JP2012509279A - c−Metタンパク質キナーゼのトリアゾロチアジアゾール阻害剤 - Google Patents
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Abstract
c−Metプロテインキナーゼ受容体の阻害剤として有用な化合物の開発が強く求められている。特に、好ましい化合物はc−Met受容体に対して高親和性を有し、アンタゴニストとしての機能活性を示す一方、他のキナーゼ受容体に対してほとんど親和性を示さない化合物である。さらに、ほとんどhERGに結合しないか、まったくhERGに結合せず、好ましい薬物動態学的/薬理学的プロファイルを持つc−Met受容体アンタゴニストを提供することが望ましい。本発明は、c−Metプロテインキナーゼの阻害に有用な化合物(1)に関する。また、本発明は、化合物(1)を含む薬学的に許容される組成物、および増殖性障害の処置の際に組成物を使用する方法を提供する。
Description
本明細書で使用する場合、他に記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明における化学元素はCAS式の元素周期表およびHandbook of Chemistry and Physics,75th Ed.1994により特定される。さらに、有機化学の一般原理については、その内容を参照によって本明細書に援用する「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」,5th Ed.,Smith,M.B.and March,J.,eds.John Wiley & Sons,New York:2001に記載されている。
第1の態様では、本発明は下記化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
別の態様では、本発明は、化合物1またはその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容されるキャリア、補助剤またはビヒクルとを含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者のc−Metを測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物はそうした組成物を必要とする患者に投与できるように製剤化される。最も好ましくは、本発明の組成物は患者に経口投与できるように製剤化される。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルのc−Metプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを化合物1または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。「生物学的サンプル」という用語は、本明細書で使用する場合、生体外のサンプルを意味し、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から採取される生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液もしく他の体液またはその抽出物があるが、これに限定されるものではない。生物学的サンプルのキナーゼ活性の阻害は、当業者に知られる様々な目的に有用である。そうした目的の例には、生物学的検体の保存および生物学的アッセイがあるが、これに限定されるものではない。一実施形態では、生物学的サンプルのキナーゼ活性を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。
以下の定義は本明細書に使用する用語および略語を説明するものである:
ブライン NaCl飽和水溶液
BSA ウシ血清アルブミン
DMSO ジメチルスルホキシド
ESMS エレクトロスプレー質量分析法
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコール
FB 遊離塩基
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析法
Me メチル
MeOH メタノール
Ph フェニル
RT 室温
TCA トリクロロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオ酢酸(trifluoacetic acid)
本明細書で使用する場合、他の略語、記号および用法は、科学文献に現在使用されているものと同じである。たとえば参照によってその全体を本明細書に援用するJanet S.Dodd,ed.,The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors,2nd Ed.,Washington,D.C.:American Chemical Society,1997を参照されたい。
化合物1は、スキーム1に示し、実施例1に例示する以下の方法により調製することができる。
6−((S)−1−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−b][1,3,4]チアジアゾール−3−イル)エチル)キノリンの調製(化合物1)
スキーム1のステップiに示すように、2−(キノリン−6−イル)酢酸(化合物1001、658.2g、3.516mol、Okeanos Tech Co.、Cat.No.OK−J−05024)を6.5リットルのメタノールに溶かした溶液に濃硫酸(206mL、3.868mol)を滴下して加えた。添加中に若干の発熱が観察された。添加の終了後、反応物を還流状態で4時間撹拌した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残渣を4リットルの酢酸エチルで希釈し、氷浴で冷却し、pH4になるまで2NのNaOH(2.1リットル、1.2等量)で処理し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでpH8になるまで処理した。この層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させてメチル2−(キノリン−6−イル)アセタートを透明な褐色油として得た(化合物1002、696.8g、98%収率):ESMS(M+1),202.14;1H NMR(300.0MHz,DMSO−d6)δ8.90(1H,dd,J=1.7,4.2Hz),8.14−8.10(1H,m),8.08(1H,d,J=8.7Hz),7.72(1H,d,J=1.4Hz),7.65(1H,dd,J=2.0,8.7Hz),7.40(1H,dd,J=4.2,8.3Hz),3.83(2H,s),3.73(3H,s)。
化合物1(遊離塩基)の結晶化
化合物1(906mg)に40mLのアセトニトリルおよび10mLのメタノールを加えた。この固体を約90℃の湯浴で溶解させた。溶液を濾別し、室温で4時間ゆっくりと蒸発させた。結晶を徐々に沈殿させた。この母液をデカントし、4mmHgの真空下、固体を室温で一晩乾燥させた。
化合物1の塩の生成
化合物1の遊離塩基をエタノールに溶解させて濃度0.02mmol/mLの溶液を作製した。この溶液を含む別々のバイアルに塩基および酸溶液を加え、次いで溶媒を真空下(圧力4mmHg)、室温で蒸発させた。別々のバイアルに2−プロパノール(IPA)およびエタノールを個別に加えて固体を再溶解し、室温でゆっくり蒸発させて各バイアルの固体の結晶化を試みた。得られた固体の特徴付けをX線回折試験により行った。結果を表3に示す。
化合物1の生物学的アッセイ
c−Metキナーゼ阻害アッセイ
標準的なラジオメトリックアッセイを用い化合物1についてc−Metキナーゼの阻害能力をスクリーニングした。簡単に説明すると、このキナーゼアッセイでは、33P−ATPの末端33P−ホスファートが基質polyE4Yに取り込まれるのを調べる。アッセイは、1ウェル当たり100μLを最終容量として0.5nMのc−Met、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、0.01%BSA、1mMのDTT、0.5mg/mLのpolyE4Yおよび35μMのATPを加えた96ウェルプレートで行った。これに合わせて本発明の化合物をDMSOに溶解させて10mMの初期母液を作製した。次いでDMSOの希釈系列を作製してアッセイの最終溶液を得た。DMSOまたは阻害剤を含むDMSOの1.5μLのアリコートを各ウェルに加え、続いて33P−ATPを、最後にc−MetおよびpolyE4Y(Sigmaから入手)を加えた。20分後、反応を、4mMのATPを含む50μLの30%トリクロロ酢酸(TCA)でクエンチした。この反応混合物を0.66mmのGFフィルタープレート(Corning)に移し、5%TCAで3回洗浄した。50μLの高効率シンチラントUltimate Gold(商標)(Packard Bioscience)の添加後、サンプルをPackard TopCount NXT Microplate ScintillationおよびLuminescence Counter(Packard BioScience)でカウントした。Microsoft Excel Solverマクロを使用してKi値を算出し、データを競合的強結合阻害の反応速度モデルにフィッティングさせた。化合物1のKiは0.024+/−0.008μMである。
Snu5胃癌(carcinoma)細胞におけるc−Met活性の阻害
化合物1について、操作されたSnu5細胞株を用いてルシフェラーゼによるシグナルの阻害能力をさらにスクリーニングした。Snu5[アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手(カタログ後番号CRL−5973)]は、常時活性型のc−Metを過剰発現することが知られているヒト胃癌(carcinoma)である。この細胞株を、遺伝子コンストラクトを含むレトロウイルスpCLPCXに形質導入した。遺伝子コンストラクトは6xAP1プロモーター応答エレメント、およびC末端にPEST配列(ルシフェラーゼの半減期を短縮させるマウスオルニチンデカルボキシラーゼ由来のタンパク質分解シグナル)を持つルシフェラーゼ遺伝子からなる。常時活性型c−Metは細胞経路(主にMAPキナーゼ)を活性化し、その結果ルシフェラーゼ−PESTのAP−1による転写および最終産物への翻訳が起こり、その活性はルシフェリン(Promega社製のSteady−Glo。)の添加時に化学発光値として定量できる。発光量は、c−Metの阻害と強く相関する。ピューロマイシンで新しい細胞株(Snu5−AP1−Luc−Pest)を選択して安定な細胞株を得た。この細胞を完全培地[10%ウシ胎仔血清(FBS:fetal bovine serum、Hyclone)およびペニシリン/ゲンタマイシン(Invitrogen)を含むIscove培地(Invitrogen)]で増殖させた。本発明の化合物をDMSOに溶解させて10mMの初期原液を作製した。次いでDMSOの希釈系列を作製し、完全培地に移して10×溶液を作製した。Snu5−AP1−Luc−Pest細胞をカウントし、200,000細胞/mL溶液になるように希釈した。細胞(90μL)を96ウェル黒透明底プレート(Costar)の各ウェルに加えた。次いで細胞に10μLの10×化合物溶液を3回ずつ加えた。37℃/5%CO2インキュベーターでプレートをインキュベートした。6時間後、各ウェルに50μLのSteady−Glo試薬(Promega)を加え、プレートシェーカーに5分間載せて細胞が完全に溶解するようにした。プレートを1450Microbeta Liquid ScintillationおよびLuminescence Counter(Perkin−Elmer)で読み取った。グラフ作成ソフトウェアPrism(GraphPad)を使用して4−パラメーターフィッティングによりIC50を算出した。化合物1のIC50は0.023+/−0.012μMである。
hERG阻害アッセイ
心臓のカリウムチャネルhERGは、ヒト心室の急速活性化遅延整流電流(IKr)に関わっている。IKrの阻害は、非心臓薬による心臓の活動電位延長の最も多く見られる原因である。活動電位持続時間の延長は、危険な心室性不整脈、トルサード・ド・ポアンツと関連しているQT間隔の延長を引き起こす。hERG結合について、哺乳動物細胞に発現させたクローン化hERGチャネルに対する所定の被検化合物の作用を評価するhERG遮断の比較試験により測定した。たとえばBrown and Rampe,Pharmaceutical News 7,15−20,2000;Rampe et al.,FEBS Lett.,417,28−32,1997;Weirich and Antoni,Basic Res.Cardiol.93(Suppl.1),125−132,1998;およびYap and Cain,Clin.Exp.Allergy,29(Suppl 3),174−181,1999を参照されたい。
%阻害={1−1/[1+([Conc]/IC50)N]}*100、式中
[Conc]は試験対象の各化合物溶液の濃度、IC50は最大作用の50%を阻害する被検化合物の濃度、NはHill係数、%阻害は各化合物の濃度で阻害されたhERGカリウム電流の割合である。Microsoft Excel 2000(Microsoft,Redmond WA)対応Solver add−inを用いて非線形最小二乗フィッティングを行った。
チトクロームP450阻害アッセイ
cDNAバキュロウイルス昆虫細胞に発現させたヒトチトクロームP450(CYP)アイソフォームCYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1およびCYP3A4を用いて化合物1の安定性を評価した。そのため、最終濃度50pmole CYP/mLのヒト組換えチトクロームP450アイソフォームをリン酸塩緩衝液(pH7.4)中、2.0mMのNADPH、および化合物濃度1μMおよび10μMの化合物1とインキュベートした。サンプリングは0分および120分に行い、残存する化合物の量をLC/MS/MS解析により評価した。結果を表4に示す。表は、0分に存在した化合物の量に対する、120分のインキュベーション時間後に残存している化合物の割合で表し(異なる2つの試験、n=3)、各試験の標準偏差(SDEV:standard deviation)と共に示す。集計結果に示すように、化合物1はCYP2C19およびCYP3A4アイソフォームにより代謝されるのに対し、化合物2は実質的にCYP3A4アイソフォームによってのみ代謝される。CYP2C19アイソフォームを高濃度(10μM)の化合物1に付加しても、化合物1の代謝におけるその代謝能は変化がなく、インビボでの化合物1における代謝に関連する代謝能であることが示唆された。インビトロでの結果は、2種以上のチトクロームP450アイソフォームにより120分にわたり化合物1の一部を代謝すると、インビボで併用投与する薬剤との薬物相互作用の可能性が低下すると考えられることを示す。
Claims (9)
- 前記化合物は結晶である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物はX線回折パターンにおいて以下のピーク:6.3、9.2、11.5、13.3、13.8、14.2、14.8、16.2、18.2、18.7および19.8の1つまたは複数により特徴付けられる、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリア、補助剤またはビヒクルを含む、医薬組成物。
- 化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症薬、アテローム性動脈硬化症の処置剤または肺線維症の処置剤をさらに含む、請求項4に記載の組成物。
- 患者の、増殖性障害を処置するか、または増殖性障害の重症度を軽減する方法であって、該患者の、該増殖性障害を処置するか、または該増殖性障害の重症度を軽減するのに十分な量で請求項1または2に記載の化合物または前記化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記障害は転移性癌である、請求項6に記載の方法。
- 前記障害は膠芽細胞腫;胃癌(carcinoma);または結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳癌、肝癌、膵癌もしくは肺癌から選択される癌である、請求項6に記載の方法。
- 前記障害は肝細胞癌である、請求項8に記載の方法。
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