TWI491614B - Ｃ－ｍｅｔ蛋白質激酶之胺基吡唑三唑并噻二唑抑制劑 - Google Patents

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Description

C-MET蛋白質激酶之胺基吡唑三唑并噻二唑抑制劑
此發明係關於一種c-Met之選擇性抑制劑。本發明亦提供一種包括c-Met抑制劑之醫藥上可接受之組合物，且提供一種利用該組合物治療多種增生性病症之方法。
肝細胞生長因子(HGF)(亦稱為分散因子)為一種多功能生長因子，其係藉由誘發有絲分裂發生和細胞運動而增強轉形及腫瘤發展。此外，HGF透過多種信號傳導途徑激發細胞運動及入侵，從而促進細胞轉移。為了產生細胞效應，HGF必須與其受體c-Met結合(一種受體酪胺酸激酶)。c-Met係一種廣泛表現的雜二聚體蛋白，其包括50仟道爾頓(kDa)之α-亞單位及145仟道爾頓(kDa)之α亞單位(Maggiora等人J. Cell Physiol.,173:183-186,1997)，該蛋白以顯著百分比過度表現在人類癌症中，且會在原發腫瘤與轉移之間的過渡期擴增。其中涉及c-Met過度表現之腫瘤包括但不限於胃腺癌、腎癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、腦癌、肝癌、胰腺癌及乳癌。c-Met亦涉及動脈粥樣硬化及肺纖維化。
因此，極度需要發展一種適用於作為c-Met蛋白激酶受體之抑制劑的化合物。特定言之，較佳之化合物應對c-Met受體具有高親和力，且顯示出作為拮抗劑之功能活性，同時對其他激酶受體或對已知與副作用相關之標靶顯示出極低親和力。
已發現3-(喹啉-6-基)甲基-N-(1H-吡咯-3-基-)-[1,2,4]-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-胺可有效抑制c-Met。
因此，本發明闡述一種具有如下通式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽：
其中各R1 、R2 、R3 、R4 及R5 係如文中其他部份說明之定義。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包括通式I化合物及醫藥上可接受載劑、佐劑、或媒劑。此外，本發明提供一種為患者治療增生性病症、病症、或障礙，或減輕其嚴重程度的方法，其包括向患者投與治療有效劑量之通式I化合物、或其醫藥組合物。
 定義及一般術語
如文中所用，除非另外指出，否則將使用以下定義。為本發明之目的，根據CAS版本之元素週期表、及化學及物理手冊(the Handbook of Chemistry and Physics)(1994年第75版)定義化學元素。此外，有機化學的一般規則闡述於「Organic Chemistry」Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999；及「March's Advanced Organic Chemistry」第5版；Smith,M.B.及March,J.,eds. John Wiley ＆ Sons,New York：2001。其全文係以引用的方式併入文中。
本發明化合物之說明
於第一態樣中，本發明闡述一種如下通式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽：
其中R1 為C1-3 脂族基；R2 為氫、氟或甲基；R3 為氫、氟或甲基；各R4 係獨立為氫或氟；及R5 為氫、氯、環丙基或C1-4 脂族基，其視需要經1至3個氟原子取代。
於一項實施例中，R2 為甲基，R3 為氫。於另一實施列中，R2 為氫，且R3 為甲基。
於另一項實施例中，各R2 及R3 為氟。
於本發明化合物之另一實施例中，R4 為氫。
於本發明化合物之另一實施例中，R1 為甲基，R5 為氫。
於另一項實施例中，R1 為甲基，各R2 與R3 為氟，且各R4 及R5 為氫。
於另一項實施例中，該化合物為鹽酸鹽。
通式I化合物包括如下化合物：
於另一態樣中，本發明闡述一種醫藥組合物，其包括通式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、及藥學上可接受的載劑、佐劑、或媒劑。於一項實施例中，該組合物包括其他化學治療性或抗增生藥劑、消炎藥、治療動脈粥樣硬化之藥劑、或治療肺纖維化之藥劑。
於另一態樣中，本發明闡述一種為患者治療增生性病症、或減輕其嚴重程度之方法，包括向該患者投與數量足以治療增生性病症或減輕其嚴重程度的通式I化合物。於另一項實施例中，該增生性病症為轉移性癌症。於另一項實施例中，該增生性病症為神經膠質母細胞瘤；肝細胞癌、胃癌；或選自如下之癌症：結腸癌、乳癌、前列腺癌、腦癌、肝癌、胰癌或肺癌。
於另一項實施例中，該增生性病症為轉移性症癌症。
本發明化合物之組成、調配物及投藥法
於另一態樣中，本發明提供一種組合物，其包括通式I化合物或其醫藥上可接受之衍生物、及醫藥上可接受之載劑、佐劑、或媒劑。於一態樣中，於本發明組合物中之化合物之數量可有效顯著抑制生物樣本或患者中之c-Met。本發明組合物較佳係經調配，以供投與需要該種組合物之患者。最佳將本發明組合物調配成用於經口投與患者。
如文中所用，術語「患者」意指動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
咸瞭解，通式I化合物可呈用於治療之游離形式，或若適宜，則呈其醫藥上可接受之衍生物之形式。根據本發明，醫藥上可接受之衍生物包括但不限於醫藥上可接受之前藥、鹽、酯、該等酯之鹽、或任一其他加成物或衍生物，該等加成物或衍生物在向需要該種藥物之患者投與時，能夠直接或間接提供如文中其他部份所述之通式I化合物、或其代謝物或殘基。
如文中所用，術語「醫藥上可接受的鹽」係指該等鹽，其在完整的醫藥判斷範圍內，適於與人類及較低等動物之組織接觸使用，且無過度毒性、刺激性、過敏反應、等。
技術中已熟知醫藥上可接受的鹽。例如：S. M. Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977中詳細闡述醫藥上可接受的鹽，其係以引用的方式併入文中。通式I化合物之醫藥上可接受的鹽包括彼等衍生自適宜無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥上可接受的無毒性酸加成鹽實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸)、或與有機酸(諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)所形成之鹽，或藉由利用相關技術中所採用之其他方法(諸如離子交換)所形成之鹽。其他醫藥上可接受的鹽類包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸酯鹽、樟腦酸酯鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬酯酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。衍生自適宜鹼之鹽包括鹼金屬類、鹼土金屬、銨鹽、及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。
如上所述，本發明之醫藥上可接受之組合物另外包括醫藥上可接受之載劑、佐劑、或媒劑，如文中所用，該等物質包括任一種或全部之適用於所需特定劑型之溶劑、稀釋劑或其他液體載劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏結劑、潤滑劑等。Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005，編者D.B. Troy,Lippincott Williams ＆ Wilkins,Philadelphia；及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，編者J. Swarbrick及J. C. Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York(其內容各以引用的方式併入文中)中揭示用於調配醫藥上可接受之組合物的多種載劑、及用於製備其之已知技術。除了不與通式I化合物相容之任一常用載劑介質以外(諸如產生任一種不期望之生理學效應或以有害方式與醫藥上可接受的組合物中之任一其他組分相互作用)，其用途均屬於本發明之範圍內。
可作為醫藥上可接受之載劑的材料實例包括但不限於：離子交換劑、礬土、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清蛋白)、緩衝物(諸如磷酸鹽)、甘油、山梨酸、或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部份甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽石膠體、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖類(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)；澱粉(諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)；纖維素及其衍生物(諸如羥甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸酯)；黃著膠粉末；麥芽；明膠；滑石；賦形劑(諸如可可脂及栓劑用蠟)；油類(諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油；玉米油及大豆油)；二醇類(諸如丙二醇或聚乙二醇)；酯類(諸如油酸乙基酯及月桂酸乙基酯)；瓊脂；緩衝劑(諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁)；藻酸；無熱原水；等滲生理鹽水；林格氏(Ringer's)溶液；乙醇、及磷酸鹽緩衝溶液，且根據調配者之判斷，該組合物中亦可存在其他非毒性相容潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、及著色劑、防黏劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
本發明組合物可經口、非經腸、經吸入噴霧、經外部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或藉由植入式貯存器投與。如文中所用，術語「非經腸」包括經皮下、經靜脈內、經肌內、經關節內、經滑囊腔內、經胸骨內、經鞘內、經眼內、經肝內、經病灶內及經顱內注射或輸液。較佳地，該組合物係經口、經腹膜內或經靜脈內投與。本發明之無菌可注射形式之組合物可為水性或油性懸浮液。可利用適宜之分散劑或濕潤劑及懸浮劑，根據技術中已知之技術調配該等懸浮液。該無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇溶液。尤其可使用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
為此，可使用任一種溫和的非揮發性油，包括合成性單酸甘油酯及二酸甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射物，亦適用者為天然之醫藥上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其係呈其聚乙氧基化形式者。該等油溶液或懸浮液亦可能含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配包括乳液及懸浮液之醫藥上可接受之劑型的類似分散劑。通常用於製備醫藥上可接受的固體、液體或其他劑型之其他常用表面活性劑(諸如Tweens、Spans)及其他乳化劑或生物可用性增效劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥上可接受的組合物可呈任一種經口可接受之劑型經口投與，該等劑型包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。當呈經口使用之錠劑時，常用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。當呈膠囊形式經口投與時，適用之稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當需要經口使用水性懸浮液時，活性成份係與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或染色劑。
或者，本發明之醫藥上可接受的組合物可呈栓劑形式經直腸投與。其製備方法可為：混合藥劑與適宜之非刺激性賦形劑，該等物質於室溫下為固體，但於直腸溫度下為液體，且因此可在直腸中熔融，釋放出藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥上可接受的組合物亦可經外部投與，尤其當投與目標包括經外部使用後很容易到達的區域或器官，包括眼部、皮膚或下腸道之疾病。很容易製得用於各該等區域或器官之適宜經外部投藥之調配物。
直腸栓劑調配物形式(參見上文)或適宜灌腸調配物可有效用於經外部施用於下腸道。亦可使用經外部穿皮之貼劑。
當經外部使用時，醫藥上可接受之組合物可調配成適宜軟膏，其含有懸浮或溶解於一種或多種載劑的活性組分。用於經外部投與之通式I化合物之載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化用蠟及水。或者，醫藥上可接受之組合物可調配成適宜乳液或乳霜形式，其含有懸浮或溶解於一種或多種醫藥上可接受載劑中之活性組分。適宜載劑包括但不限於礦物油、山梨糖醇酐單硬酯酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
當使用於眼睛時，醫藥上可接受之化合物可調配成例如於等滲、經調節pH之無菌生理食鹽水或其他水溶液中形成之微米化懸浮液，或較佳為於等滲、經調節pH之無菌生理食鹽水或其他水溶液中，含或不含諸如氯苄烷銨之防腐劑的溶液。或者，當經眼使用時，醫藥上可接受之組合物調配成軟膏，諸如蠟酯軟膏。本發明之醫藥上可接受的組合物可藉由鼻氣霧劑或經吸入投與。可根據醫藥調配技術中熟知之技術製得該等組合物，且可使用苯甲基醇或其他適宜防腐劑、可加強生物可利用性之吸收促進劑、氟碳化合物、及/或其他常用之增溶劑或分散劑，製成生理食鹽水溶液。
最佳將本發明之醫藥上可接受的化合物調配成經口投與。
用於經口投與之液態劑型包括但不限於醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物之外，液態劑型可含有技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑(諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特定言之棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可含有輔劑，諸如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、調味劑、及芳香劑。
可使用適宜之分散或濕潤劑及懸浮劑，根據已知技術調配可注射之製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。該無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如1,3-丁二醇溶液。尤其可使用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。此外，亦通常使用無菌非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此，可使用任一溫和的非揮發性油，包括合成性甘油單酸酯或甘油二酸酯。此外，諸如油酸之脂肪酸係用於製備可注射物。
用於可注射調配物之滅菌方法可為例如藉由通過截留細菌之濾器過濾，或藉由併入呈無菌固體組分形式之消毒劑，其可在使用之前，溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長通式I化合物之效用，通常希望減慢經皮下或經肌內注射物中之化合物的吸收速率。此可藉由使用含有水溶性不佳的結晶或非晶型材料的液態懸浮液而達成。通式I化合物之吸收速率則取決於其溶解速率，其繼而可能取決於晶體大小及晶型。或者，使通式I化合物溶解或懸浮於油性媒劑可延緩對非經腸投與之化合物形式的吸收。可注射儲積劑型的製法為：由通式I化合物於諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中的形成微囊封基質。取決於化合物對聚合物之比例、及所使用之特定聚合物的性質，可控制釋放化合物之速率。其他生物可降解聚合物實例包括聚(原酸酯)與聚(酸酐)。儲積式注射調配物之製法亦為：使通式I化合物包埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中。
經直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其製法可為：混合通式I化合物與適宜非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，該等物質於周溫下為固體，但於體溫下為液體，且因此於直腸或陰道腔中熔融，並釋放出活性化合物。
用於經口投與之固態劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。於該等固態劑型中，該活性化合物係與如下組分混合：至少一種惰性、醫藥上可接受之賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸氫二鈣)及/或a)填充劑或擴充劑(諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、及矽酸)、b)黏合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠)、c)保濕劑(諸如甘油)、d)崩解劑(諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉)、e)阻滯溶解劑(諸如石蠟)、f)加速吸收劑(諸如四級銨化合物)、g)潤濕劑(諸如例如十六烷醇及甘油單硬脂酸酯)、h)吸收劑(諸如高嶺土及膨潤土、及i)潤滑劑(諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉)、及其混合物。在膠囊劑、錠劑及丸劑中，此些劑型中也可能含有緩衝劑。
於使用諸如乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇等賦形劑之軟式及硬式填充式明膠囊中，亦可使用類似類型之固態組分作為填充劑。可製成具有諸如腸溶性包衣及其他醫藥調配技術中已熟知之包衣的包衣及外殼之固態劑型，諸如錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑、及粒劑。其可視需要含有乳濁劑，及亦僅在或優先在腸道之某些部份視需要依延遲形式釋放出活性成份的組份。可使用之包埋組分實例包括聚合物質及蠟。於使用諸如乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇等賦形劑之軟式及硬式填充式明膠囊中，亦可使用類似型態之固態組分作為賦形劑。
活性化合物亦可呈具有上述一種或多種賦形劑之微囊封形式。可製成具有諸如腸溶性包衣、控釋包衣及醫藥調配技術中已熟知之其他包衣的固態劑型，諸如錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑、及粒劑。於該等固態劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。通常，該等劑型亦可如同一般操作法，除了惰性稀釋劑之外，尚包括其他物質，例如錠劑潤滑劑及其他錠劑助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。當為膠囊、錠劑及丸劑時，劑型亦可包括緩衝劑。其可視需要含有乳濁劑，及僅在或優先在腸道之某些部份依延遲方式釋放出活性成份的組分。可使用之包埋組分實例包括聚合物及蠟。
通式I化合物之用於經外部投與或穿皮投與之劑型包括油膏、糊膏、乳霜、乳液、凝膠、粉末、溶液、噴霧、鼻吸劑或貼片。在無菌條件下，混合活性組分與醫藥上可接受之載劑及可能需要之任一所需防腐劑或緩衝劑。本發明之範圍亦涵蓋眼科調配物、滴耳液、滴眼液。此外，本發明涵蓋使用穿皮投與之貼片，其具有其他優勢，即控制遞送通式I化合物至身體。該等劑型之製法可為：將通式I化合物溶解或分散至適宜介質。亦可使用促進吸收劑，以增加通式I化合物通過皮膚之流量。可藉由提供速率控制膜或藉由將通式I化合物分散於聚合物基質或凝膠中而控制速率。
通式I化合物較佳係調配成單位劑型，以便於投與及使劑量均一。如文中所用，表達字詞「單位劑型」係指適於計畫治療之患者的物理性離散藥劑單位。然而，咸瞭解，通式I化合物及包括通式I化合物之組合物的總日用量將由治療醫師在完整的醫學判斷範圍內確定。用於特定患者或生物體的特定有效劑量濃度將取決於多種因素，包括計畫治療之病症及該病症之嚴重程度；所使用之特定化合物的活性；所使用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食；投與時間、投與途徑、及所使用之特定化合物的排出速率；治療時間期；與所使用之特定化合物合併使用或同時使用之藥物；及醫學技術中已熟知之類似因素。
可與載劑材料合併製成呈單一劑型組合物的通式I化合物之數量將根據計畫治療之主體、特定投與方式而變化。較佳地，組合物應經調配，使得可向接受該等組合物之患者投與之劑量為0.01至100 mg/kg體重/天之抑制劑。於一項實例中，組合物係經調配，使得通式I化合物之劑量為3至30 mg/kg體重/天。於另一項實施例中，組合物係經調配，使得通式I化合物之劑量為5至60 mg/kg體重/天。
取決於計畫治療或預防之特定病症或疾病，本發明組合物中亦可存在其他通常投與用於治療或預防該病症之治療藥劑。如文中所用，通常投與用於治療或預防特定疾病、或病症之其他治療藥劑係稱為「適用於計畫治療之疾病、或病症」。於後文中提供其他治療藥劑實例。
存在於本發明組合物中之其他治療藥劑的數量不會超過僅包括該治療藥劑作為活性藥劑的組合物中通常投與之數量。本發明組合物中其他治療藥劑之數量較佳為僅包括該藥劑作為治療活性藥劑的組合物中所通常存在數量的約50%至100%。
通式I化合物及包括通式I化合物之組合物的用途
根據一項實施例，本發明係關於一種抑制生物樣本之c-Met蛋白激酶活性之方法，包括使該生物樣本與通式I化合物、或包括該化合物之組合物接觸的步驟。如文中所用，術語「生物樣本」意指離開活生物體的樣本，且包括但不限於細胞培養物及其提取物；獲自哺乳動物之活檢體材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。對生物樣本中酶活性之抑制作用適用於熟習此項技術者所知之多種目的。該等目的實例包括但不限於貯存生物學樣本及生物學分析。於一項實施例中，抑制生物樣本中激酶活性的方法限於非治療性方法。
術語「c-Met」係「c-MET」、「cMet」、「MET」、「Met」或其他熟習此項技術者已知名稱之同義詞。
根據另一項實施例，本發明係關於一種抑制患者的c-Met激酶活性之方法，包括向該患者投與通式I化合物或包括該化合物之組合物的步驟。
如文中所用，術語「由c-Met介導之疾病」或「由c-Met介導之病症」意指其中已知c-Met扮演某種角色之任一疾病狀態或其他有害病症。術語「由c-Met介導之疾病」或「由c-Met介導之病症」亦意指該等可藉由c-Met抑制劑治療而緩解之疾病或病症。該等病症包括但不限於腎癌、胃癌、結腸癌、腦癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰癌或肺癌、膠質母細胞瘤、動脈粥硬化或肺纖維化。
於一態樣中，本發明闡述一種為患者治療增生性病症之方法，包括向該患者投與治療有效劑量之通式I化合物或包括通式I化合物之組合物。
根據一實施例，增生性病症為癌症，諸如，例如腎癌、胃癌、結腸癌、腦癌、乳癌、肝癌、前列腺癌及肺癌，或神經膠質母細胞瘤。
於另一項實施例中，本發明係關於一種為有此需要之患者治療肝細胞癌或減輕其嚴重程度的方法，包括向該患者投與通式I化合物或含通式I化合物之組合物。
於另一項實施例中，增生性病症為真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、慢性特發性骨髓纖維化症、併發骨髓纖維化之骨髓性化生症、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核細胞性白血病、慢性嗜酸性粒細胞白血病、嗜酸性細胞增多症候群、全身性肥大細胞病、非典型慢性骨髓性白血病或少年單核細胞白血病。
於另一項實施例中，增生性病症為動脈粥硬化或肺纖維化。
本發明之另一態樣係關於一種為有此需要之患者抑制腫瘤轉移之方法，包括向該患者投與通式I化合物或其組合物。
取決於計畫治療之特定病症、或疾病，本發明組合物亦可包含常用於投與治療該病症之其他治療藥劑。如文中所用，常用於投與治療特定疾病、或病症之其他治療藥劑稱為「適於計畫治療之疾病、或病症」。
於一項實施例中，化學治療藥劑或其他抗增生藥劑可與通式I化合物組合，以治療增生性病症及癌症。已知之化學治療藥劑實例包括但不限於烷基化試劑，如，例如：環磷酸胺、洛莫司汀(Lomustine)、白消安(busulfan)、丙卡巴肼(procarbazine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、六甲蜜胺(altretamine)、美法侖(melphalan)、雌氮芥磷酸鹽(estramustine phosphate)、六甲基三聚氰胺、二氯甲基二乙酸(mechlorethamine)、噻替呱(thiotepa)、鏈黴亞硝基素(streptozocin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、替莫唑胺(temozolomide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、司莫司汀(semustine)、或卡莫司汀(carmustine)；鉑劑，諸如例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatinum)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、ZD-0473(AnorMED)、螺鉑(spiroplatinum)、樂鉑(lobaplatin)(Aeterna)、羧基酞鉑(carboxyphthalatoplatinum)、沙鉑(satraplatin)(Johnson Matthey)、四鉑(tetraplatin)BBR-3464(Hoffmann-La Roche)、奧美鉑(ormiplatin)、SM-11355(Sumitomo)、異丙鉑(iproplatin)、或AP-5280(Access)；抗代謝物，諸如例如氮雜胞苷(azacytidine)、拓優得(tomudex)、吉西他濱(gemcitabine)、曲美沙特(trimetrexate)、卡培他濱(capecitabine)、脫氧肋間型黴素(deoxycoformycin)、5-氟尿嘧啶、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟去氧尿苷(floxuridine)、噴托他丁(pentostatin)、2-氯去氧腺苷、雷替曲塞(raltitrexed)、6-巰基嘌呤、羥基脲、6-硫代烏嘌呤、地西他濱(decitabine)(SuperGen)、阿糖胞苷、氯苯吩嗪(clofarabine)(Bioenvision)、2-氟去氧胞苷、伊洛福(irofulven)(MGI Pharma)、甲胺喋呤(methotrexate)、DMDC(Hoffmann-La Roche)、伊達曲沙(idatrexate)、或乙炔基胞苷(Taiho)；拓撲異構酶抑制劑，諸如例如安吖啶(amsacrine)、魯比替康(rubitecan)(SuperGen)、表柔比星(epirubicin)、依克沙替康甲磺酸鹽(exatecan mesylate)(Daiichi)、依託泊苷(etoposide)、喹那麥得(quinamed)(ChemGenex)、替尼泊苷(teniposide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吉馬替康(gimatecan)(Sigma-Tau)、伊立替康(irinotecan)(CPT-11)、雙氟莫替康(diflomotecan)(Beaufour-Ipsen)、7-乙基-10-羥基-喜樹鹼、TAS-103(Taiho)、拓撲替康(topotecan)、依沙蘆星(elsamitrucin)(Spectrum)、右雷佐生(dexrazoxanet)(TopoTarget)、J-107088(Merck ＆ Co)、匹善重(pixantrone)(Novuspharma)、BNP-1350(BioNumerik)、雷貝卡黴素(rebeccamycin)類似物(Exelixis)、CKD-602(Chong Kun Dang)、BBR-3576(Novuspharma)、或KW-2170(Kyowa Hakko)；抗腫瘤抗生素，諸如例如達汀黴素(dactinomycin)(放線菌素D(actinomycin D))、氨萘非特(amonafide)、多柔比星(doxorubicin)(阿黴素(adriamycin))、偶氮萘非特(azonafide)、去氧比星(deoxyrubicin)、蒽並吡唑(anthrapyrazole)、伐蘆比星(valrubicin)、奧杉三唑(oxantrazole)、柔紅黴素(daunorubicin)(道諾黴素(daunomycin))、洛索蒽醌(losoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、博來黴素(bleomycin)硫酸鹽(博來恩(blenoxane))、撒拉比星(therarubicin)、博來黴素酸(bleomycinic acid)、伊達比星(idarubicin)、博來黴素A、柔紅黴素苯腙(rubidazone)、博來黴素B、普卡黴素(plicamycin)、絲裂黴素C、泊非黴素(porfiromycin)、MEN-10755(Menarini)、氰嗎啉阿黴素(cyanomorpholinodoxorubicin)、GPX-100(Gem Pharmaceuticals)、或米托蒽醌(mitoxantrone)(novantrone)；抗有絲分裂劑，諸如例如紫杉醇、SB 408075(GlaxoSmithKline)、多烯紫杉醇(docetaxel)、E7010(Abbott)、秋水仙素、PG-TXL(Cell Therapeutics)、長春花鹼、IDN 5109(Bayer)、長春新鹼A、105972(Abbott)、長春瑞濱(vinorelbine)、A 204197(Abbott)、長春地辛(vindesine)、LU 223651(BASF)、朵拉司他汀10(dolastatin 10)(NCI)、D 24851(ASTAMedica)、根黴素(rhizoxin)(Fujisawa)、ER-86526(Eisai)、目維比林(mivobulin)(Warner-Lambert)、康布瑞塔卡汀A4(combretastatin A4)(BMS)、西馬多丁(cemadotin)(BASF)、異同型軟海綿素-B(isohomohalichondrin-B)(PharmaMar)、RPR 109881A(Aventis)、ZD 6126(AstraZeneca)、TXD 258(Aventis)、PEG-太平洋紫杉醇(PEG-paclitaxel)(Enzon)、埃坡黴素B(epothilone B)(Novartis)、AZ10992(Asahi)、T 900607(Tularik)、IDN-5109(Indena)、T 138067(Tularik)、AVLB(Prescient NeuroPharma)、克利特非辛52(cryptophycin 52)(Eli Lilly)、氮雜埃坡黴素B(azaepothilone B)(BMS)、微福利恩(vinflunine)(Fabre)、BNP-7787(BioNumerik)、奧裏斯他汀PE(auristatin PE)(Teikoku Hormone)、CA-4前藥(OXiGENE)、BMS 247550(BMS)、朵拉司他汀-10(dolastatin-10)(NIH)、BMS 184476(BMS)、CA-4(OXiGENE)、BMS 188797(BMS)、或他新比新(taxoprexin)(Protarga)；芳香環轉化酶抑制劑，諸如例如胺格魯米特(aminoglutethimide)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、阿納托唑(atamestane)(BioMedicines)、阿納他唑(anastrazole)、YM-511(Yamanouchi)、或福美司坦(formestane)；胸苷酸合成酶抑制劑，諸如例如培美曲唑(pemetrexed)(Eli Lilly)、諾拉曲塞(nolatrexed)(Eximias)、ZD-9331(BTG)、或CoFactorTM (BioKeys)；DNA拮抗劑，諸如例如曲貝他汀(trabectedin)(PharmaMar)、馬磷醯胺(mafosfamide)(Baxter International)、格魯福莫司汀(glufosfamide)(Baxter International)、阿普淨醌(apaziquone)(Spectrum Pharmaceuticals)、白蛋白+32 P(Isotope Solutions)、O6苯甲基鳥嘌呤(Paligent)、賽麥他新(thymectacin)(NewBiotics)、或依多曲肽(edotreotide)(Novartis)；法呢基轉移酶抑制劑，諸如例如阿格拉賓(arglabin)(NuOncology Labs)、替吡法呢(tipifarnib)(Johnson & Johnson)、羅納法呢(lonafarnib)(Schering-Plough)、紫蘇醇(perillyl alcohol)(DOR BioPharma)、或BAY-43-9006(Bayer)；泵抑制劑，諸如例如CBT-1(CBA Pharma)、佐蘇奎達三鹽酸鹽(zosuquidar trihydrochloride)(Eli Lilly)、他瑞奎達(tariquidar)(Xenova)、比拉克達二檸檬酸鹽(biricodar dicitrate)(Vertex)、或MS-209(Schering AG)；組織蛋白乙醯基轉移酶抑制劑，諸如例如泰克地那林(tacedinaline)(Pfizer)、丁酸新戊醯基氧基甲基酯(Titan)、SAHA(Aton Pharma)、縮酚肽(depsipeptide)(Fujisawa)、或MS-275(Schering AG)；金屬蛋白酶抑制劑，諸如例如鯊癌靈(Neovastat)(Aeterna Laboratories)、CMT-3(CollaGenex)、馬立馬司他(marimastat)(British Biotech)、或BMS-275291(Celltech)；核糖核苷酸還原酶抑制劑，諸如例如麥芽醇鎵(Titan)、替紮他濱(tezacitabine)(Aventis)、非洛地平(triapine)(Vion)、或蒂朵(didox)(Molecules for Health)；TNF α促效劑/拮抗劑，諸如例如維如利金virulizin(Lorus Therapeutics)、雷維米德(revimid)(Celgene)、CDC-394(Celgene)、依那西普entanercept(Immunex公司)、英利昔單抗(infliximab)(Centocor公司)、或阿達木單抗(adalimumab)(Abbott Laboratories)；內皮素A受體拮抗劑，諸如例如阿曲生坦(atrasentan)(Abbott)、YM-598(Yamanouchi)或ZD-4054(AstraZeneca)；視黃酸受體促效劑，諸如例如芬維A胺(fenretinide)(Johnson ＆ Johnson)、阿曲諾英(alitretinoin)(Ligand)、或LGD-1550(Ligand)；免疫調節劑，諸如例如干擾素樹突細胞膜泡療法(interferon dexosome therapy)(Anosys)、噬癌疫苗(oncophage)(Antigenics)、泮曲斯(pentrix)(Australian Cancer Technology)、GMK(Progenics)、ISF-154(Tragen)、腺癌疫苗(Biomira)、腺癌疫苗(Intercell)、CTP-37(AVI BioPharma)、諾瑞林(norelin)(Biostar)、IRX-2(Immuno-Rx)、BLP-25(Biomira)、PEP-005(Peplin Biotech)、MGV(Progenics)、辛克維疫苗(synchrovax vaccines)(CTL Immuno)、β-阿裏新(beta-alethine)(Dovetail)、黑色素瘤疫苗(CTL Immuno)、CLL療法(Vasogen)、或p21 RAS疫苗(GemVax)；激素及抗激素藥劑，諸如例如雌激素、潑尼可的松(prednisone)、偶聯雌激素、甲基脫氫可的松(methylprednisolone)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、潑尼松龍(prednisolone)、氯烯雌醚(chlortrianisen)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雙烯雌酚(idenestrol)、亮丙瑞林地(leuprolide)、羥基孕酮己酸鹽、戈舍瑞林(goserelin)、甲羥孕酮、亮丙瑞林(leuporelin)、睪酮、比卡魯胺(bicalutamide)、睪酮丙酸鹽、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟利坦(flutamide)、甲基睪酮、奧曲肽(octreotide)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、尼魯米特(nilutamide)、甲地孕酮(megestrol)、米托坦(mitotane)、他莫昔芬(tamoxifen)、P-04(Novogen)、托瑞米芬(toremofine)、2-甲氧雌二醇(EntreMed)、地塞米松(dexamethasone)、或阿佐昔芬(arzoxifene)(Eli Lilly)；光動力藥劑，諸如例如他拉泊芬(talaporfin)(Light Sciences)、鈀-脫鎂葉綠甲酯一酸(Pd-bacteriopheophorbide)(Yeda)、賽若露絲(Theralux)(Theratechnologies)、莫特沙芬鑥(lutetium texaphyrin)(Pharmacyclics)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)(Pharmacyclics)、或金絲桃蒽酮(hypericin)；及色胺酸激酶抑制劑，諸如例如：加以鹼(imatinib)(Novartis)、卡哈拉德F(kahalide F)(PharmaMar)、來氟米特(leflunomide)(Sugen/Pharmacia)、CEP-701(Cephalon)、ZD1839(AstraZeneca)、CEP-751(Cephalon)、埃羅替尼(erlotinib)(Oncogene Science)、MLN518(Millenium)、卡納替尼(canertinib)(Pfizer)、PKC412(Novartis)、角鯊胺(Genaera)、脫氫雌馬酚(phenoxodiol)、SU5416(Pharmacia)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(Genentech)、SU6668(Pharmacia)、C225(ImClone)、ZD4190(AstraZeneca)、rhu-Mab(Genentech)、ZD6474(AstraZeneca)、MDX-H210(Medarex)、凡他拉尼(vatalanib)(Novartis)、2C4(Genentech)、PKI166(Novartis)、MDX-447(Medarex)、GW2016(GlaxoSmithKline)、ABX-EGF(Abgenix)、EKB-509(Wyeth)、IMC-1C11(ImClone)、或EKB-569(Wyeth)。
於其他實施例中，90%以上之其他治療藥劑不被細胞色素P450 3A4(CYP3A4)代謝。
該等其他藥劑可作為多次投藥療法之一部份，與含通式I化合物之組合物分開投與。或者，該等藥劑可作為單一劑型之一部份，與通式I化合物混合成單一組合物。若作為多次投藥療法之一部份投與該兩種活性藥劑，可同時，先後或在一段時間內(通常在五小時內)先後投與。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之通式I化合物及其他治療藥劑之數量(於彼等包括如上所述之其他治療藥劑之組合物中)將取決於接受治療之主體及特定之投與方式而變化。本發明組合物較佳應經調配，以使可投與0.01至100 mg/kg體重/天劑量之通式I化合物。於一實例中，組合物係經調配，以使通式I化合物之劑量為3至30 mg/kg體重/天。於另一實例中，組合物係經調配，使得通式I化合物之劑量為5至60 mg/kg體重/天。
於彼等包括其他治療藥劑之組合物中，該其他治療藥劑與通式I化合物可協同作用。因此，於該等組合物中之其他治療藥劑之數量將少於於僅使用該治療藥劑的單一療法中所需之數量。於該等組合物中，可投與之其他治療藥劑之劑量為0.01至100 mg/kg體重/天。
本發明組合物中之其他治療藥劑之數量將不超過僅包括該治療藥劑作為唯一活性藥劑之組合物中之一般投藥劑量。本發明所揭示組合物中之其他治療藥劑之數量較佳為於僅包括該藥劑作為唯一治療活性藥劑之組合物中之一般含量的約50%至100%。
通式I化合物、或其醫藥組合物亦可併入於用於塗覆可植入醫藥裝置(諸如假體、人工閥門、血管移植體、血管支架、及導尿管)之組合物中。例如血管支架已用於克服再狹窄症(損傷之後血管壁再狹窄)。然而，使用血管支架或其他可植入裝置之患者具有形成凝塊或血小板活化之風險。可藉由以包含激酶抑制劑之醫藥上可接受的組合物預先塗覆該裝置而預防或減輕該等該等副作用。適宜之塗層及塗覆可植入裝置之一般製法闡述於美國專利案6,099,562；5,886,026；及5,304,121中。該塗層通常為生物相容性聚合物，諸如水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、伸乙基乙烯基乙酸酯、及其混合物。塗層可視需要再包覆諸如氟矽酮、多醣、聚乙二醇、磷脂或其組合之適宜外塗層，以使組合物具有控制釋放之特性。經過通式I化合物塗覆之可植入裝置為本發明之另一實施例。
通式I化合物之製備法
為了可更完全地瞭解本文所述之本發明，出示以下實例。應瞭解，該等實例僅供闡述之目的，且不應視作以任何方式限制本發明。
如文中所用，其他縮寫、符號及方法係與彼等於當代科學文獻中所使用者一致。參見，例如Janet S. Dodd編輯，The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors,第2版，Washington,D.C.：American Chemical Society,1997，其係以引用的方式全部併入文中。以下定義闡述文中所用之術語及縮寫：
鹽水　NaCl飽和水溶液
BSA　牛血清白蛋白
DMSO　二甲亞碸
ESMS　電噴霧質譜術
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
HPLC　高效液相層析術
LCMS　液相層析-質譜術
Me　甲基
MeOH　甲醇
MTBE　甲基第三丁基醚
Ph　苯基
RT　室溫
TCA　三氯乙酸
THF　四氫呋喃
TFA　三氟乙酸
實例1。通式II化合物
自中國北京Okeanos Tech購得化合物1001及1002(目錄編號分別為OK-J-05024及OK-J-05025)。
如反應圖1所示製得化合物1004。因此，如步驟1-i所示，向含於0℃下之DMSO(260 mL)中之NaH(60%礦物油溶液，8.47 g，212 mmol)懸浮液中緩慢添加2-甲基丙二酸二乙基酯(化合物1005,29.5 g,169.4 mmol)。於0℃攪拌該混合物2小時，並添加3,4,5-三氟硝基苯(25.0 g,141.2 mmol)。加熱所得混合物至RT，並攪拌12小時。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液，並藉由過濾收集沉澱物。利用水洗滌三次，隨後於減壓下乾燥所得2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙基酯(化合物1006[R=CH3 ]，44.5 g，產率為95%)，且其直接用於下一反應。
如步驟1-ii所示，於氮氣氛圍下，向含2-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-2-甲基丙二酸二乙基酯(44.5 g，135 mmol)之MeOH溶液添加Pd/C(10%，4.0 g)。以H2 置換該氛圍，並使混合物於50 psi下氫化3天。以氮氣置換該氛圍，通過矽藻土過濾混合物，並於減壓下去除揮發物。於減壓下乾燥所得之2-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙二酸二乙基酯(化合物1007[R=CH3 ]，40.5 g，產率為99%)，且其直接用於下一反應。
如步驟1-iii所示，向含2-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙二酸二乙基酯(40.0 g，132.8 mmol)之甲醇(200 mL)溶液添加6 M NaOH(110.7 mL，664.0 mmol)。於100℃下加熱混合物4小時，冷卻至0℃，並利用濃HCl酸化，直至pH達到3。加熱混合物至RT，並攪拌3小時。藉由過濾收集所得沉澱物，利用水洗滌，並於50℃下，於高度真空中乾燥20小時，產生2-(4-胺基-2,6-二氟苯基)丙酸(化合物1008[R=CH3 ]，22 g，產率為84%)：1 H NMR(300.0 MHz,DMSO)δ12.25(brs,1H),6.16(d,J=10.8 Hz,2H),5.58(s,2H),3.74(q,J=7.2 Hz,1H)及1.28(d,J=7.2 Hz,3H) ppm。
如步驟1-iv所示，溫和加熱2-(4-胺基-2,6-二氟苯基)丙酸(19.0 g，94.45 mmol)、甘油(35.83 g，28.41 mL，389.1 mmol)、硝基苯(7.209 g，6.028 mL，58.56 mmol)及濃硫酸(30.57 g，16.61 mL，311.7 mmol)之混合物。在初期劇烈反應停止之後，加熱混合物至170℃，並保持16小時。冷卻後，於減壓下去除揮發物，將殘質溶解於MeOH(150 mL)中，添加150 mL之6 N NaOH，且於110℃下加熱該混合物3小時。在冷卻至RT之後，利用濃HCl酸化該混合物，使pH為3。藉由過濾收集所得深色沉澱物，並利用水洗滌。將沉澱物溶解於乙醇中，並小心逐滴添加亞硫醯氯(11.24 g，6.891 mL，94.45 mmol)。完成添加之後，於50℃下加熱混合物20小時。在冷卻至RT之後，於減壓下去除揮發物，並將殘質溶解於飽和NaHCO3 及DCM之混合物中。分離各層，並利用DCM萃取水溶液層。經合併之有機相經過MgSO4 乾燥，在容器中於減壓下濃縮，並進行中壓矽膠層析術(於36分鐘內，自0%EtOAc/己烷至30%)，產生2-(5,7-二氟喹啉-6-基)丙酸甲酯(14.0 g，兩個步驟之產率為56%)。甲酯(5.0 g)之皂化法係溶解於甲醇(30 mL)，以NaOH(16.58 mL之6 M,99.50 mmol)處理所得溶液，並於RT下攪拌20小時。在小心利用濃HCl酸化至pH 2之後，過濾收集所得沉澱物，並於高度真空下乾燥，產生2-(5,7-二氟喹啉-6-基)丙酸，其係直接用於隨後之反應中。可藉由與製備化合物1004相同之製程，但改用丙二酸二乙基酯替代2-甲基丙二酸二乙基酯而製得化合物1003。
實例2。通式III化合物之製法
通式III中R2 及R3 為氫或甲基之化合物之製法如反應圖2所示。因此，如反應圖2中之步驟2-i所示，將通式II之經適宜取代之喹啉乙酸(248.5 mmol，1.0當量)及1,3-二胺基硫脲(273.4 mmol，1.1當量)懸浮於四亞甲基碸(環丁碸，38 mL)及水(57 mL)之混合物。向該混合物添加甲磺酸(546.7 mmol，2.2當量)，直至所有固體溶解。緩慢加熱反應混合物至90℃，並於90℃下加熱反應物40小時。於冰浴中冷卻反應混合物，並添加水(75 mL)，隨後小心添加飽和碳酸氫鈉(500 mL)，直至達到pH 8。藉由真空過濾收集所得沉澱物，以水、飽和碳酸氫鈉、水、及甲基第三丁基醚洗滌。於55℃下，於真空烘箱中乾燥產物，產生通式III化合物。
實例3。5-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-4-(亞胺基三苯基磷烷)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(化合物1011)之製法
通式III中R2 及R3 各為氟且R4 為氫之化合物之製法如反應圖3所示。因此，如步驟3-i所示，向含於DMSO(150 mL)中之6-碘喹啉(10.0 g，39.21 mmol，購自中國Hangzhou Trylead Chemical Technology有限公司)及酮(奈米粉末)(9.964 g，156.8 mmol)混合物中添加2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(10.35 g，50.97 mmol)。於60℃下加熱混合物6h，在此期間，混合物自紅色銅懸浮液轉變成深紅色之近乎均勻之溶液。在冷卻至室溫之後，以乙酸乙酯(300 mL)及飽和NH4 Cl水溶液(450 mL)稀釋混合物。在攪拌30分鐘之後，分離出有機層，以水洗滌，以鹽水洗滌，並經過硫酸鎂乾燥。於減壓下去除揮發物，產生粗製產物紅色液體。藉由中壓矽膠層析術(DCM/乙酸乙酯：於25分鐘內，自100%至30%)純化，產生2,2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸乙酯(化合物1009，產率為51%)：1 H NMR(300.0 MHz,CDCl3 )δ9.04-9.03(m,1H),8.29-8.21(m,2H),8.15(s,1H),7.93(dd,J=2.1,8.9 Hz,1H),7.52(q,J=4.2 Hz,1H),4.35(q,J=7.1 Hz,2H)及1.34(t,J=7.1 Hz,3H) ppm。
如反應圖3中之步驟3-ii所示，將化合物1009(10.0 g，39.80 mmol)溶解於乙醇(100 mL)中，並添加肼(7.65 g，7.50 mL，239 mmol)，並於室溫下攪拌該反應混合物10分鐘。在將該混合物倒入2 N HCl溶液之後，以DCM洗滌水性混合物兩次，並調節pH至8，同時向溶液通入氮氣。利用DCM(10x)完全萃取所得水溶液，且經合併之有機相經過MgSO4 乾燥，過濾，並於減壓下去除揮發物，產生2,2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙醯肼黃色固體(化合物1010，產率為91%)。直接使用該化合物而不經進一步純化。
如反應圖3中之步驟3-iii所示，以氫氧化鉀(924 mg，16.5 mmol)處理含於EtOH(71 mL)中之化合物1010(3.55 g，14.97 mmol)，並溫和加熱反應混合物，使其均勻。添加二硫化碳(1.38 g，1.09 mL，18.2 mmol)，並於90℃下攪拌混合物4小時，此時形成中間體化合物5-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇鈉鹽。向回流中之溶液添加肼(4.80 g，4.70 mL，150 mmol)，隨後添加3A分子篩(3g)。經回流2小時之後，藉由過濾去除分子篩，並利用EtOH洗滌。於冰浴中，將經合併之有機相冷卻至0℃，並於氮氣氛圍下以濃HCl處理，直至達到pH為6.5。藉由過濾去除沉澱物，並使濾液回流4小時，利用Dean-Stark收集器收集任何過量之水。於減壓下去除揮發物，將殘質溶解於水中，並調節pH至6.5。藉由過濾收集所得固體，以水洗滌，並乾燥，產生5-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-4-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(化合物1011,產率為61%)：1 H NMR(300.0 MHz,DMSO)δ14.28(s,1H),9.03-9.02(m,1H),8.56(d,J=8.0 Hz,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J=8.8 Hz,1H),7.90(dd,J=1.9,8.8 Hz,1H),7.65(q,J=4.2 Hz,1H)及5.69(s,2H) ppm。
實例4。通式IV化合物
分別自1-甲基-1H-吡唑-4-胺、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(購自Matrix Chemical公司)、及1-乙基-1H-吡唑-4-胺(購自Oakwood Products),藉由令吡唑胺與硫光氣於0℃下,於吡啶存在下反應，製得4-異硫氰醯基-1-甲基-1H-吡唑(化合物1012)、4-異硫氰醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑(化合物1013)、及1-乙基-4-異硫氰醯基-1H-吡唑(化合物1014)。
實例5。通式I化合物之製法
可依反應圖5所示製得通式I化合物。如反應圖5中之步驟5-i所示，由含於吡啶中之通式III化合物(453.3 mmol，1.00當量)及通式IV化合物於110℃下加熱15小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入1 N HCl溶液，藉由過濾收集沉澱物，以水洗滌，並藉由中壓矽膠層析術純化。若需要，可利用ChiralPakAD-H管柱(20 mm x 250 mm，5微米管柱)或ChiralCelOJ-H管柱(20 mm x 250 mm，5微米管柱)，以適宜比例之MeOH(0.1% DEA溶液)/CO2 為溶離液，並於適宜流速下進行超臨界流體層析術，將化合物之消旋混合物彼此分離成各自對映異構體。
實例6。通式I化合物之替代性製法--製備3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-胺(化合物3)之製法
亦可藉由令4-(亞胺基三苯基磷烷)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇與異氰酸酯反應製得通式I化合物。因此，如反應圖6中之步驟6-i所示，添加6-碘喹啉(750 g，2.94 mol)至配備機械攪拌子、溫度探針、溫度讀數機、氮氣入口管、及冷卻浴之經氮氣吹洗之22 L圓底燒瓶中。添加無水THF(5.25 L)，並利用iPrOH/乾冰浴將所得溶液冷卻至-27℃。藉由添加用漏斗，於1小時17分鐘內添加i-PrMgCl‧LiCl(2.45 L，1.3 M THF溶液，1.1當量)，維持溫度介於-26℃與-29℃之間。隨後攪拌反應混合物2.5小時，同時維持溫度介於-20℃與-29℃之間。利用i-PrOH/乾冰浴，於25 min內，將棕色漿液冷卻至-53℃，並藉由添加用漏斗，於1小時15分鐘內添加草酸二乙基酯(469 g，0.44 L，1.1當量)，同時維持溫度介於-51℃與-53℃之間。讓所得深色溶液升溫至RT過夜(~18小時)，產生芥末色漿液。製得含氯化銨(500 g，9.35 mol，3.18當量)之水(4.5 L)溶液，並利用冰浴冷卻至10℃。以37分鐘時間，藉由轉移管，利用含有攪拌中之氯化銨溶液的22 L燒瓶內之輕微真空所產生之拉力，將反應混合物轉移至氯化銨溶液。當轉移完成時，立即移除冰浴，添加EtOAc(3.75 L)，並開始攪拌。在約15 min之後，停止攪拌，並讓各層分離。利用EtOAc(3.75 L)萃取水溶液相(pH=8)。合併兩層有機層，並以NaCl溶液(112 g含於2.5 L水中)洗滌。於25℃下，於真空中濃縮有機相，產生油(763 g)，並藉由矽膠層析術(7:1至1:1己烷/EtOAc)純化。合併含有純產物之溶離份，並於真空下濃縮，產生2-側氧基-2-(喹啉-6-基)乙酸乙酯棕色油(化合物1015，503 g，產率為74.5%)：1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ1.40(t,3H),4.51(q,2H),7.71(dd,1H),8.21(d,1H),8.24(dd,1H),8.68(dd,1H),8.77(dd,1H),9.11(dd,1H)。
如反應圖6中之步驟6-ii所示，於配備機械攪拌子、氮氣入口、溫度探針、及室溫下之水浴之12 L經氮氣吹洗之圓底燒瓶中合併化合物1015(282 g，1.230 mol)與DCM(2.82 L)。以45分鐘時間，藉由添加用漏斗，向所得溶液添加雙-(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(DeoxoFluorTM ，615 g，0.50 L，2.26當量)。以3分鐘時間，藉由注射器逐份添加無水EtOH(12.8 g，15 mL，0.21當量)，並讓反應物於周溫下攪拌過夜。獲取及操作製程中之樣本，並藉由1 H-NMR分析，以監測反應進程。於第一次添加乙醇之後，起始物對產物之莫耳比例通常為約2:3。因此，於10至20小時之添加期間內，再次藉由注射器添加EtOH(12.3 g，0.2當量)，直至觀察到起始物含量低於10%。藉由混合碳酸氫鈉(827 g，8當量)與水(8.3 L)製得終止反應之溶液，並於冰浴中冷卻至13℃。以0.5小時時間，藉由轉移管，利用含有攪拌中之碳酸氫鈉溶液的22 L燒瓶中之真空所產生之拉力，將反應混合物轉移至碳酸氫鈉終止反應溶液中。觀察到劇烈產生氣體。在終止反應期間，使溫度維持介於10℃與13℃之間，隨後去除冰浴，並於12℃至15℃下攪拌混合物2小時。分離出DCM層，並以DCM(2 x 1 L)萃取水溶液層。合併DCM層，並於26℃下，於真空中濃縮，產生349 g粗製油，並藉由矽膠層析術(7:1至4:1己烷/EtOAc)純化。合併含有純產物之溶離份，並濃縮，產生油，並溶解於2 x 180 mL無水EtOH中，且藉由旋轉蒸發濃縮，產生2,2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸乙酯之油狀物(化合物1009，164 g，產率為53%)：1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ1.24(t,3H),4.35(q,2H),7.67(dd,1H),7.91(dd,1H),8.20(d,1H),8.37(s,1H),8.60(d,1H),9.05(dd,1H)；19 F NMR(470 MHz,DMSO-d6 )δ-101.2。
如反應圖6中之步驟6-iii所示,向配備攪拌棒及熱電耦之1L圓底燒瓶中添加化合物1009(164 g，633.9 mmol)及EtOH(398 mL)。利用冰/水浴，使黃色溶液冷卻至0℃。於1小時內，將氫氧化鈉(570.5 mL之2 M水溶液，1.141 mol)緩慢添加至反應混合物，同時保持內部溫度低於20℃。移除冰/水浴，並於室溫下攪拌混合物2小時。於真空中濃縮反應混合物，並於真空烘箱(50℃，20-25 mm Hg，N2 氣流)中乾燥黃色固體，產生2,2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸鈉(化合物1016，156.0 g，產率為99%)：1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ7.50-7.55(dd,1H),7.90-7.85(dd,1H),8.10-8.15(d,1H),8.10(s,1H),8.40-8.45(d,1H),8.95-8.90(dd,1H)；19 F NMR(470 MHz,DMSO-d6 )δ-98.15。
如反應圖6中之步驟6-iv所示，向配備加熱套、回流冷凝器、熱電耦、機械攪拌子、及經N2 吹洗之3 L圓底燒瓶中添加化合物1016(98.6 g，326.4 mmol)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(1.607 L)、及吡啶(38.73 g，39.60 mL，489.6 mmol)。-次添加全量含50%丙烷膦酸酐()之2-甲基四氫呋喃(415.4 g，652.8 mmol)溶液，並觀察到放熱溫度15-20℃。將反應混合物加熱至70℃，並維持1小時，隨後一次添加全量硫甲肼(53.03 g，489.6 mmol)。再攪拌反應混合物3小時，隨後再添加50% T3P之2-MeTHF溶液(207.7 g，326.4 mmol)，隨後於70℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫。於另一個燒瓶中，利用冰/水浴使含碳酸氫鈉(219.3 g，2.611 mol)之水(2.41 L)溶液冷卻。於45分鐘內，藉由導管將反應混合物緩慢添加至終止反應溶液中，在此期間觀察到起泡沫，且產物沉澱。於pH=7下，於5℃下再攪拌溶液一小時。藉由抽氣過濾收集所得固體，並利用水(3.2 L)及MTBE(3.2 L)洗滌濾餅。於真空烘箱(50℃，20-25 mm Hg)中乾燥白色固體，產生4-胺基-5-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(化合物1011，57 g，產率為58%)：1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ5.70-5.65(s,2H),.7.50-7.55(dd,1H),7.90-7.85(dd,1H),8.10-8.15(d,1H),8.10(s,1H),8.40-8.45(d,1H),8.95-8.90(dd,1H),14.3-14.25(s,1H)；19 F NMR(470 MHz,DMSO-d6 )δ-92.50。
如反應圖6中之步驟6-v所示，於氮氣氛圍下，於配備機械攪拌子、熱電耦之500 mL圓底燒瓶中，在維持溫度介於21.4與25.1℃之間的情況下，合併三苯基膦(17.66 g，67.35 mmol)、1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(15.94 g，67.35 mmol)、化合物1011(13.37 g，44.90 mmol)。向經攪拌之混合物添加無水乙腈(461.0 mL)，且隨後添加Et3 N(14.09 g，19.41 mL，139.2 mmol)。反應混合物轉變成澄清溶液，且隨後當產物形成時，立即轉變成漿液(於約2分鐘內)。隨後添加水(808.9 mg，808.9 μL，44.90 mmol)，且隨後添加MeOH(14.39 g，18.19 mL，449.0 mmol)，隨後再攪拌反應物45 min。藉由過濾收集固體，並利用CH3 CN(132 mL)洗滌濾餅。於真空烘箱中，於45℃下乾燥濾餅，且同時排出氮氣，產生5-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-4-(亞胺基三苯基磷烷)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇米色固體(化合物1017，25.57 g，產率為98.8%)：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ7.51-7.42(m,6H),7.70-7.56(m,12H),8.11(d,1H),8.16(m,1H),8.49(dd,1H),9.03(dd,1H),13.64(br s,1H)；19 F NMR(376 MHz,DMSO-d6 )δ-91.77；31 P NMR(162 MHz,DMSO-d6 )δ19.71。
如反應圖6中之步驟6-vi所示，向配備頂置式攪拌器、熱電耦、回流冷凝器、及氮氣鼓泡器之2 L四頸圓底燒瓶中添加1-甲基吡唑-4-羧酸(27.33 g，216.7 mmol)。於20.1℃下添加甲苯(600 mL)及三乙基胺(30.70 g，42.29 mL，303.4 mmol)，且未觀察到溫度上升。在加熱至103℃之後，所得白色漿液轉變成無色溶液。於30分鐘之時期內，添加二苯基磷醯疊氮(DPPA，61.48 g，48.14 mL，216.7 mmol)，同時維持溫度介於103.1與107℃之間。停止加熱，並讓其冷卻至室溫。所得之4-異氰醯基-1-甲基-1H-吡唑基未經分離，反而於室溫下，在其中一次添加全量化合物1017(120 g，216.7 mmol)。在添加之後立即進行分析級HPLC分析，顯示51.2%之起始物轉化成化合物3。於分離燒瓶中，以216.7 mmol之1-甲基吡唑-4-羧酸為起始物，如上所述，再次製得4-異氰醯基-1-甲基-1H-吡唑。在冷卻至室溫之後，藉由導管，將反應混合物轉移至第一反應混合物。HPLC分析說明，在添加之後已100%轉化。向反應混合物添加EtOAc(240 mL)，且形成白色沉澱物。攪拌反應物30分鐘，並藉由抽氣過濾收集固體。以EtOAc(600.0 mL)洗滌濾餅[含有副產物1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-1,3-雙(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲(化合物1018)]。於35℃下，於真空中，藉由旋轉蒸發濃縮濾液，產生272.4 g棕色油。於高度真空下乾燥該油，並利用8:1比例之SiO2 對粗製油，以含1%至5%EtOH之DCM溶液梯度為溶離液，藉由管柱層析術純化，產生3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-胺(化合物3，111 g)，並藉由結晶進一步純化。隨後，向配備機械攪拌子及氮氣鼓泡器之250 mL三頸圓底燒瓶中添加33.5 g該物質。該固體係呈棕黃色。一共添加135 mL CH3 CN，產生黏稠漿液。經2.5小時之後，藉由抽氣過濾收集固體3小時。以CH3 CN(67 mL)洗滌濕濾餅，產生13.9 g濕固體。進行真空乾燥(43℃，20-25 in Hg，N2 氣流)15.5小時，產生10.25 g純化合物3(由HPLC分析測得純度>99.9%，PPh3 O<0.1%)。以等量水處理MeCN濾液。沉澱出固體，並攪拌該漿液2小時。藉由抽氣過濾收集固體。以35 mL水洗滌濕濾餅。乾燥(43℃，20-25 in Hg，N2 氣流)濾餅，產生9.5 g固體物質，並如上所述以CH3 CN處理，再產生4.78 g純化合物3(總量=15.03 g，來自化合物1017之總產率為57.7%)。可藉由利用NH3 /MeOH裂解脲副產物(化合物1018)之胺基，重新生成化合物3，使產率進一步增加。
關於化合物1至8之分析數據顯示於表1中。
通式I化合物之生物學分析 實例3。c-Met激酶抑制分析
利用標準放射分析法研究本發明化合物對c-Met激酶之抑制能力。簡言之，於該激酶分析中，研究33 P-ATP中之末端33 P-磷酸根轉移至受質聚E4Y之情形。於96孔分析板中進行該分析，且每個孔之終體積為100 μL，其含有0.5 nM c-Met、100 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2 、25 mM NaCl、0.01% BSA、1 mM DTT、0.5 mg/mL聚E4Y、及35 μM ATP。因此，將本發明化合物溶解於DMSO中，製得10 mM初始儲備溶液。隨後於DMSO中製得一系列稀釋液，獲得用於分析之最終溶液。向各孔添加1.5 μL DMSO或含抑制劑之DMSO溶液等分試樣，隨後添加33 P-ATP，且最終添加c-Met及聚E4Y(獲自Sigma)。經20 min之後，利用50 μL含有4 mM ATP之30%三氯乙酸(TCA)使反應終止。將反應混合物轉移至0.66 mm GF過濾板(Corning)，並以5%TCA洗滌三次。添加50 μL之Ultimate GoldTM 高效閃爍液(Packard Bioscience)，隨後於Packard TopCount NXT微定量盤式閃爍及螢光計數器(Packard BioScience)中對樣本計數。利用Microsoft Excel Solver macros，使數據擬合至競爭性緊密結合抑制動力學模型，計算出Ki 值。化合物1至8抑制c-Met之Ki 值均小於200 nM。
實例4。於Snu5胃癌細胞中抑制c-Met活性
亦研究通式I化合物於經遺傳工程處理之Snu5細胞株中抑制螢光素酶所誘導信號轉導之能力。Snu5[獲自美國菌種收集中心(American Type Culture Collection)(目錄號CRL-5973)]為已知過度表現c-Met(具連續表現活性)之人類胃癌瘤細胞。該細胞株經逆轉錄病毒pCLPCX轉染，其含有由6xAP1啟動子應答元件及具有C-末端PEST序列(獲自小鼠鳥胺酸去羧基酶之蛋白質裂解信號，其縮短螢光素酶之半衰期)之螢光素酶基因所組成之基因構築體。具連續表現活性之c-Met活化細胞途徑(主要為MAP激酶)，導致AP-1誘發螢光素酶-PEST轉錄，並轉譯成終產物，可於添加螢光素(Steady-Glo from Promega)時，定量其活性(呈化學螢光讀數)。殘留螢光係與抑制c-Met具有強烈相關性。穩定細胞株之獲得方法為：利用嘌呤黴素(puromycin)篩選新穎之細胞株(Snu5-AP1-Luc-Pest)。於完全培養基[Iscove's培養基(Invitrogen)，含有10%胎牛血清(FBS，Hyclone)及盤尼西林(penicillin)/健大霉素(gentamycin)(Invitrogen)]中使細胞生長。將本發明化合物溶解於DMSO中，以製得10 mM初始儲備溶液。隨後於DMSO中製備一系列稀釋液，並轉移至完全培養基中，以製得10x溶液。對Snu5-AP1-Luc-Pest細胞計數，並稀釋成200,000個細胞/mL溶液。向透明底板之黑色96孔分析板(Costar)中之各孔添加細胞(90 μL)。隨後以三重覆，在細胞中添加10 μL之10x化合物溶液。於37℃/5% CO2 培養箱中培養分析板。經6小時之後，向各孔添加50 μL之Steady-Glo試劑(Promega)，並置於分析板振盪器上5分鐘，以確保細胞完全裂解。於1450 Microbeta液體閃爍及螢光計數器(Perkin-Elmer)上對分析板讀數。化合物1至8於Snu5胃癌細胞中抑制c-Met活性之IC50 值均小於200 nM。
實例5。於小鼠模型中抑制腫瘤生長
研究化合物3於嚴重複合型免疫缺乏症(SCID)小鼠中抑制經皮下植入之SNU-5胃癌細胞生長之能力。於補充10%胎牛血清(FBS)(Hyclone，Logan，UT)、100單位/mL盤尼西林、100 mg/mL鏈黴素(Invitrogen，Carlsbad，CA)、及2 mM L-麩醯胺之ISCOVE改質Dulbecco培養基(IMDM)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中培養SNU-5細胞(CRL-5973，美國菌種收集中心，Manassas，VA)。移植前之細胞不超過4次繼代培養。於第0天，對雌性SCID小鼠(Fox Chase SCID，CB-17，獲自Charles River Laboratories，Wilmington，MA之體重為17至19 g之小鼠)之右側背部腋窩區域經皮下注射(s.c.)5x106 個SNU-5細胞。於第25天開始治療，此時，腫瘤平均體積達到約358 mm3 。
於含有30 w/v%丙二醇及10%Solutol(Sigma-Aldrich，St Louis，MO)之載劑中，將化合物3調配成均勻懸浮液形式，且依3、10、及30 mg/kg/日之總日劑量，每日一次(QD)經口投與(p.o.)14天。在開始治療之後，連續兩週記錄腫瘤體積(利用橢圓體公式(長度×寬度2 )/2計算，其中長度及寬度分別代表腫瘤之最大及最小維度)。於植入腫瘤38天之後，研究終止。腫瘤平均體積出示於表2中。於研究終止時之腫瘤重量出示於表3中。
如表2及3所示，證實化合物3於所有三種所測劑量下，均具有顯著且隨劑量變化之抗腫瘤活性。由腫瘤體積分析可見，30 mg/kg/日之劑量導致腫瘤減小-23.9%(P<0.001)。自3、10、及30 mg/kg/日VRT-846198治療組收集之腫瘤顯著小於劑量對照組中所收集之腫瘤，且重量減少百分比分別為34.5%、59.3%、及73.5%(所有P<0.002)。
實例6。於小鼠模型中抑制腫瘤轉移
研究化合物3於嚴重複合型免疫缺乏症(SCID)小鼠中抑制經皮下植入肺部之腫瘤轉移的能力。因此，於補充10%胎牛血清(FBS)(Hyclone，Logan，UT)、100單位/mL盤尼西林、100 mg/mL鏈黴素(Invitrogen，Carlsbad，CA)、及2 mM L-麩胺醯胺之RPMI1640培養基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中培養A549細胞(A549HGF-1m1115，經轉染肝細胞生長因子、螢光素酶、及綠色螢光蛋白質)不超過4個繼代，隨後移植。於含有0.5 w/v%甲基纖維素(Sigma-Aldrich，St Louis，MO)及0.1 v/v% Tween 80TM 之載劑中，將3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-胺(化合物3)調配成溶解均勻形式，其係每日新鮮製備，且依10 mL/kg之投藥容積經口胃管投與小鼠。
於第0天，對雌性SCID小鼠之右側背部腋窩區域經皮下注射(s.c.)5x106 個A549HGF細胞。於同一天開始治療，其係藉由每日一次(QD)經口投與(p.o.)總日劑量為30及60 mg/kg/日之化合物3，持續22天。在開始治療之後，連續3週每週兩次記錄異位腫瘤之測量值。相對於僅接受載劑之小鼠中之腫瘤細胞生長，發現化合物3對接受30或60 mg/kg/日之小鼠的植入位點上原發性A549腫瘤細胞沒有導致顯著生長變化。
為了評估化合物3之抗轉移潛力，於研究結束時，收集所有動物之肺組織，並藉由均質化裂解，以藉由螢光素酶螢光進行活體外計數。表4闡述於研究結束時之肺組織中之腫瘤細胞含量，且其中之數據說明，相對於載劑對照組(平均螢光計數值為23531.5±8278.2 SEM，p<0.02)，接受60 mg/kg/日之化合物3的小鼠(平均螢光計數值為6672.3±1986.1 SEM)中，化合物3顯著抑制肺部轉移形成。
本說明書中所引用之所有公開案及專利案均係以引用的方式全部併入文中，其程度就好像特定及個別地以引用的方式將各公開案或專利案併入文中一般。雖然，為了清楚或明瞭，已依闡述及實例之方式詳細闡述如前所述發明，但是一般技術者應瞭解在本發明之教示中，在不偏離隨附之專利申請範圍的精神或範圍下，可進行某些改變及修改。

Claims (18)

  1. 一種具有如下通式之化合物或其醫藥上可接受的鹽： 其中R1 為C1-3 脂族基；R2 為氫、氟或甲基；R3 為氫、氟或甲基；各R4 係獨立為氫或氟；及R5 為氫、氯、環丙基或C1-4 脂族基，其未經取代或經1至3個氟原子取代。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2 為甲基且R3 為氫。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為甲基且R5 為氫。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2 為氫且R3 為甲基。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為甲基且R5 為氫。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2 及R3 各為氟。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為甲基且R5 為氫。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R4 為氫。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R4 為氟。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有如下結構：
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有如下結構：
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有如下結構：
  13. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受的載劑、佐劑或媒劑。
  14. 如請求項13之組合物，其另外包括化學治療劑或抗增生性藥劑、抗發炎藥劑、用於治療動脈粥樣硬化之藥劑、或用於治療肺纖維化之藥劑。
  15. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製備為患者治療或減輕增生性病症之嚴重程度之藥物。
  16. 如請求項15之用途，其中該病症為轉移性癌症。
  17. 如請求項15之用途，其中該病症為神經膠質母細胞瘤；胃癌；或選自如下之癌症：結腸癌、乳癌、前列腺癌、腦癌、肝癌、胰癌或肺癌。
  18. 如請求項15之用途，其中該病症為肝細胞癌。
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