·環庚_2_酮））組合。持續釋放遞送系統係藉由手 術或注射經皮下插人皮下層中。皮下植人物將化合物囊封 145165.doc -58- 201034671 於脂質可溶性臈(例如聚矽氧橡谬)或生物可降解聚合物(例 如聚乳酸）中。 適合之調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W· MarUn 編，Mack Publishing Company，第 19 版， Easton，Pennsylvanie。熟練之調配科學家可在說明書之 教示内改變該等職物’以提供多種用於特定投與途徑之 周-物1¾不會使本發明組合物不穩定或使其治療活性受 例如’可藉由-般技術者所熟知之小幅改變（鹽調配、 醋化等）容易地改變本發明化合物以使其更易溶於水或其 他媒劑中。-般技術者亦熟知，改變特定化合物之投與途 徑及給藥方案的目的在於控制本發明化合物之藥物動力 學，從而將患者受益效果最大化。 如丰文所使用之術語「治療有效量J意謂減輕個體之疾
病症狀所需的量。在各转定JJ/ I θ 寻清形中，將根據個體需要調節 劑量。視諸如待治療疾病之嚴重程度、患者年齡及一般健 康狀況、治療患者之其㈣物、投與隸及形式，以及相 關聲學從業者之偏好及經驗之多種因素而定，該劑量可在 孝父克犯圍内變化。對於經口投與，在單-療法及/或組合 療法中，每日劑量介於每日約W與約MOO mg/kg體重之 間應為適#的°較佳之每日劑量介於每日約（M與約500 _體重之間，更佳介於每曰〇1與約Μ—體重之 間’且最佳介料日1.0與約1Gmg/k^重之間。因而，向 145165.doc •59- 201034671 7〇 4之人投與時’劑量範圍將為每日約7叫至0.7 g。每 日劑量可以單劑量或分次劑量之形式投與，通常介於每曰 1與5劑之間。一舻 a ,, . 又而5b療始於小於化合物之最佳劑量 的較小劑量。其德，麻丨旦 〇 、 “里以較小增量增加直至個別患者達 到最佳效果。-般熟習治療本文所述疾病者應能夠不經過 度！驗而僅依賴個人知識、經驗及本申請案之揭示内容來 確疋本發明化合物對於既定錢及患者的治療有效量。 在本么月之實知例中，活性化合物或鹽可與另一抗病毒 d (諸如病毒嗤、核苦Hcv聚合酶抑制劑、另一㈣非核 苦聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑）組合投與。當活性 化口物或其何生物或鹽與另一抗病毒劑組合投與時，活性 較之母體化合物可能增加。當治療為組合療法時該投盘 可與核苦衍生物之投與並行或依序進行。因而，如本文所 使用之「亚行投與」包括在相同時間或在不同時間投與藥 劑。在相同時間投與兩種或兩種以上藥劑可藉由含有兩種 或兩種以上活性成合夕留—^ . 早一 5周配物，或藉由實質上同時投 與兩種或兩種以上具有單一活性劑之劑型來實現。 應瞭解’本文提及之治療擴展至預防以及治療現有病 狀此外，如本文所使用之術語「治療」hcv感染亦包括 治療或預防與HCV感染或其臨床症狀相關或者由㈣感染 或其臨床症狀介導之疾病或病狀。 如本文所使用之術語「治療有效量」意謂減輕個體之疾 病症狀所需的量。在各特定情形中，將根據個體需要調節 劑量。視諸如待治療疾病之嚴重程度、患者年齡及一般健 145165.doc -60- 201034671 康狀況、治療患者之其他藥物、投與途徑及形式，以及相 關醫學從業者之偏好及經驗之多種因素而定，該劑量 較寬範圍㈣化。對於經口投與，在單一療法及/或組合 療法中：母曰劑量介於每曰約與約1，_ mg/kg體重之 間應為適當的。較佳之各 住之母日劑量介於每日约0.1與約500 _體重之間’更佳介於每曰〇1與約1〇〇响體重之 間’且最佳介於每曰L0與約1〇mg/_重之間。因而，向 Ο 〇 7〇 4之人投與時’劑量範圍將為每日約7叫至0.7 g。每 日劑量可以單劑量或分次劑量之形式投與，通常介於每日 1與5劑之間。一般而言，治療始於小於化合物之最佳劑量 的f小劑量。其後，劑量以較小增量增加直至個別患者達 曰、果又;^省治療本文所述疾病者應能夠不經過 度實驗而僅依賴個人知識、經驗及本申請案之揭示内容來 確定本發明化合物料Μ疾歧患者的轉有效量。 本發明化合物及視情況選用之—或多種其他抗病毒劑之 治療有效量為有效減少病毒負荷或達成對療法之持續病毒 反應的量。除病毒負荷以外，持續反應之適用指標亦包括 作不限W肝纖維化、肝中之血清轉胺酶含量及壞死炎性 活性升標記之一個常見實例（其意欲為例示性而不具 限㈣）為金清丙胺酸轉胺酶（ALT)，其係藉由標準臨床檢 ^來量在本發明之-些實施例中，有效治療方案為將 ALT含1降至小於約45 IU/mL血清者。 /列如’可藉由一般技術者所熟知之小幅改質(鹽調配、 知化專）容易地改變本發明化合物以使其更易溶於水或其 145165.doc •61 · 201034671 他媒劑中。一般技術者亦熟知，改變特定化合物之投與途 徑及給藥方案的目的在於控制本發明化合物之藥物動力 學，從而將患者受益效果最大化。 以下實例說明本發明範疇内之化合物的製備及生物學評 估。提供此等實例及隨後之製備以使熟習此項技術者能夠 更清楚地理解並實施本發明。其不應被視為限制本發明之 範疇，而僅說明及代表本發明。 實例1 N-(4-{(E)-2-[5 -第二丁基-2-輕基-3-(3-側乳基-3，4-.一 氮-°比 嗪-2-基）-苯基]-乙烯基}-苯基）-曱烷磺醯胺（1-6)及N-(4-{2-[5 -第二丁基-2 -經基-3 - (3 -側氧基-3，4 -二氮-π比α秦-2 -基）-本 基]-乙基}-苯基）-曱烷磺醯胺（1-5)
步驟5 1-5
Ar = 4-曱烷磺醯胺基苯基 步驟6
步驟7 1-6 步驟1-向冷卻至0°C之15-冠-5 (1.72 g)於THF(20 mL)中 之溶液中添加NaH(l .56 g，3.9 mmol，60%礦物油分散 145165.doc -62- 201034671 液），以及（4-硝基-苯甲基）-膦酸二乙酯（10.65 g，3.9 mmol)與THF(20 mL)之溶液。在0°C下攪拌10分鐘之後， 缓慢添加20(5.0 g)及THF(3 0 mL)之溶液。另外10分鐘之 後，反應升溫至室溫，接著在回流下加熱6小時。反應冷 卻至室溫，用1 N HC1中止反應且用EtOAc萃取。乾燥合併 之萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析用5% EtOAc溶離來純化粗產物，獲得9.5 g 22a。 步称 2-向 22a(0.070 g，0.19 mmol)於 EtOAc(40 mL)中 之溶液中添加SnCl2*2H2〇(210 mg)。反應在回流下加熱2小 時，接著冷卻，且緩慢傾入冰冷NaHC03水溶液中。所得 混合物用EtOAc萃取，且乾燥合併之萃取物，過濾且蒸 發。藉由Si02層析用15% EtOAc溶離來純化粗產物，獲得 22b ° 步驟3-向冷卻至0°C之22b(0.042 g，0.12 mmol)及吡啶 (20 mL)之溶液中添加甲烧石黃醯氯（9_4 pL，0 12 mmol)。在 〇°C下攪拌40分鐘之後，反應混合物用EtOAc稀釋且所得溶 液傾入1 N HC1中。乾燥合併之有機萃取物，過濾且在真 空中濃縮。藉由Si02層析用25% EtOAc/己烷溶離來純化粗 產物，獲得22c。 步驟 4- 22c(0.100 g，0.24 mmol)、雙-(頻哪醇基）二硼 (0.0901 g，0.35 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (0.0135 g)與 KOAc(0.070 g)之混合物在Ar氛圍下溶解於二噁烷（3.0 mL) 中。接著，反應混合物加熱至11 〇°C歷時3小時，冷卻至室 溫，且分配在EtOAc與NH4C1水溶液之間。水相用EtOAc萃 145165.doc •63- 201034671 取，且乾燥合併之萃取物，過濾且蒸發。藉由si〇2層析用 25% EtOAc/己烷溶離來純化粗產物，獲得24。 步驟5-向管中饋入24(0.055 g，0.12 mmol)、2-苄氧基-3-氯-D比。秦（0.03 86 g，0.017 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.0202 g， 0.017 mmol)、Na2C〇3 (0.038 g，0_36 mmol)、MeOH(0.3 mL)及DCM(0.9 mL)。該管及溶液用Ar充氣，密封且在 11 5°C下加熱35分鐘。冷卻溶液，經由矽藻土過濾，且在 真空中濃縮濾液。藉由Si02層析用20% EtOAc/己烷溶離來 純化粗產物，獲得2 6。 步驟 6-向 26(0.034 g ，0.064 mmol)於 EtOAc(2 ml)/MeOH(l mL)中之溶液中添加Pd(OH)2 (0.0135 g)，且所 得混合物在氫氣氛圍（氣球）下攪拌隔夜。過濾反應混合物 且濃縮。在製備型Si〇2 TLC板上用50% EtOAc/己烷展開來 純化粗產物，獲得1-5。 步驟 7-向 26(0.075 g，0·14 mmol)與 HOAc(2.0 mL)在室 溫下之溶液中添加HBr(47.5 μ!〇。密封反應，且加熱至60°C 歷時45分鐘。溶液冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且傾入飽 和NaHC03中。水層用EtOAc萃取，且乾燥合併之萃取物， 過濾且蒸發。藉由Si02層析用5% MeOH/DCM溶離來純化 粗產物，獲得1-6。 實例2 1^-(4-{2-[3-第三丁基-2-甲氧基-5-(3-側氧基-3,4-二氫-吡 嗪-2-基）-苯基]-乙基}-苯基）-甲烷磺醯胺（1-1)及N-(4-{2-[3-第三丁基-2-曱氧基-5-(3-側氧基-3,4-二氫比嗪-2-基）-苯 145165.doc -64- 201034671 基]-乙基}-苯基）-乙醯胺（1-2)
步驟3
32 步驟7 步驟8 34b ► 1-1 34b " ► Ι·2 -34a:R = NH2 - 步驟 6 34b:R = NHS02Me —► 34c: R = NHCOMe 步驟5 5-溴-3-第三丁基-2-甲氧基苯曱醛（28) 經30分鐘時期，向0°C下之3-第三丁基-2-羥基苯甲醛 (CASRN 24623-65-2，5.00 g)於 DCM(20 mL)中之溶液中逐 滴添加Br2 (1.45 mL)於DCM( 1 5 mL)中之溶液。添加完成之 〇 後，攪拌反應1小時，接著在減壓下移除有機揮發物，獲 得7.23 g淡黃色固體狀之5-溴-3-第三丁基-2-羥基苯曱醛 (27)。 27(3.83 g)、Mel(2.32 mL)與 K2C03 (6.18 g)於 DMF(50 » mL)中之混合物在50°C下加熱1小時，接著冷卻至室溫，且 用乙醚及水稀釋。有機層依序用水及鹽水洗滌3次，乾燥 (MgS04)且濃縮，獲得3.99 g黃色固體狀之5-溴-3-第三丁 基-2-甲氧基苯甲醛（28)。 步驟 1- 28(0.60 g，CASRN 417715-878)、雙-(頻哪醇基） 145165.doc -65- 201034671 二棚（31，0.69 g)、Pd(dppf)2Cl2 (54 mg)及 KOAc(542 mg) 於DME(30 mL)中之混合物在氬氣氛圍下在70°C下加熱14 小時，且接著在90°C下再加熱7小時。反應冷卻至室溫， 且用水及乙醚稀釋。有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)， 過濾且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至12% EtOAc)溶離來純化粗殘餘物，獲得478 mg經少量31污染之 29 ° 步骤2-向瓶中镇入29(0.365 g，1.48 mmol)、2 -氯-3-曱氧 基-〇比°秦（0.198 g，1.370 mmol)、Pd(Ph3)4 (0.106 g，0.092 mmol)、Na2C03 (0.313 g，2.953 mmol)、MeOH(6 mL)及 DCM(2 mL)，密封，且在微波合成器中在115°C下照射30 分鐘。反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用鹽水洗 滌，乾燥（Na2S04)，過滤且在真空中濃縮。藉由Si02層析 用EtOAc/己烷梯度（2°/〇至10% EtOAc)溶離來純化粗產物， 獲得 0.275 g 30。 步驟3-向冷卻至0°C之溴化4-硝基-苯甲基鎮（1.23 g， 2.573 mmol)及 DMF(1 0 mL)之溶液中添加 NaH(0.2 11 g， 5.275 mmol ’ 60%石廣物油分散液）。擾拌溶液3 0分鐘’接著 添加 29(0.251 g，0.857 mmol)與 DMF(5 mL)之溶液，且所 得溶液在室溫下攪拌隔夜。藉由添加1 N HC1(8 mL)來中 止反應，且所得溶液用EtOAc稀釋。分離EtOAc溶液，且 用鹽水洗滌2次，乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。 藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（5%至10% EtOAc)溶離來 純化粗產物，獲得3 1 7 mg 32。 I45I65.doc -66 - 201034671 步驟 4-氫氣流在 32(0.317 g，0.757 mmol)、Pd(OH)2 (0·109 g)、EtOAc(15 mL)及 MeOH(15 mL)之混合物中起 泡。30分鐘之後’無起始物質剩餘，且過濾所得溶液以移 除催化劑’且蒸發。藉由Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（15% 至30% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得〇 21〇 g (71%) 34a 0 步驟5-向冷卻至〇°c之34a(0.0786 g，0.201 mmol)於無 水"比啶中之溶液中添加曱磺醯氯（20 pL，0.257 mmol)，且 所得溶液在室溫下攪拌隔夜。溶液用EtOAc稀釋，依序用 CuS04水溶液、1 N HCI洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸 發，獲得〇·1〇2 g粗產物。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度 (5%至3 0% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得0.081 g 34b。 步驟 7-向瓶中饋入 34b(0.081 g，0.173 mmol)、HBr(35 μΙ〇及HOAc(4 mL)，密封，且在微波合成器中在60°C下照 射。溶液冷卻至室溫，且傾入冰及NaHC03水溶液中。所 得混合物用EtOAc萃取，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉 由與苯共沸蒸餾來移除殘餘HOAc，獲得0.0595 g 1-1。 步驟6-向冷卻至0°C之34a(0.0768 g，0.196 mmol)於無 水°比π定中之溶液中添加乙酸針（25 pL，0.264 mmol)，且所 得溶液在室溫下攪拌隔夜。所得溶液用EtOAc稀釋，且依 序用CuS04水溶液及1 N HC1洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且 蒸發。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（25%至50% EtOAc) 溶離來純化粗產物，獲得0.074 g 34c。 步驟8-向管中饋入34<;(〇.〇74§)、1^1'(75 01〇及11〇八。(4 145165.doc -67· 201034671 mL)，密封，且在60°C下加熱隔夜。冷卻溶液，且傾入冰 及NaHC03水溶液中，用EtOAc萃取，乾燥（Na2S04)，過濾 且在真空中濃縮。藉由與苯共沸蒸餾來乾燥所得固體，接 著在真空中乾燥，獲得0.040 g 1-2。 實例3 N-[3-第二丁基-2-甲乳基-5-(3-側乳基-3，4-二鼠-°比°秦-2_ 基）-苯基]-4-甲烷磺醯基胺基-苯甲醯胺（1-4)
CMe3 38 CMe3 40a:R = NO2 40b: R = NH2 40c:R = NHSO2Me
步驟6 步驟3 步驟4 1~7
步驟7 1-4
Ar= 4、甲烧續酿胺基-苯基 步驟 1-向 36(0.41 g，0.423 mmol ^ CASRN 474554-50-2)於MeOH(4 mL)及H20(4 mL)中之溶液中依序添加 NH4C1(0.76 g，14.23 mmol)及 Fe(0.38 g，6.83 mmol)，且 所得混合物在回流下加熱1小時。冷卻溶液且經由矽藻土 墊過濾，用MeOH洗滌該墊。濾液在真空中濃縮，且所得 混合物用EtOAc萃取。萃取物用鹽水洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/ 145165.doc -68- 201034671 己烧梯度（0至20% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得0.235 g (64%) 38 ° 用4-硝基-苯甲酸醯化38(步驟2)係用EDCI、HOBt DIPEA 在DMF中進行。根據此實例之步驟1中之程序，用Fe還原 硝基（步驟3)，獲得40a。如實例1之步驟3中所述，進行 40b之磺醯化（步驟4)。 步驟5-向燒瓶中饋入40c(0.15 g，0.329 mmol)、雙-(頻 哪醇基）二删（0.091 g，0.36 mmol)、KOAc(0.096 g，0.988 mmol)、PdCl2(PPh3)4 (0.015 g)及二噁烷（6 mL)，且所得混 合物在回流下加熱2小時。溶液冷卻至室溫，且分配在h2〇 與EtOAc之間。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（Na2s〇4)， 過濾且蒸發。藉由Si02層析用EtOAc/己烷溶離來純化粗蝴 酸酯，獲得0.16 g 42。 步驟6-向燒瓶中饋入42(0.167 g，0.332 mmol)、2-氣_ 3-甲氧基-吡嗪（0.043 g，0.329 mmol)、Na2C03 (0.32 g， 0.997 mmol)、Pd(Ph3)4 (0.038 g)及 DCM/MeOH (3:1)，且所 得溶液加熱至110°c歷時3 0分鐘。溶液冷卻至室溫，過 濾，且藉由Si02層析純化粗產物，獲得42。 步驟7-向42(0.090 g)與HOAc(2 mL)之溶液中添加 HBr(63 pL)，且所得溶液加熱至60〇C隔夜。溫度上升至 9〇t：再歷時24小時，冷卻且藉由過濾收集所得固體。藉由 Si02層析純化粗產物，獲得0.010 g i_4。 實例4 N-(4-{2-[3-第三丁基-4-氟-2-甲氧基-5-(3-側氧基_3,4_二氫- 145165.doc •69· 201034671 咕嗪-2-基）-苯基]-乙基}-苯基）-甲烷磺醯胺
,-46a: R = Η 48 50 L-►46b:R = CH2Ph 步驟1
52a: R" = H 54 1一 步驟5
56
62a: R'" = N02 62b: R'" = NH2 62c: R"' = NHS02Me 步驟10匚： 步驟11匚： 步骤 1-向 46a(4.0 g ’ 21 mmol)與漠曱苯（3.50 mL，29 mmol)及丙酮（100 mL)之溶液中添加K2C〇3 (7.236 g，52 mmol)，且所得反應混合物在回流下授拌隔夜。反應冷卻 至室溫，且蒸發丙酮。殘餘物分配在EtOAc(200 mL)與 H2O(5 0 mL)之間。水層用EtOAc萃取，且合併之有機萃取 145165.doc -70- 201034671 物依序用H2O(50 mL)及鹽水（50 mL)洗務。乾燥（Na2S04) EtOAc溶液，過濾且蒸發。藉由si〇2層析用EtOAc/己烧梯 度（0至10% EtOAc)溶離來純化殘餘物，獲得5.76 (98%) 46b ° 步驟2-向圓底燒瓶中饋入46b(53.865 g，20 mmol)及無 水THF(24 mL)。溶液冷卻至_78°C，逐滴添加正丁基鋰/己 烷溶液（9.50 mL，24 mmol，2·5 Μ己烷溶液），且所得溶液 在-78°C下授拌1小時。逐滴添加丙酮（1.9 mL，26 mmol)， 且所得混合物在-78°C下再攪拌15分鐘。移除冷卻浴，且 反應在室溫下攪拌1小時。反應混合物冷卻至〇°C，藉由添 加H2〇(3 0 mL)來中止反應，且所得溶液用EtOAc(150 mL) 萃取。水相再用EtOAc(150 mL)萃取，且合併之萃取物依 序用H2〇及鹽水洗滌。乾燥（Na2S〇4)有機相，過濾且蒸 發。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至15% EtOAc)溶離 來純化殘餘物，獲得3.70 (72%) 48。 步驟3-向 48(3.710 g，14 mmol)與DCM(3.0 mL)之溶液冷 卻至-78°C ’ 且逐滴添加 Ti(IV)Cl4 (3.13 mL，29 mmol)。 反應在-78°C下攪拌1.5小時，接著添加Me2Zn與己烷之溶 液（57 mL，57 mmol，1.0 Μ於庚烷中）。添加完成之後， 反應升溫至室溫且攪拌3.5小時。反應混合物傾入冰與Η2〇 之混合物中，且所得混合物攪拌3〇分鐘。水相用DCM萃 取’且所得萃取物用鹽水洗滌。水相用DCM萃取2次。乾 燥（NaJO4)合併之有機溶液，過濾且蒸發。藉由Si〇2層析 用EtOAc/己烷梯度（〇至3〇% EtOAc)溶離來純化所得產物， 145165.doc -71 · 201034671 獲得0.5670 g 50及6-苯曱基-2-第三丁基-3-氟苯酚。 步驟 4-向 50(0.400 g，2 mmol)與 MeCN(5 mL)之溶液中 添加三聚甲酸 (0.409 g，14 mmol)、MgCh (〇·289 g，3 mmol)及TEA( 1.05 mL，8 mmol)，且所得懸浮液在回流下 攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，且分配在DCM( 100 mL)與1 M HC1(20 mL)之間。水相用DCM萃取，且乾燥 (Na2S04)合併之DCM溶液，過濾且在真空中濃縮。藉由 Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至5% EtOAc)溶離來純化粗 產物，獲得 0.274 g (62%) 52a。 步驟 5-向 52a(0.270 g，1 mmol)於 DCM(7.5 mL)及 MeOH(5 mL)中之溶液中添加三溴四丁基銨（0·627 g，1·05 mmol)，且所得溶液在室溫下攪拌3.5小時。濃縮反應混合 物，且殘餘物分配在EtOAc(100 mL)與H2〇(20 mL)之間。 水層用EtOAc(100 mL)萃取，且各有機萃取物依序用 H2O(20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌。合併有機萃取物，乾燥 (Na2S04)，過濾且蒸發。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度 (0至5% EtOAc)溶離來純化殘餘物，獲得0.120 g (35%) 52b ° 步驟6- 向52b(0.117 g)於DMF(2 mL)中之溶液中添加 K2C03 (0.147 g)及碘曱烷（40 μ!〇，且所得懸浮液在60°C下 攪拌2小時。反應冷卻至室溫，且用H20中止反應。所得溶 液分配在Et2O(50 mL)與H2O(10 mL)之間。水層用Et20萃 取。依序用H20(2x5 mL)及鹽水洗滌有機溶液，合併，乾 燥（Na2S04)，過濾且蒸發，獲得0.117 g 54，其純度足以直 145165.doc -72- 201034671 接用於下一步驟中。 步驛7-向冷卻至〇°C之NaH(〇 〇24 g，6〇%礦物油分散 液）與THF(l_〇 mL)之混合物中添加15-冠-5(0.006 g)，且所 得溶液攪拌5分鐘。向此混合物中逐滴添加（4_硝基苯甲基） . 膦酸二乙酯（0.121 g，1.1當量）與THF(1.0 mL)之溶液。添 加完成之後，所得反應混合物攪拌5分鐘，接著經丨〇分鐘 逐滴添加54(0.116§’1.0當量）與丁1^(3.〇1111〇之溶液’同 0 時反應溫度維持在〇t下。反應在0°C下攪拌15分鐘，接著 在室溫下授拌1.5小時。藉由小心添加水來中止反應。所 得溶液分配在EtOAc(50 mL)與H2〇(10 mL)之間，取出水層 且用EtOAc(50 mL)萃取。兩種有機溶液獨立地依序用水及 鹽水洗滌，合併，乾燥（Na2S04) ’過濾且蒸發。藉由Si〇2 層析用EtOAc/己烷梯度（〇至1〇% EtOAc)溶離來純化粗產 物，獲得0.1 55 g (94%) 56。 步驟8-向燒瓶中饋入56(0.100 g)、雙（頻哪醇基）二硼 Q (〇.068 g)、pdcl2(PPh3)2 (0.010 g)、KOAc(0.072 g)及二噁 烧（3.0 mL) ’且在90°C下攪拌隔夜。反應冷卻至室溫且分 配在EtOAc(50 mL)與H2O(10 mL)之間，有機相依序用h2〇 及鹽水洗務。水層用EtOAc(50 mL)再萃取，且萃取物依序 用Ηβ及鹽水洗滌。乾燥（NajO4)合併之有機萃取物，過 濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（〇至 70% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得0.042 g (3 2%) 58。 步驟9-向微波管中饋入58(0.042 g)、2-氯-3-甲氧基比 嗪（0.015 g)、Pd(PPh3)4 (0.009 g)、Na2C03 (0.025 g)、 145165.doc -73- 201034671
MeOH(1.2 mL)及DCM(0.4 mL)，密封且在微波合成器中在 115°C下照射30分鐘。冷卻反應且濃縮。殘餘物分配在 EtOAc(30 mL)與H20之間。取出水層且用EtOAc(30 mL)再 萃取。萃取物依序用H20及鹽水洗滌。乾燥（Na2S〇4)合併 之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析用 EtOAc/己烷梯度（0至20% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得 0.02 g (52%) 60 ° 根據實例2之步驟4、5及7中所述之程序，將60轉化成I-3 ° 實例5 N-(4-{(E)-2-[3-第三丁基-2-曱氧基-5-(3-側氧基-2,3-二氫-噠嗪-4-基）-苯基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺醯胺（1-13)
步驟1-向乾燥圓底燒瓶中饋入4-溴-2-第三丁基苯曱醚 (2.933 g，0.005 mmol，CASRN 14804-34-3)、THF(15 mL)，且添加鎂屑（0.2 g)。反應混合物加熱至回流且攪拌 145165.doc -74- 201034671 45分鐘，接著冷卻至室溫。所得溶液在室溫下逐滴添加至 4,5-二氯-3-經基-噠嗓（0.796 g，CASRN 932-22-9)、 THF(l〇 mL)及Et2〇(20 mL)之經攪拌溶液中。反應混合物 接著在回流下加熱隔夜。反應冷卻至〇〇c ,且用飽和NH4C1 • 中止反應，並用EtOAc(150 mL)萃取。取出水相且用 * Et0Ac(1 50 mL)再萃取。各萃取物依序用水及鹽水洗滌。 乾燥（Na2S〇4)合併之有機萃取物’過濾且在真空中濃縮。 ❹ 用Et0Ac/己炫（1:1)濕磨殘餘物，獲得1.0870 g (77%) 66a ° 步驟2-向Parr震盪瓶中饋入66a(1.080 g)，KOH(0.517 邑）與112〇(11 mL)之溶液’及DMF(1.3 mL)。向此混合物中 添加10% Pd/C，且將瓶子連接至parr震盪器，用氫氣沖洗 3次’接著在室溫下在約50 psi氫氣氛圍下震盪隔夜。向所 得溶液中添加5 Μ KOH以溶解沈澱物，接著溶液經由玻璃 微纖維過濾器過濾’且用5 Μ ΚΟΗ及Η20沖洗。濾液用濃 Q HC1酸化，且所得混合物用DCM(1〇〇 mL)萃取。取出水層 且用EtOAc再萃取。乾燥（NajO4)合併之萃取物，過濾且 蒸發’獲得 0.791 g (83%) 66b。 步琢3-向66b(0.100 g)與DMF(2 mL)之溶液中添加 NBS(0.069 g)，且所得溶液在5〇。〇下攪拌隔夜。在真空中 濃縮反應’且殘餘物分配在玢2〇與Ηβ之間。取出水層且 用Et2〇再萃取。有機層用H2〇(5 mL)洗滌2次且用鹽水（5 mL)洗滌1次。合併有機層，乾燥（Nksod，過濾且蒸發。 藉由Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（〇至3〇% EtOAc)溶離來純 145165.doc •75· 201034671 化粗產物’獲得0.068 g (52°/。產率）68。 步驟4-向Pd(OAc)2 (0.076 g)及參（鄰曱苯基）_膦（0.246 g’ 1 mmol)與甲苯（16 mL)之溶液中依序添加n-(4-碘-笨 基）-甲院續醯胺（2.00 g，7 mmol，CASRN 102294-59-7)、 三丁胺（1.92 mL)及4,4,6-三甲基-2-乙烯基_[1，3,2]二氧蝴 咄（1.244 g，8 mmol，70)，且反應在回流下加熱72小時。 反應冷卻至室溫’且分配在Et2〇(l〇〇 mL)與1 M HCl(2〇 mL)之間。取出水層且用Et20再萃取。有機相依序用fj2〇 及鹽水洗蘇。合併萃取物，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。 藉由Si〇2層析用EtOAc/己烧梯度（0至30% EtOAc)溶離來纯 化殘餘物，獲得1.4 g (5 8%) 72。 步驟5-向微波管中饋入68(0.068 g)、72(0.078 g)、 Na2C03 (0.064 g)、Pd(PPh3)4 (0.023 g)、MeOH(1.8 mL)及 DCM(0.6 mL)。用氬氣沖洗該管，密封，且在微波合成器 中在12 5 °C下照射4 0分鐘。冷卻反應混合物且在真空中濃 縮。殘餘物分配在DCM(25 mL)與H20(5 mL)之間。有機層 用鹽水（5 mL)洗滌。水相用DCM(25 mL)萃取2次。合併有 機層，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉由Si02層析用 EtOAc/己烷梯度（〇至60% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得 0.175 g (18%) 1-13。 1-12可根據步驟1及2中之程序，藉由偶合4,5-二氯-3-羥 基-噠嗪與3·溴-5-第三丁基-曱苯來製備。1-16可根據步驟1 及2中之程序，藉由偶合4,5-二氯-3-羥基-噠嗪與4-溴-2-第 三丁基-苯甲醚來製備。 145165.doc -76 · 201034671 實例6 !^-(4-{(丑）-2-[5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基）-2-甲氧基-3 -二氟^甲基-苯基]-乙稀基}-苯基）-甲说石黃酿胺（I-35) 標題化合物係根據實例3 1中所述之順序來製備，但起始 物質為2-三氟甲基-苯酚（CASRN 444-30-4)。藉由在室溫下 在MeCN中攪拌244與NBS來溴化2-羥基-3-三氟甲基-苯甲 醛（244)。還原硝基且使胺磺醯化，獲得N-{4-[(E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲基-苯基）-乙烯基]-苯基卜甲烷磺醯胺 (246)，其與137—起經歷鈀催化偶合，獲得1-35。 實例7 N-(4-{(E)-2-[3-第三丁基-2-甲氧基-5-(3-側氧基-3,4-二氫-°比°秦-2-基）-苯基]-乙細基}-苯基）-曱烧績酿胺（1-11) 28 步驟1
86 步驟2|~7 步驟3 Γ7 84a:R = N02 84b:R = NH2 84c:R = NHS02Me
如實例1之步驟1中所述，醛28可藉由與（4-硝基苯甲基） 145165.doc -77- 201034671 膦酸二乙酯進行沃茲沃思-霍納爾-埃蒙斯縮合而轉化成芪 84a ° 步驟 2- 84a(788.3 g，2.02 mmol) ' 鐵（471.2 mg，8·43 mmol)與 NH4C1(866.7 mg，16.2 mmol)於 MeOH(35 mL)及 H2〇(3 0 mL)中之混合物在回流下加熱4小時。反應混合物 冷卻至室溫’且過濾。濾液用EtOAc萃取3次，且合併之萃 取物用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且在真空中濃縮， 獲得709 mg(950/〇)黃色固體狀之84b。 其餘步驟為使胺磺醯化（步驟3)、引入頻那醇硼烷（步驟 4)、與2-氯-3-曱氧基比嗪發生鈴木偶合（步驟5)及使D比嗪 醚裂解（步驟6)，其分別可根據實例丨之步驟3、4及5以及實 例2之步驟8中的程序來進行。 1_10可以類似方式製備，但在步驟1中，28替換為3_漠_ 5-第三丁基-苯甲醛[CASRN 241 155-25-1]。 實例8 Ν-(4-{(£)-2-[3·第三丁基-5-(5-氣-3-側氧基-2,3-二氫-噠嗪__ 4-基）-苯基]-乙烯基}-笨基）_甲烷磺醯胺〇_18)
步驟 1- 64(3.091 g，0.013 mmol)、鎂屑（0.313 g，0.013 mmol)於THF(5 mL)中之懸浮液在回流下加熱45分鐘，接 145l65.doc •78- 201034671 著冷卻至室溫。添加90(0.350 g，0.003 mmol)與THF(5 mL)之溶液，且所得混合物在回流下加熱5小時。反應混合 物冷卻至室溫，用飽和NH4C1(20 mL)中止反應，且所得溶 液用EtOAc萃取（1〇〇 mL)。合併之有機相用鹽水洗滌，乾 燥（Na2S04) ’過濾且蒸發。藉由si〇2層析用EtOAc/己烷梯 度（0至50°/。EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得0.4810 g 92a 〇 0 步驟 2-向燒瓶中饋入 92a(0.476 g，2 mmol)及 HOAc(3.0 mL) ’且逐滴添加Br2 (〇_23 mL)。所得溶液加熱至70。(：歷 時5小時，冷卻至室溫，傾入冰及水〇〇 mL)中，且用 DCM(10 mL)萃取。用鹽水洗滌有機萃取物。用鹽水（1〇 mL)洗滌有機萃取物，且用DCM再萃取合併之水性溶離 份。乾燥（NazSCh)合併之有機萃取物，過濾且濃縮。藉由 Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（0至60% EtOAc)溶離來純化粗 產物’獲得 0.12 g (19.7%) 96b。 Q 根據實例5之步驟5進行步驟3，獲得1-18。藉由Si02層析 用Et0Ac/己烷梯度（0至60% EtOAc)溶離來純化粗產物。 實例9 1^-(4-{(五)-2-[3,3-二曱基-7-(3-側氧基-2,3-二氳-噠嗪-4-基）_ 2,3-二氫-苯并呋喃-5_基]_乙烯基苯基曱烷磺醢胺（1_21)
145165.doc -79- 201034671
步驟1-向94(2.457 g，14 mmol)與丙酮（75 mL)之溶液中 添加 K2C03 (4.907 g，36 mmol)及 3-溴-2-甲基丙烯（2.0 mL，20 mmol)，且所得溶液在回流下加熱隔夜。冷卻反應 混合物且在真空中濃縮。殘餘物分配在EtOAc(150 mL)與 H2O(40 mL)之間。用EtOAc萃取水相，且合併之有機萃取 物依序用H20及鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且在真空 中濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至5% EtOAc) 溶離來純化殘餘物，獲得3.34 g (98.5%) 96。 步驟2-向乾燥燒瓶中96(3.33 g，15 mmol)與苯（150 mL) 之溶液中依序添加Bu3SnH(6.625 g，22 mmol)及 AIBN(0.241 g)，且所得溶液在回流下加熱隔夜。反應混合 物冷卻至室溫，添加1 0% KF溶液且用力攪拌所得兩相混 合物2小時。分離各相，依序用飽和NaHC03 (50 mL)及鹽 水洗滌有機相。乾燥（Na2S04)合併之有機萃取物，過濾且 蒸發。藉由Si02層析用DCM/己烷梯度（0至10% DCM)溶離 來純化粗產物，獲得1.855 g (85%) 98。 步驟3-向埃（2.055 g，8 mmol)與EtOH(30 mL)之溶液中 145165.doc -80- 201034671 添加硫酸銀溶液（2.525 g，8 mmol)、及 98(1.200 g，8 mmol)於EtOH( 1 0 mL)中之溶液。在室溫下授拌該褐色溶液 2.5小時。所得懸浮液經由矽藻土過濾，用EtOH沖洗該 墊，且濃縮濾液。藉由Si02層析用DCM/己烷梯度（0至10% DCM)溶離來純化粗產物，獲得2.001 g (90.5%) 100。 步驟 4-乾燥燒瓶中 100(2.00 g，7 mmol)與HOAc(18 mL) 之溶液冷卻至〇°C，且經1 〇分鐘逐滴添加Br2。反應在室溫 下攪拌隔夜。用10% Na2S203水溶液（20 mL)使過量溴中止 反應，且蒸發HOAc。殘餘物用Et20萃取，且有機萃取物 用飽和NaHC03洗滌。水相用Et20反萃取，且合併之萃取 物依序用NaHC03 (2 X 20 mL)、H20及鹽水洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮。藉由Si02層析用DCM/己烷梯度（0 至10% DCM)溶離來純化殘餘物，獲得1.5960 g (71.5%) 102 ° 步骤5-向微波瓶中饋入72(0.750 g，2 mmol，檢定 95〇/〇)、102(0.708 g，2 mmol)、K3P04 (1.404 g，7 mmol) 及 Pd(PPh3)4 (0.127 g，0.11 mmol)，抽空該管並用 Ar 回 填，使其閉合。向小瓶中添加DMF( 10 mL)，且反應混合 物在80°C下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，且分配在 Et2O(120 mL)與H2O(20 mL)之間。分離水相且用Et20萃 取。合併之有機萃取物依序用H2O(2x20 mL)及鹽水洗滌， 乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析用 EtOAc/己烷梯度（0至30% EtOAc)溶離來純化產物，獲得 0.4260 g (45.8%) 104 ° 145165.doc -81 - 201034671 步驟7-向微波瓶中饋入1〇4(〇.i20 g，0.28 mmol)、
108(0.069 g，0.31 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.033 g，0.028 mmol)、Na2C03 (0.090 g，1 mmol)、MeOH(3 mL)及 DCM (1 mL) ’用Ar沖洗且密封。小瓶在微波合成器中在U5°c 下照射30分鐘。冷卻反應混合物，濃縮且殘餘物分配在 DCM(5〇 mL)與水性乙酸鹽緩衝液（pH 4.6)之間。用DCM萃 取水層’且乾燥（Na2S04)合併之萃取物，過濾且蒸發。將 粗產物吸附至Si〇2(l g)上，且添加至用EtOAc/己烷梯度（〇 至70% EtOAc)溶離之Si02管柱中，用1 mL EtOAc/庚烷 (1:1)濕磨回收之固體且收集，獲得1-21。 4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2】二氧硼咮-2-基）-2H-噠嗪-3·酮 (108)-向1 L·圓底燒瓶中饋入4-氯-5-肼基-3(2H)-噠嗪酮 (8.0 g，50 mmol)、CuS04.5H20(26.12 g，10.5 mmol)及 H2〇(3 00 mL) ’攪拌混合物且在回流下加熱隔夜。反應冷 卻至〇°C，且添加NaOH水溶液直至PH值為4。水層用 EtOAc(每次5〇〇 mL)萃取3次。乾燥（Na2S〇4)合併之萃取 物’過濾且蒸發。剩餘水相用37% HC1調節至pH 2，且溶 液用EtOAc萃取6次。合併萃取物，乾燥（Na2s〇4)，過渡且 蒸發’獲得4.75 g 4-氯-2H-噠嗪-3-酮（110)。 步称6-向微波瓶中饋入ιι〇(〇·4〇〇 g，3 mm〇l)、雙（頻哪 醇基）二硼（0.934 g ’ 4 mmol)、二環己基[^^'义-參^-曱基 乙基）[1，Γ-聯苯]-2-基]-膦（χ-Phos，〇‘〇58 g，0.12 mmol)、 Pd2(dba)3 (0.056 g，0.061 mmol)及 K〇Ac(0.902 g，9 mmol)，抽空燒瓶且用Ar回填，密封。添加二嚼烧（6 mL)， 145165.doc • 82 - 201034671 且反應在ll〇C下加熱隔夜。反應滿》合物冷卻至室溫’且 用EtOAc(120 mL)萃取。有機萃取物依序用H2O(10 mL)及 鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且蒸發。用Et2〇濕 磨粗產物，獲得0.217 g 108。 實例10 1^-(4-{(五)-2-[3,3-二甲基-7-(3-側氧基-3,4-二氫-〇比嗪-2-基）-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺醯胺（1-23)
〇 步称1-向乾燥燒瓶中饋入104(0 25〇 g，1 mmol)、雙 〇 (頻哪醇基）二硼（0.165 g，1 mm〇l)、PdCl2(dppf).DCM (0.097 g，0.12 mm〇i)、K〇Ac(〇174 g，17 mm〇1)及 . DMSO( 16 mL) ’且燒瓶在85°c下加熱隔夜。反應混合物冷 卻至室溫’且分配在H2〇(1〇 mL)與EtOAc(100 mL)之間。 有機層用H2〇洗滌5次，接著用鹽水洗滌1次，乾燥 (Na2S〇4) ’過壚且蒸發。藉由在Si02管柱上用EtOAc/己烷 梯度（0至30% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得〇1〇8 g (39%) 110。 步驟2_向微波瓶中饋入110(0.099 g，0.211 mmol)、 145165.doc •83- 201034671 114(0.060 g，0.27 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.024 g，0.12 mmol)、Na2C〇3 (0.067 g，0.631 mmol)、MeOH(3 mL)及 DCM(1 mL)，且燒瓶在85°C下加熱隔夜。用Ar沖洗該管， 密封，且在微波合成器中在115°C下照射40分鐘。反應冷 卻至室溫，且分配在DCM與H20之間。合併之有機層用鹽 水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉由Si02層析用 EtOAc/己烷梯度（0至40% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得 0.063 g (56.6%) 112 ° 步驟3-向圓底燒瓶中饋入112(0.081§)、110八(：（2.5 1111〇 及48% HBr(5 0 μΙ〇，且所得溶液在室溫下攪拌7小時。將 反應混合物傾入冰與Η2〇之混合物中，且添加固體NaHC03 直至停止發泡。用DCM(50 mL)萃取溶液，且用鹽水洗滌 有機萃取物，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。將殘餘物吸附 至1 g塗覆於Si02管柱上之Si02上，且用MeOH/DCM梯度（0 至 10% MeOH)溶離，獲得43 mg (64%) 1-23。 2-苄氧基_3_氣吡嗪（114)-向2,3-二氯比嗪（50.0 g， 0.335 mol)、苯曱醇（39.9 g)及THF(250 mL)之溶液中添加 固體KOH。發生緩慢放熱，使溫度上升至約40°C。將反應 維持在40°C至45°C下，直至反應完成。用水洗滌鹽，蒸發 THF，且藉由簡單蒸餾來純化114。 實例11 N-[3-第二丁基-2 -曱乳基-5-(3 -側氧基-2,3 -二鼠-α達π秦-4-基）-苯基]-4-(2,2,2-三氟-乙基胺基）-苯曱醯胺（1-20) 145165.doc • 84 - 201034671
步驟3 -- 1-20 4-(2,2,2-三氟·乙基胺基）-苯曱酸（126) 步驟a-向冷卻至0°C之4-胺基-苯甲酸（2.9 g，21.15 mmol)於TFA(1 0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸肝（3 mL， 21.24 mmol)，且授拌所得溶液1小時。將反應混合物傾至 冰（3 00 mL)上，濾出白色沈澱物，用HzO洗滌且空氣乾 餘’獲得4.83 g (98%) .4-(2，2,2 -二氣-乙酿胺基）-苯曱酸 (120)。 步称 b-向 120(4.29 g，18.40 mmol)於 MeOH(50 mL)及甲 苯（75 mL)中之溶液中逐滴添加三甲基矽烷基重氮甲烧 (15.64 mL，31_3 mmol)直至保持黃色。攪拌所得溶液3〇分 鐘’接著用數滴HOAc中止反應直至黃色消失》蒸發溶 劑’獲得4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基）-苯甲酸甲醋（122)，其無 需進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 c-向瓶中饋入 122(1.0 g ’ 4.05 mmol)及 DCM(15 mL) ’接著添加四丁基棚氣化錄。對小瓶封蓋，且在油浴 中在50°C下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，且蒸發 DCM。逐滴添加HO Ac直至停止逸出Η:。蒸發溶劑，且添 加甲笨。用稀NaHC〇3使混合物呈驗性，用Et〇Ac萃取，乾 (Ns^SO4) ’過慮且洛發。所传固體自己烧中再结晶，押 145165.doc -85- 201034671 得0.349 g 4-(2,2,2-三氟-乙基胺基）-苯曱酸曱酯（124)。 步驟 d-向 124(0.349 g，1.497 mmol)、MeOH(3 mL)、 H20(1 mL)之溶液中添加 KOH(0.420 g，7·48 mmol)’ 且所 得溶液在回流下加熱1小時。蒸發MeOH，且殘餘物用 H20(15 mL)稀釋，且用6 N HC1酸化至pH 2。濾出白色沈 澱物，用H20洗滌且空氣乾燥，獲得0.278 g (85%) 126。 步称 1-向 66a(0.217 g，0.741 mmol)於 HOAc(1.5 mL)中 之溶液中逐滴添加濃HN〇3 (0.663 mL，14.82 mmol)且反應 在室溫下攪拌2小時。將所得混合物傾於冰與H20之混合物 上，用EtOAc萃取2次。乾燥（MgS04)合併之萃取物，過濾 且蒸發。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（〇至30% EtOAc) 溶離來純化粗產物，獲得0.067 g (26.8%) 116。 步驟 2- 116(0.067 g，0.198 mmol)、KOH(0.014 g，0.248 mmol)、Pd/C(50°/〇 Η20)(0·042 g)與Me〇H(5 mL)之混合物 在1大氣壓H2下授拌1小時。滤出催化劑且蒸發。殘餘物分 配在H2〇與EtOAc之間。再用EtOAc萃取水相，且乾燥 (MgS〇4)合併之有機萃取物，過濾、且在真空中濃縮，獲得 47 mg橘色固體狀之118。 步驟 3- 118(0.047 g，0.172 mmol)、126(0.041 g，0.189 mmol)、HATU(0.078 g，0.206 mmol)、DIPEA(0.060 mL) 及無水DMF(3 mL)之溶液在60°C下於Ar下擾拌5天。反應 用H2〇稀釋’且用EtOAc萃取2次。合併之萃取物用h20洗 滌，乾燥（MgS〇4)，過濾且蒸發。藉由在製備型Si〇2 TLC 板上用7% MeOH/DCM展開2次來純化粗產物，獲得13 mg 145165.doc • 86 · 201034671 黃色發泡體狀之1-20。 實例12 4-胺基-N-[3-第三丁基-2-曱氧基-5-(3-側氧基-2,3-二氫-噠 嗪-4-基）-苯基]-苯甲醯胺（1-19)
1-19 128 步骤1-向微波瓶中饋入66b(0.10 g，0.297 mmol)、4-硝 基-苯甲醯胺（0.049 g，0.297 mmol)、Cul(5365 mg，0.030 mmol)、K2C〇3 (0.082 g，0.593 mmol)、N，N'-二甲基-乙二 胺（5.23 mg，0.059 mmol)及甲苯（1.5 mL)。用 Ar 沖洗該 瓶，密封，且在90°C下加熱隔夜。冷卻反應混合物，用 H20稀釋，且用EtOAc萃取2次。乾燥（MgS04)合併之萃取 物，過濾且在真空中濃縮。將粗產物吸附至Si02上且塗覆 於Si02管柱上，用EtOAc/己烷梯度（0至20% EtOAc)溶離， 獲得 35.8 mg 128。 步驟 2- 128(0.052 g，0.012 mmol)、Pd/C(26 mg，50% H20)、EtOAc(5 mL)與MeOH之混合物在大氣壓下氫化隔 夜。經由矽藻土過濾溶液且蒸發濾液。藉由在製備型Si02 TLC板上用5% MeOH/DCM展開來純化粗產物，獲得14 mg 1-19。 實例13 145165.doc •87· 201034671 N-(4-{(五)-2-[3-第三丁基-2-甲氧基-5-(6-側氧基-1，6-二氫-嘧啶-5-基）-苯基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺醯胺（1-22)
CMe3 130 Ar = 4·甲炫*續醯胺基-苯基 4-苄氧基-5-溴-嘧啶（132)-向5-溴-4(3H)-嘧啶酮（1.00 g，5.6 mmol，CASRN 19808-30-1)、50%碳酸銀於矽藻土 上（3.467 g，6 mmol)及甲苯（30 mL)之懸浮液中添加溴甲苯 (0.75 mL ’ 6 mmol)，且所得混合物在125°C下加熱1小時。 冷卻反應，且經由玻璃微纖維過濾器過濾，用甲笨沖洗該 過濾器。蒸發濾液，且藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（〇 至10% EtOAc)溶離來純化殘餘物，獲得〇.140 g 132。 步驟1-根據實例1之步驟5中所述之程序，進行132與86 之鈴木偶合。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（〇至50% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得130。 步驟2-根據實例1之步驟7中所述之程序，脫除13〇之苯 甲基。用EtOAc/EtaO濕磨粗產物，獲得j_22。 實例14 2-{2-[3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基 _1,2,3,4_ 四氫-嘧啶 _5_ 基）-2-甲氧基-苯基]-乙基）_5_曱烷磺醯胺基-苯曱酸曱酉旨 (142) 145165.doc -88- 201034671
步驟1 84c 137 1-25 步驟 1-向 84c(100 mg，0.23 mmol)、137(53 mg，0.34 mmol，CASRN 70523-22-7)、Na2C〇3 (73 mg，0·69 mmol) 於MeOH(3 mL)及DCM(1 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3)4 〇 (26 mg，0.023 mmol)。溶液混合物用氬氣吹掃2分鐘，接 著在微波合成器中在1 l〇°C下照射40分鐘。等分試樣之 TLC及LCMS分析顯示存在產物及起始溴化物。反應混合 物冷卻至室溫，用DCM稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮濾 液，藉由在製備型TLC板上用6% MeOH/DCM展開來純化 粗混合物，獲得7.4 mg 1-25。 實例15 Ν-(4-{(Ε)-2-[3-ί^ 丙基-2-曱氧基- 5- (3-側乳基-2，3 -二鼠-°達 α秦-4-基）-苯基]-乙稀基}-苯基）-曱烧項酿胺（1-26)
步驟 1-向 140a(0.438 g，3.3 mmol)與MeCN(7 mL)之溶 液中添加三聚曱醛（0.661 g，22 mmol)、MgCl2 (0.466 g， 145165.doc -89- 201034671 4.9 mmol)及TEA(1.78 mL，12 mmol)，且所得懸浮液在回 流下攪拌 7小時。（N. Gisch等人，J. Med. C/zem. 2007 50 (7): 1 65 8)。反應混合物冷卻至室溫，且分配在dcM( 100 mL)與1 N HC1(20 mL)之間。用DCM萃取水層，且乾燥 (NaJO4)合併之DCM萃取物’過濾且蒸發。藉由Si〇2層析 用EtOAc/己烷梯度（0至5% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲 # 0.3940 (74.4%) 140b ° 步驟2-根據實例4之步驟5中所述之程序，用三漠四丁 基銨溴化140b，獲得142a，藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯 度（0至5% EtOAc)溶離加以純化。 步驟3-根據實例4之步驟6中所述之程序，對142a進行 Ο-曱基化，獲得142b，其無需額外純化即使用。 步驟4-根據實例1之步驟1中所述之程序，使；[42b與4-硝基-苯甲基-膦酸二乙酯縮合，獲得144a，藉由Si02層析 用EtOAc/己烧梯度（0至10% EtOAc)溶離加以純化。 步驟 5-向 144a(0.630 g，1.68 mmol)、MeOH(12 mL)與 H20(12 mL)之懸浮液中添加 NH4C1(0.900 g，17 mmol)及鐵 粉（0.451 g，8·1 mmol，< 1 0微米），加熱所得混合物且在回 流下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，且經由玻璃微纖 維過濾器過濾，用MeOH/EtOAc/DCM沖洗該過濾器。濃縮 濾液，且分配在DCM(100 mL)與H20(15 mL)之間。用鹽水 洗滌有機萃取物，且用DCM反萃取鹽水。乾燥（Na2S04)合 併之DCM萃取物，過濾且蒸發，獲得0_55 g (919%) l44b， 其無需額外純化即用於下一步驟中。 145165.doc -90· 201034671 步驟6-根據實例1 ^ ^ v驟3中所述之程序，將l44b轉化 成崎酿胺144c。藉由 1〇2層析用EtOAc/己烷梯度（ο至30% EtOAc)溶離來純化144e。 步驟7_根據實例9之舟_ 步驟7中所述之程序，使108與144c 進行鈀催化偶合，猪猓T — 于A-26 ’糟由Si02層析用EtOAc/己烷 梯度(0至80% EtOAc)溶離加以純化。 實例16 ❹ N-(4-{(E)-2-[4-甲氧基 _3,3_二甲基 _7_(3_ 側氧基-2,3_二氮 _ 噠秦4基）2’3-_氫—苯并。夫喃士基卜乙稀基卜苯基）_甲烧 磺醯胺（1-27)
156 步驟1-根據實例9之步驟丨中之程序，用3_溴_2_曱基-丙 烯烧基化146 ’獲得148 ’藉由Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度 (0至10% EtOAc)溶離加以純化。 ‘ 步驟2-向乾燥圓底燒瓶中饋入148(3 72〇 g ’ 15 mmol)、苯（150 mL)、氫化三丁錫（6.695 g，22 mmol)及 ΑΙΒΝ(0·251 g，2 mmol)，且反應混合物在回流下加熱隔 145165.doc •91 - 201034671 夜。反應混合物冷卻至室溫，添加i 〇% KF水溶液，並用 力攪拌所得兩相混合物3.5小時。分離各相，且用EtOAc (150 mL)萃取水層。有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)， 過濾且在真空中濃縮。藉由si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（〇 至10% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得2.53 g (90.6%) 150 ° 步驟 3-向碘（3.091 g，12 mmol)與 EtOH(40 mL)之溶液 中添加 Ag2S04 (3.798 g，〇_12 mmol)及 150(1.00 g，6 mmol)。在室溫下攪拌該褐色懸浮液2小時。混合物經由矽 藻土墊過濾，用EtOAc/EtOH洗滌該墊。在真空中濃縮濾 液。藉由Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（〇至i〇〇/〇 EtOAc)溶離 來純化粗產物，獲得1 ·7 1 g (68%) 152a。 步驟4-根據實例4之步驟6中所述之程序，對152a進行 〇-曱基化，獲得152b，其無需額外純化即使用。 步驟5-根據實例9之步驟7中所述之程序，使1〇8與152b 進行纪催化偶合。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至 40。/。EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得49 mg (1 5%) 154。 步驟6-向微波瓶中饋入154(0.049 g，0.12 mmol)、 156(0.039 g，0.16 mmol，CASRN 1132942-08-5)、Na2C03 (0.039 g，0.37 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.014 g，0.012 mm〇l)、
MeOH(l_4 mL)及曱苯（0.7 mL)。用氬氣沖洗該瓶，密封， 且在微波合成器中在120°C下照射1小時。冷卻反應混合 物，且分配在DCM(50 mL)與調節至pH 4.6之Na〇Ac緩衝液 之間。用DCM萃取水性緩衝液，且乾燥（Na2S〇4)合併之有 145165.doc -92· 201034671 機萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/ 己烷梯度（〇至60% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得43 mg (74.7%) 1-27。 1-28係以類似方式製備，但在步驟5中以137替換108， 獲得 Ν-(4-{(^)-2-[7-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基）-4-曱氧基-3,3-二曱基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]-乙烯 基}-苯基）-甲烷磺醯胺，藉由Si02層析加以純化且用DCM 及 10% MeOH/DCM/0.5°/〇 NH40H溶液之梯度（0 至 50%)溶 離。使用相同梯度再次層析回收之產物，接著回收且用 MeOH濕磨，獲得1-28。 實例17 1^-(6-{(五)-2-[3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧 °定-5-基）-2 -甲氧基-苯基]-乙稀基}-ntbn定-3-基）-甲烧石黃酿胺 (1-29)
1-29 步驟1 步驟4 158a: R = OH 160a:R = NO2 158b: R = OMs jZ^160b: R = NH2 158c: R = PO(OMe)2 160c: R = NHMs 步驟2 步驟5 步驟 1-向冷卻至 0°C 之 158a(1.0 g，6.553 mmol， CASRN 36625-57-7)於DCM(40 mL)中之溶液中依序添加 TEA( 1.2 mL，8.518 mmol)及曱烷磺醯氯（0.56 mL，7.208 mmol)。30分鐘之後，用水洗滌溶液，且乾燥（Na2S04)有 145165.doc -93· 201034671 機相，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析用40% EtOAc/ 己烧溶離來純化粗產物，獲得1.44 g (95%)黃色固體狀之 158b ° 步琢 2-向 158 b( 1.44 g，6.218 mmol)於 THF (20 mL)中之 溶液中添加LiBr(0.594 g，6.840 mmol)。在室溫下授拌2小 時之後，反應混合物用EtOAc稀釋，依序用H20及鹽水洗 滌。乾燥（Na2S〇4)有機萃取物，過濾且在真空中濃縮，獲 得撥色油狀物，將其溶解於THF(5 mL)中且添加亞>5粦酸三 曱酯（5 mL)。溶液升溫至1 〇〇°C歷時5小時，接著濃縮。藉 由Si02層析用EtOAc/MeOH梯度（0至5% MeOH)溶離來純化 粗產物，獲得1.72 g橙色油狀之158c。 根據實例1之步驟1中所述之程序，使158c與28縮合（步 驟3)’獲得160a。如實例1 5之步驟5中所述，用鐵粉還原 硝基（步驟4)，且藉由Si02層析用40°/。EtOAc/己烷溶離來純 化產物’獲得160b。如實例1之步驟3中所述，使160b磺醯 化（步驟5)，且藉由Si02層析用EtOAc/己烧梯度（20%至80% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得i6〇c。 根據實例14中所述之程序，使160c與137進行鈀催化偶 合。藉由Si02層析用10% MeOH/DCM溶離來純化粗產物。 將產物與尿嘧啶共同溶離，且固體在熱H2〇中攪拌數小 時。過濾熱漿液，用Et20洗滌，並在真空中乾燥隔夜，獲 得N-(6-{(五)-2-[3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫- 嘧啶-5·基）·2-甲氧基-苯基]-乙烯基比啶-3-基）-甲烷磺醯 胺 〇29)。 145165.doc -94- 201034671 實例18 N-(4-{(五)-2-[3-(l-二氟曱基-環丙基）-5-(2,4-二側氧基-1，2,3,4 -四鼠密β定-5-基）-2 -甲氧基-苯基]-乙稀基}-苯基）-甲 烷磺醯胺（1-30)
I-162a: R = Η ι- 164a: X = OH 1~► 162b: R= CH^OMe 1~~► 164b: X = CN 166a: Y = CN 166b: Y = CHO 166c: Y = CHF2 I-168a: R'=H "—►leSb: R' = CHO
CHO OMe CHF, 步驟9
步驟10-12 步驟6
步驟13 1-30 17« 172
Ar =曱基續酿胺基-苯基 步驟1-在室溫下，向5-溴水楊醛（162a，10.0 g，49.7 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液中依序添加K2CO3 (13.7 g， 99.4 mmol)及氯曱基甲醚（工業級，5.2 mL，54.7 mmol)。 反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著用H20中止反應且用 EtOAc萃取3次。有機相用H20洗滌3次，乾燥（MgS04)且濃 縮，獲得11.6 g (96%)黃色油狀之162b。 步驟 2-在 0°C 下，向 162b(11.6 g，47.3 mmol)於 MeOH(l 00 mL)中之溶液中緩慢添加NaBH4 (1.87 g，49.6 mmol)。反應混合物在0°C下授拌1小時，接著用H20及鹽 水中止反應。有機相用EtOAc萃取3次，乾燥（MgS04)，過 濾且濃縮，獲得11.3 g (97%)淡黃色油狀之164a。 145165.doc -95- 201034671 步驟3- 向冷卻至0°C之醇164a(10.0 g，40.5 mmol)於 DCM(80 mL)中之溶液中添加TEA(7.3 mL，52.6 mmol)及 甲烷磺醯氯（3.4 mL，44·5 mmol)。攪拌反應混合物1小 時，接著用H20中止反應且用DCM萃取。乾燥（MgS04)有 機萃取物、過遽且濃縮，獲得淡黃色油狀物。向此油狀物 於 DMF(5 0 mL)中之溶液中添加LiBr(3.9 g，44.5 mmol)， 且反應混合物在室溫下攪拌1小時。缓慢添加NaCN(3.0 g，60.7 mmol)於H20(5 mL)中之溶液，使用冰浴來控制該 放熱反應。添加完成之後，反應混合物在室溫下攪拌1小 時，接著用H20中止反應且用EtOAc萃取3次。有機相用 H20洗滌3次，接著乾燥（MgS04)，過濾且濃縮，獲得10.5 g黃色油狀之164b。 步驟4- 向冷卻至0°C之164b(2.6 g，10.1 mmol)於 DMF(25 mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，0.89 g，22.2 mmol)。反應混合物在0°C下攪拌0.5小時，接著逐 滴添加1,2-二漠乙烧（0.96 mL，11 · 1 mmol)。反應混合物升 溫至室溫，且攪拌1小時，接著用H20中止反應且用EtOAc 萃取3次。合併之有機萃取物用H20洗滌三次，接著乾燥 (MgS04)，過濾且濃縮。藉由Si02層析用10% EtOAc/己烷 溶離來純化殘餘物，獲得1.83 g (64%)黃色油狀之166a。 步驟5-向冷卻至-78°C之腈166a(1.83 g，6.5 mmol)於 DCM(40 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H( 1.27 mL，7.1 mmol)。反應混合物在-78°C下攪拌2小時，接著用 MeOH(0.5 mL)中止反應且升溫至室溫。添加飽和酒石酸 145165.doc •96- 201034671 鉀鈉溶液（40 mL) ’且用力攪拌該兩相混合物3〇分鐘。分 離各相，用DCM萃取水相。乾燥（MgSCU)合併之有機萃取 物，過濾且濃縮。藉由Si〇2層析用2% EtOAc/DCM溶離來 純化粗殘餘物，獲得1.49 g(8 1 %)淡黃色油狀之166b。 步驟 6-向 166b(4_9g，17.2 111111〇1)於0€厘(8〇1111〇中之溶 液中緩慢添加三氟化（二乙基胺基）硫（6.8 mL，5 1 6 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著藉由緩慢傾 至冰上來中止反應。混合物用Ηβ稀釋，且用DCM萃取。 乾燥（MgS〇4)合併之有機物，過濾且濃縮。藉由si〇2層析 用10% EtOAc/己烷溶離來純化粗殘餘物，獲得4.07 g (77%) 無色油狀之166c。 步驟 7-向冷卻至 0°C 之 166c(4.05 g，13.2 mmol)於 DCM(60 mL)中之溶液中依序添加4 A粉末狀分子篩（4 g)及 溴三甲基石夕娱<(5.2 mL，39.6 mmol)。使反應混合物升溫至 室溫，攪拌隔夜，接著過濾以移除分子篩，用DCM沖洗該 等分子篩。濾液依序用飽和NaHCCb水溶液及H20洗滌，接 著乾燥（MgS〇4) ’過濾且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己 烷梯度（10%至20% EtOAc)溶離來純化粗殘餘物，獲得2.85 g (82%)淡黃色油狀之168a。 步琢 8-向 168a(2_85 g，1〇_8 mmol)於無水 MeCN(50 mL) 中之溶液中添加TEA(5.6 mL，40.5 mmol)、MgCI2 (1.54 g， 16.2 mmol)及三聚曱搭（2_27 g，75_6 mmol)。該亮黃色反 應混合物在回流下加熱5小時，接著冷卻至室溫，用1. 〇 μ HC1水溶液中止反應。混合物用EtOAc萃取3次，接著乾燥 145165.doc -97- 201034671 (MgS04)合併之有機物，過濾且濃縮。藉由Si02層析用 EtOAc/己烷梯度（10%至20% EtOAc)溶離來純化粗殘餘 物，獲得1.04 g (33%)灰白色固體狀之168b。 步驟 9-向 168b(l ·04 g，3 _6 mmol)於 DMF( 1 5 mL)中之溶 液中依序添加K2C03 (1·0 g，7.2 mmol)及碘曱烷（0.27 mL， 4.3 mmol)。反應混合物在室溫下授拌4小時，接著用H2Ο 中止反應且用EtOAc萃取3次。合併之萃取物用Η20洗滌3 次，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮，獲得1.06 g (97%)淡黃色 固體狀之170，其無需進一步純化。 步驟10-12-根據實例1之步驟1-3中之程序，可使170與 4-硝基-苯甲基-膦酸二乙酯縮合（步驟1 0)、還原硝基（步驟 11)及使胺磺醯化（步驟12)，獲得172。根據實例14中之程 序，使172與137進行鈀催化偶合。 實例19 Ν-(4-{(Ε)-2-[3-(1-二氟曱基-環丙基）-2-曱氧基-5-(3-側氧 基-3,4-二氫-。比嗪-2-基）-苯基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺醯胺 (1-31)
1-31 步驟 1- 172(0.215 g，0.45 5 mmol)、雙（頻哪醇基）二硼 145165.doc -98- 201034671 (0.127 g，0.501 mmol)、KOAc(0.134 g，1.37 mmol)、 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.011 g，0.0137 mmol)、dppf(0.008 g，0.0137 mmol)及二噁烷（3 mL)之懸浮液在l〇〇°C下攪拌 隔夜。反應混合物冷卻至室溫，且用H20中止反應，並用 EtOAc萃取。乾燥（MgS04)有機萃取物，過濾且在真空中 濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（10%至50% EtOAc) 溶離來純化粗產物，獲得255 mg (95%)無色油狀之174， 其含有約7%之雙（頻哪醇基）二硼。 步驟2-向微波瓶中饋入174(0.236 g，0.454 mmol)、2-苄氧基-3-氯·吡嗪（0.110 g，0.50 mmol)、Pd(PPh3)4 (26 mg，0.0227 mmol)、Na2C03 (96 mg，0.909 mmol)、 MeOH(2 mL)及DCM(0.5 mL)，密封，且在微波合成器中在 11 5°C下照射〇·5小時。添加吡嗪之另一等分試樣（40 mg)， 且繼續再加熱20分鐘。反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀 釋’且依序用H2〇及鹽水洗丨條。用DCM反萃取水相。乾燥 (MgS〇4)合併之DCM萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由 Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（1〇〇/0至50% EtOAc)溶離來純化 粗產物，獲得190 mg(60%)白色發泡體狀之176。 步驟3-向 176(0.190 呂，〇.329 111111〇1)與110八。（3 111]^)之溶 液中添加48% HBr(0.11 mL)，攪拌所得溶液且加熱至52°C 歷時1.5小時。混合物冷卻至室溫，且小心添加至飽和 NaHC〇3水溶液中。用EtOAc稀釋混合物，導致有機層中形 成沈澱物’濾出該沈澱物且用飽和NaHC03水溶液洗滌2 次。濃縮遽液，獲得黃色固體，用EtOAc濕磨該固體。合 145165.doc 99- 201034671 併固體，獲得0.111 g(85%)黃色固體狀之^。 實例20 N-(4-{(£)-2-[3_第三丁基_5_(2_氯_6_側氧基_1，6_二氫“密咬_ 5-基）-2-甲氧基-苯基卜乙烯基}_苯基）_曱燒俩胺⑷叫 根據實例14中所述之程序，使2_氯_4_(苯基甲氧基>5_ (4,4,5,5-四 f 基-U’2-二氧爛味_2_基）κ(ΐ49，ca削 1073354-22-9)與84c進行鈀催化偶合，獲得N(4_{(五)_2_[5_ (4-苄氧基-2'氯-嘧啶_5_基)_3·第三丁基_2_甲氧基-苯基卜乙 烯基}-苯基）-甲烷磺醯胺。根據實例19之步驟3中之程序， 裂解出苯曱基。藉由在製備型Si〇2板上用5% Me〇H/DcM 展開來純化粗產物，獲得1_32。 第三丁基_5_(2_二甲基胺基_6_側氧基_ 1，6-二氫-嘧啶-5-基）-2-甲氧基-苯基乙烯基卜苯基）_甲烷 石兴醢胺（1-33)係以類似方式製備，但在步驟丨中，以4_苄氧 基_2_二甲基胺基-鳴咬-5-基晒酸（CASRN 20 5 67 2-21-5)替 換4-苄氧基-2-氯密〇定_5_基賴酸。 Ν-(4-{(五)-2-[3-第三丁基_2_曱氧基_5_(2_甲氧基_6_側氧 基-1，6-二氫-嘴咬-5-基）_苯基μ乙烯基卜苯基曱烷磺醯胺 (1-34)係以類似方式製備，但在步驟1中，以2,4_二甲氧基_ 嘧啶-5-基蝴酸（CASRN 89641-18-9)替換4-苄氧基-2-氯-嘧 啶-5-基_酸。 實例21 Ν-(4-{(£)-2-[3-第三丁基_2_ 曱氧基_5_(6_側氧基]，6_二氫_ [1，2,4]三嗪-5-基）-苯基]_乙烯基卜苯基）_曱烷磺醯胺（1_36) 145165.doc •100- 201034671 Ο
步驟1 步驟2 CMe3 CMe, 182 CMe, 184 180a: R = H 180b: R = C(=0)C02Et i80c:R = C(=NOH)CO2Et
OMe步驟6
步驟7 156 1-36 步驟1-經10分鐘向冷卻至o°c且維持在氮氣下之A1C13 (4.19 g，31 mmol)與DCM(25 mL)之懸浮液中逐滴添加氯 曱酸乙酯（4.24 g，31 mmol)，所得溶液再攪拌15分鐘。經 15分鐘經由注射器向所得溶液中逐滴添加180a(4.0 g， 16.5 mmol，CASRN 1007375-07-6)。使所得溶液升溫至室 溫，且繼續攪拌1.5小時。將溶液傾入冰（1 50 g)與濃 HC1(50 mL)之混合物中，用DCM(3x50 mL)萃取所得混合 物。合併之有機萃取物用稀NaOH洗滌，接著用鹽水洗滌2 次，乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析 用10% EtOAc/己烷溶離來純化粗產物，獲得4.22 g (74%) 180b ° 步驟 2- 180b(4.2 g，12.2 mmol)、鹽酸羥胺（1.36 g，19.6 mmol)、NaOAc(l.l g，14·5 mmol)與 EtOH(65 mL)之溶液 加熱至回流歷時3小時，冷卻，濃縮且分配在EtOAc與H20 145165.doc -101 - 201034671 之間。EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且 在真空中濃縮，獲得4.5 g (99%)白色固體狀之180c。 步驟3- 經1小時向冰水浴中冷卻之180c(4.4 g，I2.3 mmol)與 MeOH(25 mL)/H20(15 mL)/HC02H(15 mL)之溶液 中逐份添加 Zn粉（1.61 g，24·6 mmol)。（S_ Kukolja等人， J. Med. Chem. 1 985 28:1 886)。溶液在 0°C 下攪拌 7小時， 自冰浴中移出，且再攪拌2小時。混合物之TLC分析表明 僅發生部分轉化，且添加Zn之另一等分試樣（0.8 g，1當 量），反應在室溫下攪拌40小時。經由矽藻土過濾混合 物，用MeOH洗滌該墊。濃縮濾液，添加稀HC1且用EtOAc 萃取溶液。用1 N NaOH洗蘇EtOAc層，乾燥（Na2S04)，過 濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（75% 至100% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得2.9 g (67%)白色 固體狀之182。 步驟 4-向 182(2.7 g，8.0 mmol)與 DMF(50 mL)之溶液中 添加二甲氧基甲基-二甲基胺（1·42 g，12 mmol)，所得溶 液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物在真空中濃縮，且最終 經歷高真空歷時2小時，獲得184，其無需額外純化即使 用。 步驟 5-向 184(3.2 g，8·0 mmol)與 EtOH(25 mL)之溶液 中添加肼（0.5 mL，1 5.9 mmol)，所得溶液加熱至回流歷時 2小時。溶液冷卻至室溫且在真空中濃縮，藉由Si02層析 用EtOAc/己烷梯度（50%至100% EtOAc)溶離加以純化，獲 得1.7 g (63%)白色固體狀之186。 145165.doc -102- 201034671 步驟 6-向 186(1.0 g，2.9 mmol)於 CHC13 (7·5 mL)及 MeOH(7.5 mL)中之溶液中添加 NaOAc(0.29 g，3.5 mmol)，所得溶液在冰/MeOH浴中冷卻。經1至2分鐘向此 溶液中逐滴添加溴（0.34 g，2.2 mol)。約1分鐘之後，起始 物質看似已耗盡（TLC)，用Na2C03水溶液中止反應且用 CHCI3萃取。乾燥（Na2S〇4)合併之萃取物，過濾且在真空 中濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（50%至1〇〇% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得0.58 g (77%)黃色固體狀 之 188。 步琢7-根據實例16之步驟6中所述之程序，使188與156 進行鈀催化偶合’但以1，1，_雙（二-第三丁基膦基）二茂鐵二 氯化鈀替換Pd(PPh3)4。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（〇 至100% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得1_36。 實例22 N-{6-[3-第三丁基-2-曱氧基-5-(6-側氧基-1,6-二氫-[1，2,4] 三嗪-5-基）-苯基]-萘-2-基}-甲烷磺醯胺（1-37) 向微波管中饋入 186(0.064 g，0.19 mmol)、N-[6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2 - 一氧删味-2-基）-2 -奈基]-甲烧項酿胺 (0.13 g，0.37 mmol » CASRN 1 132940-88-5)、Pd(PPh3)4 (0.005 g，0.004 mmol)、Na2C03 (0.020 g，0.19 mmol)、 PhMe(l mL)及MeOH(l mL)，且在115〇C下照射1小時。冷 卻反應，使粗產物懸浮於CHC13中且吸附至Si02管柱上， 用 EtOAc/己烷梯度（50%至 100% EtOAc至 1% HOAc/EtOAc 溶液）溶離’獲得固體，用Et20/己烷濕磨該固體且過濾， 145165.doc -103- 201034671 獲得 8 mg 1-37。 實例23 Ν-(4-{(£)-2-[3-第三丁基-2-曱氧基-5-(2-曱氧基-6-側氧基-1，6-二氫-嘧啶-5-基）-苯基]-乙烯基}-3-曱氧基曱基-苯基）-曱烷磺醯胺（1-39) 28+μ々 ^ C02Me 188
CMe3 200a:R = CO2H 200b: R = C02Me O^· 步驟6 CMe3 202a: R' = NH2 202b: R' = NHMs 步驟2 步驟3 步驟 4[T2〇〇C:R=CH2〇H / 200d: R= CH,OMe
步驟 1- 28(4.17 g，15.39 mmol)、188(2.00 g，10.26 mmol)、DBU(3.1 mL，20.73 mmol)與 DMSO(10 mL)之溶液 在室溫下攪拌隔夜，接著加熱至50°C歷時1小時。向溶液 中添加1 N NaOH，且濾出所得固體。濾液用6 N HC1酸 化，用EtOAc萃取，乾燥（Na2S04)合併之萃取物，過濾且 蒸發，獲得2.51 g 200a。 步驟2- 200a(2.00 g，4.608 mmol)、蛾甲烧（1.05 mL， 16.87 mmol)、K2C03 (1.92 g，13.89 mmol)與 DMF(10 mL) 145165.doc -104- 201034671 之溶液在室溫下攪拌隔夜。過濾所得溶液，濾液用EtOAc 稀釋且用1 N HC卜H20及鹽水洗滌。乾燥（Na2S04)有機 相，過濾且在真空中濃縮，獲得1.94 g (94%) 200b。 步驟 3-向冷卻至 0°C 之 200b(500 mg，1.12 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液中添加 LiAlH4 (1.7 mL，1.7 mmol， • 1.0 M THF溶液）。反應經45分鐘逐步升溫至室溫，接著再 冷卻至0°C，且用NaHS04溶液中止反應。濃縮該懸浮液， 用EtOAc稀釋，且依序用1 N HC1及鹽水洗滌。乾燥 〇 (Na2S04)有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層 析用EtOAc/己烷梯度（5%至10% EtOAc)溶離來純化粗產 物，獲得129 mg(28%)黃色油狀之（2_[(五)-2-(5-溴-3-第三 丁基-2-甲氧基-苯基）-乙烯基]-5-硝基-苯基}-甲醇（200c)。 步驟 4-向 200c(116 mg，0.276 mmol)於 DMF(5 mL)中之 溶液中添加氫化納（0.022，0.550 mmol，60%礦物油分散 液）。20分鐘之後，添加蛾曱烧（0.040 mL，0.643 mmol)且 q 所得懸浮液攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水 洗滌3次，乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02 層析用EtOAc/己烷梯度（5%至15% EtOAc)溶離來純化粗產 物，獲得81 mg(68%)橙色油狀之200d。 ' 根據實例1之步驟2中所述之程序，用DMF/EtOAc中之
SnCl2_2H20還原瑣基（步驟5)，獲得202a。根據實例1之步 驟3中所述之程序，使胺磺醯化，獲得202b(步驟6)。 步驟 7-向管中饋入 202b(l 00 mg，0.207 mmol)、2,4-二 甲氧基-嘧啶-5-基蝴酸（207 mg，0.261 mmol)、Pd(PPh3)4 145165.doc -105- 201034671 (27 mg，0.023 mmol)、Na2C03 (61 mg，0.576 mmol)、 MeOH(3 mL)及DCM(1 mL)，密封且在微波合成器中在 115°C下照射30分鐘。濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋，用 鹽水洗滌，乾燥（NajO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由 Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（5〇%至100% EtOAc)溶離來純 化粗產物，獲得35 mg (31%)乳白色固體狀之204。 步驟 8- 204(35 mg，0.065 mmol)、48% HBr(0.05 mL， 0.436 mmol)於HOAc(3 mL)中之溶液在密封管中在6〇°c下 加熱隔夜。將反應混合物小心傾入飽和NaHC〇3水溶液/冰 之混合物中，用EtOAc萃取。乾燥（Na2S〇4)合併之萃取 物’過濾且在真空中乾燥，獲得206，其無需額外純化即 用於最終步驟中。 步驟 9- 206(0.065 mmol)、甲醇鈉（1〇 mL，5 mmo卜 〇 5 Μ曱醇溶液）與曱醇（10 mL)之溶液在室溫下攪拌隔夜。嘈 縮反應混合物’用EtOAc稀釋且用6 N HC1酸化。乾燥 (Na2S〇4)合併之EtOAc萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉 由在製備型Si〇2板上用2:1 EtOAc/己烷展開來純化粗產 物，獲得12 mg (34%)灰白色固體狀之1-39。 實例24 >4-(4-{(丑)-2-[3-第三丁基_5-(2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫_0密 啶-5-基）-2-甲氧基-苯基]_乙烯基卜3_曱氧基甲基-苯基）_甲 烷磺醯胺（1-40) 向雄封管中饋入 2〇2b(l〇〇 mg，0.207 mmol)、137(45 mg，0.289 mmol)、pd(PPh3)4 (24 mg，0.21 mmol)、 I45I65.doc •106- 201034671
Na2C〇3 (57 mg > 0.537 mmol) ' MeOH(2 mL) ' DCM(1 mL) 及DMF(1 mL)，密封且在微波合成器中在115°C下照射30 分鐘。LCMS分析指示約60%轉化率，添加137之其他等分 試樣（52 mg，0.334)及 Pd(PPh3)4 (24 mg - 0.21 mmol)，且 在115°C下繼續照射30分鐘。濃縮反應混合物，用EtOAc稀 釋，用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。 藉由在製備型Si02板上依序使用2:1 EtOAc/己烷及3:1 EtOAc/己烷展開來純化粗產物，獲得35 mg (33%)灰白色 固體狀之1-40。 實例25 1^-(4-{(五)-2-[5-(2,4-二側乳基-1，2,3,4 -四鼠-〇密 σ定-5-基）-2 甲氧基-3-二氟甲乳基-苯基]-乙稀基}-苯基）-甲烧石黃酿胺（I-42)
Η
步驟1 4,6-二溴-2-三氟甲氧基-苯酚（208a) 2-三氟曱氧基-苯酚 (1_0 g，5·6 mmo卜 CASRN 32858-93-8)、NBS(2.22 g，12 mmol)與DMF(30 mL)之溶液在氮氣氛圍下攪拌隔夜。溶液 分配在EtOAc與H20之間。乾燥有機萃取物且在真空中濃 縮，獲得208a，其含有一些DMF，但經額外純化即可使用。 145165.doc -107- 201034671 步驟 1- 208a(6.6 g，19.37 mmol)、碘甲烷（3.35 g，23.64 mmol)、K2C03 (8.17 g，39.1 mmol)之溶液升溫至 55。〇歷 時2小時’冷卻至室溫，密封且在室溫下攪拌72小時。反 應混合物用H2〇稀釋，且用EtOAc萃取。合併之萃取物用 H2〇洗蘇2次’接著用鹽水洗滌’乾燥（MgS〇4)，過濾且在 真空中濃縮。藉由Si〇2層析用己烷溶離來純化粗產物，獲 得 5·03 g 208b ° 步称2-根據實例14中所述之程序，使2〇8b( 1.1 g，3.15 mmol)與137(0.446 g，0.286 mmol)進行鈀催化偶合。藉由 Si〇2層析用80°/。EtOAc/己烷溶離來純化粗產物，獲得 0.577 g白色固體狀之21〇。 步驟3-根據實例1 6之步驟6中所述之程序，使21〇與156 進行纪催化偶合。粗產物在熱H2〇中濕磨3次，且傾析液 體。濾出剩餘白色固體且乾燥，獲得46 mg [42。 實例26
二氫-嘧啶-5-基）-2-甲氧基-苯基]_乙烯基}_苯基）_甲烷磺醯 胺（1-41)
CMe3 212 步驟1-在25 mL圓底燒瓶中，84c(4〇〇 mg，912 145165.doc -108- 201034671 mmol)、0.17 mL 丙二酸二乙酯（183 mg，174 pL，1.14 mmol)與構酸鉀（5 81 mg ’ 2.74 mmol)在氬氣下在甲苯（3 mL)中組合。向該混合物中添加雙（三-第三丁基膦）纪（〇) (18.7 mg，36.5 μιηοΐ) ’產生黃色溶液，藉由使氬氣在其中 鼓泡約5分鐘來使溶液脫氣。反應混合物在油浴中加熱至 • 70°C且在惰性氛圍下攪拌約17小時。反應混合物用
EtOAc(25 mL)稀釋且傾入 0.4 M HC1(50 mL)中。用 ❹ EtOAc(lx25 mL)萃取水層。合併有機層，且用飽和NaCbjc 溶液（1x75 mL)洗滌。乾燥（MgS〇4)有機層，過濾且在真空 中濃縮，獲得600 mg亮黃色油狀物。藉由si〇2層析用 EtOAc/己烷梯度（5%至20%至40% EtOAc)溶離來純化粗物 質，獲得透明油狀之212。 步驟2-向25 mL圓底燒瓶中之鹽酸乙脒（7〇 mg，074 mmol)中添加25%甲醇鈉之MeOH( 1.5 mL)溶液，所得混合 物在室溫下攪拌10分鐘。添加212(110 mg，0_21 mmol)於 Q MeOH(0.3 mL)中之溶液’且反應在50°C下攪拌12小時， 接著在室溫下攪拌48小時。在真空中濃縮反應。藉由Si〇2 層析用MeOH/DCM梯度（4%至10% MeOH)溶離來純化粗產 物’獲得白色固體狀之1-41(15%) : LCMS: (M+H)=484; (M-H)=482 ； NMR (DMSO) δ 7.6 (m, 3H); 7.42 (s, br, 1H); 7.7 (m, 3 H); 6.97 (d, br, 1 H); 3.74 (s, OMe); 2.99 (s, 3H); 2.28 (s，3H); 1.36 (s，t-Bu)。 實例27 N-(4-{(£)-2-[3-第三丁基_2_曱氧基_5_(2_曱基_6_側氧基_ 145165.doc •109· 201034671 1,6-二氫-嘧啶-5-基）-苯基]-乙烯基}-苯基）-曱烷磺醯胺（I-43) R^c CMe3
CHO OH 步驟2
YrCH0 一 步驟 3 CMe3
216a: R' = N02 216b: R' = NH2 216 c: R' = NHMs 步驟4 步驟5
—214a: R = H L»^214b:R=I 步驟1 215
步驟7 218a: R" = Cl 218b: R" = Me 步驟 1-向 214a(5 g，28 mmol)與 DMF(40 mL)之溶液中 整份添加N-埃代丁二醢亞胺（8.2 g，36 mmol)。溶液在室 溫下攪拌1小時，用H20稀釋且用EtOAc萃取2次。合併之 有機萃取物依序用H20及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾 且在真空中濃縮，獲得油狀之214b，其無需進一步純化即 使用。 步驟2-將步驟1之產物溶解於DMF(25 mL)中，且添加 碘曱烷（3 mL)及K2C03 (3 g)。所得混合物在60°C下加熱2 小時。冷卻反應混合物，用H20稀釋，藉由過濾收集所得 固體且乾燥，獲得6 g 215。 步驟3-根據實例1之步驟1中所述之程序，使215與（4-硝 基-苯甲基）膦酸二乙酯縮合，獲得1.8 g 1-第三丁基-5-碘-2-甲氧基-3-[(£)-2-(4-硝基-苯基）-乙烯基]-苯（216a)。 145165.doc -110- 201034671 步驟扣向用力攪拌之216a(l.8 g)與DCM(50 mL)之懸浮 液中依序添加鋅粉（6 g)及HOAc(4 mL)。攪拌溶液10分 鐘’接著經由矽藻土過濾，且用DCM洗滌該墊。在
NaHC〇3存在下授拌滤液，依序用H20及鹽水洗牙条，乾燥， 過滤且在真空中濃縮’獲得1.5 g黃色固體狀之216b。 • 根據實例1之步驟3中所述之程序，將216b轉化成磺醯 胺’獲得216 c。 ❹ 步称6向你支波瓶中饋入216c(644 mg，1.33 mmol)、 149(460 mg » 1.33 mmol) . Pd(PPh3)4 (150 mg) ' Na2C03 (425 mg ’ 4 mmol)、二噁烷（i.5 ml)及 h2〇(i mL)，密封且 在微波合成器中在12〇°c下照射3〇分鐘。冷卻反應，且用 EtOAc稀釋’依序用h2〇及鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾 且在真空中濃縮。藉由Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（20%至 40°/。EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得0.6 g 218a。 步琢7-向微波瓶中镇入2i8a(644 mg，1.33 mmol)、 Q Me4Sn(2〇〇 mg，1.33 mmol)、Pd(PPh3)4 (100 mg)及THF(5 ml) ’密封且在微波合成器中在15〇乞下照射3〇分鐘。冷卻 所得溶液，用EtOAc稀釋，且在KF水溶液存在下用力攪 拌。分離有機層’用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸 發。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至20% EtOAc)溶離 來純化粗產物，獲得80 mg 218b。 步驟8-根據實例1之步驟7中之程序，脫除218b之甲 基’獲得28 mg 1-43。 實例28 145165.doc -111 - 201034671 2-{(五)-2-[3-第三丁基-2-甲氧基-5-(3-側氧基-2,3-二氳-噠 嗪-4-基）-苯基]-乙烯基}-5-曱烷磺醯基胺基-苯甲酸（1-9) 215
221a: R' = N02 221b: R' = NH2 221c:R'=NHMs
步驟6 1-9 Ar = 2-甲氧羰基>4-甲基磺醯胺基-笨基 步驟 1- 215(3.58 g，0.011 mol)、2-甲基-5-硝基-苯甲酸 曱酯（2 g，0.011 mol)、DBU(3.8 g，0.025 mol)與 DMSO(30 mL)之混合物在50°C下加熱1小時。反應混合物用H20稀 釋，且添加4 N NaOH(10 mL)。混合物用EtOAc萃取2次。 合併之萃取物依序用6 N HC1、H20、鹽水洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾且在真空中濃縮，獲得黃色固體狀之 220，將220溶解於DMF中，添加K2C03 (13.5 g)及碘甲烷（1 mL)，所得溶液在室溫下攪拌72小時。溶液用H20稀釋， 且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾且在真空中濃縮，獲得3_8 g 221a。 步驟3及4-根據實例27之步驟4中之程序，還原硝基（步 驟3)，獲得胺221b。根據實例1之步驟3中所述之程序，將 221b轉化成磺醯胺，獲得221c。 步驟5-根據實例19之步驟1中所述之程序，使221c與雙 145165.doc -112- 201034671 (頻哪醇基）二硼進行鈀催化偶合，獲得222。藉由Si02層析 用EtOAc/己烷梯度（10%至40% EtOAc)溶離來分離甲硼烷 酯，獲得經其他物質污染但純度足以用於下一步驟中之 222。 ' 步驟6及7-向微波瓶中饋入222(100 mg)、4-氯-2H-噠 • 嗪-3-銅（25 mg)、Pd2(dba)3 (5 mg)、Xantphos( 10 mg， CASRN 161265-03-8)、Na2C03 (50 mg)、第三-BuOH 及 ^ H20，密封且在微波合成器中在150°c下照射30分鐘。冷卻 〇 反應且進行處理。藉由Si〇2層析用EtOAc/DCM梯度（0至 30% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得10 mg N-(4-{(£)-2-[3-第二丁基-2-甲乳基-5-(3 -側氧基-2,3 -二氣-α達σ秦-4 -基）· 苯基]-乙烯基}-苯基）-曱烷磺醯胺。在60°C下，在MeOH水 溶液中用LiOH皂化該酯歷時1小時，冷卻且用6 N HC1酸 化。濾出所得沈澱物，且在真空烘箱中乾燥，獲得6 mg I-9 〇 ❹ 實例29 N-(4-{(五)-2-[3-第三丁基-2-曱氧基-5-(1-甲基-2,4-二側氧 基-1，2,3,4 -四鼠-。密17定-5-基）-苯基]-乙稀基}-苯基）-曱烧石黃 醯胺（1-8)
224 Ar = 4-硕基-苯基 步驟3 [ϋ 226a: R = Cl 226b:R = 〇Me 145165.doc -113- 201034671
步驟7 228a: R' = N02 228b: R'=NH2 228c: R' = NHMs 1-8 步驟5 步驟6
步驟1-根據實例14中所述之程序，使84a與137進行鈀催 化縮合，獲得224。藉由自THF/己烷中再結晶來純化粗產 物。 步驟2- 224(0.3 0 g)與POCl3 (6 mL)之懸浮液在110°C下加 熱12.5小時。溶液冷卻至室溫，傾入冰/H20中且攪拌，形 成黃色沈澱物。濾出該固體，溶解於EtOAc中，用鹽水洗 滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析 用EtOAc/己烷梯度（0至25% EtOAc，經45分鐘）溶離來純化 粗產物，獲得226a。 步驟 3- 226a(0.74 g，1.62 mmol)、NaOMe(0.34 g)、 MeOH(20 mL)與MeCN(5 mL)之溶液在室溫下攪拌72小 時。所得溶液分配在EtOAc與H20之間。有機萃取物用鹽 水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發，獲得0.72 g 226b， 其無需額外純化即使用。 步驟 4- 226b(0.112 g，0.224 mmol)、碘曱烷（0.22 mL)與 DCM(0.3 mL)之溶液在室溫下攪拌39小時。在真空中移除揮 發性溶劑，藉由在製備型Si02 TLC板上用5% MeOH/DCM展 開來純化粗產物，獲得0.20 g黃色固體狀之228a。 步驟5-根據實例1 5之步驟5中所述之程序，用鐵粉將 145165.doc -114- 201034671 228a還原為228b。 步驟6-根據實例2之步驟5中所述之程序，使228b磺醯 化，獲得228c。 步驟7-根據實例2之步驟8中所述之程序，脫除228c之甲 基，獲得1-8。藉由在製備型TLC板上用5% MeOH/DCM展 開來純化粗產物，獲得黃色粉末狀之標題化合物。 實例30 义（4-{(五)-2-[3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧 咬-5-基）-2-甲氧基-苯基]-乙稀基}-3 -氟-苯基）-甲烧績酸胺 (1-7)
〇 步驟1- 230(13.35 g，57 mmol)與亞石粦酸三乙S旨（9.8 mL，5 7.0 mmo 1)之混合物加熱至1 5 0°C歷時3小時。冷卻該 混合物且藉由Si02層析加以純化，獲得12.4 g 232(含有 15%雜質）。 步驟2-根據實例1之步驟1中之程序，使232與28縮合， 獲得234a。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至5% EtOAc)溶離來純化產物。 步驟3-根據實例1 5之步驟5中所述之程序，用鐵粉將 234a還原為234b。 145165.doc -115- 201034671 步驟4-根據實例2之步驟5中所述之程序，使234b磺醯 化，獲得234c。 步輝5-向微波瓶中饋入234c(136.8 mg，0.3 mmol)、 137(56.2 mg，0.36 mmol)、Pd(PPh3)4 (34.7 mg，0.03 mmol)、Na2C〇3 (79.5 mg，0.75 mmol)、MeOH(2 mL)、 DCM(1 mL)及DMF(1 mL)，用氬氣沖洗5分鐘，密封且在 微波合成器中在115°C下照射1小時。冷卻反應混合物，經 由矽藻土過濾，濾液分配在EtOAc與鹽水之間。有機層用 鹽水、水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉由Si02層 析用EtOAc/己烷梯度（5 0%至100% EtOAc)溶離來純化粗產 物，獲得77 mg (31%)白色固體狀之1-7。 實例31 >1-(4-{(五）-2-[5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基）-2-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-乙烯基}-笨基）-曱烷磺 醯胺（1-38)
步驟6 步驟7 242a: R' = N02 242b: Rl = NH2 1-38: R' = NHMs 'γ OMe CH.CF3 145165.doc 116- 201034671 步驟 1- 236(2.10 g，11.922 mmol > CASRN 440659-12-1)、MgCl2 (1·70 g，17.88 mmol)、三聚甲醛（2.5 g，83.45 mmol)、TEA(6.7 mL，47.69 mmol)與 THF 之混合物在 60°C 下加熱隔夜。冷卻混合物且添加2 N HC1。用EtOAc萃取該 ' 水溶液。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾 • 且在真空中濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度溶離來 純化粗產物，獲得1.678 g油狀之238a，使其靜置固化。 步驟 2-在室溫下，向 238a(1.678 g，8.219 mmol)與 Ο HOAc(8.2 mL)之溶液中逐滴添加Br2 (0.844 mL，16.439 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌72小時。混合物用DCM 稀釋，添加10% Na2S203，且將混合物攪拌數分鐘。有機 層用飽和NaHC03水溶液洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾、且在 真空中濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至10% EtOAc)溶離來純化粗產物，獲得1.845 g黃色固體狀之 238b ° Q 步驟3-根據實例18之步驟9中所述之程序，對238b進行 Ο-甲基化。藉由Si02層析用10% EtOAc/己烷溶離來純化粗 產物，獲得239。 步驟4-根據實例1之步驟1中之程序，使239與（4-硝基-苯 甲基）-膦酸二乙酯縮合（步驟4)。 步驟5-根據實例14中所述之程序，使240c(0.16 g， 0.364 mmol)與 137(0.085 g，0.546 mmol)進行叙催化偶 合。藉由Si02層析用10% MeOH/DCM溶離來純化粗產物， 獲得242a。 145165.doc -117- 201034671 6-根據實例15之步驟5中之程序，用鐵還原硝基部 7刀，且藉由管柱層析來純化粗產物。 根據實例1之步驟3中所述之程序，使胺磺醯 化獲得1-38。藉由fjPLC來純化粗產物。 實例32 HCV NS5B RNA聚合酶活性 以將放射性標記之核苷酸單磷酸鹽併入酸不溶性RNA產 物令之方式量測HCV聚合酶（NS5B570n-Conl)之酶活性。 藉由過據移除未併入之放射性標記受質，向含有放射性標 §己RNA產物且經洗滌及乾燥之濾板中添加閃爍劑。在反應 結束時’ NS5B57〇n_c〇nl所產生之RNA產物的量與閃爍劑 所發出之光的量成正比。 酶活性檢定中所使用之HCV聚合酶為來源於HCV Coni 菌株基因型lb(基因庫登記號AJ242654)的21個胺基酸C端 缺失之全長 HCV 聚合酶（NS5B570n-Conl)。NS5B570n-Conl在質體表現構築體pET17bi T7啟動子下游經次選 殖’且轉型至大腸桿菌菌株BL21(DE3) pLysS中供蛋白質 表現。使用單一群落，在37。(：下在補充有100 pg/mL胺苄 青黴素之LB培養基中開始對1 〇 L培養物接種。當培養物之 光岔度在600 nM下為0.8時，藉由添加0.25 mM異丙基-β-D-硫代哌喃半乳糖苷（IPTG)來誘導蛋白質表現。在3(rc下 誘導蛋白質表現歷時16小時，此後藉由離心收集細胞。使 用3管柱純化方案（包括Ni-NTA、SP-Sepharose HP及 Superdex 75樹脂上之後續管枉層析）將NS5B570n-Conl純 145165.doc •118- 201034671 化至均質。 在cIRES RNA模板存在下進行之酶反應（參看0004部分） 含有 20 nM cIRES RNA ; 20 nM NS5B570n-Conl 酶；0.5 μ(Μ 氚化UTP(Perkin Elmer 目錄號TRK-412 ;比活性：30至 60 Ci/mmol);各 1 μΜ之 ATP、CTP AGTP;40mMTris-HC1，pH 8.0 ; 40 mM NaCl ; 4 mM DTT(二硫蘇糖醇）；4 mM MgCl2; 5 μΐ連續稀釋於DMSO中之化合物；及不含核 酸酶之水，達到50 μΐ最終反應體積。在poly A RNA模板存 在下進行之酶反應（參看0004部分）含有預混合之20 nM Poly A:oligo(rU)16(參看 0004 部分）；20 nM NS5B570n-Conl酶；1 pCi 氚化UTP(Perkin Elmer 目錄號 TRK-412;比 活性：30 至 60 Ci/mmol) ; 40 mM Tris-HCM，pH 8.0 ; 40 mM NaCl ; 4 mM DTT(二硫蘇糖醇）；4 mM MgCl2 ; 5 μΐ連 續稀釋於DMSO中之化合物；及不含核酸酶之水，達到5〇 μΐ最終反應體積。將反應混合物組裝於96孔濾板（目錄號 MADVN0B ’ Millipore Co.)中且在30°C下培育2小時。藉由 添加1 0%最終（v/v)三氯乙酸來終止反應，且在4。(：下培育 40分鐘。過濾反應，用8個反應體積之10% (v/v)三氯乙 酸、4個反應體積之70% (v/v)乙醇洗滌，空氣乾燥，且向 各反應孔中添加25 μΐ閃爍劑（Microscint 20，Perkin-Elmer)。 使用兩種RNA模板來檢定本文所述之化合物。cIRES RNA模板為377個核苷酸長，且由核心蛋白質之部分互補 序列（36個核苷酸）、接著内部核糖體進入位點之互補序列 145165.doc -119- 201034671 的341個核苷酸組成。poly A RNA模板（GE Amersham目錄 號27-4110)為以3:1之莫耳比（引子_模板）與〇丨4〇(1>1;)16引子 預黏接之均聚RNA。 閃燦劑所發出之光的量在丁0pC0unt⑧板式讀取器（perkin_
Elmer，能量範圍：低，效率模式：正常，計數時間：i分 鐘’背景扣除：無’串擾降低：關）上轉化成每分鐘計數 (CPM) 〇 以 Excel® (Microsoft®)及 ActivityBase® (idbs®)分析數 據。使用不存在酶之反應來測定背景信號，從而自酶反應 中減去背景信號。在不存在化合物之情況下進行陽性對照 反應，據此將背景經校正之活性設定為1 00。/。聚合酶活 所有數據均表述為陽性對照之百分比。尺]^八合成之酶 催化速率減少50%時的化合物濃度(IC5Q)係藉由擬合方程式 0_)與數據來計算： Y = %畢小值+ (%最大值-%最小值)(〇 ! X 1
L (icJsJ 其中，Γγ」對應於相對酶活性（％)，「％最小值」為 合物、:筐痒-IT 、 1 1C* 之殘餘相對活性，「最大值」為相對最大酶 活陡 X」對應於化合物濃度，且「S」為Hill係數（或斜 實例33 HCV複製子檢定 145165.doc 201034671 此檢定量測式I化合物抑制HCV RNA複製之能力，且因 此量測其治療HCV感染之潛在效用。該檢定利用報導基因 來簡單讀出細胞内HCV複製子RNA含量。將Renilla螢光素 酶基因引入基因型lb複製子構築體NK5.1之第一個開放閱 讀框架内（N. Krieger等人，J. Ki>o/. 2001 75 (10):4614)， 恰位於内部核糖體進入位點（IRES)序列之後，且經由來自 口蹄疫病毒（foot and mouth disease virus)之自分裂肽2A與 新黴素磷酸轉移酶（ΝΡΉΙ)基因融合（M.D. Ryan及J. Drew, EMBO 1994 13 (4):928-933)。活體外轉錄之後，RNA經電 穿孔進入人類肝癌Huh7細胞中，分離抗G418群落並使其 擴增。穩定選擇之細胞株2209-23含有複製型HCV亞基因 組RNA，且複製子所表現之Renilla螢光素酶活性反映其在 細胞中之RN A含量。該檢定係在一式兩份培養盤中進行 (一個為不透明白色且一個為透明的），以量測化合物之抗 病毒活性及細胞毒性，同時確保所觀察到之活性並非由細 胞增殖減少或細胞死亡所致。 在具有5%胎牛血清（FBS，Invitrogen目錄號10082-147) 之 Dulbecco 氏 MEM(Invitrogen 目錄號 10569-010)中培養 HCV複製子細胞（2209-23)(其表現Renilla螢光素酶報導基 因），且以5000個細胞/孔塗於96孔培養盤上，培育隔夜。 24小時之後，向細胞中添加化合物在生長培養基中之不同 稀釋液，接著在37°C下進一步培育3天。在培育時間結束 時，收集白色培養盤中之細胞，且使用R.螢光素酶檢定系 統（Promega目錄號E2820)來量測螢光素酶活性。以下段落 145165.doc 121 - 201034671 中所述之所有試劑均包括於製造商之套組内，且根據製造 商之說明書來製備該等試劑。以每孔1 〇〇 μΐ^磷酸鹽缓衝生 理鹽水（pH 7.0)(PBS)洗滌細胞1次，且以20 μί lxR.螢光素 酶檢定溶解緩衝液溶解，接著在室溫下培育20分鐘。接著， 將培養盤插入Centro LB 960微定量盤式光度計（Berthold Technologies)中，且向各孔中注入100 pL R.螢光素酶檢定 緩衝液，使用2秒延遲之2秒量測程式來量測信號。如上文 所述，可根據螢光素酶活性降低百分比相對藥物濃度之曲 線來計算IC5Q，即相對於未經處理之細胞對照值將複製子 含量降低50%所需的藥物濃度。 使用來自Roche Diagnostic之WST-1試劑（目錄號 1644807)進行細胞毒性檢定。向透明培養盤之各孔中添加 10微升WST-1試劑，該等孔包括僅含有培養基作為空白的 孔。接著，在37°C下培育細胞2小時，使用MRX Revelation 微量滴定盤讀取器（Lab System)在450 nm下（參考滤波器在 650 nm下）量測OD值。又，如上文所述，可根據WST-1值 降低百分比相對藥物濃度之曲線來計算CC5G，即相對於未經 處理之細胞對照值將細胞增殖降低50%所需的藥物濃度。 表II 化合物編號 HCV複製子活性 Ι〇5〇(μΜ) 細胞毒素活性 (Χ50(μΜ) 1-1 0.112 24.2 1-4 0.347 — 1-9 0.071 -- 1-13 0.001 1-21 0.113 1-22 0.025 23.2 1-24 0.04 4.7 145165.doc -122- 201034671 實例34 如此實例中所述，製備經由若干途徑投與之本發明化合 物之醫藥組合物。 供經口投與之組合物（A) 成分 % wt./wt. 活性成分 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5%
混合該等成分且分配至膠囊中，各膠囊含有約100 mg ; 一個膠囊大致為每日總劑量。 供經口投與之組合物（B) 成分 % wt./wt. 活性成分 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 合併該等成分且使用諸如曱醇之溶劑造粒。接著，乾燥 調配物且用適當製錠機形成錠劑（含有約20 mg活性化合 物）。 供經口投與之組合物（C) 成分 % wt./wt. 活性化合物 l.o g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化納 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 適量至100 ml 145165.doc -123- 201034671 合该專成分， 形成供經口投與之懸浮液。 非經腸調配物（D) 成分 % wt./wt. -- 活性成分 0.25 g -— 氣化鈉 適量至製得等張溶液 注射用水 100 ml 將活性成分溶解於一部分注射用水中。接著， 牧考伴隨攪拌 添加足量氯化鈉，從而使溶液等張。以剩餘注射用水補足 溶液重量，經由0.2微米膜濾器過濾，且在無菌條件下 裝。 ^
上文描述内容或下文申請專利範圍中所揭示之特徵係以 其特定形式或根據執行所揭示功能的方式或用於獲得所揭 不結果之方法或製程來表述，其在適當時可單獨或以該等 特徵之任何組合用於以其不同形式實現本發明。 Z 出於清晰瞭解之目的，已藉由說明及實例相當詳細地描 述上述U。热習此項技術者應顯而易見，可在所附申請 專利耗圍之㈣内進行變化及修改。因此，應理解，上述 描述意欲為說明，降M t i _ 的而非限制性的。因此’本發明範脅不 應根據上文描述内交办 冬來確疋，而相反地應根據下文所附申 晴專利範圍連同兮楚由Μ j Θ寻申4專利範圍所授權之均等物的全部 範"#來確定。 本文所提及之專刺 t ~、公開申請案及科學文獻均證實熟1 此項技術者所知，且 1因此以全文引用之方式併入本文中 其引用程度就如同已 t特定地及個別地指示各文獻以引用j 145165.doc -124- 201034671 方式併入一般。本文所引用之任何參考文獻與本發明查之 特定教示之間的任何衝突均應以支持後者之方式句 同樣，此項技術尹所理解之詞五 J 决0 所特定教示之詞或短語的 ―°σ，疋義一本說明書t 後者之方式來解決。 之間之任何衝突均應以支持
I45165.doc 125·

Claims (1)

  1. 201034671 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，其令：
    〇
    —A為k自由下列組成之群的雜芳基側氧基二 氮比秦2-基、3-側氧基_2,3_二氯-嗔唤_4_基、6_側氧基_ 1，6-二氫-哺咬_5_基、6_侧氧基」，6-二氯·⑴μ三嗪_5_ 基2’4 一側氧基_ι，2,3,4-四氫_嘧。定_5_基及4,6_二側氧 基1，4,5,6-四氫-嘧啶_5_基，該雜芳基視情況經鹵素、 Cw烷基、Cw鹵烷基、Cl3二烷基胺基或ci6烷氧基取 代； R為氫、羥基、Cw羥基烷基、c〇x或氰基； R2為⑷、（b) CR^CRUAr1、（c)視情況 經1至3個獨立地選自由（：1_6烷氧基、Ci6烷基、Ci6羥基 烧基、由素、（CH2)nNRcRd、氰基、C!-6烷氧羰基及羧基 組成之群的基團取代之萘基、⑷-NR5COAri，或（e) CONR5Ar]； R3為氫、Cw烷基、Ci.6鹵烷基、C〗.6烷氧基、c】_6^ 貌氧基或鹵素，或R3與R4a—起為CH2_〇且與其所連接之 原子一起形成2,3-二氫苯并呋喃； R4a、只仏及R4c (〇當獨立考量時，其獨立地選自Ci 3貌 I45l65.doc 201034671 基、Cm烷氧基、Ci_2氟烷基、羥基或鹵素，或當— 起考量時，R “與一起為Gw伸烷基且ye為Gy烷基、 Ci-2烧氧基、Cw氣烧基或鹵素’或（出）R8或r3與R4a — 起為CHz-o且與其所連接之原子一起形成2,3_二氫-苯并 呋喃，且R |1及1^«：為（：13烷基，或（以）R4a與R4b 一起為伸 乙基且R4c為氫，或（v) Rh、R4b及R4c與其所連接之碳一 起為C 1.6氟烧基； R8為氫、氟，或R8與一起為CH2_〇i與其所連接之 原子一起形成2,3-二氩苯并呋喃； R5為氫或Cw烧基； R6在每次出現時獨立地為氫、Ci 6烷基、羧基、CM烷 氧羰基或(^_6羥基烷基； 尺73及117|)獨立地為氫或Cl6烷基； Ar1為視情況獨立地經丨至3個選自由下列組成之群的 取代基取代之苯基或吡啶基··羥基、CM烷氧基、6烷 基、CN6羥基烷基、鹵素、（CH2)nNRCRd、氰基、Ci 6烷 氧羰基、胺甲醢基、N_烷基胺甲醯基、N，N_二烷基胺甲 醯基及羧基； RC&Rd獨立地為氫、C"烷基、C〗·6鹵烷基、C丨、6醯 基、Cw磺醯基、胺磺醯基、Cw烷基胺磺醯基、cK3二 烷基胺磺醯基、胺甲醯基、c〗_3烷基胺曱醯基、c13二烷 基胺甲醯基； X為OH、C】_6燒氧基或NReRf ; Re&Rf獨立地為氫或Ci6烷基； 145165.doc -2- 201034671 n為〇或1 ; ρ為0至3 ;或 其_樂學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中A為3_側氧基-噠嗪_2,3_二氫-• 4-基。 ' 3·如請求項2之化合物，其中： R1為氫或羥基； R2 為（a) -[C(R1)2]p_Arl、（b) CR7a = CR7〇Arl 或 ^ -NR5C〇Ar]； ) R4a、R4l^R4e獨立地為匚㈠烷基； r6、R2 3m7b為氫；且 A**1為視情況獨立地經1至3個選自由下列組成之群的 取代基取代之苯基：羥基、Ci 6烷氧基、Ci 6烷基、c/ 罗里基烧基、_素、（CH2)nNRcRd。 4.如請求項3之化合物，其中Rl為氫且R2為 Ο 5_如明求項4之化合物’其中Arl為至少經（CH2)nNRci^取 代之笨基，其中1T為氫或CM基且R、Ci6^基續驢 1 ·如請求項2之化合物，其中R2為-NR5C〇Ari，R5為氫， A〆為至少經（CH2)nNReRd取代之苯基，Re為氫或I!= 基且…為匕^烷基磺醯基。 U3'元 2 ·如=求項1之化合物，其中八為3_側氧基_3,4_二氫比嗪 3 .如請求項7之化合物，其中： 145165.doc 201034671 R1為氫或羥基； R2 為（a) -[CCRyjp-Ar1、（b) Ci^LCRiAr1 或（c) -NR5COAr 丨； R4a、R4bAR4%立地為C丨_3烧基； R6、R7a&U7b為氫；且 Ar1為視情況獨立地經丨至3個選自由下列組成之群的 取代基取代之苯基：羥基、Ci 6烷氧基、Ci 6烷基、 ^1-6 經基烷基、鹵素、（CH2)nNRcRd。 9.如凊求項8之化合物，其中Ri為氫且尺2為R7aCH=CR7bArl。 1〇_如請求項9之化合物，其中Arl為至少經（CH2)nNRCRd取 代之苯基，其中Re為氫或CM烷基且以為（：16烷基磺醯 基。 11.如請求項1之化合物，其中A為視情況經取代之6_側氧基_ 1，6_ —氫'嘴η定-5-基。 12·如f求項丨丨之化合物，其tRl為氫或羥基；R2為⑷ CR7a=CR7bArU(b) _NR5c〇Arl ; R4a、…及…獨立地 為Cm烷基；R6、及R7b為氫；且A〆為視情況獨立地 經1至3個選自由下列組成之群的取代基取代之苯基或吡 疋基.羥基、Cu烷氧基、（:卜6烷基、c16羥基烷基、鹵 素、（CH2)nNRcRd。 月求項1之化合物，其中A為6-側氧基-i，6-二氫_[ι,2,4] 二嗓、5 -基。 14_如5月求項13之化合物，其中R1為氫；R2為CRhci^Ar1 ; R 、只“及R4C獨立地為Cu烷基；R6、R7a及R7b為氫； 145165.doc 201034671 且Αι*為視情況獨立地經丨至3個選自由下列組成之鮮、 取代基取代之苯基或D比咬基：輕基、4烧氧基 的 土、ci-6羥基烷基、鹵素、（CH2)nNRCRd。 A 15.如請求項丨之化合物，其令人為2,4_二側氧基-】，2 氫-嘧啶-5-基。 ，，-四 .16.=請求項15之化合物，其中Ri為氫；只2為（^7!|=(^71)&1 . R 、R4b及R4e獨立地為Gw烷基；r6、只78及為氫. ❹ 且A〆為視情況獨立地經1至3個選自由下列組成之群的 取代基取代之苯基或吡啶基：羥基、CM烷氧基、CM烷 基、CI-6 羥基烷基、_ 素、（CH2)nNReRd。 1 7· 4 »月求項1之化合物，其中A為4,6_二側氧基甲爲 1，4’5,6-四氫_嘧啶_5_基。 I8·如靖求項17之化合物，其中R1為氫；R2為CR^CR71^1 . R 、蚊朴及尺奴獨立地為C丨_3烷基；R6、R7a及R7b為氫· 且Ar為視情況獨立地經丨至3個選自由下列組成之群的 〇 ⑯代基取代之苯基或。定基：絲、cj氧基、Cu6燒 基、羥基烷基、鹵素、（CH2)nNRCRd。 1 9. 士咕求項丨之化合物，該化合物係選自由下列組成 群： 烙（4·{2-[3-第三丁基-2-甲氧基_5_(3_側氧基二氫、 °比嗪-2-基）_苯基]_乙基丨_苯基）_曱烷磺醯胺； #-(4-{2-[3-第三丁基_2_甲氧基_5_(3_側氧基_3,4_二氫_ 。比嘻-2-基）_苯基]_乙基}_苯基）_乙醯胺； 沁（4-{2-[3-第三丁基-4-氟-2-甲氡基_5_(3_側氧基_3,4_ 145165.doc 201034671 二氫-°比嗪-2-基）-苯基]-乙基}-苯基）-甲烷磺醯胺； #-[3-第三丁基-2-甲氧基-5-(3-側氧基_3,4_二氫·°比°秦_ 2 -基）-苯基]-4 -甲烧績醯基胺基-苯甲酿胺； #-(4_{2-[5-第三丁基-2-羥基-3-(3-側氧基-3,4-二氫比 嗪-2-基）-苯基]-乙基}-苯基）-曱烷磺醯胺； iV-(4-{(E)-2-[5-第三丁基-2-羥基-3-(3-側氧基-3,4-二 氫比嗪-2-基）-苯基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺醯胺； {(S)-l-[7-第三丁基-5-(3 -側氧基-3,4-二氮比嘻 _2-基）-苯并呋喃-3-羰基]-η比咯啶-3-基曱基}-曱烷磺醯胺； #-{4-[7-第三丁基-5-(3-側氧基-3,4-二氫-°比嗪-2-基）-苯 并呋喃-3-羰基]-嗎啉-2-基甲基}-曱烷磺醯胺； #-{1-[7-第三丁基-5-(3-側氧基-3,4-二氫-»比嗪-2-基）-苯 并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基曱基}-甲烷磺醯胺； #-(4-{(Ε)-2·[3-第三丁基-5-(3-側氧基-3,4-二氫-吡嗪-2-基）-苯基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺醯胺； #-(4-{(Ε)-2-[3-第三丁基-2-曱氧基-5-(3-側氧基-3,4-二 氫比嗓-2-基）-苯基]-乙烯基}-苯基）-甲烧續龜胺； 4-(3-第三丁基-5-甲基-苯基）-2丑-噠嗪-3-酮； ^~(4-{^)-2-[3-第二丁基-：2-甲氧基-5-(3-側氧基-2,3-二 氫-嗔唤-4 -基）-苯基]-乙稀基}-苯基）-曱烧續酿胺； 4-[3 -第三丁基-4-甲氧基-5-((Ε)-苯乙稀基）_苯基]_2付_ 噠嗪-3-酮； #-(4-{(E)-2-[3-第三丁基-5-(3-側氧基 _2,3_二氫-噠。秦_ 4-基）-苯基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺醯胺； 145165.doc -6- 201034671 4-(3-第三丁基-4-甲氧基-苯基）-2//-噠嗪-3-酮； #-(4-{(Ε)-2-[3-第三丁基-2-甲氧基-5-(6-曱基-3-側氧 基_2,3-二氫-噠嗪-4-基）-苯基]-乙烯基}_苯基；)_曱烷項酿 胺； ΛΓ-(4-{(Ε)-2-[3-第三丁基-5-(5-氯-3-側氧基-2,3-二氫 _ 噠嗪-4-基）-苯基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺醯胺； 4-胺基-#-[3-第三丁基-2-甲氧基-5-(3-側氧基-2,3-二 氫-噠嗪-4-基）-苯基]-苯曱醯胺； #-[3-第三丁基-2-甲氧基-5-(3-側氧基-2,3-二氫-噠嘻_ 4-基）-苯基]-4-(2,2,2_三氟-乙基胺基）-苯甲酿胺； V-(4_{(E)-2-[3,3-二甲基-7-(3-側氧基-2,3-二氫-噠嗪 _4_ 基）-2,3-二虱•苯并吱喃-5 -基]-乙烯基}-苯基）-甲燒續酿 胺； #_(4-{(E)-2-[3-第三丁基 _2_ 曱氧基-5-(6-側氧基-1,6-二 氫-嘧啶-5-基）-苯基]-乙烯基}-苯基）-曱烷磺醯胺； /V~(4-{(E)-2-[3,3-二甲基- 7-(3-側氧基- 3,4-二氮-π比噪 _2_ 基）-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺醯 胺； 2-{(Ε)-2-[5-(2-苄氧基-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-5-基）-3-第三丁基-2-曱氧基-苯基]-乙烯基}-5-甲烷磺醯基胺基-苯甲酸甲酯； #-(4-{作）-2-[3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-1，2,3,4-四 虱-〇岔'咬-5 -基）-2 -曱氧基-苯基]-乙婦基}-苯基）_甲烧·酉藍 胺； 145165.doc 201034671 #-(4-{(E)-2-[3-環丙基-2-甲氧基-5-(3-側氧基 _2,3_ 二 氫-噠嗪-4-基）-笨基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺醯胺； #-(4-{(E)-2-[4-甲氧基-3,3-二甲基-7-(3-側氧基 _2,3_ 二 氫-噠嗪_4-基）-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]-乙烯基卜苯基）_ 曱烧石黃醯胺； #-(4-{(丑)-2-[7-(2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫-嘧啶 _5, 基）-4-甲氧基-3,3-二曱基-2,3-二氫-笨并呋喃_5_基]_乙烯 基}-苯基）-曱烷磺醯胺； #-(6-{(Ε)-2-[3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基四 虱-°岔0定-5-基）-2-甲氧基-苯基]-乙稀基}-n比〇定_3_基）_甲烧 續醯胺； iV-(4-{(E)-2-[3-(l-二氟曱基-環丙基）-5-(2,4-二側氧基、 1，2,3,4-四氫-嘧啶-5-基）-2-曱氧基-苯基]-乙烯基卜苯基）_ 曱烷磺醯胺； #-(4-{(Ε)-2-[3-(1-二氟曱基-環丙基）-2-曱氧基-5-(3-側 氧基-3,4-二氫-吨嗪-2-基）-苯基]-乙烯基}-苯基）_甲烧石黃 醯胺； #-(4-{(E)-2-[3-第三丁基-5-(2-氣-6-側氧基-l，6-二氫_ D密咬-5 -基）-2-曱氧基-笨基]-乙浠基卜苯基）_曱烧續醯 胺； Λ/~(4-{(Ε)-2-[5-(4-爷氧基-2-二曱基胺基-鳴咬-5-基）-3_ 第二丁基-2-甲氧基_苯基]_乙稀基卜苯基）_曱烧石黃醯胺； iV-(4-{(E)-2-[3-第三丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-6-側氧 基-1，6-二氳-嘧啶-5-基）-苯基]-乙烯基}_苯基）_曱烷磺醯 145165.doc 201034671 胺； ，（4-{(E)-2-[5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基）-2-甲氧基-3-三氟曱基-苯基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺 醯胺； #-(4-{(E)-2-[3-第三丁基-2-曱氧基-5-(6-側氧基-1,6-二 氫-[1，2,4]三嗪-5-基）_苯基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺醯 胺； #-{6-[3-第三丁基-2-甲氧基-5-(6-側氧基-1，6-二氫-[1，2,4]三嗪-5-基）-苯基]-萘-2-基}-甲烷磺醯胺； #-(4-{(E)-2-[5-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基）-2-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-乙烯基}-苯基）-甲烷磺醯胺； ΛΓ-(4-{(Ε)-2-[3-第三丁基-2-曱氧基-5-(2-曱氧基-6-側氧 基-1，6-二氫-嘧啶-5-基）-苯基]-乙烯基}-3-曱氧基曱基-苯 基）-甲烧石黃酿胺； #-(4-{(Ε)-2-[5-(2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫-嘧啶-5-基）-2-甲氧基-3-三氟曱氧基-苯基]-乙烯基}-苯基）-曱烷 石黃酿胺； #-(4-{(丑)-2-[3-第三丁基-5-(4-羥基-2-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-5-基）-2-曱氧基-苯基]-乙烯基}-苯基）-甲 烧石黃酸胺； iV-(4-{(E)-2-[3-第三丁基-2-甲氧基-5-(2-甲基-6-侧氧 基-1，6 -二鼠密π定-5-基）-苯基]-乙稀基}-苯基）-曱烧石黃酿 胺； 145165.doc 201034671 2-{(E)-2_[3-第三丁基-2-曱氧基_5_(3_側氧基-2,3-二氫-連嗪-4-基）-苯基]_乙烯基丨_5_甲烷磺醯基胺基-苯甲酸；及 #-(4-{(E)-2-[3-第三丁基 曱氧基-5-(1-曱基-2,4-二側 氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基）_苯基]_乙烯基卜苯基）-曱烷 磺醯胺；或 其醫藥學上可接受之鹽。 20.如請求項1至19中任一項之式j化合物，其係用作活性醫 藥物質。 21_如請求項！至19中任一項之式【化合物，其與至少一種免 疫系統調節劑及/或至少一種抑制1€(：乂複製之抗病毒劑組 合0 22. 如請求項1至19中任一項之式j化合物，其與至少一種干 擾素、化學衍生之干擾素、介白素、腫瘤壞死因子或群 洛刺激因子組合。 23. 如請求項1至19中任一項之式j化合物，其與至少一種選 自由下列組成之群的抗病毒化合物組合：HCV蛋白酶抑 制劑、另一 HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、 HC V引發酶抑制劑及HC V融合抑制劑。 24. —種如請求項1至19中任一項之化合物之用途，其係用 於製造適用於治療C型肝炎病毒（HCV)感染的藥物。 25. —種藥物，其單獨包含如請求項i至19中任—項之化合 物，或包含該化合物與其他抗病毒化合物或免疫調節劑 組合。 26. 如請求項25之用途，其中該藥物與至少—種免疫系統調 145165.doc •10- 201034671 郎劑及/或至少一種抑制HCv複製之抗病毒劑共同投與ο 27. 如請求項26之用途，其中該免疫系統調節劑為干擾素、 化學衍生之干擾素、介白素、腫瘤壞死因子或群落刺激 因子。 28. 如請求項27之用途，其中該抗病毒化合物係選自由下列 組成之群：HCV蛋白酶抑制劑、另一 HCV聚合酶抑制 劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV引發酶抑制劑及Hcv融 合抑制劑。 29. —種如請求項丨至19中任一項之化合物之用途，其係用 於製造供抑制細胞中之Hcv複製的藥物。 30· 一種組合物’其包含如請求項1之化合物與至少-種戴 劑、稀釋劑或賦形劑混合。
    145165.doc -11 · 201034671 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    3 ❹ I 145165.doc
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