TW201031435A - Indicators for detecting the presence of metabolic byproducts from microorganisms - Google Patents

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201031435 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明概言之係關於用於（例如）指示pH之食物包裝及傷 口敷料之聚合物指示膜，本發明亦係關於該等膜用於偵測 如藉由細菌生長副產物所量測的細菌生長之存在之用途。 此等副產物會改變與該膜接觸之水性組合物之pH。

本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張以下美國臨時申請 案之權益：於2〇09年1月26日提出申請的第61/147,450號、 於2009年11月5日提出申請的第61/258,515號、於2009年6 月3〇日提出申請的第61/；269,901號及於2010年1月21日提出 申凊的第61/297,234號，以上申請案之全部内容皆以引用 方式併入本文中。 【先前技術】 在欲食用食品中存在不期望之細菌污染為製造商、農場 主包裝商、食物配送商、批發商、零售商、消費者及全 球公共衛生所深切擔憂。尤其令人煩惱的擔憂係人類食用 食品封裝中之細菌污染。美國誇耀為世界上最安全的食 物；然而，每年大約有1/4個體罹患食源性疾患且將近 5,〇〇〇人死於其所食東西。根據疾病預防與控制中心 (Center for Disease c〇ntr〇1 _ prevenU〇n)，在美國每年 因所食用食物污染而有7_萬人感染某種食源性疾串， Γ5,0:0人住院及5,000人死亡。在第三世界國家中細菌污 =:物及水估計每年殺死2百萬以上的兒童。儘管有彼 等數子，但大多數食源性感染未得到確診且未見報導 146079.doc 201031435 在自獲得至食用之食物鏈中的各階段期間，易腐爛的可 食用食品之封裝易受到不期望的不可偵測細菌生長之影 響。最低量食物細菌污染（細菌載量）在供消費者用食物中 被認為係可接受的。實際上，諸如FDA等管理機構已對食 物中所允許細菌載量制定限制。然而，極難以確定食物中 之細菌生長是否已使食物之細菌量改變為不可接受之量。 因不良操作、不恰當儲存及其他因素所致的未偵測細菌生 長可改變最初可安全食用之食物。在食物鏈的各個點，若 存在明確無誤之手段以確定食物已發生不可接受之細菌生 長，則將極其有益。 再進一步’若傷口之細菌污染未引起注意且未經治療， 則即使在相對較短時間内該污染亦可導致嚴重感染、疾患 及甚至死亡。時常地’細菌感染首先係藉由傷口部位周圍 存在發炎紅色皮膚來偵測。經常在患病患者内發生嚴重感 染時看到傷口皮膚發紅。 此等傷口之實例係彼等藉由使用插穿過皮膚並維持於其 中的中心靜脈導管、插管及有關醫療器件（下文稱為「導 管」）所產生者。正如人們所瞭解，一般在醫院環境中對 多種患者使用導管。該等導管可安全進入（例如）患者血管 並允許向患者安全投與流體及藥物或自機體去除流體。 所有傷口皆具有細菌感染之固有風險。除有意形成之傷 口（例如上述彼等）以外，易受感染之其他傷口包括擦傷、 燒傷、外科切口、注射部位及諸如此類。 舉例而言’導管插入機體中可造成嚴重併發症。特定而 146079.doc 201031435 言，當進入血管内腔之導管插入部位受到細菌微生物感染 時，與導管有關之血流感染（CR_BSI)係潛在危及生命的嚴 重併發症。習用的護理技術狀態現要求該等插入部位經作 為對抗此等感染之預防措施的傷口敷料覆蓋。 〇午多因素致使此等插入部位尤其易受細菌污染。特定而 吕’導管實質上損害了皮膚天然保護障壁，提供繞過機體 第一免疫線之直接途徑。此外，在插入宿主後’有助於細 Φ 菌黏附及生長的宿主蛋白快速覆蓋導管外表面。亦有證據 表明植入非生物材料本身可造成抗微生物免疫反應之局部 弱化’由此抑制對抗細菌生物膜形成之正常免疫反應。最 後’最需要導管插入術之患者經常缺乏免疫力且因此更易 受到細菌感染。 導管本身一般經由兩個一般途徑中之一者而通常受到微 生物感染，該等微生物損害導管插入部位周圍之天然菌 群。舉例而言’細菌可沿導管外表面污染導管，且認為該 φ 類型之感染經常發生於導管穿過皮膚的初始插入期間。導 管亦可在流體自經污染輸注溶液流入之其腔内區室中受到 污染。發現造成細菌性敗血病之最普遍的細菌來自插入部 ' 位周圍之外部菌群。 眾所周知，與導管有關之血流感染難以經由習用抗生素 療法來治療，其中相關死亡率範圍為12%至25°/。'與導管 有關之血流感染係見於導管之最頻發的嚴重併發症，其中 在所有導管放置中多達3°/。至7%發生感染，據估計在美國 醫院中該感染每年影響超過25 0,000名患者。此外，該等 146079.doc 201031435 感染併發症可延長住院時間，使得有必要對部分健康護理 人員進行主動干預，並導致每年所估計與起因於該等與導 管有關之感染之併發症相關的國内健康護理費用達到億 美元以上。 結合導管使用傷口覆蓋物（有時稱為「敷料」或「傷口 敷料」）較為習用但並不能完全消除潛在感染風險，如藉 由以上統計數字所證明。此等傷口敷料通常赴鄰導管注射 部位放置並接觸自該部位流出之流體。 再進步諸如燒傷、擦傷 '外科切口及諸如此類等其 他傷口特別易受感染。在醫院環境巾，由諸如㈣球菌屬 等抗生素抗性細菌所造成的感染係主要擔 憂及發病原因。 因此，人們需要用於摘測傷口中或傷口周圍之細菌生長 污染之方法及醫療H件及傷口覆蓋物，以便能恰好在感染 進展至其自身彳由皮膚發紅顯S之前容易地债測並指示微 生物之存在。 【發明内容】 在一個態樣中，本發明係關於聚合物指示膜，其包含一 或多個透明無色聚合物層及複數個？11指示部分，其中該等 pH扣示部分夾置於該聚合物層内或在兩個或更多個該等聚 合物層之間且另外該等pH指示部分在中性pH下使該聚合 物膜保持透明性及無色性，但當曝露於酸性pH下時其可將 顏色賦予該膜之至少一部分。 在另一態樣中’本發明提供「三明治（sandwich)」類型 146079.doc 201031435 , 之聚合物指示膜，其包含： a) 包含一或多個親水性銼離子滲透層之第一層； b) 包含一或多個疏水性不透水層之第二層；及 c) 位於該第一層與第二層之間之pH指示劑層。 在一些實施例中，聚合物指示膜用於偵測食物中細菌生 長之存在。在一些實施例中，聚合物指示膜用於偵測傷口 中或周圍細菌生長之存在。 ❹ 在一些實施例中，pH指示部分選自七甲氧基紅 (heptamethoxy red)及六甲氧基紅（hexameth〇xy red)或其組 合。該等指示劑尤其有用，此乃因當以偵測食物或體液之 pH變化之量使用時，其在中性？11下可保持聚合物指示膜 之透明及無色性質。然而，當pH變為酸性（歸因於細菌生 長副產物）時，指示膜之顏色將變為紅色。此允許即時確 定已發生細菌生長。 在另一態樣中提供製備聚合物指示膜之方法，該膜包含 • 第一親水性銼離子滲透透明層及第二疏水性不透水透明 層，該方法包含： a)選擇-或多個親水性經離子滲透層作為該聚合物膜 . 之第一層，其中該第一層具有前後表面； ’ b)選擇一或多個疏水性不透水層作為該聚合物膜之第 二層，其中該第二層具有前後表面； c) 將pH指示劑層施加至該第二層之一個表面之至少一 部分；及 d) 使該等第一與笛-藤接人— . 兴第一層接合在一起以使該pH指示劑層 146079.doc 201031435 位於該等第一與第二層之間，其中該pH指示劑層包 含六甲氧基紅及/或七曱氧基紅或其衍生物。 本發明之其他實施例進一步闡述於以下實施方式中。 【實施方式】 在本申請案通篇中’本文提及與化合物、組合物及方法 有關之各種實施例。所述各種實施例意欲提供多種閱釋性 實例且不應理解為替代物質之說明。相反，應注意，本文 所提供各種實施例之說明可能具有重疊範圍。本文所論述 之實施例僅為闡釋目的且不意欲限制本發明之範圍。 定義 本文所用某些術語可具有以下定義含毳。除非上下文另 外明確指出，否則說明書及申請專利範圍中所用單數形式 「一（a, an)」及「該（the)」包括單數及複數個指示物。 術包含」意指化合物及方法包括所述元素，但不排 除其他元素。「基本上由…組成」當用來定義組合物及方 法時㈣指排除任何對於化合物或方法有重要意義之其他 元素 由…組成」將意指排除對所主張化合物及主要方 法乂驟而口多於微量元素之其他成份。藉由該等過渡術語 之每者所定義實施例皆在本發明之範圍内。因此，意欲 該等方法及組合物可包括其他步驟及組份（包含）或另外包 =重要的其他步驟及化合物（基本上由其組成）或另外僅 思才曰所述方法步驟或化合物（由其組成）。 匕術 I合物指不膜」係指包含納入其中的一或多個pH 劑部刀之聚合物膜，其能夠藉由可見顏色變化來指示 146079.doc 201031435 閾值量細菌副產物之存在。在一些實施例中，聚合物指示 膜包含親水性鋥離子滲透層及疏水性不透水層。在一些實

施例中，親水性銼離子滲透層含有複數個包埋入其中的pH 指示劑部分n實施例中’仲指示劑部分視情況藉由 使用黏合劑定位於疏水性不透水層與親水性銼離子滲透層 之間。 中性pH值為7.0。本文所用術語「中性pH」亦包括約5至 7以下之低酸性pH及7以上至高達約8之低鹼性pH。 本文所用術語「酸性」係指通常自細菌生長副產物所產 生酸性pH範圍。此等酸性pH範圍通常為丨以上至約5且， 較佳地，pH範圍為2至約5。強酸pH低於2.0。 術語「透明層」係指聚合物層，其可充分透過可見光而 使得觀察者可容易地透過該層觀看。較佳地，透明層係無 色的（如下文術語所定義）。 術語「疏水性不透水層」係指透明聚合物層，其中該聚 合物具有疏水性且不允許水、水蒸氣、細菌或質子（鋥離 子）容易地穿入或穿透該層。尤佳疏水性不透水層係限定 為食物級及/或醫療級聚合物之彼等。在一些實施例中， 疏水性不透水聚合物係聚乙烯（PE)。在一些實施例中，該 聚合物包括（但不限於）聚乙烯醇、聚對苯二甲酸乙二醋、 聚（二氟亞乙烯）、聚（氣乙烯）、聚（二氣亞乙烯）、聚丙稀、 苯氧基樹脂、丁二烯/苯乙烯共聚物、丁二烯/曱基苯乙稀 共聚物、聚（曱基）丙稀酸酯、丁二烯/丙烯腈共聚物、乙稀/ 丙烯共聚物、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚（氧基_2,6_二曱 146079.doc -9- 201031435 基-1，4·伸苯基）、聚（氧基羰基氧基-1，4-伸苯基亞異丙基-1，4-伸苯基）、丙烯腈苯乙烯共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯/ 丁二烯共聚物、丙烯腈/苯乙烯/ 丁二烯共聚物、聚-1-乙烯 基萘、聚乙烯基苯基酮、聚-對-二甲笨十二烷二酸酯、聚_ 四亞甲基辛晞二醯胺（poly-tetramethylene oetenediamide)、 聚-四亞甲基對苯二曱酸酯（p〇ly_tetramethylene terephthalene)、 聚-三亞甲基-3，3'-二苯甲酸酯、聚-對苯二甲酸酐、聚_4-甲 基-二胺、聚碳酸伸乙稀酯、聚月桂酸伸乙烯酯、聚乙酸 異丙稀酯、聚烯丙苯、聚乙烯基丁醚、聚甲酸乙烯酯、聚 乙稀基本基趟、聚降冰片二稀（polynorbornadine)、聚碳酸 酯、疏水性聚酯及聚胺基甲酸酯或其混合物。 術語「障壁膜」與「疏水性不透水層」同義且在本文中 有時與傷口敷料上方之聚合物層配合使用以防止水或水蒸 氣或細菌自環境穿透該層並接觸傷口部位。 術語「親水性經離子滲透層」（在本文中有時稱作「親 水性鋥離子透過層」）係指透明聚合物層，其中該聚合物 具有親水性且允許水、水蒸氣 '氣體及質子（鍟離子）擴散 至该聚合物層中或擴散穿過該聚合物層，此可造成經離子 濃度增加及pH降低。質子滲透可藉由許多措施來確定但最 容易藉由使用pH指示劑來量測，pH指示劑藉由顏色變化 來偵測充足量質子之存在。親水性經離子滲透透明層之實 例包括若干具有高水蒸氣穿透率之市售材料，例如聚醚嵌 段醯胺共聚物（例如，Pebax⑧）^較佳親水性銼離子滲透聚 δ物層係限定為食物級及/或醫療級聚合物之彼等。在一 146079.doc •10· 201031435 些實施例中，親水性鋥離子滲透無色透明層包含選自由以 下組成之群之聚合物.聚鍵巍段酿胺（例如，Pebax®); (聚）甲基丙烯酸羥乙基酯；（聚）甲基丙烯酸羥丙基酯；（聚） 甲基丙稀酸甘油酯；甲基丙稀酸經乙基酯、甲基丙稀酸經 丙基酯或甲基丙烯酸甘油酯與甲基丙晞酸、胺基丙稀酸酯 及胺基甲基丙稀酸S旨之共聚物；（聚）乙烯基n比洛咬酮； (聚）乙烯基吡啶；極性聚醯胺；甲基纖維素；羥丙基纖維 素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；乙基羥乙基纖維

W 素；羧曱基纖維素；乙酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；乙酸 丙酸纖維素；頌酸纖維素；聚乙酸乙稀酯；聚乙稀醇；聚 乙酸乙烯酯與聚乙烯醇之共聚物；乙酸乙烯酯與氣乙稀之 髮基修飾共聚物；聚醋；含有至少約1 0重量％聚氧化乙烯 之聚胺基甲酸酯，苯乙烯/甲基丙稀酸/甲基丙稀酸經乙基 酯共聚物；苯乙稀/甲基丙稀酸/曱基丙稀酸經丙基酯共聚 物；曱基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸乙 • 酯/苯乙烯/曱基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸乙酯/曱基丙烯 酸甲酯/苯乙烯/甲基丙烯酸共聚物；聚四氟乙烯及親水性 纖維素共聚物。 術語「可通透膜」與上文所定義「親水性錘離子滲透透 明層」同義且有時用來描述（例如）在導管插入部位覆蓋導 管之傷口敷料或鞘之聚合物層，導管與該部位之體液接 觸。透過氣體尤其包括（但不限於）氧、二氧化碳、一氧化 碳、硫化氫、氫、二氧化硫及氨。可通透膜之通透性使得 其允許充足濃度的改變pH之氣體擴散至該聚合物層中或擴 146079.doc 201031435 散穿過該聚合物層以便充分地改變pH並與指示劑產生目視 比色反應。在-些實施例中，可通透膜包含—或多個上?述 親水性經離子滲透透明層。 術語「接合」係指藉由習用技術將兩個或更多個單獨層 黏附成單一膜來形成單一聚合物膜。 術語「無色」係㈣缺乏充足顏色而以目視方式或藉由 儀錶認為透明且清澈。當以目視方式進行評價時，術語 無色」並非意指無任何顏色，而是，該顏色以目視方式 不可偵測或偵測程度最低使得觀察者看到清激膜。 術語「有色」係指顏色;i以使得可藉由目視觀察读測到 顏色。 術語「細菌副產物之閾值量」係指細菌所產生副產物之 1使得pH變化足以使指示劑顏色自無色變化至有色。較佳 地，細菌副產物之閾值量係當在食物上或在傷口或導管插 入部位處存在時在該量或低於該量下將引起擔憂的最小量 細菌生長所產生量。 術語「指示劑」係指能夠隨當產生閾值量細菌副產物時 所造成pH變化而改變顏色之物質。在一個實施例中，指示 劑係PH指示劑。此等pH指示劑在本文中有時稱為「指 不部分」。細菌副產物包括（但不限於）氣態二氧化碳、硫 化氫、二氧化硫、氫、銨、乳酸鹽及其混合物。該等副產 物與水分之混合物可形成諸如碳酸、硫酸、氫氧化銨、乳 酸或其混合物等酸。當生成充足量之酸時，該指示劑產生 無色至有色之變化，即使未經訓練之觀察者亦可容易地識 146079.doc 201031435 別該變化。

pH指示劑之實例包括二曱苯酚藍（對-二甲苯酚磺酞）、 溴甲酚紫（5',5"-二溴-鄰-甲酚磺酞）、溴曱酚綠（四溴-間-曱 酚磺酞）、甲酚紅（鄰-甲酚磺酞）、酚酞、溴百里酚藍（3’,3”_ 二溴百里酚磺酞）、對-萘酚苯甲醇（4-[α-(4-羥基-1-萘基）亞 苄基]-1(4Η)-萘酮）、中性紅（3-胺基-7-二甲基胺基-2-甲基 吩嗪氣化物）、六甲氧基紅及七曱氧基紅及其組合。在較 佳實施例中，pH指示劑係六甲氧基紅及/或七甲氧基紅或 其衍生物》 本文所用術語「細菌」係指無論來源可存在於食物或傷 口部位中且可另外具有潛在健康危害之任何細菌。藉由本 文所提供聚合物指示膜可偵測之細菌包括金黃色葡萄球菌 、表皮葡萄球菌（SVap/zy/ococcw·? epWermz’i/z··?)、和緩鍵球菌（(SVre/Piococcws 、血鍵球菌 {Streptococcus sanguis)、原腸球菌(五《ierococcws /aec/ww)、 大陽桿菌（Escherichia co/z·)、陰溝腸桿菌 cloacae)、產氣腸桿菌aerogewe·?)、糞腸球菌 (jEwierococcwi /aeca/b)、綠膿假單胞菌 aerMg/woM)、肺炎克雷伯氏菌（Α7β6·5/β//α 、沙 門氏菌、白色念珠菌（CawdzWa a/Mcaws)、革 蘭氏陰性桿菌（gram negative bacilli)或其組合。 術語「導管」包括任何及所有已知導管，其刺穿皮膚並 用於將流體、醫藥等遞送至機體中、有助於消除來自機體 之流體及/或用於診斷目的。此等導管包括中心靜脈導 146079.doc -13 - 201031435 管、診斷導管、引流導管及諸如此類。在術語「導管」内 亦包括為藉由刺透皮膚插入機體中用於遞送或去除流體的 習用習知管子之插管。插管通常與允許刺穿機體之套管針 聯用。 術語「食物腐敗」係指諸如細菌等微生物在食物上生 長。本文所用酸敗係組織或肉之細胞基質經由蛋白質變性 過程之分解及蛋白質（酶）釋放至組織之胞外空間，酸敗藉 由本發明不能偵測。 聚合物指示膜 〇 本發明知_供聚合物指不膜’其包含一或多個透明無色聚 合物層及複數個pH指示部分，其中該等pH指示部分夾置 於該聚合物層内或在一或多個該等聚合物層之間且另外該 等pH指示部分在中性pH下使該無色聚合物膜保持透明 性，但當曝露於酸性pH下時其可將顏色賦予該膜之至少一 部分。 在一些實施例中，聚合物指示膜用於偵測食物中細菌生 長之存在。在-些實施例中，聚合物指示膜用於债測傷〇參 或導管插入部位令或周圍之細菌生長。具體而言，本發明 之:或多個實施例提供聚合物指示膜’其在不存在閾值量. 細菌生長時為無色且當細菌生長超出此閾值時為有色，二 :可藉由改變指示膜顏色的細菌生長副產物之生成來確 定。 在另一態樣中，本發明提供以目視方式偵測細菌生長之 聚合Μ示膜’該聚合物指示膜包含親水性經離子渗透聚 146079.doc -14- 201031435 合物層及複數個選自七曱氧基紅及六曱氧基紅或其組合的 PH指示部分’纟中該等pH指示部分炎置於該聚合物層 内。該等聚合物指示膜可應用於需要監測細菌生長之情形 中，例如應用於食物或醫療環境中。 七甲氧基紅係指下式（I)之化學品2,4,6,2,，4，,2”，4"_七甲氧 基三-苯甲醇及其衍生物，該等衍生物不改變該化合物偵 測pH變化之能力。六曱氧基紅係指下式（π)之化學品 2’4,2’,4’，2"，4"_六甲氧基三苯曱醇及其射物，該等衍生物

不改變該化合物偵測pH變化之能力。 七甲氧基紅展示介於大約pH 7與pH 5之間之動態範圍， 且六甲氧基紅展示介於大約pH 4.5與pH 2.6之間之動態範 圍。當曝露於充足量之酸下以使pH降低至達成顏色變化所 需之量時’二者皆展示目視可察覺的自無色至有色（紅色/ 紫紅色）之顏色變化。涵蓋六甲氧基紅或七甲氧基紅之衍 生物包括用CrC3烷氧基取代一或多個甲氧基，前提條件 為此取代不改變化合物偵測pH變化之能力。 在一些實施例中，pH指示部分與細菌副產物及其所產生 146079.doc 15- 201031435 酸呈氣體及流體二者連通β 在一些實施例中，pH指示部分夾置於聚合物膜内且通常 夾置於聚合物膜之親水性銼離子滲透層内般夾置方法 包括彼等闡述於美國專利第5,629,36〇中者。pH指示部分 亦可夾置於親水性銼離子滲透層中之孔内。亦可將適宜添 加劑（例如矽藻土（DE)、Ti〇2&si〇2或其組合）添加至該層 中來生成此等孔。在一些實施例中，矽藻土之量為高達約 10°/〇 w/w。在一些實施例中，其係約4% w/w。在一些實施 例中，其係約3% w/w。各孔亦可藉由雷射鑽孔來產生。重 量百分數係以添加劑之重量相對於親水性鋥離子滲透層之 重量來計。 聚合物指示膜中之PH指示部分係以有效偵測顏色變化並 由此證明pH變化之量應用。本文所用術語「偵測」表示藉 由具有普通視力之人眼可見之顏色變化。亦可使用儀錶。 在親水性經離子滲透層中包埋入pH指示部分中的一些實施 例中’ pH指示部分係以相對於該層之重量的約〇 〇1 % w/w 至約10°/。w/w之量應用。在一些實施例，pH指示部分係以 約1% w/w至約3% w/w之量應用。 在其他實施例中提供「三明治」類型之聚合物指示膜， 其包含： a) 包含一或多個親水性鍟離子滲透層之第一層； b) 包含一或多個疏水性不透水層之第二層；及 e)位於5玄第一層與該第二層之間之pH指示劑層。 在一些實施例中，pH指示劑層包含充足量pH指示劑部 146079.doc 16· 201031435 分以提供在與細菌生長副產物接觸後該聚合物PH指示膜之 至少一部分之可見顏色變化。 在一些實施例中，pH指示劑層之厚度為2〇〇埃至5微米。 在-些實施例中’聚合物指示膜另外包含位於該第一疏 水性不透水層與該pH指示劑層之間之黏合劑層。 1 黏合劑層可為適於將pH指示劑黏附於其表面之任何黏合 劑’以使得阳指示劑在黏合劑上形成單獨層。較佳地，： 合劑在乾燥時無毒（更佳食物級安全）且具㈣ PH’例如不顯著高於所施加_旨示劑之pKa的pH，以使得 :不干擾PH指示劑在細菌生長存在下改變顏色之能力。在 -些實施例中’當聚合物指示劑制於醫療應㈣，黏合 劑係醫療級黏合劑。在一些實施例中，黏合劑係滿足： FDA提出用於食物接觸及/或食物添加劑之所有標準的黏人 劑。在-些實施例中，所用黏合劑之量應使所得聚合物膜 在中性pH下保持無色透明性質。 ❹ 圖1繪示「三明治」類型之本發明聚合物指示膜之實 例。具體而言，聚合物指示膜1包含外障壁層聚合物3,其 係疏水性不透水聚合物，如本文所述。外層3包含第一及 第一表面，分別為33及扑。在一個實施例中，將黏合劑層 5施加至外障壁層3之第二表面扑。黏合劑層$之施加可以 業内已知的任何方式來實施且施加此層之具體手段並非本 發明之部分。在一個實施例中，黏合劑層5可藉由將黏 合劑溶劑系統噴射至第二表㈣上來施加。在另一實施例 中’黏合劑層5可藉由溶劑洗注來施加，其中將黏合劑溶 146079.doc 17- 201031435 ❹ 液及溶劑施加至表面3b(面朝上）並使用習用塗佈器將均勾 厚度之該溶液攤鋪於該表面上，之後使該溶劑部分或完全 乾燥。以與黏合劑層5之方式相同之方式施加指示劑層7, 但各層可以相同或不同的方式施加。舉例而言，指示劑層 7可藉由溶㈣注來施加且黏合劑層5可藉由喷射來施加。 隨後將内或内側障壁層9黏附至指示劑層7以形成内聚性層 壓聚合物指示膜！。本文所用「内聚性」意指以目視方式 層塵聚合物層狀膜將不易於分離且被視為單一膜。此等聚 合物指f膜可藉由以下所詳細㈣之方法來製備。應瞭 解術》。内」及外」僅用來區分兩個層。在一個實施 例中，「内」層可眺鄰諸如生肉等食品放置以使來自該肉 之流體接觸該膜之親水性㈣子滲透層而「外」層 該肉之環境介接且由於外層係不透水層，故其可阻^水穿 透該膜。在另一實施例中，例如當用作導管鞘時，「外」 層可與導管表面介接，而「内層」將與體液介接。 在個實施例中，pH指示劑選自由六甲氧基紅及七 基紅及其組合組成之群。 PH指示部分侦測與細菌生長副產物相關之阳變化 等副產物尤其包括氣態二氧化碳 '硫化氫、二氧化石户Λ 氫、錢、乳酸鹽及其混合物。副產物與水分之現合物^ 成諸如碳酸、硫酸、氫氧化銨、乳酸或其混合物等/ 與指示劑反應以產生顏色變化。術語「副產物」、 菌時係指因大量細菌種群之自然生長而自細菌排出之： 體。此等氣體可呈蒸氣狀態或可與水組合或經水解以形2 146079.doc -18- 201031435 諸如硫酸、碳酸、硫化氫等酸或其他氣態或水蒸氣狀態， 其隨著氣體蒸氣或水蒸氣組合之濃度的增加可降低當時環 境之pH。 在一些實施例中，該酸係自細菌生成或藉由細菌副產物 與水反應來形成，該細菌副產物選自由二氧化碳及二氧化 硫組成之群。 本發明涵蓋除細菌以外亦可藉由封裝材料偵測之微生物 尤其包括病毒及真菌微生物。在食物中之生長可藉由本文 所述方法來偵測之細菌包括（但不限於）芽孢桿菌屬 、布魯氏菌屬（5rwce//a)、弯曲桿菌屬 {Campylobacter) ' ^ ϋ /¾ {Clostridium) ' A ^ # ϋ、單核 細胞增生李斯弍氏菌mcmoc少iogewei)、沙門氏 菌、鏈球菌屬、假單胞菌屬、葡萄球菌屬、志賀桿菌屬 ?/?/?·)、孤菌屬（mr/o *?/?/?·)、耶爾森氏菌屬 (rem’Wot ίρρ.)、大腸桿菌或孢子形成菌及已知涉及食物污 染的其他食源性病原菌或此等微生物之混合物。已將特定 菌株鑒定為與新鮮蔬菜相關。舉例而言，大腸桿菌 0157 :Η7 與預封裝波菜相關：「Investigation of an Escheria coli 0157:H7 Outbreak Associated with Dole Pre-Packaged Spinach」，California Food Emergency Response Team Final Report，2007年3月21日（得自加利福尼亞衛生 服務部食品藥物管理署（California Department of Health Services, Food and Drug Branch), P.O. Box 99743 5, MS 7602, Sacramento, CA 95899-7435及亦得自美國食品藥物 146079.doc -19- 201031435 g’ 理局（U.S. Food and Drug Administration)，San Francisco District, 1431 Harbor Bay Parkway, Alameda，CA 94502)。 對食物腐敗之改造 本發明聚合物指示膜可用於食物上或用於放置有食物之 袋或容器中以偵測細菌代謝副產物之存在。 因此，在本發明之另一態樣中提供含有本發明聚合物指 不膜之食物儲存容器。在一些實施例中食物儲存容器係可 密封袋。在其他實施例中食物儲存容器係儲存液體之罐或 瓶。 在一些實施例中，聚合物指示膜係經壓層的。在本發明 之該態樣中，彼等熟習此項技術者易於辨識且極為熟知製 造層壓膜之-般方法。一般技術者可容易地修改本發明說 明書之教示以製造包括許多層之壓層，該等壓層將涵蓋於 本發明之範圍内。

在-些實施财提供撓性包裝，其包含疏水性不透水外 層、指示劑層及親水性經離子透水㈣，其中該指示劑層 係如本文所述。在-些實施例中，外層包含_或多個如本 文所述疏水性不透水層。在—些實施例中，聚合物指示膜 之疏水性不透水外層可抵制諸如m、水分或其他 元素等環境及周圍氣態化合物通過。 在-些實施例中提供pH指示膜或撓性包裝，纟包含疏水 性不透水外層及微生物副產物及其酸可透過之親水性内 層’其中複數個選自七甲氧基紅及六甲氧基紅或其組合的 PH指示部分夾持於該等外層與内層之間且其中該等阳 146079.doc -20- 201031435 才θ不σ卩为夾置於聚合物内或黏附至黏合劑該等pH指示部 分及視情況黏合劑位於該等外層與内層之間。 在一些貫施例中，微生物副產物可透過内層，但分子量 為約200道爾頓或以上之分子不可透過。適宜内障壁層包 括聚合物膜，例如見於TegadermTM (3M，St. Paul Minn )中 之彼等。在一些實施例中，内障壁層包含一或多個本文所 述親水性經離子渗透層。 在一些實施例中，外層包含本文所述疏水性不透水層。 在一些實施例中，黏合劑層存在於外障壁層之一個表面上 且聚合物指示劑固定在黏合劑表面上。在其他態樣中，黏 合劑係透明的無色（在所用量下）食品安全黏合劑。適宜黏 合劑包括Elmer喷射黏合劑。 適且外層包括聚乙烯膜，例如，Glad@包裝或SaranTM包 裝。 適宜外層包括聚胺基甲酸酯膜及諸如用於TegadermTM中 之彼等膜。 在-些實施例中’聚合物指示膜或撓性包裝已納入諸如 條形碼或RFID(射頻識別）標籤等機器可辨識編碼、與該等 編碼黏附或在其上印刷有該等編碼。 食物或食品係指包括固體及液體在内的任何可食用物 質，例如肉、魚、蔬菜、奶、奶產品（例如酸奶、鬆軟乾 酪、冰淇淋等）、水果及諸如此類。較佳地，與本發明聚 合物指示劑組合使用的食物係當受到微生物污染時提供來 自食物或微生物的可偵測副產物之彼等，可偵測副產物以 146079.doc -21 - 201031435 可 <貞測方式改變食物之pH。 作為黏合劑層之替代，可使用許多種不同的塗佈技術將 pH指示劑澆注至疏水性不透水層及/或親水性銼離子滲透 層上’該等塗佈技術包括：氣刀塗佈、幕塗、間隙式塗佈 (輥式刀、地毯刀、浮刀等）、凹板塗佈（雕刻輥、平板雕刻 輥>)、浸沒（浸入）塗佈、線棒（mayer bar)(絲棒（meyer bar)、 計量杆、繞線棒）、逆轉輥塗佈（L形頭、壓式進料（nip_ fed)、盤式進料（pan_fe(j))、旋轉篩或狹縫模具（狹縫、擠 出）。可選擇用來產生該膜之塗佈技術之選擇部分由所得 膜之所期望特徵（即’膜厚度）來決定。諸如黏度、表面張 力、乾燥速度、製造成本等其他因素亦可影響可選擇用來 產生該膜之塗佈技術之選擇。 在一些實施例中’ pH指示部分作為單獨層位於親水性鋥 離子滲透層與疏水性不透水層之間。在該等實施例之一些 態樣中’ pH指示部分之層（例如）以警告（切勿食用）形式僅 位於該膜之一部分上’警告可藉由pH變化來產生。 就商業實用性而言，若將2至5密耳濕膜厚度及較佳4〇 密耳濕膜厚度的黏合劑溶液施加至聚乙烯膜，則可應用絲 棒塗佈技術。 本發明提供聚合物指示膜與撓性pH指示包裝之多種構 造。在一個實施例中，封裝材料可呈膜卷形式，該膜可自 紙板盒分配，該紙板盒具有切削刃頂且可分配各種長度之 薄片，用於覆蓋某些產品。在其他實施例中，自具有熱密 封陡之大型輥分配封裝材料。在其他實施例中，封裝材料 146079.doc -22- 201031435 係呈具有可再密封側面或頂部之容器或「套袋（baggie)」 形式且用於儲存某些食品。封裝材料之另一構造（包含聚 合物指示劑之條或聚合物片或卡片）係插入該容器中。 就食物腐敗而言，所提供指示劑之用途係基於細菌代謝 副產物之存在會引起pH變化的原理。多種來源可引BpH 變化，包括：含有影響pH之電解質、離子及分子之氣體、 液體，例如乳酸、檸檬酸及氨。由於pH之定義為氫離子濃 ❿ 度之負對數，用來表示溶液之酸度或鹼度，故達成該離子 濃度變化之部分係可偵測的。 本發明之一些實施例係關於封裝食品中污染性細菌生長 副產物之偵測法，用來提供該封裝儲存期間可能發生之微 生物生長之早期警告。該等食品屬於通常稱作低酸性食物 之群内，包含肉、家禽、乳品、海產食物及諸如此類。該 等低酸性食物具有近中性或pH 7或介於pH 7 4與6 2之間之 固有PH。已知屬於稱作中酸性食物種類的食物係湯及麵 Ο 食，且具有4.5至5·〇的固有ph。已知屬於稱作酸性食物種 類之内的食物係具有介於3.7與4 5間之固有？11的水果及蔬 菜。已知屬於稱作高酸性食物種類之内的食物包括具有介 於2.3與3.7間之固有pH的檸檬及醃潰產品。在某些實施例 中，當食物的固有較低pH值造成與封裝材料之pH指示劑 反應並發出假陽性結果之信號時，在本發明某些實施例使 用的適用食品封裝内除了彼等在低酸性範圍内之食品外， 不可以包括具有較強酸性特徵之食品。 由於六甲氧基紅及七甲氧基紅具有顯著不同的pKa(其在 146079.doc -23· 201031435 不同的pH下改變顏色），故熟習此項技術者均熟知，可依 據健存在本發明聚合物指示劑包裝内的食物酸度選擇適宜 指示劑。 因此，在一些實施例中提供方法，其用於偵測食物是否 被細菌生長腐壞或污染而使得該食物不可食用，該方法包 含： a)毗鄰聚合物指示膜或pH指示包裝放置該食物之一部 b)偵測聚合物指示膜或pH指示包裝是否存在色度變❹ 化；及 c)使聚合物指示劑或p Η指示包裝是否存在色度變化鱼 食物是否可食用相關聯。 對醫療器件之改造

裝之顏色變化來彳貞測

〇 0，十、入Γ,丨堞取合物指示劑。 在一個實施例中，傷口敷料 合以阻止該等指示劑自該敷料浸出 在一個實施例中，將指示劑包埋 敷料包含指示劑，其與該敷料締 入傷口敷料中以使得指 146079.doc 24- 201031435 示劑不會自傷口敷料浸出。舉例而言，指示劑可定位為夾 持於親水性經離子渗透聚合物層與疏水性不透水聚合物層 間之層。 皮膚係人體的最大器官。皮純行的主要功能之一在於 藉由用作機體「外側」與「内側」間之障壁及/或過遽器 來保護機體「内側」免受外界環境影響。皮膚亦具有其他 功能，例如調節機體溫度及允許排泄一些所選機體廢物及 毒素。 酸/鹼平衡對於代謝健康而言極為重要且在人體生理學 中起著極為重要的作用。酸及驗之量測係藉由測定為氮離 子濃度之反對數的pH值來實施。pH標度或範圍係介於〇與 14之間，其中7係中性。酸的範圍係介於pH 0至小於pH 7 之間且鹼係高於pH 7至pH 14。？11 7定義為中性-既非酸性 亦非鹼性。弱酸係介於pH 5.5與小於pH 7之間且弱鹼係介 於高於pH 7與pH 8.5之間。 φ 多種内源性因素影響人類皮膚pH，例如水分、汗濃度、 皮脂、遺傳素質及年齡。皮膚含有毛孔，其係有助於保持 皮膚健康的脂腺與汗腺（皮脂與出汗）之組合。皮膚分泌物 係汗或皮脂分泌所致。在青少年中，經常存在由性激素刺 激所致的皮脂油分泌量升高。一般而言，皮膚毛孔之油及 汗的正常分泌可維持大約pH 5.5的微酸性條件。正常健康 表面皮膚之pH係介於pH 4.5與pH 6之間。一些研究者已報 導正常健康皮膚之pH低達pH 4且高達pH 6。因此，文獻列 出了正常健康皮膚之主要pH值範圍。 146079.doc •25- 201031435 皮膚用作機體之保護外層且有時稱作「酸性外層」。皮 膚係對抗細菌之第一防禦機制，此乃因酸性皮膚條件提供 細菌生長之不利環境。該酸性防禦隨年齡而改變。通常新 生兒具有較接近中性（pH 7)之皮膚pH，其快速變為微酸性 以保護皮膚免受細菌生長之影響。在十八九歲及二十歲出 頭時酸性外層已充分發育並提供甚至更佳i更強的對抗潛 在有害的外界環境因素之酸性防禦。隨著老年的開始，人 類皮膚之pH可變得更加中性且更易受細菌生長影響。 已對不同種族及性別進行皮膚阳值差異之評價。男性盘 女性之間尚未報導顯著差異，但發現女性具有略低於男性 的皮膚PH。發現非洲裔美國人之角質層（表面層）之酸性略 高於年齡與其對應之高加索美國人。自機體上一個部位至 另一部位表面皮膚pH變化較小。 本發明提供包含本文所述聚合物指示模之傷口敷料，其 可在皮膚pH下使用並提供顏色變化，例如無色至有色之轉 變’此使得易於目視偵測微生物污染。 在一個實施例中提供傷口敷料，其包含： a)具有頂部表面及底部表面之聚合物膜，該底部表面 面向易受細菌污染之傷口部位，該膜包含親水性鋰 離子滲透層、複數個指示細菌生長副產物存在的阳 指示部分，料部分與親水㈣離子渗透層締合或 包埋入其内且該等部分自不存在間值量細菌副產物 時之無色變化至存在閾值量細菌副產物時之有色；及 b)批鄰該聚合物膜之頂部表面的疏水性不透水層。 146079.doc -26· 201031435 在另一實施例中，指示部分係pH指示劑且較佳為六甲氧 基紅或七甲氧基紅’更佳為六甲氧基紅。 貫細*例中’藉由在親水性叙離子透水層上形成單 獨層來使彳a示部分與該聚合物膜締合。 在另一實施例中，藉由將指示部分包埋入該親水性銼離 子透水層以使該等指示部分與該層締合從而使該等部分不 能自其浸出。 在一個實施例中，PH指示部分與親水性錘離子透水層共 價結合。 、 pH指示部分可藉由在適於形成所期望鍵結之反應條件下 使pH#曰示劑上或引導至該等指示劑上之官能團與存在於親 水性鋰離子可通透膜上的互補官能團偶合來共價鏈接至 (例如）該膜。pH指示劑亦可經合成修飾以顯示所期望官能 團用於偶合至諸如醛或醯基等聚合物。同樣，聚合物表面 亦可經修飾以呈現所期望官能團用於偶合至？11指示劑。另 • 一方法可係隔離聚合物膜基質内之pH指示劑部分，而仍使 pH指示劑之官能團保持完好。 在一些實施例中提供傷口敷料，其包含： a) 包含一或多個親水性銼離子滲透層之内層； b) 包含一或多個疏水性不透水層之外層；及 e)位於該内層與外層之間之pH指示劑層。 本文所提供傷口敷料之用途包括毗鄰易受細菌污染之傷 口部位放置以使得其中親水性銼離子透水層能夠接觸體 液。 146079.doc •27· 201031435 易又微生物巧染之傷口部位包括皮膚傷口、擦傷、燒 傷、開口、外科切口部位、刺穿部位及導管插入部位，導 管插入部位含有（例如）中心靜脈導管或用於插人動脈或靜 脈内腔中的其他導管。 在個實施例中提供该測易受細菌污染部位處污染性細 菌存在之方法’其包含用本文所揭示傷口敷料覆蓋該部位 並監測該敷料之顏色變化。 藉由經驗數據，可使受控條件下某些細菌之生長與？1^相 關聯以使纟文所述傷口敷料可經校準用於不同靈敏度（例 如，於較早時期展示色度變化）或不同類型之細菌。 傷口敷料之實例展示於圖2及3中，其在障壁膜114與視 情況可通透膜118之間具有指示劑層12〇。圍繞障壁膜ιΐ4 周圍k供黏s劑1 16。視情況，傷口敷料組份亦可封裝在 片狀襯墊102與11〇之間以幫助其施加至皮膚。 在一個實例中，障壁膜114係用作對外側環境之障壁的 透明疏水性聚合物障壁膜。障壁膜114可阻止水、水蒸氣 及/或細菌生長自環境滲透至傷口或導管插入部位。障壁 膜114允許水蒸氣及氧自傷口敷料或導管插入部位下被動 擴散至環境。障壁膜114另外允許氧自環境穿過障壁膜被 動擴散至皮膚並在皮膚表面及傷口或導管插入部位形成潮 濕環境而限制水蒸氣自下層組織損失。 障壁膜114包括黏合劑116，其用來接觸皮膚並形成大體 上沿障壁膜114邊界黏附之周邊的牢固接合。黏合劑116係 /σ障壁膜114之周圍/邊界之醫療級黏合劑並防止傷口敷料 146079.doc •28· 201031435 自皮膚移開或不經意地自皮膚移除。 可通透膜118係在障壁膜114下方（即，更接近傷口或導 管插入部位或皮膚）且在一個實例中係透明親水性聚合物 膜。可通透膜118並不完全延伸至障壁膜114邊緣而是藉由 所用黏合劑116固定在適當位置以使傷口敷料及指示劑緊 固至皮膚。在一個實例中，氣體、水蒸氣及溶解於水蒸氣 中之氣體可透過可通透膜118。在又一實例中，尤其包括 參 氧、二氧化碳、—氧化碳、硫化氫、A、二氧化硫、乳酸 及氨在内的氣體可透過可通透膜118 ’以使得可最終擴散 穿過聚合物組合物之氣體之濃度足以產生藉助障壁膜ιΐ4 容易觀察到的與指示劑層12〇之目視比色反應，藉此警示 使用者（例如主治醫療保健專業人員）在導管插入部位處之 傷口敷料下方存在潛在有害的細菌生長。 本文所揭示傷口敷料中之聚合物可包含大量具有與其締 σ之極性基®之單體以使總聚合物組合物具有親水性。較 • 佳地，聚合物組合物包括含有（例如）羥基、酯基、醯胺 基、胺基甲酸酯基或羧酸酯基之單體。儘管不受理論限 制，但吾人相信納入極性基團可使水更易於透過聚合物並 因此將命解虱體帶入含於兩層膜内之指示劑附近並激發可 見顏色變化反應。 '膜。4及11 8可經化學’物理官能化(例如，以包括具有不 同月架之不同官能交換基團）以允許選擇性控制穿過該膜 (例如’以允許特定分子通過及/或允許分子以特定方向（例 如，遠離或朝向傷口部位）通過）。 146079.doc -29- 201031435 傷口敷料可以各種方式封裝且在一個實施例中係以類似 於購自3M Health Care公司，st. Paul，Minn商標名為

Tegaderm™之敷料裝置封裝。視情況，障壁膜114、指示 劑層120及可通透膜118可封裝在片狀襯墊1〇2與u〇之間以 幫助傷口敷料及指示劑施加至留置中心靜脈或其他導管部 位上方的皮膚表面。 在一個實例中’片狀襯墊102係位於障壁膜114之障壁侧 或頂部側之薄卡片的剛性薄片，其中在各端豆有「翼 104。片狀襯墊102可包括預切割窗106以使得窗1〇6可經剥 離以曝露下面的障壁膜114，從而保留懸浮於片狀襯墊1〇2 框架上的障壁膜114、指示劑層120及可通透膜118，此有 助於精確放置該膜並降低起皺。因此，可在剝離並移除窗 1〇6後即將膜施加至皮膚並允許藉助兩個透明膜114及U8 及指示劑層120觀察導管插入部位。片狀襯墊1〇2亦可沿片 狀襯墊102邊界之一側包括切口 1 〇8以允許在將傷口敷料牢 牢施加至導管插入部位之皮膚後剝離該邊界。 在又一實例中，片狀襯墊110係偶合至毗鄰可通透膜118 之黏合劑116之離型紙印刷片。片狀襯墊110亦可具有延伸 超出片狀襯墊102之翼104之翼112以幫助施加至皮膚。恰 好在移除片狀襯墊102之窗106後移除片狀襯墊110，並將 傷口敷料施加至導管部位上方之皮膚。 應瞭解，接觸皮膚的敷料之元件（包括（但不限於）障壁 膜、黏合劑及可通透膜）係由醫療級材料構成且在一個實 例中滿足長期皮膚接觸之要求，如藉由美國食品藥物管理 I46079.doc -30- 201031435 局所確立。 指示劑製備 七甲氧基紅或六曱氧基紅之合成及聚合物指示劑之預示 性製備展示於各實例中。 聚合物指示膜之合成 在另一態樣中本文提供根據本文所揭示程序製備pH指示 部分之改良方法。 在一些•實施例中提供製備聚合物指示膜之方法，該膜包 含親水性經離子滲透透明内層及疏水性不透水透明外層， 該方法包含： 選擇一或多個親水性鍟離子滲透層作為聚合物膜之内 層’其中該内層具有第一及第二表面； 選擇一或多個疏水性不透水層作為聚合物膜之外層，其 中該外層具有第一及第二表面； 將pH指示劑層施加至該外層之一個表面之至少一部 分；及 使該等内表面與外表面接合在一起以使該pH指示劑層位 於該等内層與外層之間。 在一些實施例中，該方法另外包含將黏合劑層施加至外 層之一個將在上面施加pH指示劑層之表面，在實施該步驟 後施加pH指示劑層。 在一些實施例中提供製備聚合物指示膜之方法，該膜包 含親水性叙離子滲透透明内層及疏水性不透水透明外層， 該方法包含： 146079.doc -31 · 201031435 a) 選擇一或多個親水性銼離子滲透層作為聚合物膜之 内層，其中該内層具有第一及第二表面； b) 選擇一或多個疏水性不透水層作為聚合物膜之外 層’其中該外層具有第一及第二表面； c) 將黏合劑層施加至該外層之一個表面； d) 將pH指示劑塗層施加至該黏合劑層之至少一部分；及 e) 使該等内層與外層接合在一起以使塗佈有pH指示劑 之黏合劑層位於該等内層與外層之間，藉此形成聚 合物指示膜。 在些實施例中，在將黏合劑部分乾燥後施加pH指示劑 塗層。在一些實施例中，在將施加有指示劑之外層乾燥後 使外層與内層結合。 在一些實施例中’ pH指示劑層包含充足量pH指示劑部 分以提供在與微生物生長接觸後該聚合物pH指示膜之至少 一部分之可見顏色變化。 在一些實施例中，pH指示劑層之厚度為約2〇〇埃（A)至約 5微米。 在製造過程中，外或内膜層、較佳外層將用作軋製坯料 生產總成上之基底且將藉助生產線進給，其中將黏合劑噴 射物施加至該膜之一側，如圖4及5中所繪示。然後在受控 溫度及時間下將黏合劑喷射物乾燥以蒸發掉一部分、較佳 大部分黏合劑溶劑載劑，此時以使指示劑固定於黏合劑上 之時間、溫度及濃度將存於指示劑溶劑載劑中之指示劑 (六〒氧基紅或七甲氧基紅）喷射至乾燥黏合劑之表面上。 146079.doc -32· 201031435 隨後該總成繼續移動至第二受控溫度及時間製程以促進指 示劑溶劑載劑蒸發。在達成適宜乾燥時間及溫度後，隨後 藉助裝配輥所施加輕微壓力將外或内層層壓至固定指示劑 ㈣合劑以確保完全層壓而無褶敵。最後可將離型觀塾施 維龍層膜及三明治總叙完整性。最終膜三 •日総產品可製成㈣於進-步封裝或傷口敷料裝配。 在-些實施例中，聚合物指示膜係供作為食物包裝應 ❹帛。在食物包裝應用之—些實施例中，源輥及成品膜親之 寬度可為大約十二（12)英时至高達約84英时。在一些實施 例中，可自收集輥之頂部側或内部侧至其外部將成品聚合 物指示膜收集並捲繞於收集輥上，如圖4中所見。在一些 實施例中，可自收集輥之頂部侧或内部側至其内側將成: 產品膜卷收集並捲繞於收集輥上，如圖5中所見。 在-些實施例中，離型襯墊可作為第二層壓製程引入， 然後立即將線捲繞至成品膜輥上。在—些實施例中，當將 〇 離型襯墊捲繞至收集輥上時其可用來増加膜之分離。 結合以下實例可更好地理解本文所揭示實施例之上述及 其他態樣。 實例 在下文實例以及整個申請案中，下列縮寫具有下列含 義。倘若未定義，則該等術語具有其公認的含義。 c =攝氏度 DE =石夕藻土 。卩=華氏度 146079.doc -33- 201031435 g = 克 IPA = 異丙醇 kg = 公斤 L = 升 M = 莫耳 °C = 攝氏度 mbar = 毫巴 mg = 毫克 min = 分鐘 mL = 毫升 MW = 分子量 m/z = 質量/電荷 PE = 聚乙烯 PVOH = 聚乙烯醇 RT = 室溫 w/w = 重量/重量 實例1 克量級七甲氧基紅之製備

步驟1 : 2,4,6-三甲氧基苯甲酸曱酯（CAS 29723-28-2)之合成 將 2,4,6-三甲氧基苯甲酸（CAS 570-02-5)(5.61 g, 26.42 mmol)懸浮於20 mL甲醇（CAS 67-56-1)中。向混合物中添 加濃硫酸（CAS 7664-93-9)(1 mL)，並將反應物加熱至回流 達24 hr。將反應物冷卻至室溫，並在真空中去除甲醇 (CAS 67-56-1)。將殘餘物吸收於 50 mL 5% NaHC03 (CAS 146079.doc -34- 201031435 144-55-8)中並用己烷（CAS 110_54_3)萃取直至所有固體均 已溶解。經無水Na2S04 (CAS 7757-82-6)乾燥己烷萃取 物’將其過濾並旋轉蒸發（rotovap)至乾燥，獲得白色結晶 固體狀期望產物2,4,6-三曱氧基苯曱酸甲醋（CAS 29723-28-2)。 步驟2:七曱氧基紅之合成 向圓底燒并瓦中添加1->臭-2,4-二甲氧基苯（CAS 17715-69· 鲁 4)(4.23 g，19.47 mmol)，並用氮將該燒瓶吹掃1〇分鐘。添 加無水醚（CAS 60-29-7)(80 mL)，之後逐滴添加存於己烷 (CAS 110-54-3)中之正丁基鋰（CAS 109-72-8)(1.6 M，12.2 mL)。在室溫下將渾濁混合物撥拌1〇分鐘。將2,4,6_三甲氧 基苯甲酸曱酯（CAS 29723-28-2)(2.20 g，9.74 mmol)溶解於 醚（CAS 60-29-7)中，並將其逐滴添加至反應混合物中。在 添加完成後，將反應物再攪拌3分鐘。然後將反應物倒入 含有 5% NH4C1 (CAS 12125-02-9)(50 mL)之分液漏斗中並 φ 實施振盪直至觀察到顏色變化。分離各層，並且經無水 NaJCU (CAS 7757-82-6)乾燥醚層，將其過濾並旋轉蒸發 至乾燥。將粗製油狀物置於冷凍器中。（6.02 g，因雜質而 為 132%)。 實例2 七甲氧基紅之一步製備 向適宜尺寸的圓底燒瓶中添加（4 23 g，19 47 mm〇i) ^ 溴-2,4-二曱氧基苯（CAS 17715-69-4)。附接橡膠隔片以密 封燒瓶。 H6079.doc -35· 201031435 將針插入隔片中作為通氣孔並用氮將該圓底燒瓶吹掃約 10分鐘。 添加（80 mL)無水醚（CAS 6〇_29_7)，之後逐滴添加存於 己烷（CAS 110-54-3)中之正丁基鋰（Cas 109-72-8)(1.6 M， 12.2 mL)。 將渾濁混合物攪拌1〇分鐘並使圓底燒瓶保持在冰上。 將（2.20 g，9.74 mmol) 2,4,6-三曱氧基苯曱酸甲酯（CAS 29723-28-2)溶解於約20 ml無水醚（Cas 60-29-7)(若需要則 可使用約20 mL·以上）中，並隨後將其逐滴添加至反應混合 物中。 在添加完成後’將反應混合物再攪拌約3分鐘。 將反應混合物倒入含有5% NH4C1(水溶液）(CAS 12125-02-9)(50 mL)之分液漏斗中並實施振盪直至觀察到顏色變 化（淡橙色）。 分離各層，並且用約5 g無水Na2S04 (CAS 7757-82-6)乾 燥頂部醚層，將其過濾並在35至40°C下於400 mbar下旋轉 蒸發至乾燥。 將七曱氧基紅之粗製油狀物（顏色為黃橙色）置於冷凍器 中。 產量係約3.1 g。 實例3 克量級六甲氣基紅之製備 向適宜尺寸的圓底燒瓶中添加（4.23 g，19.47 mmol) 1-溴-2,4-二曱氧基苯（CAS編號 17715-69-4)。 146079.doc -36 · 201031435 附接橡耀隔片以密封燒瓶。 將針插入隔片中作為通氣孔並用氮將該圓底燒瓶吹掃約 ίο分鐘。 添加（80 mL)無水醚（CAS 60-29-7)，之後逐滴添加存於 己烧（CAS編號110-54-3)中之正丁基鋰（CAS編號1〇9-72-8)(1.6 M, 12.2 mL)。 將渾濁混合物攪拌1〇分鐘並使圓底燒瓶保持在冰上。 φ 將（2·20 g，9.74 mmol) 2,4-二甲氧基苯甲酸甲酯（(：入8編 號2150-41-6)溶解於約2〇1!11無水醚（€八8編號60-29_7)(若需 要則可使用約20 ml以上）中’並隨後將其逐滴添加至反應 混合物中。 在添加完成後，將反應混合物再攪拌約3分鐘。 將反應混合物倒入含有5% NH/K水溶液）（CAS編號 12125-〇2-9)(5〇 mL)之分液漏斗中並實施振盪直至觀察到 顏色變化（淡橙色）。 • 分離各層，並且用約5 g無水Na2S04 (CAS編 號7757-82- 6)乾燥頂部醚層，將其過濾並在35至4〇〇c下於4〇〇 下 旋轉蒸發至乾燥。 將六甲氧基紅之粗製油狀物（顏色為黃橙色）置於冷凍器 中。 產量係約3.1 g。 實例4 用於添加至吹製拚出聚乙烯膜中的存於DE中之七甲氧基紅 以下程序闡述經由3% DE(DE=呈PE顆粒形式之石夕藻土 146079.doc -37· 201031435 將1 %七曱氧基紅（HMR)載量納入約200英尺吹製擠出PE(聚 乙烯）膜中之步驟。 在本實例中，擠出PE膜係約一（1)密耳（0.001’’）厚X48" 寬，其具有高達3%之DE載量及約1 %七甲氧基紅。 步驟1:用40 g乙醇稀釋20 g HMR，得到HMR存於乙醇 中之3 3%溶液（20呂11]^11+40§乙醇=111^11存於乙醇中之60邑 33%溶液）。 步驟2:獲取七曱氧基紅存於乙醇中之60 g 33%溶液並 使用攪拌棒及攪拌板經極低溫度將其添加至位於熱板上之 燒杯中之60 gDE中。輕輕混合並加熱直至40 g乙醇蒸發而 留下60 g DE及20 g七曱氧基紅（由此得到存於DE中之80 g 25%濃度之七甲氧基紅）。 步驟3 :經由重力填充機以4% (w/w)之比率將80 g DE(含 有25%濃度之七甲氧基紅）添加至吹製擠出PE膜線中，此 可在最終吹製PE膜中提供1% HMR及3% DE。將重力填充 機切換至「開啟」，此可將4% (w/w) DE引導至PE，且在3 分鐘内來自吹製擠出機末端的吹製擠出PE膜會將1 % HMR 及3% DE納入其中。 實例5 對食物儲存袋之改造 本實例闡釋用於偵測細菌代謝副產物存在之食物儲存 袋。 袋產品之製造及材料：可將本發明聚合物指示劑製成袋 或袋之一部分。 146079.doc -38- 201031435 用於閉合的袋產品構造：該袋可為拉鏈鎖型或具有另一 閉合系統從而允許水分被捕獲於該袋中，以維持食品之水 分。 袋產品尺寸：儘管可使用任何袋尺寸’但本實例欲閣釋 供消費者使用的特定構造。對於袋裝銷售的菠菜，製作48 盎司袋，其視情況可再密封。若消費者並非一次性使用該 整體產品，則該袋可具有可選緊扣以減小内體積。此將具 ❹ 有濃縮可能存在或在首次打開該袋後出現的任何微生物副 產物之作用。微生物副產物之局部濃縮可具有產生較強目 視信號之最終作用，此乃因可更易於獲得供離子飽和用發 色團。 實例6 聚乙烯/聚胺基甲酸酯壓層 本實例闡釋由含有pH指示部分之黏合劑連接的聚乙烯/ 聚胺基曱酸醋壓層。 φ 向聚乙稀片（⑴以⑧包裝）喷射Elmer多用途喷射黏合劑（4 盘司’第E452號）。喷射黏合劑在施加後大約5分鐘内乾燥 並在Glad®包裝上留下喷射物之透明薄膜。在乾燥後，黏 合劑係清澈的且不會對Glad®包裝膜之撓性特徵產生負作 用。使用喷射瓶將存於乙醇中之七甲氧基紅指示劑（5 mL) 輕輕地喷射於黏合劑層上’使指示劑固定於黏合劑表面 上。使該複合物乾燥過夜。 在各測試中使用聚胺基甲酸酯膜Tegaderm (3M)及1密耳 DT 1 〇〇1 84 Shore 八聚 _ 聚胺基甲酸醋膜（American Polyfilm 146079.doc -39- 201031435 厶司Banford, CT)。使用輥杆將聚胺基甲酸酯膜施加至 聚乙烯/黏合劑/指示劑總成。將稀H⑽力口至聚胺基甲酸 酯膜，以產生在12至16小時時間内緩慢發生的無色至紫紅 色之鮮明顏色變化。 實例7 具有六甲氧基紅之聚乙烯膜之合成 以下實例揭示如何製備締合有六甲氧基紅之聚乙稀膜。 在本實例中，將丨_3% (w/w)呈顆粒形式之pE/DE添加至 吹製擠出線，其用於製備〇.〇〇1英吋χ48英吋寬之pE膜將 吹製擠出製程調節以使重力進給PE/DE顆粒花費約十 分鐘進入該製程前端處之加熱螺旋推運器來與1>]^充分混合 並產生在該製程後端出現的0.001英吋吹製卩£膜。 將線速度調節並設定以便每分鐘產生12〇英尺pE膜 (0.001英忖厚X48英对寬）。 當依照針對線速度、膜厚度及膜寬度之上述說明時在 該生產作業期間所用ΡΕ之量可為約1() kg/分鐘（或約1 〇 kg/120英尺擠出膜）。在螺旋推運器中十（1〇)分鐘内之駐留 溫度係$420卞（215。〇且在該溫度下六甲氧基紅在該時間 内係熱穩定的。 PE吹製擠出製程將開始其PE之正常供應（其中重力填充 機處於「關閉」位置）。隨後用700 g PE/DE供應重力進給 器，該PE/DE包含充足量之六曱氧基紅以使得最終濃度係 1% (w/w) ’並將該進給器調節以將1% (w/w) PE/DE添加至 所吹製擠壓PE。 146079.doc -40- 201031435 在吹製擠壓製程正常並產生可接受之PE膜後，將重力填 充機切換至「開啟」位置，該位置開始將(w/w) PE/DE 引導至PE膜’且在約十（ίο)分鐘内來自試產線末端的吹製 擠出PE膜會將1% (w/w) pe/DE之添加納入其中。 以類似方法製備2% (w/w)及3% (w/w)之組合物。 實例8 具有六甲氧基紅之聚胺基甲酸酯或聚苯乙稀联之合成

重複實例7之製程，只是用聚胺基曱酸酯（pu)、聚笨乙 稀（PS)或多種不同聚合物中之任一者或其組合替代pE，其 中各聚合物可提供期望官能團。 作為食物包裝之聚合物指示膜之製備 如圖4中所展示，食物包裝製程以疏水性不透水膜例 如諸如Glad®包裝等聚乙烯膜）開始，疏水性不透水膜係聚 w物私不膜之外層。疏水性不透水臈3之特徵在於其可抵 制諸如氧、氫、氣、水分或其他元素等環境及周圍氣態化 合物通過。藉由（例如）第—芯軸2G之移動使膜3到達黏合劑 喷射製程12’ #中用較佳呈薄噴射物或霧狀物形式之黏合 劑噴射該膜。黏合劑可包含—或多種呈氣溶膝形式之化合 物。隨後使該膜移動經過黏合劑喷射製程12至第一蒸發製 =13 ’其中開始黏合劑之初始乾燥製程。在周圍溫度^正 =度條件下’黏合劑之乾燥時間可為約5分鐘。添加熱 或強制氣流可加速乾燥製程。乾燥量可藉由以下來控 制.膜經過第一蒸發製程 迷度加熱溫度及/或跨過 146079.doc -41· 201031435 表面移動的強制空氣量。目的在於引發黏合劑載劑（例如 丙鲖）之蒸發同時允許殘餘黏合劑接納指示劑，例如，用 於食物包裝應用之稀七甲氧基紅。應對所施加熱及/或強 制空氣加以限制以便不會對外層及/或黏合劑造成不利影 響。可提供通風櫥以安全方式收集載劑蒸氣並根據環境規 章性要求對其實施處理。 在該膜已經過第一蒸發製程13後，其進入指示劑噴射製 程14，其中對黏合劑施加指示劑，例如，存於載劑中之稀 七甲氧基紅，例如存於95%乙醇中之七甲氧基紅。較佳 地，以薄喷射物或霧狀物形式施加指示劑。將指示劑（存 於乙醇中之七曱氧基紅）施加至該乾燥黏合劑之表面以使 a亥♦曰不劑固定於乾燥黏合劑之表面上。該膜隨後經過第二 蒸發製程15以蒸發指示劑之載劑。可施加熱及/或強制空 氣以幫助蒸發。應對所施加熱及/或強制空氣加以限制以 便不會對外層、黏合劑及/或指示劑造成不利影響。可再 次提供通風櫥以安全方式收集載劑蒸氣並根據環境規章性 要求對其實施處理。當製程移動至層壓製程16中時，黏合 劑與指示劑二者皆處於乾燥條件中。在層壓製程“中，親 水性銼離子滲透膜9係聚合物指示膜之内層且可由第二芯 軸21來供應，該親水性鋥離子滲透膜係以習用方法（例如 藉由輥22作業）來施加，該方法將兩個層小心且輕輕地擠 壓在一起。親水性銼離子滲透膜9可為具有相對高水蒸氣 穿透率（MVTR)之膜，例如卩心狀⑧Mv 3〇〇〇膜。殘餘黏合 劑應充足以向該膜提供額外層壓品質且含有呈「= 146079.doc •42· 201031435 之總成’該「三明治」在内層與外層之間含有黏合劑及固 定指示劑。可在將使用離型襯墊之第二層壓製程（未展示 於圖4中）施加至膜後立即藉由第三芯軸23收集成品聚合物 指示膜1。 用於醫療應用之聚合物指示膜之製備 φ 如圖5中所展示，用於醫療應用之聚合物指示膜之製程 以疏水性不透水膜3開始。較佳地，用於醫療應用中之疏 水性不透水膜3之特徵為其讓諸如氧、氫及氮等環境及周 圍氣態化合物可穿過其「障壁」。膜3之孔隙度可使其抵 制諸如水等偶極分子通過。舉例而言，膜3可為與3MTM在 其TegadermTM產品中所用者類似之聚胺基甲酸醋膜。藉由 (例如）第一芯軸2〇之移動，使膜3到達黏合劑噴射製程12， 、中首先用較佳呈薄喷射物或霧狀物形式之黏合劑噴射該 膜:黏合劑可包含一或多種呈氣溶膠形式之化合物。隨後 使遺膜移動經過黏合劑噴射製程12並繼續移動至第一蒸發 製程13 ’丨中開始黏合劑之初始乾燥製程。在周圍溫度及 =常濕度條件下’黏合劑之乾燥時間可為約5分鐘。添加 或強制氣流可加速乾燥製程。乾燥量可藉由以下來 二表西膜經過第—蒸發製程13之速度、加熱溫度及/或跨 :允許！：的強制空氣量。目的在於引發載劑之蒸發，同 釋之合劑接納指示劑，例如，用於醫療應用之稀 或黏二=紅。應對所施加熱加以限制，以免對外層及/ ^成不利㈣。可提供通風櫥，以安全方式收竿 146079.doc -43- 201031435 載劑蒸氣並根據環境規章性要求處理。 在忒臈已經過第—蒸發製程13後， ^14 , # ^ 具進入指示劑喷射製 =中：劑施加指示劑，例如，存於諸如乙醇等 載劑中之稀釋之六f氧基紅m 物形式施加指示劑。將沪千㈣物戈霧狀 劑射曰不劑（存於乙醇中之六甲氧基紅 噴射物）施加至該乾燥黏合劑之表面， 仏妒h?机A * Λ便該心不劑固定 智^黏&劑之表面上。該膜隨後經過第二蒸發製㈣， !t蒸發指示劑之載劑。可施加熱及/或強制空氣以幫助 条發。應對所施加熱及/或強制空氣加以限制，以免對外 層、、料劑及/或指示劑造成不利影響。可再次提供通風 櫥以安全方式收集載劑蒸氣’並根據環境規章性要求處 理。當製程移動至層壓製程16中時，黏合劑與指示劑二者 皆處於乾燥條件中。在層壓製程16期間，親水性經離子滲 透膜9係聚合物指示膜之内層且可由第二芯軸。來供應， 該親水性鐘離子滲透膜係以習用方法（例如藉由輕Μ作業） 來施加，該方法將兩層臈小心且輕輕地擠壓在—起。膜9 可為具有相對高水蒸氣穿透率(MVTR)之膜(例如Pebax(g) MV 3000膜）或具有高MVTR之聚胺基甲酸醋膜。殘餘黏合 劑應充足以向該膜提供額外層壓品質且含有呈「三明治」 之總成該一明治」在内層與外層之間含有黏合劑及固 疋指不劑。可在將使用離型襯墊之第二層壓製程（未展示 於圖5中）施加至膜後立即藉由第三芯轴23收集成品聚合物 指示劑膜1。 當膜依序移動經過系列施加時，可使用額外輥（未展示 146079.doc •44· 201031435 於圖4及5中）自上方及/下方支撐膜。該等親不僅可用來自 上方及/或下方支撐膜，而且可用來減輕在製程期間膜之 任何起敵。 實例11 聚合物指示膜在食物上之應用 在周圍條件下將聚合物指示膜分別施加至受到小於1 〇〇 個菌落形成單位（CFU)之大腸桿菌（五^/〇污染的絞細牛肉 φ 試樣及受到小於10〇 CFU之沙門氏菌污染的雞肉試樣。絕 大4刀聚5物指示膜上在18小時内出現紅色。下表歸納結 果。 、。 食物 膜在施加至食物上時 之顏色 膜在施加至食物上18小時 後之顏色 受到大腸桿菌污染之 牛肉 清澈 絕大部分膜上呈深紅色 文到沙門氏菌污染之 雞肉 滑澈 絕大部分膜上呈深紅色 上文所述實施例及實例並不意欲限制本發明。應瞭解， 根據本發明之原理可實施很多修改及變化。 【圖式簡單說明】 圖1緣示本發明聚合物指示膜之一個實例； 圖2繪不本發明一實施例之傷口敷料之分解側視圖； 圖3緣示本發明一實施例之片狀襯墊102及110之俯視 圖； 圖4缘示製備圖1之聚合物指示膜之方法之第一實例丨及 圖5繪示製備圖1之聚合物指示膜之方法之第二實例。 146079.doc •45· 201031435 應瞭解使用相同參考編號來識別一或多個圖式中所繪示 相同元件。亦應瞭解該等圖式可能未必按比例繪製。 【主要元件符號說明】 1 聚合物指示膜 3 外障壁層 3a 第一表面 3b 第二表面 5 黏合劑層 7 指示劑層 9 内障壁層 102 片狀概塾 104 翼 106 窗 108 切口 110 片狀襯墊 112 翼 114 障壁膜 116 黏合劑 118 可通透膜 120 指示劑層 146079.doc -46-

Claims (1)

1. 201031435 七、申請專利範圍： 1. 一種聚合物指示膜，其包含一或多個透明聚合物層及複 數個pH才日示部分，纟中遠專pH指示部分爽置於該聚合物 層内或在兩個或更多個該等聚合物層之間且另外其中該 等pH指示部分在中性阳下’使該聚合物膜保持透明性， 但當曝露於酸性pH下時，可為該膜之至少一部分賦予顏 色。 2. 一種聚合物指示膜，其包含聚合物及複數個選自七甲氧 基”工及八甲氧基紅或其組合的pH指示部分’其中該等pjj 指示部分夾置於該聚合物内。 3. 一種聚合物指示膜，其包含： a) 包含一或多個親水性經離子滲透層之第一層； b) 包含一或多個疏水性不透水層之第二層；及 c) 位於該第一層與該第二層之間之pH指示劑層。 4·如請求項1或2之聚合物指示膜，其中該聚合物選自由以 下組成之群：聚對苯二甲酸乙二酯、聚（二氟亞乙烯）、 聚（氣乙烯）、聚（二氣亞乙烯）、聚丙烯、苯氧基樹脂、 丁二烯/苯乙烯共聚物、丁二烯/甲基苯乙烯共聚物、聚 (甲基）丙烯酸酯、丁二烯/丙烯腈共聚物、乙烯/丙烯共聚 物、聚丁一稀、聚異戊二稀、聚（氧基_2,6_二曱基_ι，4_伸 苯基）、聚（氧基叛基氧基-1，4-伸苯基亞異丙基_1，4_伸苯 基）、丙烯腈笨乙烯共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯/丁二烯 共聚物、丙烯腈/苯乙烯/ 丁二烯共聚物、聚-：[_乙烯基 萘、聚乙烯基苯基酮、聚-對-二甲苯十二烷二酸酯、聚_ 146079.doc 201031435 四亞甲基辛二酿胺、聚-四亞甲基對苯二甲酸醋、聚-三 亞曱基-3,3，-二苯甲睃酿、聚_對苯二甲酸酐、聚冰甲基_ 二胺、聚碳酸伸乙歸醋、聚月桂酸伸乙烯醋、聚乙酸異 丙烯酿、聚稀丙苯、聚乙稀基丁_、聚甲酸乙烯醋、聚 婦基笨基醚聚降冰片二烯（polynorbornadine)、聚碳 酸知、疏水性聚酯及聚胺基子酸酯或其混合物。 5. 如5月求項1或2之聚合物指#膜，其中該聚合物係聚乙 烯。 6. 如请求項1至3中任一項之聚合物指示膜，其係透明的。 7_如請求項1至3中任一項之聚合物指示膜其在酸存在下 經歷可偵測的色度變化。 8·如请求項7之聚合物指示膜，其中該酸選自由碳酸、硫 酸及硫化氫組成之群。 9. 如印求項7之聚合物指示膜，其中該酸係微生物副產物 或藉由微生物副產物與水反應所形成，該微生物副產物 選自由二氧化碳及二氧化硫組成之群。 10. 如請求項9之聚合物指示膜，其中該微生物副產物係藉 由選自由以下組成之群之微生物產生：芽孢桿菌屬 、布魯氏菌屬（BrwceZ/α)、彎曲桿菌屬 (Camp_y/〇6aCier；)、梭菌屬（c/〇价⑻·謂）、大腸桿菌 co/i)、單核細胞增生李斯忒氏菌…价七 、沙門氏菌（心/w〇似//β)、鏈球菌屬 (5^/如⑺ccws)、綠膿假單胞菌而則⑽5 、 金黃色葡萄球菌awrews)、志贺桿菌屬 146079.doc 201031435 (灿咖…—.）、弧菌屬⑽rz·—)、耶爾森氏菌屬 (Ferhm· ί/β.)或兩種或更多種此等微生物之混合物。 11. 一種食物儲存容器，其含有如請求項丨至3中任一項之聚 合物指示膜。 12. 如請求項11之食物儲存容器，其係可密封袋。 13. 如請求項11之食物儲存容器，其係儲存液體之罐或瓶。 14. 一種撓性pH指示包裝，其包含疏水性外障壁層及指示劑 層，其中該指示劑層係如請求項1至3中任一項之聚合物 指示膜。 15. —種撓性pH指示包裝，其包含疏水性外障壁層及微生物 副產物及其酸可透過之内障壁層，其中複數個選自七曱 氧基紅及六甲氧基紅或其組合的pH指示部分夾持於該等 外層與内層之間，且其中該等示部分夾置於聚合物 内或黏附至黏合劑，該聚合物或黏合劑位於該等外層與 内層之間。 ^ 16·如請求項15之撓性pH指示包農，其中該等外層及内層獨 立選自由以下組成之群：聚乙烯、聚對苯二曱酸乙二 酯、聚（二氟亞乙烯）、聚（二氯亞乙烯）、苯氧基樹脂、 丁二烯/苯乙烯共聚物、丁二烯/曱基苯乙烯共聚物、聚 (甲基）丙烯酸酯、丁二烯/丙烯腈共聚物、乙烯/丙烯共聚 物、聚丁一稀、聚異戊二稀、聚（氧基-2,6-二甲基-1,4-伸 苯基）、聚（氧基羰基氧基_1，4-伸苯基亞異丙基—丨，‘伸苯 基）、丙烯腈苯乙烯共聚物、丙烯腈/丙烯酸曱酯/丁二烯 共聚物、丙烯腈/苯乙烯/ 丁二烯共聚物、聚-i•乙烯基 146079.doc 201031435 萘、聚乙烯基苯基網、聚-對-二甲苯十二烧二酸酯、聚_ 四亞甲基辛二醯胺、聚-四亞甲基對苯二曱酸酯、聚-三 亞甲基-3,3'-二苯甲酸酯、聚-對苯二甲酸酐、聚_4-甲基_ 二胺、聚碳酸伸乙稀酯、聚月桂酸伸乙稀酯、聚乙酸異 丙烯酯、聚烯丙苯、聚乙烯基丁醚、聚甲酸乙烯醋、聚 乙稀基本基鍵、聚降冰片二稀、聚碳酸醋、疏水性聚醋 及聚胺基甲酸酯或其混合物。 17. 18. 19. 20. 21. 如請求項14或15之撓性PH指示包裝，其上黏附有或印刷 有機器可辨識編碼。 如請求項17之撓性pH指示包裝，其中該編碼係條形碼。 如請求項18之撓性pH指示包裝，其中該編碼係呈 RFID(射頻識別）標籤形式。 一種方法，其用於偵測食物是否被微生物腐壞或污染而 使得該食物不可食用，該方法包含： a) 將一部分該食物置於毗鄰如請求項丨至3.中任一項 之聚合物指示膜或如請求項14*152ρΗ指示包裝； b) 偵測該聚合物指示膜或_旨示包裝是否存在色度 ㈠剛定該聚合物指 % 不巴衷 變化與該食物是否可食用之間之關聯性 一種傷口敷料，其包含： 面’、有頂。P表面及底部表面之聚合物膜，該底部 面向易受微生物污染之傷口部位； b)晚鄰該聚合物膜之頂部表面之障壁膜；及 146079.doc 201031435 C)複數個指示污染性微生物生長副產物存 部分’該等部分與該聚合物料合且該等部分自不=不 閣值量細菌副產物時之無色變化至存在間 ： 物時之有色。 固Μ產 22.如請求項21之傷口敷料，其中該等指示部分係阳指示 23·如請求項22之傷口敷料，其中該等ρΗ指示劑選自由六甲 氧基紅及七甲乳基紅組成之群。 24. 如請求項21之傷口敷料，該等指示部分藉由該等部分與 該聚合物膜共價結合而與該聚合物膜締合。 25. 如請求項21之傷口敷料，纟中藉由將該等指示部分包埋 入該聚合物膜，而使該等部分與該聚合物膜締合，從而 使該等部分不能自其浸出。 26. 如凊求項21之傷口敷料，其另外包含毗鄰該聚合物膜之 底部表面之可通透膜。 27. 如請求項22之傷口敷料，其中該聚合物膜包含在上面共 價結合有複數個pH指示部分之聚合物或其混合物。 28·如請求項27之傷口敷料，其中該聚合物或其混合物選自 由以下組成之群：聚偏二氣乙烯；聚甲基丙烯酸羥乙基 醋；聚曱基丙烯酸羥丙基酯；聚甲基丙烯酸甘油酯；甲 基丙稀酸•乙基酯、甲基丙稀酸經丙基酯、曱基丙烯酸 甘油酯、甲基丙烯酸、胺基丙烯酸酯、胺基甲基丙烯酸 酯之共聚物；聚乙烯基吡啶；聚醯胺；曱基纖維素；羥 丙基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；乙基 146079.doc 201031435 羥乙基纖維素；羧甲基纖維素；乙酸纖維素；乙酸丁酸 纖維素；乙酸丙酸纖維素；硝酸纖維素；聚乙酸乙烯 酯；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯與聚乙烯醇之共聚物；乙 酸乙烯酯與氣乙烯之羥基修飾共聚物；聚酯及含有至少 ίο重量％聚氧化乙烯之聚胺基甲酸酯；苯乙烯/曱基丙烯 酸/甲基丙烯酸羥乙基酯共聚物；苯乙烯/甲基丙烯酸/甲 基丙烯酸羥丙基酯共聚物；曱基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸 共聚物；曱基丙烯酸乙酯/苯乙烯/甲基丙烯酸共聚物； 甲基丙烯酸乙酯/曱基丙烯酸甲酯/苯乙烯/甲基丙烯酸共 聚物；聚四氟乙烯；聚胺基甲酸酯及親水性纖維素共聚 物’該聚合物或其混合物在其上面共價結合有複數個pH 指示部分。 29·如請求項28之傷口敷料，其中該聚合物選自聚乙烯、聚 胺基甲酸酯或聚氣乙烯或其混合物，該聚合物在其上面 共價結合有複數個pH指示部分。 30. 如請求項21之傷口敷料，其中該障壁膜係透明聚合物 膜。 31. 如請求項21之傷口敷料，其中該障壁膜包含選自由以下 組成之群之聚合物：丙烯腈苯乙烯共聚物、丙烯腈/丙烯 酸甲醋/丁二烯共聚物、丙烯腈/苯乙烯/丁二烯共聚物、 丁二烯/丙烯腈共聚物、丁二烯/甲基苯乙烯共聚物、丁 二烯/苯乙烯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、聚曱基丙烯酸 甲酯、苯氧基樹脂、聚（甲基）丙烯酸酯、聚（氧基_2,6_二 曱基-1，4-伸苯基）、聚（氧基羰基氧基uu，；伸笨基亞 146079.doc 201031435 異丙基-1，4-伸苯基）、聚·i-乙烯基萘、聚_4-曱基-二胺、 聚烯丙苯、聚丁二烯、聚乙烯、聚異戊二烯、聚乙酸異 丙稀醋、聚-對-二甲苯十二烷二酸酯、聚-對苯二甲酸 針、聚·四亞甲基辛二醯胺、聚-四亞甲基對苯二甲酸 Θ旨、聚-三亞甲基-3，3·-二笨甲酸酯、聚碳酸酯、聚酯、 聚降冰片二烯、聚胺基甲酸酯、聚氣乙烯、聚氟乙烯、 聚甲酸乙烯酯、聚乙烯基丁醚、聚乙烯基苯基醚、聚碳 酸伸乙烯酯、聚月桂酸伸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚偏 攀 一氟乙烯、聚乙烯基苯基酮或其混合物。 32. 如請求項26之傷口敷料，其中該可通透膜係親水性鋥離 子滲透透明聚合物膜。 33. 如請求項32之傷口敷料，其中該可通透膜包含由以下組 成之群之聚合物：胺基丙烯酸酯、胺基甲基丙烯酸酯、 叛甲基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、乙 酸纖維素、.硝酸纖維素、曱基丙烯酸羥乙酯之共聚物、 φ 聚乙酸乙烯酯與聚乙烯醇之共聚物、甲基丙烯酸乙酯/甲 基丙稀酸曱酯/苯乙烯/曱基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸 乙醋/苯乙烯/曱基丙烯酸共聚物、乙基羥乙基纖維素、 甲基丙烯酸甘油酯、親水性纖維素共聚物、羥乙基纖維 素、乙酸乙烯酯與氣乙烯之羥基修飾共聚物、羥丙基纖 維素、曱基丙烯酸羥丙基酯、羥丙基曱基纖維素、曱基 丙烯酸、甲基纖維素、曱基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚 物、聚醯胺、聚酯及含有至少1〇重量％聚氧化乙烯之聚 胺基甲酸酿、聚曱基丙烯酸甘油酯、聚曱基丙烯酸羥乙 146079.doc 201031435 基醋、聚曱基丙烯酸經丙基酯、聚甲基丙稀酸甲酯、聚 四氟乙烯、聚胺基甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、《乙烯醇、 聚偏二氣乙烯、聚乙烯基吡啶、苯乙烯/曱基丙烯酸/甲 基丙烯酸羥乙基酯共聚物、苯乙烯/甲基丙烯酸/曱基丙 烯酸羥丙基酯共聚物，該聚合物或其混合物在其上面共 價結合有複數個pH指示部分》 34_如請求項26之傷口敷料，其中該敷料另外包含毗鄰該聚 合物膜或該可通透膜之底部表面之吸收塾。 35. 如請求項22之傷口敷料，其中該等pH指示部分偵測與細 菌生長副產物相關之pH變化，該等副產物選自由以下組 成之群.氣態二氧化碳、硫化氫、二氧化硫、氫、鍵、 乳酸鹽及其混合物。 36. 如請求項22之傷口敷料，其中該等pH指示部分偵測因碳 酸、硫酸、氫氧化銨、乳酸或其混合物中之一或多者之 形成所產生之pH變化。 3 7.如請求項22之傷口敷料，其中該等pH指示部分藉由顏色 變化來指示細菌生長副產物之存在。 38.如請求項21或22之傷口敷料，其中該細菌選自由以下組 成之群·金黃色葡萄球函awrewO、表皮 葡萄球菌少/〇coc㈣咖心、和緩鏈球菌 (Streptococcus mitis)、鉦逡珠亀{Strept〇c〇ccus sanguis、、琢 腸球菌（£”如•請）、大腸桿菌 、陰溝腸桿菌（五、產氣腸桿菌 {Enterobacter 、糞腸球菌（五 146079.doc 201031435 、綠膿假單胞菌「Psewc/omowa·? 、肺 炎克雷伯氏菌（尺尸《eMmow/α)、白色念珠菌 、革蘭氏陰性桿菌（gram negative bacilli)或其組合。 39. ❿ 40. 一種製備聚合物指示膜之方法，該膜包含親水性經離子 滲透透明内層及疏水性不透水透明外層，該方法包含： a) 選擇一或多個親水性鋥離子滲透層作為該聚合物 膜之内層，其中該内層具有第一及第二表面； b) 選擇一或多個疏水性不透水層作為該聚合物膜之 外層，其中該外層具有第一及第二表面； c) 將pH指示劑層施加至該外層之一個表面之至少一 部分；及 d) 使該等内表面與外表面接合在一起，以使該pH指 示劑層位於該等内層與外層之間。 一種製備聚合物指示膜之方法，該膜包含親水性銼離子 滲透透明内層及疏水性不透水透明外層，該方法包含： a) 選擇一或多個親水性銼離子滲透層作為該聚合物 膜之内層，其中該内層具有第一及第二表面； b) 選擇一或多個疏水性不透水層作為該聚合物膜之 外層’其中該外層具有第一及第二表面； Ο將黏合劑層施加至該外層之一個表面； d)將pH指示劑塗層施加至該黏合劑層之至少一部 分；及 4使°亥等内表面與外表面接合在-起，以使經該pH 146079.doc 201031435 指示劑塗佈之該黏合劑層位於該等内層與外層之間。 41 ·如請求項4〇之方法，其中在將該黏合劑部分乾燥後施加 該pH指示劑塗層。 42·如請求項4〇之方法，其中在將施加有該指示劑之該外層 乾燥後’使該外層與該内層結合。 43. 如請求項39或40之方法，其中該pH指示劑選自由以下組 成之群：二曱苯酚藍（對-二甲苯酚磺酞）、溴曱酚紫 (5，5 二漠-鄰-曱紛績酞）、漠曱盼綠（四溴-間-曱紛確 醜）、甲酚紅（鄰-曱酚磺酞）、酚酞、溴百里酚藍（3，,3"_二 漠百里酚磺酞）、對-萘酚苯曱醇（4-[α-(4-羥基-1-萘基）亞 苄基]-1(4Η)-萘酮）、中性紅（3-胺基-7-二曱基胺基_2_甲 基吩嗪氯化物）、六甲氧基紅及七甲氧基紅及其組合。 44. 如請求項39或40之方法，其中該pH指示劑包含六曱氧基 紅。 45. 如請求項39或40之方法，其中該pH指示劑包含七甲氧基 紅。 46. 如請求項39或40之方法，其中該聚合物指示膜係用作食 物包裝。 47. 如請求項39或40之方法，其中該聚合物指示膜係用於醫 療環境中。 146079.doc -10-