TW201023863A - Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine - Google Patents

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Description

201023863 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於針對CD3 8之單株抗體及阿糖胞苷（cytarabine) 之組合，其在治療上可用於治療腫瘤疾病。 【先前技術】 CD38係具有長C端細胞外結構域及短N端胞質結構域之 45 kD II型跨膜糖蛋白。CD38蛋白係可催化NAD+轉化為環 ADP-核糖（cADPR)且亦可將cADPR水解為ADP-核糖之雙 功能胞外酶。CD38可被上調且與許多造血性惡性腫瘤有 關。 專一性辨識CD38之單株抗體38SB13、38SB18、 38SB19、38SB30、38SB31及 38SB39 闡述於PCT中請案 WO 2008/047242中。該等抗CD38抗體能夠藉由三種不同的細 胞毒性機制（誘導細胞凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞 毒性（ADCC)及補體依賴性細胞毒性（CDC))殺死CD38 +細 胞。另外，即使不存在基質細胞或源自基質之細胞因子， 該等抗體也能夠直接誘導CD38 +細胞之細胞凋亡。阿糖胞 苷係抗化學治療中所用之抗代謝劑。仍需要治療腫瘤之新 穎有效藥劑。 【發明内容】 現已發現，且對於本發明而言，當與至少一種在治療上 可用於抗腫瘤治療且具有與人類化抗CD38抗體中之一者 相同或不同之機制且在本發明中限於阿糖胞苷之物質組合 投與時，人類化抗CD38抗體之功效可得到明顯改善。 144153.doc 201023863 *術抗體」在本文中以最廣泛意義使用且具體而言涵 蓋任一同種型之單株抗體（包括全長單株抗體）(例如IgG、 IgM、IgA、IgD及购、多株抗體多專—性抗體嵌合 抗體及抗體片@。典型IgG抗體由藉由二硫鍵連接的兩條 才同重鏈及兩條相同輕鏈構成。每條重鏈及輕鏈皆含有值 定區及可變區。每-可變區皆含有3個稱為「互補決定 區」（CDR」）或「超變區」之片段，其主要負責結合抗 原表位。其通常稱作CDR1、CDR2及CDR3，㈣端依序編 號。CDR外部可變區之較高度保守部分稱為「框架區」。 本文所用「vHJ或「VH」係指抗體免疫球蛋白重鏈之 可變區，包括 Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab，或 F(ab，）2 片段之 重鏈。所提及「Vl」或rVL」係指抗體免疫球蛋白輕鏈 之可變區’包括 Fv、seFv、dsFv、Fab、Fab，5lF(ab,)2 片段 之輕鏈。 38SB13抗體包含至少一條具有由SEQ m N〇: 5〇組成之 胺基酸序列之重鏈及至少一條具有由SEQ ID N〇: 38組成 之胺基酸序列之輕鏈，該重鏈包含3個具有由SEQ ID N〇: 1、2及3組成之胺基酸序列之連續CDR，且該輕鏈包含3個 具有由SEQ ID NO: 4、5及6組成之胺基酸序列之連續 CDR。 38SB18抗體包含至少一條具有由SEq m no: 52組成之 胺基酸序列之重鏈及至少一條具有*SEq ID N〇: 4〇組成 之胺基酸序列之輕鏈’該重鏈包含3個具有由SEq ID NO: 7、8及9組成之胺基酸序列之連續cdr，且該輕鏈包含3個 144153.doc 201023863 具有由SEQ ID NO: 10、11及12組成之胺基酸序列之連續 CDR。 38SB19抗體包含至少一條具有由SEQ ID NO·· 54組成之 胺基酸序列之重鏈及至少一條具有由SEQ ID NO: 42組成 '之胺基酸序列之輕鏈，該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO: - 13、14及15組成之胺基酸序列之連續CDR，且該輕鏈包含 3個具有由SEQ ID NO: 16、17及18組成之胺基酸序列之連 續 CDR。 38SB30抗體包含至少一條具有由SEQ ID NO: 56組成之 胺基酸序列之重鏈及至少一條具有由SEQ ID NO: 44組成 之胺基酸序列之輕鏈，該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO: 19、20及21組成之胺基酸序列之連續CDR，且該輕鏈包含 3個具有由SEQ ID NO: 22、23及24組成之胺基酸序列之連 續 CDR。 38SB31抗體包含至少一條具有由SEQ ID NO: 58組成之 φ 胺基酸序列之重鏈及至少一條具有由SEQ ID NO: 46組成 之胺基酸序列之輕鏈，該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO: 25、26及27組成之胺基酸序列之連續CDRs，且該輕鏈包 ^ 含3個具有由SEQ ID NO: 28、29及30組成之胺基酸序列之 連續CDRs。 « 38SB39抗體包含至少一條具有由SEQ ID NO: 60組成之 胺基酸序列之重鏈及至少一條具有由SEQ ID NO: 48組成 之胺基酸序列之輕鏈，該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO: 3 1、32及33組成之胺基酸序列之連續CDRs，且該輕鏈包 144153.doc 201023863 含3個具有由SEQ ID NO: 34、35及36組成之胺基酸序列之 連續CDRs。 產生38SB13 、 38SB18 、 38SB19 、 38SB30 、 38SB31及 3 8SB39鼠類抗CD3 8抗體之雜交瘤細胞系已於2006年6月21 日分別以存放編號 PTA-7667、PTA-7669、PTA-7670、 PTA-7066、PTA-7668及PTA-7671存放於美國典型培養物 保藏中心（American Type Culture Collection) (10801 University Bid, Manassas，VA, 201 10-2209，USA)(如 WO 2008/047242 中所述）° 本文所用術語「人類化抗體」係指含有衍生自非人類免 疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。人類化之目標在於降低 諸如鼠類抗體等異種抗體引入人類之免疫原性，同時維持 抗體之完全抗原結合親和性及專一性。人類化抗體或不受 其他哺乳動物排斥之調適抗體可使用諸如表面重建及CDR 移植等幾種技術製備。本文所用表面重建技術使用分子建 模、統計分析及誘變之組合來改變抗體可變區之非CDR表 面以相似於乾宿主之已知抗體表面。CDR移植技術涉及將 例如小鼠抗體之互補決定區取代入人類框架結構域中，例 如參見WO 92/22653。人類化嵌合抗體較佳具有恆定區， 及除實質上或完全衍生自相應人類抗體區之互補決定區 (CDRs)及實質上或完全衍生自非人類哺乳動物之CDRs以 外之可變區。 抗體表面重建之策略及方法及降低抗體在不同宿主内之 免疫原性之其他方法揭示於美國專利第5,639,641號中，其 201023863 全部内容以引用方式併入本文中。抗體可使用多種其他技 術來人類化，包括CDR移植（EP 0 239 400 ; WO 91/09967 ;美國專利第5,530,101號及第5,585,089號）、鑲 飾或表面重建（EP 0 592 106 ; EP 0 519 596 ; Padlan E.A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498 ； Studnicka G. M.專 k，1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814 ； Roguska M.A.等人，1994, 91: 969-973)、鏈重排（美 國專利第5,565,332號）及柔性殘基識別（PCT/US 2008/074381)。人類抗體可藉由業内已知的多種方法（包括 噬菌體展示方法）來製備。亦參見美國專利第4,444,887 號、第4,716,111號、第 5,545,806號及第5,814,318號；及 國際專利申請公開案第WO 98/46645號、第WO 98/50433 號、第 WO 98/24893 號、第 WO 98/16654 號、第 WO 96/34096號、第 WO 96/33735 號及第 WO 91/10741 號（該等 參考文獻之全部内容以引用方式併入）。 本發明醫藥組合之抗CD38抗體係人類化抗體，其可辨 識CD3 8並藉由細胞凋亡、ADCC及CDC殺死CD38 +細胞。 在又一實施例中，即使不存在基質細胞或源自基質之細胞 因子，本發明人類化抗體也能夠藉由細胞凋亡殺死該等 CD38 +細胞。 此人類化抗體之較佳實施例係人類化38SB13、 38SB18、38SB19、38SB30、38SB31或 38SB39抗體、或其 表位結合片段。 38SB13 、 38SB18 、 38SB19 、 38SB30 、 38SB31及38SB39 144153.doc 201023863 抗體之CDR可藉由建模來識別且已預測出其分子結構。因 此，在一個實施例中，本發明提供的人類化抗體或其表位 結合片段包含一或多個具有選自由以下SEq ID N〇組成之 群之胺基酸序列之CDR : 1、2、3、4、5、ό、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、 34、35及36。在一較佳實施例中提供38SB13之人類化型 式’其包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包 含3個具有由SEQ ID NO : 1、2及3表示之胺基酸序列之連 續互補決定區’且其中該輕鏈包含3個具有由sEq id NO : 4、5及6表示之胺基酸序列之連續互補決定區。在另 一較佳實施例中提供38SB18之人類化型式，其包含至少一 條重鏈及至少一條輕鏈’其中該重鏈包含3個具有由SEq ID NO : 7、8及9表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且 其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 1〇、η及12表示 之胺基酸序列之連續互補決定區。在另一較佳實施例中提 供38SB19之人類化型式’其包含至少一條重鍵及至少一條 輕鏈’其中該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 13、14及 15表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包 含3個具有由SEQ ID NO : 16、17及18表示之胺基酸序列 之連續互補決定區。在另一較佳實施例中提供38SB30之人 類化類型’其包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該 重鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 19、20及21表示之胺基 酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈包含3個具有由 144153.doc 201023863 SEQ ID NO : 22、23及24表示之胺基酸序列之連續互補決 定區。在另一較佳實施例中提供38SB31之人類化型式，其 包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包含3個 具有由SEQ ID NO : 25、26及27表示之胺基酸序列之連續 互補決定區’且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 28、29及3 0表示之胺基酸序列之連續互補決定區。在另一 較佳實施例中提供38SB39之人類化型式，其包含至少一條 重鏈及至少一條輕鏈，其中該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 31、32及33表示之胺基酸序列之連續互補決定區， 且其中該輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 34、35及36表 示之胺基酸序列之連續互補決定區。 在一個實施例中，本發明提供人類化抗體或其片段，其 包含具有選自SEQ ID NO : 66及72之群之胺基酸序列之 VH。在一較佳實施例申提供人類化38SB 19抗體，其包含 具有由SEQ ID NO: 66表示之胺基酸序列之VH。在另一較 佳實施例中提供人類化38SB31抗體，其包含具有由SEQ ID NO: 72表示之胺基酸序列之VH。 在另一實施例中，本發明提供人類化抗體或其片段，其 包含具有選自SEQ ID NO : 62、64、68及70之群之胺基酸 序列之VL。在一較佳實施例中提供人類化38SB19抗體， 其包含具有選自SEQ ID NO : 62及64之群之胺基酸序列之 Vl。在另一較佳實施例中提供人類化38SB31抗體，其包 含具有選自SEQ ID NO : 68及70之群之胺基酸序列之VL。 38SB13 、 38SB18 、 38SB19 、 38SB30 、 38SB31及38SB39 144153.doc 201023863 抗體之每-人類化型式皆表明特別有利於作為抗腫瘤藥 劑。其製備、物理性質及有益藥理性質闡述於w〇 2^008/047242中，其全部内容以引用方式併入本文中。通 常，用於治療人類之劑量取決於擬治療個體之特定因素且 介於1與150 mg/kg之間（經口投與）或介於丨與丨％瓜““之 間（經靜脈内投與）。 阿糖胞苷（Cytosine arabinoside)或阿糖胞苷或araC(品牌 名：Aracytin™)係抗代謝劑（1卜阿糖呋喃胞苷）。阿糖胞苷 ! 夬速轉化為二碟酸阿糖胞苷，當細胞週期處於s期⑴N A合 成）時其可損害DNA。快速分裂中的細胞需要DNA複製以 供有絲分裂，故而受到的影響最大。阿糖胞苷亦抑制£)1^八 合成所需的DNA及RNA聚合酶與核苷酸還原酶二者。阿糖 胞普在機體内可快速脫去胺基成為無活性尿嘧啶衍生物且 因此其通常係藉由連續靜脈内輸注來給予。 本發明之一個態樣係包含抗CD3 8抗體與至少阿糖胞苷 之組合之醫藥組合物。由於產物活性取決於所用劑量，故 可使用較低劑量並增加活性同時減少毒性現象。可藉由碟 定治療協同作用來證明本發明組合之經改良功效。若組合 之治療作用優於以最大耐受劑量或不會在動物物種中產生 毒性之最高測試劑量單獨使用之最佳研究藥劑，則表明該 組合具有治療協同作用。 該功效可藉由例如根據以下公式確定之l〇g1Q細胞殺死值 定量： logio細胞殺死值=T-C(天）/3.32xTd 144153.doc 201023863 其中τ-c表示腫瘤生長延遲’其係治療組腫瘤及對照 組（C)腫瘤達到預定值（例如1 g)之中值時間（天），Td表示對 照動物中腫瘤體積倍增所需時間（天）[T H Corbett等人， C⑽⑽，40:2660-2680 (1977) ; F.M. Schabel等人，
Drwg 户所e价 ’ b部分 ’ Methods in Cawcer Research, 17: 3-51, New York，Academic Press Inc. (1979)]。若 l〇g10 細胞殺死值大於或等於0.7，則認為產物具有活性。若 φ 1〇glG細胞殺死值大於2.8，則認為產物具有極大活性。 s、、且.口（其中各組份以通常不超過其最大耐受劑量之劑 量存在）之log〗G細胞殺死值大於最佳組份以最大耐受劑量 或最高測試劑量單獨投與及使用時的1〇giG細胞殺死值時， 則表明該組合具有治療協同作用。 組合對實體腫瘤之功效可以下列方式實驗測定： 在第〇天接受實驗之動物（通常為小鼠）皮下雙側移植3〇 至60 mg腫瘤片段。在接受各種治療及控制之前，基於腫 • 瘤大小隨機選擇具有腫瘤之動物。在移植後，當腫瘤已達 到預定大小時開始化學治療，視腫瘤類型而定，且每天觀 察動物。在治療期間，不同動物組每天稱重，直至達到最 - 大重量損失，隨後發生完全重量恢復。然後各組每週卜欠 • 或2次稱重，直至試驗結束。 每週測量腫瘤1至5次，視腫瘤倍增時間而定，直至腫瘤 達到約2 g，或直至動物死亡（若此發生於腫瘤達到2 g 則）。在安樂死或死亡後，立即對動物驗屍。 根據所s己錄不同參數來確定抗腫瘤活性。 144153.doc -11 - 201023863 藉由以優化劑量使用的匕刊沾^與阿糖胞苷之組合所獲 得之結果作為實例在下文中顯示。 因此，本發明亦係關於含有本發明組合之醫藥組合物。 構成該組合之組份可同時、半同時、分開或間隔一段時 間投與以便獲得該組合之最大功效；自快速投與至連續灌 注之每一投與均可改變其持續時間。 因此，出於本發明之目的，各組合並不僅限於藉由使各 組份物理結合而獲得之彼箄έ人 更亏 < 攸寻，且0且亦限於允許分開投與 之彼等組合，其可同時或間隔一段時間投與。 ❹ 本發明組合物較佳為可非經腸投與之組合物。然而在 局部區域治療之情形中該等組合物可經口、皮下或腹膜内 投與。 φ :經腸投與之組合物通常為醫藥上可接受之無菌溶液或 懸子液，若需要，其可視情況在使用時製備。為了製備非 水性溶液或懸浮液’可使用天然植物油(例如撖欖油、芝 麻油)或液體石油或可注射有機醋(例如油酸乙醋)。無菌水 液:由羞物存於水中之溶液組成。水溶液適於靜脈内投 與，前提為PH經適宜調節且溶液（例如）用充足量之氣化納 或葡萄糖IL成等參洛液。可藉由加熱或藉由不會不利地影 響組合物之任何其他手段來實施減菌。各組合亦可採用脂 質體形式或與諸如環糊精或聚乙二醇等載劑結合之形式。 經口、皮下或㈣内投與之组合物較佳為水性懸浮液或 溶液。 在本發明組合中 其中各組份之施用可同時、分開或間 144153.doc 12 201023863 隔一段時間來實施，尤其有利的是，人類化抗CD38抗體 之量佔組合的10至90重量％，該含量可根據相結合物質之 性質、所尋求之功效及擬治療腫瘤之性質而變化。 本發明組合尤其用於治療包括（但不限於）以下之若干類 癌症：癌瘤及腺癌，包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、頭頸 •癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃 癌、宮頸癌、甲狀腺癌及皮膚癌且包括鱗狀細胞癌；淋巴 ❺ 譜糸之造血性腫瘤，包括多發性骨趙瘤、白血病、急性及 慢性淋巴細胞（或淋巴類）白血病、急性及慢性淋巴母細胞 白血病、B細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、非霍奇金氏（non-Hodgkin)淋巴瘤（例如，伯基特氏（Burkitt’s)淋巴瘤）；骨髓 譜系之造血性腫瘤’包括急性及慢性骨髓性（骨髓或骨髓 細胞）白血病、及前髓細胞性白血病；間質來源之腫瘤， 包括纖維肉瘤、骨肉瘤及橫紋肌肉瘤；中柩及周圍神經系 統之腫瘤’包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤 • 及神經鞘瘤；及其他腫瘤，包括黑素瘤、畸胎瘤、著色性 幹皮病、角化棘皮瘤及精原細胞瘤、及尚待確定的表現 CD3 8之其他癌症。其主要用於治療白血病、淋巴瘤及對 - 常用抗腫瘤藥劑具有抗性之腫瘤，此乃因抗CD38抗體具 . 有獨特的作用機制。 因此’本發明亦涵蓋上述組合用於製造治療癌症之醫藥 之用途。 【實施方式】 實例： 144153.doc -13- 201023863 在該實例中，於活體内證明本發明之抗CD3 8抗體/阿糖 胞苷組合對踵瘤生長抑制之效力。 所選腫瘤模型係植入SCID小鼠内之可移植人類T細胞急 性淋巴細胞性白血病（T-ALL)細胞系（DND-41)。 將Hu38SB19調配於無Ca2+及Mg2+之磷酸鹽緩衝鹽水（pH 7.4)中。在腫瘤植入後第、21、24、27天經靜脈内投與 Hu38SB19 〇 將Palmo Ara-C(適於在小鼠中緩釋投與之阿糖胞苷衍生 物）調配於3%乙醇、1%聚山梨醇酯8〇、96%水中，且將其 在腫瘤植入後第18、21、24、27天經靜脈内投與。 實驗結果報告於表1中。 腫瘤倍增時間=3.4天。 使用了以下端點： •誘發>20%體重損失或之1 〇%藥物死亡之劑量被認為具 有毒性， •藉由評估loglO細胞殺死值=(T-C) / [3·32χ(腫瘤倍增 時間（天））] (Τ意指治療小鼠達到750 mg之中值時間且c意指對照 小鼠達到相同大小之中值時間（26.9天）；無腫瘤之存 活者不包括在該等計算内且單獨予以列示）來確定抗 腫瘤功效。log細胞殺死值<0.7時認為無抗腫瘤活 性，且log細胞殺死值>2.8時認為治療具有高活性。 • 無腫瘤之存活者（TFS).對應於整個研究持續期間 (最後一次治療後超過1 00天）確診極限（63 mg)以下之 144153.doc 14 201023863 完全消退。 •治療協同作用··若組合比研究之最佳單一藥劑具有 更南活性（二者相差至少1 l〇g細胞殺死值），則該組 合具有治療協同作用。 在96.3 mg/kg/注射之劑量下僅觀察到Palm〇 Ara_c之毒 性’其中所治療6隻小鼠全部發生藥物相關性死亡。paim〇 Ara-C之最高無毒性劑量（HNTD)係58 〇 mg/kg/注射（總注射 劑量=232.0 mg/kg)。人們發現58.〇 mg/kg/注射之劑量具 有高活性’ log1()細胞殺死值為5.4且在第16〇天具有3/6 TFS。人們發現低於36.0 mg/kg/注射之劑量（總注射劑量 = 144.0 mg/kg)亦具有高活性，i〇gl()細胞殺死值為4.3。22.3 mg/kg/注射之最低劑量具有活性，loglQ細胞殺死值為2.0。 就hu38SB 19而言，該產物在40 mg/kg/注射之劑量下具 有良好耐受性。未觀察到毒性，此可藉由缺乏抗體與鼠類 CD38之交叉反應性來解釋。l〇glG細胞殺死值係〇.5，表明 1111380819在該等條件下無活性。 96.3 mg/kg/注射 Palmo Ara-C與 40 mg/kg/注射 hu38SB19 之組合具有毒性，其中所治療6隻小鼠中有5隻發生藥物相 關性死亡，即與對相同劑量之單獨Palmo Ara-C所觀察者 極為相似。58.0 mg Palmo Ara-C/kg/ 注射與 40 mg hu38SB19/kg/注射之劑量被視為HNTD。值得注意的是， 在該劑量下，6隻小鼠中有5隻保持為TFS直至研究結束（第 160 天）。36.0 mg Palmo Ara-C/kg/ 注射與 40 mg hu3 8SB19/kg/注射之較低劑量展現8.1之log1G細胞殺死值及 144153.doc • 15· 201023863 3/6 TFS，與之相比，單獨Palmo Ara-C之等毒性劑量具有 4.3之1 og 1 〇細胞殺死值且無TFS，且因此該劑量被視為具有 高活性。該組合之最低劑量之抗腫瘤活性記錄為2.7之 log1G細胞殺死值，與之相比，單獨Palmo Ara-C之等毒性 劑量之log! 〇細胞殺死值為2.0。與本研究之最佳單一藥劑 Palmo Ara-C相比，吾人推斷該組合表現治療協同作用。 144153.doc 16- 201023863 6IPQs8e5 客 I 寸-QJSLa 煤肩 ΦΜ' 驾田f&3#?t.?驾患一 凝 Ύ 踩？B w-5-^rf、QI3s v^^4f:I< o^^.wu-2v ossd 斌 HDT-無活性 有毒性 HNTD-高活性 高活性 有活性 有毒性 HNTD-高活性 高活性 有活性 TFS (第160天） i_ 〇 v〇 v〇 1 \ 、 moo (v〇 v〇 v〇 1 in cn 〇 logio細胞 殺死值 in CD 寸 cO O 1 · · · ^ 寸 （N — 卜 1 oo ci T-C ⑻ (750 mg) 60.5 48.6 22.1 90.9 30.8 最低點 BWC%(天） -2.1 (19) -26.6(31) -6.1 (31) -4.6 (30) -0.5 (32) -21.6(34) -6.5 (30) -3.2 (31) -1.7(19) 藥物死亡 Ο \〇 、 '^ 、 v〇 〇 〇 〇 V〇 \〇 V〇 〇 〇 〇 時間表(天） 1_ 18,21,24,27 18,21,24,27 18,21,24,27 藥劑、途徑、劑量(mg/kg/注射） (總劑量） Palmo Ara-C SC /-—S /·—s /-S ___ ^ ^ r? 们 （N 寸 〇< 's^ m 〇 〇 ^ OO v〇 ^ in to ^ 96.3 (385.2) 58.0 (232.0) 36.0 (144.0) 22.3 (89.2) hu38SB19 IV 40.0(160.0) till 40.0(160.0) 40.0(160.0) 40.0(160.0) 40.0(160.0) ο^ο/^ό,οοο^ιδ^^^ο/οΐ-^ΝΟο/οεΝυά-Ινοδ^ίί-Ο.Αίί^^ιι^^^^^Ν+^ΡΜ β+^3 礫=6IPQs00rnnq :荽荽齧wfw^is <€:餐桊=ΛΙ _%^4φν 墚«墉=£χ * ¥i_¥si、肆 礤砸鹉HalMffi，¥冢紱%砸^=Ηακ < 银^啪却蹵S=U-H，^翱WUHuAva。^<6.9 vsatw CJDUI OEf 姊骤sw:B、^w-&-〇t>om 9ει—寸(Νΐ=七 Y 骤舞迴务 W 赍驾遝碜浼。<寸·ε=Ε^ί?φ^« 144153.doc -17· 201023863 【序列表】 <11〇>法商賽諾菲·安萬特公司 <120> Sif z性辨識CD38之抗體及阿糖胞苦(cytarabine)之抗 溜組令 <130> 成2008-113 <140> 098140152 <141〉2009-11-25 <150〉 08291118.1 <151> 2008-11-28 <160> 80 <17〇c> Patentin version 3,3
<210> 1 <213> 5 <212> PRT <213> +鼠種屬 <400^ 1 ser iyr Gly Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17
<212> FRT 小鼠種屬 <400> 2
Tfp lie Asn Thr Tyr Thr Gly Glu pro Thr iyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 l〇 X5
Gly •<210> 3
<211> 5 <212> PRT <213>小鼠種屬 <400> 3
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Arg Ala Ser GTu ser Val Glu lie Tyr Gly Asn Gly Fhe M€t Asn
1 5 10 IS <210> <2ia> <212> <213> S7 T 1911 種 鼠 5 144153.doc <400> er A$n Leu Glu ser 201023863
<2lO> 6 <21l> 9 <212> PRT <213>小鼠種屬 <4〇0> 6
OTn Gin He Asri elu Asp Pro Phe Thr 1 S <210> 7 <211> 5 <212> PRT <233>小鼠種屬 <400> 7
Asn ser Gly Met Asn <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> 小鼠種屬 <400> δ Trp He Asn Thr 1 r cl y <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> 小鼠種屬 <400> 9 Arg Gly Phe val 1 Tyr 5 <210> 10 <211> 15 <212> PRT <213> 小鼠種屬 <400> 10 Arg Ala ser Glu Ser 1 5 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> 小鼠種屬
IS 15 144153.doc 2- 201023863 <4UU> it
Arg Ala ser ash Leu 6lu Ser I S
<210> 12 <213> 9 <212> PRT <213>小鼠種屬 <400> 22
Gin Gin He Asn Glu Asp Pro Tyr Tfir 1 S
<210> 13 <211> 5 <212> PRT <2〇3>小鼠種屬 <4ίΚ)> 13
Asp Tyr Trp Met GTrt <21D> 14 <211> 17 <212> PRT <213>小鼠種屬 <400> 14
Thr lie Tyr Pro Gly Asp Gly Asp *rhr Gly Tyr Ala IS 10 <S1y <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213>小鼠種屬 <4〇α> 15
Gly Asp Tyr Tyr Gly ser a$h Ser Leu Asp Tyr 15 10 <210> 16 <211> 11 <212> PRT <213>小鼠種屬 <400> 16
Lys Ala ser Gin Asp val Ser Thr Val Val Ala 1 S 10
<210> 17 <2U> 7 <212> PRT 144153.doc 201023863 減 <400> 17 ser Ala Ser Tyr Arg Tyr lie <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213>小鼠種屬 <4·〇〇> 18
Gin Gin His Tyr ser Pro pro Tyr Thr 1 5 <210> 19 <2U> 5 <212> PRT <213>小鼠種屬 <400> 19
Gly ser Trp Met Asn 1 5 <210> 20 <211> 17
<212> PRT 小鼠種屬 <400> 20
Arg lie Tyr pro Oly Asp Gly Asp lie lie Tyr Asrt Gly Asn Phe Arg IS l〇 15
Asp <210> 21 <211> 10 <212> PRT <213>小鼠種屬 <4€0> 21
Trp Gly Thr Phe Thr Pro ser Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 22 <211> 11 <212> PRT <2；13>小鼠種屬 <400> 22
Lys Ala Ser Gin Asp val val "rtir Ala val Ala 1 5 10 <210> 23 144153.doc 4- 201023863 c212> PR丁 <213> 4、鼠種屬 <400> 23
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Ser Ala Ser 1 <2IQ> 24 <211> 9 <212> ?RT <213>_小鼠種屬 <400> 24
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<21〇> 25 <2U> 5 <212> PRT <H3>小鼠種屬
<400> 2S ser Tyr Thr leu ser 1 5 <210> 26 <211> 17 <212> PRT <2ϋ>.小氣種屬 <400> 26
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Lys Ala ser GTn val val Gly Ser Ala val Ala 1 5 10 144153.doc 201023863 <41V> <211> 7 <212> FRT <233>小鼠種屬 <40〇> 29
Trp Ala ser "rtir Arg His Thr 1 5 <210> 30 <2il> 9 <212> PRT <213>小鼠種屬 <4Q0> 30
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<21Q> 31 <2ll> S <212> PRT 小鼠種屬 <400> 31
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Gly <210> 33 <211> 11 <212> PRT <213>小鼠種屬 <400> 33
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Lys Ala ser Gin Asn val Gly Thr Asn vaT Ala 6- 144153.doc 10201023863 Λ. <210> 3S <211> 7 <212> PRT<213>小鼠種屬 <400> 35
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<210> 38<m> m <212> PRT 144153.doc 氣種屬 201023863 <400> 38
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42 108 PRT 小鼠種屬 <4〇0> 42
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<212> DNA 小鼠種屬 <220> <221> COS <222> CD-.C342) <400> 49 cag Gin ate lie cag Gin ttg teu gtg vaT cag Gin tct Ser 99^ Giy cct pro g^g Glu ctg Leu aag Lys aag t-ys cct pro gg在 Giy Sag Glu 48 X S 10 15 aca ihv gtc val aag Lys ate lie tcc Ser tgc cys aag Lys get Ala tct ser ggg 6Ty tat acc tyr Thr etc Leu aca Thr age ser tac Tyr 96 20 25 30 9ga Gly atg Met aac Asn 35 ί?ι m aag Lys cag Gin get Ala 40 cca Pro sga Giy aag Lys ggt Gly tta Leu 4S aag Lys t99 Trp atg Met 144 m tss Trp ata lie a及c Asn acc Thr tac Tyr act Thr gga dy gaa Glu cca Pro aca Thr tat Tyr Set Ala gat A$p gac Asp ttt Ph^e 192 SO 55 60 aag tys 65 gga Gly cgt Arg ttt Phe gcc Ala ttc Phe 70 tct: Ser ttg Leu gaa Glu acc Thr tct ser 75 gcc Ala age ser act Hir gcc Ala ttt Phe 80 240 ttg Leu cag Gin ate lie aac aac Asn Asn 8S etc Leu aaa aat gag gac aeg get aca tat Lys Asn GTu A$p Thr Ala ihr Tyr ttx Phe 95 tgt Cys 288 gta val aga Arg ege Arg 999 Gly 100 ttt phe get Ala tac Tyr tgg Trp ggc Gly 105 caa Qln If? act Thr 21 gtc val 110 act Thr gtc Val 336 tct ser gca Ala 342 <2X0> 50 <2U> 1X4 «212> PRT β <213>小鼠種屬
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<210> 56 <211> 119 <212> PRT 小鼠種屬 <400> 56
Gin Val Gin Leu 6ln Gin ser Gly Pro Glu Leu val Arg Pro 6ly Ala l 5 10 15
Ser val uys XU Ser cys .ys Thr sf Gly Tyr aU ser aly ser 丁rp Met Asn Trp 妨1 Lys Gin Arg pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45
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Met Gin Ley S«r ser Leu Thr Ser val Asp ser Ala val Tyr Nie Cys 85 90 95 ser Arg Trp Clg
Thr Phe Thr Pro ser Phe Asp Tyr Trp Gly oln <5ly 10S 110 thr Thr Leu Ttir vy ser ser 115 <210> 57 <2li> 351 <212> DNA <213>小鼠種屬 <22Q> <221> CDS <222> (1) -. (351) 144153.doc 18- 201023863 <mMJ> gac gtg aag ctg gtg tct ggg gga ggc tta gtg aag cct gga ggg Mp Val tys Leu Val Glu Ser ^ly Giy €ly Leu vai Lys pro Giy Gly 1 c 从 10 15 tcc ctg aaa etc tcc tgt gaa gec tet gga ttc act ttc agt age tat 一 ' "Glu Ala ser G*fy Phe Hhr Phe ser ser Tyr ser Leu Lys Leu ser cys 25 30 afe ctg tet tgg gtj ege c孕g act ccg gff a^rg agg ctg gp tgg g% Thr Leu ser Trp val Arg Gin Thr Pro Glu fhr Arg Leu Glu Trp Val 3S 40 45 gca acc att agt att ggt ggt cac tac acc tat tat cca gac agt gtg Ala Thr He ser He Giy Giy Arg Tyr Thr Tyr Pro Asp ser val gag ggc ega ttc acc ate tcc aga gac aat gcc aag aac acc ctg tac Glu 6Ty Arg Ph« Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala tys Asn Thr L€U Tyr 6S 70 75 80 ctg caa atg aac agt ctg aag tet gag gac aca gcc atg tat tac tgt Leu Gin Met Asn Ser leu (.ys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr T^r cys aca aga gat ttt aat gft tac tet gac ttc tgg ggc caa ggc acc act Thr Arg Asp Phe Asn Giy Tyr ser as| Fhe Trp Giy <jln |T^ Thr Thr etc aca gtc tcc tea Leu itir Val ser ser 115 4S m 144 192 240 28S 336 351 <210> S8 <211> 11? <212> PRT <213>小鼠種屬 <_> 58
Asp val Lys Leu Val €Tu ser aly Giy Giy Leu val Lys Pro Giy Giy ser Leu Lys Leu ser cys Glu Ala ser <sly phe Thr Phe ser Ser Tyr 20 25 30
Thr uu ser Tr-p val Arg <;ln Thr Pro Giy Thr Arg i.eu Glu Trp VaT 3S 40 4S 50 S5
Ala Thr lie Ser lie Giy G]y Arg Tyr Thr Tyr T^r pro Asp Ser val
Glu aly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn ser Leu Lys ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr cys S5 90 95
Thr Arg Asp Phe Asn Giy Tyr ser As| phe Trp Giy Gin Giy Thr Thr 144153.doc -19- 201023863,, serser us
<210> 59 <211> 360 <212> DMA 小鼠種屬 <220> <221> CDS <222> (1),,060) <400^ 59 aat gta cm ctg gt导 g|g tct g料即a g§c tta gtg c夸g cct gga g§g
Asrt val Gin Leu val Glu ser dly 6!y §ly Leu vai Gin Pro Gly Giy
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Asn Val Gin Leu val Glu ser Gly <3ly ^eu Va^ Pro ^|y 15 10 i5 ser Arg Lys Leu ser Cys Ala Ala ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30
Gly Met His Trp val Arg 6ln Ala Pro LVS cly ^ TrP Va1 35 40 45 144153.doc 20· 201023863
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<212> DNA <213>小氣種屬 <400> 74 ggagcptccc ttgaccaggc atcctagagt ca <2X0^ 75 <211> 32
<212> DNA 小鼠種屬 <220> <22ί> misc_feature <222>
<223> 混合城基定義如下：h=A+T+C，S=G+C，Y=C+T，K=G+T M=A+C，R=A+G , W=A+T , V=A+C+G，N=A+C+G+T <40ft> 75 cttccggaat tcsargtnma gctgisagsag tc <210> 76 <210> 35 <212> DNA e <213>小鼠種屬 <220> <221> mi sc„feature <22Z>
<223> 混合域基定義如下：pj=A+T+C，S=G+C，Y=C+T，K=G+T M=A+C，R=A+G，W=A+T，V=A+C+G，N=A+C+G+T <400> 76 cttccggaat tcsargtnma gctgsagsag tosgg <210> 77 <211> 31 <2X2> DNA <213> 小鼠種屬 <220> 28- 144153.doc 31 201023863 <££i> mi sc_feature <222> (1).,C31>
<223> 混合域基定義如下：H=A+T+C，S=G+C，Y=C+T，K=G+T， M=A+C，R=A+G，W=A+T , V=A+C+G，N=A+C+G+T <400> 77 ggagctcgay attgtgmtsa cracarwcttBc a <21〇> 78 <2ll> 46 <212> DNA <H3>小鼠種屬 <400> 78 tatagagctc aagcttggat ggtgggfaaga tggatacagt tggtgc <210> 79 <2H> 21 <212> DNA <213>小鼠種屬 <4〇〇> 79 21 atggagtcac agattcaggt c
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-29· 144153.doc

Claims (1)

  1. 201023863 七、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合，其包含專一性辨識CD38之抗體及至少阿 糖胞普（cytarabine)，其中該抗體能夠藉由細胞〉周亡、抗 體依賴性細胞介導之細胞毒性（ADCC)及補體依賴性細胞 . 毒性（CDC)殺死CD38+細胞。 , 2.如請求項丨之組合，其中該抗體係人類化抗體。 3. 如請求項2之組合，其中該抗體包含一或多個互補決定 區’該互補決定區具有選自由SEQ ID NO 1、2、3、4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13' 14、 15、 16、 17、 18 ' 19 、 20 ' 21 、 22 、 23 、 24 、 25 、 26 、 27 、 28 、 29 、 30、31、32、33、34、35及36組成之群之胺基酸序列。 4. 如請求項3之組合，其中該抗體包含至少一條重鏈及至 少一條輕鏈，其中該重鏈具有由SEQ ID NO: 66表示之胺 基酸序列且該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 13、14及 15表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈 φ 具有選自SEQ ID NO : 62及64之群之胺基酸序列，且該 輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 16、17及18表示之胺基 酸序列之連續互補決定區。 5. 如請求項3之組合，其中該抗體包含至少一條重鏈及至 < 少一條輕鏈’其中該重鏈具有由SEQ ID NO: 72表示之胺 基酸序列且該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 25、26及 27表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈 具有選自SEQ ID NO : 68及70之群之胺基酸序列，且該 輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 28、29及3 0表示之胺基 144153.doc 201023863 酸序列之連續互補決定區。 6. 一種專一性辨識CD38之抗體之用途，其用於製備如請求 項1之醫藥組合，用於製造治療癌症之醫藥。 7. 如請求項6之用途，其中該抗體係人類化抗體。 8·如請求項7之用途，其中該抗體包含一或多個互補決定 區’該互補決定區具有選自由SEq ID NO 1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18 、 19 、 20 、 21 、 22 、 23 、 24 、 25 、 26 、 27 、 28 、 29 、 30 ' 31、32、33、34、35及36組成之群之胺基酸序列。 9.如請求項8之用途，其中該抗體包含至少一條重鏈及至 少一條輕鏈，其中該重鏈具有由SEQ ID NO: 66表示之胺 基酸序列且該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 13、14及 1 5表示\胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈 具有選自SEQ ID NO : 62及64之群之胺基酸序列，且該 輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 16、17及18表示之胺基 酸序列之連續互補決定區。 10·如請求項8之用途，其中該抗體包含至少一條重鏈及至 少—條輕鏈，其中該重鏈具有由SEQ ID NO: 72表示之胺 基酸序列且該重鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 25、26及 27表示之胺基酸序列之連續互補決定區，且其中該輕鏈 具有選自SEQ ID NO : 68及70之群之胺基酸序列，且該 輕鏈包含3個具有由SEQ ID NO : 28、29及30表示之胺基 酸序列之連續互補決定區。 144153.doc 201023863 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）
    144153.doc
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