TW201020247A - Substituierte disulfonamide - Google Patents

Substituierte disulfonamide Download PDF

Info

Publication number
TW201020247A
TW201020247A TW098135034A TW98135034A TW201020247A TW 201020247 A TW201020247 A TW 201020247A TW 098135034 A TW098135034 A TW 098135034A TW 98135034 A TW98135034 A TW 98135034A TW 201020247 A TW201020247 A TW 201020247A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituted
atom
alkyl
Prior art date
Application number
TW098135034A
Other languages
English (en)
Inventor
Melanie Reich
Stefan Schunk
Ruth Jostock
Sabine Hees
Tieno Germann
Michael Franz-Martin Engels
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of TW201020247A publication Critical patent/TW201020247A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

201020247 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 lu 本發明係關於被取代之二磺醯胺，其等製備之方法，含該等 " 化合物之藥品及使用被取代之二磺醯胺作為藥品製備之用。 【先前技術】 不同於緩激肽2受體(B2R)為基本構成上之表現，於大多數之 組織中緩激肽1受體(B1R)係無表現或僅微弱地表現。然而，緩激 肽1受體之表現可於各種細胞上被謗發。例如，於發炎反應之過 φ 程中於神經細胞上，但也會於各種周園細胞上，諸如纖維母細胞、 内皮細胞、顆粒白血細胞、巨噬細胞及淋巴球細胞等發生迅速且 明顯謗發緩激肽1受體之現象。於發炎反應過程中，於相關細胞 上發生由緩激肽2受體轉切至以緩激肽1受體為主導。白介素 -l(IL-l)及組織壞死因子-a(TNFa)等細胞因子於此缓激肽1受體往 上游調節中涉入相當深之程度(Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847)。於經過特殊之配體活化後，表現緩激肽1受體之細胞 本身然後可分泌促進發炎細胞因子，諸如白介素-6 (IL-6)及白介素 -8 (IL-8) (Hayashi et al. Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458)。而此造 ® 成其他發炎細胞向内轉移，例如嗜中性顆粒白血細胞(Pesquero et al” PNAS 2000, 97, 8140-8145)。緩激肽1受體系統可經由該等機 制對疾病之延緩產生貢獻。而此已由大量之動物實驗所證實 (trbersichten in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 及 Pesquero et al” Biol. Chem. 2006. 387, 119-126)。於人體上 亦發現緩激肽1受體之表現有增加之現象，例如於罹患發炎性腸 病病患患部組織中之腸上皮細胞及巨嗤細胞上(Stadnicki et al.
Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366)或 於羅患多發性硬化症患者之T淋巴細胞上(pratet al.，Neurology. 201020247 1999; 53, 2087-2092) ’或發現於感染金黃色葡萄球菌時緩激肽 B2R-B1R 系統被活化之現象(Bengtson et al.，Blood 2006，108, 2055-2063)。感染金黃色葡萄球菌係為症狀諸如皮膚表面感染至敗 血性休克之原因。 以此所述之病生理關係為基礎，將緩激肽1受體(B1R)拮抗劑 使用於急性，尤其是慢性發炎疾病上，存在著龐大之治療潛力。 該等疾病包括呼吸道病症(支氣管性氣喘、過敏、慢性阻塞性肺病 (COPD)、囊狀纖維化症等）、發炎性腸道症(潰瘍性結腸炎、科恩 氏症(CD)等）、神經性病症（多發性硬化症、神經退化症等）、皮膚 發炎(異位性皮膚炎、牛皮癖、細菌性感染等)及黏膜發炎(貝西氏 症、盆腔炎、前列腺炎等）、風濕病(風濕性關節炎、骨關節炎等）、 敗血性休克及再灌注徵候群(於心肌梗塞、中風之後）。 緩激肽(受體）系統此外亦涉及調節血管之新生(有潛力作為癌 症病例及眼睛黃班點退化症之血管新生抑制劑），且剔除緩激肽1 受體基因之小鼠係受到保護’不受特別富含脂肪之飲食誘發肥胖 (Pesquero et al.，Biol. Chem. 2006, 387, 119-126)。因此，緩激肽 1 受體拮抗劑亦適用於治療肥胖。 緩激肽1受體拮抗劑尤其適用於治療疼痛，尤其是發炎性疼 痛及神經病變引起之疼痛（Calixto et al” Br. J. Pharmacol 2004, 1-16) ’本文中尤指治療糖尿病引起之神經病變(Gabra et ai.，Biol. Chem. 2006, 387，127-143)。此外，緩激肽1受體拮抗劑還適用於 治療偏頭痛。 然而發展緩激肽1受體調節劑時，存在如是之問題，即人類 和大鼠之緩激肽1受體差異如此懸殊，以致造成許多化合物，即 對人類之受體係良好之緩激肽1受體調節劑，卻對大鼠之受體之 親和性很差或元全操親和性。該現象使動物藥理學之研究相當地 201020247 困難’因為許多研究通常係於大鼠身上進行。但是，若於大鼠身 上無活性存在時’則於大鼠身上遂無法研究藥理作用或副作用。 該情形已經導致轉植人類缓激肽1受體基因之動物產生，其被作 、 為動物藥理學上研究之用（Hess et al” Biol. Chem 2006; 387(2):195_201)。然而’以基因轉移動物做研究要比以未改變基因 之動物作研究更昂貴。 於WO 2008/040492及WO 2008/046573二專利申請案中敘述 數種化合物，其等於體外試驗中呈現對於人體緩激肽1受體及對 於大鼠之緩激肽1受體同樣具拮抗作用。 於WO 2007/140383及WO 2007/101007二專利申請案中敍述 數種化合物，其等於體外試驗中對於獼猴之緩激肽1受體具拮抗 作用。然其未公開對於人體緩激肽1受體或大鼠緩激肽1受體之 活性實驗數據。 再者，還存在著對於全新緩激肽1受體調節劑之需要，其中 與大鼠受體及人類受體兩者結合之缓激肽1受體調節劑可提供特 別之優點。 【發明内容】 ® 本發明其中一項目的因此在於提供全新之化合物，其等特別 適合作為藥品中藥理之主成分化合物，尤其是在藥品中用於治療 至少部分係因為緩激肽1受體所造成之疾病或病症。 此項目的係由根據本發明之被取代之二磺醯胺所達成。 本發明之主題因此為具通式I之被取代之二磺醯胺
5 -4 (i) 201020247 其中 a代表0、1或2 ; b 代表 Ο、1、2、3 或 4 ;
所键社之雜芳香基或—經由—含1至3個碳原子之亞燒基 基或雜芳香基；其中芳香基與雜芳香基可分別與一 7·個環儿之環或雜雜合為—體，其中該環或雜 環係刀別4鮮或單—未飽和，但麟為料環，且其環元碳原 子之其中之：或數個碳原子可分別被—或數個由氟氯漠、換 等原子，二氟甲基(_CF3)、三氟甲氧基(_〇_CF3)及含】至6個碳原 子之烷基等所構成之組群中於彼此無關下選出之殘基所取代，且 其中該雜環可含有一或數個由氮原子、NR5〇、氧原子、硫原子、 硫氧基(S=0)或磺醯基(S(=〇)2)等構成之組群於彼此無關下所選出 之雜原子或雜原子團基； R2及R3之定義如下文⑴或(ii)中所述：
(i) R2表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子 之環烷基、芳香基或雜芳香基；或R2表示一經由一含1至6 個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個 碳原子之亞块基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基 或雜芳香基； R3表示氫、氟、氣、溴、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧基，、 羥基(OH)、含1至ό個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之 燒基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基’或 R3表示-經由-含1至6個碳原子之亞坡基、含2至6個破: 子之症烯基或含2至6贼原子之亞炔基雜結之含3至8 碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基， 6 201020247 或 .(11) R2及R3與r2及R3所鍵結之官能基-N-(CR4aR4b)a-CH-共同形成 ▲ :雜環，該環於其一或數個碳原子之環元上可被一或數個由 ，、氯、溴、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧基及毓基(·8η) 等所構成之組群中彼此無關下選出之殘基所取代及/或可與至 少一芳香基或雜芳香基熔合為一體，及/或其碳環元原子中之其 中二原子經由一含1至3個碳原子之亞烷基橋彼此相互銜接； 其中該雜環係為飽和或至少為單一未飽和，但並非為芳香環， φ 且為4-、5_、6-或7-元環，除與R2殘基所鍵結之氮雜原子外， 還可含有一或數個由氮原子、NR5G、氧原子、硫原子、硫氧基 或續酿基+構成之組群於彼此無關下所選出之雜原子或雜原 子團基，其中殘基R50代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、 R51-羰基(-C(=0)-R51)、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或 雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3 至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基；殘基代表含 1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基 或雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含 9 3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R、R4b、R5a、R5b彼此各自無關地代表氫、氟、氯、漠、蛾等原 子、二氟甲基、三氟甲氧基、幾基、鏡基、含1至6個碳原子之 燒氧基、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、 芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至6個碳原子之亞燒基 或含2至6個碳原子之亞缔基所鍵結之含3至8個碳原子之環炫 基'芳香基或雜芳香基； s代表〇或1 ; t代表0、1、2或3 ; 7 201020247 R8代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原子之 環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至6個碳原子之 亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； 0及1191>彼此各自無關地代表氫、氟、氣等原子、羥基、含1参 6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、含3至8個破原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至6個破原 子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳 香基； A代表氮原子或CH， A代表CH，其前提係當s代表1且t代表0時；及 A代表氮原子，其前提係當s與t分別代表〇時； 包含A在内之殘基R1Q及R11代表一螺旋狀或環狀依據通式II或 III其中之一者之官能基，
II III 其中 c、d、e、f、u及v彼此無關地各自代表0、1或2 ; R12、R13及R27彼此無關地各自代表〇至4個取代基，其等彼此無 關地各自由氟、氯、羥基、橋氧基(=0)、含1至6個碳原子之烷 基、含1至6個碳原子之燒氧基、含3至8個碳原子之環烷基、 芳香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之 含3至8個碳原子之環炫基、芳香基或雜芳香基等所選出； 及/或0至4個取代基r27中分別二取代基共同代表一含1至3個 碳原子亞烷基橋，故於通式(ΙΠ)中所示之環結構具有一以雙環銜接 201020247 之形式； ^ 及/或〇至4個取代基R13中二相鄰之取代基形成一經熔合之芳香 基或雜芳香基； 及/或0至4個取代基R27中二相鄰之取代基形成一經熔合之芳香 基或雜芳香基； X代表CR14aR14b、NR15或氧原子； Y代表CR16aR16b、NR17或氧原子； Y代表NR17，其前提係當X不代表NR!5時；及 其前提係當X及Y不同時代表氧原子時； ®其中 R 、R4b、R16a及R16b各自彼此無關地代表氫、氟、氯等原子、 羥基、含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、 含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至6 個碳原子之亞烷基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基 或雜芳香基； 及/或每一尺他及R14b可共同代表橋氧基，及/或每一尺168及R16b 可共同代表橋氧基； O Rl5及Rl7彼此各自無關地代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、 含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一 含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、 芳香基或雜芳香基； 通式II中之Z代表CR18aR18b、NR19或氧原子； 或 通式II中之Z，當X代表氧原子且f代表〇時，代表 (C(R124)-C(R125))，其中 R124及R125與R124及Ri25所鍵結之碳原子共同形成一經縮合之芳 9 201020247 香基或雜芳香基；或 通式11中之Z，當X代表氧原子且以戈表0時，代表=(N(CR126)),其中 該氮原子以單鍵方式與氧原子键結，且 R126代表氳原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷 基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至6個碳原子之亞燒基 所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； 通式III中之Z代表CR18aR18b、NR19、氧原子、硫原子、硫氧基或 磺醯基； 其中 R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷 基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基 所鍵結之含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基； 或R18aR表一依據通式(IV)之官能基； ；-f〇-HclJ6-Alkylen)--
(IV) 其中 i與j彼此各自無關地代表0或1 ; E代表氮原予或CH，E代表CH， 其前提係當i代表1且j代表0時； R34及R35彼此各自無關地代表氬原子、含1至6個碳原子之烷基、含 3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至 3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子 之環烷基； 或包含E在内之R34及R35形成一5元或6元之芳香基或雜芳香基； 或包含E在内之R34及R35形成一依據通式V之飽和雜環， 201020247 • (V) 其中 h及g彼此無關地代表0、1或2 ; G代表CR37aR37b、NR38、氧原子、硫原子、硫氧基或磺醯基，其前 提係當E代表CH時，G不代表CR37aR37b ; R代表0至4個取代基，其等彼此各自無關地由氟、氯、漠、琪等 ® 原子、護基、疏基、橋乳基、含1至6個碳原子之燒氧基、含1至6 個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基 及經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環 燒基、芳香基或雜芳香基等構成之組群中所選出； 及/或二相鄰之取代基R36共同代表一經熔合之芳香基或雜芳香基； 尺3751及尺371)彼此各自無關地代表氳、氟、氯、溴、碘等原子、羥基、 巯基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷氧基'含1至6個碳原子之烷 基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，或代表經由 Φ 一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、 芳香基或雜芳香基； R38代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原子之環燒 基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至3個碳原子之亞燒基 所键結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子 之環烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、含3至8個碳原子之環烷氧 基(0-(C3-8-Cycloalkyl))、含1至6個碳原子之烷氧基-含1至6個碳原 子之亞烷基(CwAlkylei^-O- C^Alkyl)、含3至8個碳原子之環烷氧 基-含1至6個碳原子之亞烷基(Cu-AlkyleiO-O- C3_8Cycloalkyl)、芳 11 201020247 香基或雜芳香基、芳香氧基或雜芳香氧基；或代表經由—含 個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、芳香氧基、雜芳香基或 香氧基； ~ 或R18bR表一依據通式(VI)之官能基， R39
(VI)
其中 k代表0或1 ; R39代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷 基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至3個碳原子之亞烷基 所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R40代表含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香 基或雜芳香基；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之 含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基；
或 R39及R4G與R39及R4G所鍵結之官能基N-C(=0)-共同形成一依據通式 (VII)之環結構， (/丫。 R42 (VII) 其中 I代表0、1或2 ; 12 201020247 且R41及R42與R41及R42所键結之碳原子共同形成一經溶合之芳奢基 或雜芳香基， R19代表氫原子或(P)z-R22 ’ ' 其中 z代表0或1 ; p代表羰基(c=o)、磺醯基或n(r24>羰基(c(=0)_n(r24))，於其中 官能基N(R24)-羰基之氮原子與尺22相連接；其中 R24代表氫原子、含1至6個碳原子之垸基、含3至8個碳原子之 環燒基或代表經由一含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結之芳香 β 基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基； R22代表含1至6個碳原子之烷基、芳香基或雜芳香基或代表經由 一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基或雜芳香基；或 R22代表一依據通式(VIII)之官能基，
(VIII) ❹其中 η代表0、1或2 ; m代表0、1或2 ; w代表0或1 ; M代表CH或氮原子； M代表CH，其前提係當] M代表CH，其前提係當: ^ 代表 CR44aR44b、NR45、 R43代表0至4個取代基， 其前提係當P代表N(R24)_羰基且 其則提係當z及w同時代表〇時 NR45、氧原子、 〜农以民）_羧基且w代表0時：且 及W同時代表〇時； ^原子、硫原子、硫氧基或磺醯基； 其等彼此各自無關地由氟、惫、 、氯、幾基、 13 201020247 橋氧基、含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、 含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基及經由一含1至6 個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至8個碳原子之環梭基、芳香基 或雜芳香基等構成之組群中所選出； 及/或0至4個殘基R43中之其中二相鄰之殘基共同代表一經熔合 之芳香基或雜芳香基； R44a及R44b彼此各自無關地代表氫、氟、氣、溴、碘等原子、羥基、 含1至6個破原子之燒基、含1至6個碳原子之燒氧基、含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基或經由一含1至6個碳原 子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳 香基； 或R44a&R44b可共同代表橋氧基； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基、芳香基或雜芳香基，或代表經由一含1至3個碳原子之 亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基； 其中上述含1至6個碳原子之烷基、含1至3個碳原子之亞烷基、 含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2 至6個碳原子之亞決基、含3至6個碳原子之環烷基、含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基等殘基可各自為未經取代 或被相同或相異之殘基取代一或數次；上述含1至6個碳原子之 烷基、含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、 含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基等殘基 可各自以分叉或未分叉之形式存在； 其形式可選擇為一單一鏡像異構物’或一單一非鏡像異構物，或 該消旋異構物’或鏡像異構物對’或非鏡像異構物對，鏡像異構 物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及每一情形中其形式為其等 201020247 之鹼類及/或生理上可被接受之鹽類。 上文所使用之通式(IV)中，於E與殘基R34及R35之間所示之鍵 •κ 結不是全部可被理解為單鍵，而是可為一芳香系統之部份；本發 " 明中「南素」該名詞較偏好代表殘基氟、氯、溴及碘，尤其較偏 好代表殘基氟及氯。 本發明中「含1至6個碳原子之烷基(Alkyl)」該名詞包括含1、 2、3、4、5或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為分 叉型或直鏈型（未分叉），且未被取代或可被相同或不同之殘基取代 一或數次，例如2、3、4或5次。該等烷基較偏好由甲基(Methyl)、 ® 乙基（Ethyl)、正丙基（n-Propyl)、異丙基（iso-Propyl)、正丁基 (n-Butyl)、異丁基(iso-Butyl)、二級-丁基(sec- Butyl)、三級-丁基 (tert-Butyl)、正戊基(n-Pentyl)、異戊基(iso_Pentyl)、新戊基 (neo-Pentyl)及己基(Hexyl)等構成之組群所選出《尤其受偏好之燒 基可由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁 基及三級-丁基等構成之組群所選出。 本發明中「含3至8個碳原子之環烷基(Cycloalkyl)」該名詞表 示含3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀飽和碳氫化合物，其可為 參 未被取代或被例如2、3、4或5個相同或不同之殘基於一或數個環 原子上取代一或數次。含3至8個碳原子之環烷基可較偏好由環丙 基(Cyclopropyl)、環丁基(Cyclobutyl)、環戊基(Cyclopentyl)、環己 基(Cyclohexyl)、環庚基(Cycloheptyl)及環辛基(Cyclooctyl)等構成 之組群所選出。 本發明中「芳香基」該名詞表示芳香烴之碳氫化合物，尤其 是苯基與萘基。該等芳香基亦可與其他飽和、（部分)不飽和或芳香 環系統產生縮合。每個芳香基皆可以未被取代，或被取代一或數 次’例如2、3、4或5次之形式存在。其中該芳香基上之取代基可 15 201020247 相同或不同’而且可於該芳香基上任意想要或可能之位置上。較 有利者是該芳香基係由苯基(Phenyl)、1 -萘基(1 -Naphthyl)及2-萘基 (2-Naphthyl)等構成之組群所選出，其等可分別各自為未被取代， 或被例如2、3、4或5個殘基取代一或數次。 * 本發明中「雜芳香基」該名詞係表示一含有5-、6-或7-個環元 之環狀芳香基，其含有至少1個，如果適當時2、3、4或5個雜原子， 其中該等雜原子可相同或不同，且該雜芳香基可為未被取代，或 被相同或不同之殘基取代一或數次，例如2、3、4或5次。而該等 取代基可被鍵結於該雜芳香基上任意想要或可能之位置上。該雜 環可為一雙環或多環之部分，尤其是一單環、雙環或三環系統之 θ 部份，其總共可超過7-元環，較偏好達到14-元環。較受偏好之雜 環原子係由氮、氧及硫等構成之組群所選出。而雜芳香基較偏好 由吡咯基(Pyrrolyl)、吲哚基(Indolyl)、呋喃基(Furyl，Furanyl)、苯 並呋喃基(Benzo- furanyl)、嗟吩基(Thienyl, Thiophenyl)、苯並噻吩 基(Benzothienyl)、苯並噻二唑基(Benzothiadiazolyl)、苯並噻唑基 (Benzothiazolyl)、苯並三唑基(Benzotriazolyl)、苯並二氧環戊基 (Benzodioxolanyl)、苯並二氧環己基(Benzodioxanyl)、苯並噁唑基 (Benzooxazolyl)、苯並噁二峻基(Benzooxadiazolyl)、咪唑並噻唑基 〇 (Imidazothiazolyl)、二苯並呋喃基(Dibenzofuranyl)、二苯並噻吩基 (Dibenzothienyl)、二氮雜萘基(Phthalazinyl)、°比咬基(Pyrazolyl)、 咪唑基(Imidazolyl)、噻唑基(Thiazolyl)、噁唑基(Oxazolyl)、噁二 吐基（Oxadiazolyl)、三吐（Triazol)、四峻（Tetrazol)、異鳴吐基 (Isoxazolyl)、°比淀基(Pyridinyl ’ Pyridyl)、缝嗪基(Pyridazinyl)、喃 啶基(Pyrimidinyl)、B比嗪基(Pyrazinyl)、吡喃基(Pyranyl)、吲唑基 (Indazolyl)、螺呤基（Purinyl)、氮茚基（Indolizinyl)、啥琳基 (Chinolinyl)、異啥琳基(Isochinolinyl)、啥吐琳基(Chinazolinyl)、 16 201020247 喹噁嘴基(Chinoxalinyl)、咔峻基(Carbazolyl)、吩嗪基(Phenazinyl)、 吩嗟嗪基(Phenothiazinyl)及嗔二岭基(Oxadiazolyl)等，尤其係由嘴 吩基、咐·淀基、喊淀基、嗟也基、三也基、咪峻基、嚼峻基、嚼 " 二唆基、喹峻琳基、喹琳基及異喹琳基等所構成之組群所選出， 其中與通式結構I之鍵結可經由該雜芳香基上任意想要或可能之環 原子產生。尤其偏好該雜芳香基可由嗟吩基(Thienyl)、咪也基 (Imidazolyl)、嘆吐基（Thiazolyl)、三峻基（Triazolyl)、咐* 唉基 (Pyridinyl)及响淀基(Pyrimidinyl)等構成之組群中所選出。 本發明中「含1至3個碳原子之亞烷基」或「含1至6個碳 參 原子之亞烷基」該名詞包括具有1、2或3或具有1、2、3、4、5 或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為分叉型或直 鏈型（未分叉），且可為未被取代或被相同或不同之殘基取代一或數 次，例如2、3、4或5次，且其將一相應之殘基連結至一主要通 式結構上。亞烷基可較偏好由亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、 甲基亞甲基(-CH(CH3)-)、亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)、甲基亞乙基 (-CH(CH3)-CH2-)、乙基亞甲基（-CH(CH2CH3)-)、亞丁基 (-CH2-(CH2)2-CH2-)、1-甲基亞丙基(-CH(CH3)-CH2-CH2_)、2-甲基 ❹ 亞丙基（_CH2-CH(CH3)-CH2-) 、1，2-二甲基亞乙基 (-CH(CH3)_CH(CH3)-)、乙基亞乙基(-CH(CH2CH3)-CH2-)、亞異丁 基(_C(CH3)2-CH2·)、丙基亞甲基(-CH(CH2CH2CH3)-)、1-甲基-1-乙 基亞甲基(-C(CH3)(CH2CH3)-)、亞戊基(-CH2-(CH2)3-CH2-)、1-甲基 亞丁基（-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-) 、2-甲基亞丁基 (-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-) 、 1,3-二甲基亞丙基 (-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-) 、 1,2-二甲基亞丙基 (-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-)、亞異戊基(-C(CH3)2-CH2-CH2-)、2,2-二甲基亞丙基（-CH2-C(CH3)2-CH2-)、1-乙基亞丙基 17 201020247 (-CH(CH2CH3)-CH2-CH2-) 、 2-乙基 亞丙基 (-(：112-(：11((：112(：113)-(：；«2-)、甲基亞異丁基(_(：(013)2-01((：113)-)、1-乙基-2-甲基亞乙基(-CH(CH2CH3)-CH(CH3)-)、1-甲基-1-乙基亞乙 基（-c(ch3)(ch2ch3)-ch2-) 、丙基 亞乙基 、 (-CH(CH2CH2CH3)-CH2_)、丙基亞乙基(-CH(CH2CH2CH3)-CH2-)、 丁基亞甲基（-CH(CH2CH2CH2CH3)-)、甲基丙基亞甲基 (_C(CH3)(CH2CH2CH3)·)、二乙基亞甲基(-C(CH2CH3)2-)及亞己基 (-CH2-(CH2)4-CH2-)等構成之組群所選出。尤其偏好者，此等亞燒 基可由亞甲基（-CH2·)、亞乙基（-CH2-CH2-)及亞丙基 (-CH2-CH2-CH2-)等構成之組群中所選出。 ❹ 本發明中「含1至6個碳原子之亞燒基或含1至6個碳原子之亞 烷氧基(-(OVi-Cw-Alkylen-gruppen)」該名詞除上述含1至6個碳原 子之亞烷基外’還包括如是之官能基’其中該等官能基經由一氧 原子與主要之結構相連接。 本發明中「含2至6個碳原子之亞埽基」該名詞包括具有2、3、 4、5或6個碳原子之非環狀後氫化合物殘基，其具有一元或數元， 例如2、3或4元之不飽和，且可為分叉型或直鏈型（未分叉），及未 被取代或被相同或不同之殘基取代一或數次，例如2、3、4或5次，〇 且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。本文中該等亞埽 基含有至少一c=c雙键。亞晞基可較偏好由亞乙烯基(_CH=CH_)、 亞丙缔基(-CH=CH-CH2·)、甲基亞乙缔基(_c(CH3)=CH·)、亞丁-l_ 缔基(-CH=CH-CH2_CH2·)、亞丁-2-烯基(-CH2_CH=CH-CH2-)、亞丁 -1,3-二缔基（-CH=CH-CH=CH-)、1-甲基亞丙婦基 〇C(CH3)=CH-CH2-)、2-甲基亞丙烯基(_ch=C(CH3)-CH2-)、1,2-二 甲基亞乙烯基（-C(CH3)=C(CH3)·)、乙基亞乙諦基 (C(CH2CH3)=CH-)、亞戊-1-烯基(_CH=CH_CH2-CH；rCH2-)、亞戊-2- 18 201020247 婦基（~CH2-CH=CH2-CH2-CH2-)、亞戊-1,2-二稀基 (-CH=CH=CH-CH2-CH2_)及亞戊-1,4-二缔基 ' (-ch=ch2-ch-ch=ch2-)等構成之組群所選出。 " 本發明中「含2至6個碳原子之亞块基」該名詞包括具有2、3、 4、5或6個碳原子之非環狀碳氫化合物殘基，其具有一元或數元， 例如2、3或4元之不飽和，且可為分叉型或直鏈型（未分叉），及未 被取代或被相同或不同之殘基取代一或數次，例如2、3、4或5次， 且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。於本文中，該等 亞炔基含有至少一 OC三鍵。亞炔基可較偏好由亞乙炔基 ❿（-C三C-)、亞丙決基(-C«H2，）、亞丁-1-块基(-C^C-CH2-CH2-)、 3-甲基亞丙炔基(-C=C-CH(CH3)-)、亞丁-2-炔基(-CH2-OC-CH2-)、 亞丁-1，3-二块基(-C三C-CSC-)、亞異戊块基(-C^C-CH(CH3)2-)、亞 戊-1-炔基（《-CH2-CH2-CH2-)、亞戊-2-炔基 (，CH2-C=C-CH2-CH2_)、亞戍-1,3-二块基(-C=C-CeC-CH2·)及亞戊 -1，4-二炔基(-OC-CH2-CC-)等構成之組群所選出。 本發明中「被一含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子 之亞燒基、含2至6個碳原子之亞締基，或含2至6個碳原子之亞块 φ 基所鍵結之芳香基或雜芳香基」該名詞意指該等含1至3個碳原子 之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基， 或含2至6個碳原子之亞炔基與芳香基或雜芳香基具有如上定義之 義涵，且該芳香基或雜芳香基係經由一含1至3個碳原子之亞烷 基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞稀基，或含2 至6個碳原子之亞炔基被键結至主要之通式結構上。可提及之範例 為苯甲基(Benzyl)、苯乙基(Phenethyl)及苯丙基(Phenylpropyl)等。 本發明中「經由一含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原 子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基，或含2至6個碳原子之亞 19 201020247 炔基所鍵結之含3至8個碳原子之環燒基及雜環燒*基」該名詞意指 該含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6 , 個破原子之亞烯基’或含2至6個碳原子之亞炔基、含3至8個碳原 子之環燒基與雜環娱•基具有如上定義之義涵’且該含3至8個碳原 子之環烷基與雜環烷基係經由一含1至3個碳原子之亞燒基、含1至 6個碳原子之亞烷基、含2至6個破原子之亞烯基，或含2至6個碳原 子之亞炔基被鍵結至主要之通式結構上。 關於「烷基」、「亞烷基」、「亞烯基」、「亞炔基」及「環 烷基」，於本發明中，「被取代」該名詞被理解為一氳原子被氟、@ 氣、溴、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基(CN)、胺基(NH2)、 被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(NH-CwAlkyl)、被一含 1至6個破原子之亞统醇基取代之胺基(NH-C^-Alkylen-OH)、含1 至6個碳原子之烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺 基(NKwAlkylh)、被兩個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺 基(NCCw-Alkylen-OHh)、硝基(N02)、醃基(SH)、含 1 至 6 個碳原 子之烷硫基(S-Cw-Alkyl)、含1至6個碳原子之烷基、苯甲硫基 (S-Benzyl)、含1至6個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、羥基、被 羥基取代之含1至6個碳原子之亞烷氧基（O-C^-Alkylen-OH)、 ❹ 橋氧基、苯甲氧基(Ο-Benzyl)、被含1至6個碳原子之燒基取代之 羰基(C^COCwAlkyl)、羧基(C02H)、被含1至6個碳原子之烷基 取代之瘦基(CC^-Cu-Alkyl)、苯基(Phenyl)、苯氧基(Phenoxy)、苯 甲基(Benzyl)、萘基(Naphthyl)、呋喃基(Furyl)、嗔吩基(Thienyl) 及吡啶基(Pyridinyl)等所取代，其中被取代數次之殘基被理解為該 等殘基於不同或相同之原子上被取代數次，例如二或三次，例如 於相同之碳原子上被取代三次，如範例三氟甲基(CF3)或2,2,2-三 氟乙基(CH2-CF；j) ’或於不同位置上被取代，例如1_氣_4_二氯丁_2_ 20 201020247 締基(CH(C1)-CH=CH-CHC12)。而取代數次可以相同或不同之取代 基完成，例如 1-羥基-4-二氯丁·2_烯基(CH(OH)-CH=CH-CHCl2)。 尤其’此處一或數個氫原子殘基應被理解為被氟、氯、胺基(nh2)、 ' 羥基、苯基、三氟甲氧基(〇-CF3)或含1至6個碳原子((^_6)之烷氧 基(O-CuAlkyl)所取代’尤其是被甲氧基(Methoxy)所取代。 關於「芳香基」及「雜芳香基」，本發明中「被取代」該名 詞被理解為於該相應之環系統上之一或數個氫原子被氟、氯、溴、 碘等原子、氰基、胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NH-C^-Alkyl)、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 ® (NH-Cw-Alkylen-OH)、被兩個含1至6個碳原子之燒基取代之胺基 (Nf^-Alkylh)、被兩個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (N(C丨_6-Alkylen-OH)2)、被一芳香基1取代之胺基(NH-Aryl1)、被兩 個芳香基1取代之胺基(ISKAryl%)、被一含1至6個碳原子之烷基及 一芳香基1取代之胺基(NKwAlky^Aryl1)、吡咯啉基(Pyrrolinyl)、 0底嗪基（Piperazinyl)、嗎琳基（Moi*pholinyl)、氮雜環丁基 (Azetidinyl)、娘淀基(Piperidinyl)、嘆吐基(Thiazolinyl)、氣雜環 庚基(Azepanyl)、二氮雜環庚基(Diazepanyl)、氮雜環丁基-含1至3 ❿ 個碳原子之亞燒基((Ci_3-Alkylen)-Azetidinyl)、β比咯嚇基-含1至3個 碳原子之亞娱•基((Cw-Alkylei^-Pyrrolinyl)、派淀基含1至3個破原 子之亞燒基((C1-3-Alkylen)-Piperidiny 1)、嗎琳基-含1至3個竣原子之 亞燒基((Ci-3-Alkylen)-Morpholinyl)、派嗓基-含1至3個碳原子之亞 燒基((C1-3-Alky len)-Piperaziny 1)、嘆峻琳基-含1至3個碳原子之亞燒 基((C^-AlkyleiO-Thiazolinyl)、氮雜環庚基-含1至3個碳原子之亞 燒基((Cu-Alkyler^-Azepanyl)、二氮雜環庚基-含1至3個碳原子之 亞燒•基((Ci.3-Alkylen)-Diazepanyl)、硝基、巯基、含1至6個碳原子 之烷硫基（S-C^-Alkyl)、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基 21 201020247 (O-CwAlkyl)、被羥基取代含1至6個碳原子之烷氧基 (O-CwAlkyl-OH)、含1至6個碳原子烷基之羰基 (CH^Cw-Alkyl：)、含1至6個碳原子之烷基磺醯胺基 (NHSC^C^-Alkyl)、含1至6個碳原子烷基之醯胺基 (NHCOCw-Alkyl)、羧基(C02H)、苯磺醯基甲基(CH2S〇2-Phenyl)、 含1至6個碳原子烷基之羧酸酯基(CCVCwAlkyl)、三氟甲氧基 (OCF3)、三氟甲基、亞甲二氧基（-0-CH2-0-)、亞乙二氧基 (_0-CH2-CH2-0-)、亞異丁氧基(-0-C(CH3)2-CH2-)、未被取代含 1 至 6個碳原子之燒基、β比哈燒基(Pyrrolidinyl)、咪也基(Imidazolyl)、 苯甲氧基(Benzyloxy)、苯氧基、苯基(Phenyl)、萘基(Naphthyl)、 吡啶基(Pyridinyl)、被芳香基1取代含1至3個碳原子之亞烷基 (-Cu-Alkylen-Aryl1)、苯甲基(Benzyl)、嚷吩基(Thienyl)、吱喃基 (Furyl)取代一或數次，例如2、3、4或5次，其中芳香基1代表苯基 (Phenyl)、售峻基(Thiazolyl)、嗔吩基(Thienyl)或"比症基(Pyridinyl)， 於一或數個不同原子上，其中上述之取代基，除非另有說明，可 被上述取代基選擇性地輪流取代。而芳香基及雜芳香基之數次取 代可以相同或不同之取代基完成。芳香基及雜芳香基較受偏好之 取代基可由含1至3個碳原子之烷氧基(-O-C^-Alkyl)、未被取代含1 ❹ 至6個碳原子之烷基、氟、氯、溴、碘等原子、氳基(CN)、三氟甲 基、三氟甲氧基、幾基、競基（SH)、氮雜環丁基-亞甲基 (-CH2-Azetidinyl)、吡咯烷基-亞甲基〇CH2-Pyrro-lidinyl)、哌啶基_ 亞甲基(-CHz-Piperidinyl)、哌嗪基-亞甲基(-CH^Piperazinyl)、嗎啉 基-亞甲基(-CH^Morpholinyl)、苯基、萘基、售吐基、嗟吩基及啦 淀基等構成之組群所選出，尤其係由氟、氯、氰基(CN)、三氟甲 基、甲基(Ο%)、甲氧基(OCH3)、三氟甲氧基及氮雜環丁基-亞甲基 (-CH2-Azetidinyl)等構成之組群所選出。 22 201020247 被使用於描述根據本發明化合物之化學結構式中，符號「Ra\」 亦被使用於描述一或數種取代之模式，其中該官能基不同於在表 示與某一特定原子之鍵結，並非與該化學結構式内某一特定原子 鍵結(Ra於本文中代表一取代基R，其具有一由變數「a」所示之編 號）〇 此係例如依據上文中所示通式瓜之官能基「\」所做之說 明：R之定義陳述R27可代表0至4個取代基。因此，R27可以不存在， 或於殘基R27定義巾所紋之取代基可取代通之部份結構
之内其中1、2、3或4個與碳原子鍵結之氫原子，其中每—取代基 可被彼此無關地選出，因此村具有τ、同之義涵且可取代一或 數個碳肝讀子麟錢軒。如·r27之定義中所做之 取代基亦可共同代表—含1至3做肝之亞燒基橋 芳香基或雜芳香基(又稱為經縮合之芳香基或雜芳香
ίϊϊ i Γ合之衫基轉料基），因麟式财之 具有下又範例中所示之義涵，其中π T
取代基，且第二例中變數u代表1 : 每-不同碳原子上之二
23 201020247 本發明中使用於通式中之符號 ~ϊ一 係表示一相應之殘基被連結至個別主要之通式結構上。 專業人士理解被用於定義不同取代基之相同殘基皆彼此各自 · 無關。 本發明中「生理學上可被接受之鹽類」該名詞較偏好被理解 為根據本發明之化合物與生理學上，尤其是被使用於人類及/或哺 乳動物上可被接受之無機酸或有機酸所形成之鹽類。適用之酸類 範例為風氣酸(鹽酸 ’ SalzsSure)、氮溴酸(BromwasserstoffsSure)、 凡酸（SchwefelsSure)、甲燒確酸（MethansulfonsSure)、甲酸 (Ameisensaure)、乙酸(醋酸，Essigsaure)、草酸(OxalsSure)、丁二 酸(BemsteinsSure)、酒石酸(WeinsSure)、杏仁酸(MandelsSure)、反 丁締一酸（FumarsSure)、順丁 烯二酸（MaleinsSure)、乳酸 (MilchsSure)、檸檬酸(ZitronensSure)、^*^^(Glutaminsaure)、l，l-二氧-1，2-二氫 1λ6-苯並[ί/]異噻唑-3-酮 (l，l-Dioxo-l，2-dihydrolX6-benzo[c(]isothiazol-3-on)(葡萄糖二酸 (SaccharinsSure))、單甲基癸二酸(Monomethylsebacinsaure)、5-氧-脯風酸(5-Oxo-prolin)、己燒-1-確酸(Hexan-1-sulfonsaure)、於驗酸 © (NicotinsSure)、2_，3-或 4-胺基苯甲酸(2-，3-(^614-八111丨11〇561^〇6-sSure)、2,4,6-三甲基苯甲酸(2,4,6-Trimethylbenzoesaure)、-硫辛 酸（〇： -Liponsaure)、乙酿甘氨酸（Acetylglycin)、馬尿酸 (Hippursaure)、磷酸（Phosphorsaure)及 / 或天冬氨酸 (AsparaginsSure)。其中又以氫氯酸之鹽類(氫氯酸鹽)及擰檬酸之鹽 類(擰檬酸鹽)特別受到偏好。 於根據本發明之化合物中，R1較偏好代表苯基(Phenyl)、萘基 (Naphthyl)、苯並二氫η比喃基(chromanyl)、°引°朵基(Indolyl)、苯並 24 201020247 吱喃基（Benzofuranyl)、苯並嘆吩基（Benzothiophenyl， Benzothienyl)、苯並噁唑基（Benzooxazolyl)、苯並噁二唑基 (Benzooxadiazolyl)、吡咯基(Pyrr〇lyl)、呋喃基(Furanyl)、噻吩基 ’ （Thienyl)、°比咬基（Pyridinyl)、缝嗓基（Pyridazinyl)、喻淀基 (Pyrimidinyl)、吡嗪基（Pyrazinyl)、咪咬並噻唑基 (Imidazothiazolyl)、咔唑基（Carbazolyl)、二苯並呋喃基 (Dibenzofuranyl)、二苯並噻吩基（Dibenzothiophenyl， Dibenzothienyl)、喧嚇·基(Chinolinyl)、異喧琳基(Isochinolinyl);或 代表經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基或萘基；特別 偏好代表苯基、萘基、苯並二氫吡喃基、苯並噻吩基、喹啉基、 異喹啉基、噻吩基或代表經由一含1至3個碳原子之亞烷基所键結 之苯基；十分特別偏好代表苯基、萘基、苯並二氫吼喃基、苯並 噻吩基或代表經由一含1或2個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基；其 中上述之芳香基或雜芳香基分別各自為未被取代或被相同或不同 之取代基取代一或數次，其中該等取代基主要由含1至3個碳原子 之烷氧基(-O-Cu-Alkyl)、含1至6個碳原子之烷基、氟、氣、溴、 二氟甲基、三氟甲氧基、經基、苯基、苯氧基、萘基、售嗤基、 參 噻吩基及吡啶基等構成之組群中於彼此無關下所選出，且其中上 述之亞烷基分別各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一 或數次，其中該等取代基彼此無關地尤其由含1至3個碳原子之烷 氧基、含1至4個碳原子之烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲 氧基、幾基、苯基、苯氧基、萘基、呋喃基、噻吩基及β比啶基等 構成之組群中所選出。 殘基R1尤其可代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基為未被取 代或被由甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及氯等構成 之組群所選出相同或不同之取代基取代一或數次，例如2、3、4或 25 201020247 5次。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中’殘基R1係由4-甲氧 基-2,3,6-三甲苯基、4-甲氧基-2,6-二甲苯基、4-甲氧基_2,3,5-三甲 · 苯基、2,4,6-三甲苯基、2-氯-6-甲苯基、2,4,6-三氯苯基、1,3-二氯 · -5-三氟甲苯基、2_氯-6-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯-4-甲氧基苯基、 2_甲基萘基、2-氯萘基、2-氟萘基、2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、4-氣_2,5-一甲苯基、2-氣-6-甲苯基、2,3-二氣苯基、3,4-一乳苯基、 2,4-二氯苯基、2,4,5_三氣苯基、2,4,6_三氯苯基、2-(三氟甲基)笨 基、3-(三氟甲基)苯基、4_(三氟甲基)苯基、卜蔡基及2-萘基等構成 之組群所選出。 ® 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，殘基R1係由4-甲氧 基-2,3,6-三甲苯基、4-曱氧基_2,6_二甲苯基、2,4,6-三甲苯基、2,6-一乳_4-(二親1甲基）苯基、2_氯_6_甲苯基、2,4,6-三氣苯基、2,4,5_ 三氯苯基、4-氟-2,6·二甲苯基、2,6-二氯-4-甲氧基苯基、2,6-二氯 苯基、2,6_二氯甲苯基、6-甲氧基-2-萘基、2-甲基-1-萘基、2-氯-1-萘基、2-氟-1-萘基、2_氯_4_(三氟甲氧基)苯基、4_氯_2,5_二甲 苯基、2_氯苯甲基、3-氯苯甲基、4-氯苯甲基、2,3-二氣苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2_(三氟甲基)苯基、3_(三氟甲基)苯基、◎ 4_(三氟甲基)苯基、4·甲基_丨_萘基、^氯-丨·萘基、4_氣萘基、4_ 氟萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-萘基、2-萘基、苯並噻吩基、2,2-二苯基乙基及2’2-二甲基苯並二氳吡喃_6_基等構成之組群所選出。 殘基Rl尤其可代表4-甲氧基-2,6-二甲苯基或2-氯-6-甲苯基。
於根據本發明依據通式I化合物同樣受偏好之實施例中，下列 所示部份結構Ac I 26 201020247
Ac I 係表示一依據通式Ac I.a之官能基
Acl.a.， 其中
a代表0、1或2 ; ax代表0、1、2或3 ; ay代表0、1或2 ; q代表0或1 ; 其前提是a+ax+ay+q22，尤其是2、3、4或5 ; 乳原子、硫原子、硫氧基或磺醯基， Q代表亞甲基(CH2)、NR5G、 其中 殘基R2°°代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟 :基(_cf3)及三氟μ基⑷CF3)等構成之_情㈣，尤代表其 ;或兩個殘基r2°°共同形成-經熔合之芳香基 或雜芳香基，尤其是一苯並基。 抑类倘肝讀躲難受此種情料，職基r2°°亦π =:4=合之芳香基，尤其是苯並基。於某些實施例中? 代表0個取代基，亦即表示不存在。 部Κ構Ael尤其代表τ列其中之—所列舉之官能基： 27 201020247
其中 殘基R2GG代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氯、三氟 甲基及三氟甲氧基等構成之組群中所選出，尤其代表氟原子或三 氟甲基；及/或兩個相鄰之殘基R2G()共同形成一經熔合之芳香基或 雜芳香基，尤其是一苯並基； 28 201020247 殘基R21°，表G至4個取代基，其等彼此無關地由含i至3個碳 ,f子之燒氧基、含1至6個碳原子之燒基、氟、氯漠、破三 •氟甲基、三氟甲氧基、絲、絲、苯基、萘基、咬喃基、嗟吩 •基及财基等構成之組群中所選出，尤其是由甲基甲氧基、三 甲基、三氟甲氧基、氟、氯及溴等構成之崎中所選出，殘基 R50代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、R5i_羰基、含3至8 個碳原子之觀基、芳香基、雜芳香基或經由—含丨至3個碳原 子<亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳 Φ 香基，及 殘基R代表含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原子之環燒 基、芳香基、雜芳香基或經由一含丨至3個碳原子之亞烷基所鍵 結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基。 於根據本發明化合物之某些實施例中，r2〇Q及/或R2i〇代表〇 個取代基，亦即表示不存在。 於一根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，R2主要代表 氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環垸基、 芳香基、雜芳香基或經由一含丨至3個碳原子之亞烷基所鍵結之 © 含3至6個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，其中每一官能 基皆為未被取代或被相同或不同之殘基取代一或數次。R2尤其可 代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 二級·丁基、三級-丁基或環丙基，其中每一官能基皆為未被取代或 被由氟、氣、羥基、甲氧基及三氟甲氧基等所選出之相同或不同 之殘基取代一或數次；或R2代表苯基或吼啶基，其等為未被取代 或被由含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、 氟、氣、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基及巯基，尤其是 由甲基、甲乳基、氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基等構成之組群 29 201020247 所選出之相同或不同之殘基取代一或數次，其中苯基或吡啶基可 被一含1至3個碳原子之亞烷基所銜接。 於一根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，R3主要代表 氫、氟、氣等原子、三氟甲基、羥基、含1至6個碳原子之烷氧 基、含1至6個碳原子之烷基、芳香基，或代表一經由一含丨至3 個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基，其中每一官能基皆為未被取 代或被相同或不同之殘基取代一或數次。R3尤其可代表氫原子、 氟原子、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級_ 丁基、環丙基、甲氧基或乙氧基，其中每一官能基皆為未被取代 或被由氟、氯、羥基、甲氧基及三氟甲氧基等所選出之相同或不 同之殘基取代一或數次。或R3代表苯基或苯甲基，其中該芳香化 合物分別為未被取代或被由含1至6個碳原子之烷基、含1至6 個碳原予之烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、 羥基及巯基，尤其是由甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基或三氟 T氧基等構成之組群所選出之相同或不同之殘基取代一或數次。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 其中…^^、…、心及/或^^等彼此各自無關地代表氮、 氣、氯等原子、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基或含1至6個碳原 子之燒氧基，較偏好代表氫或氟原子，尤其代表氫原子。 根據本發明之化合物中，下列部份結構
尤其代表一亞甲基(―CH2_)、亞乙基(一(CH2)2_)、亞丙基(―(CH2)3_) 或亞丁基(-(CH2)4-)。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 中汉主要代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基；尤其代表甲 201020247 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級-丁基、三級-丁基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,2,2-三氟乙基(-CH2CF3)、 苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、或經由一含1至3個碳原子之 亞烷基所鍵結之環丙基、環丁基、環戊基、環己基，其中每一官 能基各自為未被取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次。 R8尤其可代表氫原子、甲基、乙基、異丙基或環丙基。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 其中R9a及厌％彼此各自無關地代表氬、氟等原子、甲基、乙基、 異丙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、苯基、苯甲基、苯乙基或 經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之環烷基或三氟甲基， 其中每一官能基各自為未被取代，或被相同或不同之取代基取代 一或數次。R9a&R9b尤其代表氫原子。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 其中上述通式(II)呈現下列部份結構(Ila)
(Ila)。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 其中上述通式(III)呈現下列部份結構(ma)或(Illb)其中之一：
(Ilia) (Illb) ο 31 201020247 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 其中該依據上文所示通式(Ila)部份結構呈現下列部份結構(IIb):
其中於該等根據本發明化合物某些實施例中，R8代表氫原子或含 1至6個碳原子之烷基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同 或不同之殘基取代一或數次，且R9a及R9b各自代表氫原子。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之化合物， 其中該依據上文所示通式(ma)及(IIIb)之部份結構呈現下列部份 結構(IIIc)、（ind)或(me):
『等根據本發明化合物某些實施例中，s及t分別代表〇。 艮據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， ^ (Hie)。 32 201020247 其中該等依據上文所示之通式(IIIaWIIIb)之部份結構呈現上文 •所示之部份結構(瓜0或_)之其中一者，且取代基R27之其中兩 個共同表不一含1至3個碳原子之亞烷基橋，因此使部份結構(IIIc) 或(Illd)中所不之環結構呈現一以雙環橋接之形式。於該等化合物 之某些實施例中’ s及t分別等於〇。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 其中該等依據上文所示通式(IIIa)及(ΠΙ的之部份結構呈現上文所 示部份結構(IIIc)或(IIle)其中之一，s代表1且t代表丨、2或3。 該等根據本發明化合物之某些實施例中，R8代表氳原子、含1至 6個碳原子之烷基或含3至6個碳原子之環烷基，其中每一官能基 各自為未被取代或被取代一或數次。 根據本發明化合物其他受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中該依據上文所示之通式(IIb)之部份結構呈現下列之部份結 構(lie):
(He)， 其中於該等化合物之某些實施例中，s及t分別代表0。 於根據本發明化合物其他受偏好之實施例中，該等於上文中 所示依據通式(IIIc)及(Hid)之部份結構呈現下列部份結構(IIIf)或 (Illg)其中之一， 33 201020247
(IIIf)， （nig) ’ 其27中該等化合物之某些實施例中，R27代表氫原子，及/或取代基 R27之其中兩個形成一經熔合之芳香基或雜芳香基，尤其是形成一 苯並基。 再者’根據本發明化合物較受偏好之實施例係為如是之化合 物’其中該等於上文中所示部份結構(nic)或(nid)代表下列殘基A 至Η其中之一，
(F)， ⑹或 （Η)。 專業人士理解殘基所選擇之結構圖示皆包含該等殘基 各種可能之立體異構物。 根據本，明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物’其中胃等文中所示部份結構师)或(nie)代表一依據下列 通式(Illh)或(Illi)其中之—官能基， 34 201020247
(Illh)， (ΠΠ) > 及R9a及R9b分別代表氫原子。該等化合物之某些實施例中，u及 v彼此各自無關地代表〇或1。尤其是u及v兩者代表1。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物，其中於上文中所示之部份結構(lie)中，殘基1^16«及R!6b分別 代表風原子或共同形成橋氧基；R13代表氫原子、芳香基或雜芳香 基，及/或取代基R13之其中二共同形成橋氧基；及/或二相鄰之取 代基R13共同形成一經溶合之芳香基或雜芳香基，尤其是形成一苯 並基’其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基 取代一或數次。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物’其中於上文中所示依據通式(nif)或(Illg)之部份結構中， R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原子之 ❹ 環烷基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (-Nt^C^-Alkyl))、被二含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (-N(CN6-Alkyl)2)、苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基、咪 唑基或三唑基’其中每一官能基各自為未被取代或被取代一或數 次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原 子之亞燒氧基(-(〇)0-1-C1 -6-Alkylengruppe)所键結之苯基、比症 基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或三唑基’其中每一官能 基各自為未被取代或被取代一或數次；或 尺183代表一依據通式Vila之殘基 35 201020247 Αγλ
(〇)广(CuAlkylen)】-Ε G (Vila) 其中 i 代表0或1 ; j 代表0或1; h代表0或1 ;
E代表氮原子或CH; E代表CH，前提是當i代表1及j代表0 ’ G 代表 CR37aR37b 或 NR38 ; 其中R37a& R37b彼此無關地代表氫、氟等原子或含1至6個破原 子之烷基；
R38代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之 環燒基或°比淀基’尤其代表吼淀_4_基(Pyridin-4-yl);及 R18b代表氫原子、經基、含1至6個碳原子之燒基、苯基、β比啶基、 噻吩基、噻唑基、嘧啶基、咪唑基或三唑基，其中每一官能基备 自為未被取代或被取代一或數次；或代表經由一含1至6個破原 子之亞烷基所键結之苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、 咪峻基或三峻基、苯氧基(〇_Phenyl)或β比咬氧基(〇-Pyridyl)，其中 每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數 次；或代表經由含1至6個碳原子之亞娱*基之酿胺基 (CuAlkylen-NI^CsO))所橋接之苯基、"比啶基或噻吩基，其中每 一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數 次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原子之 環燒基；或代表經由(CK))。^所鍵結之含1至6個碳原子之燒基、 苯基、11比咬基、嘆吩基、嗟吨基、三岐基、喊淀基或咪峻基’其 36 201020247 中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或 數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、 β比啶基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、三唑基或咪吐基，其中每一 官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； 或R19代表依據通式(Villa)之殘基
(Villa)
其中 w代表0或1 ; η代表0或1 ; m代表〇或1 ; Μ代表CH或氮原子；Μ代表CH，前提是係w代表〇; L 代表 CR44aR44b4NR45; 其中R44a&R44b彼此無關地代表氫、氟等原子或含1至6個碳原 子之燒基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取 〇 代基取代一或數次； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之 燒基或°比啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同 之取代基取代一或數次。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物’其中該等於上文中所示之部份結構(IIIc)或(IIW)代表下列殘 基A至Η之其中一者，
(Α)， ⑼， （〇， （D)， ⑹; 37 201020247
(F) ； (G)或 （H)及其中 R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 * 環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基1 (NCC^-Alkylh)、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NI^CK-Alkyl))、氮雜環丁基（Azetidinyl)、β比洛燒基 (Pyrrolidinyl)、旅淀基(Piperidinyl)、4-(含1至6個碳原子之燒基)-派°秦基(‘(CuAlkyO-Piperazin-yl)、苯基或B比淀基’其中每一官月色 基各自為未被取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或 ® 代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞 烷氧基(-(〇)〇-l-Cl-6-Alkylengruppe)所鍵結之被兩個含1至6個破 原子之烷基取代之胺基(NiCwAlkylh)、被一含1至6個碳原子之 烷基取代之胺基(NI^Cw-Alkyl))、氮雜環丁烷基(Azetidinyl)、**比 略燒基(Pyrrolidinyl)、娘淀基(Piperidinyl)、4-(含1至6個破原子 之烷基)-派嗪基(MCwAlkyO-Piperazin-yl)、苯基、咪唑基、三攻 基或吡啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之 取代基取代一或數次； © R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基或β比症基’ 其中每一官能基各自為未被取代，或被相同或不同之取代基取代 一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之苯 基或吼啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之 取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至ό個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，其 中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或 數次；代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經由一羰基所鍵 38 201020247 結之苯基、°比啶基、嗟吩基、咪岭基、噻吐基或三唑基，其中每 一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數 次。 * 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物’其中於該等上文中所示依據通式(Illh)或(Illi)之部份結構中， R18a代表氳原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (ISKC^-Alkylh)、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NH(Ci_6-Alkyl))、氮雜環丁基（Azetidinyl)、*»比洛燒基 ® (Pyrrolidinyl)、哌啶基(Piperidinyl)、4-(含 1 至 6 個碳原子之烷基)-0辰嗓基(4-(Ci_6Alkyl)-Piper-azinyl)、苯基或β比淀基，其中每一官能 基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代 表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞烷 氧基(-(〇)〇-l-Cl-6-Alkylengruppe)所鍵結之被兩個含1至6個碳原 子之烷基取代之胺基O^C^Alkylh)、被一含1至6個碳原子之烷 基取代之胺基(NHfwAlkyl))、氮雜環丁基(Azetidinyl)、吡咯烷 基(Pyrrolidinyl)、〇辰淀基(Piperidinyl)、4-(含1至ό個破原子之燒 ❹ 基)-旅嗪基(4-((!!1_6八11^1)~?丨口6瓜2丨1171)、苯基、咪峻基、三咬基或°比 啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基 取代一或數次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基或吡啶基， 其中每一官能基各自為未被取代，或被相同或不同之取代基取代 一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之苯 基或吡啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之 取代基取代一或數次； R19代表氳原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 39 201020247 環烷基、苯基、吼啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，其 中每一 έ能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或 數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經由一羰基所 键結之苯基或吼啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同 或不同之取代基取代一或數次。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之 物，其中該等於上文巾所示依據通式IIe之部份結構 。 份結構SP其中之一： 王見下列邵 R13 卜 N^X^N_R19
N-R19 - 「 R13
SP1 5 SP2 R13
Z19如
SP3 .R19 R13
X
N —R19 R13 SP4，
R 13 SP5， R13 SP7 , R13 SP 8 R13 n-r19 十nC>Cn-r194n: SP9， R183、/、N 、R1肋 SP 10， SP 11 , SP6 ； R13
Rlea 、Rl8b R18a
--N R18b R18a
R13 SP 13， 、R1肋
Ri8a R1肋十N R13 R13
Rl8a R1〇b
SP 12 R13 -N
Rl8a /n R18b SP 17
SP 14 R13 R13乂 ’ f<X><R18a SP 16
Rl8b v v 、p18b SP 18， SP 19 , 40 201020247
O
R15 O 0、 R19
R19
SP 25 十N N J R13
R126 SP 27 SP26
R16a
❷ 其中 13 R代表氫原子或苯基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同 或不同之取代基取代一或數次；及/或取代基Rn之其中兩個共同 形成橋氧基； 及/或二相鄰之取代基R13共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香 基，尤其是形成一苯並基，其中每一官能基各自為未被取代或被 相同或不同之取代基取代一或數次。 R15代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個破原 201020247 子之環烷基、苯基、吨啶基，其中每一官能基各自為未被取代， 或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6 P· 個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基或吡啶基，其中每一官能基各自 為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次。 ‘ R16代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、苯基或吡啶基， 其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一 或數次； R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 ^ (N(Ci-6-Alkyl)2)、被一含1至6個碳原子之燒基取代之胺基 (NH(Ci_6-Alkyl))、氮雜環丁基（Azetidinyl)、"比格燒基 (Pyrrolidinyl)、旅淀基(Piperidinyl)、4-(含1至6個碳原子之坑基)-派嗪基(4-((!；1-6八11^1)~?丨06從2^171)、苯基或°比咬基，其中每一官能 基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代 表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞烷 氧基(-(〇)〇-l-Cl-6-Alkylengruppe)所鍵結之被兩個含1至6個碳原 子之烷基取代之胺基(Nf^-Alkylh)、被一含1至6個碳原子之烷 基取代之胺基(NH^Cu-Alkyl))、氣雜環丁基(Azetidinyl)、β比洛炫· Ο 基(Pyrrolidinyl)、派咬基(Piperidinyl)、4-(含1至6個碳原子之燒 基)-旅嗪基(‘(CKAlkyU-Piperazinyl)、苯基、咪吨基、三嗅基或0比 啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基 取代一或數次； R18b代表氳原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基或吡啶基， 其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一 或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基 或0比啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取 42 201020247 代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環燒基、苯基、°比淀基、嗟吩基、咪吐基、嗟峻基或三吐基’其 1 中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或 數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經由一羰基所 鍵結之苯基或°比啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同 或不同之取代基取代一或數次。 R120代表氫、氟、氯等原子、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、含 1至6個碳原子之烷基、三氟甲基、苯基，其中每一官能基各自為 • 未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R126代表氳原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之 環烷基、苯基或吡啶基；或代表經由一含1至3個碳原子之亞坡 基所键結之含3至6個碳原子之環烷基、苯基或β比喊基’其中每 一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數 次。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物，其中於上文中所示之通式I中，下列所不之部份結構(Β)
R8 R11 (Β) 係選自於下列部份結構Β.Ι.至Β· 47.其中之一
(Β-1.) (Β.2.) (Β.3.) 43 201020247
(B.10.)
、A
N
o R190 (B.8.)
(B.ll.)
NX
N
ΝΉΓμ3 ο Λ (Β·9·)
(B.13.)
(B.16.) (B.14.)
(Β.15.)
ο
(B.19.) (Β·17·)
(Β.18.)
(Β.20.) (Β.21.) 44 201020247
(B.22.)
(B.25.)
N s R38 (B.23.)
(B.24.)
K> R1 (B.29.)
R35 (B.30.)
(B.31.)
(B.34.) (B.32.)
(B.36.) 45 201020247
(B.40.) (B.41.) (B.42.) N-
-N
N- (B.43.) 或 (B.44.)
-i-N
(B.45.)
-N N
N
(B.46.) NQr° (B.47) M3 其中 h等於0或1 ; g等於0或1 ; 46 201020247 m等於0或1 ; η等於Ο或1 ; ' ο等於Ο、卜2或3 ; * r等於1、2或3，尤其是1或2 ; s等於0或1 ; t等於0、卜2或3，尤其是〇、1或2 ’前提是當s代表〇，t亦代 表0 ; Μ1、M2及M3可彼此各自無關地代表氮原子或CH，於其中變數 Μ1、M2及M3中之其中一變數代表氮原子，且其他二者分別代表 • CH； 殘基R8代表氳原子、含1至6個碳原子之燒基，尤其代表甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級-丁基、 含3至6個碳原子之環燒基，尤其是環丙基，其中每一官能基各 自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次。 殘基R19係由氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其是甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級_丁基、 含3至6個碳原子之環烷基，尤其是環丙基等所選出，其中每一官 〇 能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次。 殘基R34及R35較偏好彼此各自無關地代表甲基或乙基，或與 R34及R35所鍵結之氮原子共同形成氮雜環丁基(Azetidinyl)、°比洛 娱•基(Pyrrolidinyl)、派淀基(Piperidinyl)、4-(含1至6個碳原子之 燒基)-B底嗪基(MCwAlkyO-Piperazinyl)，其中每一官能基各自為未 被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次。 殘基R38代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6 個碳原子之環烷基或吡啶基； 殘基R39係由氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其是甲基、6 201020247 基、正丙基、異丙基、正丁基、二級_丁基、異丁基及三級_丁基、 含3至6個碳原子之環烷基，尤其是環丙基等所選出，其中每一 官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； 及 殘基R代表虱原子、含1至ό個碳原子之燒基、含3至6個碳原 子之環烷基或比啶基； 殘基R19G代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氯等原子、 三氟甲氧基、三氟甲基或氰基所選出。 根據本發明具有上述部份結構B.I.至B.46.之化合物之某些實 施例中，R8、R9a、R9b、R19及R39彼此各自無關地代表氫原子或甲 基。 上文所示之部份結構 B.5.、B.6_、B.7.、B.8.、B.13.、B.14.、 B.19.、B.20.、B.21·、B.24.、Β·25.及 B.26.中，〇 主要代表 〇 或 i ; 於部份結構B.27.及Β·28.中，〇主要代表1或2 ; 上文所示之部份結構中，R19。，如果其與一苯基鍵結時，主要代表 由氟原子、二氟甲基及氰基之等構成之组群中所選出之取代 基’且其主要與該苯環之第三或第四個位置形成鍵結。 根據本發明化合物之其他實施例係為如是之實施例，其由下 列所示之通式C1至C13呈現： C1 48 201020247
49 201020247
50 201020247
C12 R12
其中 a代表Ο、1或2， al代表Ο、1或2，
Α1代表亞甲基(CH2)、氧原子或NR5G A2代表亞甲基(CH2)、氧原子或NR5G 51 201020247 b代表1、2、3或4 及所有其他於上文中與根據本發明之化合物及其等受偏好實施例 相關之殘基、變數及指數皆具有所述之義涵。 於根據本發明之化合物較受偏好之實施例中，該等化合物係 為依據上文所示之通式C1至C13之化合物，於其中，若存於每一 通式中時， a代表0、1或2， al代表0、1或2， A1代表亞甲基、氧原子或nr5〇 A2代表亞甲基、氧原子4NR5〇 b代表1、2、3或4 c、d、e及f彼此各自無關地代表〇或i s代表1， t代表1、2或3， U及V彼此各自無關地代表〇或1 ; 殘基R代表束基或萘基’其中該苯基或萘基為未被取代，或被由 甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯及溴中所選出之 相同或不同之殘基取代一或數次，例如2、3、4或5次； 殘基R8代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、二級-丁基、三級_丁基、環丙基、環丁基、苯基、苯甲基、 苯乙基、苯丙基’或代表經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵 結之環丙基’其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之 取代基取代一或數次； 殘基R12不存在或代表丨、2、3或4個由氟原子或甲基所選出之殘 基； 殘基R及R各自彼此無關地表示不存在，或代 201020247 個由氟原子或甲基所選出之殘基’或代表一經熔合’未經取代或 被相同或不同之取代基取代一或數次之苯並基； ‘ 殘基R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳 * 原子之環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (IsKC^Alkylh)、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NH(Ci.6-Alkyl)) ' 氮雜環丁基（Azetidinyl)、吡咯烷基 (Pyrrolidinyl)、旅淀基(Piperidinyl)、4-(含1至6個碳原子之垸基)-0辰嗪基(4-(〇1-6八11<^1)~?丨卩6服111->4)、苯基或'1比淀基’其中每一官能 基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代 ® 表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞烷 氧基(-(O)0-l-Cl-6-Alkylengruppe)所鍵結之被兩個含1至6個碳原 子之烷基取代之胺基(Nfw-Alkyl^)、被一含1至6個碳原子之烷 基取代之胺基(NIKC^-Alkyl))、氮雜環丁基(Azetidinyl)、吡咯烷 基(Pyrrolidinyl)、旅淀基(Piperidinyl)、4-(含1至6個碳原子之燒 基)-略嗓基(4-((1!1_6人11^1)~?丨06以2丨1171)、苯基、咪吐基、三也基或〇比 啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被取代一或數次； 殘基R18b代表氫原子、幾基、含1至6個碳原子之垸基、苯基、 φ 他啶基、噻吩基或噻唑基，其中每一官能基各自為未被取代或被 取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結 之苯基、吡啶基、苯氧基(〇_Phenyl)、吡啶氧基(〇_Pyridyl)、嘍吩 基或噻唑基’其中每一官能基各自為未被取代或被取代一或數 次；或代表經由含1至6個碳原子之亞烷基醯胺基 (Cw-Alkylen-NI^OO)所橋接之苯基、吼啶基或噻吩基，其中每， 官能基各自為未被取代或被取代一或數次； 殘基R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基、哌啶基；或代表經由(〇=〇)〇“所鍵結之含1至6個碳原子之 53 201020247 燒基、苯基、《比淀基、嘆吩基、嘆咬基、三吐基、喊咬基戈味唉 基，其中每一官能基各自為未被取代或被取代一或數次； 或代表經由一含1至6個破原子之亞燒基所鍵結之苯基、n比淀基 噻吩基、噻唑基、嘧啶基、三唑基或咪唑基，其中每一官能基各 自為未被取代或被取代一1或數次。 R2G<)代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氯、三氟 基及三氟甲氧基等所選出；r2⑽尤其代表氟原子或三氟甲基'既及/ 或二相鄰殘基R2GG共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香基， 是一苯並基。 、 於根據本發明依據通式C1至C13之化合物其他受偏好之實施 例中’滿足下列組合之條件，亦即 a代表〇，A1代表亞甲基，al代表〇及a2代表亞甲基， a代表〇，A1代表亞甲基，al代表1及a2代表亞甲基， a代表1 ’A1代表亞甲基，al代表〇及a2代表亞甲基， a代表1，A1代表亞甲基，al代表〇及a2代表氧原子， a代表〇，A:代表亞甲基，al代表2及a2代表亞甲基， ◎ 代表1，A1代表亞甲基，al代表！及a2代表亞甲基或 代表2，A1代表亞甲基，al代表〇及a2代表亞甲基。 發明另一受偏好之實施例中，根據本發明被取代之化合物可由 選出，其包括： (办1-(3_(1-(萘基磺醯基)吡咯烷_2基）丙基磺醯基)_4十比 嚏-4-基)哌嗪氫氯酸鹽 ^(2-(1-(均三甲苯基磺醯基）n比咯烷_3_基）乙基磺醯 ^4-(2-(吡咯烷·1_基）乙^呢淀 Ά(1-(苯並[b]噻吩-3-基磺酿基）0比咯燒_3_基）乙基磺醯 吡咯烷-1-基）乙；^味淀 54 201020247 4 (S)-1 -(3 -(1 -(均三甲苯基磺醯基）氮雜環丁 -2-基）丙基磺醯 基)-4-(2-(吼咯烷-1-基）乙基)哌啶氫氯酸鹽 5 1-(1·甲基旅咬-4-基)-4-(4-(1-(秦-1-基績酿基)ϋ比洛娱》-2-基)丁 基續龜基)旅嗪二氫氯酸鹽 6 1-(4-(1-(均三甲苯基磺醯基）吡咯烷-2-基）丁基磺醯 基)-4-(2十比咯烷-1-基）乙基)哌啶 7 1-(4-(1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基)》比咯烷-2-基）丁基磺 醯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 8 1-(4-(1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基)吡咯烷-2-基）丁基磺 酿基)-4-(2_(。比洛燒_1_基）乙基)旅淀 9 1-(4-(1-(2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯磺醯基户比咯烷-2-基）丁基 績酿基)-4-(1-甲基旅淀-4-基)派嗓 10 1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基)-3-(3-(4-(2七比咯烷-1-基）乙 基)哌啶-1-基磺醯基）丙基)哌啶氫氯酸鹽 11 1-(均三甲苯基磺醯基)-3-(3-(4-(2-(»比咯烷-1-基）乙基)哌啶-1- 基磺醯基）丙基)哌啶氫氯酸鹽 12 1-(均三甲苯基磺醯基)-4-(3-(4-(2-(吡咯烷-1-基）乙基)哌啶-1-基續酿基）丙基)派咬 13 1-(3-(1-(均三甲苯基磺醯基)哌啶-4-基）丙基磺醯基)-4-(1-甲 基11底症-4-基)旅嗪 14 1-(2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺醯基)-4-(2-(4-(2十比咯烷-1-基） 乙基)哌啶-1-基磺醯基）乙基)哌啶 55 201020247 15 2-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基)-4-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基）乙 基)哌啶-1-基磺醯基）乙基)異噁唑烷 16 1-(2-(1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基户比咯烷-3-基）乙基磺 醯基)-4-(2-("比咯烷-1-基）乙基)哌啶氫氯酸鹽 17 1-(2-(1-(2,3-二氯苯磺醯基）吼咯烷-3-基）乙基磺醯 基)-4-(2-(«比咯烷-1-基）乙基)哌啶氫氯酸鹽 18 4·(2_(σ比洛燒-1_基）乙基)_1-(2-(1_(2,4,5_二乳苯續龜基）σ比略 烷-3-基）乙基磺醯基)哌啶氫氯酸鹽 19 1-(2-(1-(4-氣-2,5-二甲苯磺醯基）"比咯烷-3-基）乙基磺醯 基)-4-(2-(吼咯烷-1-基）乙基)哌啶 20 1-(2-(1-(均三甲苯基磺醯基)吼咯烷-3-基）乙基磺醯基)-4-("比 淀-4-基)旅唤氫氯酸鹽 21 1-(2-(1-(2,3-二氯苯磺醯基）吼咯烷-3-基）乙基磺醯基)-4-("比 淀-4-基户底唤氫氯酸鹽 22 1-(2-(1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基）》比咯烷-3-基）乙基磺 醯基)-4-(Β比淀-4-基)旅嗓 23 1-(2-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）吼咯烷-3-基）乙基磺醯 基)-4-(«比啶-4-基)哌嗪 24 1-(2-(1-(3, 4-二氣苯磺醯基)吼咯烷-3-基）乙基磺醯基)-4十比 啶-4-基)哌嗪氫氯酸鹽 25 1-(2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基户比咯烷-3-基）乙基磺醯 基)-4-(2-(«比咯烷-1-基）乙基)哌啶氫氯酸鹽 201020247 26 1 -(3-(1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丙基磺醯 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 27 (S)-l-(3-(l-(2-氯-6-甲苯磺醯基）吼咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 28 (S)-1 -(1 -甲基哌啶-4-基)-4-(3-( 1 -(2,4,6-三氯苯磺醯基）吼咯 烷-2-基）丙基磺醯基)哌嗪 29 (S)-l-(3-(l-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）咐•咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-4-( 1 -甲基哌啶-4-基)哌嗪 30 (S)_l-(1 _甲基旅咬-4·基)-4-(3-(1 -(秦_1 -基績酿基）吼洛； 基)丙基績酿基)旅唤 31 (S)-l-(3-(l-(2,4-二氯苯磺醯基）《比咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 32 (S)-l-(3-(l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）吼咯烷-2-基）丙基 磺醯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 33 (S)-l-(3-(l-(2,2-二苯乙基續醯基）吼略燒-2-基）丙基續醯 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 34 (R)-l-(3-(l-(4-甲乳基_2,6_二甲苯確酿基）σ比洛挺-2-基）丙基 磺醯基)_4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 35 (S)-l-(l-甲基哌啶-4-基)-4-(3-(1-(3-(三氟甲基）苯磺醯基）"比 咯烷-2-基)丙基磺醯基)哌嗪 36 4-(l-(3-((2R，4S)-4-氟-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基 > 比咯烷 -2·基）丙基磺醯基)哌啶-4-基氧基户比啶 57 201020247 37 1-(1-甲基旅淀-4-基)-4-((1-(3-(三氟甲基）苯績醯基）旅淀-2-基）甲基磺醯基)哌嗪 38 1-(2-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）乙基磺醯 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪二氫氯酸鹽 39 1_(4_甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基)-3-(2-(4-(2中比咯烷-1-基）乙 基)哌啶-1-基磺醯基）乙基)哌啶氫氯酸鹽 40 (S)-2-(4-(3-(l-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基V比咯烷-2-基） 丙基績酿基)旅嗓-1-基)嗟吐 41 (R)-l-(3-(l-(均三曱苯基磺醯基）"比咯烷-2·基）丙基磺醯 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪二氫氯酸鹽 42 1-(4-(1-(均三甲苯基磺醯基户比咯烷-2-基）丁基磺醯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪二氫氯酸鹽 43 3-((4-(2-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）《比咯烷-3-基）乙基磺醯 基)哌嗪-1-基）曱基)苯甲腈氫氣酸鹽 44 1-(3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)吲哚啉-2-基）丙基磺醯 基)_4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇 45 1·(4_甲乳基_2,6-二甲苯項'驗基)-2_(3_(9-(0比淀_4-基)-3,9_ —^鼠 雜螺旋[5·5]十一烷-3-基磺醯基）丙基)吲哚啉 46 (S)-4-(l-(3-(l-(2-氯-6-甲苯磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基磺醯基） 0辰淀-4-基氧基)》比症 47 (S)-4-(l-(3-(l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）"比咯烷-2-基）丙 基績酸基)旅淀-4-基氧基)β比淀 201020247 48 (S)-4-(l-(3-(l-(42-(三氟甲基）苯磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基磺 酿基)11辰咬-4-基氧基)β比咬 49 (S)-4-(l -(3-(1 -(秦-2_基橫疏基）11比洛燒-2_基）丙基績酸基）旅 淀-4-基氧基比淀 50 (S)-4-(l _(3·(1 -(秦_1·基績酿基）°比洛院-2_基）丙基續酿基）旅 淀-4-基氧基)ΰ比淀 51 (S)-4-(l-(3-(l-(2,4-二氯苯磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基磺醯基） 哌啶-4-基氧基)吡啶 52 (S)-4-(l -(3-(1 -(2,3-二鼠苯續酿基)°比略燒_2·基）丙基確酿基） 派啶-4-基氧基)吼症 53 (S)-4-(l-(3-(l-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基)》比咯烷-2-基）丙基磺 酿基)派淀-4-基氧基)°比淀 54 (lR,3R,5S)-8-(3-((S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)吼咯烷 -2-基）丙基磺醯基)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 燒 55 (lR,3R，5S)-8-(3-((S)-l-(2-氯-6-甲苯磺醯基）吡咯烷-2-基）丙 基磺醯基)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 56 (lR，3R，5S)-3十比啶-4-基氧基)-8-(3-((S)-l-(2-(三氟甲基)苯磺 醯基)°比咯烷-2-基）丙基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 57 (lR，3R,5S)-8-(3-((S)-l-(萘-2-基磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基磺 醯基)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 58 (lR，3R，5S)-8-(3-((S)-l-(萘-1-基磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基磺 醯基)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 59 201020247 59 (1艮3艮58)-8-(3-((8)-1-(2,4-二氯苯磺醯基)《比咯烷-2-基）丙基 磺醯基)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 60 (1尺，3艮58)-8-(3-((8)-1-(2,3-二氯苯磺醯基)°比咯烷-2-基）丙基 磺醯基)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 61 (lR，3R，5S)-8-(3-((S)-l-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）吡咯烷-2-基）丙基磺醯基)-3-(«比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 62 3-(3-((S)-l-(2-氣-6-甲苯磺醯基）》比咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-9-(«比啶-4-基氧基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷 63 9-(3,3-二氟氤雜環丁-1-基)-3-(3-((8)-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)吡咯烷-2-基）丙基磺醯基）-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷 64 3-(3-((S)-l -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基户比咯烷-2-基）丙基 磺醯基)-9-(»比啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 65 3-(3-((S)-l-(2-氯-6-甲苯磺醯基）吨咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-9-("比啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 66 3-(3-((S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）°比咯烷-2-基）丙基 磺醯基)-9-(«比啶-4-基氧基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷氫氯酸鹽 67 3-(3-((S)-l-(萘-1-基磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基磺醯基)-9十比 啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷氫氯酸鹽 68 3十比啶_4_基)-9-(3-((S)-l-(2-(三氟甲基）苯磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基磺醯基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷氫氯酸鹽 69 (S)-4-(l-(3-(l-(2,2-二甲基苯並二氫吼喃-6-基磺醯基)"比咯烷 -2-基）丙基績酿基)旅淀-4-基乳基户比淀 201020247 70 (S)-4-(l-(3-(l-(3-氯苯甲基磺醯基)"比咯烷-2-基）丙基磺醯基） 0底淀-4-基氧基)D比症 71 (S)_4-(l-(3-(1 _(2·氯-4·(二鼠甲基）苯績硫基）ϋ比哈燒-2-基）丙 基橫酿基)派淀-4-基氧基户比淀 72 (S)-4-(l-(3-(l-(2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺醯基户比咯烷-2-基） 丙基績酿基)旅咬-4-基氧基)**比淀 73 (S)-4-( 1 -(3 -(1 -(4-氟-2,6-二甲苯磺醯基)吡咯烷-2-基）丙基磺 醯基)哌啶-4-基氧基)吡啶 74 3-(3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)"比咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-9-(吼啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 75 3-(3 -((S)-1 -(4-甲基萘-1-基磺醯基）吼咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-9-(«比啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 76 3-(3-((S)-l-(5-乳秦-1-基績酸基）11比洛燒-2-基）丙基確酿 基)·9·(吼啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 77 3-(3-((S)-l-(4-甲氧基萘-1-基磺醯基)》比咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-9十比啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 78 3_(3_((S)_1_(4·氟秦-1-基績酿基）°比咯燒-2-基）丙基續酿 基)-9十比啶_4_基)_3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 79 3_(3-((S)-l-(4·亂秦-1-基續酿基）ϋ比哈娱* -2-基）丙基績酿 基)-9十比啶_4_基)_3,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷 61 201020247 『3s 5S)-，1:(3_((S) ^4_甲氧基认二甲苯績酿基户比洛 :雙環二^氡雜環丁 _3舟3_(岭4·基氧基A氮 (1R3s’5S)-H1办((s)i(2氯_6甲苯軸基)姆燒_2基) 丙績酿基)氮雜環丁 3 4基氧基氮雜 [3.2.1]辛燒 V ^ ((⑻1 (4甲氧基乂&二甲苯確酿基)β比哈燒I基）丙基 橫醯基)-7-(0比咬_4-|、^ --—壬燒_ 風*6甲苯績驢基）0比洛燒-2-基）丙基確酿 84 85 旋[4.4]壬烷 2*(3 (⑻1 (4-甲氧基、2,5二甲苯續酿基”比哈坡_2_基)丙基 %酿基)-7-(°比淀_4-其、、 --氮雜螺旋[4.4]壬烷 (*) 2 (3 (1 (4甲氧基_2,6_二甲苯績緣基)吼格燒_2_基）丙基 lL ㈣崩4.5]癸烷 3 (MM2-氯-6-甲笨續酶基>辰淀_2_基)丙基祕基)仲比咬 [5.5]十-烷 3-(3-(1 -(4_甲氧基_2,心二甲苯磺醯基）哌啶_2_基）丙基磺醯 基)_9-(吼咬-3·基)_w吡咯燒小基）乙氧基)_3_氮雜螺旋 [5.5] Ί—燒 其形式可選擇為一單一鏡像異構物，或一單一非鏡像異構物，或 該消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡像異構 物對或非鏡像異構物對之混合物，及於每一情形中其形式為其等 之驗類及/或生理上可被接受之鹽類，尤其是氫氯酸鹽。 62 201020247 上述所使用根據本發明化合物個別實施例之編號於下列本發 明之說明，尤其是於範例說明中保留維持不變。 依據本發明其中一方面，根據本發明之諸化合物較偏好對人 • 類之緩激肽1受體或大鼠之緩激肽1受體具有拮抗作用。本發明一 較偏好之實施例中，根據本發明之諸化合物對人類之緩激肽〗受體 及大鼠之緩激肽1受體皆具有拮抗作用。 本發明一較受偏好之實施例中，根據本發明之化合物於螢光 成像讀板儀之研究中當濃度於1〇μΜ下顯示出對人類之緩激肽1受 ©體及/或大鼠之緩激肽1受體具有至少15%、25%、50%、70%、80% 或90%之抑制作用。十分特別受偏好之化合物，其等當濃度κ1〇μΜ 下顯示出對人類之緩激肽1受體及對大鼠之緩激肽丨受體具有至少 70%，尤其至少為80%，特別偏好至少為9〇%之抑制作用。 物質之促效或插抗作用可於人類及大鼠之緩激狀1受體上藉 由異位表現細胞株(CHO Κ1細胞)及藉助於對鈣離子(Ca2+)敏感之 染劑(Fluo-4)於螢光成像讀板儀中被定量。活化百分比之數據 係依據加入Lys-Des-Arg9-緩激肽(〇.5 nM)或Des-Arg9-緩激肽（i⑻ nM)後所產生之鈣離子訊號。加入促效劑之後，拮抗劑造成鈣離子 ❹流入細胞量被抑制。以抑制百分比(％)表示，其係與所能達到最大 之抑制相比較。 根據本發明之物質偏好作用於例如與各種疾病有關之緩激肽 1受體上，因此該等物質適合作為藥品中醫藥之主成分。 本發明之另-主題因此為藥品，其含有至少一種根據本發明 之化合物，及選擇性地含有適用之添加劑及/或辅助性物質及/或選 擇性地含有其他之主成分。 / 根據本發明之藥品，除含有至少一種根據本發明之化合物以 外，還選擇性地含有適用之添加劑及/或辅助性物質，亦即載體物 63 201020247
質、填充劑、溶劑、稀釋劑、色素及/或黏合劑’且可以液體藥品 劑型給藥’其等之形式為注射液、滴劑或汁液，或以半固體藥品 劑型給藥，其等之形式為顆粒、錠劑、藥丸、貼布、膠囊、藥膠 布/嘴塗藥膠布或氣膠。辅助性物質之選擇及其等使用量須視該藥 品給藥之方式是否為口服、經口、非口服、靜脈内、腹膜内、皮 内、肌内、鼻腔用、口腔用、直腸用或外用，例如用於皮膚、黏 膜或眼睛，而定。錠劑、糖衣錠、膠囊、顆粒、滴劑、汁液及糖 漿等劑型之處方皆適用於口服給藥，且溶液、懸浮液、可容易再 調製之乾燥處方及喷劑則皆適用於非口服、外用及吸入等方式之 給藥。於貯積劑型、溶解劑型或可選擇性加入促$穿透皮膚藥劑 之藥膠布_中，根據本發明被取代之二伽胺皆為經皮給藥適 用之處方。可用於Π服或經皮方式之處相型可以延緩釋出根據 ^發明被取代之二橫_，據本發明被取代之二伽胺亦可被 非Π服之長期貯積劑型，例如植體或植人之料。原則上 、他為專業人士所知之主成分衬添加人根據本發明之藥品 中。
及广分用量係隨著病人之體重給藥方式、適應症 =症=厫重度而有所不同。傳統上之给藥係以0_5至50毫克/ Α於2=0^^5毫f公斤之至少—根據本發明之化合物。 之4=二有根據本發明被取代 消旋異 莫耳數或等 構物，或是 莫耳數之混合物存在。 q構物不等 緩激肽1受體尤其與疼痛有關。根 ，可被用於製備—料治療疼痛之藥品尤 内臟引起之疼痛、由神經病丨奋、、. 、疋心陡疼蹋、由 雨㈣起或慢性疼痛或由發炎引 64 201020247 起之疼痛 因此’本發明之另-主題係使用至少—根據本發明被取代之 二_胺麟發-祕治雜狀藥品，尤其是急性疼痛、由 内臟引起之疼痛、由神經病變引起之疼痛或慢性疼痛。本發明之 -特定實施·使用至少-根據本發類取代之二伽胺用 備一治療因發炎引起疼痛之藥品。 本發明之主财是使用至少—根據本發賴取代之二績酿胺 用於治療疼痛’尤其是急性疼痛、㈣·起之疼痛、由神經病 變引起之疼痛或慢性疼痛或由發炎引起之疼痛。 、 本發明之另-主題係使用—根據本發明被取代之二續酿胺於 製備-藥品用於治絲尿病、呼吸道疾病，例如支氣管性氣喘、 過敏症、慢雌塞性肺病(CQPD)或囊狀纖維化症；發紐腸道病 症，例如潰瘍性結腸炎或科恩氏症(CD);神經性病症，例如多發 性硬化症或神經退化症等；皮膚發炎，例如異位性皮膚炎、牛皮 癖或細菌性感染；風濕病，例如風濕關節炎或骨_炎；敗血 性休克，再灌注徵候群’例如於心肌梗塞或中風之後；肥胖；及 ❹ =為:血管新生抑制劑。本發明之主題亦使用至少一根據本發明 被取代之一磺醯胺治療任意一種上述之適應症。 取代於此^下’上述其中使用之一可受偏好’如果一所使用被 Si:，係以純質之非鏡像異構物及/或鏡像異構物，以消 =數鏡像異構物及/或鏡像異構物不等莫耳數 本發明之另—主題係一方法，其經由給 :據本發明被取代之二續酿胺，或一根明 ί是疼痛於上述其中一非人類之哺‘ —_痛、由_引起之疼痛、由神經病料起之疼痛或慢 65 201020247 性疼痛或由發炎引起之疼痛，之適應症。 本發明之另外一項主題係一方法，用於合成根據本發明被取 代之二磺醯胺’如同於下列說明及範例中所做之說明。 【實施方式】 本發明之另外一主題係一方法，其用於合成根據本發明被取 代之二續醯胺，尤其如同於下列說明及範例中所做之說明。 合成根據本發明化合物之通則性方法： 縮窝 AIBN = N，N-偶氮二異丁腈 DBU= 1，8-二氮雜雙環(5.4.0)十一碳_7_烯 DEAD=偶氮二甲酸二乙酯 DIAD=偶氮二甲酸二異丙酯 DIBAL-H=二異丁基氳化鋁 DIPEA = N，N-N，N二異丙基乙胺 EPHP = N_乙基哌啶-次磷酸鹽 eq=當量 h =小時 LAH=氫化鋰鋁 LHMDS=六甲基二硅基胺基鋰 MEK =甲乙_ min =分鐘
Ms =甲磺醯基 NMP = N-甲基吡咯烷酮
Oxone® = 2x過一硫酸氫鉀複合鹽.硫酸氫鉀.硫酸鉀 PFP=五氟苯酚 TMSC1=三甲基氯矽烷 201020247 保護基(PG)係為一適用之氮原子保護基，尤其是三級-丁氧基羰 基(Boc)、苯甲基氧基羰基(Cbz)、9-芴甲氧基羰基(Fmoc)、苯甲基 (Bn)或對•甲氧基苯甲基(PMB)。 保護基可依據常用，專業人士所知之文獻方法被引入或被移 除，如下列文獻中所述：
Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Georg Thieme
Verlag，2005 (ISBN 3-13-135603-0);或 Peter G. M. Wuts, Theodora ❹
W. Greene, Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience，2007(ISBN-13:978-0_471-69754- 1)。 非鏡像異構物及/或鏡像異構物之分離同樣可依照常用專業人 士所知方法進行，例如經由再結晶、色層分析法或尤其是高效能 液相色層分析(HPLC-Chromatographie)或使用一可選擇性之不對 稱酸或驗之結晶反應’接著利用不對稱之高效能液相色層分析法 分離該鹽類(Fogassy et al” Optical resolution methods, Org· Biomol. Chem 2006, 4, 3011-3030)。 專業人士明白’有些情形係可選擇變更反應步驟之先後順序。 所使用之胺基醇化合物’具有通式(A)及之化合物，係可購 買取得’或是其合成方法可由文獻得知。無法購買取得之通式(A) 及(F)之胺基醇化合物可依據文獻上所知之合成方法利用相對應之 羧酸酯或羧酸及使用金屬氫化物，例如氫化鋰鋁 (Lithiumaluminiumhydrid)、二 異丁基 氮化鋁 (Diisobutylaluminiumhydrid)、乙硼烷(Diboran)或甲硼烷(Boran)錯 合物等作為還原劑下加以合成。而所使用之胺建構單元(rrNH)， 則可購買取得’或可依據專業人士習知之方法加以製備而得。 67 201020247 方法1
(A)
R4b R5 气 R5b OPFP
(C) ❹ R4bR5^ R5b R、
R (I) 上文所述通式(A)至⑹及⑴中，bl代表〇、】或2，及殘基nrr 代表官能基-(NR8)s-(CR9aR9b VAR%11。 ❹ 於方法1中，具通式(A)之化合物於—適當鹼，例如於咪唑 (Imidazol)、吡啶（Pyridin)或 4-(二甲胺基）吡淀 (4-(Dimethylamino)pyridin)之存在下，亦可選擇於三苯基磷 (Triphenylphosphin)(或其與聚合物結合或經氟化之相應衍生物)之 存在下，與碘(Iod)、碘化麵(Natriumiodid)或碘化鉀(Kaliumiodid) 進行碘化反應於至少一適當之溶劑中，例如於乙醚(Diethylether)、 乙腈(Acetonitril)、甲苯(Toluol)、苯(Benzol)或《比咬中，及反應溫 度較偏好從-20°C至回流溫度下，結果形成具通式(B)之化合物。或 者可將具通式(A)之化合物經由兩階段依序轉變成具通式(B)之化 合物，於其中首先將醇化合物(A)於一適當之溶劑中，例如於二氣 甲燒(Dichlormethan)、四氫吱喃(Tetrahydrofuran)、丙_(八〇61〇11)、 68 201020247 N，N-二甲基甲酿胺(N，N-Dimethylformamid)4β比咬中，亦可選擇性 地在一適當之鹼，例如4·(二甲胺基）吡啶 * (4-(Dimethylamino)pyridin)、吡啶、Ν，Ν-Ν，Ν二異丙基乙胺(DIPEA) * 或三乙胺(Triethylamin)之存在下，此外還可選擇於一四燒基銨鹽 (Tetraalkylammonium Salzes)，例如四正丁基溴化銨 (Tetra-n-butylammoniumbromid)之存在下，與一適當反應試劑或反 應混合物，例如四溴化碳(Tetrabromkohlenstoff)/三苯基磷，甲績酿 氣 （Methansulfonylchlorid) 或對-甲 苯橫驢氯 (p-Toluolsulfonylchlorid)等，反應溫度較偏好由-20°C至回流溫度 ® 下，轉變成一適當之離去基。此產物接著於一適當溶劑中，其較 偏好由丙_、甲乙酮(Methylethylketon)或N，N-二甲基甲醯胺等構 成之組群中所選出’並於一適當之含碘鹽類，例如碘化鈉或碘化 鉀之存在下’此外還可選擇於一四烷基銨鹽，例如四正丁基碘化 銨(Tetra-n-butylammoniumiodid)之存在下，反應溫度較偏好從 -20°C至200°C下，於一微波爐中轉變成具通式(B)之化合物。 接著將具通式（B)之化合物與乙烯磺酸五氟苯酷 (Pentafluorphenyl-vinylsulfonat)進行一分子間自由基加成反應，其 φ 係於一鏈載體(Chain Carriers)之存在下，其較偏好由三·正_丁基氫 化錫（Tri-n-butylzinnhydrid)、三三甲基曱矽烷基矽烷 (Tristrimethylsilylsilan)或N-乙基哌啶·次磷酸鹽(EPHP)等構成之組 群中所選出，並於一適當之自由基啟動劑，例如三乙基硼 (Triethylboran)(加上空氣）或偶氮二異丁腈(AIBN)(加熱）之存在 下’此外還可選擇於一適當還原劑，例如硼氫化鋼 (Natriumborhydrid)之存在下，於至少一適當溶劑中，其較偏好由 一乳甲燒、甲苯或M-—軋環己燒(l，4-Dioxan)等構成之組群中所 選出，及較偏好於反應溫度由(TC至回流溫度下進行，結果轉變成 69 201020247 具通式(c)之化合物。 將如是方式所取得具通式(C)之化合物與胺化合物(RRNH)於 一適當溶劑中進行反應，其較偏好由N，N-二甲基甲醯胺、四氳呋 喃、甲苯、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇(Methanol)、 水(Wasser)或其等之混合液等構成之組群中所選出，及於至少一適 當鹼’例如1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7·埽(DBU)、三乙胺、氫 化鈉(Natriumhydrid)、六甲基二硅基胺基鋰(LHMDS)之存在下，此 外還可選擇於一銨鹽’例如四烷基_化銨鹽，尤其是四正丁基氯 化銨(Tetra-n-butylammoniumchlorid)之存在下，較偏好反應溫度由 〇°C至200°C下，於一微波爐中，轉變成具通式(D)之化合物。 具通式(E)之化合物則由具通式(D)之化合物經由斷裂移除相 應之保護基後而製得。 較偏好之保護基可經由下列方法斷裂移除： 三級-丁氧叛基(B0C)保護基可於至少一溶劑中，其較偏好由乙 腈、乙酸、四氫呋喃、甲醇、乙醇(Ethanol)、二氣甲燒、1,4-二氧 環己烷（l，4-Dioxan)、乙酸乙酯（Ethylacetat)及二甲基甲醯胺 (Dimethylformamid)等構成之組群中所選出，被一種，其較偏好由 三氟乙酸(Trifluoressigsaure)、氫氯酸(鹽酸，SalzsSure)、甲基磺酸 (Methansulfonsaure)及硫酸（SchwefelsSure)等構成之組群中所選 出，反應溫度較偏好由〇。(：至回流溫度下，斷裂移除。 苯甲氧羰基(Cbz)保護基可於酸性之條件下被斷裂移除，例如 經由與一氫溴酸(HBr)/乙酸(冰醋酸，Eisessig)之混合物、一由三氟 乙酸溶於1，4-二氧環己烷及水所組成之混合物或由氫氣酸(HC1)溶 於甲醇或乙醇所組成之混合物相互反應。同樣適用者還有下列反 應試劑，例如溶於諸如二氯甲烷、氯仿(Chl〇r〇f〇rm)或乙腈等溶劑 中之三甲基蛾矽烷(Trimethylsilyliodid)，添加乙硫醇(Ethanethiol) 201020247 之三氟化硼-乙酸·絡合物(BF3-Etherat)，或溶於諸如二氯甲燒溶劑 中之二甲基硫醚(Med)，或一由氯化銘(Aluminiumchlorid)及苯甲 鍵(Anisol)溶於二氯甲垸及硝基甲垸(Nitromethan)所組成之混合 • 物，或由三乙基矽燒(Triethylsilan)/氯化免(PdC12)在加入三乙胺下 溶於甲醇所組成之混合物。另一方法係以氫解方式移除保護基， 其係經由加壓或於無壓力之下藉助於催化劑，例如披鈀木炭(pd auf Kohle)、氫氧化鈀（Pd(〇H)2)、氯化鈀（PdCl2)、雷尼鎳 (Raney-Nickel)或氧化鉑(pt〇2) ’於溶劑中進行，諸如甲醇、乙醇、 2_丙醇、四氫呋喃、醋酸、乙酸乙酯或氯仿，其中可選擇加入氫氯 ®酸、甲酸或三氟乙酸。 具通式（E)之化合物於確醯化之反應中與續醯氯 (Sulfonylchloriden)、續醯溴(Sulfonylbromiden)或與續酿五氟苯醋 (Sulfonylpentafluorphenolaten)等 Ι^02Χ(Χ =氯、溴、鄰五氟苯 基(OPFP)) ’選擇於一有機或無機鹼之存在下，其較偏好由碳酸鉀 (Kaliumcarbonat)、碳酸納（Natriumcarbonat)、碳酸氫納 (Natriumhydrogencarbonat) 、 Ν,Ν-二異丙基乙胺 (N，N-Diisopropylethylamin，DIPEA)、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基 ❹吡啶(‘Dimethyhminopyridin)、二乙胺(Diethylamin)或 1，8·二氮雜 雙環(5.4.0)十一碳-7-締(DBU)等構成之組群中所選出，較偏好於一 有機溶劑中，諸如於丙酮、乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃及其等之 混合物中，於反應溫度較偏好由〇。〇至回流溫度下相互反應，並轉 變成具通式(I)之被續醯化本發明之化合物。 71 201020247 方法2
Ο) 上文所述之通式(F)、（G)、（Η)、（J)及⑴中，Μ代表〇、， 及殘基NRR代表官能基_(NR8)s-(CR9aR9b)t_ARi〇Ri ι。 於方法2中’具通式(F)之化合物於橫酿化之反應中與績酿氣 〇 (Sul fonylchloriden)、績醯溴或與續醯五氟苯酯等ris〇2X(x = 氯、溴、鄰五氟苯基(OPFP))，選擇於一有機或無機鹼之存在下， 其較偏好由碳酸钾(Kaliumcarbonat)、碳酸鋼(Natriumcarbonat)、碳 酸氮納（Natriumhydrogencarbonat)、Ν，Ν·二異丙基乙胺 (N，N-Diisopropylethylamin，DIPEA)、三乙胺、*比淀、4-二甲胺基 0比喊(4-Dimethylaminopyridin)、二已胺(Diethylamin)或 1,8-— 雜 雙環(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)等構成之組群中所選出，及較偏好於 一有機溶劑中，諸如於丙酮、乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃及其等 72 201020247 之混合物中’反應溫度較偏好由Gt：至回流溫度下相互反應，並轉 變成被磺醯化之本發明具通式(G)之化合物。 具通式(G)惑化合物接著於一適當鹼，例如於咪唑、吡啶或 ’ 4-(二甲絲)㈣之存在下’树聰於三苯基磷(或其與聚合物 結合或經氟化之相應衍生物)之存在τ，與破、破化納或蛾化钟進 行蛾化反應於至少一適當溶劑中，例如於乙醚、乙腈、甲苯、苯 或吡啶中，於反應溫度較偏好由_2〇。〇至回流溫度下，結果形成具 通式(Η)之化合物。或者亦可將具通式(G)之化合物經由二階段依序 φ 轉變成具通式(Η)之化合物，其中先將醇化合物(G)於一適當溶劑 中，例如於一氯甲燒、四氫呋喃、丙嗣、Ν，Ν_二甲基甲醯胺或吼 啶中，亦可選擇於一適當鹼，例如4_(二甲胺基）吡啶 (4-(Dimethylamino)-pyridin)、吡啶、ν，Ν-Ν，Ν二異丙基乙胺(DIPEA) 或三乙胺之存在下，此外還可選擇於一四烷基銨鹽，例如四正丁 基溴化銨之存在下，與一適當反應試劑或反應混合物，例如四溴 化碳/三苯基磷，甲磺醯氯或對-甲苯磺醯氯等，於反應溫度較偏好 由-20C至回流溫度下，轉變成一適當之離去基。此產物接著於一 適當溶劑中，其較偏好由丙酮、曱乙酮或Ν，Ν-二甲基甲醯胺等構 〇 成之組群中所選出，並於一適當之含碘鹽類，例如碘化鈉或碘化 鉀之存在下，此外還可選擇於一四烷基銨鹽，例如四正丁基碘化 銨之存在下，反應溫度較偏好由-2〇t至200°c下，於一微波爐中轉 變成具通式(H)之化合物。 接著將具通式(H)之化合物與乙烯續酸五氟苯酯進行一分子 間自由基加成反應，其係於一鏈載體之存在下，其較偏好由三_正_ 丁基氫化錫、三三甲基甲矽烷基矽燒或N-乙基旅啶_次鱗酸鹽 (N-Ethylpiperidinium-hypophosphit，EPHP)等構成之組群中所選 出’並於一適當自由基啟動劑’例如三乙基硼(加上空氣)或偶氮二 73 201020247 異丁腈_NX加熱)之存在下，此外還可選擇於—適當還原劑，例 如棚氫化狀存在下，於至卜適當溶劑中，其較偏好由二氯甲 燒、甲苯或1，4-二氧環己鮮構成之組群巾所選出，較偏好於反應 溫度由G°C至喊溫度下所進行，結料變成具㈣⑺之化合物。 將如是方摘取得具之化合物無化合物於__適當溶 劑中進行反應，其較偏好由N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、 二氯甲烷、N_甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、水(Wasser)或其等之混 合液等構成之組群中所選出，於至少一適當鹼，例如丨,8_二氮雜 雙環[5.4.0]十一碳-7-晞(DBU)、三乙胺、氫化納、六甲基二硅基胺 基鋰之存在下，此外還可選擇於一銨鹽，例如四烷基_化銨鹽， 尤其是四正丁基氯化銨之存在下，較偏好於反應溫度由〇°C至200 °C下’於一微波爐中轉變成具通式⑴之化合物。
74 201020247 方法3
⑸
上文所述之通式(F)、（G)、（Κ)、（L)、（Μ)、（Ν)及(I)中，bl代表 0、1、2、3或4,及殘基NRR代表官能基-(NR8)s-(CR9aR9b)t-AR10Rn， 且X代表由素（較偏好為溴、碘）或〇S〇2R(於其中厌代表苯基 (Phenyl)、甲苯基（Tolyl)、三氟甲基（Trifluormethyi)或甲基 (Methyl) ’較偏好代表甲基）。 於方法3中，具通式(F)之化合物於磺醯化之反應中與磺醯氯、 磺醯溴或與磺醯五氟苯酯等Rls〇2X(x =氯、溴、鄰五氟苯基 (OPFP)) ’可選擇於—有機或無機驗之存在下，其較偏好由碳酸奸 75 201020247 (Kaliumcarbonat)、碳酸鈉（Natriumcarbonat)、碳酸氫納 (Natriumhydrogencarbonat) 、 Ν,Ν-二異丙基乙胺 (N，N-Diisopropylethylamin ’ DIPEA)、三乙胺、比唆、4-二甲胺基 β比啶(4-(Dimethylamino)pyridin)、二乙胺(Diethylamin)或 1，8-二氮雜 * 雙環(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)等構成之組群中所選出，較偏好於一 有機溶劑中，諸如於丙酮、乙腈、二氯甲燒或四氫呋喃中，於反 應溫度較偏好由0C至回流溫度下相互反應，並轉變成被橫酿化之 本發明具通式(G)之化合物。 具通式(G)之化合物，當bl大於1及R5a&R5b代表氫原子時，可 選擇轉變成具通式(Q)之化合物。具通式(G)之化合物係依據專業 ® 人士所習知之氧化反應方法，例如依據jones、C〇rey-Kim、Sarett 或Swern等人之氧化反應方法’轉變成具通式(q)之化合物。J〇nes 氧化反應之典型條件係使用氧化鉻(Cr203)之硫酸及溶劑，諸如乙 醚，之溶液；Corey-Kim氧化反應之典型條件係使用N_氯代丁二醯 亞胺(N-Chlorsuccinimid)及二甲基硫醚(Dimethylsulfid)溶於例如甲 苯之溶液；而於Sarett之氧化反應中則使用c〇llins試劑[三氧化鉻*
2吡啶(Cr〇3 * 2 Pyridin)]。Swern之氧化反應則係於一由草醯氣 (Oxalylchlorid)及二甲基亞礙(DMSO)所組成之混合物之存在下，及 Q 於一鹼，諸如三乙胺或吡啶之存在下進行。同樣被使用者還有 2,2,6,6-四甲基-1-旅淀基氧（TEMPO)/對_(二乙醯氧基碘）甲苯 (p-(Diacetoxyiod)toluol)溶於諸如氯仿（Chl〇roform)或環己烷 (Cyclohexan)等溶劑中所組成之溶液’或c〇rey，s試劑[氯絡酸比攻 鹽(Pyridiniumchlorchromat)]溶於諸如二氯甲燒(DCM)之溶劑並加 入一鹼，諸如醋酸鈉（Natriumacetat)或碳酸氫鈉 (Natriumhydrogencarbonat)所組成之溶液。再者，此氧化反應亦可 進行於二氧化錳(Mn〇2)溶於一適當之溶劑，諸如二氯甲烷(DCM) 76 201020247 所組成之溶液之存在下。 . 由如是方式所取得具通式(Q)之化合物接著於Wittig-Horaer之 反應中於2-(二甲氧基磷基）乙酸乙酯（Ethyl • 2-(dimethoxyphosphoryl)acetat)及鹼，諸如氫化鈉(NaH)、碳酸鉀 (K2C03)、乙醇納（Natrium ethanolat)、三級-丁酸 _ (Kalium tert-Butylat)、二異丙基胺基鐘(Lithiumdiisopropylamid)或正丁基 If (n-Butyllithium)之存在下，及於諸如水(Wasser)、四氫呋喃(THF)、 乙醚、己烷（Hexan)、苯、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷 ©(l，2-Dimethoxyethan)、二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基亞颯(DMSO) 等之溶劑中，及可選擇於溴化鎂(MgBr2)、三乙胺或六甲基磷酸三 胺(HMPT)之存在下轉變成具通式(r)之化合物。 或是可將具通式(Q)之醛化合物於Wittig-Homer之反應中於 2-( —甲乳基磷基）乙酸甲酷或乙酿（Methyl/ Ethyl 2-(diethylphosphino)acetat)及鹼，諸如氫化鈉（NaH)、碳酸鉀 (K2C03)、乙醇鈉（Natrium ethano- lat)、三級-丁酸 _ (Kalium tert-Butylat)、二異丙基胺基麵(Lithiumdiisopropylamid)或正丁基If (n-Butyl-lithium)之存在下，於諸如水(wasser)、四氫呋喃(THF)、 Ο 乙醚、己烷（Hexan)、苯、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷 (l，2-Dimethoxyethan)、二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基亞碾(DMSO) 等之溶劑中，可選擇於溴化鎂(MgBr2)、三乙胺或六甲基磷酸三胺 (HMPT)之存在下轉變成增加一CH2-長度之酸化合物。此階段可選 擇性地重複數次，以將bl皆各增加一CH2之長度。然後將依此方式 所取得之越化合物依據專業人士所習知之還原反應方法轉變成具 通式(G)之相應醇化合物。 具通式(R)之化合物’其可由具通式(Q)之化合物製得，接著於 氫分解反應中於一同質性或異質性催化劑之存在下，或經由一適 77 201020247 當還原劑之作用下，轉變成具通式(s)之化合物。適用之同質性催 化劑例如有三（三苯基膦）氯化铑(Tris(triphenylphosphan)rhodium chlorid)溶於諸如苯或甲苯等溶劑所組成之溶液。而可作為異質性 催化劑使用者為鉑/碳(Pt/C)、鈀/碳(Palladium/C)、雷尼鎳(Raney ’ Nickel)或乳化銘(pt2〇)等溶於諸如乙酸(醋酸，Essigsaure)、甲醇、 乙醇、乙酸乙醋(Ethyl- acetat)、己燒(Hexan)、氯仿(Chloroform) 或其等之混合物等溶劑所組成之溶液，其可選擇加入酸，諸如硫 酸(Schwefelsaure)或氫氯酸(鹽酸，SalzsSure)等。適用之還原劑例 如有L-Selectrid，其可使用於諸如四氫呋喃(THF)之溶劑中。 依此方式所取得具通式(S)化合物之羧酸酯官能性質接著還原 ⑩ 為具通式(G)之相應化合物(bl =3)。做為此還原反應所使用之還原 劑例如為硼氫化鋰(LiBH4)或硼氫化鈉(NaBH4)溶於諸如乙醚、甲 苯、四氫吱喃(THF)、水(Wasser)、甲醇、乙醇或其等之混合物等 各劑所組成之溶液’其可選擇加入刪酸g旨(BoronsSureestern)。同樣 被使用者還有硼氫化鋅(Zn(BH4)2)溶於諸如二甲基醚(DME)等溶 劑所组成之溶液’或硼甲烷-二甲基硫醚(BH3_Me2s)錯合物溶於諸 如四氫呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)等溶劑所組成之溶液。此外， 由氫化銘(Aluminiumhydride) ’諸如二異丁基氫化鋁(mBAH)或氫 ❹ 化麵銘(LAH)溶於諸如乙酸、苯、甲苯、四氫b夫喃(thf)、二氯甲 烷(DCM)、二甲基醚(DIVffi)、己烷(Hexan)或其等之混合物等溶劑 所組成之溶液亦可使用於還原該羧酸酯。 具通式(G)之化合物接著於至少一溶劑中，其較偏好由二氯甲 烷、1，4-二氧環己烷、乙醚、四氫呋喃(THF)、乙腈及N，N二甲基 甲醯胺等構成之組群所選出，與一磺醯氯，其較偏好由甲基磺醯 氯（Methylsulfonylchlorid)、 三氟甲基績酿氯 (Trifluormethylsulfonylchlorid)及對-甲笨某碏醯齑 78 201020247 (p-Tolylsulfonylchlorid)等構成之組群所選出，及至少一驗，其較 偏好由氩化納、碳酸铯（CSsiumcarbonat)、碳酸每 (Calciumcarbonat)、碳酸抑(Kaliumcarbonat)、三乙胺、N，N-二異丙 • 基乙胺(N，N-Diisopropylethylamin，DIPEA)及°比咬等構成之组群所 選出，於反應溫度較偏好由0°C至80°C下相互反應，並轉變成具通 式(k)[x = oso2r]之化合物。 此等具有通式(K)[X = OSC^R]之化合物接著可選擇於—適當 溶劑中’其較偏好由丙酮、甲乙酮或N，N-二甲基甲醯胺等構成之 _ 組群中所選出’並於至少一適當之含碘鹽類，例如碘化鈉或破化 鉀’及於一四烷基銨鹽’例如四正丁基碘化銨、四正丁基溴化銨 或四正丁基氯化銨之存在下，反應溫度較偏好由於一 微波爐中轉變成具通式(K)[X=鹵素]之化合物。 或是將具通式(G)之化合物可選擇於一適當鹼，例如於咪唑、 π比咬、Ν，Ν-Ν，Ν- — 異丙基乙胺(N，N-N，N-Diisopropylethylamin， DIPEA)、三乙胺或4-(二甲胺基)卩比淀之存在下，亦可選擇於三苯基 鱗(或其與聚合物結合或經氣化之相應衍生物)之存在下，及/或於 一四烷基銨鹽，例如四正丁基溴化銨之存在下，與碘、碘化鈉、 ® 碘化鉀、四溴化碳/三苯基磷、三氣化磷(PC13)、三溴化磷(PBr3) 或其他為專業人士所習知之_化反應試劑進行碘化反應於至少一 適當溶劑中，例如於二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、丙酮、乙醚、乙 腈、N，N-二甲基甲醯胺、甲苯、苯或吡啶中，反應溫度較偏好由 -20C至回流溫度下，結果形成具通式(κ)[χ=鹵素]之化合物。 將依此方式所取得具通式(Κ)之化合物於至少一適當溶劑 中，其較偏好由Ν，Ν-二甲基甲醯胺、认二氧環己燒、二氯〒燒或 四氫呋喃(THF)等構成之_所選出，進行硫·随議以反應，其 係於偶氮二甲酸二乙酿(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酿(DIAD)及 79 201020247 三苯基磷(或其與聚合物結合或經氟化之相應衍生物)之存在下，或 亦可於一適當鹼’諸如碳酸铯(Cs2C03)或1，8·二氮雜雙環(5.4.0)十 一碳-7-烯(DBU)之存在下，此外還可選擇於一四烷基銨鹽，例如 四正丁基溴化按之存在下’與硫代乙酸(ThiolessigsSure)或該酸相 應之鹽類’諸如硫代乙酸鉀(Kaliumthioacetat)，較偏好於反應溫度 由-20°C至150°C下相互反應，並轉變成具通式(L)之化合物。 具通式(L)之化合物接著於一適當溶劑或溶劑之混合物中，其 較偏好由N，N-二甲基甲酿胺(N，N-Dimethylformamid)、二氯甲燒、 四氫呋喃、甲醇或水(Wasser)等構成之組群所選出，並於氯氣 (Chlorgas)或一適當酸，諸如甲酸(AmeisensSure)、乙酸（醋酸， Essigsaure)或三氟乙酸之存在下，或可選擇性地搭配使用一適當氧 化劑，諸如過氧化氫(Wasserstoffperoxid)或Oxone®，此外亦可選擇 於醋酸鉀(Kaliumacetat)之存在下，及較偏好於反應溫度由-20°C至 150°C下轉變成具有通式(M)之化合物。 具通式(M)之化合物然後於至少一適當溶劑中，其較偏好由 N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或苯等構成之組 群所選出，並於一氯化試劑，其較偏好由草酿氯(Oxalylchlorid)、 三氯氧鱗(Phosphoroxychlorid)、五氯化磷(Phorsphorpentachlorid) 或亞硫酿氯(Thionylchlorid)等構成之組群所選出，較偏好於反應溫 度由-20°C至150°C下，轉變成具通式(N)之磺醯氣化合物。 或是該具有通式(N)之磺醯氣化合物可由具通式(K)之化合物 以二階段之方式經由具通式(〇)之化合物製備而得。 具通式(K)之化合物於一適當溶劑或溶劑之混合物中，其較偏 好由水(Wasser)、甲醇、乙醇、異丙醇(iso-Propanol)或三級-丁醇 (tert-Butanol)等構成之組群所選出，並於亞硫酸鈉(Na2S03)之存在 下，及較偏好於反應溫度由-20°C至200°C下，轉變成具通式(〇)之 201020247 化合物，其緊接著於至少一適當溶劑中，其較偏好由N，N_二甲基 甲酿胺、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或苯等構成之組群所選出， 並於一鼠化試劑’其較偏好由草酸氯(〇XalylChl〇rid)、三氯氧鱗 (Phosphoroxychlorid)、五氯化磷(Ph〇rsph〇rpentachlorid)或亞硫醯氣 (Thionylchlorid)等構成之組群所選出，較偏好於反應溫度由_20。〇 至150°C下，轉變成具通式(N)之磺醯氯化合物。
具通式(N)之化合物接著於磺醯化反應中與胺化合物，選擇於 一有機或典機驗之存在下，其較偏好由碳酸却(Kaliumcarbonat)、 碳酸鋼(Natriumcarbonat)、碳_酸氫納(Natriumhydrogencarbonat)、 N，N-—異丙基乙胺(1^，]^~0^〇卩1*〇卩丫161:115也111丨11，〇1?£入）、三乙胺、 0比咬、4-二甲胺基 *比淀（4_(Dimethylamino)pyridin)、二乙胺 (Diethylamin)或1，8-二氮雜雙環(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)等構成之 組群中所選出’較偏好於一有機溶劑中，諸如於丙酮、乙腈、二 氣甲烷或四氫呋喃及其等之混合物中，於反應溫度較偏好由至 回流溫度下相互反應，並轉變成根據本發明具通式(1)之化合物。 藥理學研究方法 1· 缓激肽受髏1 (B1R)之功能研究： Φ 物質之促效或拮抗作用可於人類或大鼠之緩激肽-1-受體(B1R) 上藉由下列試驗方法測定。根據該方法，流入通道内之鈣離子可 藉助於一對於鈣離子敏感之染劑(Fluo-4型，Molecular Probes
Europe BV，Leiden，荷蘭），於一螢光成像讀板儀中（FLIPR， Molecular Devices，Sunnyvale，美國）加以定量。 2. 方法： 於此使用中國倉鼠卵細胞(CH0K1細胞），其穩定地轉染人類 B1R基因(hBIR細胞)或大鼠之B1R基因(rBlR細胞）。進行功能研 究時，將該等細胞種入透明底部之黑色96孔板中(BD Bi〇science， 81 201020247
Heidelberg,德國或 Greiner, Frickenhausen，德國），其中濃度為每 孔20.000至35.000個細胞。將此等細胞於37°C及5% C02下隔夜 培養於含 1 〇 體積 ％ 小牛血清(Fetal bovine serum (FBS)，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國或 PAN Biotech GmbH， Aidenbach，德國)之培養基中(hBIR 細胞：Nutrient Mixture Ham’s FI 2, Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe,德國或 DMEM，
Sigma-Aldrich, Taufkirchen，德國；rBIR 細胞：D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國）。
隔日，於該等細胞中加入2.13 μΜ Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden,荷蘭）溶於 HBSS 緩衝溶液(Hank’s buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe,德國）中，該溶 液中含有 2.5 mM Probenecid (Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國)及 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Taufkirchen，德國），並於 37。〇下維 持60分鐘。接著將此細胞培養盤以HBSS緩衝溶液洗滌兩次，然 後加入HBSS緩衝溶液，其另還含有0.1% BSA (牛血清白蛋白； Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國）、5.6 mM 葡萄糖及 0.05%明膠 (Merck KGaA，Darmstadt，德國）。於室溫下繼續培養20分鐘之 後’將細胞培養盤置入螢光成像讀板儀(FLIPR)中進行鈣離子(Ca2+) Q 之測定。 另一作法係將細胞用緩衝溶液A(15mMHEPES、80mM氯化 鈉(NaCl)、5mM 氯化鉀(KC1)、1.2mM 氯化鈣(CaCl2)、0.7mM 硫 酸鎂(MgS〇4)、2公克/公升葡萄糖、2.5mM Probenecid)洗條，並 將添加 2.5 M Fluo-4 及 0.025% Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen，德國)之緩衝溶液A加至細胞培養盤中。然後以緩衝 溶液A洗滌細胞兩次’並使細胞於另外含有〇 〇5% bsA及0.05% 明膠之緩衝溶液A中於室溫下培養30分鐘，接著將細胞培養盤置 82 201020247 入螢光成像讀板儀(FLIPR)中進行鈣離子(Ca2+)之測定。 . 此處於加入物質之前及之後，測量與鈣離子(Ca2+)相關之螢光 (λβχ=488臟’ Xem=540nm)。定量係藉由測量與時間對應之最大螢 • 光強度(FC ’螢光總數）。 3. FLIPR 試驗： 螢光成像讀板儀(FLIPR)之操作包含添加二物質。首先以微量 吸管吸取測試物質（10 μΜ)加至細胞中’並將流入細胞内之鈣離子 (Ca2+)量與對照組相互比較（hBIR: Lys-Des-Arg9-緩激肽>=50 參 nM ; rBIR : Des-Arg9-緩激肽1〇 μΜ)。此產生之數字係以活化百 分比（％)表示’其係以加入Lys-Des-Arg9-緩激肽(>=5〇 ηΜ)或 Des-Arg9-緩激肽(1〇 μΜ)後所產生之鈣離子訊號為依據。 經過培養10至20分鐘之後，施予濃度為EC8G之Lys-Des-Arg9-緩激肽(hBIR)或Des-Arg9-缓激肽(rBIR)，並同樣測定流入細胞内 之鈣離子(Ca2+)量。 拮抗劑造成赶離子(Ca+2)流入細胞之流量被抑制。抑制百分比 (%)係由比較可達到抑制之最大值計算而得。 於測量1〇：50之數值時，加入不同濃度之物質。每一測量值皆 © 以二重複或三重複(n = 2或n = 3)進行，而且於至少另一次獨立之 實驗中重複該些二重複或三重複測量(N>=2)。 較偏好該等化合物對於人類及/或大鼠之缓激肽-1-受體具拮 抗作用。 本發明將於下文中藉由範例進行說明，但其不會限縮整體在 發明上之概念。 範例： 所有使用之化學藥品及溶劑係向傳統供應商（例如：Acros， Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, TCI, Fluorochem, Tyger, 83 201020247 ABCR，Fulcrum，Frontier· Scientific, Milestone 等)購得。本發明之 反應有部份係於惰性氣體(氮氣)下進行。所製備合成化合物產率並 未經過最適化。溶劑之混合比例係以體積之比例/體積表示。 依據相同方法所進行之不同反應中，所使用試劑之當量，及 溶劑用量，反應溫度及時間可稍做改變。純化方法係依據該等物 質特有性質做調整。 本發明化合物之分析皆係由高效能液相層析-質量光譜分析法 (HPLC-MS)及核磁共振光譜(NMR)完成： •核磁共振分析係由儀器Bruker 440 MHz或600 MHz所測得。 •高效能液相層析-質量光譜分析法(HPLC-MS)之材料及方 法： 高效能液相層析儀(HPLC) : Waters Alliance 2795 mit PDA Waters 2998 ;質量光譜儀：Micromass Quattro MicroTM API ; 管柱：Waters Atlantis®T3，3 μιη，100A，2.1 x 30 mm ;管柱 溫度：40°C ;沖提液A:純水+0.1%甲酸；沖提液B :乙腈(梯 度級）+ 0.1%甲酸；梯度：於8.8分鐘内從0%B至100%B， 100%B維持0.4分鐘，於0.01分鐘内由100%B至0%B，於0%B 維持0.8分鐘；流速：1.0毫升/分鐘；離子化：ES+，25V ;組 成：100 μΐ/分鐘 70% 甲醇+0.2%甲酸；UV : 200-400nm。 合成無法購買取得所使用之反應物： 1.胺基醇化合物(Aminoalkohole): 合成(2S，4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸三級-丁酯
Boc 將N-Boc-順式-4-氟-L-脯氨酸(N-Boc-cis-4-fluor-L-prolin)(2公克’ 8.575毫莫耳）溶解於四氫咬喃(Tetrahydrofuran，20毫升）中’然後 201020247 加以冷卻，並於〇°C下緩緩將氫溴酸-四氫呋喃-錯合物（1莫耳/公 升，12.86毫升)加至混合物中。將反應混合物缓缓加熱至室溫，經 過3小時攪拌後，再將此反應混合物冷卻至(TC，接著先將水(5毫升) 以滴流之方式緩緩加至混合物中，然後再將碳酸鉀(2公克，14.477 毫莫耳)添加至混合物中，並攪拌30分鐘。經過兩相分離之後，水 相部份以乙醚(3 X 20毫升)萃取。合併之有機相則以硫酸鈉乾燥去 除其水份，然後於真空下加以濃縮。所得到之粗產物接著利用管 柱色層分析法(矽膠，乙醚/己烷(4 : 1))加以純化。 產率：1.73公克，92%。 2.胺化合物(Amine): 合成 2-(旅嗓-1·基)嘆峻(2-(Piperazin-l-yl)thiazol)
將2-溴噻唑（2-Bromthiazol)(l5公克，91.45毫莫耳）及哌嗪 (Piperazin)(27.6公克 ’ 32〇毫莫耳）溶解於 1-丁醇(l-Butanol)(290毫 升）中’然後回流加熱5小時，並於室溫下攪拌15小時。將生成之沉 澱物過濾移除’然後將母液濃縮，於所得到之殘留物中加入飽和 φ 之碳酸鈉水溶液(100毫升）。以二氯甲烷(2 X 80毫升)萃取此混合 物，然後將有機相合併’以硫酸鎮(Magnesiumsulfat)乾燥去除有機 相之水分，繼而於真空下將其濃縮。所得到之粗產物接著利用管 柱色層分析法(矽膠，乙酸乙酯/甲醇(1 : 1))加以純化。 產率：14.2公克(91%)。 合成4-(旅淀-4-基氧基)吼淀二氫氣酸盪
陏段(i) : 4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-叛酸三級-丁酯 於室溫下，將4-羥基哌啶叛酸三級-丁酯 85 201020247 (tert-Butyl-4-hydroxypiperidin-l-carboxylat)(6.348公克，31.546毫莫 耳)及三苯基磷（10.256公克’ 39.432毫莫耳）加至一由4_羥基n比淀 (4_Hydr〇xy-pyridin)(3公克，31.546毫莫耳)溶於四氫呋喃(5〇毫升） . 所組成之溶液中。接著將偶氮二甲酸二異丙醋 . (Diisopropylazodicarboxylat)(7.66毫升，39.432毫莫耳)以滴流之方 式加至混合物中，然後將此混合物於55°C下授拌15小時。於該反 應混合物中加入飽和之碳酸氫鈉水溶液(5〇亳升），然後以乙酸乙酯 (4 X 80¾升)萃取之。合併之有機相先以飽和氣化朝水溶液(2〇毫升） 洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃縮。所 得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠，乙酸乙酯/己烷(4 : ® 1))加以純化。 產率：4.11公克(46%)。 檐段(ii) : 4-(旅淀_4_基氧基)ι»比咬二氬氣酸盥 於室溫下，將氫氯酸(Chlorwasserstoff)(47毫升，59毫莫耳，濃度 為1.25莫耳/公升之甲醇溶液)加至一由4十比淀_3基氧基)派淀_丨幾 酸三級_ 丁酯（4-(Pyridin-3-yloxy)piperidin-l-carboxylat)(4.1 公克， 14.727毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)所組成之溶液中，然後將此反應混 合物回流加熱30分鐘。將溶劑於真空下蒸發移除，然後將殘留物 H 置入少量乙醇中，並加入乙醚。接著將此反應混合物置入冰浴中 冷卻30分鐘’然後將所生成之固體物質過濾收集，並加以乾燥。 產率：3.46公克(93%)。 合成4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇
檐段(i) : 1_苯甲基_4十比咬各基)旅咬_4酵 (裝置：1公升之三頸圓底瓶，裝設有氮氣氣球)將鎂(57公克）置入 86 201020247 無水乙酸(125¾升）中，然後將l，l-二溪乙燒（i，i_DibromethanX〇.5 公克)及異丙基氯(Is〇propylchlorid)( 17·3毫升)以滴流方式加至該混 合物中’並攪拌此混合物15分鐘，以啟動鎂之反應活性。接著於 . 40°C下將一由3-溴吡啶(3-Brompyridin)(25公克)溶於無水四氫呋喃 (400毫升)所組成之溶液，以滴流方式加至該反應混合物中，為時 20分鐘’然後回流加熱2小時。接著於4〇°C下將一由1-苯甲基哌啶 -4-酮(1 -Benzylpiperidin-4-on)(3 0公克)溶於無水四氫呋喃（1〇〇毫升) 所組成之溶液以滴流方式加至該反應混合物中，為時2〇分鐘，並 於室溫下隔夜擾拌。薄層色層分析法之監控：10%甲醇之氣仿溶 液。於0°C下，將水(50毫升)加入反應混合物中進行水解反應，然 後以矽藻土過濾器過濾之。所得到之濾液以二氯甲燒(2 X 1〇〇毫升) 萃取’合併之有機相先以水(50毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除 其水分，然後於真空下加以濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層 分析法（中性氧化鋁；5%甲醇之氯仿溶液)加以純化。 產率：8.2公克(19%)。 暗段(ii) · 4-(ϋ比淀-3-基)旅咬-4-醇 (裝置：裝有冷卻器之1公升之三頸圓底瓶)依序將免碳(Palladium ❹ auf Kohle)(10% ’催化劑量)及甲酸銨溶液(22.7公克溶於50毫升水 中）加至一由1-苯甲基-4-("比淀-3-基）旅淀_4_醇 (l-Benzyl-4-(pyridine-3-yl)piperidin-4-ol)(32 公克）溶於甲醇(220 毫 升）所組成之溶液中。將此反應混合物於68〇C下進行隔夜回流加 熱。薄層色層分析法之監控：20%甲醇之氯仿溶液，以矽藻土過遽 器過濾反應混合物，並將濾液於真空下加以濃縮。所得到之殘留 物以丙酮(100毫升)洗滌以得到純淨之產物。 產率：17.3公克(81%)。 合成3-(¢比淀·4_基)-3,9-二氮雜螺旋[5·5】^—燒二氣氣酸皇 87 201020247
隋段(i) : 9-(吡啶-4-基)-3,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-羧酸三級-丁 酯 將3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-羧酸三級-丁酯（tert-Butyl 3,9-<^2&8卩11*〇[5.5]1111€16〇&11-3-〇&1*15〇\}^1)(1公克，3.931毫莫耳）、4-氣**比淀氫氣酸鹽(4-€；111〇印>^(1丨1101111(；111〇1*丨(1)(1.765公克，11.794毫莫 耳)及三乙胺(2.2毫升，15.725毫莫耳）置入1-丁醇(1-Butanol)(50毫 升）中’並回流加熱15小時。接著將飽和之碳酸氫鈉水溶液(30毫升） 及乙酸乙酯(80毫升)加入混合物中。將兩相分離，水相部份以乙酸 參 乙酯(2 X 80毫升)萃取，合併之有機相則以硫酸鎂乾燥去除其水 分’並隨之於真空下加以濃縮。利用管柱色層分析法(珍膠；乙酸 乙酯/己烷/甲醇/氨水(25%水溶液)400 : 40 : 40 : 1)，所得到之粗產 物被加以純化。 產率：0.52公克(39°/〇)。 [本反應亦可使用4-氟"比淀(4-Fluorpyridin)(或其相應之氫氯酸鹽） 進行之。此外，此標的化合物可另由Hartwig_Buchwald接合反應與 4-溴吡啶(4-Brompyridin)在一適當鈀催化劑，諸如三(二亞苯甲基 丙_)二免/(S)-(-)-2,2’·二(二苯基磷基)_ι，ι，_二萘溶於甲苯所組成 落液之存在下，及在一適當鹼，例如三級_丁醇鈉之存在下，於9〇 C下製備而得。]
It段(ii) : 3-(吡啶-4-基)-3,9_二氮雜螺旋[5.5】十一烷二氳氣酸盪 將一氫氯酸(Chlorwasserstoff)之甲醇溶液(丨.25莫耳/公升，6 3毫升） 加至9十比淀-4-基)-3,9_二氮雜螺旋[5,5]十一燒羧酸三級丁酯 =.52公克，1.569毫莫耳）中，將此反應混合物回流加熱〖小時。接 著將溶劑於真空下蒸發移除，並將殘留物置入乙醇(3毫升)中並 加以冷卻。於混合物中加入丙酮(8〇毫升），並置於冰浴中擅掉3〇 88 201020247 分鐘。將沉澱物吸出收集，並以乙醚洗滌’然後於真空下加以乾 燥。 產率：0.4公克(83%)。 • [移除此保護基另外亦可以過量之三氟乙酸之二氣甲烷溶液，於反 應溫度介於〇°C及室溫下進行之。] 合成(lR，3s，5S)-3-("比淀-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3·2·ι】辛垸二 氫氣酸里
隋段(i) ·· (lR，3R，5S)-3-lt基-8-氮雜雙環[3.2.1】辛烷·8_羧酸三級·丁 酯及(lR，3s，5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-羧酸三級_ 丁磨 將 Boc-去甲托S_(Boc-Nortropinon)(2.5 公克，11 097 毫莫耳)溶 解於甲醇(20毫升)中，並以冰浴將其冷卻。然後於惰性氣體吹送 下，將硼氫化鈉（1.26公克，33.291毫莫耳)緩緩加至混合物中。 於室溫下攪拌4小時後，於混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3〇 毫升)進行水解反應，然後將甲醇於真空下蒸發移除，水相部份接 ⑩著以己酸乙酿(3χ5〇毫升)萃取。合併之有機相繼以硫酸鎂乾燥去 除其水分，並隨之於真空下加以濃縮。所得到之粗產物最後利用 管拄色廣分析法(碎膠，乙酸乙酿/甲醇/二氯甲燒/氨水(25%水溶液) 4〇〇 : 4〇 . 40 . 1)，加以純化。於管柱色層分析中亦將異構物加以 分離；該等異構物然後由核磁共振分析加以鑑別。 產率：内型占53%[於階段⑼中繼續被反應]，外变占25%。 暗段⑼··（lR，3S，5S)-3-(^_4·基氧基)木氮雜雙環[3训辛燒_8_ 羧酸三級-丁磨 將(况紗)-3·幾基I氮雜雙環[⑵]辛境_8幾酸三級丁醋〇克 當量）溶解於四4吱喃（5〇克當量）中，然後將心幾基錢 89 201020247 (4-Hyd!OXypyridin)(1克當量)及三苯基磷（1 25克當量)加至混合物 中接著將偶氮二甲酸二異丙醋(Diis〇pr〇py laz〇dicarb〇XylatX 1 25 克當量)以滴流方式加至混合物中，然後將此混合物加熱至55。〇。 經過15小時，將四氫呋喃於真空下蒸發移除，並將殘留物置入乙 . 酸乙酯(50毫升）中，然後以氫氯酸水溶液(2x40毫升，1莫耳/公升） 萃取之。水相部份以氫氧化鈉水溶液調整成鹼性(pH = 8)，然後以 乙酸乙酯(3 X 50毫升)萃取。將有機相合併，然後以硫酸鈉乾燥去 除其水分，繼而於真空下加以濃縮。所得到之粗產物接著利用管 柱色層分析法(矽膠’乙酸乙酯/己烷(3 : 1))加以純化。 產率：65%。 _ [另一異構物可由階段⑴中相應之外型-產物取得。] 陏段(Hi) : (1R，3s，5S)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環丨3.2.1】辛烷二 氫氣酸盥 將（lR，3s，5S)-3-(u比啶_4·基氧基)_8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三 級-丁酯(1克當量)加至氫氯酸之甲醇溶液(4克當量，125莫耳/公升）
中然後將此反應混合物回流加熱30分鐘。將溶劑於真空下蒸發 移除，然後將殘留物置入少量乙醇(5毫升）中，並加入丙酮(3〇毫 升）。接著將此反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後加入乙醚(2〇 Q 毫升）。將所生成之沉澱物吸出收集，然後以乙醚洗滌’繼而於真 空下將其乾燥。 產率：90%。 [另一異構物可由階段(i)中相應之外型_產物依據階段(ϋ)及(出)之 方法取得。]
201020247 陏段(i): ι-(苯甲基氧基羰基)哌啶-4-羧酸 於哌啶-4-羧酸(Piperidin-4-carbonsaure)(25公克）溶於四氫吱喃 (THF)(75毫升)所組成之溶液中，依序加入水(75毫升)及碳酸氫制 * (Natriumbicarbonat)(30.8公克）。將此混合物冷卻至〇。匚，然後以滴 流方式將氯甲酸本甲醋(Cbz chlorid)(38.9毫升)加至此混合物中。 接著將此反應混合物於室溫下擅拌5小時(以薄層色層分析法監控 之）。當反應完全進行後，將有機溶劑蒸發移除，並將殘留物置入 水(200毫升）中’然後以乙酸乙酯(2 X 150毫升)洗滌。水相部份接 著以稀釋之氫氯酸水溶液調整為酸性，然後以乙酸乙酯萃取；所 ® 得到之有機相然後以硫酸鈉(NajO4)乾燥去除其水分，繼而於真空 下加以濃縮。 產率：48.5公克(96%)。 陪段(ii) : 4-甲基哌啶-1,4-二羧酸1-苯甲基 將1-(苯甲基氧基羰基)哌啶-4-羧酸(48.5公克)溶於甲醇(485毫升) 所組成之溶液冷卻至0 °C，然後以滴流方式將亞硫醯氣 (Thionylchlorid)( 13.34毫升)加至此混合物中。接著將此混合物回流 加熱20分鐘(以薄層色層分析法監控之）。當反應完全進行之後，將 ❹ 甲醇蒸發移除’並將殘留物置入水(15毫升）中，然後以乙酸乙酯(2 X 150毫升)洗滌。合併後之有機相接著以水及飽和氯化鈉水溶液萃 取，繼而以硫酸鈉(Na2S04)乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃 縮。 產率：38公克(67%)。 陏段(iii) : 4-甲醢基哌啶-1-羧酸苯甲釅 於氮氣下將一由4-甲基哌啶-1,4-二羧酸1-苯甲基(10公克)溶於甲苯 (100毫升)所組成之溶液冷卻至-78°C。接著於-78°C下以滴流方式 將二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)(60.9亳升)加至該混合物中，然後於 91 201020247 此溫度下攪掉此混合物1小時(以薄層色層分析法監控之）。由於反 應尚未完全進行完畢，故再添加0.2克當量之二異丁基氫化銘至混 合物中，並繼續攪拌30分鐘(薄層色層分析法監控之結果：可觀察 到還有一些反應物及相應之醇化合物）。於—78°C下，依序將甲醇(4〇 毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(40毫升)緩緩加置反應混合物中。將 混合物經由珍藻土過滤器過濾，然後將溶劑於真空下蒸發移除。 以乙酸乙酯（3 X 75毫升）萃取所得到之殘留物，繼而以硫酸鈉 (NajO4)乾燥去除其水分’然後於真空下將其濃縮。由該方式所得 到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷) 加以純化。 產率：4.3公克(49%)。 味段(iv) : 9-氧基-3-氮雜琢旋[5.5】~| —燒-7-缔-3-叛酸苯甲磨 將甲基乙缔基酮(Methylvinylketon)(1.64毫升）、乙醇(5毫升)及水(5 毫升)加至4-甲醯基哌啶-1-羧酸苯甲酯(5公克）中。接著將此混合物 加至一由氫氧化鉀(0.22公克)溶於乙醇(1〇毫升)所組成之沸騰溶液 中，並將生成之反應混合物回流加熱1小時(以薄層色層分析法監控 之）。當反應完全進行之後，將該混合物加入水(25毫升）中，然後 以乙酸乙酯(2 X 50毫升)萃取。合併之有機相則以硫酸鈉(Na2S04) Θ 乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃縮。由該方式所得到之粗 產物接著利用管柱色層分析法(矽膠，25%乙酸乙酯/己烷)加以純 化。 產率：2.8公克(46%)。 陏段(v) : 9-氧基-3-氮雜螺旋【5.5]十一烷-3-羧酸三級-丁酯 將氨基甲酸三級-丁酯酸酐（Boc-Anhydrid)(9.4毫升）及碳酸鉀 (Kaliumcarbonat)(7.56公克）加至一由9-氧基-3-氮雜螺旋[5.5]十一 烷-7-埽-3-羧酸苯甲酯(8.2公克)溶於乙醇/水(9 : 1)之混合液(200毫 92 201020247 升)所組成之溶液中。接著將鈀/碳(Pd/c)^公克)加至混合物中，並 於8〇psi下進行4小時之氫解反應(以薄層色層分析法監控之）。當反 應完全進行後，將混合物經由矽藻土過濾器過濾，然後以乙醇及 乙酸乙酯洗滌。所得到之濾液繼而以硫酸鈉(Na2S〇4)乾燥去除其水 分’然後於真空下加以濃縮。將所得到之殘留物置入乙酸乙酯及 水中’水相部份則以乙酸乙酯萃取；合併之有機相以硫酸鈉 (NaJO4)乾燥去除其水分’然後於真空下加以濃縮。由此方式所得 到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠’ 2〇0/〇乙酸乙酯/己烷) 加以純化。 產率：2.92公克，40%。 陏段(vi) : 9-經基-3-氮雜螺旋[5.5】十一燒-3-羧酸三級-丁酯 將9-氧基-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷_3_叛酸三級-丁酷(1·5公克）溶解 於四氫咬喃(THF)(7.5亳升)中，然後將其冷卻至—5°c。接著將硼氫 化鈉(NaBH4)(0.212公克)加至此混合物中。於室溫下擾拌此混合物 1小時(以薄層色層分析法監控之）。當反應完全進行後，將乙酸添 加至混合物中’接著將T醇蒸發移除。將所得到之殘留物置入水(5〇 毫升）中，並以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。合併之有機相以硫酸鈉 © (NaJO4)乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃縮。由此方式所得 到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠，3〇〇/0乙酸乙酯/己烷) 加以純化。 產率：1.2公克(80%)。 陏段(vii) : 9-(吡啶-4_基氧基)_3_氮雜螺旋[5.5】十一烷-3-羧酸三級_ 丁酯 將4-氣吡啶氫氯酸鹽（1.3公克)加入由氫化鈉(0.89公克)溶於二甲基 亞颯（DMSO)(20毫升）所組成之溶液中，接著攪拌此混合物1〇分 鐘。然後將9-羥基-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-羧酸三級-丁酯（2.0 93 201020247 公克）溶於二甲基亞颯(DMSO)(20毫升）所組成之溶液緩緩加入該 混合物中，並隔夜攪拌此混合物（薄層色層分析法監控之結果：反 應率大約為30%至35%)。接著將一催化劑量之碘化鈉加至此混合 物中，並將此反應混合物於80°C下攪拌8小時(以薄層色層分析法監 控之）。於此反應混合物中加入甲醇及碳酸氳納水溶液，並擾拌2〇 分鐘。然後以乙酸乙酯萃取此混合物，再以碳酸氫鈉水溶液及冷 水洗滌。有機相以硫酸鈉(NajO4)乾燥去除其水分，然後於真空下 加以濃縮。由此方式所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(珍 膠，70%乙酸乙酯/己烷)加以純化。 產率：1.0公克(40%)。 «段(viii) : 9-(吡啶-4-基氧基)-3-氮雜螺旋[5.5】十一烷二氫氣酸里 將9_(吡啶-4-基氧基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-羧酸三級-丁酿（1公 克，2.886毫莫耳)溶解於甲醇(2毫升)中，然後將氫氯酸之甲醇溶液 (1.25莫耳/公升，11.5毫升)加至混合物中，並回流加熱3〇分鐘。接 著將溶劑於真空下蒸發移除，並將殘留物溶解於微量乙醇中。然 後將丙酮(大約25毫升)加至混合物中，並於0°C下攪拌此混合物30 分鐘，最後將生成之固體物質吸出收集。 產率·· 0.96公克(>99%)。 ❹ 合成9-(3,3-二氟氮雜環丁 -1-基)-3-氮雜螺旋[S.5】十一烷二氫 氣酸里
陏段(〇·· 9-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3-氮雜螺旋【5.5】十一烷-3-羧酸 三級-丁酯 於一由3,3-二氟氮雜環丁燒氫氯酸鹽(0.484公克，3.74毫莫耳)及三 乙胺(0.52毫升，3.74毫莫耳)溶於1，2-二氯乙烷(15毫升)所組成之溶 液中加入9-氧基-3-氮雜螺旋[5.5]Ί--燒羧酸三級-丁酿[合成 94 201020247 方法咕參閱上文](1公克，3 74毫莫耳）。擾拌此混合物5分鐘，接著 •於混合物中添加三乙_基錢化剩（U公克，5.23毫莫耳），並 於至挪下揽拌3天。然後將飽和之碳酸氫納水溶液加至混合物中， *經過兩相分離之後，水相部分以二氯甲燒(2 X)萃取，合併之有機 相先以飽和之氯化納水溶液(1 χ)洗務，繼而以硫酸鎂乾燥去除其 水分，然後於真空下加以濃縮。 ' 產率：1.26公克(98%)。 陏段⑻.9-(3,3-二氟氮雜環丁_1_基)_3_氮雜螺旋【55】十一烷二氳氣 酸盪 將9-(3,3-二氟氮雜環丁-1·基)_3_氮雜螺旋[5.5]十一烷_3_叛酸三級_ 丁酯(1.26公克，3.66毫莫耳)溶解於氳氯酸之甲醇溶液(1·25莫耳/ 公升，29毫升)中，然後於流加熱45分鐘。將溶劑於真空下蒸發移 除，然後將殘留物溶解於微量之乙醇中。接著加入丙酮使產生固 體物質之沉澱物。於室溫下攪拌該混合物1〇分鐘，然後將乙醚加 至混合物中，並繼續於室溫下攪拌30分鐘。將形成之沉澱物質吸 出收集，並以乙醚洗滌，然後於真空下乾燥。 產率：1.1公克(95%)。
❿ 合成2-(吡啶-4-基)-2,7·二氮雜螺旋[4.4】壬烷二氫氣酸簠 陏段(i) : 7-(吡啶-4-基)-2,7-二氮雜螺旋[4.4】壬烷-2-羧酸三級-丁酯 將2,7-二氮雜螺旋[4.4]壬烷-2-羧酸三級-丁酯(4.419毫莫耳’ 1克當 量)及N-乙基二異丙胺(Π.674毫莫耳，4克當量)溶解於2-丙醇(8毫 升)中，接著將4-氯°比淀(13.256毫莫耳’ 3克當量)加至該混合物中， 然後於90°C下加熱此混合物16小時。於混合物中加入飽和之碳酸 氫鈉水溶液(20毫升），然後將兩相分離’水相部份以乙酸乙酯(4x 20毫升)萃取，合併之有機相則先以飽和之氯化納水溶液洗務’繼 95 201020247 而以硫酸鎂乾燥去除其水分，然後加以濃縮。經過管柱色層分析 法(碎膠；乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇/氨水(25%水溶液)1〇〇: 1〇〇:25 : 1)之純化後，得到所要之產物，其為淡褐色之油狀物質。 產率：0.67公克(50%)。 琯段(H) : 2-(吡啶-4-基)-2,7-二氮雜螺旋【4.4]壬烷二氳氣酸蠆 將7-(»比淀-4-基)-2,7-二氮雜螺旋[4.4]壬燒-2-叛酸三級-丁酯(2.208 毫莫耳，1克當量)與氫氯酸之甲醇溶液(1.25莫耳/公升，6克當量) 於沸點溫度下加熱30分鐘。接著將甲醇於真空下濃縮，並將殘留 物溶解於無水乙醇(5毫升）中，然後加入無水丙酮(25毫升）。於〇。〇 下授拌此混合物30分鐘’結果生成淡色沉滅:物。將此沉澱物過遽 收集，並以乙醚洗滌’然後於超高真空下將其乾燥，結果得到所 要之產物。 產率：0.55公克(90%)。 合成8-(咐•啶-4-基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸烷二氳氣酸鹽
Pt段(i> : 8-(吡啶-4-基)-2,8-二氮雜螺旋【4.5】癸烷-2-羧酸三級-丁酯 將2,8-一氮雜螺旋[4.5]癸燒-2-叛酸三級-丁酿（10.4〇3毫莫耳，1克當 量)及N-乙基二異丙胺(41.608毫莫耳，4克當量)溶解於2_丙醇（2〇 毫升）中，接著將4-氯吡啶(31.206毫莫耳，3克當量)加至此混合物 中，然後於90°C下加熱此混合物16小時。於混合物中加入飽和之 碳酸氫鈉水溶液(5〇毫升），然後將兩相分離，水相部份以乙酸乙酯 (4 X 50毫升)萃取，合併之有機相則先以飽和之氯化鈉水溶液(5〇毫 升)洗務，繼而以硫酸錢乾燥去除其水分，然後加以濃縮。經過管 柱色層分析法（矽膠；乙酸乙酯/二氣甲烷/甲醇/氨水(25%水溶 液)1〇〇 : 100 : 25 : 1)之純化後，得到所要之產物，其為黃色之油 狀物質。 96 201020247 產率：1.8公克(55%)。 暗段(ii) : 8-(吡啶-4-基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5】癸垸二氣氣酸 將8十比咬I基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸烷幾酸三級·丁酿(5671 毫莫耳’ 1克當量)溶解於無水乙醇(Ethanol p.a.)(20毫升)中接著 於〇°C下將乙醯氯(Acetylchlorid)(28.355毫莫耳，3克當量)加至、昆人 物中。於25°C下攪拌此混合物16小時。然後於真空下將溶劑滚縮二 並將殘留物置於超真空下乾燥，結果得到所要之產物。/、 產率：1.48公克(90%)。
合成(lR，3s，5S)-8-(氮雜環丁 _3-基)-3-吼啶-4-基氧基_8_氮雜雙 環[3.2.1】辛烷三氫氣酸鹽
INvX
3HCI 暗段(i) : 3-[(lR，3s，5S)-3·吼啶-4-基氧基-8-氮雜雙環[3.2.1】辛_8_基】 氮雜環丁-1-羧酸三級-丁酯 將(lR，3s，5S)-3-吼啶-4-基氧基_8_氮雜雙環[3.2.1]辛烷二氫氯酸鹽 [合成方法請參閱上文](2.535毫莫耳，1克當量)溶解於1，2_二氣乙烷 (10毫升)及三乙胺(5.07毫莫耳，2克當量)之混合液中，然後於此混 ® 合物中添加i-Boc_3-氮雜環丁酮(2.535毫莫耳’ 1克當量）。於室溫 下攪拌此混合物5分鐘，接著將三乙醯氧基硼氫化鈉（3 549毫莫 耳’ 1.4克當量)分成數個部份加至此混合物中’並於室溫下授捽此 形成之反應混合物16小時。於混合物中加入飽和之碳酸氫鈉水溶 液(20毫升)及二氯甲烷(5〇毫升），然後將兩相分離，水相部分以二 氯甲烷(1x20毫升)洗滌之，合併之有機相先以飽和之氯化鈉水溶液 (1 X 50毫升)洗滌，繼而以硫酸鎂乾燥去除其水分’然後於減壓下 加以濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠；乙酸 乙酯/己烷/甲醇(12 : 2 : 1)}加以純化，結果得到所要之產物。 97 201020247 產率：47%。 随段(ϋ) · (1R，3s，5S)-8-(氮雜環丁-3-基)-3-*比淀-4-基氧基_8_氣雜雙 環[3·2·1]辛烷三氫氣酸鹽 將3~[(1尺，38,58)-3-"比淀-4-基氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8-基]氮雜環 · 丁 羧酸二級-丁酯（1.168¾莫耳，1克當量)溶解於氫氯酸之甲醇 溶液(1.25莫耳’ 1〇克當量）中’然後於沸點溫度下加熱3〇分鐘。於 芜成薄層色層分析法之間空之後，接著將甲醇於減壓下濃縮。將 殘留物置入乙醇與丙酮之混合液(2〇毫升，i : 5)中，然後加入乙醚 (20毫升)使其產生固體物質之沉澱物。將此沉澱物吸出收集，並以 乙醚洗滌，然後於超真空下將其乾燥，結果得到所要之產物。 產率：95%。 合成9-(吡啶_3_基)_9_(2十tt咯烷_1_基氧基)_3_氮雜螺旋【5.5] Η—燒
〇 ft段(i) : 9-裹基-9-(吼啶-3-基)-3-氮雜螵旋【5.5】十一垸-3-瘦酸三級- 丁磨 將3-溴吼啶(22.47毫莫耳’ 2克當量)溶解於乙醚(1〇毫升）中，然後❹ 於-78°C下以滴流方式加至一由正丁基鋰(24.7毫莫耳，2.2克當量） 溶於乙醚(70毫升)所組成之溶液中。將此生成之混合物攪拌3〇分 鐘。接著將9-氧基-3·氮雜螺旋[5 5]十一烷_3_羧酸三級-丁酯[合成 方法請參閱上文](11.23毫莫耳，1克當量)溶解於乙醚(10毫升)中， 然後緩緩將其加至混合物中，並於_78°C下攪拌此反應混合物1小 時。將此反應混合物置於室溫下解凍回溫，然後將乙酸乙酯（150 毫升)及水(80毫升)加至混合物中，將兩相分離，水相部份以乙酸 乙酯(2x70毫升)萃取，而合併之有機相則以硫酸鎂乾燥去除其水 98 201020247 分，然後加以濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(2% 甲醇之二氯甲烷溶液)加以純化。 凑 產率：19%。 ? 陏段(ii): 9·(吡啶_3_基)-9-(2-(吡咯烷小基）乙氧基)·3-氮雜螺旋【5.5] 十一烷-3-羧酸三級-丁酯 將一由基-9-(吼啶-3-基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷·3_羧酸三級_ 丁醋(2.25毫莫耳，1克當量）、1_(2_溴·乙基批倾氫氯酸鹽(3 375 毫莫耳，1.5克當量）、無水氫氧化鉀粉末(11.25毫莫耳，5克當量） 及催化劑量之18-冠溶於甲苯(25毫升)所構成之溶液等所組成之 混合物，於沸點溫度下加熱12小時。於減壓下將甲苯加以濃縮， 然後將殘留物置入水中，並以二氯甲境(3χ6〇毫升)萃取之。合併之 有機相則以蒸餾水（10毫升）及飽和之氣化鈉水溶液（1〇毫升）洗 條’再以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後加以濃縮。所得到之粗產 物接著利用管柱色層分析法(4%甲醇之二氯甲烷溶液)加以純化。 產率：52%。 暗段(iii) · 9_(啦〇基)-9_(2_(吼略燒-1-基)乙氧基)_3_氮雜樣旋[Μ] 十一烷 ❷將9-(β比咬_3_基)-9_(2_(*比咯燒-1-基）乙氧基)_3_氮雜螺旋[5.5]~|— 燒-3-叛酸三級-丁酿(0.33毫莫耳’ 1克當量)溶解於二氯甲燒(3 5毫 升）中。接著於0°C下將三氟乙酸(TFA)(0.7毫升)加至混合物中，並 於25°C下攪拌此混合物1小時。於減壓下將溶劑濃縮至乾燥，由此 方式得到所要之產物在無進一步純化下直接使用於下一階段中。 3·磺醯氣/五氟苯酯(Sulfonylchloride/PFP-Ester): 合成4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯氣：琯段(ia)及合成4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺酸過氟苯磨：琯段(ib) 陏段(ia) : 4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯氣 99 201020247
將氣績酸(Chlorsulfonsaure)(12毫升，184¾莫耳)泛於一氯甲燒(60 毫升)所组成之溶液以滴流方式緩緩加至一被冷卻至〇°C，由3,5-二 甲基苯甲醚(3,5-Dimethylanisol)(5公克，36.71毫莫耳)溶於二氣甲 烷(60毫升)所組成之溶液，添加時間為時1〇分鐘。繼續攪拌此反應 混合物10分鐘，然後以滴流方式緩緩加至冰水(3〇〇毫升）中，並持 續攪拌，直至冰塊完全融化為止。將兩相分離，水相部分以二氯 甲烷(50毫升)萃取，合併後之有機相先以飽和之氯化鈉水溶液(50 毫升)洗務，再以硫酸鈉(Na2S〇4)乾燥去除其水分，然後於真空下 加以濃縮。[附註：苯甲醚(Anisol)與氯續酸(ChlorschwefelsSure)之 比例可於無損失下依據產率減少至1/2.3。] 陏段(ib) : 4-甲氧基-2,6-二甲苯磺酸過氟苯醱
將一由五氟苯盼(6.75公克，36.71毫莫耳)及三乙胺(10.2毫升，73 4 毫莫耳)溶於二氯甲燒(50¾升)所組成之溶液，於室溫下擾掉3〇分 鐘。然後以滴流方式將一由前階段所製得之磺醯氣化合物溶於二 氣甲燒(50毫升)所組成之么液緩緩加置混合物中。於室溫下掉此 反應混合物1小時。接著於此混合物中添加飽和之碳酸氫鈉水溶液 (50毫升）。有機相則以飽和之氯化鈉水溶液(50毫升)洗條，再以硫 酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃縮。所得到之粗產物 接著利用管柱色層分析法(矽膠，己烷/乙醚/二氯甲燒(2〇 :丨. 加以純化。 產率：8.42公克(60%)。 100 201020247 根據本發明範例化合物之合成 範例32 (S)-l-(3-(l-(4-T氧基-2,6-二甲苯磺醯基)吡咯烷_2_基)丙基磺 醢基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
F F (iii) HN^ ^Nr^i Amin
Sulfbnvlchlorid
(iv)
(V)
暗段(i) : (S)-2-(破甲基)"比洛燒-1-羧酸三級-丁磨 將(sM-)~N-Boc-脯氨醇(10公克’ 49.7毫莫耳）、咪也(6 76公克，99.4 Ο 毫莫耳)及三苯基磷(19.5公克，74.5毫莫耳)溶解於乙醚(210毫升) 和乙腈(80毫升）中，然後於惰性氣體之吹送下將其冷卻至〇。〇。接 著於此溫度下將碘(17.7公克，70毫莫耳)分成數個部份加至混合物 中。攪拌此黃色之懸浮溶液15小時，與此同時將其加熱至室溫。 於此混合物中添加硫代硫酸鈉溶液(5〇毫升，5莫耳/公升），並攪拌 5分鐘，將兩相分離，水相部分以乙醚(2 X 1〇〇亳升)萃取，而合併 之有機相贱以硫咖水驗(骑升，5%)及氯絲水溶液(3〇毫 升’飽和)洗滌’再以硫軸乾燥去除其水分，然後於真空下加以 濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(碎膠，己燒/乙醜 (6 : IV)加以純化。 101 201020247 產率：10.57公克(68%)。 味段(ii) : (8)-2-(3-(過氟苯敦基確聽基)丙基)β比略燒_1叛酸三級丁 m 1-乙基哌啶·次磷酸鹽(30公克，168毫莫耳)於惰性氣體吹送下被秤 入反應圓底瓶中，然後將二氯〒燒(1〇〇毫升)加入該圓底瓶内。將 此溶液以冰水冷卻，然後於lot：下將1-亞乙基磺酸2,3,4,5,6-五氟苯 醋(5.06公克 ’ 18.5¾莫耳)[〇rg. Lett. ; 2002; 4(15) ; 2549-2551]及 (S)-2-(琪甲基)《比咯烷-1-幾酸三級丁酿(5 22公克，168毫莫耳)加 至混合物中。接著於混合物中加入三乙基棚溶液(丨6毫升，1莫耳/ 公升）’然後於混合物中通入壓縮之空氣5秒鐘。經過攪拌5分鐘後， 重複將同樣劑量之三乙基棚溶液加入混合物中，及同樣量之壓縮 空氣通入混合物中。將冰浴移開，並攪拌混合物1〇分鐘，然後以 水(20毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(2〇毫升)洗滌混合物，再以硫酸 鈉乾燥去除其水分，繼而於真空下將其濃縮。所得到之粗產物接 著利用管柱色層分析法(矽膠，己烷/乙醚（2 : 加以純化。 產率：2.81公克(36%)。 晻段(iii) : (S)-2-(3-(4-(l-甲基哌啶_4_基)哌嗪_1_基磺醢基）丙基)吡 略燒-1-羧酸三級·丁酯 將(S)-2-(3·(過氟苯氧基磺醯基）丙基户比咯烷_丨_羧酸三級-丁酯(28 公克’ 6.099毫莫耳)及ι_(ι_曱基派啶冰基)派嗪(丨676公克，9 氅莫耳)溶解於四氫呋喃(4〇毫升）中，然後於惰性氣體吹送下將i，8_ 二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_烯(2 7毫升，18 297毫莫耳)加至混合物 中，並於回流下加熱2小時。接著於混合物中添加入乙酸乙酯及飽 和之碳酸氫鈉水溶液(各50毫升），將兩相分離，水相部分以乙酸乙 酯(2二50毫升)萃取，而合併之有機相則先以飽和之碳酸氫鈉水溶液 (40毫升)洗滌’再以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃 102 201020247 縮 醇所^之粗產物接著彻管柱色層分析法(卿乙酸乙醋/ 甲蜉一虱甲烷/氨水(25%水溶液）（3〇〇 : 1〇〇 產率：定量。 陪段(iv).⑻小(ι_甲基哌啶_4_基)_4_(3_(吼略燒 哌嗪氳氣酸里 5〇 : 1))加以純化 2-基)丙基磺醯基） =)--(3-(4-(l-f基派淀冰基)派嗪基續酿基）丙基洛燒小
❹ 級_丁_.27公克，Q 589毫莫耳）中加人氫氯酸之甲醇溶液 笔升，1.25莫耳/公升）’並於回流下加熱，經過1小時之後於此 懸浮溶液中加入乙酸乙酿(10毫升)及乙醚(2〇毫升），並於冰浴中攪 拌1】時將生成之沉殿物吸出收集，並以乙鍵洗錄，然後於真空 下將其乾燥。 產率：0.22公克(79%)。 暗段(v) : (S)-l-(3-(l-(4-甲氧基_2,6_二甲苯磺醯基)吡咯烷_2_基)丙 基磺醯基Η_(1·甲基哌啶-4-基)旅嗪(範例32) 將(S)-l-(l-f基嗥啶-4-基)-4-(3十比咯烷-2-基）丙基磺醯基)哌嗪三 氫氯酸鹽(0.3公克，0.643毫莫耳)溶解於二氯甲烷(5毫升)及三乙胺 (0.4毫升’ 2.894毫莫耳)之混合液中’然後於此混合物中添加入由 4-甲氧基·2,6_三甲苯磺醯氯(〇·77毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)所 組成之溶液，並於室溫下攪拌丨5小時。於此反應混合物中加入飽 和之碳酸氫鈉水溶液(10毫升），將兩相分離，水相部分以二氯甲烷 (20毫升)萃取’而合併之有機相則先以硫酸鈉乾燥去除其水分，然 後於真空下加以濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法 (矽膠’乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇/氨水(25%水溶液)(2〇〇 : 400 : 50 : 1))加以純化。 產率：0.17公克(47%)。 MS, m/z 557·2 (ΜΗ+)。 103 201020247 於下表中所列舉之範例化合物係由相應之反應物依據於範例32中 所述之方法製備而得。反應溫度及反應試劑所使用之克當量數於 類似之反應中可加以變化。每個反應過程皆以薄層色層分析法監 控之[階段(ii)至(V)]，並根據薄層色層分析法監控之結果適當調整 反應時間。所使用之反應物係由購買取得或是如所述之方法製備 而得。 於階段: 移除保護基，除使用範例15中之氫氯酸之甲醇溶液之外，還 可使用三氟乙酸(5克當量)之二氯甲烷(1毫升/〇1毫莫耳)溶液。 使用氫氯酸之甲醇溶液移除保護基時，有些範例之純化方法 可作如下之改變， ⑴除將乙酸乙酯/乙酸加至反應溶液中進行沉澱(真空下濃 縮之後)之外，還可使用甲基乙基酮(Methylethylket〇ny乙 醚/乙醇(5 : 5: 1);甲基乙基酮/乙醇(ίο : 1);乙醚/乙醇 (10 : 1);乙酸乙酯/乙醚(1 : 4)或其他適用之溶劑/溶劑混 合物； (II) 於有些情形中，所生成之氫氯酸鹽直接從甲醇之反應溶 液中吸出收集，並以乙醚洗滌或 (iii)未進行氫氯酸鹽之沉殿，而是將反應混合物於真空下加 以乾燥。 於階段(V> : (1)每次所使用三乙胺之劑量皆依照所使用之胺化合物氳氯 酸鹽(xHCl)或三氟乙酸鹽之化學劑量做調整。 (ii)除使用四氳呋喃之外，有些範例中亦使用二氣甲烷或吡 啶作為溶劑(較偏好之溶劑為二氣甲烷）。 (III) 有些範例中’接下來係於氳氯酸之甲醇溶液或氯三甲基 201020247 梦燒(Chlortrimethylsilan)溶於一適當之溶劑或溶劑混合 物所組成之溶液之存在下，及介於0°C及室溫之溫度下， 將相應之氫氯酸鹽加以沉澱。
105 >0102 u 5· :0247 ^ + «Ν + 鬥 «η Κ S m/z = 529.2 [MH]+ m/z = 540.2 [MH]+ m/z = 526.2 _]+ m/z = 563.2 [MH]+ I 蛴 00 v〇 卜 v〇 00 00 fa * Ϊ m 晒 资S y- ，，丨 iO S $ J? ^ ^ 5 <«B 6- « ^_ -·馐 ·° 资 i? hj- t 1 n ®H 14¾ ^ d 令B ‘鑪系 蝴® H- ly ^ ^ ^ * ®N ^ ® <«B g_ ® 〇 M*n , Φ <Ί ^ ^ £ ^ 越麵 «! ^ 唤喊 田镳 馏 资 'Ί 寸： CN 馏 1 (Ν ▲ 资 1 m 1 ψ 3 1 馏 资 械 &滅 'Ί ri 馏 资 1 V ^ ·= f C- <6 3E地> 唤硪 1 ^ 〇 蝴 越-Ψ f S Cj^ 寸 Ψ 杳 ίϊ f 土 1 Ο 蝴 ^ t 寸 〇 I怎 ψ 省 4 ψ V Λ ο亨 ^ i 1 i ϊ ^ 1 cn ο S A ^ g 1 〇 ^ Ifr A雄 i η g 1 cn ΰ 〇 物 « * A ^ g %硪 β h —ϊ /—Ν 苎綠 ^ * i ^ 1 /*—N Ο (N ffl i 1 赛 <6 笨 m o ^¢0 。1'。 Vz'^° P op O^ Ο Cz'»J° 0 {^a Ο V」3 Ί = 汰ί。 Q ^ %- l· ογ ci> 冢解 犋蠊 CN m 寸 m -Ο m/z = 55^ — [MHf S O K) <1 m/z = 585.：) [MH]+ m/z = 584.3 [MH]+ m/z = 649.1 _]+ m/z = 584.3 [MH]+ 99% 86% 99% 59% 85% 1 1 1 1 *JT ^ t l ^ ®N 確 ^ d <»B 6_ ^ J. 2馏 " 增 叫 VO 寸 1 ri '<! A滅 3增 t t 1 寸 '<1 ^ \ ^ Γ 1 寸 'Ί 2 S·^ 通 4齊 ’J S 兮 Β- (Ν 'Ί A碱 s谱 ^ t s- 1 寸 4-(2-吡咯烷基乙 基)派咬 1-(1-甲基-4-哌啶 基)哌嗪 4-(2-吡咯烷基乙 基)哌啶 1-(1-曱基-4-哌啶 基)哌嗪 4-(2_σ比哈燒基乙 基)旅咬 N-Boc_2-(nfc^^ -2-基）乙鮮 N-Boc-2-(°比洛燒 -2-基）乙醇 N-Boc-2-(e比哈燒 -2-基）乙醇 N-Boc-2-(e比哈燒 -2-基）乙醇 N_Boc_旅咬-3-基 甲醇 Q 1 Q % 1 % 〇 紇。 I \ Q Q, c〇C Γ 〇ν - 0 V σ VO 卜 〇〇 OS 〇 201020247 V1 ί g +鬥 L ^ s m/z = 554.3 [MH]+ m/z = 553.3 _]+ m/z = 634.1 [ΜΗ]+ m/z = 558.2 [ΜΗ]. e iT) δ ON 2 00 CN i 寸 ? $ H- ®H 械 _ <d <«B ¢- ^ ^ ^ -“馏 "" 1 1 I 1 馏 资 械 'Ί A 寸办 ci 馏 'Ί ν〇 寸： ri 馇 'Ί <Ν ff !!l键 4 % ni械 '1 S 'Ί S增 \ ^ Ζ ίΟ 蝴 趑¥ ψ « f S CS Ο 蝴 越¥ r^ 4 Ψ ^ t δ- 械 1 tO 蝴 趔·Ψ f 5 tO (N 4 砩 1 °? f ^ 8 P3 Z 蝴 1 § ffl Ϋ δ- % QQ % 4切 § 0Q S Ϊ ύ彳 〇 ffl Z Q o \ k Q % V 〇 \ Vh^〇 U. 〇 l. τ-Η CN m 寸 m 201020247 II a
I
II
I +【HW】 r98s = N/s 0/0ε6 %88 %56 M-MW roMf^lo ι/ϊ齧 10/匾'flo蝴6-碱馐 资蝴6-Η^#-βΓι Η-婶硐一d/本硐S I/一齒 10/匾蝴10砩6-碱馏 资蝴δ-Μ¥#^ΓΙ Η-裨砌ΓΟ/本硐ς cl 遛 to/匾砩7蝴&-碱馏 资蝴&--^¥<»®<(n.i 衊馐资蚪6-叫-9-1^蝴碱&-4 滅馐资械Ί-τ-εΓί 馏资蚪 f-Ξ·-ςν(Ν ^&-M-lrlri-^-寸 9蝴越噠字-<n)4 增鲁(蝴 10硪诞噠宇-(Ν) ·寸 •^«(·y S3蝴^^f-fN)-寸 ε·ι-Ν-(+)έ ^^^h^a ε-ι·κ_(+)-(Ή) ε·ι-Ν-(+)·(Ή) -εύο0-Μ-(+)-(Ή) of ο. ο. Ρ 〇%
ο、ο-
X
X
91
ΔΙ—I 001 61 20
m/z = 507.: 〇 + to [MH]+ 箐 m/z = 537.2 [MH]+ m/z = 527.1 [MH]+ m/z = 533.1 [MH]+ 55% i_ 62% 59% 75% 31% ^ o ft 、’l iO ^ d 伞1辦 ί· ” Ζ (Ν 滅 馏遛 〇- ζ 3, 柳 ”1 tO — 〇 _械 φ-J &- 秘 cs ^ *° 1 1 馏蓮 ^ 1〇 — 〇 气6*~ 卿 h - 2,4,6-三甲苯磺醯 氣 2,3-二氯苯磺醯氣 '<1 3键 t ^ 4 4-氣-2,5-二曱苯 磺醯氣 3,4-二氣苯磺醯氣 1-(4-吡啶基)哌嗪 1-(4-0比峻基)派嗓 1-(4-°比淀基)旅嗓 1-(4-吡啶基)哌嗪 1-(4-°比淀基)派嗓 (R)-(+)-N-Boc-3-0比咯燒醇 (R)-(+)-N-Boc-3-0比哈燒醇 (R)-(+)-N-Boc-3-0比格娱醇 (R)-(+)-N-Boc-3-0比哈炫•醇 (R)-(+)-N-Boc-3-0比哈娱•醇 V η-° V η 、〇” 仍。H-C, c/^c· P ο P 〇 Ό V n r、〇” Cl (Ν CN m (N 201020247 ΓΝ ^Ti II s
I +【HN】 (N.6寸 S = N/日 ί谶 ^1.3 = ¾ +【目】 1—1195 = 1 i麵 <kST=^ +【§】 0S9 = Z/UI i IF +【目】 1—I.Z-寸 S =N/S :IF 令寸0.3 = ¾ %99 %卜6 %86 1 0/0/,6 Η-^ΨΜΓ0/φ:«ιη I/Ι齒 7/匾砩10蝴6-Ί馏 资蝴&-叫¥<»Ββ ΓΙ 蚪碱瘦链irHs-h-9ri-^^&-4 馏资蚪6--9-t-(s 馏资446-h-9v(n 碱馏资 ^&-M-lnri--t-寸 碱馏资-l-棘
#4¾ ^雀-寸-W6--IX ^#-1·ϊ6--ι)-Ι
^^4-1^6--1)_ I ¥雀4_ 蝴6--1)-1 ε-ι·Ν-(+)έ_ 龀¾ 蓠-30H-N-(-xs) $s-30g-N-(-)-(s) 龀铧 s-uopq-K-(-xs) p
/P
olo p /α
Hoo o /p
£ α
S3
LZ 003
6CN οε
-g m/z = 55^ [MH]+ S O K) m/z = 541·。 [MH]+ m/z = 555.3 _]+ m/z = 565.1 [MH]+ i Rt = 3.8 分 鐘； m/z = 600.2 _]+ 78% 52% 65% 84% 30% 1 tr ί y. 'Ί 10 S !: ♦'械 w c5 乂φ 逭峯 二馏 ^ ^ ^ ?： 械區 Η- 川t〇二榭_ <«6t 6- « 〇 ϊ ^ H-t ^ n 1 t ^ % “馏 10 1 A碱 S增 ^ t ^ z 4 2,4,6-三甲苯磺醯 氣 2,4,6-三甲苯磺醯 氯 4-氣-2,5-二甲苯 磺醯氯 Ί 硝资 ns?械 &- 6- 2-(哌嗪-1-基)噻唑 1-(1-甲基-4-哌啶 基)派°秦 1_(1_甲基-4-旅症 基)派嗓 1-(3-氰基苯甲基） 旅嗓 4 - (π比咬 3 -基)派咬 -4-醇 (s)-㈠-N-Boc-脯 胺醇 (R)-(+)-N-Boc- 脯胺醇 N-Boc-2-(e比洛娱： -2-基）乙醇 (R)-(+)-N-Boc-3-0比洛燒醇 N-Boc-吲哚-2-基 甲醇 p 。〇 y 1 o / 。〇。 1 / Q , V 4 SK ο) 1 〇> 〇 3 〇 / o 1-H qj
201020247 〇〇 ·* S C? e Rt = 3.6 分 ΛΑ. · ， m/z = 597.3 [MH]+ Rt = 3.6 分 鐘； m/z = 615.3 [MH]+ Rt = 3.9 分 AA- · 鐘， m/z = 611.3 [MH]+ Rt = 4.1 分 鐘； m/z = 631.3 [MH]+ 寸 C^i 卜 ®Η ^ χ 1 ^ ^ 在與S 9 2 ·拽德^ 喊1〇 S V (N +1 <〇 •埃 <eB ^ -^6-½ c，t0 A %tts 〇 m ^ v ^ § vO S 5 ^ w蝴鉍 ^ i ^ s ^ ^ ^ J 2 3 參、1 V£>喊 彳馏 砩资 iffif # δ- 6- 4 馏 1 资 'Ί 馐 资 1 f-H A喊 一 6-4 馏 资 1 nsf ^ ^ m Sf '' 4餘鉍$ 4；滅丨笔 1 1—1 w in Os 械 V^. 夫键 Α乜碱 砩囀碱 寸簕，1劑 ^ ㈣ 1 X '' + A 77链 Α ώ ^ 砩墀《ί 寸餐、1额 f 滅 1 5： '' + έ f键 A iil ^ 4雔Μ劑 f ^ 1 S、| + 式π链 A A碱 砩囀喊 寸黎，1銷 增轎鉍 ^ 喊 1 γ Μ + m 泰楚 θ| 3激 A雄 1 δ ήη* 英 1 〇 3發 % ^ έ η 1 〇 3验 芡雄 1 s«X g m 1 〇 2激 A ’輿 g Η«ρ» 苗 1 Ο % ^ Α集 έ Q ο Ρ 〇 P ο P 〇 Ρ X) 脅' 〇α 〇=im )l ογ ci> 。夕 〇C> Ο^ίΟ Jv 〇Ρ ο^« J\° ςέ> ο VO 00 v〇 ΙΛ νο 201020247 令 ^ + 〇〇 .* S T ^ ^ +【HW】寸.ee9 = I +【目】 ε·§ = Ν/日 ί擻 令3 = ¾ +【目】 寸·Π9 = Ν/日 ί嫩 Φ8.0 = ¾ % 16 %寸寸 %ΓΠ9 %£寸 (03) -fli资-一-棘硝^B--寸 碱馏资-1-濉碱4 _馏资-r诛碱-寸 Ί 馏资ΐ4δ- u-9ri-蝴·W6-•寸 鑭 链^Tfrr^--f-【s.e】^sf雒 ΊΜ _6^?( W4·^^νε 鲷【s.ln】^if桊 ΊΗ -°νε-(^4-^·ί2νε w 铋·f TfM^l + 【rs】^黎镣ίη _6ΓΤΓ_(·¥4ι¥·ΐνε ^♦【Ι·Γε】^^鞔 ¥-8-f碱硪-寸-噠 麥-ε-(蝴-£--1-蛘锆 Ί)-8-(8ιο^2Ι) «ioOQ-N-(-HS) 1i-30g-N-(-)-(s) s-30h-n-(-)-(s) 葉-ooa-N-(-xs) XV，
V
v々。 i. I
LL ooz. 6卜 08 201020247 寸 .- P? +【ΗΝ】 ίΓη(Ν9 =Ν/ε +【HH】 VLIS = N/UI ϊ濒 +【HPV】 Γ 卜 910" Ν/ε *·嫩 φ寸.rn=e? +【HW】 ε·αιη= N/扫 ·*瀨Φ寸·ειΉ %u %ε00 yoooo 。/0廿6 s (ss 馏资i46--9-f-3 碱馏资械S--τ-9<ν-砩碱S--寸 馏资蚪6--9-^-(n 越命【Γ(Ν·ε】^制雒 Ί-8-砩·W蝴-寸-^ #-£-(f-ro-h^蹀 Ί)-8·(83ε^ι) 【r寸】囀簕銹ΊΜ z,(n-(^!4i^^vcn 【寸>】囀睽綠滅-r _ζ/(Ν-(·¥4-^^ν<Ν 【寸·寸】囀齡费ΊΜ _ 卜οί-(^4ι^ΐνζ 鮏雄 篱-oog-M-(-xs) 蓠-ooCQ-N-(-xs) 蓠 ύοΗ-ΝΛ-HS) s-uoPQ-KA-)-(s)
N Q 0、05 d,
V
0/
100
CNOO εοο 寸8 201020247
M-9ri-蝴碱sl-4 鑭盔-f 越你 【ς.寸】纗'餘雒 ooriAw-twilvoo s-ooa-N-(-HS)
S8 201020247 範例21 # NMR (_ MHz，DMS〇d6) □ ppm i 6〇 加，1 H) i 7〇 _ 1.78 (m, 2 H) 2.00 - 2.09 (m, 1 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 2.97 (t, 7=9.06 ，Hz, 1 H) 3.10 - 3.17 (m, 2 H) 3.24 - 3.3〇 (m, ! H) 3.25 - 3.31 (m, 4 H) 3.43 (td, J=8.88, 3.40 Hz, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 1 H) 3.79 (d, 7=5.29 Hz, 4 H) 7.24 (d, J=1.5S Hz, 2 H) 7.57 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.94 (dd, •7=7.93, 2.64 Hz, 2 H) 8.30 (d，J=6.80 Hz, 2 H) 13.71 (s i h) 、⑻除AAV階段(iii)外之其他方法：將胺化合物（自由驗或相應 之氫氯酸鹽(x ^))(1.2克當量)溶解於四氫吱喃(THF)或四氫吱喃/ 二甲基甲齡(DMF)所組成之混合液(5 : 2)巾，於該混合物中添加 N，N-一異丙基乙胺(3克當量），接著於室溫下攪拌此混合物3〇分 鐘。然後於此混合物中依序加入(S)_2_(3侦氟苯氧基磺醯基)丙基） 吡洛燒-1-幾酸二級-丁酯（1克當量)溶解於四氫呋喃(THF)所組成之 溶液，及1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_缔(2.5克當量），並將此反 應混合物於室溫下攪拌3天。接著於真空下濃縮此反應混合物，並 將殘留物置入飽和之碳酸氫納水溶液及乙酸乙醋之混合液中。將 兩相分離；水相部份以乙酸乙酯萃取2次，合併之有機相則先以飽 ® 和之乳化納水溶液洗務1次，再以硫酸納乾燥去除其水分，然後於 真空下加以濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠） 加以純化。 由(S)-2-(3-(過氟苯氧基磺雄)丙基)吡略烷基小瘦酸三級-丁酯 合成其他根據本發明之範例化合物 119 201020247
Bod R10 (ii) T
2HCI R10 陏段(i):將(S)-2-(3-(過氟苯氧基磺醯基）丙基户比咯烷-1-羧酸三級-丁酯[請參閱上文範例32，階段(ii)](l克當量)及胺化合物(2克當量) 溶解於四氮呋喃中，然後於惰性氣體之吹送下將1,8-二氮雜雙環 [5.4.0]十一破-7-婦(3克當量)加至混合物中，並回流加熱1小時。於 室溫下攪拌此混合物16小時。然後於此混合物中添加入乙酸乙酿 及飽和碳酸氮納水溶液。將兩相分離；水相部份以乙酸乙酿萃取，
合併之有機相則先以飽和之氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸制乾燥 去除其水分’然後於真空下加以濃縮。所得到之粗產物接著利用 管柱色層分析法(秒膠，乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷(5〇 : 5〇 : 加p 純化。 V 產物(Boc-按化合物） (S)-2-(3-(4-(»tb啶-4-基氧基)旅唉小基續 醯基）丙基)吡咯烷-1-幾酸三級-丁酯
21% (2 毫莫， 〇 (lR，3s，5S)-3-(»it 唉·4·基氧 基)-8-氮雜雙環[3 2 η辛烷 二氳氣酸鹽 (S)-2-(3-((lR，3R，5S)-3-(吼啶-4-基氧 基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基磺醯基） -^丙基)吡咯烷基-1-羧酸三級-丁酯 清段(ii) ··將適才之B〇c_胺化合物〇克當 然後於冰浴冷卻下將乙醯氯(5克當量)加至混合物中，並於室廷 檀掉16小時。接著於真空下濃縮該反應混合物。 120 201020247 味段(ii)中所使用之B〇c-胺化合物 產物(胺化合物二氫氯酸鹽） 產率 (a) (S)-2-(3-(4-( ”比 K 基氧基）派咬-1 (S)-4-(l-(3-(nb咯烷-2-基）丙 97% (2.98 毫莫 基磺醯基)丙基)吼咯烷-1-羧酸三級- 基磺醯基）哌啶-4-基氧基） 耳） 丁酯 吡啶二氫氣酸鹽 (b) (S)-2-(3-((lR，3R，5S)-3-(°比咬-4-基氧 (lR，3R，5S)-3-(吡啶-4-基氧 >99% (2.11 毫 基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基磺 基）-8-(3-((S)- 咯烷* -2-基） 莫耳） 醯基）丙基)nb咯烷-1-幾酸三級-丁酯 丙基磺醢基）-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛烷二氫氣酸鹽 味段(U1) ’ AAV-1 :將相應之胺化合物二氫氯酸鹽(〜〇 5毫莫耳)溶 解於一氯甲燒(3.〇毫升)及^比咬(6.〇毫升)之混合液中，然後於此混 合物中添加入所得到之磺醯氯化合物(〜〇 9毫莫耳），並於室溫下攪 拌此混合物15小時。用乙酸乙酯(50毫升)稀釋此反應混合物，並以 飽和之碳酸氫鈉水溶液(3〇毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(2〇毫升) 洗滌此混合物4次，接著以硫酸鎂乾燥去除其水分，然後於真空下 將其濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠，乙酸 乙醋/己烷(梯度從80 : 20至90 : 10))加以純化。 陏段(m) , AAV-2 :將相應之胺化合物二氫氣酸鹽(〜〇 25毫莫耳；j 克當量)溶解於-由二氯甲院(2.6毫升)及三乙胺(4克當量)所組成 =混合液中’然後於此混合物中添加所得到之磺醯氯化合物(2克當 量），並於▲溫下揽拌此混合物15小時。於此反應混合物中加入飽 和之碳酸氫納水溶液(3.〇毫升）。將兩相分離，有機相先以飽和之 ，酸氫納水/谷液(3.〇當升)洗滌2次，接著經含有硫酸鎂之過滤器乾 燥去除其水分，然後以2·。毫升之二氯〒燒洗_過濾器於真空 下濃縮^叙有機相。所得狀粗產物接著管柱色層分析法 (梦膠’二氯甲垸/甲醇(梯度從99 : 1至96 : 4))加以純化。 於下表中所列舉之範例化合物係由相應之反應物依據適才所 121 201020247 述之方法製備而得。反應溫度及反應試劑所使用之克當量數於類 似之反應中可加以變化。每反應過程皆以薄層色層分析法監控， 並根據薄層色層分析法監控之結果適當調整反應時間。
122
201020247 AAV2 AAV2 AAV2 AAV2 AAV2 Rt = 3.6 分鐘， m/z = 562.2 [MH]+ 1_ _ — . Rt = 3.5 分鐘， m/z = 562.2 [ΜΗ]+ Rt = 3 · 7 分鐘， m/z = 556.3 _]+ Rt = 3.6 分鐘； m/z = 578.4 [MH]+ Rt = 3.5 分鐘， m/z = 568.3 [MH]+ 85% (0.199 毫 莫耳） 78% (0.184 毫 莫耳） 66% (0.154 毫 莫耳） 41% (0.106 毫 莫耳） 69% (0.180 毫 莫耳） 2,4-二乳苯-1 -續酿 氯 2,3-二氣苯-1-磺醯 氣 4-氯-2,5-二甲苯磺 醯氯 4-甲氧基-2,6-二甲 苯磺醯氣 2-氣-6-甲苯磺醯氣 « Ί ? 1 (Ν /—Ν i ^ ! t 6 f X ίϊ 18¾ 苊 Ί ^ f (N N k ^ Ϊ ^ d ·Ψ i J X S 辦 Μ ® Ί ? 1 CN r-N k ^ Ϊ ^ ά -i Φ A X 1^! ® U 赞滅 ^ ^ Ί 蝴®驾 t ^ t ^ d V ^ cn cA A i. έ ^ % * i S' A械链 碱资碱 -^ '1 蝴®越 4 ^ i 1 1-H ^ CN X έ ^ ^ Ύ X ^ 3 Α械链 〇 械馏喊 Ο 1 ϋ Q ο ,0 t 0C； o '0 a 3 q O ,0 V 0、 〇 3,? Cz~f=。 方 CN ΓΟ m 201020247
ίΝΛνν (ΝΛνν 201020247 AAV2 AAV2 AAV2 AAV2 Rt = 3.6 分鐘； m/z = 588.3 [MH]+ Rt = 3.9 分鐘， m/z = 582.3 [MH]+ Rt = 3.7 分鐘； m/z = 578.3 [MH]+ Rt = 3.2 分鐘， m/z = 542.2 [MH]+ 60% (0.156 毫 莫耳） 58% (0.151 毫 莫耳） 62% (0.159 毫 莫耳） 34% (0.087 毫 莫耳） 2,3_二氣苯·1_續酿 氯 4-氣-2,5-二甲苯磺 醯氣 '1滅 Μ | ή。 3-(氣苯基)甲基磺 醯氣 喊资减 ^ ^ ^ 4 Λ ί ^ ά I f ^ ^ έ t % ' i ^ ^ A酬 2 A③键 资 Μ ^ ^ Ί ^ ^ τ 5 t w ^ d f Ψ ^ f $>( 今会線 ^ V ^ 必^ A额 S A ^ ^ « Ί 2 ^ ^ f <N i ^ £ 4 ά 4? Φ Ϊ X ^ ^ 佗 Ί ? I CN /*-n i ^ ά ^ φ ^ X ^ ^ Η 6 ν 1 〇 ,0 A 〇 Φ X 0z十。 〇 ,0 〇 § 3 $ 〇 02 02
1X 20.. ❹ ⑩
03)盔&-碱-^爻起竣*缶(木砌01)挺姨关€Ί键够w^-邀 <輞荽駔斂柒御球。^川^帮酴私耷.槃蟣彡妾 i-创H^1i-fi-(4fwCN)Hf^ (本唰ιη)^δ-ΊΜνΝ龚駔徽岽輕漩-客命嗦1ΤΘ槃f?i-创衅农：離窗矣鸾(3 201020247 範例26 1-(3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醢基)》比咯烷-2-基）两基磧醯 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
陏段(i) : 4-甲氧基-2,6-二甲苯磺酸過氟苯酯 將3,5-二甲基苯甲醚(3公克，22.026毫莫耳)置入二氣甲燒(60毫升） 中，然後冷卻此混合物’接著於0°C下以滴流方式將一由氯硫酸(7.3 毫升’110.13毫莫耳)溶於二氯甲烷(60毫升)所組成之溶液緩緩加至 Θ 此混合物中。於冰浴中攪拌10分鐘之後，將此反應溶液以滴流方 式加入300毫升之冰浴中。將兩相分離；水相部份以二氣甲燒(6〇 毫升)萃取，合併後之有機相先以飽和之氯化鈉水溶液(50毫升)洗 條，繼而以硫酸納乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃縮。於 此期間同時將五氟苯酚(4.05公克，22.026毫莫耳)溶解於二氯甲燒 (50毫升)及三乙胺(6.1毫升，44.053毫莫耳）中，並攪拌此溶液3〇分 鐘。接著將新鮮製備而得及經過真空下濃縮之磺醯氯化合物溶解 於二氯甲烷(50毫升）中，然後以滴流方式將其緩緩加入前述之溶液 128 201020247 中、’、二過直溫下擾拌1小時之後’於此混合物中加入飽和之碳酸氫 - 鈉水溶液(40氅升）。將兩相分離，有機相部份先以飽和之氯化鈉水 • 溶液(40毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後加以濃 縮。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠，己烷/乙醚/ 一乳甲燒(20 : 1 : 2))加以純化。 產率：6.06公克(71%)。 暗段(ii) : 1-(4_甲氧基_2,6_二甲苯磺醢基)哌啶-2_基)甲醇 將4-甲氧基-2,6_二甲苯磺酸過氟苯酿(1公克，2·616毫莫耳）、2_(經 籲甲基)·哌啶（1.61公克，13.079毫莫耳）及四正丁基氯化銨（1.45g， 5.231毫莫耳)溶解於N，N_二甲基甲醯胺(1〇毫升)中，然後於丨1〇(3(：下 攪拌此混合物1小時。接著於真空下將溶劑蒸發移除，並將殘留物 溶解於乙酸乙酯中，然後以氯化銨水溶液(10%，2〇毫升)洗滌此混 合物，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將混合物於真空下加 以濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(梦膠，乙酸/ 己烷/二氯甲烷（1 : 1 : 1))加以純化。 產率：0.63公克(76%)。 陪段(iii):甲基磺酸1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醮基)哌啶_2_基)甲酯 © 將經過己烷洗滌及惰性氣體乾燥過之氫化鈉(0.346公克，8.679毫 莫耳’ 60%)於惰性氣體之吹送下置入Ν,Ν-二甲基甲醯胺毫升） 中’然後於此混合物中加入1-(4-甲氧基·2,6-二甲苯磺醯基)派淀_2_ 基）甲醇)(1.36公克，4.34毫莫耳），並接著於室溫下攪拌此混合物 30分鐘。於該混合物中加入三乙胺(1.8毫升，ι3·019毫莫耳），並以 冰水冷卻此反應混合物。然後以滴流方式將甲基續醯氯(〇.838毫 升’ 10.849毫莫耳)溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺(1〇毫升)之溶液緩緩加至 混合物中。於室溫下經過1小時之攪拌後，將5毫升之水加至混合 物中，然後將溶劑於真空下蒸發移除。接著將殘留物置入飽和之 129 201020247 碳酸氫鈉水溶液(20毫升)及乙酸乙酯(5〇毫升）中。將兩相分離；水 相部份以乙酸乙酯(2 X 50毫升)萃取，合併之有機相先以飽和之氯 . 化納水溶液(40毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於 真空下加以濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽 膠，乙醚/己烷/二氯甲烷(1 : 1 :⑶加以純化。 產率：1.66公克(97%)。
It段(iv) : 2-(埃甲基)-1-(4-甲氧基_2,6_二甲苯磺醯基)哌啶 將甲基磺酸1-(4·甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶_2_基）甲酯(0.25公 克’ 0.639毫莫耳)及碘化鈉(0.383公克’ 2.554毫莫耳)溶解於丙酮(7 參 當升）中’然後將此混合物置入微波爐(CEM Discover)於120°C加熱 1小時(100瓦）。於真空下將溶劑蒸發移除’並將殘留物溶解於硫代 硫酸鈉水溶液(20毫升’ 5莫耳/公升)及乙醚(40毫升)之混合液中。 將兩相分離；水相部份以乙醚(2x20毫升)萃取，合併之有機相則 以硫酸鈉乾燥去除其水分’然後於真空下加以濃縮Q所得到之粗 產物接著利用管柱色層分析法(矽膠’己烷/乙醚/二氯甲燒(3 : 1 : 1))加以純化。 產率：0.2公克(74%)。 醵段(v) : 3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)派啶-2-基)丙基+項酸 〇 過氟苯酯 將1-乙基哌啶次磷酸鹽（1.184公克，6.614毫莫耳)於惰性氣體吹送 下被秤入反應圓底瓶中，然後將二氯甲烷(1〇毫升)加入該圓底瓶 内。將此溶液以冰水冷卻’然後於0°C下將1-亞乙基確酸2 3 4 5 6_ 五氟苯酯(0.218公克，0.794毫莫耳)[〇rg. Lett. ; 20〇2;4(15) ; 2549_ 2551 ]及2-(碘甲基)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）派淀(〇 28公 克，0.661毫莫耳)加至混合物中。接著於此混合物中加入三乙基棚 溶液(0.03毫升’ 1莫耳/公升）’然後於混合物中通入壓縮之空氣1〇 130 201020247 秒鐘。經過5分鐘攪拌後，重複將同劑量之三乙基硼溶液加入混合 • 物中，及同樣量之壓縮空氣通入混合物中。經過薄層色層分析之 監控後，再次重複將同樣劑量之三己基硼溶液及壓縮空氣加至混 合物中。然後將反應混合物以冷水(1〇毫升)及冷卻之飽和碳酸氫納 水溶液(10毫升)洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除其水分，繼而於真空下 加以濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠，己烷/ 乙謎/一氯甲燒（6 : 1 : 1))加以純化。 產率：50毫克(13%)。 ❾階段(vi) 甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶_2_基)丙基磺醯 基)_4_(1-甲基旅淀_4_基)旅嗪(範例沉） 將3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)派啶_2_基）丙基_1_場酸過氟苯 醋(40毫克’ 0.07毫莫耳)及1·(ι_甲基_4_哌啶基)哌嗪(25毫克，〇 14 毫莫耳)溶解於四氳呋喃(10毫升)中，然後於惰性氣體吹送下將丨，8_ 二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-缔(〇.〇3毫升，0.21毫莫耳)加至混合物 中’並回流加熱1小時，然後再於室溫下攪拌15小時❶接著於混合 物中加入二氯甲烷及飽和之碳酸氫鈉水溶液(各10毫升）。將兩相分 離，水相部分以二氯甲烷(20毫升)萃取，而合併之有機相則以硫酸 參納乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃縮。所得到之粗產物接 著利用管柱色層分析法（矽膠，乙酸乙酯/甲醇/氨水(25%水溶 液)(200 : 100 : 1))加以純化。 產率：18毫克(45%)。 MS，m/z = 571.3 [ΜΗ]+。 範例39 1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醢基)_3_(2-(4-(2-(吼略烷-1-基）己 基)旅淀-1-基績酸基）乙基)娘咬 131 201020247
陏段(i> ·· 3-(甲基磺醯基氧基)哌啶_ι_羧酸三鈒·丁酯 將l-Boc-3-羥基哌啶(〇.5公克，2.49毫莫耳)溶解於四氫呋喃(5毫升） 中’然後於此混合物中添加入三乙胺(0.75公克，7.46毫莫耳），並 將其加以冷卻。接著於此混合物中加入甲基磺醯氯(0.23毫升，3 毫莫耳）’然後於冰浴中攪拌此混合物10分鐘。於此混合物中加入 飽和之碳酸氫鈉水溶液(10毫升)及乙酸乙酯（10毫升），兩相分離之 後；水相部分以乙酸乙酯(2X20毫升)萃取。合併之有機相則先以 ❹ 飽和之氯化鈉水溶液(20毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水 分’然後於真空下加以濃縮。 產率：0.54公克(77%)。 陏段(ii) : 3_碘哌啶-1-羧酸三級-丁酯 將3_(甲基磺醯基氧基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯(0.54公克，1.94毫莫 耳)及碘化鈉(0.87公克，5.8毫莫耳)溶解於丙酮(10毫升）中，然後於 惰性氣體吹送下以回流方式加熱6小時，接著於室溫下攪拌此混合 物15小時。經過薄層色層分析監控之後，將此反應混合物分成三 132 201020247 部份置入微波爐(CEM Discover)中加熱：ι〇分鐘1〇〇ccl5〇瓦，15 分鐘150°C200瓦，2〇分鐘100°C150瓦。經過薄層色層分析監控之 後，將此三部份合併一起’並於該混合物中添加硫代硫酸鈉溶液(2〇 宅升’ 5莫耳/公升）。將兩相分離，水相部分以乙酸乙酿(2 χ 2〇毫 升）萃取，合併之有機相則先以飽和之氣化鈉水溶液(1〇毫升)洗 務’繼而以硫酸納乾燥去除其水分’然後於真空下加以濃縮。所 得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠，己烷/乙酸(3 : 加以純化。 產率：0.14公克(23%)。 ® 隋段(Hi) : 3-(2-(過氟苯氧基磺醢基）乙基)哌啶羧酸三級_丁酯 1-乙基哌啶-次磷酸鹽(7·49公克，41·8毫莫耳)於惰性氣體吹送下秤 入反應圓底瓶中’然後將一氣甲燒(38¾升)加入該圓底瓶内。將此 溶液以冰水冷卻，然後於0°C下將1-亞乙基磺酸2,3,4,5,6-五氟苯酯 1.38公克 ’ 5·02毫莫耳)[〇rg. Lett. ; 2002; 4(15) ; 2549 - 2551]及3_ 碘哌啶-1-羧酸三級-丁酯（1.3公克，4.18毫莫耳)加至混合物中。接 著於反應混合物中加入三乙基硼水溶液(0.21毫升，1莫耳/公升）， 然後於混合物中通入壓縮之空氣10秒鐘。經過5分鐘攪拌後，重複 〇 將同樣劑量之三乙基硼水溶液加入混合物中，及同量之壓縮空氣 通入混合物中。攪拌此混合物5分鐘，然後再次重複將同劑量之三 乙基硼水溶液及壓縮空氣加至混合物中。將反應混合物以水(2〇毫 升）、碳酸氳鈉水溶液(20毫升，飽和溶液5〇%稀釋)及飽和之氯化鈉 水溶液(20毫升)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空 下加以濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(梦膠’己 娱*/乙随(3 · 1))加以純化。 產率：0.5公克(26%)。 陏段(iv) : 3-(2-(4-(2-(吡咯烷小基）乙基)哌啶小基磺醢基）乙基)哌 133 201020247 淀-1-羧酸三級·丁發 將3-(2-(過氟苯氧基磺縫基）乙基)旅淀小幾酸三級丁醋(〇5公克， 1·〇9毫莫耳)及4-(2-ϋ比咯挽基乙基)旅症(〇 4公克，2.18毫莫耳)溶解 於四氫呋喃(10毫升）中，然後於惰性氣體吹送下將丨，8-二氮雜雙環 ， [5.4.0]十一碳_7_缔(0.5毫升，3.27毫莫耳)加至混合物中，並回流加 熱2小時。接著於混合物中添加入乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水溶 液(各20毫升）。將兩相分離，水相部分以乙酸乙酯(2 X 3〇毫升)萃 取之，合併之有機相則先以飽和之氯化鈉水溶液(2〇毫升)洗條，再 以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃縮。所得到之粗 產物接著利用管柱色層分析法(珍膠’乙酸乙酯/甲醇/氨水(25%水 ® 溶液)(300 : 1〇〇 : 1))加以純化。 產率：0.32公克(64%)。 檐段(ν) : 1-(2-(旅淀-3-基）乙基確酸基)-4-(2十比咯燒_1_基）乙基)旅 啶二氫氣酸鹽 將3-(2-(4-(2十比咯烷-1-基）乙基)略啶_1_基磺醯基）乙基)旅啶小羧 酸三級·丁酯(0.26公克，0.57毫莫耳)溶解於甲醇(1〇毫升）中，然後 於此混合物中加入氬氯酸之甲醇溶液(4.5毫升，1 25莫耳/公升）， 並回流加熱此混合物’經過1小時之後’於真空下濃縮此混合物，0 然後將殘留物置入乙醇(5毫升）中，接著加入乙鍵使其形成沉澱 物。將此懸浮溶液於冰浴中攪拌1小時，然後將生成之沉澱物吸出 收集，並以乙醚洗滌’然後於真空下將其乾燥。 產率：0.19公克(77%)。 酵段⑽：Η4·甲氧基_2,3,6_三甲苯磺醯基)-3 (2 (4 (2+比咯燒小 基）乙基)旅淀-1-基確疏基）乙基)旅咬(範例39) 將1-(2_(派啶_3_基）乙基磺醯基)-4-(2-(«比咯烷_丨_基）乙基)娘啶二氫 氣酸鹽(0.15公克，0.35毫莫耳)於惰性氣體之吹送下溶解於四^呋 134 201020247 喃（10毫升）中，然後於此混合物中添加入三乙胺(0.15毫升，1.05毫 莫耳)及4-甲氧基_2,3,6-三甲苯磺醯氯(0.1公克，0.42毫莫耳）。將此 混合物回流加熱2小時，然後於此反應混合物中添加飽和之碳酸氯 納水溶液(10毫升）。將兩相分離，水相部分以乙酸乙g旨(2〇毫升)萃 取之，而合併之有機相則先以飽和之氯化鈉水溶液(2〇毫升)洗滌， 再以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃縮。所得到之 粗產物接著利用管柱色層分析法(秒膠，乙酸乙酯/甲醇/氨水(25% 水溶液: HK) : D)加以純化。於加人丨2克當量之三甲基氣碎 燒後’由乙醇及乙醚之水溶液中沉澱出氫氯酸鹽。 產率：0.15公克(70%)。 1 MS，m/z 570.3 [MH+]。 範例37 1-(1-甲基旅啶-4-基)-4-((1_(3_(三氣甲基)苯磺酸基)旅淀_2基) 甲基磺醯基)哌嗪
Sulfanvlchlofkl
135 201020247 陏段(i) : (1-(3-(三氟甲基)苯磺醢基)哌啶-2-基)甲酵 以滴流方式將3-(二氣甲基)苯績酿乳(1克當量)溶解於二氯甲燒(65 毫升)所組成之溶液加至一冷卻至〇°C由2-略淀甲醇(4〇毫莫耳，1 1 克當量)溶於二氯曱燒(160毫升)及三乙胺(2.5克當量)所組成之溶 ' 液中。當反應試劑元全添加後’將冰浴移開，然後將此反應混合 物於室溫下攪拌，直至反應完全進行為止，依據薄層色層分析監 控之結果(90分鐘）。於此混合物中添加入氫氯酸水溶液(〇5莫耳/ 公升)(75毫升）’接著攪拌此混合物15分鐘。將兩相分離，有機相 部份先以水洗滌，再經由硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下 加以濃縮。 ❿ 產率：28%。 險段(ii):甲基磺酸(1-(3-(三氟甲基)苯磺醢基)哌啶_2_基)甲酯 以滴流方式將甲基續醯氯(1克當量)溶解於二氯甲垸(2亳升/毫莫耳） 所组成之溶液加至一冷卻至〇它由（1_(3_(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶 -2-基）甲醇(1.1克當量)溶於二氯甲烷(4毫升/毫莫耳)及三乙胺(2 5 克當量)所組成之溶液中。當反應試劑完全添加之後，將冰浴移開， 然後將此反應混合物於室溫下攪摔，直至反應完全進行為止依 據薄層色層分析監控之結果。於此混合物中添加入氫氯酸水溶液❹ (〇.5莫耳/公升’ 2毫升/毫莫耳），接著攪拌此混合物ls分鐘。將兩 相分離，有機相部份先以水洗滌，再經由硫酸鋼乾燥去除其水分， 然後於真空下加以濃縮。 、 產率：43%。 障段(iii): s-硫代乙酸(1_(3_(三氟甲基)苯績酸基)娘咬2基)甲酯 將甲，續酸(1_(3-(三氟甲基)苯績酿基)娘喊_2基)甲_ %公克， 〇·598毫莫耳)溶解於卿二甲基T酿胺(無水，1毫升)中，然後於此 反應混合物中添加入四正丁基溴化铵(19毫克，Ο·毫莫耳)及硫 136 201020247 代乙酸鉀(103毫克，0.897毫莫耳）。將此反應混合物加熱至5〇°C， 並於此溫度下攪拌16小時。經過冷卻回到室溫之後，加水至混合 物中進行水解反應’接著以乙酸乙酯(3 X 50毫升)萃取此混合物。 合併之有機相部份先以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滕，再經由硫 酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃縮。所得到之粗產物 接著利用管柱色層分析法(矽膠，己烷/乙酸乙酯(9 : 1))加以純化。 產率：40%。 陏段(iv) : (1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)裱啶_2_基)甲基磺酸 _ 將S-硫代乙酸（1-(3-(三氟甲基）苯磺醯基）哌啶-2-基）甲酯（0.1公 克，0.263毫莫耳)溶解於二氯甲烷(1毫升)及水(〇.1毫升)之混合液 中’並冷卻此混合物，然後通入氯氣(Chlorgas)直至反應混合物之 顏色變為黃色為止。將反應混合物以氬氣沖洗以去除多餘之氯 氣，接著以二氣甲烷稀釋此混合物，然後以水及飽和之氯化鈉水 溶液洗滌。將此混合物以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下 加以濃縮。所得到之粗產物在無純化下直接使用於下一階段中。 隋段(v) : (1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基)甲基磺醯氣 將(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）甲基磺酸溶解於苯(3毫升) ® 中，然後於此混合物中添加入亞硫醯氯(0.034毫升），接著回流加 熱此混合物4小時。經過冷卻之後，於真空下濃縮此反應混合物， 所得到之粗產物在無純化下直接使用於下一階段中。 隋段(vi) : 1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((1-(3-(三氟甲基)苯磺醢基)哌啶 基)甲基磺醢基)旅嗪(範例37) 將1-(1-甲基-4-哌啶基)哌嗪(1.126毫莫耳)溶解於二氯甲烷(7毫升) 中’然後將此混合物於冰浴中冷卻，接著於此混合物中添加入三 乙胺(2.8毫莫耳)及(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）甲基磺醯 氣(溶解於二氯甲烷(3毫升)）。將此反應混合物攪拌16小時，於此 137 201020247 期間同時令其緩缓回溫至室溫。以二氣甲烷稀釋此反應混合物， 然後以水洗滌。有機相則經由硫酸鈉乾燥去除其水分，並於真空 下加以濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠，二 氣曱烷/甲醇（19 : 1))加以純化。 產率：30%。 MS，Rt = 2.4分鐘，m/z = 553.0 [MH]+。 於下表中所列舉之範例化合物係由相應之反應物依據於範例37中 所述之方法製備而得。 參 於範例38中，在經過管柱色層分析法純化後(依據階段(vi)之方法） 利用氫氯酸之1，4-二氧環己烷之溶液由^冬二氧環己烷溶液中沉澱 出氫氯酸鹽
範例74 (3 (1 (4-甲氧基_2,6_二甲苯續_基）旅淀_2_基）丙基績班 基)_9十比淀_4·基)_3,9_二氮雜螺旋[5 s]十一烷 138 201020247
隋段(i) : (1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶_2-基)甲醇 於〇°C下’將一由三乙胺(2.5克當量)及4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯氣 (13.04毫莫耳，1克當量)溶解於二氣甲燒(DcM)(10毫升)所組成之 溶液以滴流方式添加至一由略咬_2_基甲醇(13.〇4毫莫耳)溶解於二 氯甲烷(30毫升)所組成之溶液中’然後將此混合物於〇°c下授拌3〇 分鐘。接著於室溫下攪拌此反應混合物14小時，然後於此混合物 中添加二氣甲燒(50毫升），並以水及飽和之氯化納水溶液洗條。有 機相接著以硫酸納乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃縮。由 此方式所得到之粗產物最後利用管柱色層分析法加以純化。 〇 產率：3.2公克(79%)。 嘹段(ii) : 1-(4-羥基二甲苯磺醯基)哌啶-2-醛 將(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲醇(6.39毫莫耳)依 據Swern氧化反應之標準條件轉變成其相應之醛化合物(粗產率為 2.1公克-其在無進一步純化下直接被使用於下一階段中）。 隋段(iii) : (E)-3-(l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2基)丙缔酸 乙酯 於0°(^下’將一由\^%鹽(6.95毫莫耳，1.2克當量)溶於四氫吱喃(20 毫升)所組成之溶液加至一由氫化鈉(6.95毫莫耳，1.2克當量)溶於 四氫呋喃(20毫升)所組成之懸浮溶液，然後攪拌此混合物30分鐘。 139 201020247 接著於此混合物中添加入一由1-(4-羥基_2,6_二甲苯磺醯基）哌啶 -2-醛(5.79毫莫耳)溶於四氫呋喃（10毫升)所組成之溶液，並繼續攪 拌此混合物30分鐘。將此反應混合物加熱至室溫，並攪拌口小時。 ， 接著於此混合物中加入水，並以乙酸乙酯稀釋之，以水及飽和之 . 氯化鈉水溶液洗滌此混合物。有機相接著以硫酸鈉(Na2S〇^乾燥去 除其水分，然後於真空下被加以濃縮。由此方式所得到之粗產物 最後利用管柱色層分析法(矽膠)加以純化。 產率：72.5%。 陪段(iv) : 3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)娘啶·2基)丙酸乙磨 將催化劑虱乳化把（Pd(OH)2)(〇.4公克）加入一經過除氣由參 (Ε)-3-(1·(4-甲氧基·2,6-二甲苯磺醯基)哌啶_2基）丙烯酸乙酯(4 19 毫莫耳)溶於甲醇(MeOH)所組成之溶液中進行氫解反應。所得到之 粗產物在無進一步純化下直接使用於下一階段中。 味段(v) : 3-(1-(4_甲氧基_2,6_二甲苯磺醢基)旅啶j基)丙^酵 於〇°C下，將一由3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶_2基）丙酸 乙酯(3.39毫莫耳，1克當量)溶於四氫呋喃(1〇毫升)所組成之溶液緩 緩添加至一由氳化鋰鋁(7.47毫莫耳，2.2克當量)溶於四氫呋喃(7.5 毫升)所組成之懸浮溶液中，然後將此混合物攪拌3〇分鐘。接著將 ◎ 此混合物加熱至室溫，並攪拌1小時。於此混合物中添加一水及四 氫呋喃之混合液，然後將其經由矽藻土過濾器過濾，於真空下加 以濃縮所得到之濾液。所得到之粗產物(0.88公克)在無進一步純化 下直接使用於下一階段中。 味段(vi) : 2-(3-溴丙基)-1-(4-甲氧基二甲苯磺醢基)哌啶 於〇°C下，將三溴化磷(PBi*3)(2.64毫莫耳，1.5克當量)添加至一由 3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)派淀_2基）丙基+醇(176毫莫 耳’ 1克當量)溶於二甲基甲醯胺(DMF)(6毫升)所組成之溶液中，然 140 201020247 後將此混合物授拌30分鐘。接著於此混合物中加入水(20毫升），然 後以乙酸乙酯萃取。有機相接著以水及飽和之氯化鈉水溶液洗 條，以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下加以濃縮。由此方 • 式所得到之粗產物最後利用管柱色層分析法(矽膠)加以純化。 產率：25%。 階段(vii)及(viii) : 3-1-(4-Τ氧基-2,6-二甲苯磺醯基)旅啶基)丙基 -1-磺醢氣 (vii) 將一由亞硫酸納(0.53毫莫耳’ 1.2克當量)溶於水(4毫升)所組成 之溶液添加至一由2-(3-溴丙基)-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌 啶(0.45毫莫耳’ 1克當量)溶於乙醇(4毫升)所組成之溶液中，然後 將此生成之混合物回流加熱4小時，接著於真空下將其濃縮。 (viii) 將此殘留物置入甲苯(6毫升）中，並於此混合物中添加入硫醯 氣(3毫升）。然後將此混合物回流加熱3小時，接著於真空下將其濃 縮。所得到之粗產物在無進一步純化下直接使用於下一階段中。 陪段(ix): 3-(3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醢基)哌啶_2_基)丙基磺醯 基)-9-(吡啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5】十一烷(範例74) 於〇°C下’將3-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)派啶_2_基)丙基-1-續 ® 醯氯(1.3毫莫耳’ 1克當量)溶於二氯甲烷(DCM)(5毫升)所組成之溶 液加至一由3-(吡啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷（1.56毫莫 耳’ 1.2克當量)及二異丙基乙胺(DIPEA)(52克當量)所組成之溶液 中，然後將此混合物攪拌30分鐘。將此反應混合物加熱至室溫， 並攪拌12小時。接著以二氯甲烷稀釋此反應混合物，並以水及飽 和之氯化納水溶液洗滌。有機相則經由硫酸鈉乾燥去除其水分， 然後於真空下加以濃縮。由此方式所得到之粗產物最後利用管柱 色層分析法(矽膠)加以純化。 產率：0.4公克(50%)。 141 201020247 MS，Rt = 3·8分鐘 ’ m/z = 614.9 [MH]+。 範例86 3-(3-(1-(2-氣-6-甲苯磺醢基)哌啶-2-基）丙基磺醯基)-9-(吼啶 -4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5】十一烷
It段(i) : (1-(2-氣-6-甲笨磺醢基)哌啶-2-基)甲酵 於〇°C下，將哌啶-2-基-甲醇(17.39毫莫耳，1克當量)溶解於二氯甲 烷(20毫升)及三乙胺(43.47毫莫耳，2.5克當量)之中，然後以滴流 方式於此混合物中添加一由2-氯-6-甲苯確醯氯(17.39毫莫耳，1克 當量)溶於二氟甲燒(65毫升)所組成之溶液。於室溫下擾拌此反應 溶液90分鐘。接著於此混合物中添加入0.5 Μ之氫氣酸(HC卜75毫 ❹ 升）’然後繼續攪拌此混合物15分鐘。將有機相以水(1〇毫升)洗務， 接著經由硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於減壓下將其濃縮至乾燥。 產率：90%。 味段(ii) : 1-(2-氣冬甲苯磺醯基)哌啶-2-醛 於〇°C下，將草醯氣(3 3毫莫耳，2克當量)溶解於二氣甲烷中，然 後於-78°C下將二甲基亞颯(DMS〇)(4克當量)於氬氣吹送之下添加 至此混合物中，接著於此溫度下攪拌此反應混合物15分鐘。將 (H2-氯-6-甲苯續酿基)錢_2_基）甲醇〇65毫莫耳)溶解於二氯甲 fe(15毫升）中，然後於_78。〇下以滴流之方式將其添加至前述之反 142 201020247 應溶液中。攪拌此生成之混合物1小時。接著於此混合物中添加入 , 三乙胺(8·25毫莫耳，5克當量），然後將此反應溶液加熱至室溫’ 並攪拌1小時。用二氯甲燒(1〇毫升)稀釋此反應溶液，然後以飽和 之氣化銨水溶液(10毫升）、水(2 X 20毫升)及飽和之氯化鈉水溶液 (10毫升)洗條。有機相接著經由硫酸鈉乾燥去除其水分，而濾液則 於減壓下被濃縮至完全乾燥。在無進一步純化下直接使用於下一 階段中。 產率：80%。 陪段(H) : (E)-3-(l-(2-氣-6-甲苯磺醢基)哌啶_2_丙烯酸乙酯 於〇°C下’將氫化鈉(含量為60%，60毫克)置入四氫呋喃(5毫升)中 使其成為懸浮溶液，接著於此混合物中添加磷醯基乙酸三乙酯 (1.29毫莫耳’ 1.3克當量)溶於四氫呋喃(2毫升)所組成之溶液。於 室溫下攪拌此混合物30分鐘。再度將此反應混合物冷卻至〇。(；，然 後以滴流方式將1-(2-氯-6-甲苯磺醯基)哌啶_2-醛(0.99毫莫耳，1克 當量)溶於四氫呋喃(2毫升)所組成之溶液添加至混合物中。於室溫 下攪拌此生成之反應混合物16小時。於此反應中添加入冰冷之氯 化鈉水溶液(2毫升)以進行水解反應，然後以乙酸乙酯萃取。有機 〇 相接著以水(10毫升)及飽和之氯化納水溶液(2 X 15毫升)洗滌，以 硫酸鈉乾燥去除其水分，然後被加以濃縮。所得到之粗產物最後 利用管柱色層分析法(50%乙酸乙酯之己烷溶液)加以純化。 產率：59%。 階段(iv) : 3-(1-(2_氣-6_甲苯磺醯基)哌啶-2-基)丙酸乙酯 將(E)-3-(l-(2-氯-6-甲苯績酿基)旅症-2-基)丙稀酸乙酷(1公克)溶解 於甲醇(25毫升)中，然後將此混合物以氬氣去除其氣體，接著於此 混合物中添加入10%之把碳(Pd/C)(500毫克）。將此生成之反應混合 物於常壓下進行1小時之氫化反應。經過薄層色層分析監控之後， 143 201020247 將此反應混合物經由矽藻土過濾器過濾，然後將殘留物以甲醇洗 滌。最後將所得到之濾液於減壓下濃縮至乾燥為止。 產率：90%。 ’ 睹段(v) : 3-(1-(2-氣-6-甲苯磺醢基)娘啶_2_基)丙基小醇 * 於〇°C下’將氫化鋰鋁(5.36毫莫耳，2克當量)置入四氫呋喃(1〇毫升） 中，然後於此混合物中緩緩加入3_(1_(2_氯-6_甲苯磺醯基)η辰咬·2_ 丙酸乙酯(5.36毫莫耳，2克當量)溶於四氫呋喃（10毫升)所組成之溶 液。於Α溫下授拌此反應混合物1小時。接著於此反應加入四氫咬 喃及水之混合液(1 : 1)以進行水解反應，然後此反應混合物經由矽 藻土過濾器過濾。最後將所得到之濾液於減壓下濃縮至乾燥為止。β 除段(vi) : (2_(3·溴两基)_1_(2_氣_6_甲笨磺醯基)旅啶 於0°C下，將三溴化磷(3.8毫莫耳，1.5克當量)以滴流方式添加至一 由3-(1-(2-氣-6-甲苯磺醯基)哌啶_2_基)丙基_丨_醇(2 53毫莫耳，1克 當量)溶於二甲基甲醯胺(6毫升)所組成之溶液中，然後將此混合物 授拌30分鐘。用水(20¾升)稀釋此反應混合物，然後以乙酸乙酯(2 X 20毫升)萃取之。合併之有機相接著以水(3〇毫升)及飽和之氯化鈉 水溶液(20毫升)洗滌，以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下加
以濃縮。由此方式所得到之粗產物最後利用管柱色層分析法(3〇% Q 乙酸乙酯之己燒溶液)加以純化。 產率：25%。
Ft段(vii)及(viii) : 3-1-(2-氣-6_甲苯磺醯基)哌啶_2_基)丙基4磺醢 氣 將(2-(3-溴丙基)-1-(2-氣-6-甲苯磺醯基)哌啶(0.93毫莫耳，丨克當量） 溶解於乙醇(8毫升）中，然後於此混合物中添加入一由亞硫酸鈉 (1.16毫莫耳)溶於水(4毫升)所組成之溶液’接著於沛點溫度下加熱 此混合物4小時。將此反應混合物濃縮至乾燥為止。然後將此殘留 144 201020247 物置入甲苯(15毫升)中，並於此生成之反應混合物中添加入硫醯氣 (6毫升）。然後將此混合物於回流下加熱3小時，接著濃縮至乾燥。 嚷 所得到之粗產物在無進一步純化下直接使用於下一階段中。 * 產率：40%。 暗段(ix) : 3-(3-(1_(2-氣-6-甲苯磺醢基）哌啶_2_基）丙基_1_磺醯 基)-9-(吡啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5】十一烷 將3-(1_(2_氯-6-甲苯磺醯基）哌啶_2_基）丙基_丨_磺醯氣(〇 43毫莫 耳’ 1克當量)溶於二氯甲燒(5毫升)中，然後於吖下將一由3十比啶 _4_基)_3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷(〇·43毫莫耳，丨克當量)及二異丙 基乙胺(2，15毫莫耳’ 5克當量)溶於二氣甲燒所組成之溶液添加至 混合物中。將此生成之混合物攪拌30分鐘。然後將其加熱至室溫， 並繼續檀拌12小#。接著以二氯甲燒(2〇毫升)稀釋此反應混合物。 有機相則以水(10毫升)及飽和之氣化納水溶液(1〇毫升)洗務以硫 錢乾燥絲其水分，然後於真打加以H所制之粗產物 接著利用管柱色層分析法_甲醇之二氯甲燒溶液)加以純化。 產率：50®/。。 ]^8’民=3.9分鐘，111/2 = 609.3 [；\/111]+。 φ 範例87 3分(1-(4- V氧基-2,6-二甲苯續驗基）哌啶_2基）丙基磺醯 基基)-9-(2十比略垸小基)乙氧基#氮料旋[S S】十一 燒 145 201020247
琯段(i) : (1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醸基)哌啶_2_基）甲酵 ^ 於〇°C下’將哌啶_2_基-甲醇(60.77毫莫耳，i克當量)溶解於二氣甲 烷(150毫升)及三乙胺(151.92毫莫耳，2.5克當量）中，然後於〇七下 以滴流方式將一由4-甲氧基-2,6-二甲笨續醯氣(6〇77毫莫耳，1克 當量)溶於二氯甲燒(50毫升)所組成之溶液添加至此混合物中。於 室溫下攪拌此反應溶液14小時。接著以二氯甲烷(2〇〇毫升)稀釋^ 反應溶液。有機相則以飽和之氯化鈉水溶液(2 X 50毫升)洗膝，以 硫酸鈉乾燥去除其水分，然後加以濃縮。所得到之粗產物接著利 用管柱色層分析法(5至20%乙酸乙酯之己烷溶液)加以純化。 產率：63%。 隋段(ii) : 1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醢基)哌啶-2-醛 將二甲基亞颯(DMSO)(12.76毫莫耳，4克當量)溶解於二氯曱烷(1〇 毫升)中’然後於-78°C下將草醯氣(6.38毫莫耳’ 2克當量)於氮氣之 吹送下添加至此混合物中。於此溫度下攪拌此反應混合物3〇分 鐘。將著將(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)甲醇(3.1亳莫 耳，1克當量)溶解於二氯甲烷(10毫升）中，然後於-78°C下以滴流方 式將其添加至上述反應溶液中。攪拌此反應混合物30分鐘。接著 於此混合物中添加入三乙胺(12.76毫莫耳，5克當量），然後將此反 201020247 應溶液加熱至室溫，並攪拌丨小時。於此混合物中加入水(20毫升）， 4 然後以二氯甲烷(3 X 60毫升)萃取之。有機相則以硫酸鈉乾燥去除 其水分’然後加以過濾。所得到之濾液則於減壓下濃縮至乾燥為 止。粗產物在無進一步純化下直接使用於下一階段中。 產率·· 90%。 暗段(iii) : (E)-3-(l-(4-甲氧基_2,6_二甲苯磺醯基)哌啶_2基)丙烯酸 乙磨 於〇°C下’以滴流方式將一由磷醯基乙酸三乙酯(3 8毫莫耳，ι·2克 ❹ 當量)溶於四氫吱喃（12毫升)所組成之溶液添加至一由氳化麵(3.8 毫莫耳，1.2克當量)溶於四氫呋喃(12毫升)所组成之懸浮溶液中。 攪拌此混合物30分鐘。接著於此混合物中添加入1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-醛(3.2毫莫耳)溶於四氫呋喃(6毫升)所組成 之溶液’並繼續攪拌此混合物30分鐘。將此反應混合物加熱至室 >jnt ’然後將其擾摔12小時。於此反應中加入水以進行水解反應， 然後以乙酸乙酯萃取。有機相接著以水(2〇毫升)及飽和之氣化鈉水 溶液(20毫升)洗滌，以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後加以濃縮。所 得到之粗產物最後利用管柱色層分析法(5至20〇/〇乙酸乙酯之己烷 〇 溶液)加以純化。 產率：40% 暗段(iv) : 3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2基)丙酸乙酯 將(E)_3-(l -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶_2基）丙烯酸乙酯 (1.28毫莫耳)溶解於甲醇(2〇毫升）中，然後將此混合物以氬氣去除 其氣體’接著於此混合物中添加入氫氧化鈀(125毫克），接著於常 壓下進行4至6小時之氫化反應。經過薄層色層分析監控之後，將 此反應混合物經由矽藻土過濾器過濾，然後將殘留物以甲醇洗 滌。最後將所得到之濾液於減壓下濃縮至乾燥為止。 147 201020247 產率：89%。 暗段(v) : 3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2基)丙基小醇 於〇°C下，將氫化鋰鋁(2.52亳莫耳’ 2.2克當量)置入四氫吱喃(5毫 * 升）中’然後於此混合物中緩緩添加入一由3-(1-(4-甲氧基_2,6_二甲 * 笨磺醯基)哌啶-2基)丙酸乙酯(L14毫莫耳，1克當量)溶於四氫呋喃 (5毫升)所組成之溶液。於室溫下攪拌此混合物3〇分鐘。於此反應 中添加入硫酸鈉水溶液以進行水解反應’然後以矽藻土過滤器過 濾此混合物。所得到之濾液則於減壓下濃縮至乾燥為止。 產率：100%。 味段(vi):甲基磺酸3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)派啶_2基)丙 ® 磨 將3-(1-(4-甲乳基-2,6-二甲苯績酿基)旅淀-2基）丙基小醇(1 19毫莫 耳’ 1克當量)溶解於二氯甲烷(5毫升）中，然後於〇〇c下將三乙胺 (2.99毫莫耳，2.5克當量)及甲基磺醯氯(1.43毫莫耳，1.2克當量)添 加至此混合物中。於室溫下攪拌此混合物1小時。以二氯甲烷(20 毫升)稀釋此反應混合物，然後以水(10毫升)及飽和之氯化鈉水溶 液(8毫升)將其加以洗滌。混合物接著以硫酸鈉乾燥去除其水分， 然後加以濃縮。所得到之粗產物在無進一步純化下直接使用於下 〇 —階段中。 產率：89%。 味段(vii)及(viii) : 3-(1·(4_甲氧基_2,6_二甲苯磺醯基)旅啶-2基)丙基 -1-磺醮氣 將甲基磺酸3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)派啶_2基）丙酯（1.07 愛莫耳，1克當f)溶解於乙醇(7毫升）中，然後於此混合物中添加 —由亞硫酸鈉(1.28毫莫耳，1.2克當量)溶於水(7毫升)所組成之溶 液’接著於沸點溫度下加熱此混合物4小時。將此反應混合物濃縮 148 201020247 至乾燥為止。然後將此殘留物置入甲苯與二甲基甲醯胺之混合液 (15毫升/ 0.1毫升）中，並於此混合物中添加入硫醯氯(s〇2Ci2)(〇5 宅升）。然後將此生成之反應混合物回流加熱4小時，接著將其濃縮 至乾燥。將所得到之殘留物置入乙酸乙酯(30毫升）中，然後將其以 水(10毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(1〇毫升)加以洗滌。混合物接著 以硫酸納乾燥去除其水分，然後被加以濃縮。所得到之粗產物最 後利用管柱色層分析法(2至15%乙酸乙酯之己烷溶液)加以純化。 產率：22%。 ❹ Φ 樓段-9 · 3-(3-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯確殖基)旅唉_2-基)丙基續贐 基)-9-(吼啶_3_基)-9-(2-(吼略烷-1-基氧基)_3_氮雜螺旋丨5 5丨十一 烷 於〇°C下，將9-(吡啶基)-9-(2十比咯烷-1-基）乙氧基)_3_氮雜螺旋 [5.5]十一烷(0.26毫莫耳，1克當量)溶解於二氯甲烷(3毫升)中，然 後於此混合物中添加入三乙胺(1·04毫莫耳，4克當量），接著再將 Η1-(4·甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2基)丙基小續酿氯(〇26毫 莫耳，1克當量)溶解於二氯曱烷(2毫升)所組成之溶液加至混合物 中。經過室溫下1小時之後’以二氯甲烷(20毫升)稀釋此反應混合 物。有機相接著以水(10毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(10毫升)洗 滌’以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於減壓下加以濃縮。所得到 之粗產物最後利用管柱色層分析法(1至5%甲醇之二氯甲燒溶液） 加以純化。 產率：47%。 MS ’ Rt = 3.6分鐘，m/z = 731.5 [ΜΗ]+ ° 藥理研究數據 藥理研究之數據係依據前文所述之方法測量而得。例如於下 149 201020247 表中列舉之數據： 範例 B1R拮抗作用，大鼠 B1R拮抗作用，人類 [10 μΜ] [10 μΜ] 抑制百分比(％) 抑制百分比(％) 1 83 2 84 102 3 55 4 13 76 5 56 49 6 44 61 7 58 38 8 46 59 9 30 58 10 10 63 11 26 65 12 52 13 53 14 58 15 18 97 16 13 97 17 12 58 18 11 65 19 13 77 20 75 103 21 73 97 22 95 103
150 201020247
23 78 102 24 33 62 25 90 103 26 98 96 27 93 108 28 91 104 29 46 87 30 48 56 31 64 89 32 99 105 33 36 98 34 96 99 35 91 23 36 89 95 37 40 53 38 47 101 39 27 44 40 50 41 7 50 42 26 50 43 50 11 44 105 82 45 102 98 46 99 80 47 95 95 48 75 81 151 201020247 49 36 30 50 71 58 51 93 74 52 87 71 53 86 74 54 98 100 55 98 98 56 99 95 57 54 25 58 94 56 59 96 94 60 100 89 61 97 75 62 104 84 63 102 99 64 99 99 65 97 99 66 102 100 67 97 98 68 96 100 69 12 33 70 32 26 71 39 30 72 45 38 73 99 89 74 95 99
152 201020247
75 100 96 76 95 95 77 97 81 78 93 91 79 96 77 80 102 99 81 98 96 82 103 100 83 104 99 84 82 96 85 101 99 86 101 99 87 102 100
153

Claims (1)

  1. 201020247 七 1. 、申請專利範圍： 一種具通式(I)之被取代二磺醯胺，
    a代表0. 1或2; b 代表 0、1、2、3 或 4 ; ® Rl代表芳香基、雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷 基所鍵結之芳香基或雜芳香基；其中芳香基與雜芳香基可分別 與一含4-、5-、6-或7-個環元之環或雜環熔合為一體，其中該 環或雜環係分別為飽和或至少單一未飽和，但非為芳香環，且 其環兀碳原子其中之一或數個碳原子可分別被一或數個由 氟、氯、溴、蛾等原子’三氟甲基、三氟甲氧基及含1至6個 碳原子之燒基等所構成之組群中於彼此無關下選出之殘基所 取代，且於其中該雜環可含有一或數個由氮原子、NR5〇、氧原❹ 子、硫原子、硫氧基或磺醯基等構成之組群於彼此無關下所選 出之雜原子或雜原子圏基； R2及R3之定義如下文⑴或⑻中所述： (1) R2代表氫原子、含丨至6個碳原子之烷基、含3至8個碳 原子之環燒基、芳香基或雜芳香基；或R2表示經由一含1 至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2 至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷 基、芳香基或雜芳香基； R3代表氫、氟、氯、溴、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧 154 201020247 基、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子 之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； 或R3表示經由一含1至6個破原子之亞烷基、含2立6個 碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基所键結之含3 至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； 或 (ii)R2及R3與R2及R3所鍵結之官能基-N-(CR4aR4b)a-CH-并同形 成一雜環，該環於其一或數個碳原子之環元上可被一或數個 由氟、氯、溴、碘等原子、三氟甲基(-CF3)、三氟甲氧基(-O-CF3) 及巯基(-SH)等所構成之組群中於彼此無關下選出之殘基所 取代，及/或可與至少一芳香基或雜芳香基熔合為一體，及/ 或其碳環元原子中之其中兩個原子經由一含1至3個破原子 之亞燒基橋彼此相互銜接； 其中該雜環係為飽和或至少單一未飽和，但非為芳香瓖，且 為4-、5-、6-或7-元環，除與R2殘基所鍵結之氮雜原子外， 還可含有一或數個由氮原子、NR5G、氧原子、硫原子、硫氧 基或橫酿基等構成之組群於彼此無關下所選出之雜原子或 雜原子團基；其中殘基NR5()代表氳原子、含1至6個碳原 子之烷基、R51-羰基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基 或雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之 含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；殘基R51 代表含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、 芳香基、雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所 键結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R4a、R4b、R5a、R5b彼此各自無關地代表氫、氟、氯、溴、碘 等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、醃基、含1至6個碳 155 201020247 原子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原予 之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至6個碳 原子之亞烷基或含2至6個碳原子之亞烯基所鍵結之含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； s代表〇或1 ; t代表〇、1、2或3 ;
    R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個破原予 之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至6個碳原 子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜 芳香基； 119&及1191)彼此各自無關地代表氫、氟、氯等原子、羥基、含1 至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至 6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳 香基或雜芳香基； A代表氮原子或CH， A代表CH ’其前提是當s代表1且t代表〇時；及
    A代表氮原子，其前提是當s與t分別代表〇時； 包含A在内之殘基R10及R11代表一螺旋狀或環狀依據通式(π) 或(111)其中之一者之官能基，
    c、d、e、f、u及ν彼此無關地各自代表〇、丨或2 ; 156 201020247 12 R、R13及R27彼此無關地各自代表0至4個取代基，其等彼 ' 此無關地各自由氟、氯、羥基、橋氧基、含1至6個碳原子之 烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、含3至8個碳原子之環烷 ' 基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至ό個碳原子之亞烷基所 鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基等所選 出； 及/或〇至4個取代基R27中分別二取代基共同代表一含】至3 個碳原子亞烷基橋，故於通式(ΙΠ)中所示之環結構具有一以雙 環銜接之形式； ® 及/或〇至4個取代基R13中二相鄰之取代基形成一經熔合之芳 香基或雜芳香基； 及/或〇至4個取代基R27中二相鄰之取代基形成一經熔合之芳 香基或雜芳香基； X代表CR14aR14b、NR15或氧原子； Y代表CR16aR16b、NR17或氧原子； Y代表NR17，其前提是當X不代表NRu時；及 其前提是當X及Y不同時代表氧原子時； φ 其中 RHa、RHb、Rlea及Rl0b各自彼此無關地代表氫、氟、氯等原子、 義基含1至6個碳原子之燒基、含1至6個碳原子之燒氧基、 含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含i 至6個碳原子之亞燒基所键結之含3至8個碳原子之環燒基、 芳香基或雜芳香基； 及/或每一 R14a及Ri4b可共同代表橋氧基，及/或每一 Riea及Rl0b 可共同代表橋氧基； R15及R17彼此各自無關地代表氫原子、含！至6個碳原子之烷 157 201020247 基、含3至8個碳原予之環垸基、芳香基或雜芳香基；或代表 經由一含1至6個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至8個碳原乎 J 之環烷基、芳香基或雜芳香基； ， 於通式(II)中之Z代表CR18aR18b、NR19或氧原子； 或 於通式(II)中之Z ’當X代表氧原子且f代表〇時，代表 (C(R124)-C(R125))，其中 R124及R125與R124及R125所鍵結之碳原子共同形成一經縮舍之 芳香基或雜芳香基；或 0 於通式（II)中之Z，當X代表氧原子且f代表〇時，代表 =(N-(CR126))- ’其中該氮原子以單键方式與氧原子键結，jl R126代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個破原子之 環燒基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至6個破原子之 亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香 基； 於通式(III)中之Z代表CR18aR18b、NR19、氧原子、硫原子、碱氧 基或績酿基； 0 其中 R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至6個碳原子之 亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香 基， 或尺183代表一依據通式(IV)之官能基； -|-{-〇_V(C1-6'A，kylen)]~~E、 (IV) 158 201020247 其中 i與j彼此各自無關地代表0或1 ; Ε代表氮原子或CH，Ε代表CH，其前提是當i代表1且j代表〇時； ' R34及R35彼此各自無關地代表氫原子、含1至6個碳原子之燒 基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經 由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含 3至8個碳原子之環烷基； 或包含E在内之R34及R35形成一 5元或6元之芳香基或雜芳香基； 或包含E在内之R34及R35形成一依據通式(V)之飽和雜環，
    (V) 其中 h及g彼此無關地代表0、1或2 ; G代表CR37aR37b、NR38、氧原子、硫原子、硫氧基或磺醯基， 其前提是當E代表CH時，G不代表CR37aR37b ; R36代表〇至4個取代基’其等彼此各自無關地由氟、氯、溴、碘 等原子、經基、酿基、橋氧基、含1至6個碳原子之垸氧基、含 1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜 芳香基及經由一含1至6個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至8個 破原子之環燒基、芳香基或雜芳香基等構成之組群中所選出； 及/或二相鄰之取代基R36共同代表一經熔合之芳香基或雜芳香 基， R37a&R37b彼此各自無關地代表氫、氟、氣、溴、碘等原子、羥 基、窺基、橋氧基、含1至6個碳原子之燒氧基、含1至6個碳原 子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，或 159 201020247 代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基；
    R38代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環 烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至3個碳原子之亞 烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳 原子之環燒基、含1至6個碳原子之燒氧基、含3至8個碳原子之 環烷氧基、含1至6個碳原子之烷氧基-含1至6個碳原子之亞烷 基、含3至8個碳原子之環烷氧基-含1至6個碳原子之亞烷基、芳 香基或雜芳香基、芳香氧基或雜芳香氧基；或代表經由一含1 至6個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、芳香氧基、雜芳香基 或雜芳香氧基； 或尺181)代表一依據通式(VI)之官能基， R39
    (VI)
    其中 k代表0或1 ; R39代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環 烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至3個碳原子之亞 烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R40代表含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳 香基或雜芳香基；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵 結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； 或 160 201020247 R39及R40與R39及R40所键結之官能基N-C(=〇)-共同形成一依據 通式(VII)之環結構，
    (VII) 其中 φ I代表〇、1或2; 且R41及R42與R41及R42所键結之碳原子共同形成一經熔合之芳 香基或雜芳香基， R19代表氳原子或(P)z-R22， 其中 z代表〇或1 ; P代表羰基、磺醯基或N(R24)-羰基，其中官能基N(R24)-羰基 之氮原子與R22相連接；其中 R24代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基或代表經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之 芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基； R22代表含1至6個碳原子之垸基、芳香基或雜芳香基或代表 經由一含1至6個破原子之亞燒基所鍵結之芳香基或雜芳香 基；或 R22代表一依據通式(VIII)之官能基’
    (VIII) (VIII)201020247 其中 n代表0、1或2 ; m代表0、1或2; ^ w代表0或1 ; Μ代表CH或氮原子； Μ代表CH ’其前提是當ρ代表N(R24)羰基且％代表〇時；五 Μ代表CH，其前提是當z&w同時代表〇時； =表CR-R-、W、氧原子、硫原子、硫氧基或橫龜凑；❹ R代表0至4個取代基，其等彼此各自無關地由氟、氯、羥 基、橋氧基、含1至ό個碳原子之燒基、含丨至6個碳原子之 烷氧基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基及經 由一含1至ό個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之 環烷基、芳香基或雜芳香基等構成之組群中所選出； 及/或0至4個殘基R43中之其中二相鄰之殘基共同代表一經嫁 合之芳香基或雜芳香基； R及R彼此各自無關地代表氯、氣、氯、溪、械·等原子 羥基、含1至6個碳原子之烷基、含丨至6個碳原子之烷氧基、 含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基或經由一含1 至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環燒基、 芳香基或雜芳香基； 或R44aAR44b可共同代表橋氧基； R45代表氳原子、含1至6個碳原子之烷基、含3矣8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基，或代表經由一含1直3個破 原子之亞烷基所键結之芳香基、雜芳香基或含3蓋8個碳原子 之環烷基； 162 201020247 其中以上所述含1至6個碳原子之燒基、含1至3個碳原子之 亞燒基、含1至6個碳原子之亞燒基、含2至6個碳原子之亞 ί. 稀基、含2至6個碳原予之亞炔基、含3至6個碳原子之環烷 基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基及雜芳香基等殘基可 各自為未經取代或被相同或相異之殘基取代一或數次；上述含 1至6個碳原子之烷基、含ί至3個碳原子之亞烷基、含1至 6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6 個碳原子之亞炔基等殘基可各自以分叉或未分叉之形式存在； _ 其形式可選擇為一種單一鏡像異構物，或一種單一非鏡像異構 物’或該消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對， 鏡像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每一情形中 其形式為其等之鹼類及/或生理上可被接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第ί項所述之被取代之化合物，其中 R代表苯基、萘基、苯並二氫υ比喃基、^丨υ朵基、苯並吱喃基、 苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、吡咯基、呋喃基、 嗟吩基、"比淀基、達喚基、嘧症基、咐^唤基、咪也並嘆也基、 吟吐基、一苯並吱喃基、二苯並嘆吩基；或代表經由一含ί至3 參 個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基或萘基；較偏好代表苯基、萘 基、苯並二氫"比喃基、苯並喧吩基、苯並噁二峻基、嘆吩基、 吡啶基、咪唑並噻唑基、二苯並呋喃基或代表經由一含丨至3個 碳原子之亞烷基所鍵結之苯基；尤其偏好代表苯基、萘基、苯 並二氫吡喃基、苯並噻吩基或代表經由一含丨或2個碳原子之亞 烷基所鍵結之苯基；其中上述之芳香基或雜芳香基分別各自為 未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次，其中該等取 代基主要由含1至3個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷 基、氟、氯、溴、_、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、黢基、 163 201020247 苯基、苯氧基、萘基、呋喃基、噻吩基及吼啶基等構成之組群 中於彼此無關下所選出，且其中上述之亞烷基分別各自為未被 取代或被相同或不同之取代基取代一或數次，其中該等取代基 彼此無關地尤其由含1至3個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、 三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巯基、苯基、苯氧基、萘基、 呋喃基、噻吩基及吡啶基等構成之組群中所選出。 3.根據申請專利範圍第1項或第2項所述之被取代之化合物’其中 通式⑴中之部份結構(Ac I)
    (Ac I) 代表
    164 201020247
    其中 R2()()代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氯、三氟甲 基及三氟甲氧基等構成之群組中所選出，尤其代表氟原子或三 氟甲基；及/或兩個相鄰殘基R200共同形成一經熔合之芳香基 或雜芳香基，尤其是一苯並基； R21Q代表0至4個取代基，其等彼此無關地由含1至3個碳原 子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷基、氟、氣、溴、碘、三 氟甲基、三氟甲氧基、羥基、醃基、苯基、萘基、呋喃基、噻 ® 吩基及吡啶基等構成之組群中所選出，尤其是由f基、甲氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯及溴等構成之組群中所選 出； R5Q代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、R51-羰基、含3至 8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基或經由一含1至3個 碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基 或雜芳香基，及 殘基R51代表含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷 基、芳香基、雜芳香基或經由一含1至3個碳原子之亞烷基所键 165 201020247 結之含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基。 4. 根據申請專利範園第1項至第3項中任一項或數項所述之被取 代之化合物，其中 R2代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至6個碳原子之環 烷基、芳香基或經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3 至6個碳原子之環娱•基或芳香基，·尤其代表氫原子、甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級·丁 基、環丙基或苯基，其中每一官能基皆為未被取代或被相同或 不同之取代基取代一或數次； 及 R3代表氫、氟、氯等原子、三氟甲基、羥基、含1至6個碳原子 之烷氧基、含1至6個碳原子之烷基或芳香基，或代表經由一含 1至3個碳原子之亞烷基所键結之芳香基，其中每一官能基皆為 未被取代或被相同或不同之殘基取代一或數次。 5. 根據申請專利範圍第1項至第4項中任一項或數項所述之被取 代之化合物，其中於通式⑴中，下列之部份結構
    代表一亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。 6.根據申請專利範圍第丨項至第5項中任一項或數項所述被之取 代之化合物’其中R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基；尤 其代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級 _丁基、三級-丁基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基、三氟 乙基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、或經由一含丨至3個碳 原子之亞烷基所鍵結之環丙基、環丁基、環戊基、環己基，其 中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代 166 201020247 一或數次。 7.根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項或數項所述之被取 代之化合物，其中尺9"及尺91)彼此各自無關地代表氫、氟等原子、 甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、苯基、苯
    甲基、苯乙基或經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之環烷 基或三氟甲基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不 同之取代基取代一或數次；較偏好R9a&R9b同時代表氫原子。 8·根據申請專利範園第1項至第7項中任一項或數項所述之被取 代之化合物，其中 (al) 通式(II)具有下列之部份結構Ila
    或
    (a2)通式(III)具有下列之部份結構(Ilia)或(Illb)其中之一：
    R19 9.根據申請專利範園第8項所述之被取代之化合物’其中 (al)通式(Ila)之部份結構具有下列部份結構(nb): 167 201020247
    或 (a2)通式(Ilia)及(Illb)之部份結構具有下列部份結構(nic)、 (Illd)或(Ille)其中之一：
    (Ille)。 10.根據申請專利範圍第9項所述之被取代之化合物，其中 (al)通式(Ha)之部份結構具有部份結構(lib)， R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基或含3至6個 碳原子之環烷基，其中每一官能基各自為未被取代或被相 同或不同之殘基取代一或數次，且 R9a及R9b各自代表氫原子； 或 168 201020247 (a2)通式(Ilia)及(Illb)之部份結構具有部份結構(IIIc)或(IIId) 其中之一，且s及t分別代表0 ; ^ 或 ' (a3)通式(Ilia)及(Illb)之部份結構具有部份結構(IIIc)或(IIId) 其中之一，且取代基R27之其中兩個共同表示一含1至3 個碳原子之亞烷基橋’因此使於部份結構(IIIc)或(111(1)中 所示之環結構呈現一以雙環橋接之形式’及 s及t分別等於0 ; 或 ® (a4)通式(Ilia)及(Illb)之部份結構具有部份結構(IIIc)或(IIIe) 其中之一，s代表1且t代表1、2或3且R8代表氫原子、 含1至6個碳原子之烷基或含3至6個碳原子之環烷基’ 其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代 基取代一或數次。 11.根據申請專利範園第10項所述之被取代之化合物’其中 (al)部份結構(lib)具有下列之部份結構(He):
    (He)， 及其中s及t分別代表〇 ; 或 (a2)部份結構(IIIc)及(Illd)具有下列部份結構(Illf)或(Hlg)其 中之一， 169 201020247
    (III〇， (nig)， 其中 R27代表氫原子或甲基，及/或二相鄰之取代基R27形成一經 溶合之芳香基或雜芳香基’尤其是形成一苯並基； 或 (a3)於化合物中，部份結構(IIIc)或(Hid)代表下列殘基A至Η ® 其中之一，
    (A)， （Β)， （c) ’ （D)， （Ε);
    (F) ； (G)或 （Η) 或 (a4)於化合物中，部份結構(IIIc)或(me)代表一依據下列通式 〇 (Illh)或(Illi)其中之一官能基’
    (Illh)，
    (Illi) ’ 及R9a&R9b分別代表氫原子。 12.根據申請專利範圍第η項所述之被取代之化合物’其中 (al)於部份結構(He)中’殘基R16a&R16b*別代表氫原子或共同 170 201020247 形成橋乳基’ r13代表氫原子、芳香基或雜芳香基，及/或取代基R13之其 中二共同形成橋乳基’ 及/或兩個相鄰之取代基R13共同形成一經溶合之芳香基或 雜芳香基’尤其是形成一苯並基’ 或 (a2)於部份結構(IIIf)或(mg)中’ R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被 φ 兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、苯基、吡啶基、 咪吐基、三也基、喊咬基、嗟吐基或雀吩基，其中每一官 能基各自為未被取代或被取代一或數次；或代表經由一含 1至6個碳原子之亞燒基或含1至6個碳原子之亞燒氧基所 鍵結之苯基、》比咬基、咪吨基、三吐基、喊咬基、嘆咬基 或噻吩基’其中每一官能基各自為未被取代或被取代一或 數次；或 R18a代表依據通式(Vila)之殘基 ❹ 》 /ftr\ ΐ (OJi'iC^-AlkylenJj-E G (Vila) 其中 I 代表0或1 ; j 代表0或1 ; h 代表0或1 ; E 代表氮原子或CH;E代表CH，其前提是當i代表i 及j代表0 ; 171 201020247 G 代表 CR37aR37b4NR38 ; 其中R37aAR37b彼此無關地代表氫、氟等原子或含1至6 個碳原子之燒基，其中每一官能基各自為未被取代或被相 同或不同之取代基取代一或數次； R38代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個 碳原子之娱•基或"比淀基； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡 淀基、咪峻基、三峻基、p密咬基、嘆4基或嘆吩基，其中每一 官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數 _ 次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之苯基、 «比啶基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、噻唑基或噻吩基、苯氧基 或"比啶氧基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同 之取代基取代一或數次；代表經由含1至6個碳原子之亞烷基 之醯胺基所橋接之苯基、"比啶基或噻吩基，其中每一官能基各 自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基；或代表經由(C=0)(m所鍵結之含1至6個碳原子 之燒基，代表苯基、π比淀基、嗟吩基、嘆峻基、三咬基、喊淀 ◎ 基或咪唑基’其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同 之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞 燒基所鍵結之苯基、β比淀基、嗟吩基、隹峻基、喃咬基、三唆 基或咪唑基’其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同 之取代基取代一或數次； 或代表下列依據通式(VIIIa)之殘基 172 201020247
    (Villa) 其中 w 代表0或1 ; n 代表0或1 ; m 代表0或1 ;
    Μ 代表CH或氮原子；Μ代表CH，其前提是當W代表Ο ; L 代表 CR44aR44b 或 NR45 ; 其中R44a&R44b彼此無關地代表氫、氟等原子或含1至6個碳 原子之烷基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同 之取代基取代一或數次； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原 子之烷基或比啶基； 或 (a3)於化合物中，部份結構(IIIc)或(Illd)代表下列官能基A至Η 其中之一，
    R18a R18b ❷ (Α)， ⑼，
    (F)； ⑹或
    R19 及其中 R18a代表氮原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個 碳原子之環娱•基、被兩個含1至6個碳原子之燒基取代之 173 201020247 胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環 丁基、β比格燒基、旅淀基、4-(含1至6個碳原子之燒基)- — 哌嗪基、苯基或β比啶基，其中每一官能基各自為未被取代 ， 或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含 1至6個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞烷氧基 所鍵結之被兩個含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、被 一含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、氮雜環丁基、《比 咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)_哌嗪基、 苯基、咪唑基、三唑基或Β比啶基，其中每一官能基各自為 參 未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原予之烷基、苯基 或《»比啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不 同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原 子之亞烷基所键結之苯基或吡啶基，其中每一官能基各自 為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或 〇 三唑基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同 之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之 亞烷基或經由一羰基所鍵結之苯基、吡啶基、噻吩基、咪 唑基、噻唑基或三唑基，其中每一官能基各自為未被取代 或被相同或不同之取代基取代一或數次； (a4)於部份結構(Hlh)或(Illi)中， R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、 被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁基、他 174 201020247 咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯 基或11比症基’其中每一官能基各自為未被取代或被相同或 不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原 子之亞燒基或含1至6個碳原子之亞垸氧基所鍵結之被兩 個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原 子之烷基取代之胺基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、 4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基、咪唑基、三唑 基或吡啶基’其中每一官能基各自為未被取代或被相同或 不同之取代基取代一或數次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基或 吡啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同 之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之 亞烷基所鍵結之苯基或咐•啶基，其中每一官能基各自為未 被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環燒基、苯基、吼淀基、嗟吩基、咪岭基、嗟吐基或 三唑基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同 之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之 亞烷基或經由一羰基所鍵結之苯基或°比啶基，其中每一官 能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或 數次。 13.根據申請專利範園第12項所述被取代之化合物’其中 (al)通式IIc之部份結構可具有下列之部份結構：
    SP1 ’ SP2， SP3， 175 201020247
    R13 R18a
    Λ R18a _y XR18b R18a
    R13 A OCj Ri8b R13
    SP16，
    SP 12， SP 13， SP 14， R13
    SP17， SP18 ； SP19,
    176 201020247
    SP31 ’ SP32， SP33 或 R16a
    SP34， 其中 R13代表氳原子或苯基，其中每一官能基各自為未被取代或被 相同或不同之取代基取代一或數次；及/或取代基R13之其中兩 個共同形成橋乳基； 及/或二相鄰之取代基R13共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香 φ 基，尤其是形成一苯並基，其中每一官能基各自為未被取代或 被相同或不同之取代基取代一或數次。 R15代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、苯基、吡啶基，其中每一官能基各自為未被取代 或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至 6個碳原子之亞燒基所鍵結之苯基或"比淀基，其中每一官能基 各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R16代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、苯基或吡啶基， 其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取 177 201020247 代一或數次； R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 * 子之環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被 > 一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁基、吡咯烷 基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基或姑 啶基’其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代 基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或 含1至6個碳原子之亞烷氧基所鍵結之被兩個含1至6個碳原 子之烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺 @ 基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、4·(含1至6個碳原子之 燒基底唤基、苯基、味咬基、三嗅基或吼淀基，其中每一官 能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基或吡 啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代 基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所 键結之苯基或》比啶基，其中每一官能基各自為未被取代或被相 同或不同之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之燒>基、含3至8個碳原 ◎ 子之環燒I基、苯基、比淀基、嗟吩基、味吐基、嗔嗤基或三嗅 基，其中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基 取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經 由一羰基所鍵結之苯基或比啶基，其中每一官能基各自為未被 取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R120代表氫、氟、氯等原子、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、含 1至6個碳原子之烷基、三氟甲基、苯基，其中每一官能基各 自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； 178 201020247 R126代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之 環烷基、苯基或吡啶基；或代表經由一含1至3個碳原子之亞烷 基所鍵結之含3至6個碳原子之環坑基、苯基或11比淀基’其中每 一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或 數次。 14.根據申請專利範圍第1項至第13項中任一項或數項所述之化合 .，下列^都儉結禮ίΉ、
    -N 物 R10 係選自於：
    (B.2.) =M2
    (B.3.) (B.I.)
    N
    N-Hn R190
    (B.7.)-〇〇〇 (B.10.) (B.5.)
    (B.ll.) (B.6.)
    (B.9.)
    R190 179 201020247
    (Β.15.) (B.13.) Μ1、
    R1 (Β.14.)
    ο
    (Β.16.) R45
    (Β.17.)
    (Β.18.)
    (Β.23.) (Β.24.) (Β.22.)
    (Β.25.)
    (Β.26.) (Β.27.) 180 1201020247
    R8
    (B.28.) (B.29.) (B.30.)
    R8
    R190
    (B.31.)
    R190 (B.32.) (B.33.)
    (B.34.)
    (B.35.) (B.36.)
    (B.37.) R34
    (B.41.) (B.42.) (B.40.) 181 201020247
    (Β·43.)
    (Β.44.)
    (Β.45.)
    (Β.46.)
    (Β.47.) 其中 h等於0或1 ; g等於0或1 ; m等於0或1 ; η等於0或1 ; 〇等於0、1、2或3 ; r等於1、2或3，尤其是1或2 ; © s等於0或1 ; t等於0、1、2或3，尤其是0、1或2，其前提是s代表0，t 亦代表0 ; Μ1、M2及M3可彼此各自無關地代表氮原子或CH，其中變數 M1、]^2及M3其中之一代表氮原子，且其他二者分別代表CH ; R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其代表甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級-丁 基、含3至6個碳原子之環烷基，尤其是環丙基，其中每一官 182 201020247 . 能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R19係由氫原子、含1至6個碳原子之烷基’尤其是甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級-丁基、 ' 含3至6個碳原子之環烷基，尤其是環丙基等所選出’其中每一 官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數 次； R34及R35較偏好彼此各自無關地代表甲基或乙基，或與R34及 R35所鍵結之氮原子共同形成氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、 4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基，其中每一官能基各自為 ® 未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R38代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原 子之環烷基或吡啶基； R39係由氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其是甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級_丁 基、含3至6個碳原子之環烷基，尤其是環丙基等所選出，其 中每一官能基各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代 一或數次；及 • R45代表氫原子、含1至6個破原子之燒基、含3至6個碳原 子之環烷基或吡啶基； R190代表0至4個取代基’其等彼此無關地由氟 '氯等原子、 三氟甲氧基、三氟甲基或氰基所選出。 15.根據申請專利範圍第1項至第14項中任一項或數項所述之化合 # >其中該化合物係選自於^gjL: _ i 1-(2-(1-(均三甲苯基磺酿基）β比咯烷·3-基）乙基續醯 基)·4·(2-(»比咯烷-1-基）乙基)哌啶 183 201020247 2 (R)-l-(3-(l-(萘-2-基磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基磺醯基)-4十比 啶-4-基)哌嗪氫氯酸鹽 3 1-(2-(1-(苯並[b]噻吩-3-基磺醯基）吼咯烷-3-基）乙基磺醯 基)-4-(2-(0比洛燒-1-基）乙基)旅淀 4 (S)-1 -(3-( 1 -(均三甲苯基磺醯基）氮雜環丁 -2-基）丙基磺醯 基)-4-(2-(吼咯烷-1-基）乙基)哌啶氫氯酸鹽 5 1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4-(1-(萘-1-基磺醯基)"比咯烷-2-基)丁 基磺醯基)哌嗪二氫氯酸鹽 6 1-(4-(1-(均三甲苯基磺醯基）°比咯烷-2-基）丁基磺醯 基)-4-(2-(11比洛娱*-1-基）乙基)旅淀 7 1-(4-(1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基）"比咯烷-2-基）丁基磺 醯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 8 1-(4-(1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基）》比咯烷-2-基）丁基磺 醯基)-4-(2-〇>比咯烷-1-基）乙基)哌啶 9 1-(4-(1-(2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯磺醯基）"比咯烷-2-基）丁基 磺醯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 10 1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基)-3-(3-(4-(2十比咯烷-1-基）乙 基)哌啶-1-基磺醯基）丙基)哌啶氫氯酸鹽 11 1-(均三甲苯基磺醯基)-3-(3-(4-(2-(吡咯烷-1-基）乙基)哌啶-1- 基磺醯基）丙基)哌啶氫氯酸鹽 12 1-(均三甲苯基磺醯基)-4-(3-(4-(2-("比咯烷-1-基）乙基)哌啶-1-基橫酿基）丙基)π辰淀 201020247 13 1-(3-(1-(均三甲苯基磺醯基)哌啶-4-基）丙基磺醯基)-4-(1-甲 基派淀-4-基)π底唤 14 1-(2,6-二氣-4-(三氟曱基)苯磺醯基)-4-(2-(4-(2十比咯烷-1-基） 乙基)哌啶-1-基績醯基）乙基)哌啶 15 2-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基)-4-(2-(4-(2-(吼咯烷-1-基）乙 基)哌啶-1-基磺醯基）乙基)異噁唑烷 16 1-(2-(1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基)《比咯烷-3-基）乙基磺 醯基)-4-(2-(吼咯烷-1-基）乙基)哌啶氫氯酸鹽 17 1-(2-(1-(2,3-二氯苯磺醯基）》比咯烷-3-基）乙基磺醯 基)-4-(2-(°比咯坑-1-基）乙基)旅淀氮氯酸鹽 18 4-(2十比咯烷-1-基）乙基)-1-(2-(1-(2,4,5-三氯苯磺醯基）吼咯 烷-3-基）乙基磺醯基)哌啶氫氯酸鹽 19 1-(2-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基比咯烷-3-基）乙基磺醯 基)_4_(2-(°比洛板-1 -基）乙基)派淀 20 1-(2-(1-(均三甲苯基磺醯基)吼咯烷-3-基）乙基磺醯基)-4十比 啶-4-基)哌嗪氫氯酸鹽 21 1-(2-(1-(2,3-二氯苯磺醯基）吼咯烷-3-基）乙基磺醯基)·4十比 啶-4-基)哌嗪氫氣酸鹽 22 1-(2-(1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基户比咯烷-3-基）乙基磺 醯基)-4-("比啶-4-基)哌嗓 23 1-(2-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基比咯烷-3-基）乙基磺醯 基)_4-(吼啶-4-基)哌嗪 185 201020247 24 1-(2-(1-(3,4-二氯苯磺醯基）》比咯烷-3-基）乙基磺醯基)-4十比 啶-4-基)哌嗪氫氯酸鹽 25 1-(2-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基户比咯烷-3-基）乙基磺醯 基)-4-(2-(吼咯烷-1-基）乙基)哌啶氫氣酸鹽 26 1 -(3-( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丙基磺醯 基)-4-(1_甲基旅淀-4-基)旅嗓 27 (S)-l-(3-(l-(2-氯-6-甲苯磺醯基）吼咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-4-( 1 -甲基哌啶-4-基)哌嗪 28 (S)-1 -(1 -甲基哌啶-4-基)-4-(3-( 1 -(2,4,6-三氯苯磺醯基）吼咯 烷-2-基）丙基磺醯基)哌嗪 29 (S)-l-(3-(l-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）吼咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 30 (S)-l-(l_甲基派淀_4_基)_4_(3-(1·(蔡-1-基績酿基）σ比洛燒·2_ 基）丙基績酿基)派嗓 31 (S)-l-(3_(l-(2,4-二鼠苯橫酿基）π比洛燒-2-基）丙基績酿 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 32 (S)-1 -(3 -(1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）》比咯烷-2-基）丙基 績酿基)-4-(1-甲基派淀-4_基)旅唤 33 (S)-l -(3-(1 -(2,2-二苯乙基磺醯基）"比咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-4-( 1 -甲基哌啶-4-基)哌嗪 34 (R)-l-(3-(l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）吼咯烷-2-基）丙基 績酿基)-4-(1-甲基旅淀-4-基)派唤 201020247
    35 (S)-l-(l-甲基哌啶·4-基)-4-(3-(1-(3-(三氟甲基）苯磺醯基）"比 咯烷-2-基）丙基磺醯基)哌嗪 36 4-(l-(3-((2R，4S)-4-氟-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)"比咯烷 -2-基）丙基績酿基)旅咬-4-基乳基)π比淀 37 1-(1·甲基哌啶-4-基)-4-((1-(3-(三氟甲基）苯磺醯基）哌啶-2-基）甲基磺醯基)哌嗪 38 1_(2·(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）乙基磺醯 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪二氫氯酸鹽 39 1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基)-3-(2-(4-(2-(吼咯烷-；U基）乙 基)哌啶-1-基磺醯基）乙基)哌啶氫氯酸鹽 40 (S)-2-(4-(3-(l-(4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯基比咯烷-2-基） 丙基績酿基)π底嗓-1-基)嗔峻 41 (R)-l-(3-(l-(均三甲苯基磺醯基）吡咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪二氫氯酸鹽 42 1-(4-(1-(均三甲苯基磺醯基)吼咯烷-2-基）丁基磺醯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪二氫氯酸鹽 43 3-((4-(2-( 1 -(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）吼咯烷-3-基）乙基磺醯 基)哌嗪-1-基）甲基)苯甲腈氫氣酸鹽 44 1 -(3-( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）吲哚-2-基）丙基磺醯 基)-4_(π比淀-3-基)娘·峻-4-醇 45 1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)-2-(3-(9-(吡啶-4-基)-3,9-二氮 雜螺旋[5.5]十一烷-3-基磺醯基)丙基)η引哚啉 187 201020247 46 (S)-4-(l-(3-(l-(2-氣-6-甲苯磺醯基)"比咯烷-2-基）丙基磺醯基） 哌啶-4-基氧基)吡啶 47 (S)-4-(l-(3-(l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）吼咯烷-2-基）丙 基磺醯基)哌啶-4-基氧基)《比啶 48 (S)-4-( 1 -(3 -(1 -(2-(三氟甲基）苯磺醯基）《比咯烷-2-基）丙基磺 酿基)°底淀-4-基氧基)B比症 49 (S)-4-(l-(3-(l-(萘-2-基磺醯基）》比咯烷-2-基）丙基磺醯基)哌 啶-4-基氧基)吡啶 50 (S)-4-(l-(3-(l-(萘-1-基磺醯基比咯烷-2-基）丙基磺醯基）哌 啶-4-基氧基)吼啶 51 (S)-4-(l-(3-(l-(2,4-二氯苯磺醯基)《比咯烷-2-基）丙基磺醯基） 旅淀-4·基乳基)ϋ比咬 52 (S)-4-(l-(3-(l-(2,3-二氯苯磺醯基户比咯烷-2-基）丙基磺醯基） 派淀-4-基氧基)°比症 53 (S)-4-(l-(3-(l-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基比咯烷-2-基）丙基磺 醯基)哌啶-4-基氧基)吡啶 54 (lR，3R，5S)-8-(3-((S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)吡咯烷 -2-基）丙基磺醯基)-3-(吼啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 燒· 55 (lR,3R，5S)-8-(3-((S)-l-(2-氯-6-甲苯磺醯基）吼咯烷-2-基）丙 基磺醯基)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 201020247
    56 (lR,3R，5S)-3-〇·比啶-4-基氧基)-8-(3-((S)-l-(2-(三氟甲基)苯磺 醯基)《*比咯烷-2-基）丙基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 57 (1艮3艮58)-8-(3-((8)-1-(萘-2-基磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基磺 醯基)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 58 (111，311,58)-8-(3-((8)-1-(萘-1-基磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基磺 醯基)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 59 (1民3艮58)-8-(3-((8)-1-(2,4-二氯苯磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基 磺醯基)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 60 (111,3艮58)-8-(3-((8)-1-(2,3-二氯苯磺醯基)《比咯烷-2-基）丙基 磺醯基)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 61 (lR，3R，5S)-8-(3-((S)-l-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）吡咯烷-2-基)丙基磺醯基)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 62 3_(3-((S)-l-(2-氯-6-甲苯磺醯基）吡咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-9十比啶-4-基氧基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷 63 9-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3-(3-((S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)"比咯烷-2-基）丙基磺醯基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷 64 3 -(3 -((S)-1 -(4_甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)《比咯烷_2_基）丙基 磺醯基)-9十比啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 65 3-(3-((S)-l-(2-氯-6-甲苯磺醯基）吡咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-9十比啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 66 3-(3-((S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）》比咯烷-2-基）丙基 磺醯基)-9-(»比啶-4-基氧基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷氳氯酸鹽 189 201020247 67 3-(3-((S)-l-(萘-1-基磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基磺醯基)-9-(»比 啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷氫氯酸鹽 68 3十比啶-4-基)-9-(3-((S)-l-(2-(三氟甲基）苯磺醯基)吼咯烷-2-基)丙基磺醯基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷氫氯酸鹽 69 (S)-4-(l-(3-(l-(2,2-二甲基苯並二氫"比喃基磺醯基)"比咯烷 -2-基）丙基磺醯基)哌啶-4-基氧基户比啶 70 (S)-4-(l-(3-(l-(3-氯苯甲基磺醯基)吼咯烷-2-基）丙基磺醯基） 派淀-4-基氧基)β比咬 71 (S)-4-(l-(3-(l-(2-氯-4-(三氟甲基）苯磺醯基户比咯烷-2-基）丙 基績縫基)π底读>4-基氧基)π比症 72 (S)_4-(l-(3-(l-(2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺醯基户比咯烷-2-基） 丙基績酿基)旅淀-4-基氧基)β比淀 73 (S)-4-(l-(3-(l-(4-氟-2,6-二甲苯磺醯基）吼咯烷-2-基）丙基磺 酿基)旅喊>4-基氧基户比淀 74 3-(3-(1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丙基磺醯 基)-9十比啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 75 3_(3-((S)-l -(4-甲基蔡-1-基績酿基）π比洛娱* _2基）丙基績酿 基)·9·(吼啶_4_基)_3,9·二氮雜螺旋[5·5]十一烷 76 3-(3-((S)-l-(5-氯萘-1-基磺醯基）》比咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-9十比啶-4·基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 77 3-(3-((S)-l-(4-甲氧基萘-1-基磺醯基)咐•咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-9十比啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷
    190 201020247 i
    78 3-(3-((S)-l-(4-氟萘-1-基磺醯基）"比咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-9十比啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 79 3-(3-((S)-l-(4-氯萘-1-基磺醯基）》比咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-9十比啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 80 (lR，3s，5S)-8-(l-(3-((S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）吡咯 ^•2-基）丙基確酿基)氮雜球丁-3-基)·3-(ϋ比淀-4-基乳基)-8-亂 雜雙環[3.2.1]辛燒 81 (lR，3s，5S)-8-(l-(3-((S)-l-(2-氯-6-甲苯磺醯基）"比咯烷-2-基） 丙基績酿基）氮雜環丁-3-基)-3-(β比淀-4-基乳基)-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛烷 82 2-(3-((S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基户比咯烷-2-基）丙基 磺醯基)-7十比啶-4-基)-2,7-二氮雜螺旋[4.4]壬烷 83 2-(3-((S)-l-(2-氯-6-甲苯磺醯基）》比咯烷-2-基）丙基磺醯 基)-7-(吡啶-4-基)-2,7-二氮雜螺旋[4.4]壬烷 84 2-(3-((S)-l -(4-甲氧基-2,5-二甲苯磺醯基户比咯烷-2-基）丙基 磺醯基)-7十比啶-4-基)-2,7-二氮雜螺旋[4.4]壬烷 85 (S)-2-(3 -(1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）吡咯烷-2-基）丙基 磺醯基)-8十比啶-4-基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸烷 86 3-(3-(1-(2-氯-6-甲苯磺醯基)哌啶-2-基）丙基磺醯基)-9-("比啶 -4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 87 3 -(3-( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丙基磺醯 基)-9-(吼啶-3-基)-9-(2-("比咯烷-1-基）乙氧基)-3-氮雜螺旋 [5.5]十一烷 191 201020247 =τ為—單—鏡像異構物’或一單一非鏡像異構物，或消 旋/、構物’或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡 對或非鏡像異構物斜之混合物，於每一情形中其形式其 ♦ 驗類及/或生理上可被賤之麵，尤其錢驗鹽。、4 J I6. -種藥品’其含有至少一根據申請專利範 任-項或數項所述之化合物。 弟15項中 Π.-種使用一根據前述申請專利範圍第丨項至第15項中任—項或數項 所述之化合物於製備一藥品用於治療疼痛，尤其是尤其是急性疼 痛、内臟性疼痛、神經病變引起之疼痛、慢性疼痛及/或發炎性疼 痛、偏頭痛、糖尿病、呼吸道疾病、發炎性腸道病症、神經性病症、參 皮膚發炎、風濕病、敗血性休克、再灌注徵候群、肥胖及/或作為 一種血管新生之抑制劑。 192 201020247 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 本案無圖式
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
TW098135034A 2008-11-06 2009-10-16 Substituierte disulfonamide TW201020247A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08019454 2008-11-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201020247A true TW201020247A (en) 2010-06-01

Family

ID=40380080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098135034A TW201020247A (en) 2008-11-06 2009-10-16 Substituierte disulfonamide

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8119805B2 (zh)
EP (1) EP2350003A1 (zh)
JP (1) JP2012507483A (zh)
AR (1) AR074298A1 (zh)
AU (1) AU2009313093A1 (zh)
CA (1) CA2742741A1 (zh)
MX (1) MX2011003924A (zh)
TW (1) TW201020247A (zh)
WO (1) WO2010051977A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT106142B (pt) * 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
JP6258928B2 (ja) 2012-06-13 2018-01-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規ジアザスピロシクロアルカンおよびアザスピロシクロアルカン
AU2013322838B2 (en) 2012-09-25 2018-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic derivatives
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
UA118201C2 (uk) 2013-11-26 2018-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг НОВИЙ ОКТАГІДРОЦИКЛОБУТА[1,2-c;3,4-c']ДИПІРОЛ-2-ІЛ
EA037928B1 (ru) 2014-03-26 2021-06-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
EA032357B1 (ru) 2014-03-26 2019-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
MX2020004504A (es) 2015-09-04 2021-11-10 Hoffmann La Roche Derivados de fenoximetilo.
MA42919A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
PE20180552A1 (es) 2015-09-24 2018-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx/ca
EP3353181B1 (en) 2015-09-24 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
MA42918A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
EP3596060B1 (en) 2017-03-16 2023-09-20 F. Hoffmann-La Roche AG New bicyclic compounds as atx inhibitors
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1159263A1 (en) * 1999-02-26 2001-12-05 Merck & Co., Inc. Novel sulfonamide compounds and uses thereof
WO2006071775A2 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism
WO2007101007A2 (en) 2006-02-23 2007-09-07 Neurogen Corporation Aryl sulfonyl heterocycles
WO2007140383A2 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Neurogen Corporation Spirocyclic sulfonamides and related compounds
CA2664810A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Gruenenthal Gmbh Substituted sulfonamide derivatives
WO2008046573A1 (de) 2006-10-16 2008-04-24 Grünenthal GmbH Substituierte sulfonamid-derivate als bradykinin 1 rezeptor modulatoren
AR070398A1 (es) * 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011003924A (es) 2011-05-03
JP2012507483A (ja) 2012-03-29
US8119805B2 (en) 2012-02-21
US20100152158A1 (en) 2010-06-17
CA2742741A1 (en) 2010-05-14
WO2010051977A1 (de) 2010-05-14
AU2009313093A1 (en) 2011-06-30
AR074298A1 (es) 2011-01-05
EP2350003A1 (de) 2011-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201020247A (en) Substituierte disulfonamide
TW201030007A (en) Substituted spiro-amides as b1r modulators
CN102341398A (zh) 磺酰化四氢吡咯并吡嗪及其作为药物的用途
EP1809622A1 (en) Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
WO2018022761A1 (en) Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
BRPI0712898A2 (pt) indàis como moduladores de 5-ht6
US11352352B2 (en) Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof
AU2007249925A1 (en) Substituted azaspiro derivatives
AU2015266453B2 (en) Alk kinase inhibitor, and preparation method and use thereof
ES2363831T3 (es) [2,6]naftiridinas útiles como inhibidores de quinasas proteínicas.
TW200815431A (en) Azabenzimidazolyl compounds
CN101018778A (zh) 取代的羟吲哚衍生物以及含有它们的药物
TW474933B (en) Muscarinic antagonists
TW201022267A (en) Substituierte pyrimidin-und triazin-derivate
WO2020236524A1 (en) Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
TW200813051A (en) Substituted azaspiro derivatives
TW201718587A (zh) 4H-吡唑並[1,5-α]苯並咪唑類化合物晶型及其製備方法和中間體
TW201030000A (en) (Dihydro) naphthyridinone derivatives as histamine H3 receptor antagonists
TW200948801A (en) Substituierte sulfonamid-derivate
JP2019529580A (ja) 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ならびにその組成物および方法
US8492559B2 (en) Substituted indole compounds
TW200944530A (en) Substituted sulfonamide derivatives
CZ200335A3 (cs) Indolové deriváty
CN108883099A (zh) 噻唑烷酮化合物及其用途
TW201035094A (en) 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives