TW201028396A - Dihydropyridone amides as P2X7 modulators - Google Patents

Description

201028396 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於治療與P2X嘌呤型受體相關之疾病 的化合物，且更特定言之係關於可用於治療自體免疫疾病 及發炎疾病之P2X7調節劑。 【先前技術】 P2X嘌呤型受體為具有7種亞型之ATP活化離子移變受 體。P2X7受體亞型（亦稱作P2Z受體）為存在於肥大細胞、 周邊巨噬細胞、淋巴細胞、紅血球、纖維母細胞及表皮蘭 氏細胞（epidermal langerhans cell)中之配位體閘控離子通 道。此等免疫系統細胞中P2X7受體之活化得以釋放介白 素-ip(Solle 等人，·/. Biol. Chemistry 276, 125-132, (2001))。P2X7受體亦存在於中枢神經系統之微神經膠質細 胞、許旺細胞（Schwann cell)及星形膠質細胞中（Donnelly-Roberts等人，方r. ·/. P/zarmaco/. 151, 571-579 (2007)) ° P2X7之拮抗劑已顯示阻斷P2X7介導之IL-Ιβ釋放及P2X7 介導之陽離子流出（Stokes等人’ «/· _P/mrmaco/· 149, 880-887 (2006))。缺乏P2X7受體之小鼠對機械刺激及熱刺 激顯示發炎性及神經病變性過敏反應缺乏（Chessell等人， 114，386-396 (2005))。因此，咸信 P2X7在發炎反應 (Ferrari等人，《/· /所/«««〇/. 176，3877-3883 (2006))及慢性 疼痛之發作及持續（Honore 等人，·/. P/jarwfltco/. Ex. 77?er. 319, 1376-1385 (2006b))方面起作用。 因此，P2X7受體之調節劑可在以下疾病病況之治療中具 145270.doc 201028396 有效用：諸如類風濕性關節炎、f關節炎、牛皮癣、過敏 性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、氣管過度反應、敗血性 休克、絲球體腎炎、腸激躁症、糖尿病及克羅恩氏病 (Cohn’s disease) β P2X7調節劑亦可適用於治療疼痛，包 括慢性疼痛、神經病變性疼痛以及疼痛相關之發炎過程及 退化性病狀。 因此，需要充當P2X受體調節劑（包括Ρ2Χ7受體拮抗劑） 之化合物’且需要治療由Ρ2χ7介導之疾病、病狀及病症的 方法。本發明滿足此等需要以及其他需要。 【發明内容】 本發明提供式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： m為〇或1 ; η為0或1 ;

Rl為視情況經取代之雜芳基； R2為： 視情況經取代之芳基； 視情況經取代之雜芳基； 145270.doc 201028396 C3-6環烧基；或 Ci_6烧基； R3為： 氮； C ι·6烧基； 烷基羰基烷基；或 烷氧基羰基烷基； R4及R5各獨立地為·· 氫；或

Ck烷基；且 : 氫； C 1-6烧基； 羥基-CN6烷基；

Cu烷氧基-Ck烷基。 本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等 化合物之方法及製備該等化合物之方法。 定義 除非另外說明’否則本申請案（包括說明書及申請專利 範圍）中所用之以下術語具有下文所給之定義。須注意， 除非本文另外明確規定’否則如說明書及隨附申請專利範 圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數指示物。 燒基J意謂僅由碳原子及氫原子組成且具有1至12個 碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴部分。「低碳烷基」係 145270.doc 201028396 指具有1至6個碳原子之烷基，亦即Ci_C6烷基。垸基之實 例包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二基及其 類似基團。 「烯基」意謂含有至少一個雙鍵的具有2至6個碳原子之 直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈單價烴基，例 如乙烯基、丙烯基及其類似基團。 φ 「炔基」意謂含有至少一個參鍵的具有2至ό個碳原子之 直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈單價烴基，例 如乙炔基、丙炔基及其類似基團。 伸烧基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基 或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基，例如亞甲 基、伸乙基、2,2-二曱基伸乙基、伸丙基、2_甲基伸丙 基、伸丁基、伸戊基及其類似基團。 「烷氧基」意謂式-OR之部分，其中尺為如本文所定義 ❹ 之烷基部分。炫氧基部分之實例包括（但不限於）甲氧基、 乙氧基、異丙氧基及其類似基團。 「烷氧基烷基」意謂式Ra-〇-R、之部分，其中Ra為烷基 且…為如本文所定義之伸烷基。例示性烷氧基烷基包括例 如2-甲氧基乙基、3_甲氧基丙基、丨_甲基_2甲氧基乙基、 1 (2甲氧基乙基）_3_甲氧基丙基及^(2—甲氧基乙基）_3_甲 氧基丙基。 烷氧基烷氧基」意謂式_〇_R_R，之基團，其中R為如本 文所疋義之伸烷基，且R，為如本文所定義之烷氧基。 145270.doc 201028396 「烷基羰基」意謂式-C(0)-R之部分，其中R為如本文所 定義之烧基。 「烷氧基羰基」意謂式-C(0)-R之基團，其中R為如本文 所定義之烧氧基。 「烷基羰基烷基」意謂式-R-C(0)-R之基團，其中R為如 本文所定義之伸烧基，且R'為如本文所定義之烧基。 「烷氧基羰基烷基」意謂式-R-C(0)-R之基團，其中R為 如本文所定義之伸烷基，且R’為如本文所定義之烷氧基。 「烷氧基羰基烷氧基」意謂式-〇-R-C(0)-R’之基團，其 中R為如本文所定義之伸烷基，且R’為如本文所定義之烷 氧基。 「羥基羰基烷氧基」意謂式-〇-R-C(0)-OH之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基。 「烷基胺基羰基烷氧基」意謂式-〇-R-C(0)-NHR'之基 團，其中R為如本文所定義之伸烷基，且R’為如本文所定 義之烧基。 「二烷基胺基羰基烷氧基」意謂式-〇-R-C(0)-NR'R"之 基團，其中R為如本文所定義之伸烷基，且R'及R"為如本 文所定義之烧基。 「烷基胺基烷氧基」意謂式-O-R-NHR’之基團，其中R 為如本文所定義之伸烧基，且R'為如本文所定義之烧基。 「二烷基胺基烷氧基」意謂式-O-R-NR’R'之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基，且R'及R"為如本文所定義之 烧基。 145270.doc 201028396 「烷基磺醯基」意謂式-S〇2-R之部分，其中R為如本文 所定義之烧基。 「烷基磺醯基烷基」意謂式-R'-S02-R"之部分，其中R· 為如本文所定義之伸烷基，且RT為如本文所定義之烷基。 「烷基磺醯基烷氧基」意謂式-o-r-so2-r'之基團，其 中R為如本文所定義之伸烷基，且R’為如本文所定義之烷 基。 「胺基」意謂式-NRR’之部分，其中R及R1各獨立地為氫 或如本文所定義之烷基。因此，「胺基」包括「烷基胺 基」（其中R及R'之一為烷基且另一者為氫）及「二烷基胺 基」（其中R與R'均為烷基）。 「胺基羰基」意謂式-C(0)-R之基團，其中R為如本文所 定義之胺基。 「烷氧基胺基」意謂式-NR-OR’之部分，其中R為氫或 如本文.所定義之烷基，且R'為如本文所定義之烷基。 「烷基硫基」意謂式-SR之部分，其中R為如本文所定義 之烧基。 可互換使用之「烷氧基羥基烷基」及「羥基烷氧基烷 基」意謂經羥基至少一次取代且經烷氧基至少一次取代的 如本文所定義之烷基。因此，「烷氧基羥基烷基」及「羥 基烷氧基烷基」包涵例如2-羥基-3-甲氧基-丙-1-基及其類 似基團。 「胺基烷基」意謂基團-R-R'，其中R'為如本文所定義之 胺基’且R為如本文所定義之伸烧基。「胺基烧基」包括胺 145270.doc 201028396 基曱基、胺基乙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基及其類似基 團。「胺基烷基」之胺基部分可經烷基一或兩次取代，分 別得到「烷基胺基烷基」及「二烷基胺基烷基」。「烷基胺 基烷基」包括曱基胺基甲基、甲基胺基乙基、甲基胺基丙 基、乙基胺基乙基及其類似基團。「二烷基胺基烷基」包 括二曱基胺基曱基、二曱基胺基乙基、二甲基胺基丙基、 N-曱基-N-乙基胺基乙基及其類似基團。 「胺基烷氧基」意謂基團-OR-R’，其中R’為如本文所定 義之胺基，且R為如本文所定義之伸烧基。 「烷基磺醯胺基」意謂式-NR'S02-R之部分，其中R為烷 基，且R’為氫或烷基。 「胺基羰氧基烷基」或「胺甲醯基烷基」意謂 式-R-0-C(0)-NR'RM之基團，其中R為如本文所定義之伸烷 基，且R'、R"各獨立地為氫或如本文所定義之烷基。 「胺基羰基烷基」意謂式-R-C(0)-NR’R"之基團，其中R 為如本文所定義之伸烷基，且R'、R"各獨立地為氫或如本 文所定義之烧基。 「炔基烷氧基」意謂式-O-R-R'之基團，其中R為如本文 所定義之伸烧基，且R'為如本文所定義之炔基。 「芳基」意謂由單環、雙環或三環芳環組成之單價環狀 芳族烴部分。芳基如本文所定義可視情況經取代。芳基部 分之實例包括（但不限於）苯基、萘基、菲基、苐基、茚 基、幷環戍二烯基（pentalenyl)、奠基、氧二苯基、聯苯 基、亞曱基二苯基、胺基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺 145270.doc -10- 201028396 醯基、二苯基亞異丙基、苯并二氧雜環己烧基、苯并咬喃 基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并派味基、苯并喔嗓基、 苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吼咯啶 基、苯并嗎琳基、亞甲基二氧苯基、伸乙基二氧苯基及其 類似基團（包括其部分氫化之衍生物），各者視情況經取 可互換使用之「芳基烷基」及「芳烷基」意謂基 ❸ 團_R R，其中Ra為如本文所定義之伸烷基，且Rb為如本 文所定義之芳基；芳基烷基之實例為例如苯基烷基，諸如 笨甲基、笨基乙基、3-(3-氣苯基）-2-甲基戊基及其類似基 團。 「芳基磺酷基」意謂式-S〇2_R之基團，其中r為如本文 所定義之芳基。 「芳氧基」意謂式-Ο-R之基團，其中R為如本文所定義 之芳基。 φ 「芳烷氧基」意謂式-〇-R-RM之基團，其中R為如本文所 定義之伸烷基，且R·為如本文所定義之芳基。 可互換使用之「羧基」或「羥基羰基」意謂式_C(〇)_〇H 之基團。 「氰基烷基」意謂式-R'-R"之部分，其中R'為如本文所 定義之伸烷基，且R"為氰基或腈基（nitrile)。 「環烷基」意謂由單環或雙環組成之單價飽和碳環部 分。較佳環烷基未經取代或經烷基取代。除非另外特別指 示，否則環烷基可視情況經一或多個取代基取代，其中各 145270.doc 201028396 取代基獨立地為羥基、烷基、烷氡基、_基、函烷基、胺 基、單烷基胺基或二烷基胺基。環烷基部分之實例包括 (但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及 其類似基團，包括其部分不飽和（環烯基）衍生物。 「環烷基烷基」意謂式-R，-R·，之部分，其中R，為如本文 所定義之伸烷基，且R"為如本文所定義之環烷基。 「環院基烧氧基」意謂式-〇-R_R，之基團，其中r為如本 文所定義之伸烧基’且R’為如本文所定義之環烧基。 雜^'基」意谓具有5至12個環原子且具有至少1個含有 ⑩ 1個、2個或3個選自Ν、Ο或S之環雜原子，其餘環原子為ε 之芳環的單環或雙環基團，其條件為雜芳基之連接點在芳 環上。雜芳基環如本文所定義可視情況經取代。雜芳基部 分之實例包括（但不限於）視情況經取代之咪唑基、喔。坐 基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑 基、吡嗪基、噻吩基（thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基 (thiophenyl)、咬喃基、略喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗅 基、鳴咬基、啥琳基、異喧琳基、苯并吱喃基、苯并嗟吩〇 基、苯并硫代哌喃基、苯并咪唑基、笨并噁唑基、笨并噁 一唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并哌喃基、吲哚 基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喏啉基、嘌呤基、喹、 唑啉基、喹嗪基、唓啶基、喋啶基、咔唑基、氮呼基、二 氮呼基、吖啶基及其類似基團（包括其部分氫化之衍生 物），各者視情況經取代。 雜芳基烷基」或「雜芳烷基」意謂式_R_R，之基團， 145270.doc 201028396 m 其中R為如本文所定義之伸烷基，且Ri為如本文所定義之 雜芳基。 「雜芳基項醢基」意謂式-S〇2_R之基團，其中R為如本 . 文所定義之雜芳基。 「雜芳氧基」意謂式-Ο-R之基團，其中R為如本文所定 義之雜芳基。 「雜芳烷氧基」意謂式-0-R-R·，之基團，其中r為如本文 φ 所定義之伸烧基，且R’為如本文所定義之雜芳基。 可互換使用之術語「i基」及「齒素」係指取代基氟 基、氯基、溴基或碘基。 「齒燒基」意謂其中一或多個氫已經相同或不同鹵素置 換的如本文所定義之烷基。例示性鹵烷基包括_Ch2C1、 •CI^CF3、-CH2CC13、全氟烷基（例如_Cf3)及其類似基團。 「齒烷氧基」意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定 義之||烷基部分。例示性豳烷氧基為二氟曱氧基。 φ 「雜環胺基」意謂其中至少一個環原子為N、NH或N-烷 基且其餘環原子形成伸烷基之飽和環。 「雜環基」意謂由1至3個環組成且併有1個、2個或3個 ' 或4個雜原子（選自氮、氧或硫）之單價飽和部分。雜環基環 ‘ 如本文所定義可視情況經取代。雜環基部分之實例包括 (但不限於）視情況經取代之哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、 氮呼基、π比疼咬基、吼„坐咬基、咪坐琳基、β米唾咬基、0比 °疋基、噠嗓基、嘧啶基、噁嗤咬基、異噁吐咬基、嗎琳 基、01唑啶基、異噻唑啶基、嗝啶基、喹啉基、異喹啉 145270.doc -13- 201028396 基、苯并咪唑基、噻二唑啶基、笨并噻唑啶基、苯并唑啶 基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃 基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞颯基、噻嗎啉基碾基、二氫喹 啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類 似基團。 「雜環基烧基」意謂式-R-R’之部分，其中R為如本文所 疋義之伸烧基，且R1為如本文所定義之雜環基。 「雜環基氧基」意謂式-OR之部分，其中r為如本文所 定義之雜環基。 「雜環基烷氧基」意謂式-OR-R’之部分，其中R為如本 文所疋義之伸烧基’且R’為如本文所定義之雜環基。 經基烧氧基」意謂式-OR之部分，其中r為如本文所 定義之羥基烷基。 「羥基烷基胺基」意謂式-NR-R，之部分，其中r為氫或 如本文所定義之烧基，且R’為如本文所定義之羥基烷基。 「羥基烷基胺基烷基」意謂式_r_NR，-R"之部分，其中R 為如本文所定義之伸烷基’ R，為氫或如本文所定義之烷 基’且R’’為如本文所定義之羥基烷基。 「經基羰基烷基」或「羧基烷基」意謂式_R_(CO)_OH之 基團，其中R為如本文所定義之伸烷基。 「經基羰基烷氧基」意謂式_〇_R_C(0)-OH之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基。 「羥基烷氧基羰基烷基」意謂式-R_C(〇)-〇-R-〇H之基 團’其中各R為伸烷基且可相同或不同。 145270.doc -14· 201028396 經基院基」意謂經一或多個，較佳】個、2個或3個經 土取代的如本文所定義之烷基部分，其限制條件為同一碳 原子不帶有—個以域基。代表性實例包括（但^限於）經 基甲基、2-羥基乙基、2·羥基丙基、3_羥基丙基、卜(羥基 甲基)-2-甲基丙基、2_羥基丁基、3_羥基丁基、4_羥基丁 基、2,3-二羥基丙基、2_羥基_丨_羥基曱基乙基、二羥 基丁基、3,4-二羥基丁基及2_(羥基甲基卜3羥基丙基。 「羥基環烷基」意謂其中環烷基之丨個、2個或3個氫原 子已經羥基取代基置換的如本文所定義之環烷基部分。代 表性實例包括（但不限於）2_羥基環己基、3_羥基環己基或 4-羥基環己基，及其類似基團。 除非另外指示，否則如本文所用之「喹啉」涵蓋形成兩 個稍合6員環且其中具有單一氮雜取代之所有8員雙環雜芳 基’包括其部分飽和衍生物。因此’「啥琳」涵蓋異喧 啉、二氫喹啉、四氫喹啉及其類似物。喹啉如本文所定義 可視情況經包括（尤其）「侧氧基」之各種基團取代。因此， 「喹啉」涵蓋二氫喹啉酮、四氫喹啉酮及其類似物。

「視情況經取代」當與「芳基」、「苯基」、「雜芳基」、 「環烷基」或「雜環基」相結合使用時意謂視情況獨立地 經1至4個取代基、較佳1或2個取代基取代之芳基、苯基、 雜芳基、環烷基或雜環基，該或該等取代基係選自烷基、 壞炫(基、ί哀烧基虎基、雜烧基、經基烧基、齒基、*肖基、 氰基、經基、競》氧基、胺基、酿基胺基、單烧基胺基、二 烧基胺基、鹵烧基、鹵烧氧基、雜烧基、-COR、-SO2R 145270.doc 15 201028396 (其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基）、_(CR’R")n-COOR (其中η為0至5之整數’ R'及R"獨立地為氫或烷基，且R為 JL、炫》基、球·烧基、炫ι基燒基、苯基或苯基烧基） 或-(CR’R")n-CONRaRb(其中η為0至5之整數，R，及R·’獨立 地為氫或烷基，且Ra及Rb彼此獨立地為氫、烷基、環烷 基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基）。「芳基」、「苯基」、 「雜芳基」、「環烷基」或「雜環基」之某些較佳的視情況 存在之取代基包括烷基、函基、邊烷基、烷氧基、氰基、 胺基及烷基磺醯基。更佳之取代基為曱基、氟基、氣基、 三氟甲基、曱氧基、胺基及甲烷續醯基。在某些實施例 中’視情況存在之取代基包括側氧基、烷基、_基、鹵烷 基、經基烧基及烧氧基烧基，且在特定實施例中可為側氧 基、烷基、函基及羥基烷基。 「離去基」意謂在合成有機化學中具有通常與其相關之 含義的基團，亦即在取代反應條件下可置換之原子或基 團。離去基之實例包括（但不限於）鹵素、烷磺醯氧基或伸 芳基績醯氧基，諸如曱烧確酿氧基、乙烧續醯氧基、硫基 甲基、苯磺醯氧基、曱苯確醯氧基及<7塞吩氧基、二齒基膦 醯氧基、視情況經取代之苯曱氧基、異丙氧基、醯氧基及 其類似基團。 「調節劑」意謂與標靶相互作用之分子。相互作用包括 (但不限於）如本文所定義之促效劑、拮抗劑及其類似物。 「視情況存在」或「視情況」意謂隨後所述之事件或情 況可能但未必發生’且該描述包括事件或情況發生之狀況 145270.doc -16- 201028396 及事件或情況不發生之狀況。 ’、丙」及疾病病況」意謂任何疾病、病狀、症狀、 病症或適應症。 m生有機&劑」或「惰性溶劑」意謂溶劑在與其關聯 迷之反應條件下呈惰性，包括例如苯、f笨、乙腈、四 虱吱喃、N’N-二甲基甲酿胺、氣仿、亞甲基氣或二氣甲 烷、一氣乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲 參 ❹ 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇、二噁烷、吡啶及其 類似物。除非相反說明，否則本發明反應中所用 為 惰性溶劑。 』馬 「醫藥學上可接受」意謂適用於製備一般安全、無毒且 在生物學上抑或其他方面均非不合需要之醫藥組合物:物 質’且包括可為獸醫學以及人類醫藥用 化合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂如本文;物/義為 醫藥學上可接受的且具有母體化合物所要之藥理學活性 鹽。此等鹽包括： 的 與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、氫 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸；或與有機酸= 成之酸加成鹽，該等有機酸為諸如乙酸、笨磺酸、笨形 酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、甲 — 葡糖庚 酸、葡糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基萘酸、2_羥 _ 卷乙燒續 酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、* 石黃酸、黏康酸（muconie acid)、2-萘續酸、丙酴， 元 文、水揚酸、 丁二酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸 /、頬似有機 145270.doc -17- 201028396 酸；或 當母體化合物中所存在之酸性質子經金屬離子（例如驗 金屬離子、驗土金屬離子或紹離子）置換抑或與有機驗或 無機鹼配位時㈣成的鹽。彳接受之有_包括二乙醇 胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、缓血酸胺 (tromethamine)及其類似有機鹼。可接受之無機鹼包括氫 氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。 較佳醫藥學上可接受之鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、曱烷 磺酸、順丁烯二酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、 鈣、辞及鎂形成之鹽。 應瞭解，所有提及之醫藥學上可接受之鹽皆包括相同酸 加成鹽的如本文所定義之溶劑加合形式（溶劑合物）或晶體 形式（多晶型物）。 「保護基」意謂在合成化學中通常與其相關之含義中， 選擇性地阻斷多官能化合物之一個反應位點，使得化學反 應可在另一未經保護之反應位點處選擇性地進行之基團。 某些本發明方法依靠保護基阻斷反應物中所存在之反應性 II及/或氧原子。舉例而言，術語「胺基保護基」及「氮 保護基」在本文中可互換使用，且係指意欲在合成程序中 保護氮原子免於經歷不合需要之反應的有機基團3例示性 氮保護基包括（但不限於）三氟乙醯基、乙醯胺基、苯曱基 (Bn)、苯甲氧基羰基（苯曱氧羰基，CBZ)、對甲氧基苯甲 氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基（B〇c) 及其類似基團。熟習此項技術者應暸解如何出於移除簡易 145270.doc • 18 201028396 性及經受住以下反應之能力來選擇基團。

溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量之量之溶 劑的溶劑加合形式。一些化合物具有捕獲固定莫耳比之溶 d刀子而呈結晶固體狀態的趨勢，由此形成溶劑合物。若 /合劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物；當溶劑為醇 時所形成之溶劑合物為醇鹽。水合物係由一或多個水分 子與一個物質分子之組合（水於其中保持分子狀態h2o)形 成’該組合能夠形成一或多種水合物。 個體」意謂哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物意謂哺 乳綱之任何成員，包括（但不限於）人類；非人類靈長類動 物’諸如黑猩獲及其他猿及猴類；農畜，諸如牛、馬、綿 羊、山羊及豬；家畜，諸如兔、狗及描；實驗動物，包括 齧齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠；及其類似動物。非 了乳動物之實例包括(但不限於)鳥及其類似動物。術語 「個體」並不指示特定年齡或性別。 關即炎」意謂損傷身體關節之疾病或病狀及與該關節 ^傷相關之疼痛。關節炎包括類風濕性㈣《、骨關節 尺、牛皮癬性關節炎、敗錄關節炎及痛風性關節炎。 ·「=」包括（但不限於）發炎性疼痛；手術疼痛；内臟 經前疼痛；中樞疼痛；灼傷所致疼痛；偏頭痛 〆叢集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒.缺血 性膀胱炎;癌痛；病毒、寄生蟲或細菌感 創傷錢傷；絲腸輯_群_之疼痛。 「治療有效量」意謂化合物當投與個體以治療疾病病況 145270.doc -19- 201028396 時足以實現該針對疾病病況之治療的量。「治療有效量 應視化合物、所治療之疾病病況、所治療疾病之嚴重性」、 個體之年齡及相對健康狀況、投藥途徑及形式、主治醫師 或獸醫行醫者之判斷及其他因素而變。 當提及代號時’術語「上文所定義者」A「本文所定義 者」以引用的方式併入該代號之廣泛定義以及較佳、更佳 及最佳定義（若有）。 疾病病況之「治療」包括： (1)預防疾病病況，亦即，使疾病病況之臨床症狀不會 在可能易罹或易患該疾病病況’但尚未罹受或顯現該疾 病病況之症狀的個體中產生； (ii)抑制疾病病況，亦即，遏止疾病病況或其臨床症狀 發展；或 (iii)緩解疾病病況，亦即，使疾病病況或其臨床症狀暫 時或永久消退。 當提及化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反應」 意謂在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以產i 指定及/或所要產物。應瞭解，產生指定及/或所要產物之 反應可能未必直接由最初所添加之兩種試劑之組合產生， 亦即，可能存在一或多種在混合物中所產生之中間物，其 最終會形成指定及/或所要產物。 命名及結構 一般而言， AUTONOMtm， 本申請案中所用之命名係基於4.0版 種產生IUPAC系統命名之Beilstein 145270.doc -20· 201028396

Institute電腦化系统。 ISIS®制定。除非 _ 不之化學結構係使用2.2版 氣、铲弗翁® 卜扣不，否則出現於本文結構尹碳、 广原子上之任何開放價鍵(，" 子存在。若所示含f 〜衣不虱屌 所示諸如IT、氮原子上具有開放價鍵且 可舆開放償鋒之接在入㈣芳基環上，㈣等代就 、、,, αα或接&。若結構中存在對掌性中 二S #對該對掌性中心展示特定立體化 對掌性中心iB Μ > 干、’°構’則與 二：之兩種對映異構體均為該結構所涵蓋。若 本文所不結構可以多種互變異構形式存在， 變異構體皆為該結構所涵蓋。 斤有該等互 本文所融入之所有專利及公開案皆以全 入本文中。 β的方式併 本發明化合物 本發明提供式I化合物：

Ra

或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： m為0或1 ; η為0或1 ; R1為視情況經取代之雜芳基； 145270.doc -21· 201028396 R2為： 視情況經取代之芳基； 視情況經取代之雜芳基； C3.6環烷基；或 C 1.6炫基； R3為： 氫；

Cw烷基； 烷基羰基烷基；或 炫•氧基幾基烧基； R4及R5各獨立地為： 氫；或 C 1 _6烧基，且 m : 氫； C 1 _6烧基； 經基-Cw烧基； C 1 _ 6炫*氧基-C 1 - 6烧基。 在式I之某些實施例中，R3、R4及R5為氫。 在式I之某些實施例中，R3、R4、R5及Ra為氫。 在式I之某些實施例中，m為0。 在式I之某些實施例中，η為0。 在式I之某些實施例中，R3為氫。 在式I之某些實施例中，R4為氫。 145270.doc -22- 201028396 在式1之某些實施例中，R5為氫。 在式I之某些實施例中，Ra為氫。 在式I之某些實施例中，Rl為選自以下之雜芳基：吲哚 基，喹啉基；苯并呋喃基；異苯并呋喃基；苯并三唑-基；吲唑-基；2-側氧基_2,3_二氫_吲哚基；吡啶基； 1，2,3’4-四氫-喹啉基；異喹啉基；2_側氧基四氫_ 喹啉-基；吼咯幷[2,3-Z>]d比嗪_基；3,4-二氫苯并[M]噁嗪_ ❿ 基·’喹唑啉基·，啐啉基；及1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉 基；各者視情況經獨立地選自以下之基團i次、2次或3次 取代：側氧基；_基；Cl0烷基；鹵基_Cl6烷基；羥基_Ci6 烷基；羥基Cm烷氧基_Cl —烷基；Ci_6烷氧基_Ci 6烷基；或 胺基羰基-Cw烷基。 在式I之某些實施例中’ Rl為選自以下之雜芳基：,〇朵 基；喹啉基；苯并呋喃基；異苯并呋喃基；苯并三唑_ 基’ 5丨0坐-基，2 -側氧基-2，3 -二氮-0弓丨嗓基；》•比咬基； 參 i，2,3,4-四氫-喹啉基；異喹啉基；2-側氧基-1，2,3,4·四氫_ 喹啉-基；吡咯幷[2,3-6]吡嗪-基；或3,4-二氫苯并"川噁 D秦-基，各者視情況經獨立地選自以下之基團1次、2次或3 次取代：側氧基；鹵基；C!—院基；鹵基-Ci —垸基；經 基-Ci·6炫基，經基Ci·6烧氧基-Ck烧基；或Ck境氧基<^6 烷基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：0引0朵 基；喹啉基；苯并呋喃基；異苯并呋喃基；笨并三唾_ 基’ 2 -側氧基- 2,3 -二鼠弓丨β朵基；π比咬基，1，2,3,4·四氫_喧 145270.doc -23- 201028396 啉基；異喹啉基；2-側氧基-i’2’3,4-四氫-喹啉-基；吡咯幷 [2,3功]°比嗪-基；3,4-二氫苯并[1，4]噁嗪-基；啐啉基；及^ 侧氧基-1，2-二氫-異喹啉基；各者視情況經獨立地選自以 下之基團1次、2次或3次取代：側氧基；齒基；Ci6烷基； i基-Cw烷基；羥基_Cl·6烷基；羥基Ci 6烷氧基烷 基；或Ci-6烧氧基-Ck烧基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吲哚 基；喹啉基；吲唑-基；1，2,3,4-四氫-喹啉基；異喹啉基； 2-侧氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-基；3,4_二氫苯并π，4]喔嗪_ 基；啐啉基；及1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉基；各者視情 況經獨立地選自以下之基團1次、2次或3次取代：侧氧 基；鹵基；C!-6烷基；鹵基-Ck烷基；羥基_c】·6烷基；或 Ci-6烧氧基-Ci-6燒基。 在式I之某些實施例中’ R1為選自以下之雜芳基：叫丨嗓 基；喹啉基；1，2,3,4-四氫-喹啉基；異喹啉基；2_侧氧 基-1，2,3,4-四氫-喹啉·基；3,4-二氩苯并[1，4]噁嗪-基；啤 啦基；及1 -側氧基-1，2-二氫-異啥琳基；各者視情況經獨 立地選自以下之基團1次、2次或3次取代：側氧基；齒 基，Ci_6烧基，鹵基-C!·6烧基；經基-Cl·6炫》基；或6燒(氧 基-Cl.6烧基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：叫丨n朵 基；喹啉基；吲唑-基；1，2,3,4-四氫•喹啉基；異啥淋基. 2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-基；及3,4-二氫笨并惡 嗪-基；各者視情況經獨立地選自以下之基團1次、2次或3 145270.doc -24· 201028396 次取代：側氧基；鹵基；Ci_6烷基；及羥基-Cw烷基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吲 哚-4-基；喹啉-5-基；吲唑-6-基；吲唑-5-基；3-侧氧 基-1，3-二氫-異苯并呋喃基；苯并三唑-5-基；吲哚-6-基； 吲唑-5-基；2-侧氧基-2,3-二氫-吲哚-5-基；吡啶-3-基；吡 啶-4-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；喹啉-6-基；喹啉-7-基； 喹啉-8-基；1，2,3,4-四氫-喹啉-7·基；異喹啉-5-基；2-侧氡 基-1，2,3,4-四氮-嗜琳-7-基，°比嗜幷[2,3-ί)]β比n秦-2-基；3,4_ 二氫-笨并[1，4]噁嗪-6-基；3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁 嗪-6-基；3,4-二氫-苯并[1，4]°惡嗪-6-基；3-侧氧基-3,4-二 氫-苯并[1，4]噁嗪-6_基；1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基；2-侧氧 基_1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基；啐啉基；及i_側氧基-l，2-二 氫-異喹啉基；各者視情況經獨立地選自以下之基團1或2 次取代：鹵基；Cw烷基；鹵基-Cl6烷基；羥基—Cw烷 基，或Ci.6烧氧基-Ci_6烧基。 在式I之某些實施例中’ R1為選自以下之雜芳基：吲 哚-4-基；喹啉-5-基；吲唑-6-基；吲唑-5-基；吲哚-6-基； 喹啉-6-基；喹啉-7-基；喹琳_8·基；1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基；異喹啉-5-基；2-側氧基_i，2,3,4-四氫-喹啉-7-基；3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6·基；3_側氧基_3,4_二氫-苯并[14]噁 嗪-6-基；3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3-側氧基-3,4-二 氮·本弁[1，4]°惡嗓-6-基，ι，2,3,4 -四氯-嗜琳-6-基；及2 -側 氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基；各者視情況經獨立地選自以 下之基團1或2次取代：鹵基；Ci.6烷基；鹵基-Cw烷基； 145270.doc -25- 201028396 羥基-Cu烷基；或Cw烷氧基-Cu烷基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吲 °朵-4-基；0|：琳-5-基；α引°坐-6-基；D弓卜坐-5-基；叫丨D朵-6-基； 唾琳-6 -基；啥琳-7 -基；0琳-8 -基；1,2，3，4 -四氫-啥琳-7-基；異喹啉-5-基；2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基；3,4-二氫-苯并[M]噁嗪-6-基；3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁 嗪-6-基；3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3-側氧基-3,4-二 氮-苯并[1，4]°惡°秦-6-基；1，2,3,4-四氮-喧琳-6-基>及2-側 氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基；各者視情況經獨立地選自以 下之基團1或2次取代：氯基；溴基；甲基；乙基；或2-羥 基-乙基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吲 °朵-4 -基，啥淋-5 -基，3 -側氧基-1，3 -二風-異本弁°夫π南基， 苯弁二。坐-5 -基，°引ϋ朵-6 -基，引峻-5 ·基，2 -側氧基-2，3 -二 鼠· ϋ引ϋ朵· 5 -基，6 -氣-。比- 3 -基，^比- 4 -基，2 -鼠-° 基，。比咬_ - 2 -基，4 -甲基-σ比咬^ - 3 -基，5 - >臭-喧^嚇 - 6 基，7 ·乙 基-喹啉-6-基；5-乙基·喹啉-6-基；2-侧氧基-2,3-二氫-吲 哚-6·基；5-甲基-177-吲哚-6-基；5·甲基-喹啉-6-基；6-溴-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基；喹啉-8-基；6-甲基-喹啉-5-基；6-溴-1-甲基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基；異喹啉-5-基；2-甲基-喹啉-5-基；5-乙基-1-(2-羥基-乙基） σ引σ朵-6 -基，1，6 二甲基 2 -側乳基-1，2，3，4 -四氣-啥 琳-7-基，1 -(2經基-乙基）_2-側乳基-1，2,3,4 -四風啥嚇* -7_ 基；7-甲基-喹啉-6-基；5-甲基-5//-吡咯幷[2,3-6]吡嗪-2_ 145270.doc -26- 201028396 基；7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2/ί-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；4,7-二 曱基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；7-乙基-4-曱 基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；6-曱基-喹 淋-5 -基，（2 -經基-乙基）-5 -甲基-0弓丨0坐-6 -基；1 - ( 2 -經基-乙 基）-3,5-二甲基-吲哚-6-基；（6-乙基-1-曱基-2-側氧 基-1，2,3,4-四鼠-唾琳-7-基，0引α坐-5基，1 -(2-經基•乙 基）-6-甲基-2-側乳基-1，2,3,4 -四氮-嗜琳-7-基；7-》臭-1-(2-經基-乙基）-2-側乳基-1，2,3,4 -四風-啥嚇 -6-基，5-乙基-2_ 曱基-喹啉-6-基；7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁 嗪-6-基；7-乙基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基； 7-溴-4-(2-羥基-乙基）-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-乙基-4-(2-羥基-乙基）-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4] 噁嗪-6-基；5-乙基-1-甲基-吲唑-6-基；1,7-二甲基-2-側氧 基-1，2，3,4 -四風-喧琳-6-基，及5-乙基-1-(2-經基-乙基）-〇引 °坐-6 -基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吲 D朵-4 -基，啥嚇^ - 5 -基，σ引嗓-6 ·基，5 - >臭-啥咐 - 6 ·基，7 -乙 基-啥琳-6 -基，5 -乙基-喧琳-6-基，5 -甲基-1 °引°朵·6-基； 5-曱基-喹啉-6-基；6-溴-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基，嗓嚇^ - 8 -基，6 -曱基-啥嚇^ - 5 -基，6 - >臭-1 -曱基-2 ·側氧 基-1，2,3,4-四鼠-喧琳-7-基，異喧琳-5-基，2-甲基-啥琳-5· 基，5 -乙基-1 - ( 2 -經基-乙基）-°引ϋ朵-6 -基，1，6 ·二甲基· 2 -側 乳基-1，2,3,4-四鼠-啥琳-7·基，1 (2說基-乙基）-2側氧 145270.doc -27- 201028396 基-1，2,3,4 -四氮-啥淋 7-基，7-曱基喧琳-6基，7· >臭-3-側 氧基-3,4·二氫_2//-苯并[1，4]噁嗪·6-基；7-溴-4-曱基-3-側 氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；4,7-二曱基-3-側氧 基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；7_乙基-4-曱基-3-側氧 基-3,4-二氯-苯并[1，4] °惡嗓-6-基，6-曱基-喧淋-5-基，（2-經基-乙基）-5 ·甲基-°弓丨σ坐-6 -基，1 - ( 2 -經基-乙基）-3，5 -二甲 基-σ弓丨0朵_6·基；6-乙基-1-曱基-2-側氧基-1，2,3,4 -四氮-嗜 琳-7 -基，°引σ坐-5 -基，1 - (2 -經基-乙基）-6 -甲基-2 -側乳 基-1，2,3,4·四風·啥琳-7_基，7->臭-1 -(2-經基-乙基）-2-側氧 基-1，2,3,4-四氮-啥咐^ -6-基，5-乙基-2-甲基-啥琳 6-基，7_ 曱基-3-侧氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪_6_基；7-乙基-3-側 氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-溴-4-(2-羥基-乙 基）-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-乙基-4-(2-經基-乙基）-3 -侧氧基-3,4·二氮-苯弁[1，4]。惡嗓-6-基，5 -乙 基-1-曱基-吲唑-6-基；1，7-二甲基-2·側氧基-1，2,3,4-四氫-啥琳-6 -基，及5 -乙基-1 - ( 2 -經基-乙基）-°引°坐-6 -基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吲 σ朵 4 -基，啥淋-5 -基，0弓| °朵-6 -基，5 - >臭-啥琳-6 -基，7 ·乙 基-啥琳-6 ·基；5 -乙基-啥琳-6 -基，5 -曱基-1 °引ϋ朵-6 -基， 5-甲基-喧琳·6_基，6->臭-2·側乳基-1，2,3,4 -四鼠-啥琳-7 基，啥嚇* - 8 -基，6 -甲基-啥琳-5 -基，6 - >臭-1 -甲基-2 -側乳 基-1，2,3,4 -四氣-啥琳-7-基，異啥琳-5-基，2·曱基-啥琳-5 _ 基；5-乙基-1·(2-羥基-乙基）-吲哚·6·基；1，6-二曱基-2-側 氧基-1，2,3,4-四氮-啥淋-7 -基；1-(2-沒基-乙基）-2 -侧氧 145270.doc •28· 201028396 基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基；7-甲基-喹啉-6-基；7-溴-3-側 氧基-3,4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪-6-基；7-溴-4-甲基-3-側 氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；4,7-二甲基-3-側氧 基_ 3，4 -二鼠-本弁[1，4]°惡π秦-6 -基，7 -乙基-4 -甲基-3 -側氧 基-3,4 -二氮-苯弁[1，4]α惡唤-6-基，6-甲基-喧嚇>-5 -基；（2_ 經基-乙基）-5 -曱基-0弓丨0圭-6 -基，1 - (2 -經基-乙基）-3，5 -二曱 基-吲哚-6-基；6-乙基-1-甲基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹 啉-7-基；吲唑-5-基；1-(2-羥基-乙基）-6-甲基-2-側氧 基_1，2,3,4-四風-啥琳-7-基，7- >臭-1 -(2-經基-乙基）-2-側氧 基-1，2，3，4 -四鼠-哇嚇 - 6 -基，5 -乙基-2 -甲基喧琳-6 -基；7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；7-乙基-3-側 乳基-3,4 -二風-苯弁[1，4] β惡°秦-6-基，7->臭-4-(2 -說基-乙 基）-3-侧氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-乙基-4-(2-羥基-乙基）-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；5-乙 基-1-甲基-吲唑-6-基；1，7-二甲基-2-側氧基-l,2,3,4-四氫-喧琳-6-基，5-乙基-l-(2-經基-乙基）-o引o坐-6-基；3-曱基-畔 啉-5-基；2,6-二曱基-喹啉-5-基；2-(2-羥基-乙基）-1-側氧 基-1，2-二氯-異喧嚇>-5-基；2,6-二曱基-1-側氧基-1,2-二氮_ 異喹啉-5-基；1,6-二曱基-異喹啉-5-基；1-二甲基胺甲醯 基甲基-5-曱基-1F-吲唑-6-基；5-甲基-1-甲基胺甲醯基曱 基-1//-吲唑-6-基及2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-5-基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經獨立地選自以下 之基團1或2次取代的吲哚基：側氧基；鹵基；Ck烷基； 145270.doc -29- 201028396 鹵基-Cw烷基；羥基-Cw烷基；*(^-6烷氧基-Cw烷基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經獨立地選自以下 之基團1或2次取代的吲唑基：側氧基；齒基；CN6烷基； 齒基-c 1-6炫•基，幾基_C 1 ·6烧基，或C 1 _6烧氧基-C 1 _6燒基。 在式I之某些實施例中，R1為：喹啉基；異喹啉基；二 氫喹啉基；或四氫喹啉基；各者視情況經獨立地選自以下 之基團1次、2次或3次取代：侧氧基；鹵基；Cl_6烷基；齒 基-C^·6烧基；經基-Ck烧基；或cK6烧氧基-Cw烧基。 在式I之某些實施例中，R1為：苯并[1，4]噁嗪基；二氣 苯并[M]噁嗪基；或四氫苯并[1，4]噁嗪基；各者視情況經 獨立地選自以下之基團1次、2次或3次取代：側氧基；南 基；c〗_6烷基；鹵基-c^·6烷基；羥基_Ci_6烷基；或€1_6烷氧 基-C 1.6烧基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經取代之雜芳基， 其係選自：吼啶基；吲唑基；吲哚基；喹啉基；喹喏琳基 噻吩基；苯并咪唑基；苯并呋喃基；二氫吲哚基；四氫喹 琳基；"比唾基；2,3-二氫笨并咪唑基；苯并噻唑基；2側 氧基-1，2,3,4-四氫喹啉基；2-侧氧基-2,3-二氫-吲哚基；4- 側氧基-3,4-二氫-喹唑啉基；3,4_二氫苯并[丨⑷噁嗪基； 2,3-二氫苯并呋喃基，各者可視情況經獨立地選自以下之 取代基1或2次取代.氟基；氣基；溴基；甲基；曱氧基； 乙氧基，三氟甲基，二氟甲氧基；腈基；曱氧基乙氧基； 羥基乙氧基；羥基甲基；羥基乙基；或環丙基甲氧基。 在式I之某些實施例中，Ri為視情況經取代之雜芳基， 145270.doc -30- 201028396 其係選自："比啶基；吲唑基；吲哚基；喹啉基；喹喏啉 基；噻吩基；苯并咪唑基；苯并呋喃基；二氫吲哚基；四 氫喹啉基；吡唑基；2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑基；2,3-二氫苯并咪唑基；苯并噻唑基；2_侧氧基4,2,3,4_四氫喹 啉基，2-側氧基-3,4-二氫-吲哚基；4-側氧基_3,和二氫-喹 唑啉基，3,4-二氫喹啉基；3,4-二氫笨并[L4]噁嗪基；2,3-二氫苯并呋喃基；各者可視情況經獨立地選自以下之取代 ^ 基1或2次取代：氟基；氣基；溴基；甲基；乙基；甲氧 基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈基；甲氧基乙氧 基’經基乙氧基；經基甲基；或經基乙基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：吡啶 基；吲唑基；吲哚基；喹啉基；喹喏啉基；噻吩基；苯并 米峻基，本并π夫锋基，二氫,β朵基；四氫啥琳基；fl比峻 基，2,3-二氫苯并咪唑基；苯并噻唑基；2_側氧基 四氫喹啉基；2-側氧基-2,3-二氫-吲哚基；4_側氧基_3,4-二 φ 氮-啥°坐琳基；3,4_二氫苯并Π，4]噁嗪基；2,3-二氫苯并呋 喃基；各者可視情況經以下！或2次取代：_基；Cw烷 基；羥基-Ci-6烷基；或CN6烷氧基。 在式1之某些實施例中’ R1為選自以下之雜芳基：吡啶 基，吲唑基；吲哚基；喹啉基；喹喏啉基；噻吩基；苯并 咪唑基，本并呋喃基；二氫吲哚基；四氫喹啉基；吡唑 基’ 2,3-二氫苯并咪唑基；苯并噻唑基；2_側氧基4,2,3,4-四氫喹啉基；2·側氧基_2,3-二氫-吲哚基；4-側氧基-3,4-二 氫-喹唑啉基；3,4·二氫苯并[1，4]噁嗪基；2,3-二氫苯并呋 145270.doc •31- 201028396 鳴基·’各者可視情況經画基或Cl.6烷基1或2次取代。 在式Ϊ之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：0比 啶-2-基；吡啶-4-基；吲唑_6_基；吲唑_5_基；3,4-二氫喹 啉-1-基；吲哚基基；吲哚基_5_基；喹啉_6_基；喹啉-7-基，啥琳-5-基；啥琳-6-基；啥嘆琳-6-基；嘆吩-3-基；本 并咪吐-5-基；笨并呋喃_5_基；2_侧氧基_2,3_二氫_苯并咪 唾-5-基；二氫吲哚基；四氫喹啉基；n比唑_3_基；2,3-二氫 苯并咪唑基；苯并噻唑_5_基；苯并噻唑_6_基；2_側氧 基-1，2,3,4-四氫喹啉_7-基；2-側氧基-3,4-二氫-吲哚-6-基；4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉·6-基；3,4-二氫苯并[1，4]β惡 嗪-7-基；2,3·二氫笨并呋喃_4_基；各者可視情況經齒基或 Ci_6烷基1或2次取代。 在式I之某些實施例中，Ri為選自以下之雜芳基：吡 咬-2-基；°比。定-4_基；吲唑-6-基；吲唑-5-基；3,4-二氫喹 琳-1-基；>»引°朵基-6-基；吲哚基-5-基；喧琳-6-基；嘻淋-7-基；喹琳-5-基；喹琳-6-基；喹喏琳-6-基；嘆吩_3-基；苯 并咪唑-5-基；苯并呋喃_5_基；2-側氧基_2,3-二氫-苯并咪 0坐-5-基；二氫吲哚基；四氫啥琳基；吼β坐-3_基；2,3-二氫 苯并咪唑基；笨并噻唑-5-基；苯并噻唑_6_基；2-側氧 基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基；2-側氧基-3,4-二氫引哚-6-基；4-側氧基-3,4-二氫-喹唑琳-6-基；3,4-二氫苯并[1，4]嗯 嗪-7-基，2,3-二氫苯并咬喃_4_基；各者可視情況經齒基或 CN6烷基1或2次取代。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之雜芳基：3- 145270.doc -32- 201028396 溴-6-甲氧基比啶-2-基；5-溴-3-甲基_ι·(子苯_4-磺醯基）-吲唑-6-基；5-溴·3-曱基-吲唑-6-基；5-溴-3-甲基-吲嗅-6-基；1-甲基-0弓丨0朵-6-基，7-甲基-喧琳-6-基；2-漠-嘆吩-3-基；吲哚-6-基；2-甲基-苯并呋喃-5-基；1-曱基-1//-吲 °朵-6-基；6-甲基-啥淋-7-基；5-漠-啥琳_6_基；7-曱基-啥 喏琳-6-基；2,5-二甲基比唑-3-基；2-甲基-苯并噻唑-5-基；6-溴-2-側氧基-2,3-二氫-笨并咪嗅-5_基；卜甲基_ii/-吲哚-5-基；苯并噻唑-6-基；5-甲基-喹啉_6•基；6_溴-丨_甲 基-2-侧氧基-1,2,3,4-四氫-啥琳-7-基；2-側氧基-2,3-二 氣-17/-,°朵-6-基；1-侧乳基-1，2,3,4-四敷-異啥琳-7-基；. 1,5-二甲基-吲哚-6-基；4,6-二甲基_3,4_二氫-苯并[1，4]°惡 嗪-7-基；1，3-二甲基-吲唑-6-基；2,3-二甲基-吲唑-6·基； 2-曱基-吲唑-6-基；2-曱基-吲唑_5_基；5-乙基-喹琳-6-基；7-溴-2,3-二曱基-吲唑-6-基；2,3-二氫-苯并呋喃-4-基；7-乙基基；啥琳-5-基；ι_(2-經基·乙基）-5-甲 基-1//· 0弓丨嗓-6-基；1 -甲基-π引唾-6-基；7-溴-1 -甲基-11引 唑-6-基；及7-溴-2-甲基-吲唑-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經鹵基或Cw烷基1 或2次取代之D引峻基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經鹵基或CU6烷基1 或2次取代之啥嚇基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經取代之雜芳基， 其可包含：吼啶基；吲唑基；吲嗓基；喹啉基；或笨并吱 喃基；各者可視情況經獨立地選自以下之取代基1次、2次 145270.doc 33· 201028396 或3次取代：氟基；氣基；溴基；曱基；曱氧基；乙氧 基’二氣曱基；二氟甲氧基；腈基；曱氧基乙氧基；羥基 乙氧基；羥基曱基；羥基乙基；或環丙基甲氧基。 在式I之某些實施例中，R1為"引β朵-4-基；啥琳-5-基。 在式1之某些實施例中，R1為吲哚-6-基。 在式I之某些實施例中，Rl&5_溴-喹啉_6基。 在式I之某些實施例中，尺1為7_乙基_喹啉_6_基。 在式I之某些實施例中，“為5_乙基_喹啉_6_基。

在式I之某些實施例中’ 5甲基]开吲哚_6_基。在 式1之某些實施例中，R1為5-甲基-喹啉_6_基。 在式I之某些實施例中’汉丨為^溴·、側氧基四 氫·喹啉-7-基。 在式I之某些實施例中 R1為6-溴-1-曱基-2-側氧 R為異嗜琳_5~基。 R為2-甲基-啥琳-5-基。 R1為5-乙基-1-(2-羥基-乙基）-吲

在式I之某些實施例中 在式I之某些實施例中 基-1’2,3,4-四氫-啥琳_7_基 在式1之某些實施例中， 在式I之某些實施例中， 在式1之某些實施例中， 11朵-6-基。 R為啥琳-8-基。 Rl為6-曱基-喹啉_5_基。 在式I之某些實施例中 基-1，2,3,4-四氫_喹琳_7_基。 在式1之某些實施例中， 基-1，2,3,4-四氫·啥嘴_?·基。 ’ R1為1，6-二曱基-2-側氧 R1為1-(2-羥基-乙基）-2-侧氧 145270.doc •34- 201028396 在式I之某些實施例中，R1為7-曱基-喹啉-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為7-溴-3-侧氧基-3,4-二 氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為7-溴-4-曱基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為4,7-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為7-乙基_4_甲基-3-側氧 基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為6-曱基-喹啉-5-基。 在式I之某些實施例中，R1為（2-羥基-乙基）-5-甲基-吲 嗤-6 -基。 在式I之某些實施例中，R1為1-(2-羥基-乙基）-3,5-二曱 基-11弓I 口朵-6 -基。 在式I之某些實施例中，R1為6-乙基-1-曱基-2-側氧 基-1，2,3,4-四氮-啥琳-7-基。 在式I之某些實施例中，R1為吲哇-5-基。 在式I之某些實施例中，R1為1-(2-羥基-乙基）-6-曱基-2-侧氧基-1,2,3，4 -四氯-嗤咐 -7-基。 在式I之某些實施例中，R1為7-溴-1-(2-羥基-乙基）-2-側 氧基_ 1，2，3，4 -四風-喧咐· - 6 -基。 在式I之某些實施例中，R1為5-乙基-2-甲基-喹啉-6-基。 在式I之某些實施例中，R1為7-甲基-3-侧氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基。 145270.doc -35- 201028396 在式i之某些實施例中，Rl 马7-乙基-3-側氧基-3,4-二氫- 苯并[1，4]嗔嗪-6-基。 在式I之某4b實施例中，p 1 # I T R為7·溴-4·(2-羥基-乙基）_3_側 氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪基。 在式I之某歧實施例中，β 1 卞一 M T R為7·乙基-4-(2-羥基乙基）_3_ 侧氧基-3,4-二氫-苯并Π，4]噁嗪·^基。 在式I之某些實施例中，R、5_乙基小甲基吲唑冬基。 在式I之某些實施例中，汉1為1，7_二甲基_2側氧 基-1，2,3,4-四氫-喹琳-6-基。 在式1之某些實施例中’ W為5·乙基-K2-羥基-乙基）-吲 β坐-6 -基。 在式I之某些實施例中，以為3_甲基_碲啉_5_基。 在式1之某些實施例中，尺1為2,6-二甲基-喹啉-5-基。 在式I之某些實施例中，Ri為2 (2_羥基乙基側氧 基-1，2 -—風!-異啥淋-5 -基。 在式I之某些實施例中 二氫-異喹啉-5-基。 在式I之某些實施例中 在式I之某些實施例中 甲基-1 Η-σ引π坐-6 -基。 在式I之某些實施例中 基-lif-吲唑-6-基。 在式I之某些實施例中 異喧琳-5-基。 ’ R1為2,6-二甲基-l-側氧基-l，2- R1為l，6-二甲基-異喧淋-5-基。 'R1為1-二甲基胺甲醯基甲基-5- ’ R1為5-甲基-1-甲基胺曱醯基甲 R1為2-甲基-1-側氧基-1，2-二氫- 145270.doc -36 * 201028396 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代之芳基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代之苯基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代基1次、2 次、3次或4次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選 自：函基；Cw烷基；Cw烷氧基；鹵基_(^.6烷基；鹵 基-Cw烷氧基；Cw烷基磺醯基；Cw烷基硫基；Ck烷基 亞磺酿基；苯基磺醯基’其中該苯基部分視情況經Ci_6烷 基取代；腈基；羥基；Cw烷基羰基；胺基羰基；Cl_6烷氧 基羰基；Cw烷氧基羰基-Cm烷氧基；羥基羰基；羥基羰 基-Ci·6烧氧基；C】-6烧基胺基幾基-Cw烧氧基；Cw烧氧 基-C!·6烷氧基；羥基-Ci·6烷氧基；Cw烷基胺基_(^·6烷氧 基；C!·6烷基磺醯基-C,·6烷氧基；羥基-Cw烷基；c3.6環烷 基-Cl·6烧氧基’胺基，胺基-Ci_6烧基；Ci_6稀基；Ci_6快 基；嗎琳基；嗎琳基-Cw烧基；痕嘻基；0辰鳴氧基；胺基 幾基-C 1 -6烧氧基，Ci_6院氧基胺基- Cl _6烧基；經基- Cl.6烧 基胺基-Ci_6烷基；Cw烷氧基羰基胺基-Cw烷基；Ck烷基 羰基胺基-Cw烷基；CN6烷基胺基羰基；Ci_6烷氧基羰基cN6 烧基；Ci-6烧基胺基幾基-Cw烧基；C!_6烧基胺基-Cw烧 基；幾基羰基-Ci-6烧基；或硝基；或兩個相鄰取代基可形 成Ci-2伸烷二氧基或鹵基-Ch伸烧二氧基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代基1或2次取 代之苯基，該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氣基； 溴基；碘基；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基； 二氟甲氧基；甲烷磺醯基；甲烷硫基；甲烷亞磺醢基；曱 145270.doc •37- 201028396 苯磺醯基；腈基；乙醯基；胺基羰基；甲氧基羰基；甲氧 基羰基甲氧基；羧基；羥基羰基甲氧基；甲基胺基羰基甲 氧基；曱氧基乙氧基；羥基乙氧基；甲基胺基乙氧基；甲 烧磺醯基丙氧基；羥基曱基；羥基乙基；環丙基曱氧基； 胺基；或硝基；或兩個相鄰取代基可形成亞甲二氧基、伸 乙二氧基或二氟亞甲二氧基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代基1或2次取 代之苯基’該或該等取代基各獨立地選自：鹵基；Cl_6烷 基；C〗-6烷氧基，·鹵基_Cl 6烷基；鹵基{“烷氧基；6烷 基磺醯基；腈基；烷氧基烷氧基；羥基烷氧基；烷基磺醯 基烷氧基；羥基烷基；或c3_6環烷基-Cw烷氧基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況取代基1或2次取代 之苯基，該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氯基；溴 基；碘基；曱基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二 氟甲氧基；曱烷磺醯基；腈基；曱氧基乙氧基；羥基乙氧 基；經基曱基；羥基乙基；或環丙基甲氧基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況取代基i或2次取代 之苯基，該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氣基；溴 基，甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧 基；腈基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；羥基甲基；羥基 乙基；或環丙基甲氧基。 在式I之某些實施例中，R2為經取代基i或2次取代之苯 基，該或該等取代基各獨立地選自：齒基；曱基；甲氧 基，二氟曱基；二氟曱氧基；腈基；或曱烷磺醯基。 145270.doc 38 · 201028396 在式I之某些實施例中，R2為經取代基1或2次取代之苯 基’該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氣基；甲基； 甲乳基；或猜基。 在式I之某些實施例中，R2為經氟基1或2次取代之苯 基。 在式I之某些實施例中，R2為：苯基；4_氟·苯基；3_氟_ 苯基；2-氟-苯基；2-氣-苯基；3,4_二氟_苯基；3,5_二銳_ φ 苯基；3_甲基-苯基；4_甲基-苯基；或3-氰基·苯基。 在式I之某些實施例中，R2為：苯基；4_氟_苯基；3_氟_ 苯基；2-氟-苯基；2-氣-苯基；3,4_二氟_笨基；或3,5_二 氟-苯基。 在式I之某些實施例中，R2為4_氟_苯基。 在式I之某些實施例中，R2為3_氟_苯基。 在式I之某些實施例中，R2為3,4_二氟·苯基。 在式I之某些實施例中，Ra為氫。 參在式I之某些實施例中，^為^^烷基。 在式I之某些實施例中’ Ra為甲基。 在式I之某些實施例中，Ra為羥基AW烷基。 在式I之某些實施例中，Ra為CM烷氧基_Ci6烷基。 在某些實施例中，更特定言之，式j化合物可具有式π :

145270.doc -39- II ； 201028396 其中： p為0至3 ; 各R6獨立地為：鹵基；Cl_6烷基；Cl_6烷氧基；鹵基_Cl.6 烧基；lS基-Cw烷氧基；Cl_6烷基磺醯基；或腈基；且 R1及Ra如本文所定義。 在式II之某些實施例中，更特定言之，本發明化合物可 具有式Ila或式nb ;

lib ； 其中p、R1 ' R6及Ra如本文所定義。 在某些實施例中，本發明化合物具有式Ila。 在某些實施例中’本發明化合物具有式lib。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，p為〇 1或2。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，卩為丄戋 2 ° ，p為 1。 ’各R6獨 ’各R6獨 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中 立地為：鹵基；Cl-6烧基；或〇：丨_6烧氧基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中 145270.doc •40· 201028396 立地為氟基或曱基。 在式II、式Ila及式lib中任'一者之某些實施例中，R6為函 基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，R11為 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，卩為}， 且R6為鹵基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，1)為1， 且R6為3 -齒基或4-鹵基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，pgi， 且R6為氟基。 者之某些實施例中，卩為丄， 在式II、式Ila及式lib中任一 且R6為3-氟或4-氟。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，pgi， 且R為4 -氣。 ~ 者之某些實施例中，Ra為 在式II、式Ila及式lib中任一 氫。

基，且在許多實施例中為烷基。

本發明亦提供治療發炎病狀 、呼吸病狀或糖尿病病狀之 145270.doc 201028396 方法，該方法包含向有此需要之個體投與 、β从夏t本發明 化合物以及有效量之Ρ2χ3抑制劑。 疾病可為發炎疾病’諸如關節炎，且 令 W心。疋馮類風渴 性關節炎、骨關節炎、牛皮癖、過敏性皮炎、哮喘、慢性 阻塞性肺病、氣管過度反應、敗血性休克、絲球體腎炎陡 腸激躁症及克羅恩氏病。 、 疾病可為疼痛病狀，諸如發炎性疼痛；手術疼痛；内臟 痛；牙痛；經前疼痛；中樞疼痛；灼傷所致疼痛；偏頭痛 或叢集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒；缺血 性損傷；間質性膀胱炎·"癌痛；病毒、寄生蟲或細菌感 染，創傷後損傷；或與腸激躁症候群相關之疼痛。 疾病可為呼吸病症，諸如慢性阻塞性肺病（COPD)、哮 喘或支氣管痙攣；或胃腸（GI)病症，諸如腸激躁症候群 (IBS)、發炎性腸病（IBD)、膽絞痛及其他膽病症、腎絞 痛' 腹瀉型IBS、與GI膨大相關之疼痛。 疾病可為糖尿病。 本發明方法之代表性化合物展示於表1中。 表1

145270.doc -42- 201028396

2 ηΛ y F 4-(3-氟-苯基)-6-側氧 基-1,4,5,6-四氫-Β比咬-3-曱酸(1//-吲哚-6-基)-醯胺 5.24 3 0 |-^0 ΗΝ 人0 CH3 Η (S)-4-(4-敦-苯基)-6-側氧 基^-1，4,5,6-四風比咬_·3_ 曱酸(7-曱基-2,3-二氫-苯 并[1，4]二氧雜環己二 稀-6-基)-酿胺 6.94 4 ηΛ 0¾¾ Br F ⑸-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 基 -1,4,5,6-四鼠-0比 口定-3-甲酸(5-溴-喹啉-6-基)-醯胺 6.9533 33333 5 ηνΛ Ν^χ!χχ (S)-4-(4·氣-苯基)-6-側氧 基>-1，4,5,6-四鼠-ϊί 比咬_-3_ 甲酸喹啉-5-基醯胺 5.345 6 ΗΝλ 〇9^!χχ Br (S)-4-(4-氣-苯基)-6-側氧 ^-1，4,5,6-四風-口比 口定，3- 甲酸(5-漠-啥琳-6·基)-醯胺 7.135 145270.doc •43- 201028396 7 、ch3 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 ；^-l，4,5,6-四風-口比 口定·3· 曱酸(7·乙基-喧琳·6-基)· 醯胺 6.6733 33333 8 ηΛ 〇9^aF 、ch3 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基，1，4,5,6-四風口比口定-3-甲酸(5-乙基-喧嚇^-6-基)_ 醯胺 7.69 9 OH 丨 ⑸-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基^1，4,5,6-四鼠-口比口定，3_ 甲酸[1-(2-經基-乙基)-5_ 曱基-l/ί-吲哚-6-基]-醯胺 7.71 10 ⑸-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 ；^·-1,4,5,6-四鼠-0比 *^-3- 甲酸(5-甲基-喹啉-6-基)-酿胺 6.645 11 Br iT"N 丫0 0 (S)-4-(3-乳-苯基)-6-側氧 ：^-1，4,5,6-四鼠-0比0^-3- 甲酸（6-溴-2-側氧 基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基)-醯胺 5.415 145270.doc • 44 - 201028396

145270.doc -45- 201028396 17 F (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基^-1,4,5,6-四鼠_n 比-3-甲酸(5-甲基-喹啉-6-基)- 醯胺 6.805 18 滅 V、V 0 F (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四 口比咬-3-甲酸(1，6-二甲基-2-側氧 基-1，2,3,4-四風-喧嚇-7-基)-醯胺 7.16 19 Br ^V0 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四鼠-口比淀-3-曱酸[6-溴-1-(2-羥基-乙 基)-2-側氧基·1，2,3,4-四 風·啥琳-7-基]-酿胺 5.535 20 M； (S)-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 -1,4,5,6-E9 ^1-ntb°$.-3-曱酸(7-甲基-喹啉-6-基)- 醯胺 6.825 21 Br / 丫0 0 (S)-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四氮-0比淀·3-甲酸(7-溴-3-側氧基·3,4-二氫-2/ί-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-釀胺 5.925

145270.doc -46- 201028396

22 23 24 25 26

CH

h3c

(S)-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 ；^· -1,4,5,6-四鼠-0比 -3- 甲酸(7-溴-4-甲基-3-側氧 基-3,4-二氫-277-苯并[1,4] °惡唤-6-基)-醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四鼠-°比 -3- 甲酸(4,7-二曱基-3-側氧 基-3,4-二氫-2//-苯并[1,4] °惡嗓-6-基)-醢胺 (S)-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 基 _ 1，4,5,6-四風-。比-3-甲酸(4,7-二甲基-3-側氧 基-3,4-二氫-2//-苯并[1,4] 噁唤-6-基)-醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基>6-側氧 基·，1，4,5,6-四風-0比咬^-3-甲酸(7-乙基-4-甲基-3-侧 氧基_3,4_二氫-2/ί-苯并 [1，4]°惡嗓-6-基)-醯胺 (S)-4-(3-氟-苯基>6-側氧 基>-1,4,5,6-四虱-α比ιΙ^-3-甲酸(7-乙基-4-甲基-3-侧 氧基-3,4-二鼠-27?苯弁 [1,4]噁嗪-6-基)-醯胺 6.905 6.73 7.015 6.88 7.125 145270.doc -47- 201028396 27 Η CH3 F (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 ^.-1,4,5,6-E9 ^-°ιίι^.-3-甲酸(6-甲基基)-酿胺 7.64 28 Γ3 H /γ° jfVNYY n-n^^\〇h F ⑻_4-(4-氟-苯基)-6-侧氧 基-1，4,5,6-四風-口比咬-3-曱酸[1-(2-經基-乙基)-5-曱基-1//»吲唑-6-基]-醯胺 7.645 29 叫\H 丫 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6·四鼠吼淀-]-曱酸[1-(2- 基乙基)· 2,5-二甲基-1//-吲哚-6-基]-醯胺 6.285 30 ch3 ^V° Jl^'YX (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 ^.-1,4,5,6-eg nl^.-3-曱酸[1-(2-备基-乙基)- 6.89 ^c-\r ri N〜V F 3,5-二曱基-1//-吲哚-6-基]-醢胺 145270.doc -48- 201028396

145270.doc -49- 201028396 35

,CH. H3cr、N

(S)-4-(4-氣-苯基)-6-側氧 基 1,4,5,6-四風口比 甲酸(5-乙基-2-曱基-喹 嚇·_6-基)-酿胺 7.18 36

CH

(S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四氮-口比〇定-3-曱酸（7-曱基-3-側氧 基-3,4-二氫-2/ί-苯并[1，4] 噁嗪-6-基)-醯胺 5.56 37

,CH

(S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 1,4,5,6-四鼠-0比1^-3-曱酸（7-乙基-3-側氧 基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4] 噁嗪-6-基)-醯胺 5.775 38

⑸_4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基·-1,4,5,6-四鼠-口比1^-3-甲酸[7-溴-4-(2-羥基-乙 基）-3-側氧基-3,4-二 氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-醯胺 5.25 39

(S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 -1,4,5,6-ra 曱酸[4-(2-羥基-乙基)-7-甲基-3-側氧基-3,4-二 氫-2/7-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-醯胺 5.48 145270.doc -50- 201028396

(S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 ^.-1,4,5,6-E9 甲酸[7-乙基-4-(2-羥基-乙基)-3-側乳基-3,4-二 氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-醯胺 6.485 ⑶-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四風 曱酸（6-溴-2-側氧 基-l,2,3,4-四氫-喹啉-7-基)-醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1,4,5,6-四風比0^-3-甲酸(5-乙基-1-甲基-1//-α引哇-6-基)-醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1,4,5,6-四鼠比0^-3-甲酸(1,7-二曱基-2-側氧 基-1,2,3,4-四風-喧 -6- 基)-醯胺 (S)-4-(3-氣-苯基)-6-側氧 ^.-1,4,5,6-E9 - °tL -3-曱酸(5-乙基-1-曱基-1/f-吲唑-6-基)-醯胺 5.145 7.74 7.505 7.825 145270.doc -51 - 201028396 45 /CH3 /N^.0 OH (S)-4-(3-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四氮比唆-3-甲酸[5-乙基小(2-羥基-乙基σ引。坐-6-基]-醯胺 7.7 46 rCHH χΝγ° ⑻-4-(3 ·氟·苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四氫-°比0定-3-甲酸(5-乙基-2-甲基-喹 琳-6-基)-酿胺 7.635 47 F (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基_1，4,5,6_四鼠-口比淀-3-曱酸異喹啉-8-基醯胺 5.29 48 ?H3 H F (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-l，4,5,6-四風-D比σ定-3-甲酸(3-甲基-唓啉-5-基)-醢胺 5.425 49 H CH r"V〇 键 CH3 f ⑻_4-(4-敗-苯基)-6-側氧 基-1,4,5,6-四氫比咬-3-曱酸(2,6-二甲基-喹啉-5-基)-醯胺 7.8567 145270.doc -52- 201028396

(S)-4-(4-氟-苯基)-1-甲 基-6-側氧基-1，4,5,6-四 氫-。比咬-3-甲酸p-(2-羥 基-乙基)-1-側氧基-1,2-二 氮_異喧嚇·_5-基]-酿胺 7.04 (S)-4-(4-敗-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四風比 ^^-3-甲酸(2,6-二甲基-1-側氧 基-1,2-二風-異啥嚇 -5-基)-醯胺 7.4375 (S)-4-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-0比 啶-3-曱酸(2,6-二甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹 琳-5-基)-酿胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-1-曱 基-6-側氧基-1,4,5,6-四 氫-吡啶_3_曱酸(l，6-二曱 基-異喹琳-5-基)-醯胺 7.45 6.045 145270.doc -53- 201028396

(S)-4-(4-氟-苯基)-1-曱 基-6-側氧基-1，4,5,6-四 氫-吡啶-3-曱酸(1-二甲基 胺曱醯基甲基-5-甲 基-1//-吲唑-6-基)-醯胺 ⑸-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1,4,5,6-四氮-0比0定-3-曱酸(1-二曱基胺曱醯基 甲基-5-甲基-l/ί-吲唑-6-基)-醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-1-曱 基-6-側氧基-1,4,5,6-四 氫-吡啶-3-曱酸（5-曱 基-1-曱基胺甲醢基曱 基-1//-吲唑-6-基)-醯胺 ⑸-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1,4,5,6-四風比口定-3-曱酸(5-甲基-1-曱基胺甲 醯基甲基-1丹-吲唑-6-基)-醯胺 145270.doc -54- 201028396

(S)-4~(4· I -苯基)-6-侧氧 基-1，4,5,6-四氧-口比咬_3_ 曱酸(2-曱基-1-侧氧基_ 7 56 1，2_二氫-異喧琳_5·基)_酿 胺

程中所描述之多種方法製備。 用於製備此等化合物之起始物質及試劑一般可購自商業 供應商（諸如Aldrich Chemical Co·)，或由熟習此項技術者 已知之方法，遵循參考文獻中所述之程序來製備，該等參

办; Wiley & Sons: New York，1991，第 1-15卷；

Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science ❹ Publishers，1989 ’第1-5卷及增刊；及〜发⑽化及印州0如，

Wiley & Sons: New York, 1991，第 1-40卷。以下合成反應 流程僅說明一些可合成本發明化合物之方法，且可對此等 合成反應流程作出各種修改，且該等修改將為熟習此項技 術者在參考本申請案中所含之揭示内容後所想到。 必要時，可使用習知技術分離及純化合成反應流程之起 始物質及中間物，該等技術包括（但不限於）過濾、蒸餾、 結晶、層析及其類似技術》可使用習知方式（包括物理常 數及光譜數據）來表徵該等物質。 145270.doc -55- 201028396 除非相反說明’否則本文所述之反應較佳在惰性氛圍 下’於大氣壓下’在約-78〇C至約l5(rc、更佳約〇°C至約 125 C之反應溫度範圍内且最佳及最宜在約室溫（或環境溫 度）（例如約20°C)下進行。 以下流程A說明一種可用於製備特定式^匕合物之合成程 序’其中X為鹵基且在每次出現時可相同或不同，Y為離 去基，且p、R1及R6如本文所定義。

流程A 在机程A之步驟！中，進行格林納反應（Grignard reaction)，在*玄反應中，使菸鹼酸化合物色與鹵化苯基鎂化 合物k反應，得到苯基二氫吡啶酮甲酸化合物^^在許多實 施例中，、舉例而言’可使用市售6-氣-菸鹼酸作為化合物 生。諸多溴化苯基鎂化合物易於由熟知技術製備，且可用 作化合物包。 在步驟中視情況對二氫"比咬嗣化合物進行修飾以將 離去基Y引入化合物生之醯基部分。視離去基丫之性質而 145270.doc 201028396 定，甲酸衍生化合物d可包含例如子酸自化物、甲酸酯或 甲酸酐。在許多實施例中，γ為南基，諸如氣基，因此化 合物d可藉由用乙二醯氣、亞硫醯氣或類似ώ化劑處理甲 酸化合物t來製備。 在步驟3中，進行醯胺偶合反應，在該反應中，使雜芳 胺化合物£與化合物生反應，得到二氫吡啶酮醯胺化合物 II，其為本發明之式I化合物。雜芳胺化合物反可包含例如 ❹ 胺基-喹啉、胺基·吲哚、胺基-吲唑、胺基-苯并噁嗪或其 類似物。諸多雜芳胺化合物£市售可得或易於使用此項技 術中所熟知之合成程序來製備。在許多實施例中，該等雜 芳胺化合物可藉由還原相應芳基硝基化合物來製備，如以 下實驗性實例中所說明。 有可能對流程Α之程序作出諸多改變，且該等改變本身 將為熟習此項技術者所想到。舉例而言，在某些實施例 中’可省略步驟2，且在步驟3中可使用EDCI、HU、 ❿ BOP、PyBOP或其類似物進行其他醯胺偶合反應程序。製 備本發明化合物之特定細節描述於以下實例部分中。 效用 本發明化合物可用於治療多種發炎疾病及病狀，諸如關 知炎’包括（但不限於）類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛 風丨生關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡及青少年關節 炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀。本發明 化合物將適用於治療肺病或肺炎，包括成人呼吸窘迫症候 群、肺部類肉瘤病、哮喘、矽肺病及慢性肺部發炎疾病。 145270.doc •57- 201028396 預期本發明化合物亦可用作治療與多種原因所致疼痛相 關之疾病及病狀的止痛藥，該等疾病及病狀包括（但不限 於）發炎性疼痛’諸如與關節炎（包括類風濕性關節炎及骨 關節炎）相關之疼痛；手術疼痛；内臟痛；牙痛；經前疼 痛；中栖疼痛；灼傷所致疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神 經損傷；神經炎；神經痛；中毒；缺血性損傷；間質性膀 脱炎；癌痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創傷後損傷（包 括骨折及運動損傷）；及與功能性腸病（諸如腸激躁症候群） 相關之疼痛。此外，本發明化合物適用於治療呼吸病症， 包括慢性阻塞性肺病（C〇PD)、哮喘、支氣管痙攣及其類 似病症。 另外’本發明化合物適用於治療胃腸病症，包括腸激躁 症候群（IBS)、發炎性腸病（Ibd)、膽絞痛及其他膽病症、 腎絞痛、腹濕型IBS、與GI膨大相關之疼痛及其類似病 症。 本發明化合物亦適用於治療肌肉硬化及糖尿病。 投藥及醫藥组合物 本發明包括如下醫藥組合物，其包含至少一種本發明化 合物或其個別異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合 物、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及至少一種醫 藥學上可接受之載劑及視情況選用之其他治療及/或預防 成份。 一般而言’本發明化合物應以治療有效量由針對起到類 似效用之試劑的任何公認投藥模式來投與。視諸如欲治療 145270.doc •58· 201028396 疾病之嚴重I·生、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物 之效能、投藥途徑及形式、投藥所針對之適應症及所涉從 業醫師之偏好及經驗的諸多因素而定，適合之劑量範圍通 常為每日1 500 mg ’較佳為每日moo叫且最佳為每日ι_ 30 mg。冶療該等疾病之一般熟習此項技術者應能夠不經 過度實驗且依靠個人學識及本申請案之揭示内容來確定本 發明化合物針對既定疾病之治療有效量。 φ 本發明化合物可以如下醫藥調配物形式投與：包括適於 經口（包括經頰及舌下）、經直腸、經鼻、局部、經肺、經 陰道或非經腸（包括肌肉内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈 内）投與或呈適於藉由吸入或吹入而投與之形式的醫藥調 配物。較佳投藥方式一般為口服方式，使用可根據病痛程 度而調整之適宜曰給藥方案。 可將本發明化合物以及一或多種習知佐劑、載劑或稀釋 劑製成醫藥組合物形式及單位劑型。醫藥組合物及單位劑 馨型可包含習知比例之習知成份，有或無其他活性化合物戋 成份’且單位劑型可含有與欲採用之日劑量範圍相對應的 任何適合有效量之活性成份。醫藥組合物可採用以下形 式：供口服用之固體（諸如錠劑或填充式膠囊）、半固體、 散劑、持續釋放調配物，或液體（諸如溶液、懸浮液、乳 液、酏劑或填充式膠囊）；或供經直腸或經陰道投與之检 劑；或供非經腸用之無菌可注射溶液。因此，每錠含有約 1毫克活性成份或更廣泛而言約0.01毫克至約i00毫克活性 成份之調配物為適合之代表性單位劑型。 145270.doc •59- 201028396 可將本發明化合物調配成多種經口投藥劑型。醫藥組人 物及劑型可包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽作 為活性組份。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固 體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、栓劑 及可分散顆粒。固體載體可為一或多種亦可充當稀釋劑、 調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑 '錠 劑崩解劑或囊封材料之物質。對於散劑，載劑一般為與細 粉狀活性組份混合之細粉狀固體。對於錠劑，活性組份一

般與具有必要之結合能力的載劑以適合比例混合且壓製成 所要形狀及尺寸。散劑及錠劑較佳含有約1%至約7〇%之活 性化合物。適合之载劑包括（但不限於）碳酸鎂、硬脂酸 鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍 膠甲基纖維素、緩曱基纖維素鈉、低溶點峨'可可脂及 其類似物。術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為載劑 之囊封材料的調配物，提供活性組份（有或無載劑）由與其

結合之載劑包圍的膠囊。類似地，扁膠劑及口含錠包括在 ^錠劑、散劑、㈣、丸劑、扁膠劑及口含錠可呈適於 經口投藥之固體形式。 適於經口投藥之其他形式包括液體形式製劑(包括 液、糖漿、酿劑、水溶液、水性懸浮液)或欲在臨用前 化為液體形式製劑的固體形式製劑。乳液可於溶液(例 丙二醇水溶液）中製備或可含有乳化劑，例如㈣醋、 水山梨糖醇單油酸醋或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性 份溶解於W㈣合之著色劑、調味劑、穩定劑及 145270.doc -60 - 201028396 稠劑來製備。水性料液可藉由將細粉狀活性組份與黏性 物質（諸如天然或合成膠、樹脂）、甲基纖維素、幾甲基纖 維素納及其他熟知懸浮劑—起分散於水中來製備。固體形 劑包括溶液、懸浮液及乳液，且除活性組份以外亦可 含有著色劑、調味劑、穩㈣、緩衝劑、人卫及天然甜味 Μ刀散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。

本發明化合物可經調配用於非經腸投與（例如藉由注 射’例如快速注射或連續輸注），以以單位劑型與所添 加之防腐劑-起提供於安瓶、預填充注射器、小體積輸注 容器或多劑量容器中。組合物可採用如下形式諸如於油 性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，例如於聚乙二醇 水溶液中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒 劑之實例包括丙二醇、聚乙二酵、 植物油（例如撖欖油）及 可注射有機酯（例如油酸乙酯），且可含有調配劑，諸如防 腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。 或者，活性成份可呈藉由無菌分離無菌固體或藉由自溶液 凍乾而獲得之散劑形式以在臨用前用適合之媒劑（例如無 菌無熱原質水）復原。 本發明化合物可經調配用於以軟膏、乳膏或洗劑形式或 以經皮貼片形式局部投與表皮。舉例而言，軟膏及乳膏可 在添加適合之增稠劑及/或膠凝劑下用水性或油性基質調 配。洗劑可用水性或油性基質調配，且一般亦含有一或多 種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。 適於局部投與口中之調配物包括：口含錠，其包含於調味 145270.doc -61· 201028396 基質（通常為嚴糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中之活性劑；片 劑’其包含於惰性基質（諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯 膠）中之活性成份；及漱口劑，其包含於適合液體載劑中 之活性成份。 本發明化合物可經調配用於以栓劑形式投與。首先使低 熔點蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物）熔融，且例 如藉由攪拌將活性組份均勻分散。隨後將熔融之均勻混合 物傾倒入適宜尺寸之模具中，使之冷卻且凝固。 本發明化合物可經調配用於經陰道投與。除活性成份以參 外亦含有如此項技術中已知之載劑的子宮托、棉塞、乳 膏、凝膠劑、糊劑、發泡體或喷霧劑為適當的。 本發明化合物可經調配用於經鼻投與。溶液或懸浮液係 藉由習知方式，例如用滴管、吸液管或噴霧器直接施用於 鼻腔。調配物可以單劑型或多劑型提供。在滴管或吸液管 之多劑型情況下，此可藉由患者投與適當預定體積之溶^ 或懸浮液來達成。在噴霧器之情況下，此可例如藉助於計 量霧化喷霧泵來達成。 〇 本發明化合物可經調配用於尤其向呼吸道投與氣霧劑， 且包括鼻内投與氣霧劑。化合物一般具有例如約5微米或5 微米以下之小粒度。此類粒度可藉由此項技術中已知之方 式，例如藉由微粉化獲得。活性成份係與適合之推進劑一 起提供於加壓包裝中，該推進劑為諸如氯氟碳化物 (CFC) ’例如二氣二氟甲烷、三氣氟甲烷或二氣四氟乙 烷，或二氧化碳；或其他適合氣體。氣霧劑亦宜含有界面 145270.doc •62· 201028396 活性劑，諸如卵磷酯。藥物劑量可由計量閥控制。或者， 活性成份可以乾粉形式提供，例如化合物於適合粉末基質 中之粉末混合物，該粉末基質為諸如乳糖、澱粉、澱粉衍 • 生物（諸如羥基丙基曱基纖維素）及聚乙烯吡咯啶（pvp)。粉 末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型提 供於例如可藉助於吸入器投與粉末之例如明膠之膠囊或藥 筒或者發泡包裝中。 φ 必要時，調配物可使用適於持續或控制釋放投與活性成 份之腸溶衣製備。舉例而言，本發明化合物可於經皮或皮 下藥物傳遞裝置中調配。當必需持續釋放化合物時且當患 者對治療方案之順應性至關重要時，此等傳遞系統為有利 的。經皮傳遞系統中之化合物常常附著於皮膚黏著性固體 支撐物。所關注之化合物#可與例如Az_(l-十二院基氮 雜環庚·2-嗣）之穿透增強劑組合。持續釋放傳遞系統^藉 由手術或注射經皮下插入皮下層中。皮下植入物將化合物 ❹㈣於脂質可溶性膜（例如聚錢轉）或生物可降解聚合 物（例如聚乳酸）甲。 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此形式中，製劑細分成含 有適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，該 _有不連續量之製劑’諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或 女親裝散劑X，單位劑型可為膠囊、鍵劑、扁谬劑或口 含錠本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之任-此等單 位劑型。 八之醫藥载劑及其調配物描述於抑《·· 77^ 145270.doc -63 - 201028396

Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin^， Mack Publishing Company，第 19版，Easton, Pennsylvania 中。含有本發明化合物之代表性醫藥調配物描述於下文 中〇 【實施方式】 實例 給出以下製備及實例以使熟習此項技術者能夠更清楚地 理解及實施本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅 作為本發明之說明及代表。 除非另外說明，否則所有溫度（包括熔點（亦即MP))皆以 攝氏度fC )計。應瞭解，產生指定及/或所要產物之反應可 能未必直接由最初所添加之兩種試劑之組合進行，亦即， 可能存在一或多種在混合物中產生之中間物，其最終會形 成指定及/或所要產物。以下縮寫可用於製備及實例中。 縮寫

BETBDMS DBU DCM DIPEA DME 2-溴乙氧基第三丁基二曱基矽烷 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 二氯甲烷/亞甲基氯 二異丙基乙基胺（休尼格氏驗（Hunig's base)) 1,2-二曱氧基乙烷（乙二醇二曱醚 (glyme)) DMF N，N-二甲基曱醯胺 DMFDMA Ν,Ν-二曱基曱醯胺二曱基縮醛 145270.doc •64· 201028396

DMSO 二甲亞颯 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 Dppf 1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵 ECDI 1-乙基-3-(3'-二曱基胺基丙基）碳化二 亞胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 gc 氣相層析 HATU 六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν,Ν',；ΝΓ-四甲基錁 HMPA 六曱基磷醯胺 HOBt Ν-經基苯并三唾 hplc 南效液相層析 I PA 異丙醇 IPBAPE 異丙烯基關酸頻哪醇酯 KHMDS 六曱基二矽氮烷鉀 mCPBA 間氯過苯甲酸 MeCN 乙腈 NMM Ν-曱基嗎啉 NMP Ν -曱基η比11各咬酮 Pd2(dba)3 參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（0) TBAF 氟化四正丁基銨 tBDMSICl 氯化第三丁基-二曱基矽烷 TEA 三乙胺 145270.doc -65- 201028396 THF 四氫呋喃 LDA 一異丙基胺基鐘 TBDMS 氣化第三丁基二甲基石夕燒 TLC 薄層層析 Xantphos 4,5-雙（二苯基膦基）_9,9__ 并旅择

製備1 4-(4氟-苯基）-6-側氧基_ι，4,5,6-四氫-吨咬_3_甲緩 此製備中所用之合成程序概述於流程B中。

流程B 在〇°C下’將溴化4-氟苯基鎂（於THF中2 Μ，130 ml)逐 滴添加至6-氣菸鹼酸（12.92 g)於150 mL THF中之授拌溶液 中。添加完成後，在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。 冷卻反應混合物至-60°C且逐滴添加乙酸（1〇5 ml)，從而形 成固體。添加完成後，使反應混合物升溫至環境溫度。隨 後冷卻反應混合物至0°C ’且藉由添加飽和氣化銨水溶液 中止反應。使混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且分離有 機層，用水及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。將殘餘物溶解於熱乙酸乙醋中。靜置後，即形成固 體沈澱物，將其收集且乾燥’得到10.04 g呈白色固體狀之 145270.doc -66- 201028396 4-(4-氟-苯基）-6-侧氧基-1，4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸。 製備2 對掌性分離（R)4-(4_氟-苯基）-6-側氧基-1H6-四氣·吡啶_ 3_甲酸與（S)4-(4-氟-苯基）-6-側氧基-1,4,5,6-四氣-吡咬_3- 甲酸

使用 R，R Whelk-01(Regis Technologies)對掌性管柱（3〇 mm内徑x250 mm長度’為用於超臨界C〇2流體層析而設 s十）分離4-(4-氟-苯基）-6-側氧基-1，4,5,6 -四氫_°比唆-3 -甲酸 之（R)及（S)異構體。將外消旋4-(4-氟-苯基）-6m則氣 基·1，4,5,6-四氫-吡啶-3-曱酸溶解於5% THF/95%甲醇溶液 中至100 mg/ml濃度。過濾溶液且升溫至4(rc。將溶液以 1.7 mL增量注射於管柱上，且用35〇/〇甲醇（HpLc級）、65〇/〇 超臨界c〇2在4〇。〇:下進行溶離。自第一溶離份回收異構 體（[a]=+197.30(CHCl3 c=0.629)，熔點 21〇-212。(：），且自第 二溶離份回收（R)異構體（[a]=_197 4〇(CHCl3 c=〇 6i8)，熔 點⑴_215。〇。使用層疊式注射，單次操作時間為7分鐘。 製備3 6-胺基-5-乙基喹啉 此製備中所用之合成程序概述於流程(：中。 145270.doc

流程C -67- 201028396 在氬氣氛圍下，向 183 mg(0.22 mmol)Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 及 4.38 g(13.44 mmol)Cs2C〇3於 13 mL DMF 中之混合物中添 加500 mg(2.24 mmol)6-胺基-5-溴啥琳（可購自ACES Pharma產品目錄）之溶液。添加於己烧中之三乙基侧烧 (2.91 mL之1.0 Μ溶液），且加熱反應物至50°C歷時22小 時，隨後傾倒入50 mL水中，且用乙醚萃取。用飽和 NaHC03水溶液及鹽水洗滌經合併之乙醚層，經MgS04乾 燥，過濾且在減壓下濃縮成油狀物。經由以0至50% EtOAc/己烷溶離進行矽膠層析來純化油狀物，得到386 mg(65.8%)呈無色油狀之6-胺基-5-乙基喹啉。MS (ESI): m/z 173.2 (M+H)+。 製備4 7 -胺基-1，6 -二甲基-3，4 -二氮-1Η -啥啦 - 2 -嗣 此製備中所用之合成程序概述於流程D中。

流程D 步称1 7-胺基-6-溪-3,4-二氮-1Η-啥琳-2-明 向2.27 g(14 mmol)7-胺基-3,4-二氫-111-喧淋-2-酮懸浮於 145270.doc -68- 201028396 125 ml 4:1 DCM:Me〇H中之混合物中添加（μ g(9」^叫 漠化四正丁基錄。在室溫下授拌反應混合物2小時，且隨 後分配於二氣甲烷與1〇%硫代硫酸鈉水溶液之間。經 MgS〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由以乙 酸乙酯/己烷溶離進行管柱層析來純化，得到丨〇9 g 7_胺 基-6-溴-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮。 步驟2 7-胺基-6·溴-1-甲基_3,4-二氩-1H-喹啉-2-酮 φ 將 280 mgG.16 mm〇l)7-胺基-6-溴-3,4-二氫 _ih_ 喹啉-2_ 酮溶解於8 ml THF中且冷卻至οχ；。隨後逐滴添加 KHMDS(2.56 ml，1.27 mmol，於甲苯中〇_5 μ)，繼而逐滴 添加80 ml(1.27 mmol)CH3I。攪拌混合物12小時，隨後分 配於乙酸乙酯與鹽水之間。經MgS〇4乾燥有機層，過濾且 在減壓下濃縮》藉由以7 5 %乙酸乙酯/己烧溶離進行管柱層 析來純化’得到265 mg 7-胺基-6-溴-1·甲基-3,4-二氫-1H-啥琳-2-嗣。 泰 步麻3 7-胺基-1，6-二甲基-3,4-二氫-1H-啥琳-2-_ 向溶解於4 ml經脫氣二噁烧中之7-胺基-6-溴-1-曱基-3,4-二氫-1H-喹琳-2-酮（57 mg，0.615 mmol)中添加 50 mg(0.0615 mmol)PdCl2dppf.CH2Cl2 ' K2C03(255 mg > 1.845 mmol)、400 μΐ H2O及 86 μ1(0.615 mmol)三曱基氧雜環己 烷。加熱混合物至110°C且攪拌12小時，隨後冷卻且分配 於乙酸乙酯與鹽水之間。經MgS04乾燥有機層，過濾且在 減壓下濃縮。藉由以75%乙酸乙酯/己烷溶離進行管柱層析 來純化，得到75 mg 7-胺基-1,6-二甲基-3,4-二氫-1H-喹啉- 145270.doc •69· 201028396 2-酮。 製備5 5 -漠-啥淋-_6-基胺 此製備中所用之合成程序概述於流程E中。

(tBu)4NBr3

流程E 向嗤琳-6-基胺（503 mg，3.49 mmol)於二氯甲烧（17 mL) 及甲醇（8.6 mL)中之溶液中添加三溴化四正丁基銨（1.68 g，3.49 mmol)。在25°C下攪拌混合物90分鐘，且隨後添加 1 05 mL硫代硫酸鈉水溶液。用二氯曱烷萃取混合物，且用 水洗滌經合併之萃取物，乾燥（Na2S04)，過濾且在減壓下 濃縮至乾。由急驟管柱（己烷/乙酸乙酯梯度）純化，得到5-漠-啥琳-6-基胺（246 mg，32%)。 製備6 1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙基]-5-甲基-1H-吲唑- 6-基胺 此製備中所用之合成程序概述於流程F中。

145270.doc -70 201028396

流程F 步踢1 5-子基-6-確基·ΐυ_〇5丨吐 ❹ 將2,4-二甲基-5_硝基苯胺（1.662 g，10.00 mm〇1)溶解於 冰醋酸（100 ml)中且冷卻混合物至0〇c ^添加亞硝酸鈉（1當 量，690 mg)於水（2 ml)中之溶液，同時維持溫度低於 25 C。繼續攪拌3小時且過濾混合物。在室溫下使濾液靜 置3日，隨後在減壓下濃縮。用水稀釋殘餘物且劇烈攪拌 所得混合物。藉由過濾收集固體產物，用冷水充分洗滌且 乾燥。藉由急驟層析（99:1二氯曱烷/曱醇）純化產物，得到 1.030 g(58.1%)呈固體狀之5-甲基硝基0坐。 • 步驟2 第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙基卜5_甲基_6_ 硝基-1H-吲唑 將5-甲基-6-硝基-1H-吲唑（354 mg，2.〇 mm〇1)溶解於 DMF(10 ml)中且在攪拌下冷卻混合物至〇χ： ^逐滴添加六 曱基二石夕氣烧鐘（2.2 苯溶液）。授拌混合物$ 分鐘，且隨後添加（2-溴乙氧基）_第三丁基二甲基矽烷（〇52 m卜2.4 mmol)。在〇乞下攪拌混合物3〇分鐘，隨後在攪拌 下升溫至室溫歷時4小時。用pH 2緩衝溶液中止反應，且 隨後用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水 145270.doc -71- 201028396 硫酸納乾燥，過濾、且在真空中濃縮。藉由急驟層析（梯度 9:1至4:1己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物，得到340 mg(50.7%) 呈白色粉末狀之1 -[2·(第三丁基-二甲基·矽烷氧基）_乙 基]-5 -甲基-6 -石肖基-1Η -引0 坐。 步琢3 1-丨2-(第三丁基-二甲基-梦燒氧基）_乙基】_5_甲 基-1H_吲唑-6-基胺 將1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）·乙基]_5_甲基_6_確 基-1H-吲唑（335 mg，1.00 mmol)溶解於30 ml乙醇與水之 1:1混合物中。向此混合物中添加氯化銨（108 mg)及鐵粉 (108 mg)。隨後在回流下授摔混合物2小時，隨後冷卻且 過濾。用EtOAc萃取濾液。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉 乾燥’過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析（95:5二氣曱烷/ 甲醇）純化殘餘物’得到240 mg(78.7%)呈棕褐色固體狀之 1-[2-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基乙基]_5_曱基_1H^ »坐-6 -基胺。 製備7 1-[2-(第二丁基-二曱基·矽烷氧基）乙基卜5甲基_1Η吲 哚-6-基胺 此製備中所用之合成程序概述於流程（}中

145270.doc -72· 201028396 步驟3 步称1 5-甲基-6-項基β弓丨鳴琳

添加1.7 g硝酸鉀，同時保持溫度低於5<t。添加完成後， 在5°C下攪拌混合物1〇分鐘且隨後傾倒於冰上。用ι〇%氫 氧化鈉使水溶液呈鹼性，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌 有機層且隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘 物一旦靜置即結晶，得到2.75 g呈黃色固體狀之5甲基_6_ 碗基吲哚琳。 步驟2 5-甲基-6-硝基吲哚 ❿

Br/X/〇TBS

向2.5 g 5·甲基吲哚啉於2〇 ml濃硫酸中之〇t>c溶液中逐份 將5-曱基-6-硝基叫卜朵啉（〇·75 g)溶解於2〇虹二噁烷中且 用1.5 g二氣二氰基醌處理。在8〇t：下加熱溶液2小時，隨 後冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由急驟層 析純化殘餘物，得到〇.5 g 5_甲基_6_硝基吲哚（e/z (m+h) 177) 〇 步驟3 1-[2_(第三丁基.二甲基-梦烧氧基）己基】_s甲基冬 硝基-1H-吲哚 向352 mg 5-甲基·6•硝基吲哚於1〇 mL DMF中之冰冷溶 液中逐滴添加2.2 ml 1 M雙（三甲基石夕幻胺基裡之甲苯溶 145270.doc -73- 201028396 液。攪拌溶液5分鐘且添加〇·5 ml(l.l當量）溴乙氧基二曱 基-第三丁基矽烷。在〇。(：下攪拌混合物30分鐘且隨後在室 溫下撲:拌4小時。添加硫酸鹽緩衝液（pH 2)，且用乙酸乙酯 萃取混合物。乾燥（Na2S04)有機層，過濾且在減壓下濃 縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到300 mg 1-[2-(第三丁 基-—甲基-碎烧氧基）_乙基]-5 -甲基-6 -石肖基-1Η -n弓丨嗓。 步驟4 1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_乙基]_5_甲 基-1H-吲哚-6-基胺 將1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_乙基]_5_甲基_6確 基-1H-吲哚（300 mg)溶解於1〇 mi乙醇中且添加25 mg濕阮 尼鎳（Rainey nickel)。在大氣壓下氫化混合物，直至溶液 脫色為止。在氮氣下經由玻璃纖維紙過濾溶液且在真空中 濃縮濾液，得到250 mg 1-[2-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基） 乙基]-5-甲基-1Η-β弓丨"朵-6-基胺。 製備8 6-胺基-7-乙基-4-甲基-4Η-苯并【1，4】噁嗪-3-_ 此製備中所用之合成程序概述於流程Η中。

步驟1 Et3N

145270.doc •74· 201028396

流程Η 步驟1 6-硝基-4Η-苯并【1,4]噁嗪_3_酮 將2-胺基冬确基驗（6.〇 g，38 93瓜则^於亞甲基氣 以）中之溶液冷卻至ot：。添加三乙胺（163以，u69 φ mm〇1)，繼而逐份添加氣乙醯氣（3.42 ml，42.8 mmol)。在 室溫下授拌混合物18小時’隨後用亞甲基氣稀釋。用水洗 滌有機相，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到7·5 g(i〇〇%)呈固體狀之6_硝基_4Η_苯并π，4]噁嗪_3酮。 步驟2 4-甲基-6-硝基-4Η-苯并【14】噁嗪_3_酮 在 0 C 下，將 NaH(0.57 g ’ 23.75 mmol)添加至 6-確 基-4H-笨并[1，4]噁嗪-3-酮（2.3 g，11.85 mmol)於 J〇MF(50 ml)中之溶液中。在〇。(：下攪拌混合物1〇分鐘，且隨後添加 Φ CH3I(1.5 ml，24.04 mmol)。在 〇°C 下攪拌混合物 i小時， 隨後在室溫下攪拌1小時。使混合物分配於Et0Ac與水之 間。乾燥（MgSCU)有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到2.5 g(l 00%)呈固體狀之4-甲基-6-硝基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3- 酮。 步琢3 6-胺基-4-甲基-4H-苯并[1，4】喔嗓-3-明 將鐵粉（4.1 g，73.20 mmol)添加至4-甲基-6-硝基-4H-苯 并[1，4]°惡嗓-3-網（3_0 g，14.42 mmol)於EtOH(100 ml)及水 (50 ml)中之溶液中。在60°C下用機械攪拌器劇烈攪拌混合 145270.doc -75- 201028396 物1 8小時，隨後經由矽藻土餅過濾。在減壓下濃縮遽液， 得到2_50 g(98%)呈固體狀之6-胺基-4-甲基- 4H-苯并[1 4]嗓 唤-3 -酮。 步称4 6_胺基-7-漠_4-甲基- 4H -苯并[1，4】嚼嗪-3-嗣 將溴化四第三丁基銨（6.77 g，14.04 mm〇1)添加至6_胺 基-4-曱基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮（2.5 g，14.04 mmol)於亞 甲基氯（100 ml)及MeOH(50 ml)中之溶液中。在室溫下授 拌混合物20分鐘，隨後用亞硫酸氫鈉水溶液中止反應。用 亞曱基氣萃取混合物’且經MgS〇4乾燥經合併之有機萃取 物’過濾’在減壓下濃縮且經由管柱層析純化，得到丨3〇 g(40%)呈淡黃色固體狀之6-胺基-7-溴-4-甲基-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮。 步驟S 6-胺基-7-乙基-4-甲基-4H-苯并[I，4】噁嗪_3-阐 在50°C於氬氣下，將6-胺基-7-溴-4-曱基-4H-苯并[1，4] °惡嗪-3-酮（0.21 g，0_82 mmol)、三乙基删燒（2.47 ml於己 烧中之1.0 Μ溶液，5.56 mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(0.067 g ’ 0.082 mmol)及 Cs2CO3(0.81 g，2.46 mmol)於 DMF(6 ml) 中之混合物加熱18小時。使混合物分配於EtO Ac與水之 間。乾燥（MgS〇4)EtOAc層，過渡，在減壓下濃縮且用製 備型板式TLC(己烧：EtOAc，1:1)純化，得到0.095 g(63%) 呈棕褐色固體狀之6-胺基-7-乙基-4-甲基-4H-苯并[ι，4]»惡 唤-3 -嗣。 實例1 (S)-4-(4·氟-苯基）-6·侧氧基-1，4,5,6-四氩-吹咬-3-甲酸（5_乙 145270.doc -76- 201028396 基-喳琳-6-基）_醢胺 此製備中所用之合成程序概述於流程W。

流程I 向 150 mg(0.63 mmol)⑻_4_(4_ 氟 _ 苯基）·6 側氧 基-1，4,5,6-四氫-吡啶_3_曱酸於mL CH2Ci2中之經冷卻 (冰浴）懸浮液中添加〇.〇81 mL(0.956 mm〇1)乙二醯氣，繼而 添加一滴DMF❶在攪拌下使混合物經2小時達到室溫。在 真空中条發溶劑，且添加亞曱基氣且在真空中移除溶劑。 再添加亞曱基氯（10 inL)並在真空中移除，且在高真空中 乾燥殘餘物20分鐘’得到（S)_4_(4_氟-苯基）_6_側氧 基-1，4,5,6-四氫_吡啶_3_甲酸氣化物，將其溶解於8111[無 水CH3CN中且在氬氣氛圍下轉移至可密封管中。添加〇 22 mL(1.26 mmol)DIPEA、DMAP(少許晶體），繼而添加6_胺 基-5-乙基啥嘛（60 mg，0.348 mmol)。將管密封且在擾拌 下加熱至120°C歷時24小時。冷卻管内含物至室溫，添加 飽和NaHCCh水溶液（1〇 mL)且用EtOAc萃取產物。用鹽水 洗滌經合併之有機層，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(100/10/l)溶離進行急驟 145270.doc -77- 201028396 層析來純化殘餘物，得到30 mg(22.2°/。）呈淺黃色發泡體狀 之（S)-4-(4 -氟-苯基）-6-侧氧基- l，4,5,6-四氫比咬_3_甲酸（5_ 乙基-喹啉-6-基）-醯胺。MS (ESI): m/z 389 (Μ+Η)+。 使用上述程序所製備之其他化合物展示於表丨中。 實例2 (S)-4-(4-氟-苯基）-6-侧氧基_Μ，5,6-四氫-吡啶_3·甲酸 (2-羥基-乙基）-5-甲基-1Η-吲唑-6-基]·•醢胺 此製備中所用之合成程序概述於流程j中。

流程J 步驟1 (S)-4-(4-氟-苯基）-6_側氧基_1 4 5 6_四氫吡啶。甲 酸{1-丨2-(第三丁基·二甲基_矽烷氧基）乙基甲基吲 唑-6·基卜醢胺 將1-[2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）乙基]_5曱基 吲唑-6-基胺（89 mg, 0.29 _〇1)及（5)_4_(4_氟_ 笨基）6 側 145270.doc 78· 201028396 氧基-1，4,5,6-四氫-吡啶_3_甲酸氣化物（74 mg，〇 29 mmol，如實例1所述而製備）與DMAp晶體一起溶解於吡啶 (2 ml)中且密封於管中。在攪拌下加熱混合物至9〇<>c，歷 時18小時。冷卻後’即用稀鹽酸水溶液稀釋混合物且用乙 酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經無水硫 酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析（95:5二氯 甲烷/甲醇）純化殘餘物，得到46 mg(3〇 3%)呈黃色油狀之 φ (S)_4-(4-氟-苯基）-6_側氧基-1，4,5,6-四氫-吡啶-3_甲酸{1_ 第二丁基·二曱基-矽烷氧基）-乙基]-5-甲基-1H·吲唑-6-基}-酿胺。 步驟2 (S)-4-(4-氟-苯基）_6_側氧基_1 4 5 6_四氫吡啶_3甲 酸[1-(2-經基-乙基）_5_甲基-1H-"弓丨嗅-6-基]-速胺 將（S)-4-(4-氟-苯基）_6_側氧基_ι，4,5,6-四氫比咬_3_甲酸 {1-[2-(第二丁基-二曱基_矽烷氧基）乙基]_5曱基_ιΗ-吲 唑-6-基}-醯胺（46 mg，0·09 mmol)溶解於3 ml乙酸、水及 Φ THF之3:1:1混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空 中濃縮溶液，且藉由急驟層析（95:5二氯甲烷/甲醇）純化殘 餘物，得到24 mg(70.6%)呈白色結晶固體狀之（8)_4_(4_氟_ 苯基）-6-侧氧基_i，4,5,6-四氫-吡啶_3_甲酸κι.基-乙 基）-5-曱基-1H-吲唑-6-基]-醯胺；MS (ES+)所/2 4〇9 (M+H)。 使用上述程序所製備之其他化合物展示於表。 實例3 (S)-4-(4-氟·苯基）_6_側氧基-i，4,5,6-四氫-吼咬_3_甲酸{j- 145270.doc •79· 201028396 (2-羥基乙基）-5-甲基-in-吲哚_6_基卜醢胺 此製備中所用之合成程序概述於流程κ中。

流程Κ 步称1 (S)-4-(4·氟-苯基）-6-側氧基·ι，4,5,6_四氮-哺啶-3-甲 酸{1-[2-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基乙基】_5_曱基_1H_吲 嗓-6-基}-酸胺 將1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_乙基]_5_甲基_1H_ 吲哚-6-基胺溶解於1〇 ml二氣曱烷及〇25 ml三乙胺中。冷 卻溶液至0°C且添加150 mg於1.5 ml二氣甲烷中之（S)-4-(4-氟-苯基）-6-侧氧基-1，4,5,6·四氫-吼>7定-3-甲酸氣化物。在 〇 C下攪拌所得混合物1小時，隨後在室溫下攪拌2小時。 添加DMAP(100 mg)，且再攪拌混合物丨小時。隨後使反應 混合物分配於pH 7磷酸鹽緩衝液與乙酸乙酯之間。經硫酸 鈉乾燥有機層，過濾，在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純 145270.doc -80- 201028396 化殘餘物，得到70 mg (s)_4-(4-氟-苯基）-6-側氧基-1，4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸第三丁基-二甲基_矽烷氧基）_乙 基]-5-曱基-1H-吲哚-6-基卜醯胺；e/z 522 (M+H) ° 步驟2 (S)-4-(4-氟-苯基）侧氧基四氧_吡啶_3甲 酸{1-(2-羥基乙基）-5-甲基-1H_吲哚_6_基}_醯胺 將（S)-4_(4-氟-苯基）_6-侧氧基-1，4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸 {1-[2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）乙基]_5甲基·lH_吲 瘳 哚-6-基卜醯胺（70 mg)溶解於〖ml THF、丨ml水及3 ml乙酸 之混合物中。在室溫下，於氬氣下攪拌溶液6小時。添加 飽和碳酸氫鈉水溶液直至pH值為中性為止。用乙酸乙酯萃 取混合物，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機部分，且在真空 中移除溶劑。藉由急驟層析純化產物，得到55 mg (4-氟-苯基）_6_側氧基·ι，4,5,6-四氫-吡啶_3-甲酸{^[、（第 一丁基-一甲基-矽烷氧基）-乙基]-5-曱基-1Η-吲哚·6-基卜醯 胺；（Μ+Η) 407。 使用上述程序所製備之其他化合物展示於表1中。 實例4 調配 由各種途徑傳遞之醫藥製劑係如以下表中所示進行調 配。表中所用之「活性成份」或「活性化合物」意謂—\ 多種式I化合物。 或 供經口投與之組合物

145270.doc • 81 - 201028396 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混合且分配於膠囊中，各膠囊含有約1 〇〇 mg ; —個膠囊近似為總日劑量。 供經口投舆之組合物 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 將該等成份組合且使用溶劑（諸如甲醇）粒化。隨後乾燥 調配物且用適當製錠機使其成形為錠劑（含有約20 mg活性 化合物）。 供經口投與之組合物 成份 量 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化鈉 2.0 g 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 145270.doc -82- 201028396 著色劑 0.5 mg 蒸顧水 補足至100 ml 將該等成份混合，形成供經口投與之懸浮液。 非經腸調配物

成份 %重量/重量 活性成份 0.25 g 氯化納 足量以成等張 注射用水 100 ml 將活性成份溶解於一份注射用水中。 隨後在攪拌下添加 足量氯化鈉以使溶液等張。用剩餘注射用水將溶液重量補 足，經由0.2微米膜過濾器過濾且在無菌條件下包裝。 栓劑調配物 成份 %重量/重量 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 在蒸汽浴上將該等成份一起熔融且混合，且傾倒入含有 2.5 g總重量之模具中。 局部調配物 成份 公克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 145270.doc • 83 - 201028396 石蠟脂 10 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 ΒΗΑ(丁基化羥基曱氧苯） 0.01 水 ^ 補足至100 將除水以外之所有成份組合且在攪拌下加熱至約6(rc。 隨後在約60°C下於劇烈攪拌下添加足量水以使該等成份乳 化，且隨後添加水補足至約1 〇〇 g。 鼻用喷霧調配物 將數種含有約0.025-0.5%活性化合物之水性懸浮液製備 成鼻用喷霧調配物。該等調配物視情況含有非活性成份， 諸如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及其類似物。 可添加鹽酸以調整pH值。鼻用喷霧調配物可經由經鼻用喷 霧計量泵傳遞，該計量泵每次致動通常傳遞約50-100微升 調配物。典型給藥時程為每4-12小時2-4次噴霧。 實例5 細胞内鈣通量（FLIPR)檢定 化合物及試劑製備 自粉末製備呈1 〇 DMSO儲備溶液形式之化合物儲備 溶液。在此等實驗之兩週期間，將此等溶液儲存於室溫下 以防止DMSO储備液冷凉-解柬。將DMSO儲備液以1〇 μΜ 之濃度添加至適當檢定緩衝液中’且隨後連續稀釋至進行 測試之最終濃度。在此過程中之任何時間未觀測到形成沈 澱物。新鮮製備化合物以及ATP(Sigma Α7699)及ΒζΑΤΡ 145270.doc -84· 201028396 (Sigma B63 96)之水溶液用於每日實驗。 細胞培養：1321Nl-hP2X7 及 HEK293_rP2X7 自羅氏細胞培養機構（Roche Cell Culture Facility)獲得 穩定表現全長人類P2X7基因之1321N1細胞（1321Nl-hP2X7；) 及穩定表現全長大鼠P2X7基因之HEK293細胞（HEK293-rP2X7)。使 1321Nl-hP2X7 細胞在補充有 10% FBS 及 250 pg/mL G418之高葡萄糖杜爾貝科氏改良伊格爾培養基 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM)中生長。使 HEK293-rP2X7細胞在補充有 10% FBS、1 mM CaCl2、2 mM MgCl2、2 mM L-麵胺醯胺及 500 pg/ml G418 之 DMEM/F- 12中生長。使細胞分裂，以使其不會達到>70% 匯合。 細胞内鈣通董（FLIPR) 在實驗前一日，將1321Nl-hP2X7或HEK293-rP2X7細胞 釋放於具有無鈣PBS +維爾烯（Versene)之懸浮液中，且藉由 離心用無鈣PBS洗滌以移除維爾烯。將細胞以每毫升 2.5xlO5個細胞之密度再懸浮於生長培養基中，且在細胞内 鈣通量實驗之前約18小時接種於黑壁、透明底之96孔板中 (每孔50,000個細胞）。 在實驗當日，使用ΒΙΟ-ΤΕΚ 96通道板洗滌器以FLIPR缓 衝液（補充有 10 mM Hepes、2.5 mM 丙續舒（probenecid)及 2 mM氣化鈣之無鈣及無鎂漢克氏平衡鹽溶液（Hank’s Balanced Salt Solution，HBSS))洗滌該板，且在 37°C 下與2 mM fluo-3染料一起培育1小時《隨後藉由洗滌該板來移除 145270.doc -85 - 201028396 染料，且使細胞在室溫下與拮抗劑或媒劑（FLIPR緩衝液） 一起平衡20分鐘。直接添加促效劑（對於hP2X7，最終濃度 為100 μΜ ΒζΑΤΡ ;對於rP2X7，最終濃度為5 μΜ ΒζΑΤΡ)，且以1秒時間間隔進行FLIPR及螢光量測歷時60 秒，繼而以3秒時間間隔再進行量測歷時4分鐘（總計5分 鐘）。最後添加5 μΜ離子黴素（ionomycin)，且將ΒζΑΤΡ引 發之最大螢光校正為離子黴素引發之最大螢光。 實例6 人類全血IL-lyS釋放檢定 化合物及試劑製備 製備化合物於DMSO(Sigma D2650)中之10 mM儲備溶 液，且即刻使用或在-20°C下儲存後使用。於DMSO中製備 化合物之適當連續稀釋液（20〇χ)，隨後用杜爾貝科氏罐酸 鹽緩衝生理食鹽水（Dulbecco's phosphate buffered saline， DPBS ; Mediatech Inc.，21-030)以 1:20新鮮稀釋（ι〇χ)，使 得血液中最終DMSO濃度始終等於0.5%。 臨用前在 50 mM HEPES(Gibco 15630)中製備 3〇 mM ATP(Sigma A7699)，且用1 Μ氫氧化鈉將pH值調整至7.2。 血液供體 人類血液供體不含藥物且在收集前至少24小時限制使用 酒精或咖啡鹼。將血液收集於肝素鈉真空採血管中且當曰 使用。 檢定方法 檢定所用之OptEIA人類IL-Ιβ ELISA組、〇ptEIA塗布緩 145270.doc • 86 - 201028396 衝液、檢定稀釋液及TMB受質試劑組係購自BD Pharmingen。用杜爾貝科氏 PBS(Dulbecco's PBS)以 1:1 稀釋 血·液，添加 LPS(大腸桿菌（·Eix/zer/cftia Co/z)0127:B8 » Sigma L3129)至25 ng/mL最終濃度且在37°C下培育2小時。 將48 pL此LPS預致敏血液（LPS primed blood)添加至96孔 聚丙烯板之適當孔中6 μί於5% DMSO/PBS中之l〇x化合物 中。將血液與化合物混合且在37°C下培育30分鐘。將6 μΐ 30 mM ATP添加至LPS預致敏血液+化合物中，充分混合且 在37°C下再培育30分鐘。將96 pL ELISA檢定緩衝液添加 至各孔中，且在4°C下以1，200 rpm將板離心10分鐘。移出 上清液且使用OptiEIA套組根據製造商之方案對IL-Ιβ進行 檢定（在檢定之前可將血清冷凍於-20°C下）。使用XLfit計 算 IC50。 實例7 哮喘及肺功能之活體内檢定 用標準免疫方案使BALb/cJ小鼠免疫。簡言之，第0曰及 第14日，用礬中之卵白蛋白（OVA; 10 pg)於腹膜内使小鼠 (N=8隻/組）免疫。隨後在第21曰及第22曰用霧化OVA(5%) 對小鼠進行激發。自第20日起，所有動物皆接受媒劑（經 口）或本發明化合物（100 mg/kg，經口）。 第23曰，使用Buxco系統量測回應於氣霧劑乙醯甲膽鹼 (methacholine)激發之PenH來評估肺功能。隨後對小鼠施 以無痛致死術且在研究結束時收集血漿樣本。 儘管本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項 145270.doc -87 · 201028396 技術者應瞭解’在不脫離本發明之真實精神及範疇的情況 下可作出各種改變且可替代等效物。另外，可作出諸多修 改以使特定情況、物質、物質之組合物、方法、方法步驟 適於本發明之客觀精神及範疇。所有該等修改意欲處於本 發明隨附申請專利範圍之範疇内。 145270.doc -88.

Claims (1)

1. 201028396 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

   或其醫藥學上可接受之鹽， _ 其中： m為0或1 ; η為0或1 ; R1為視情況經取代之雜芳基； R2為： 視情況經取代之芳基； 視情況經取代之雜芳基； C3-6環烧基；或 Ci-6烧基； R3為： 氮； (^_6烷基； 烷基羰基烷基；或 烷氧基羰基烷基； R4及R5各獨立地為： 氫；或 145270.doc 201028396 C 1_6烧基，且 Ra為： 氫； Ci_6烧基， 羥基-Cw烷基； Ci_6烧氧基-Ci_6院基。 2.如5月求項1之化合物，其中m為0。 3·如請求項1或2之化合物，其中η為〇。 4·如請求項1或2之化合物，其中R3、R4、R5&Ra為氣。 5. 如請求項之化合物，其中Rl為選自以下之雜芳基. 吲哚基·，喹啉基；苯并呋喃基；異笨并呋喃基；笨并三 唑_基；1唑-基；2_側氧基_2,3_二氫·十朵基；吡啶基； ι，2,3’4-四氫-喹啉基；異喹啉基；2_側氧基四 氯-啥琳-基；。比口各幷[2,3-6]°比嗓-基；3,4-二氫苯并⑴斗] 噁嗪-基；喹唑啉基；啐啉基；及^側氧基氫-異 啥琳基；各者視情況經獨立地選自以下之基團1次、2次 或3次取代：側氧基；鹵基；Cl_6烷基；鹵基_Ci6烷基； 故基-Cw烧基；羥基Cw烷氧基_Ci·6烷基；Cl_6烷氧 基-Cw烷基；或胺基羰基-Cl 6烷基。 6. 如請求項1或2之化合物，其中R1為選自以下之雜芳基： 吲哚基；喹啉基；苯并呋喃基；異笨并呋喃基；苯并三 坐基，°弓丨唾-基，2-側氧基-2,3-二氫引u朵基；〇比咬基； 1，2’3,4-四氫-喹啉基；異喹啉基；2_側氧基丄^仁四 氫-喹啉-基；吡咯幷[2,3-6]吡嗪-基；或3,4_二氫苯并 145270.doc 201028396 [Μ]噁嗓-基；各者視情況經獨立地選自以下之基團1 次、2次或3次取代：側氧基；鹵基；d.6烷基；鹵基-Ci-6 烷基；羥基-C!.6烷基；羥基Cw烷氧基烷基；或Cm 烧氧基-Cl.6烧基。 7.如請求項1或2之化合物，其中R1為選自以下之雜芳基： 吲哚-4-基；喹啉-5-基；吲唑-6-基；吲唑-5-基；吲哚-6-基，啥琳-6-基；喧琳_7_基；啥琳-8-基；1，2,3,4-四氣-啥 ©琳-7-基；異噎琳-5-基；2-側氧基-1，2,3,4-四氫-<#琳-7- 基，3,4-二氯-苯并[1,4]嚼嘻-6 -基；3 -侧氣基-3,4-二氫· 苯并[M]噁嗪-6-基；3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3-側 氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；1，2,3,4-四氫-啥 啉-6-基；及2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基；各者視情 況經獨立地選自以下之基團1或2次取代：鹵基；（^_6炫 基；函基-Cw烷基；羥基-Cw烷基；或Cw烷氧基_Ci£ 1 · 6 烷基。 ❹8· # 請求項1或2之化合物’其中R1為選自以下之雜芳基： °引°朵-4-基；喧琳_5_基；β弓丨嘴-6-基；5-漠-喹琳-6-基； 乙基-喹啉-6-基；5-乙基-喹啉-6-基；5-甲基-1/Γ-η弓丨嗓 基；5-甲基-喹啉_6_基；6-溴-2·側氧基-1，2,3,4-四氫_啥 嚇· _7_基；啥琳-8-基；6-甲基-啥琳-5-基；6·漠-1 -甲基_2 側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基；異喹啉-5-基；2-甲基_ 喹啉-5-基；5_乙基_i-(2-羥基-乙基吲哚_6_基；1>6_二 甲基-2-側氧基4,2,3,4-四氫-喹啉-7-基；1-(2-羥基_乙 基）-2-側氧基四氫-喹啉_7_基；7-甲基-嗜琳 145270.doc 201028396 基；7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2丑-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪-6-基；4,7-二曱基-3-側氧基-3,4-二氫苯并[1,4]噁嗪-6-基；7-乙 基-4-甲基-3-侧氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；6-曱 基-喹啉-5-基；（2-羥基-乙基）_5_曱基-吲唑_6_基；1-(2-羥基-乙基）-3,5-二曱基-吲哚_6_基；6-乙基-1-甲基-2-側 氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基；吲唑-5-基；1-(2-羥基-乙 基）-6-甲基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喧啦-7-基；7-溴-1-(2-經基-乙基）-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喧琳-6-基；5-乙基-2-曱基-喹啉-6-基；7-曱基-3-侧氧基·3,4-二氫-苯并[1，4]噁 嗪-6-基；7-乙基-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基；7-溴-4-(2-經基-乙基）-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4] °惡°秦-6-基；7-乙基-4-(2-經基-乙基）-3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1，4] °惡°秦-6-基；5 -乙基-1 -曱基-u引〇坐_6_基；1，7-二 曱基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基；5-乙基-1-(2-羥 基-乙基）-吲唑-6-基；3-甲基-啐啉-5-基；2,6-二甲基-喹 啉-5-基；2-(2-羥基-乙基）-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-5-基；2,6-二甲基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-5-基；1,6-二 甲基-異喹啉-5-基；1-二曱基胺曱醯基曱基-5-曱基-1//-〇弓丨唑-6-基；5-曱基-1-曱基胺甲醯基甲基- Ι/f-吲唑-6-基；及2-曱基-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-5·基。 9.如請求項1或2之化合物’其中Rl為視情況經獨立地選自 以下之基團1或2次取代的吲哚基：側氧基；鹵基；Cu 烷基；鹵基-Cw烷基；羥基-Cw烷基；或(^-6烷氧基-Cw -4- 145270.doc 201028396 烧基。 1〇·如請求項1或2之化合物，其中R1為視情況經獨立地選自 以下之基團1或2次取代的吲唑基：侧氧基；幽基；c, 11 ·6 烧基；鹵基-Cw烧基；羥基-Ci·6炫基；或CN6院氧基义^ 烷基》 11·如請求項1或2之化合物，其中R1為：喹啉基；異啥琳 基；二氫喹琳基；或四氫喹啉基；各者視情況經獨立地 • 選自以下之基團1次、2次或3次取代：側氧基；函基； Ci-6烷基；鹵基-Cw烷基；羥基-Cm烷基；或匚].6烷氧 基-Ci-6烷基。 12.如請求項1或2之化合物，其中R1為：苯并[1,4]噁嗪基； 二氫苯并[1，4]噁嗪基；或四氫苯并[1,4]噁嗪基；各者視 情況經獨立地選自以下之基團1次、2次或3次取代：側 氧基；鹵基；Cw烧基；鹵基-Ci-6烧基；經基-Cw烧 基；或Cy烷氧基6烷基。 φ 13.如請求項1或2之化合物，其中R2為視情況經取代之苯 基。 14.如請求項1或2之化合物，其中R2為視情況經取代基1 次、2次或3次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選 自：氤基；氣基；溴基；曱基；乙基；曱氧基；乙氧 基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈基；曱氧基乙氧基；羥 基乙氧基；羥基甲基；羥基乙基；或環丙基曱氧基。 15.如請求項之化合物，其中R2為經取代基1或2次取代 之苯基，該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氣基； 145270.doc 201028396 甲基；甲氧基；或腈基。 16. 如請求項1或2之化合物’其中r2為經氟基1或2次取代之 苯基。 17. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式Π :

   其中： P為〇至3 ; 各R6獨立地為：鹵基；C,·6烷基；Cl_6烷氧基；鹵 基-C!·6燒基；鹵基_Ci-6炫氧基；C】·6燒基續酿基；或腈 基；且 R1及113如請求項1所述； 其中P、R1、116及Ra如本文所定義。 I8·如請求項Π之化合物，其中p為〇、1或2。 19.如請求項17或18之化合物，其中r"為齒基。 2〇_如請求項19之化合物，其中Rn為氟基。

   偏頭痛或叢 145270.doc 201028396 集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒；缺血性 損傷；間質性膀胱炎；癌痛；病毒、寄生蟲或細菌感 染；創傷後損傷；或與腸激躁症候群相關之疼痛。 22.如請求項1、2、1 7及1 8中任一項之化合物，其係用於治 療發炎病症。

   145270.doc 201028396 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   φ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ❿ 145270.doc