TW201024309A - A triazolothiadiazole inhibitor of c-Met protein kinase - Google Patents

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201024309 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於c-Met之選擇性抑制劑。本發明亦提供包 含c - M e t抑制劑之醫藥上可接受之組合物及使用該等組合 物治療各種增生性病症之方法。 【先前技術】 肝細胞生長因子（HGF)(亦稱為散射因子）係多功能生長 因子，其藉由誘發有絲分裂發生及細胞運動來促進轉化及 腫瘤發展。此外，HGF藉由藉助各種信號傳導途徑刺激細 胞運動及侵襲來促進轉移。為了產生細胞效應，HGF必須 與其受體c-Met(—種受體酪胺酸激酶）結合。c_Met( 一種廣 泛表ϊ見的由50千道爾頓（kDa) α·亞單位及145 kDa α_亞單位 構成之異二聚體蛋白）（Maggiora等人，乂 Ce// ， 173:183-186，1997)在相當大百分比之人類腫瘤中過表現且 在原發性腫瘤間之轉變期間及轉移期間擴增。各種與c_ Met過表現有關之癌症包括（但不限於）胃腺癌、腎癌、小 細胞肺癌、結直腸癌、前列腺癌、腦癌、肝癌 '胰腺癌及 乳癌。c-Met亦與動脈粥樣硬化及肺纖維化有關。 最近已遇識到由藥物誘發之心臟QT延長可在許多臨床 環境中造成不利或致命的副作用。心臟鉀通道hERG(人類 ether-a-go-go相關基因）編碼 心 臟中快速延遲整流電流/^之 α-亞單位，其主要有助於人類心室肌細胞之終末複極化。 參見 Dennis 等人 ’Biochemical Society Transactions 35(5):1060-1063 (2007)。已表明抑制hERG鉀通道可導致 144823.doc 201024309 QT間期延長，人們廣泛認為其係尖端扭轉型室性心動過 速（torsades de pointes) (TdP)心律不整之關鍵風險因子。 因此’克服hERG結合已成為藥物研發之主要障礙。 除了意識到由藥物誘發之QT延長之可能性以外，藉由 細胞色素P450活性之藥理學藥劑之代謝亦非常重要，特別 是在可能涉及此等藥劑之組合之療法中。細胞色素p45〇酶 可催化許多治療化合物氧化且藉由將藥物分解代謝為非活 性代謝物或藉由將前藥生物活化為其活性形式而在藥物作 用範圍及持續時間中具有重要作用。抗癌藥劑在因應個體 間表現出廣泛差異，此部分歸因於藥物動力學變化性。參 見 Scipture 等人，I⑽少 6:780-789 (2005)。藉由 細胞色素P450所調介最重要的代謝部位係肝’其中該等酶 受到普遍表現。亦有證據表明腫瘤内發生代謝且腫瘤内存 在該等酶可對化學治療藥劑之功效具有期望或不利的作 用，端視所存在同型異構體及所給出細胞毒性藥劑而定。 因此研發具有有利的藥物代謝特徵之抗腌瘤藥劑亦係藥 物發現之目標。

因此，極其需要研發可用作心厘“蛋白激酶受體抑制劑 之化合物。具體而言，較佳化合物應對c_Met受體具有高 親和性且表現出作為拮抗劑之功能活性，而對其他激酶受 體表現較弱親和性。此外，期望提供具有較少或無hERG 結合及有利的藥物動力學/藥效學特徵之 >厘^受體拮抗 劑0 【發明内容】 144823.doc 201024309 已發現6_叫1-(6-(1·甲基-1丑-。比。坐-4-基）·[1，2,4]三唾并 [3,4 6][1，3,4]嘆—唾基）乙基）啥琳（化合物i)及其醫藥上 可接受之組合物有效抑制。_胸。具體而言，在生物學分 析中化CT物1選擇性抑制c_Met活性，例如，抑制已知過 表現該又體之細胞中之c_Met活性。此外化合物i表現出 最小的與hERG相關之鉀通道活，卜另夕卜，化合具有適 宜的藥代動力學性質，如藉由其在動物模型及活體外分析 中之性flb所《2·實，特別是在涉及細胞色素p45〇同功酶之代 謝研究中。 因此，本發明之特徵為以下化合物： 9H3

N-N bHa ⑴， 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦提供化合物丨之結晶形式。 本發明亦提供醫藥組合物，其包括呈任何形式之化合物 1及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。另夕卜，本發明提 供治療病患之增生性疾病、病況或病症或減輕其嚴重程度 之方法，其包括向該病患投與治療有效劑量之化合物ι或 其醫藥組合物之步驟。 【實施方式】 定義及一般術語 144823.doc 201024309 除非另有說明，否則應用本文所用下列定義。對於本發 明目的而言，依照元素週期表（CAS版）及Handbook of Chemistry and Physics，第 75版，1994鑒定化學元素。另 外，有機化學之一般原理闡述於以下著作中：「Organic

Chemistry,」Thomas Sorrell, University Science Books，

Sausalito: 1999 及「March's Advanced Organic

Chemistry，」第 5版 ’ Smith, M.B.及 March，J.編輯 John Wiley & Sons，New York: 2001，該等著作之全部内部以引 用方式併入本文中。 本發明化合物之說明 在第一態樣中，本發明之特徵為以下化合物： CH3

或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明之特徵為化合物i之結晶形式。 在’結晶化合物k特徵在於在贼下其％射 線繞射圖案（2e標度）中有以下峰中或多者：62至 6.4(例如，約6.3)、9.1至9.3(例如 如，約 11.5)、13.2 至.13.4(例如， 如’約 13.8)、14.1 至 14.3(例如， 如，約14.8)、16.丨至16 3(例如， ’約 9·2)、11.4至 11·6(例 約 13.3)、13.7 至 13.9(例 約 14.2)、14_7 至 14.9(例 約 16.2)、18.1 至 18,3(例 144823.doc 201024309 如約18.2)、18·6至18.8(例如，、約】8.7)及19 7至19 9(例 如，約 19.8)。 本發明化合物之組合物、調配物及投與 ，另-態樣中，本發明提供組合物，其包含化合物】或 其醫藥上可接受之衍生物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或 媒劑。在-個實施例中’本發明組合物中之化合物之量使 得可有效地以可量測程度抑制生物試樣或病患之 較佳地，將本發明組合物調配用於投與至需要此組合物之 病患。最佳地，將本發明組合物調配用於經口投與至病 患。 本文所用術語「病患」意指動物，較佳為哺乳動物’且 最佳為人類。 亦應瞭解，化合物丨可以游離形式存在以供治療或若需 要呈其醫藥上可接受之衍生物形式。根據本發明，醫藥上 可接受之衍生物包括（但不限於）醫藥上可接受之前藥、 鹽、酯、此等酯之鹽、或在向有需要之病患投與後能夠直 接或間接提供本文另外所述化合物丨或其代謝物或殘餘物 的任一其他加合物或衍生物。 本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在合理醫 學判斷範圍内適於與人類及較低等動物之組織接觸使用而 不會產生過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類之鹽。 醫藥上可接受之鹽已為業内所熟知。舉例而言，s m. Berge等人在j 心⑻⑽，66119，ι977(其 以引用方式併入本文）中詳細闡述了醫藥上可接受之鹽。 144823.doc • 8 - 201024309 曰物1之醫藥上可接受之鹽包括衍生自適宜的無機及有 機酸及驗之彼等鹽。醫藥上可接受之無毒性酸加成鹽之實 例係用無機酸(例如’鹽酸、氫漠酸、磷酸、硫酸及高氯 酸)或有機酸(例如’乙酸、草酸、馬來酸' 酒石酸、檸檬 酸、琥拍酸或丙二酸）或藉由使用業内所用其他方法（例 如，離子交換）所形成胺基之鹽。其他醫藥上可接受之鹽 =括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺 ❹ 酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸 =、樟腦姐鹽、檸檬酸鹽、環戊垸丙酸鹽、二葡萄糖酸 鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡 庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸 已酉欠I氫峨酸鹽、2-經基-乙續酸鹽、乳糖酸鹽、乳 酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、頻果酸鹽、馬來酸鹽、 酸鹽甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙驗酸鹽、硝酸 -/由酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸 鹽、過硫酸鹽、3·苯基丙酸鹽、鱗酸鹽、苦味酸鹽、新戍 酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥站酸鹽、硫酸鹽、酒石酸 鹽、硫氰酸鹽、對-?苯確酸鹽、十一烧酸鹽、戊酸鹽及 諸如此類。何生自適宜鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨 及Ν+((^_4烷基）4鹽。 如上所述，本發明醫藥上可接受之組合物另外包含醫藥 上可接文之載劑、佐劑或媒劑，其如本文所用包括適於所 期望特定劑型之任-及所有溶劑、稀釋劑、或其他液體媒 劑、分散或懸子助劑、表面活性劑、等渗劍、增稠或乳化 144823.doc 201024309 劑、防腐劑、固體黏結劑、潤滑劑及諸如此類。 Remington : The Science and Practice of Pharmacy，第 21 版，2005 ’ D.B. Troy 編輯，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia 及£«^/〇/?沾α q/· J. c B〇ylan編輯，1988 1999,

Marcel Dekker，New York(該等著作之内容各以引用方式併 入本文中）中揭示了各種用於調配醫藥上可接受之組合物 之載劑及用於其製備的已知技術。除非任一習用載劑介質 與化合物1不相容(例如產生任_不期望生物效應或以有宝 方式與醫藥上可接受之組合物之任—其他組份相互作 用）’否則認為其使用係涵蓋於本發明範嘴内。 -些可用作醫藥上可接受之載劑的材 子交換劑、氧化一酸紹、卵磷脂血; =山:Γ清白蛋白)、緩衝物質(例如，⑽： 油⑽物:Τ:Γ鉀)、飽和植物脂肪酸之部分甘 氫二鈉:二：電解質(例如硫酸魚精蛋白、碟酸 酿赵、 卸'氣化納、辞鹽、膠態二氧化⑯—β 酸錤)、聚乙烯…酮、聚丙 、二夕 丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如，乳：聚乙浠-聚氧 糖);搬粉，例如玉米殿粉及馬铃薯殺於·•葡萄糖及嚴 生物’例如羧曱基纖維素 π ’纖維素及其衍 粉末狀黃蓍膠；麥芽’、乙基纖維素及乙酸纖維素； 及栓劑壤；油，例如滑石；賦形#1，例如可可油 撤視油；玉米心生油、棉軒油；紅花油；芝麻油； 大…二醇；例如丙二醇或聚乙二 144823.doc 201024309 醇’ s旨’例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例 如氯氧化錤及氫氧化鋁；海藻酸；無致熱源之水；等滲鹽 水’林格氏溶液（Ringer's solution);乙醇、及攝酸鹽緩衝 溶液、以及其他無毒相容潤滑劑（例如，月桂基硫酸鈉及 硬脂酸鎂）’且根據配方設計師之判斷，該組合物中亦可 存在著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、矮味劑及芳香 劑、防腐劑及抗氧化劑。 ❹本發明組合物可經經口、非經腸、藉由吸入嘴霧、經局 部、經直腸、經鼻、經口腔、經陰道或經由植入型藥盒投 與。如本文所用術語「非經腸」包括皮下、靜脈内、肌 内、關節内、滑液内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、病灶 内及顱内注射或輸注技術。較佳地，經口、腹膜内或靜脈 内投與該等組合物。本發明組合物之無菌可注射形式可為 水性或油性之懸浮液。該等懸浮液可根據業内已知技術使 用適宜的分散或濕潤劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製 φ 劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌 可注射溶液或懸浮液，例如，呈存於丨，3· 丁二醇中之溶 液。可採用的可接受之媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液 以及等滲氯化鈉溶液。此外，通常採用無菌固定油作為溶 劑或懸浮媒介。 就此目的而言，可採用任一溫和固定油，包括合成之甘 油單酯或甘油二酯。可使用脂肪酸（例如油酸及其甘油酯 衍生物）製備注射劑，例如天然的醫藥上可接受之油，例 如橄欖油或蓖麻油，尤其是呈其聚氧乙烯化形式者。該等 144823.doc 201024309 油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧 甲基纖維素或類似分散劑，其通常用於調配包括乳液及懸 浮液在内的醫藥上可接受之劑型。亦可將其他f用的表: 活性劑（例如吐溫（Tween)、司盤（Span)及其他通常用於製 造醫藥上可接受之固體、液體、或其他劑型之乳化劑或生 物利用度增強劑）用於調配目的。

本發明之醫藥上可接受之組合物可以任何經口可接受劑 型經口投與，該等劑型包括（但不限於）膠囊、錠劑、水性 懸浮液或溶液4供口服使狀錠劑之情科，常用載劑 包括乳糖及玉米澱粉。通常亦可添加潤滑劑，例如硬脂酸 鎂。對於以朦囊形式經口投與而t，有用稀釋劑包括乳糖 及乾燥玉米殿粉。當需口服使用水性懸浮液時，可將該活 性成份與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加㈣甜 味劑、矯味劑或著色劑。 〃

或者，本發明之醫藥上可接受之組合物可以直腸投與 栓劑形式投與。可藉由將藥劑與適宜的非刺激性賦形劑 合來製備該等組合物，該賦形劑在室溫下為m體，但在 :溫度下為液體’且因此可在直腸中融化而釋放藥物。 等材料包括可可油、蜂蠟和聚乙二醇。 本發明之醫藥上可接受之組合物亦可經局部投盘，尤其 當治療目標包括可藉由局部施用易於達到之區域或琴； ^包括眼―睛、皮膚或較低料）時。可易於製備每—該等區 域或器g之適宜的局部調配物。 可 以直腸栓劑調配物（參 見上文）或適宜的灌腸調配物實 144823.doc 12 201024309 現較低腸道之局部施用。亦可使用局部經皮貼片。 對於局部施用，可將醫藥上可接受之組合物調配於含有 懸浮或溶解於-或多種載劑中之活性組份的適宜軟膏中。 • 帛於化合物1局部投舆之載劑包括（但不限於）礦物油、液體 - 礦脂、白軟礦月旨、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、 乳化蠛及水。或者，可將醫藥上可接受之組合物調配於含 有懸浮或溶解於-或多種醫藥上可接受之載劑中的活性组 份之適宜洗劑或乳霜中。適宜載劑可包括(但不限於)礦物 油、山梨糖醇軒單硬脂酸酿、聚山梨醇醋6〇、十六貌基醋 蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。 對於眼睛使用，可將醫藥上可接受之組合物調配為⑼ 如）存於等渗、pH值經調節之無@鹽水或其他水性溶液中 之微粒化懸子液，或較佳調配為存於等渗、阳值經調節之 無菌鹽水或其他水性溶液中之溶液，含有或不含有防腐 劑’例如氣节燒錢。或者，對於眼睛使用，可將醫藥上可 ❹ 之組合物調配於軟膏（例如礦脂）中。亦可藉由經鼻氣 溶膠或吸入投與本發明之醫藥上可接受之組合物。根據醫 藥調配領域習知的技術來製備此等組合物並且可將其製備 為鹽水溶液，其採用苯曱醇或其他適宜防腐劑、吸收促進 劑（增強生物利用度）、碳氧化合物及/或其他習用增溶劑或 分散劑。 最佳地將本發明之醫藥上可接受之組合物調配用於經 口投與。 用於經口投與的液體劑型包括（但不限於）醫藥上可接受 144823.doc •13- 201024309 之乳液、微型乳劑、溶液、懸浮液、糖聚及醜劑。除活性 化合物以外’液體劑型亦可含有業内常用的惰性稀釋劑 (例如水或其他溶劑）、增溶劑及乳化劑，例如， 醇 油 油 物 如 劑 丙醇、碳酸乙，、乙酸乙醋、苯曱醇、苯甲酸节醋醇丙： φ 1,3_丁二醇、二甲基甲酿胺、油（特別是棉籽油、花生 玉米油、胚芽油、撖欖油、藏麻油及芝麻油）、甘 四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇肝脂肪酸醋及其混合 除惰性稀釋劑之外’口服組合物亦可包括佐劑，二 潤濕劑、乳化劑及料劑、甜味#卜料劑及芳香 可根據已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸㈣來調 配可注射製劑，例如無菌可注射水性懸浮液或油懸浮液。 無菌可注射製劑亦可為存於非 1什y非綾腸可接受之無毒稀釋劑或 溶劑中的無菌可注射溶液、科这 ^ 夜懸孑液或乳液，例如呈存於 1 ’ 3 _ 丁 —醇中之溶液。可救田-r / 私用的可接受之媒劑及溶劑尤其 為水、林格氏溶液、USP«梦忽 Θ ...及等滲氯化鈉溶液。此外，通 常採用無菌固定油作為溶杳丨式 合劑或懸洋媒介。就此目的而言， 可採用任一溫和固定油， 包括合成之甘油單酯或甘油二 酯。此外’在可注射製劑Φ "T使用堵如油酸等脂肪酸。 可注射調配物可藉由“ , ( j如）藉助細菌截留過濾器過濾或 由納入殺菌齋丨爽、、成^ '’該等殺菌劑呈可在使用前溶解或 分散於無菌水或其他^ 、 _ 、…、菌可注射媒介中的無菌固體組合物 形式。 為了延長化合物1之作用 下用，通常期望自皮下或肌内注射 144823.doc 201024309 來減緩此化合物之吸收。此可藉由使用水溶性差之結晶或 非晶形材料的液體懸浮液來達成。因而，化合物1之吸收 速率需視其溶解速率而定，而溶解速率可視晶體大小及結 曰曰形式而疋。或者，可將化合物1溶解或懸浮於油媒劑中 以達成非鉍腸投與化合物形式之延遲吸收。可藉由在生物 可降解聚合物（例如，聚交酯_聚乙醇酸交酯）中形成該化合 物1之微膠囊基質來製備可注射儲存形式。根據化合物與 聚合物之比例及所用特定聚合物之性質，可控制化合物釋 放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚（原酸酯）及 聚（酐）。亦可藉由將化合物！包袠入與身體組織相容之脂質 體或微型乳液中來製備儲存可注射調配物。 用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將 化合物1與適宜非刺激性賦形劑或載劑（例如可可油、聚乙 一醇或栓劑蠟）混合來製備，其中該等賦形劑或載劑在環 i兄溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰 φ 道腔内融化並釋放出活性化合物。 用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末 及顆粒。在此等固體劑型中，將活性化合物與至少一種醫 藥上可接受之惰性賦形劑或載劑（例如，擰檬酸鈉或磷酸 氫鈣）及/或以下各者混合：a)填充劑或摻和劑，例如，澱 粉、乳糖、蔬糖、葡萄糖、甘露醇和石夕酸，b)黏結劑，例 如’羧甲基纖維素、蒸酸鹽、明膠、《乙烯吡咯啶酮、蔗 糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如，' 瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽 144823.doc 15 201024309 及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如，石蠟，f)吸收促進劑， 例如，四級銨化合物，g)潤濕劑，例如，鯨蠟醇及甘油單 硬脂酸酯，h)吸收劑，例如，高嶺土（ka〇Un)及膨潤土 (bentonite clay)，及〇潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、 硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。 在膠囊、錠劑及丸劑情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。 在使用諸如乳糖（lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙 二醇及諸如此類等賦形劑的軟質及硬質填充明膠膠囊中， 亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。可用包膜及❹ 包殼（例如腸溶包膜及醫藥調配技術中所習知的其他包膜） 製備固體劑型之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒。其 可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅（或優 先）在腸道的某一部分釋放活性成份之組合物。可用包埋 組合物之實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖 (lactose或milk Sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等 賦形劑的軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型 之固體組合物作為填充劑。 0 活性化合物亦可為具有一或多種上述賦形劑之微囊形 式。可使用諸如腸溶包膜、釋放控制包膜及醫藥調配技術 中習知的其他包膜等包膜及包殼製備㈣、糖衣藥丸、膠 囊、丸劑及微粒之固體劑型。在此等固體劑型中，可將活 性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如，嚴糖、乳糖或澱 粉)混合。此等劑型除惰性稀釋劑以外亦可包含如同通常 實踐-般之其他物質’例如麼片潤滑劑及其他虔片助劑 144823.doc •16· 201024309 (例如硬脂酸鎂及微晶纖維素）。在膠囊、錠劑及丸劑情形 中，該等劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑且 亦可為視情況以延遲方式僅（或優先）在腸道的某一部分釋 . 放'舌性成份之組合物。可用包埋組合物之實例包括聚合物 質及蠟。 用於局部或經皮投與化合物丨之劑型包括軟膏、膏糊、 乳霜、乳液、凝膠、粉末、溶液、喷霧劑、吸入劑或貼 ❹ 片。若需要，可在無菌條件下將活性組份與醫藥上可接受 之載劑及任一所需防腐劑或緩衝劑混合。本發明範圍内亦 涵蓋眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑。另外，本發明亦涵蓋 經皮貼片之應用，其具有提供化合物！至身體之控制遞送 之其他優點。可藉由將化合物丨溶解或分散於適宜媒介中 來製備此等劑型。亦可使用吸收促進劑來促使化合物 化通過皮膚。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物工分 散於聚合物基質或凝缪中來控制速率。 φ 較佳地，以便於投與及均勻給藥之劑量單位形式調配化 合物1。本文所用表達「劑量單位形式」係指適於擬治療 病患之藥劑之物理離散單位。然而，應瞭解，主治醫師可 在合理的醫學判斷範圍内確定化合物〗及包含化合物丨之組 口物之總日用量。任一具體病患或生物體之特定有效劑量 量可端視各種因素而定，包括所治療病症及病症嚴重程 度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；病患之年 齡、體重、-般健康狀況、性別及飲食；所用特定化合物 之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療持績時間，·與所 J44823.doc •17- 201024309 用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫療技術中習知 的類似因素。 可與載劑材料組合以產生單一劑型之組合物之化合物丄 之量可端視所治療宿主及特定投與方式而改變。較佳地， 應對該等組合物進行調配以使得可向接受該等組合物之病 患投與0.01至100 mg/kg體重/日之劑量之抑制劑。在一個 實例中，對組合物進行調配以使得化合物丨之劑量係5至30 mg/kg體重/曰。 端視擬治療或預防之具體病況或疾病，通常投與以治療 或預防該病況之其他治療藥劑亦可存在於本發明組合物 中。本文所用通常投與以治療或預防具鱧疾病或病況之盆 他治療藥劑稱為「適於所治療疾病或病況」。下文提供其 他治療藥劑之實例。 存在於本發明組合物中之其他治療藥劑之量不超過在包 含該治療藥劑作為唯-活性劑之組合物中正常投與之量。 較佳地，在本文所揭示組合物中其他治療藥劑之量將為正 常包含該藥劑作為唯-治療活性劑之組合物巾所存在量的 約 50%至 100%。 化合物1及包含化合物組合物之用途 根據一個實施例，本發明筏 +赞月係關於抑制生物試樣中之c_

Met蛋白激酶活性之方法，兑4 〃包含使該生物試樣與化合物i 或包含該化合物之組合物接觸 口柳按觸之步驟。本文所用術語「生 物試樣」意指活生物體外之試樣且包括(但不限於)細胞培 養物或其提取液；自哺乳動物獲得之活體解剖材料或其提 144823.doc •18· 201024309 取液；及血、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其他體液或 其提取液。抑制生物試樣中之激酶活性可用於熟習此項技 術者已知之各種目的。此等目的之實例包括（但不限於）生 物標本儲存及生物學分析。在一個實施例中，抑制生物試 樣中激酶活性之方法限於非治療方法。 術語「c-Met」與「c-MET」、「cMet」、「MET」、 「Met」或熟習此技術者已知之其他名稱同義。 ©根據另一實施例，本發明係關於抑制病患之〇_撾^激 活性之方法，其包含向該病患投與化合物i或包含該化合 物之組合物之步驟。 本文所用術語「由c-Met調介之疾病」或「由c_Met調介 之病況」意指已知c-Met在其中起作用之任一疾病狀況或 其他有害病況。術語「由c-Met調介之疾病」或「由c_Met 調介之病況」亦意指可藉由用c_Met抑制劑治療而緩解之 彼等疾病或病況。此等病況包括（但不限於）腎癌、胃癌、 ❿、结腸癌、腦癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌或肺癌、 神經膠質母細胞瘤、動脈粥樣硬化或肺纖維化。 在-個態樣中’本發明之特徵為治療病患之增生性病症 之方法，其包含向該病患投與治療有效劑量之化合物i或 包含化合物1之組合物之步驟。 根據一個實施例，增生性病症係癌症，例如腎癌、胃 癌、結腸癌、腦癌、乳癌、肝癌、前列腺癌及肺癌或神經 膠·質母細胞瘤。 在另-實施例中’本發明係關於治療有需要病患之肝細 144823.doc -19· 201024309 胞癌或減輕其嚴重程度之方法，其包含向該病患投與化合 物1或其組合物。 在另一實施例中，增生性病症係真性紅細胞增多症、原 發性血小板增多症、慢性特發性骨髓纖維化、伴有骨髓纖 維化之髓樣化生、慢性髓樣白血病（CML)、慢性骨髓單核 細胞性白血病、慢性嗜酸細胞性白血病、嗜酸細胞增多症 候群、全身性肥大細胞疾病、非典型CML或青少年慢性骨 髓單核細胞性白企病。 在另一實施例中，增生性病症係動脈粥樣硬化或肺纖維 化。 本發明之另一態樣係關於抑制有需要病患之腫瘤轉移之 方法，其包含向該病患投與化合物1或其組合物。 端視擬治療之具體病況或疾病，通常投與以治療該病況 之其他治療藥劑亦可存在於本發明組合物中。本文所用通 常投與以治療具體疾病或病況之其他治療藥劑稱為「適於 所治療疾病或病況」。 在一個實施例中，可將化學治療藥劑或其他抗增生藥劑 與化合物1組合以治療增生性疾病及癌症。已知化學治療 藥劑之實例包括（但不限於）烷基化劑，例如，環磷醯胺、 洛莫司汀（lomustine)、白消安（busulfan)、丙卡巴肼 (procarbazine)、異環磷:醯胺、六曱蜜胺（altretamine)、美 法舍(melphalan)、填酸雌莫司 丁（estramustine phosphate)、六曱蜜胺（hexamethylmelamine)、氮芥 (mechlorethamine) 、 °塞替 β底(thiotepa)、鏈佐星 144823.doc -20- 201024309 (streptozocin)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、替莫唑胺 (temozolomide)、達卡巴嗪（dacarbazine)、司莫司汀 (semustine)或卡莫司汀（carmustine);鉑類藥劑，例如，順 鉑、卡鉑（carboplatinum)、奥沙利麵（oxaliplatin)、ZD-0473 (AnorMED) ' 順螺銘 、洛銘 （lobaplatin) (Aeterna) 、 叛基鄰苯二甲酸翻（carboxyphthalatoplatinum)、沙翻 (satraplatin) (Johnson Matthey)、四銘 BBR-3464 (Hoffmann-La Roche)、奥馬钻（ormaplatin)、SM-11355 (Sumitomo)、異丙銘或AP-5280 (Access);抗代謝物，例 如，氮雜胞苦、雷替曲塞（tomudex)、吉西他濱 (gemcitabine)、三曱曲沙（trimetrexate)、卡培他濱 (capecitabine)、噴司他丁（deoxycoformycin)、5-氟尿鳴 咬、氟達拉濱（fludarabine)、氟尿普、喷司他丁 (pentostatin)、2 -氣氧腺苦、雷替曲塞（raltitrexed)、6-疏嗓 呤、經基脲、6-硫鳥嗓呤、地西他濱（decitabine) (SuperGen)、阿糖胞苦（cytarabin)、氣法拉濱（clofarabine) (Bioenvision)、2-氟脫氧胞苷、伊羅夫文（MGI Pharma)、 曱胺蝶呤（methotrexate)、DMDC (Hoffmann-La Roche)、 依達曲沙（edatrexate)或乙炔基胞苷（Taiho);拓撲異構酶1 抑制劑，例如，安β丫咬（amsacrine)、盧比替康（rubitecan) (SuperGen)、表柔比星（epirubicin)、依沙替康曱項酸鹽 (exatecan mesylate) (Daiichi)、依託泊普（etoposide)、啥那 門得（quinamed) (ChemGenex)、替尼泊普（teniposide)、米 托蒽酿（mitoxantrone)、吉馬替康（gimatecan) (Sigma- 144823.doc -21 - 201024309

Tau)、伊立替康（irinotecan) (CPT-ll)、雙 I 莫替康 (diflomotecan) (Beaufour-Ipsen)、7-乙基-10-經基-喜樹驗 (camptothecin)、TAS-103 (Taiho)、托泊替康（topotecan)、 依沙蘆星（elsamitruein) (Spectrum)、右雷佐生 (dexrazoxane) (TopoTarget)、J-107088 (Merck & Co)、匹 杉 壤 (pixantrone) (Novuspharma) 、 BNP-1350 (BioNumerik)、瑞必克黴素（rebeccamycin)類似物 (Exelixis)、CKD-602 (Chong Kun Dang) ' BBR-3576 (Novuspharma)或 KW-2170 (Kyowa Hakko);抗腫瘤抗生 素，例如，更生黴素（dactinomycin)(放線菌素D (actinomycin D))、胺萘非特（amonafide)、多柔比星 (doxorubicin)(亞德裏亞黴素（adriamycin))、偶氮萘非特 (azonafide)、去氧比星（deoxyrubicin)、蒽 Dfcb 〇坐、戊柔比星 (valrubicin)、奥蒽。坐（oxantrazole)、柔紅黴素 (daunorubicin)(道諾黴素（daunomycin))、洛索蒽酉昆 (losoxantrone)、表柔比星（epirubicin)、硫酸博來黴素 (bleomycin sulfate)(硫酸博來黴素（blenoxane))、0比柔比星 (therarubicin)、博來黴素酸（bleomycinic acid)、伊達比星 (idarubicin)、博來黴素A、柔紅黴素苯腙（rubidazone)、博 來黴素B、普卡黴素（plicamycin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、泊非黴素（pornromycin)、MEN-10755 (Menarini)、氰 嗎淋基多柔比星、GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)或米托 蒽酿（mitoxantrone)(諾消靈（novantrone));抗有絲分裂 劑，例如，紫杉醇、SB 408075 (GlaxoSmithKline)、多西 144823.doc -22- 201024309 他赛（docetaxel)、E7010 (Abbott)、秋水仙驗、PG-TXL (Cell Therapeutics)、長春驗（vinblastine)、IDN 5109 (Bayer)、長春新驗A (vincristine A)、105972 (Abbott)、長 春瑞濱（vinorelbine)、A 204197 (Abbott)、長春地辛 (vindesine) 、LU .223651 (BASF)、多拉司他：?丁 10 (dolastatin 10) (NCI)、D 24851 (ASTAMedica)、根黴素 (Fujisawa)、ER-86526 (Eisai)、米伏布林（mivobulin) (Warner-Lambert)、康布瑞塔卡汀 A4 (combretastatin A4) (BMS)、西馬多丁（cemadotin) (BASF)、異高軟海綿素· B(isohomohalichondrin-B) (PharmaMar)、RPR 109881A (Aventis)、ZD 6126 (AstraZeneca)、TXD 258 (Aventis)、 PEG-紫杉醇（Enzon)、埃坡徽素 B (epothilone B) (Novartis)、AZ10992 (Asahi)、T 900607 (Tularik)、IDN-5109 (Indena)、T 138067 (Tularik)、AVLB (Prescient NeuroPharma)、克利特非辛 52 (cryptophycin 52) (Eli Lilly)、氮雜埃坡黴素 B (azaepothilone B) (BMS)、長春氟 寧（vinflunine) (Fabre)、BNP-7787 (BioNumerik)、奥裏斯 他汀（auristatin) PE (Teikoku Hormone)、CA-4 前藥 (OXiGENE)、BMS 247550 (BMS)、多拉司他汀-10 (dolastatin-10) (NIH) ' BMS 184476 (BMS) 、CA-4 (OXiGENE)、BMS 188797 (BMS)或 taxoprexin (Protarga); 芳香酶抑制劑，例如，胺魯米特（aminoglutethimide)、依 西美坦（exemestane)、來曲。坐（letrozole)、阿他美坦 (atamestane) (BioMedicines)、阿那曲 °坐（anastrazole)、 144823.doc -23- 201024309 YM-511 (Yamanouchi)或福美司坦（formestane);胸苷睃合 酶抑制劑，培美曲塞（pemetrexed) (Eli Lilly)、諾拉曲塞 (nolatrexed) (Eximias)、ZD-933 1 (BTG)或 CoFactorTM (BioKeys) ; DNA拮抗劑，例如，曲貝替定（trabectedin) (PharmaMar)、馬峨酿胺（mafosfamide) (Baxter International)、葡碟醯胺（glufosfamide) (Baxter International)、阿普淨酿(apaziquone) (Spectrum Pharmaceuticals)、白蛋白+ 32P (Isotope Solutions)、06节 基鳥嗓呤（Paligent)、地米他星（thymectacin) (NewBiotics) 或依度曲肽（edotreotide) (Novartis);法尼基轉移酶 (farnesyltransferase)抑制劑，例如阿格那濱（arglabin) (NuOncology Labs)、替比伐尼（tipifarnib) (Johnson & Johnson)、洛那伐尼（lonafarnib) (Schering-Plough)、紫蘇 醇（perillyl alcohol) (DOR BioPharma)或 BAY-43-9006 (Bayer);幫浦抑制劑，例如，CBT-1 (CBA Pharma)、》坐喹 達三鹽酸鹽（zosuquidar trihydrochloride) (Eli Lilly)、塔瑞 喧達（tariquidar) (Xenova)_、比立考達二檸檬酸鹽（biricodar dicitrate) (Vertex)或 MS-209 (Schering AG);組蛋白乙酿轉 移酶抑制劑，例如，泰克地那林（tacedinaline) (Pfizer)、 丁酸新戊酿氧基甲基醋（Titan)、SAHA (Aton Pharma)、縮 肽（Fujisawa)或 MS-275 (Schering AG);金屬蛋白酶抑制 劑，例如，新伐司他（Neovastat) (Aeterna Laboratories)、 CMT-3 (CollaGenex)、馬立馬司他（marimastat) (British Biotech)或 BMS-275291 (Celltechtech);核糖核苷酸還原酶 144823.doc -24- 201024309 抑制劑，例如，麥芽紛鎵（gallium maltolate) (Titan)、替 紮他濱（tezacitabine) (Aventis)、泰阿平（triapine) (Vion)或 迪多司（didox) (Molecules for Health) ; TNF α激動劑 /拮抗 劑，例如，維魯利秦（virulizin) (Lorus Therapeutics)、瑞 維米得（revimid) (Celgene)、CDC-394 (Celgene)、依那西 普（entanercept) (Immunex公司）、英夫利昔單抗 (infliximab)(Centocor 公司）或阿達木單抗（adalimumab) (Abbott Laboratories);内皮縮血管肽A受體拮抗劑，例 如，阿曲生坦（atrasentan) (Abbott) YM-598 (Yamanouchi) 或ZD-4054 (AstraZeneca);視黃酸受體激動劑，例如，芬 維 A 胺（fenretinide) (Johnson & Johnson)、阿利維 A 酸 (alitretinoin) (Ligand)或 LGD-1550 (Ligand);免疫調節 劑，例如，干擾素右奥艘（dexosome)療法（Anosys)、唆癌 素（oncophage) (Antigenics)、喷特瑞司（pentrix) (Australian Cancer Technology)、GMK (Progenies) ' ISF-154 (Tragen)、腺癌疫苗（Biomira)、癌症疫苗（Intercell)、 CTP-37 (AVI BioPharma)、諾瑞林（norelin) (Biostar)、 IRX-2 (Immuno-Rx)、BLP-25 (Biomira)、PEP-005 (Peplin Biotech) 、MGV (Progenies) 、synchrovax 疫苗（CTL Immuno)、β-阿來星（β-alethine) (Dovetail)、黑色素瘤疫苗 (CTL Immuno)、CLL 療法（Vasogen)或 p21 RAS 疫苗 (GemVax);激素及抗激素劑，例如，雌激素、潑尼松 (prednisone)、 混合雌激素、曱潑尼龍 (methylprednisolon)、炔雌醇、潑尼松龍（prednisolone)、 144823.doc -25- 201024309 氯烯雌醚（chlortrianisen)、胺魯米特、己二稀雌驗 (dienestrol)、亮丙立得（leuprolide)、己酸經孕酮、戈舍瑞 林（goserelin)、甲經孕酮、亮丙瑞林（leuporelin)、睪嗣、 比卡魯胺（bicalutamide)、丙酸睪酮、氟甲睪酮、氟他胺 (flutamide)、曱睪嗣、奥曲肽（octreotide)、己稀雌紛 (diethylstilbestrol)、尼魯米特（nilutamide)、甲地孕酮 (megestrol)、米托坦（mitotane)、他莫昔芬（tamoxifen)、P· 04 (Novogen)、托瑞莫芬（toremoHne)、2-甲氧雌二醇 (EntreMed)、地塞米松（dexamethasone)或阿佐昔芬 (arzoxifene) (Eli Lilly);光動力學藥劑，例如，他拉泊芬 (talaporfin) (Light Sciences)、Pd-細菌脫鎮葉綠酸鹽（Pd-bacteriopheophorbide) (Yeda)、施爾路司（Theralux) (Theratechnologies)、德 0卜琳錄(lutetium texaphyrin) (Pharmacyclics)、莫特沙芬亂（motexaHn gadolinium) (Pharmacyclics)或金絲桃素（hypericin);及酷胺酸酶抑制 劑，例如，伊馬替尼（imatinib) (Novartis)、卡哈拉來得 F(kahalalide F) (PharmaMar)、來氟米特（leflunomide) (Sugen/Pharmacia) 、 CEP-701 (Cephalon) 、 ZD1839 (AstraZeneca)、CEP-751 (Cephalon)、厄洛替尼（erlotinib) (Oncogene Science)、MLN518 (Millenium)、卡納替尼 (canertinib) (Pfizer) ' PKC412 (Novartis)、角業胺 (squalamine) (Genaera)、苯妥帝爾（phenoxodiol)、SU5416 (Pharmacia)、曲妥珠單抗（trastuzumab) (Genentech)、 SU6668 (Pharmacia) 、 C225 (ImClone) 、 ZD4190 144823.doc -26- 201024309 (AstraZeneca) 、 rhu-Mab (Genentech) 、 ZD6474 (AstraZeneca) 、MDX-H210 (Medarex)、瓦他拉尼 (vatalanib) (Novartis) 、 2C4 (Genentech) 、 PKI166 (Novartis) 、 MDX-447 (Medarex) GW2016 (GlaxoSmithKline) 、 ABX-EGF (Abgenix) 、 EKB-509 (Wyeth)、IMC-1C11 (ImClone)或 EKB-569 (Wyeth)。 彼等其他藥劑可作為多劑量方案之一部分可與含有化合 物1之組合物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之 一部分*在單一組合物中與化合物1混合在一起。若作為 多劑量方案之一部分投與，則兩種活性藥劑可同時、依序 或彼此在一段時間内（通常彼此在5小時内）呈送。 可與載劑材料組合以產生單一劑型之化合物1與其他治 療藥劑（在彼等包含如上文所述其他治療藥劑之組合物中） 二者之量可端視所治療主體及特定投與模式而定。較佳 地，應對本發明組合物進行調配以使得可投與0.01至100 mg/kg體重/曰之劑量之化合物1。在一個實例中，對組合 物進行調配以使得化合物1之劑量為5至30 mg/kg體重/日。 在彼等包含其他治療藥劑之組合物中，該其他治療藥劑 與化合物1可協同作用。因此，此等組合物中其他治療藥 劑之量可小於僅使用該治療藥劑之單一療法所需之量。在 此等組合物中可投與0.01至100 mg/kg體重/日之劑量之其 他治療藥劑。 存在於本發明組合物中之其他治療藥劑之量不超過在包 含該治療藥劑作為唯一活性劑之組合物中正常投與之量。 144823.doc -27- 201024309 較佳地，在本文所揭示組合物中其他治療藥劑之量將為正 常包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中所存在量的 約 50%至 1〇〇〇/0。 亦可將化合物1或其醫藥組合物納入組合物中用以塗佈 可植入醫學裝置，例如假體、人工瓣膜、血管移植物、支 架及導管。舉例而已使用血管支架克服再狹窄（血管 壁損傷後再次變窄）。然而，使用支架或其他可植入裴置 之病患具有凝塊形成或血小板活化之風險。藉由用包含激 酶抑制劑之醫藥上可接受之組合物對裝置實施預塗佈可預 防或減緩該等不利作用。經塗佈可植入裝置之適宜包膜及 一般製備闡述於美國專利第6,099,562號、第5,886,〇26號及 第5,304，121號中。包膜通常係生物相容性聚合材料，例如 水凝膠聚合物、聚曱基二矽氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、 聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。在組合物中包膜可 視情況進一步藉由氟聚矽氧、多醣、聚乙二醇、磷脂或其 組合之適宜頂部塗層覆蓋以賦予受控釋放特性。用化合物 1塗佈之可植入裝置係本發明之另一實施例。 為使得可更全面地瞭解本文所述本發明，閣述以下實 例。應瞭解’該等實例僅出於闡釋㈣，而*應視為以任 何方式限制本發明。 化合物1之製備 以下定義闡述本文所用術語及縮寫： 鹽水 存於水中之NaCl飽和溶液 BSA 牛血清白蛋白 144823.doc 201024309 DMSO 二甲亞砜 ESMS 電噴射質譜法 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FB 游離驗 HPLC 南效液相層析 LCMS 液相層析-質譜法 Me 甲基 MeOH 曱醇 Ph 苯基 RT 室溫 TCA 三氣乙酸 THF 四氫°夫喃 TFA 三氟乙酸 本文所用其他縮寫、符號及規約與彼等在當代科學文獻 中所用者一致。參見（例如）Janet S. Dodd編輯，77^

Style Guide: A Manual for Authors and Editors 5 第 2版， Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997，其全 部内容以引用方式併入本文中。 本文所用術語「Rt(min)」係指與化合物相關的HPLC保 留時間（以分鐘表示）。除非另有說明，否則用於獲得所報 告保留時間之HPLC方法如下：管柱：Zorbax SB C18管 柱，3.0x150 mm ;梯度：10-90% 乙腈/水（0_1% TFA)，5分 鐘；流速：1.0 mL/分鐘；及檢測：254 & 214 nm。 144823.doc -29- 201024309 合成程序 可藉由如反應圖1中所展示及實例1中所例示之以下方法 製備化合物1。

h2n' bV2 環丁颯，h2o CH3SO3H, 90°C (步驟v)

反應圖1 實例 1. 6-((<S)-l-(6-(l -甲基- l/f-η比唑-4-基）-[1,2,4]三唑并 [3,4-6][1,3,4]噻二唑-3-基）乙基）喹啉（化合物1)之製備 如反應圖1之步驟i中所展示，向2-(啥淋-6-基）乙酸（化合 物 1001，658.2 g，3.516 mol，Okeanos Tech公司，目錄編 號OK-J-05 024)存於6.5升甲醇中之溶液中逐滴添加濃硫酸 (206 mL，3.868 mol)。在添加期間，觀察到輕微放熱。在 添加完成後，在回流下將反應物攪拌4小時。在冷卻後， 於減壓下去除揮發物，用4升乙酸乙酯稀釋所得殘餘物， 在冰浴下使其冷卻，用2 N NaOH(2.1升，1.2當量）處理直 144823.doc -30- 201024309

至達成pH值為4，並隨後用飽和碳酸氫鈉處理直至達成pH 值為8。分離各層並用乙酸乙酯萃取水層2次。將合併的有 機物用飽和碳酸氫鈉洗滌，用水洗滌，用鹽水洗滌，經無 水MgS04乾燥’過濾，並在減壓下蒸發以獲得透明褐色油 狀物2-(喹啉-6-基）乙酸甲酯（化合物1〇〇2，696.8 g，98%產 率）：ESMS(M+l)，202.14;1HNMR(300.0 MHz，DMSO- d6) δ 8.90 (1Η, dd, J=1.7, 4.2 Hz), 8.14-8.10 (1H, m), 8.08 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J=4.2, 8.3 Hz), 3.83 (2H, s), 3.73 (3H，s)。 如反應圖1之步驟ii中所展示，將2-(啥琳_6-基）乙酸曱醋 (82 g，407.5 mmol)、低聚曱醛（25.89 g，862.1 mmol)、 KAO3 (1〇1·4 g，733.5 mmol)及十六烷基（三曱基）硫酸氫銨 (15.55 g，40.75 mmol)吸收於曱笨（1.6升）中並回流2小時直 至起始材料完全消耗掉，如藉由HPLC所監測。使用冰-水 φ 浴將反應混合物冷卻並藉助矽藻土過濾。用1升水洗滌濾 液並經無水硫酸鈉乾燥有機層，將其過濾，並在減壓下蒸 發以獲得透明無色油狀物2-(喹啉_6-基）丙烯酸曱酯（75〇 g)。該材料不進一步純化即可直接用於下一反應中。 因此，如反應圖1之步驟iH中所展示，將2_(喹啉_6基） 丙烯酸曱酯（75_0 g)溶解於存於M升四氫呋喃及丨丨升水中 之含有氫氧化鈉（65.2 g，1.63 mol)之溶液中。將反應物於 室溫下攪拌過夜。分離出有機層並用5〇〇 mL甲苯洗滌水 層。隨後用冰浴使水層冷卻並藉由逐滴添加濃HC1將其酸 144823.doc •31- 201024309 化直至達成pH值為4.5(約125 mL濃HCl，1.508 mol)，得到 白色沉澱。在添加完成後，在5〇c下將反應物再攪拌0.5小 時。藉由真空過濾收集沉澱，將其用水洗滌，用甲基第三 丁基醚洗滌，並在真空下乾燥以獲得2_(喹啉_6_基）丙烯酸

(化合物 1003 ’ 36.2 g) : ESMS (M+1), 200.06; 4 NMR (300.0 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (1Η, s), 8.91 (1H, dd, J=1.8, 4.2 Hz), 8.40 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.07 (1H, d, 7=1.8

Hz), 8.01 (1H, d, 7=8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, 8.9 Hz), 7.55 (1H, dd, y=1.2, 8.4 Hz), 6.39 (1H, d, J=0.9 Hz), 6.17 (1H，d，·7=0.9 Hz)。 如反應圖1之步驟iv中所展示，在氮所下將丨，2 (喹啉_6_ 基）丙烯酸（84.5 g，424 mmol)、曱醇（422 mL)及三乙胺（118 mL)置於2升柱形玻璃容器中。藉由將氮氣流鼓泡通過溶液 1小時對溶液實施去氧。向該溶液中添加二氣)

雙（二苯基膦基聯萘基]釕（II) (71〇 mg，〇848 mm〇1) 且將玻璃容器置於不銹鋼Parr高壓反應器中並在室溫下於 1000 psi氫氣下將其攪拌16小時。此後，去除氫氣氛，添 加釕清除劑（SiliCyCle®_DMT，8.78 g，6當量），並在室溫 下將混合物再攪拌16小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮 濾液以獲得褐色黏性油狀物，將其溶解於丨7〇 mL水中。藉 由逐滴添加6 N HC1將水溶液酸化直至達成1)1^值為4至5。 藉由真空過濾收集所得沉澱，將其用水洗滌，用甲基第三 丁基醚洗滌，並在50。(：真空爐中乾燥過夜以獲得紅褐色固 體（5)-2-(啥琳-6-基）丙酸（化合物ι〇〇4，68 6 g) : ESMS 144823.doc •32- 201024309 (M+l), 202.19; lU NMR (300.0 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (1H, br.s), 8.87 (1H, dd, J=1.7, 4.2 Hz), 8.35 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J=4.2, 8.3 Hz), 3.91 (1H，q，J=7.1 Hz), 1.48 (3H，d，J=7.1 Hz)。收集總產率為 94%之第二批結晶產物（11.5 g)。藉由超臨界流體層析 (SFC)使用對掌性Whelk-O®管柱在C02中用（30% MeOH/0.2°/。二乙胺）洗脫實施分析顯示91%對映異構體過量 (ee)之期望*9-異構體。 如反應圖1之步驟v中所展示，將（幻-2-(喹啉-6-基）丙酸 (50 g，248.5 mmol)及 1，3-二胺基硫脲（29.02 g，273.4 mmol) 懸浮於四亞甲基砜（環丁砜，38 mL)與水（57 mL)之混合物 中。向該混合物中添加曱烷磺酸（35.5 ml, 546.7 mmol)， 隨後使所有固體溶解。將反應溫度緩慢升至9(TC並在901 下將反應物加熱40小時，此時藉由HPLC分析觀察到起始 材料之68%轉化為產物。在冰浴中冷卻反應混合物並添加 水（75 mL)，之後小心添加飽和碳酸氫鈉（500 mL)直至達成 pH 8。藉由真空過濾收集所得精細紫色沉澱，將其分別用 水、飽和碳酸氫鈉、水及曱基第三丁基醚洗滌。在55 °C真 空爐中將產物乾燥2日以獲得6-((5>1-(5-巯基-4-胺基-4//-1，2,4-三唑-3-基）乙基）喹啉（化合物1005，43 g) : ESMS (M+1), 272.09; *H NMR (300.0 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (1H, br s), 8.86 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.98 (1H, d5 J=8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J=U, 13.7 Hz), 144823.doc -33- 201024309 7.82 (1H, d，*7=1.5 Hz), 7.70 (1H，dd, *7=1.8, 8.7 Hz), 7.50 (1H, dd, 7=1.8, 8.7 Hz), 5.44 (2H, s), 4.57 (1H, q, J=7 2 Hz)，1.65 (3H，d，《7=7.2 Hz)。藉由1h NMR分析產物係92% 純度，其中主要雜質係化合物1004及環丁颯。對掌性 HPLC 分析顯示 92% ee(ChiralPak® AD-H，70% 異丙醇 / 己 烧，保留時間：對映異構體為4.98 min，對映異構體 為12.33 min)。產物不進一步純化即用於下一步驟中。 可藉由將水性濾液之pH值調節至5、收集任一沉澱材料 並用乙酸乙酯對剩餘濾液實施萃取（3次）而自該水性濾液回 0 收化合物1004。經無水硫酸鈉乾燥合併的有機物，將其過 濾，並在減壓下蒸發以獲得深色油狀物，將其吸收至9〇 mL乙酸乙酯中並加熱回流達〇 5小時。冷卻以獲得額外沉 澱’將其與先前所收集沉澱合併可回收白色固體化合物 1004 (7 g) 〇 如反應圖1之步驟vi中所展示，將6_((5>1(5_巯基_4_胺 基-_，2,4·三咬_3_基）乙基）喧琳〇23 〇 g，453 3 _〇ι)及 1-甲基_1//·吼唾·4_甲酸⑽.〇3 g，476 〇麵〇1，線⑽❹

Chemical公司，目錄編號682〇63)溶解於升）及 裒丁風（2斗6 mL)中並在83C下將其搜拌18小時。在減壓下 :發掉揮發物並在減壓下將殘餘物另外與甲苯再共彿2 次°將所得油狀物緩慢傾倒至授摔冰-水中並用二氣甲烧· 萃取水冷液以去除殘餘環丁硬。用飽和碳酸氯納（3 2升）處 =溶液直至達成PH值為7。輕輕倒出所得油狀物並將其 ，合於少量曱醇中，並用二氯甲垸萃取剩餘水層（4次）。將 144823.doc -34- 201024309 合併的有機萃取物與該油狀物之曱醇溶液合併並分別用飽 和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌。經無水Mgs〇4乾燥有機物， 將其過濾，並在減壓下蒸發以獲得褐色濃稠油狀物粗製產 物。藉由石夕膠層析用二氯甲烧至存於二氣甲烧中之5 0/〇甲 酵之梯度實施洗脫來純化產物。在減壓下蒸發含產物部分 以提供黃色固體，藉由自二氣曱烷（3θθ mL)及甲基第三丁 基_ (3 00 mL)結晶對其實施進一步純化以提供淺黃固體6_ ((5>1-(6-(1_ 甲基-1//- 〇比唑 _4_ 基）_[ι，2,4]三唑并[3,4-6] [1，3，4]售二唾-3-基）乙基）啥琳（化合物1，62.8 g，38 %產 率）：ESMS (M+1), 362.38; 4 NMR (300.0 MHz, DIVISORS 8.87 (1H， dd， J=1.7, 4.3 Hz); 8.54 (1H， s); 8·36 (1H， br. d, J=8.3Hz); 8.03 (1H, s); 8.00 (1H, d, J=8.3 Hz); 7.92 (1H，d，J=1.7 Hz); 7.80 (1H，dd，J=1.9，8·8 Hz); 7.52 (1H， dd, J-4.2, 8.2 Hz); 4.90 (1H, q, J=7.2 Hz); 3.90 (3H, s)· 1.86 (3H，d，J=7.2Hz)。對掌性 HPLC 分析顯示 99+% ee(ChiralPak®AD-H，70% 乙酵 / 己烧）。 實例2.化合物1(游離鹼）之結晶 向化合物1 (906 mg)中添加40 mL乙腈及1〇 mL甲醇。在 熱水浴上於約90°C下將固體溶解。濾出溶液並使其在室溫 下緩慢蒸發4小時。晶體逐漸沉澱。將母液輕輕倒出並在 室溫下於4 mm Hg真空下將固體乾燥過夜。 將約10 mg化合物丨（結晶游離鹼（FB))裝入帶有磁力授摔 棒之小瓶中。向各小瓶中添加約1 50 溶劑。若化合物i 已完全溶解’則向小瓶中再添加固體並在室溫下繼續授掉 144823.doc •35· 201024309 所得漿液。使用離心過濾器濾出第4日溶液並在甲醇中將 其稀釋以藉由HPLC分析獲得溶解度數據。溶解度研究之 結果展示於表1中。在4日及14日後收集漿液中晶體之X射 線繞射數據。所有殘留結晶之形式皆展示包括以下峰之X 射線繞射圖案（Θ標度）：6.2至6.4(例如，約6.3)、9.1至 9.3(例如，約 9.2)、11.4 至 11.6(例如，約 11.5)、13.2 至 13.4(例如，約 13.3)、13.7 至 13.9(例如，約 13.8)、14.1 至 14.3(例如，約 14.2)、14.7 至 14.9(例如，約 14.8)、16.1 至 16.3(例如，約 16.2)、18.1 至 18.3(例如，約 18.2)、18.6 至 18.8(例如，約 18.7)及 19.7至 19.9(例如，約 19.8)。 表1.如藉由HPLC所量測化合物1在不同溶劑中之溶解度 溶劑 稀釋因子 AUC FB 濃度(mg/mL) 水 200 50.93 0.15 硝基甲烷 2000 1090.09 44.43 乙腈 2000 250.84 9.76 甲醇 2000 1008.12 41.04 乙醇 200 10197.90 42.06 丙酮 200 3467.41 14.26 IPA 200 1932.85 7.92 MEK 200 3461.35 14.24 2-甲基THF 200 2201.18 9.03 DME 200 3901.62 16.06 EtOAc 200 1767.01 7.24 DCM 2000 2833.34 116.43 MTBE 200 87.41 0.30 異丙苯 200 625.29 2.52 二噁烷 200 8915.48 36.76 環己烷 200 2.64 -0.05 甘油 200 182.30 0.69 二峨曱烷 2000 1974.38 80.95 乙二醇 200 8570.55 35.34 苄醇 2000 8767.90 361.55 DMSO 2000 1653.73 67.71 144823.doc -36- 201024309 選擇細長針形尺寸（0.5x0.05x0.05 mm3)之無色晶體用於 研究。在Bruker APEX II CCD繞射儀上於室溫下用Cu Κα 輻射實施單晶繞射。圍繞ω軸以4φ角獲得振盪照片。用 APEX軟體給數據加索引，對數據進行積分並縮放。利用 SH^LX-TL·包對結構實施解析及精修。結晶學數據展示於 表2中。 表2.化合物1之晶體數據

溫度 298 Κ 波長 1.54178 A 晶體系統 斜方晶 空間群 Ρ2Α2ι 單位晶胞尺寸 a=4.4317(2) Α α= 90°. b=13.4692(6)A β= 90°. c=28.9709(13) Α γ=90°. 體積 1729.32(13) A3 Z 4 密度(計算值） 1.388 Mg/m3 吸收係數 1.806 mm'1 F(000) 752 晶體大小 0.5〇χ〇.05χ〇.05 mm3 數據收集之Θ範圍 3.05 至52.98° 指數範圍 -4<=h<=4, -13<=k<=13, -29<=1<: 所收集反射 9497 獨立反射 2007 [R(int)=0.0210] θ=52.98°之完整性 99.8% 最大及最小透射率 0.9151 及0.4654 精修方法 基於F2之全矩陣最小平方 數據/限制/參數 2007 / 0/237 基於F2之擬合優度 0.512 最終R指數[Ι>2σ(Ι)] Rl=0.0217,wR2=0.0629 R指數(所有數據） Rl= 0.0237, WR2-0.0666 絕對結構參數 0.035(17) 最大繞射峰及洞 0.094及-0.126 e.A；3 144823.doc -37- 201024309 實例3.化合物1之鹽形成 將化合物1之游離鹼溶解於乙醇中以製備0.02 mmol/mL 濃度之溶液。向含有該溶液之單獨小瓶中添加驗溶液及酸 溶液並隨後在室溫下於真空（4 mmHg壓力）下蒸發溶劑。向 單獨小瓶中個別地添加2-丙醇（IPA)及乙醇以使固體再溶 解，並試圖藉由在室溫下緩慢蒸發來使各小瓶中之固體結 晶。藉由X射線繞射研究來表徵所得固體。結果展示於表3 中〇 表3. 酸溶液 IPA鹽形式 乙醇鹽形式 鹽酸 非晶形 非晶形 硫酸2 : 1莫耳比率 結晶鹽 結晶鹽 對甲苯磺酸 非晶形 非晶形 游離鹼 結晶FB 結晶FB 曱烷磺酸 非晶形 非晶形 苯續酸 結晶鹽 非晶形 馬來酸 非晶形 非晶形 L_脯胺酸 非晶形 非晶形 磷酸 結晶鹽 結晶鹽 L-天冬胺酸 結晶FB 結晶FB L-麩胺酸 非晶形 結晶FB L(+)-酒石酸 非晶形 非晶形 富馬酸 結晶FB 結晶FB 檸檬酸 非晶形 非晶形 D-葡萄糖醛酸 非晶形 非晶形 化合物1之生物學分析 實例4. c-Met激酶抑制分析 使用標準放射量測分析對化合物1抑制c-Met激酶之能力 進行篩選。簡言之，在該激酶分析中詢問33P-ATP中之末 端33P-磷酸鹽向受質p〇lyE4Y之轉移。該分析係在96孔板中 144823.doc -38- 201024309 以100 μί/孔最終體積實施，其含有0.5 nM c-Met、100 mM HEPES (ΡΗ 7·5)、10 mM MgCl2、25 mM NaCl、0.01% BSA、1 mM DTT、0.5 mg/mL polyE4Y及 35 μΜ ATP。因 此’將本發明化合物溶解於DMSO中以製備10 mM初始儲 備溶液。隨後製備存於DMSO中之連續稀释液以獲得分析 用最終溶液。向各孔中添加1·5 pL等分DMSO或存於DMSO 中之抑制劑，之後添加33P_ATP並最後添加c-Met及 polyE4Y(得自 Sigma)。在20 min後，用含有 4 mM ATP 之 50 pL 3 0。/。三氣乙酸（TCA)終止反應。將反應混合物轉移至 0_66 mm GF濾板（Corning)並用5% TCA洗滌3次。在添加50 μι Ultimate GoldTM高效率閃爍體（packard Bioscience)後，在 Packard TopCount NXT微板閃爍及發光計數器（packard BioScience)中對試樣進行計數。使用Microsoft Excel Solver macros將數據擬合至用於競爭性緊密結合抑制之動力 學模型來計算Ki值。化合物1之Kj係0.024 +/- 0.008 μΜ。 實例5. Snu5胃癌細胞中c-Met活性之抑制 亦對化合物1抑制經工程設計之Snu5細胞系中由螢光素 酶誘發之信號之能力進行篩選。Snu5 [得自美國典型培養 物保藏中心（American Type Culture Collection)(目錄編號 CRL-5973)]係已知過表現具有組成型活性之c-Met之人類 胃癌。用含有遺傳構建體之逆轉錄病毒（pCLPCX)轉導該 細胞系，該遺傳構建體由6χΑΡ1啟動子反應元件及具有C-端PEST序列（來自小鼠鳥胺酸脫羧酶之蛋白水解信號，該 酶可縮短螢光素酶之半衰期）之螢光素酶基因組成。組成 144823.doc •39- 201024309 型活性c-Met可激活細胞途徑（主要為MAP激酶），從而導致 由AP-1誘發之螢光素酶-PEST之轉錄並翻譯為最終產物， 該產物之活性可以在添加螢光素（來自Promega.之Steady-Glo)後所實施化學發光讀數來定量。殘餘發光與c-Met抑 制強相關。藉由使用嘌呤黴素選擇新穎細胞系（Snu5-APl-Luc-Pest)來獲得穩定細胞系。在完全培養基[含有10%胎牛 血清（FBS，Hyclone)及青黴素/慶大黴素（gentamycin) (Invitrogen)之伊思柯夫氏（Iscove's)培養基（Invitrogen)]中 生長各細胞。將本發明化合物溶解於DMSO中以製備10 mM初始儲備溶液。隨後製備存於DMSO中之連續稀釋液 並將其轉移至完全培養基以製備10 X溶液。對Snu5-APl-Luc-Pest細胞進行計數並將其稀釋至200,000個細胞/111[溶 液。向底部透明96孔黑色板（Costar)中之各孔中添加細胞 (90 pL)。隨後向各細胞中一式三份添加10 μί 10x化合物 溶液。在37°C/5% C02培養箱中培養各板。在6小時後，向 各孔中添加50 pL Steady-Glo試劑（Promega)並將其置於孔 板振盪器上達5分鐘以確保細胞完全裂解。在1450 Microbeta液體閃爍及發光計數器（Perkin-Elmer)上對該板 進行讀數。使用繪圖軟體Prism (GraphPad)採用4-參數擬 合計算IC50。化合物 1之 IC50 係 0.023 +/- 0.012 μΜ。 實例6. hERG抑制分析 心臟鉀通道（hERG)決定人類心室中之快速延遲整流電流 (/Kr)。抑制/Kr係非心臟藥物使心臟動作電位延長最常見之 原因。增加動作電位持續時間可延長與危險的心室心律不 144823.doc •40· 201024309 整尖端扭轉型室性心動過速相關之QT間期。使用hERG阻 斷比較研究來評價所給測試化合物對在哺乳動物細胞中所 表現經選殖hERG通道之作用以測定hERG結合。參見（例 )Brown^ Rampe » Pharmaceutical News 7, 15-20, 2000 ； Rampe 等人，F五551 Zeii·，417, 28-32，1997 ; Weirich 及 Antoni > Basic Res. Cardiol. 93(增子1J 1)，125-132，1998 ; 及 Yap 及 Cain，C"n.五：J//erg少，29(增刊 3)，174-181， 1999 〇 將測試化合物遞送至HEPES緩衝生理鹽水（HB-PS)+0.3% 二甲亞砜（DMSO)中。以足以測定IC50之濃度將各測試化合 物施加至表現hERG(n^3，其中n=細胞數量）之人類胚胎腎 臟細胞（得自 ChanTest 公司，Cleveland OH之 HEK293)。使 細胞暴露於測試化合物持續至達到穩態阻斷所需時間，但 不長於1 0分鐘。將陽性對照（90 nM西沙必利（cisapride))施 加至2個細胞（η之2)。隨後將hERG-暴露細胞轉移至記錄室 並用ΗΒ-PS溶液澆蓋。全細胞記錄之移液管溶液包括天冬 胺酸奸（130 mM)、MgCl2 (5 mM)、EGTA (5 mM)、ATP (4 mM)及HEPES (l〇 mM)(pH用KOH調節至7·2)。使用以10秒 間隔重複的具有固定振幅（去極化：+20 mV，2秒；複極 化：-50 mV，2秒）之脈衝類型自-80 mV保持電位量測因測 試化合物所致之起始及穩態阻斷的hERG電流。在-50 mV 之2秒步驟期間 '量測峰尾電流。將穩態維持至少3〇秒，之 後施加測試化合物或陽性對照化合物。量測峰尾電流直至 達到新穩態。 144823.doc -41 · 201024309 獲得數據並使用成套PCLAMP(8.2版）程式（MDS-AT， Sunnyvale，CA)對其進行分析。簡言之’使用在化合物施 用前及後所獲得穩態來計算各濃度下所抑制電流之百分 比。根據以下方程對濃度-反應數據進行擬合： 抑制 ％={l-l/[l+([C〇nc]/IC50)N]}*l〇〇，其中 [Cone]係所測試各化合物溶液之濃度，IC5g係產生半數 最大抑制之測試化合物之濃度，N係Hill係數，且抑制％係 各化合物濃度下所抑制hERG钟電流之百分比。用 Microsoft Excel 2000(Microsoft，Redmond WA)之 Solver插 件（add-in)來解析非線性最小平方擬合。 據發現化合物1以11〇 μΜ IC5〇抑制hERG ’而化合物2(展 示如下）以13 μΜ IC5〇抑制hERG。

(化合物2) 實例7.細胞色素P450抑制分析 評價化合物1在cDNA杆狀病毒-昆蟲細胞表現之人類細 胞色素P450 (CYP)同型異構體（YP1A2、CYP2B6、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 及 CYP3A4)中之 穩定性。因此，在具有2.0 mM NADPH及化合物濃度為1 μΜ及10 μΜ之化合物1之磷酸鹽緩衝液（pH 7.4)中培養最終 濃度為50皮莫耳（pmole) CYP/mL之人類重組細胞色素P450 144823.doc • 42- 201024309 同型異構體。在0及120分鐘時進行取樣並藉由LC/MS/MS 分析來評價剩餘化合物之量。結果提供於表4中且表示為 在120分鐘培養時期後所剩餘化合物相對於0分鐘時所存在 _ 化合物之量之百分比（n=3，在2個單獨研究中），以及每次 研究之標準偏差（SDEV)。如所列示結果中所示，化合物1 藉由CYP2C19與CYP3A4同型異構體二者來代謝，而化合 物2大體上僅藉由CYP3A4同型異構體代謝。用更高濃度 (10 μΜ)之化合物1刺激CYP2C19同型異構體並不改變其代 ® 謝化合物1之代謝能力，表明活體内代謝化合物1之相對能 力。活體外結果顯示，化合物1經一種以上細胞色素Ρ450 同型異構體在120分鐘内進行部分代謝可降低活體内與共 投與藥物之藥物-藥物相互作用之可能性。 表4.化合物1及2在人類重組CYP同功酶中之代謝 CYP同型異構體 (剩餘％+/- SDEV) 化合物1 (ΙμΜ) 化合物1 (10 μΜ) 化合物2 (ΙμΜ) 化合物2 (10 μΜ) CYP1A2 113 +/-7.2% 79+/-9.6% 96.7+/-4.3% 86+/-7.8% 91.4+/-9.1% 87+/-6.4% 97+/-1.3% 89+/-4.7% CYP2B6 91.7 +/-10.4% 93+/-5.4% 101+/-1.4% 99+/-4.8% 83.1 +/-3.8% 91+/-1.5% 99.9+/-4.2% 93+/-13.5% CYP2C9 128+/-22.5% 96+/-2.2% 101+/-4.4% 101+/-8.5% 74.3 +/- 23.3% 95+/-2.8% 91.6+/-6.2% 118+/-3.1% CYP2C19 34.9 +/-12.3% 12+/-2.1% 40.3+/-2.2% 34+/-3.3% 83.7+/-1.1% 152+/-23.2% 86.1+/-5.7% 100+/-14.6% CYP2D6 102+/-3.6% 125+/-44.2% 94.7+/-4.4% 130+/-11% 96.4+/-8.7% 247+/- 122% 101+/-3.4% 142+/-60% CYP2E1 109+/-19% 164+/-54.8% 109+/-5.6% 111+/-1.1% 95.6+/-7.0% 210+/-93.4% 99.9+/-4.6% 129+/-10.9% CYP3A4 13.6+/-2.6% 48+/-17.4% 31.8+/-2.1% 56+/-14% 14.3 +/- 0.7% 60+/-29% 55.5+/-2.6% 114+/- 1.7% 本說明書中所引用所有出版物及專利皆以引用方式併入 本文中，如同將每一個別出版物或專利特定且個別地指明 144823.doc -43- 201024309 以引用方式併入-般。儘官已出於理解清楚之目的藉由舉 例說明及實例相當詳細地闡述了前述發明，但鑒於本發明 之教示彼等熟習此項技術者可易於明暸’可對本發明進行 某些改動及修改，此並不背離隨附申清專利範圍之精神或 範圍。 144823.doc .44-

Claims (1)

1. 201024309 七 1. 、申請專利範圍： 一種具有下式之化合物：

   或其醫藥上可接受之鹽。 ❹ 2 3. 4. 5. ❿ 6. 7. 8. 如叫求項1之化合物’其中該化合物係紝曰 如請求項2之仆人私 、、、》日曰0 項2之化合物，其中該化合 繞射圖宰中右以τ &丄 竹傲在於其X射線 圖案中有以下峰中之一或多者：6 3 9 2 1 1 5、 一·、13·8、Μ、14.8、16_2、18 2 18 7及198。 藥物1包含如請求項1或2之化合物或其醫 劑。 <之鹽、及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒 其另外包含化學治療藥劑或抗增 冶療動脈粥樣硬化之藥劑或治療 如蜻求項4之組合物， 生藥劑、抗炎症藥劑、 肺纖維化之藥劑。 r:〜療病患之增生性病症或減輕該增生性病症之嚴重 〇 去其包含將如凊求項1或2之化合物或包含該 .物之醫藥組合物以^以治療該病患之該增生性病症 或減輕該增生性病症之嚴重程度之量投與。 如°月求項6之方法，其中該病症係轉移性癌症。 如咕求項6之方法’其中該病症係神經谬質母細胞瘤； I44823.doc 201024309 胃癌；或選自結腸癌、乳癌、前列腺癌、腦癌、肝癌、 騰腺癌或肺癌之癌症。 9.如請求項8之方法，其中該病症係肝細胞癌。

   144823.doc 201024309 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   144823.doc