TW201014852A - Indolizine inhibitors of leukotriene production - Google Patents

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TW201014852A
TW201014852A TW098129753A TW98129753A TW201014852A TW 201014852 A TW201014852 A TW 201014852A TW 098129753 A TW098129753 A TW 098129753A TW 98129753 A TW98129753 A TW 98129753A TW 201014852 A TW201014852 A TW 201014852A
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Todd Bosanac
Lombaert Stephane De
Ho-Yin Lo
Peter Allen Nemoto
Alan Olague
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

201014852 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用作5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑制劑 且由此可用於治療經由白三烯活性介導或維持之各種疾病 及病症（包括哮喘、過敏症及心血管疾病（包括動脈粥樣硬 化、心肌梗塞及中風））的吲嗪。本發明亦係關於包含該等 化合物之醫藥組合物、在治療各種疾病及病症中使用該等 化合物之方法、製備該等化合物之方法及可用於該等方法 中之中間體。 【先前技術】 白三烯（LT)及由花生四烯酸導致其生成之生物合成途徑 是二十多年來藥物發現努力之目標。LT係由包括嗜中性粒 細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜驗性粒細胞、單核細 胞及巨噬細胞之若干類型細胞產生。LT係由5-脂氧合酶 (5-LO)氧化花生四烯酸且隨後代謝成LTA4、LTB4及半胱 胺醯基 LTs- LTC4、LTD4 及 LTE4 而產生（Β· Samuelsson, Science, 1983，220，568-575)。半胱胺醯基LT具有強效平 滑肌收縮及枝氣管收縮效應同時可刺激黏液分泌及血管滲 漏。LTB4係白細胞之強效趨化因子並刺激黏附、凝聚及酶 釋放。 LT領域中之許多早期藥物發現努力指向過敏症、哮喘及 其他發炎性病況之治療。研究努力已指向途徑中之各種目 標，包括LTB4及半胱胺醯基白三烯LTC4、LTD4及LTE4之 拮抗劑、以及5-脂氧合酶（5-LO)、LTA4水解酶之抑制劑、 142661.doc 201014852 及5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)之抑制劑（R.W. Friesen及D. Riendeau, Leukotriene Biosynthesis Inhibitors, Ann. Rep. Med. Chem.，2005, 40，199-214)。FLAP係5-LO之細胞活性 所需的 18 kD膜蛋白（D.K. Mmer等人，Nature, 1990，343, 278-281; R.A.F. Dixon 等人，Nature，1990，343，282-284)。在以上領域中多年的努力已獲得幾種治療哮喘之市 售產品，包括5-LO抑制劑（齊留通（zileuton))、及LT拮抗劑 (孟魯斯特（montelukast)、普侖斯特（pranlukast)及紮魯斯特 _ (zafirlukast)) 〇 最近工作已證實LT與心血管疾病（包括心肌梗塞、中風 及動脈粥樣硬化）有關。FLAP及5-LO係在動脈粥樣硬化損 傷中發現之5-LO及LT連串反應的組份，此表示其與動脈 粥樣硬化形成有關。（R. Spanbroek等人’ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.，2003, 100, 123 8-1243)。已報導FLAP之藥理學 抑制可在動物模型中降低動脈粥樣硬化損傷大小。在一個 研究中，對飼餵高脂肪飲食之2月齡至6月齡剔除 Φ apoE/LDL-R雙基因小鼠經口投與FLAP抑制劑MK-886，可 使主動脈中之斑塊覆蓋率減小56%及主動脈根中之斑塊覆 蓋率減小43%(J. Jawien等人，Eur. J. Clin. Invest·，2006, 3 6，141-146)。此斑塊效應伴有斑塊-巨嗟細胞含量減小， 且膠原及平滑肌含量同時增加，此表示轉化成更穩定斑塊 表現型。在另一研究中，據報導，對ApoE_"xCD4dnTpRII 小鼠（顯性表現TGF-β受體陰性反應之apoE KO小鼠，其可 有效排除系統中所有TGF-β)經輸液投與MK-886，可使主 142661.doc 201014852 動脈根中之斑塊面積減小約40%(Μ· Back等人，Circ. Res., 2007, 100, 946-949)。在斑塊生長已稍微成熟（12周）後，僅 處理小鼠4周，由此提高經由此機制治療動脈粥樣硬化之 可能性。在檢測人類動脈粥樣硬化損傷之研究中，發現 FLAP、5-LO及LTA4水解酶之表現比健康對照組顯著增加 (H· Qiu等人，Proc· Natl. Acad· Sci· U.S.A·，103, 21，8161-8166)。該等及類似研究顯示抑制LT途徑（例如藉由抑制 FLAP)可用於治療動脈粥樣硬化。 除上述工作外，許多其他研究亦已指向瞭解LT之生物作 用及LT在疾病中之作用。該等研究已證明LT涉及各種疾 病或病況之可能角色（相關評論可參見M. Peters-Golden及 W.R. Henderson, Jr·, M.D.，N. Engl. J. Med.，2007，357, 1841-1854)。除上述具體疾病外，已證明LT亦涉及各種過 敏性疾病、肺疾病、纖維性疾病、發炎性疾病及心金管疾 病及癌症之可能角色。亦報導，抑制FLAP可用於治療腎 疾病（如，糖尿病誘導之蛋白尿）（例如，參見J. M. Valdivieso等人，Journal of Nephrology, 2003，16, 85-94及 A Montero等人，Journal of Nephrology, 2003，16, 682-690)。 許多FLAP抑制劑已報導於科學文獻（例如，參見J.F. Evans等人，Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 72-7 8)及美國專利中。在針對哮喘之臨床試驗中已對某些 FLAP抑制劑進行了評價，包括MK-886、MK-591及BAY X1005(亦稱作DG-031)。亦已在臨床試驗中評價DG-031對 142661.doc 201014852 心肌梗塞危險生物標記的作用且顯示其對疾病生物標記具 有劑量依賴性抑制作用（H. Hak〇narson等人，JAMA，2〇〇5, 293, 2245-2256)。臨床試驗中顯示]^尺_591可用於減少人類 腎小球腎炎中之蛋白尿（例如，參見Α· Guash等人，Kidney
International，1999, 56, 291-267)。 然而，迄今為止，尚未批准FLAp抑制劑成為市售藥 -品。 ’、 【發明内容】 ® 纟發明提供新穎化合物’其抑制5-脂氧合酶活化蛋白 (flap)且由此可用於治療經由白三稀活性介導或維持之各 種疾病及病症，包括過敏性疾病、肺疾病、纖維性疾病、 發炎性疾病及心血管疾病及癌症。本發明亦係關於包含該 等化合物之醫藥組合物、在治療各種疾病及病症中使用今 等化合物之方法、製備該等化合物之方法及可用於該等方 法中之中間體。 【實施方式】 ❹*_泛實_巾，本㈣m⑴化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中： 142661.doc 201014852 A係N且B係C，或A係C且B係N; 環D係C3.1Q環烷基、5至11員雜環基、c6_1()芳基或5至u 員雜芳基； X1 係-C(O)-或-S(0)j-; X2不存在或係-(CH2)n-，其中該_(CH2)n_2 一或多個氫原 子可經羥基、鹵素、Cw烷基、Cl_6烷氧基、或Cn6烷氧基 Cu烷基替代，且其中當同一碳上之兩個氫原子均經烷 基替代時，該等Ck烧基基團可鍵結在一起以形成螺環 環烷基基團； X3係-C(R9)2-、-C(o)-或-C(0)-N(R10)-; X4 係-(CH2)p 或-(CH2)p-0-(CH2)q-，其中該-(Ch2)p-〇- (CH2)q-之一或多個氫原子可經Cl_6烷基替代； R1係Cw烷基、Cw烷氧基、Cl.6烷氧基Cw烷基、c2-6烯 基、C2-6炔基、c3_6環烷基、4至8員雜環基、苯基、5至6員 雜芳基、或N(R8)2· ’其中該Ri取代基之各Cw烷基、Cl_6 烧氧基、Cu烷氧基Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3.6環 烧基、4至8員雜環基、苯基及5至6員雜芳基在可行的情況 下視需要經一至四個羥基、鹵素或Cl.6烷基取代； R2係CN6烷基、c2.6烯基、C2-6炔基、c3_1()環烷基、5至 11員雜環基、C6-1()芳基、5至11員雜芳基、119-(：(0)-、尺9-O-C(O)-、N(R8)2-、n(R8)2-C(0)-、R9-C(0)-N(R8)-、 (N(R8)2)(R8N=)C-N(R8)-C(0)-、R9-S(0)j-、N(R8)2-S(0)r、 R9-S(0)j-N(R8)-、R9_s(〇)rN(R8)-C(0)-、N(R8)2-S(0)j-N(R8)-C(0)-或 N(R8)2-C(0)-N(R8)-S(0)j-，其中該 R2取代 142661.doc -8 - 201014852 基之各C丨·6烷基、c26烯基、c26炔基、c31Q環烷基、5至 11員雜環基、C6-1()芳基及5至11員雜芳基在可行情況下視 需要經一至四個R5基團取代； 各R3在存在時獨立地係羥基、鹵素、氰基、Ci 6烷基、 Cl-6娱*氧基、Cl-6烷氧基Ci-6烷基、C3.1()環烷基、5至11員 雜環基、C6.1()芳基、5至11員雜芳基、r9_C(〇)_、r9_0_ ’ c(0)-、N(R8)2-、n(r8)2_c(〇)_、r9_c ⑼ _n(r8)、 (N(R8)2)(R8N=)C-N(R8)_C(0)-、R9-S(0)j-、N(R8)2-S(0)j-、 ❹ R9-S(〇)rN(R8)-、R9_s(〇)j_N(R8)_c(〇)_、n(r8)2 s(〇)广 n(r8)-c(0)-或n(r8)2-c(o)-n(r8)- S(0)j-，其中該R3取代 基之各Ci_6烷基、c!.6烷氧基、Ci_6烷氧基Cu烷基、c3_10 環院基、5至11員雜環基、C6_1G芳基及5至ii員雜芳基在可 行情況下視需要經一至四個R6基團取代； r4係氫、C〗.6烷基、c3_1()環烷基、5至11員雜環基、c6_1〇 芳基或5至11員雜芳基，其中該R4之各Ci 6烷基、Cm環烷 基、5至11員雜環基、^6·ΐ(>芳基及5至丨丨員雜芳基在可行情 ® 況下視需要經一至四個R7基團取代； R5、R6及R7各自獨立地係鹵素、羥基 '羧基、Cl6烧 Γ 基、Cl-6烷氧基、Cu烷氧基CN6烷基、R9-C(〇)-、R'o. . c(o)-、N(R8)2_、n(r8)2-c(o)-、r9-c(0)-n(r8)_、 S(〇)j-、R9-S(0)j-N(R8)-或N(R8)2-S(0)j-; 各R8獨立地係氫、Ci_6烷基、Cm環烷基、5至ii員雜環 基、〇6·10芳基或5至π員雜芳基，其中兩個R8基團當連接 至同一氮原子時可結合在一起形成4至8員雜環基； 142661.doc -9· 201014852 各R9獨立地係氫、Cw烷基、（:^環烷基、5至11員雜環 基、C6-1()芳基或5至11員雜芳基，· R1G係氫、Cu烧基、魏基Cl 6院基、或Cl 6烧氧基Ci 6燒 基； j為0、1或2 ; m為 0、1、2或 3 ; η為1至6之整數；且 Ρ及q各自獨立地為0、1或2。 在另一實施例中，本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N且B係 C。 在另一實施例中，本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中A係C且B係 N。 在另一實施例中’本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中又丨係—匸⑴；)-。 在另一實施例中’本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X2係_(CH2)2_ ，其中該-(CH2)2·之一或多個氫原子可經羥基、鹵素或Ci 6 烷基替代，且其中當同一碳上之兩個氫原子均經c16烧基 替代時，該等c】_6烧基基團可鍵結在一起以形成螺環c313 環烷基基團。 在另一實施例中’本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X3係{(Ο)-。 142661.doc •10· 201014852 在另一實施例中，本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中又3係_C(〇)_ N(R10)- 〇 在另一實施例中’本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中又4係_Ch2_〇_ ，其中該-CHrO-之一或多個氫原子可經Ci6烷基替代。 • 在另一實施例中，本發明係關於如以上實施例中剛剛闡 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該_CH2_〇_之 φ 一或多個氫原子可經曱基替代。 在另一實施例中，本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1 係-C(O)-; X係-(CH2)2-，其中該_(CH2)2_i 一或多個氫原子可經
Cw烷基、c]·6烷氧基*Ci-6烷氧基ό烷基替代，且其中 备同一碳上之兩個氫原子均經匕6烷基替代時，該等c丨—烷 基基團可鍵結在一起以形成螺環C3-13環烷基基團； _ X3係-C(0)-;且 X4係-ch2-〇_，其中該_CH2〇之一或多個氯原子可經c ^ 烷基替代。 I'6 •在另-實施例中’本發明係關於如以上實施例中剛剛闞 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該X4之該_CH2_ 〇-的一或多個氫原子可經甲基替代。 2 、在另實靶例中，本發明係關於如以上實施例中剛 述之式⑴化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環D係笨 142661.doc 201014852 基或5至6員雜芳基。 在另一實施例中，提供如以上最廣泛實施例中所述之式 (I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，且其中： A係C且B係N，或A係N且B係C ; 環D係苯基或吼啶基； X1 係-C(O)-; X2係-CKCHCw烷基）2-或
X3係-C(O)-或-C(O)N(R10)-; X4係-CH20-; …為匚“烷基或c3.6環烷基； R2係 r9oc(o)-、NH(R8)-c(o)-或 r9-s(o)2-nh-c(o)·; 各R3在存在時獨立地係經基、鹵素、氰基、C 院基、 Cl·6烧氧基、C；3—6環烧基、苯基、選自D比U定、喊咬及。比嗪之 雜方基、選自嗎嚇、硫嗎琳、β比洛咬及六氫β比咬之雜環 S、R9-C(0)-、R9-〇-C(0)-、N(R8)2-、N(R8)2-C(0)-、R9_ C(0)-N(R8)-、R9_s(0)j-、N(R8)2-S(0)2-、R9-S(0)2-N(R8)-、r9-s(o)2-n(r8)-c(o)-、n(r8)2-s(o)2-n(r8)-c(o)_ 或 N(R8)2-C(0)-N(R8)· s(0)2-，其中該R3 取代基之各Ci.6 烷 基、c!_6烷氧基、C3_6環烷基、苯基、雜芳基及雜環基在可 行情況下視需要經一至四個R6基團取代； R4係苯基或雜芳基，該雜芳基選自吡啶、嘧啶、吡嗪、 142661.doc -12- 201014852 啥琳、異喧淋、苯并嗟°坐、苯并嗯唾、嗟嗤、鳴嗤及 1，2,4-噁二唑，其中該R4之各苯基或雜芳基在可行情況下 視需要經一至四個R7基團取代； R5、R6及R7各自獨立地係鹵素、經基、叛基、C N6烧 基、Cu烷氧基、C!-6烷氧基CN6烷基、r9_c(〇)_、r9_〇_ ’ C(O)-、n(R8)2-、n(r8)2-c(o)-、R9-C(〇)-N(R8)-、r9· - S(0)j_、r9-S(0)2_ N(R8)-或 N(R8)2-S(0)2_ ; 各R8獨立地係氫、Cu烷基、（：3·1()環烷基或吡啶基； φ 各R9獨立地係氫、ci·6烧基、〇:3_6環烧基； R10係氫、Cl-6烧基或緩基c〗.6燒基；且 j為0、1或2。 在另一實施例中’提供如上文剛剛闡述之化合物、或其 醫藥上可接受之鹽，其中A係C且B係N。 在另一實施例中，提供如以上最廣泛實施例中所述之式 (I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： A係C且B係N ; ® 環D係苯基或°比啶基； X1 係-c(o)-; ^ X2係-CEbC^Cu烷基）2_ ; - X3係-C(O)-; X4係-ch2o-; R1 係-C(CH3)3; R2係 C02H ; 各R3在存在時獨立地係羥基、鹵素、氰基、烷基、 142661.doc -13- 201014852
Cu烷氧基、c3_6環烷基、苯基、選自吡啶、嘧啶及吡嗪之 雜芳基、選自嗎琳、硫嗎淋、°比洛咬及六氫°比咬之雜環 *、r9-c(o)-、r9-o-c(o)-、n(r8)2-、n(r8)2-c(o)-、r9- C(0)-N(R8)-、R9-S(0)2-、N(R8)2-S(0)2-或 R9-S(0)2-N(R8)-，其中該R3取代基之各Cw烷基、Cm烷氧基、C3-6環烷 基、苯基、雜芳基及雜環基在可行情況下視需要經一至四 個R6基團取代； R4係苯基或雜芳基，該雜芳基選自η比咬、，咬、n比唤、 喹啉、異喹啉、苯并噻唑、苯并噁唑、噻唑、噁唑及 1，2,4-噁二唑’其中該R4之各苯基或雜芳基在可行情況下 視需要經一至四個R7基團取代； R5、R6及R7各自獨立地係鹵素、羥基、羧基、C〗_6烷 基、C〗-6烷氧基、Cw烷氧基 Cw&*、r9-c(o)-、r9-〇_ C(O)-、n(R8)2-、n(r8)2-c(o)_、r9-c(o)_n(r8)_、R9· S(〇)j-、R9-S(0)2- N(R8)-或N(r8)2-S(0)2-; 各R8獨立地係氫、Cu烷基、C3_1G環烷基或吡啶基； 各R9獨立地係氫、Cu烷基、c3-6環烷基；且 R1G係氫、Cw烷基或羧基Cw烷基。 在較佳實施例中’本發明係關於以上實施例中剛剛闡述 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中a係CaB係N。 在另一實施例中，本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中尺1係C16烷 基、C3·6環烷基或4至8員雜環基，其中該尺1取代基之各6 烧基、C3·6環烧基及4至8員雜環基在可行情況下視需要經 142661.doc •14- 201014852 一至四個羥基或Cw烷基取代。 在另一實施例中，本發明係關於以上實施例中剛剛闡述 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Ri係Cl_6烷基或 C3·6環院基’其中該R1取代基之各c16烷基及(^3_6環烷基在 可行情況下視需要經一至四個羥基或C1_6烷基取代。 在較佳實施例中’本發明係關於以上實施例中剛剛闡述 •之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中又1係_(：(0)_且111 係2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙烷基、 © 環丙基、2,2,3,3·四曱基環丙基、環丁基、環戊基、環己 基或苯基。 在另一實施例中，本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係Cl6烷 基、（^10環烷基、5至11員雜環基、C61〇芳基、5至11員雜 芳基、R9-0-C(0)-、N(R8)2-、N(R8)2-C(0)-或 N(R8)2-S(0)j- ’其中該R2取代基之各Cl_6烧基、C3-1Q環烷基、5至η員雜 環基、C6_1Q芳基及5至11員雜芳基在可行情況下視需要經 參—至四個R5基團取代。 在另一實施例中，本發明係關於以上實施例中剛剛闡述 ’ 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係Cu烷基、 • 苯基、5 至 6 員雜芳基、r9_〇_C(〇)_、N(R8)2_c(〇)_ 或 N(R8)2_S(0)r，其中該r2取代基之各^ 6烷基、苯基及5至 6員雜環基在可行情況下視需要經一至四個R5基團取代。 在較佳實施例中’本發明係關於以上實施例中剛剛闡述 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係羧基、曱氧 142661.doc -15- 201014852 基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、吼 咬基胺基幾基或甲基績酿基胺基幾基。 在另一較佳實施例中，本發明係關於以上最廣泛實施例 中所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中又2及尺2〆 起代表： (a) 曱基或苯基；或 (b) 選自下列之部分：
其中R8係氫、甲基或吼。定基；且 R9係氫或曱基。 在另一較佳實施例中’本發明係關於以上實施例中剛剛 闡述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X2及R2 一起 代表選自下列之部分：
在另一實施例中’本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X2係_(CH2)2. 142661.doc -16- 201014852 ，其中該-(CH2)2-之一或多個氫原子可經^·6烷氧基替代。 在另一實施例中，本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X2係_(CH2)2_ ，其中該-(CH2)2-之一或多個氫原子可經Ci_6烷氧基6烷 基替代。 在另一實施例中，本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽’其中環D係苯基或5 至6員雜芳基。
在另一實施例中，本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X3、環D&R3 起代表選自下列之部分：
在另實施例中，本發明係關於以上最廣泛實施例中所 ❹ 述之化。物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X1係-C(o)-;且 各R在存在時獨立地係羥基、鹵素、氰基、羧基、Cw 烷基c!·6烷氧基、Ci·6烷氧基烷基、環烷基、$ 至9 1員雜環基、C6-i〇芳基、5至11員雜芳基、r9_C(〇)-、 〇 C(〇)-、N(R8)2-或 N(R8)2-C(0)-，其甲該 R3 取代基之 16烷基Cl-6烷氧基、（:^烷氧基Cw烷基、c3.1()環烷 基5至11員雜環基、Ce.io芳基及5至U員雜芳基在可行情 142661.doc -17- 201014852 況下視需要經一至四個R6基團取代。 在另實把例中，本發明係關於以上實施例中剛剛闡述 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各尺3在存在時獨 立地係函素、氰基、羧基、Ci_6烷基、Ci.6烷氧基、 烷基、4至8員雜環基、苯基、5至6員雜芳基、r9_c(〇)、 R9-〇-c(o)-、N(R8)2_或N(R8)2_c(〇)_ ,其中該尺3取代基之 各^^·6烷基、Cl_6烷氧基、C3 6環烷基、4至8員雜環基、苯 基及5至6員雜芳基在可行情況下視需要經一至四個選自鹵 素、烷基、Cw醯基及Ck烷氧基之基團取代。 在另一實施例中，本發明係關於以上實施例中剛剛闡述 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中m為零或瓜為 1 ;且 R3係溴、氣、氟、甲基、甲基磺醯基、甲基（甲基磺醯 基）胺基、二氟曱基、吡咯啶基、嗎啉基、苯基、羧基笨 基、醯胺基苯基、吡啶基、2_甲氧基吡啶基、3_甲氧基吡 啶基、4-甲氧基吡啶基、嘧啶或2_曱氧基嘧啶基。 在另一較佳實施例中，本發明係關於以上實施例中剛剛 闡述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中m為零。 在另一實施例中’本發明係關於以上最廣泛實施例中所 述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係氫、C] 6 烷基、C6_1()芳基或5至U員雜芳基，其中該R4之各Ci 6烷 基、C6_1()芳基及5至11員雜芳基在可行情況下視需要經— 至四個R7基團取代。 在較佳實施例中，本發明係關於以上實施例中剛剛闞述 142661.doc -18- 201014852 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中又4及尺4一起代 表： (a) 鼠或2-丙基’或 (b) 選自下列之部分：
在另一較佳實施例中，本發明係關於以上實施例中剛剛 闡述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係氫、 Cm烷基、C6_10芳基或5至11員雜芳基，其中該r4之各ci6 烷基、C6_1G芳基及5至η員雜芳基在可行情況下視需要經 一至四個R7基團取代。 在另一較佳實施例中，本發明係關於以上實施例中剛剛 闞述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中尺4係三氟甲 基、1-甲基-1H-吡唑基、1，3_噻唑基、2_甲基-u-噻唑 基、4_甲基十3“塞唑基、2-甲氧基-1，3-嗟唑基、2_m 嗟唾基、4冬^㈣基、5_f基]，2,4紅嗤基、苯 基比啶基、2_氟0比啶基、3 -氯吡啶基、2_曱基吡啶基、 甲基比疋基、2-甲氧基吡啶基、3_甲氧基吡啶基、4_甲 乳基。比絲、3,4_二甲氧基吼咬基、4_甲氧基二甲基 吼咬基、^定基、2_胺基-哺唆基、啥琳基或^-苯并售唾 下列係可藉由一般合成方案、實例及業内習知之方法製 得之本發明的代表性化合物。 142661.doc •19· 201014852 表i 結構 名稱 觀察到之m/e cr l-{3-[(4-氣苯基)幾基]-2-苯 基-7·(π比咬-2-基曱氧基)σ引嘻_ 1-基}-2,2-二甲基丙烧-1-嗣 523.7 (M+H)+ 3-(3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7- {[3 -甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基] 甲氧基}"引嗪-2-基)-2,2-二甲 基丙酸 659.2 (M)+ 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-(苯基羰基)-7-(丙烷-2-基)。弓| 嘻-2-基]-2,2-二甲基丙酸 448.2 (M)+ °vk 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-(苯基羰基)-7十比啶-2-基甲氧 基)ϋ引β秦-2-基]-2,2-二甲基丙 酸 513.7 (M+H)+ 广N ςΛ °yk 3-[ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-(苯基羰基)-7-(嘧啶-2-基曱氧 基)σ引嘻-2·基]-2,2-二甲基丙 酸 548.2 (M)+
142661.doc -20- 201014852 。争: 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-(苯基羰基)-7-(啥啉-2-基曱氧 基)σ弓卜秦-2-基]-2,2-二甲基丙 酸 563.2 (Μ+Η)+ >^〇 1 0H 'N 6 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[曱基(吡啶-2-基)胺基曱醯 基]·7-(丙烧-2-基)σ弓丨嘻-2-基]_ 2,2-二曱基丙酸 478.2 (Μ)+ 0— 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-{[3-(6-甲氧基"比啶-3-基)苯基] 艘基}-7-(丙烧-2·基户弓卜秦-2-基]-2,2·二甲基丙酸 555.4 (Μ+Η)+ A’ \ 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-{[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基] 幾基}-7·(丙烧-2-基)σ引嘻-2-基]-2,2-二甲基丙酸 556.2 (Μ+Η)+ 142661.doc -21 - 201014852 ^N 3-[l-(2,2-二甲基丙醯基)-3-{[4-(4-甲氧基吼啶-3-基)苯基] 羰基}-7十比啶-2-基甲氧基)吲 σ秦-2·基]-2,2-二甲基丙酸 620.2 (Μ+Η)+ N 3-[ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-{[4-(5-甲氧基吼啶-3-基)苯基] 羰基}-7十比啶-2-基曱氧基)。引 °秦-2-基]·2,2-二甲基丙酸 620.2 (Μ+Η)+ 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-U4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基] 羰基}-7-("比啶-2-基甲氧基户引 嘻-2-基]-2,2-二甲基丙酸 620.2 (Μ+Η)+ '^'〇/ 3-[ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-{[4-(6-曱氧基吡啶-3-基)苯基] 幾基}-7-(丙烧-2-基)ϋ引嗓-2-基]-2,2-二甲基丙酸 555.2 (Μ+Η)+ 142661.doc 22- 201014852
142661.doc -23- 201014852 : 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(丙烧-2-基)-3-{[4-(π比咬-3-基） 苯基]羰基Hl·秦-2-基]-2,2-二 甲基丙酸 525.2 (Μ+Η)+ : 3-[1-(2,2-二甲基丙酿基)-7-(丙烧-2-基)_3-{[4-(响咬-5-基） 苯基]羰基HI嗓-2-基]-2,2-二 甲基丙酸 526.2 (Μ+Η)+ / 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(丙烷-2-基)-3-{[4-(三氟曱基） 苯基]羰基}吲嗪-2-基]-2,2-二 甲基丙酸 514.2 (Μ)+ ^Η 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(0比咬-2-基曱氧基)-3-{[4-(D比 啶-3-基)苯基]羰基Η丨嗓-2-基]-2,2-二甲基丙酸 590.2 (Μ+Η)+ 142661.doc -24· 201014852 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(2-曱氧基-1，3-噻唑-4-基)甲 氧基]-3-(苯基羰基)吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸 549.20 (Μ)+ 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(2_曱基-1,3-噻唑-4-基)曱氧 基]_3·(苯基幾基)°引唤-2-基]_ 2,2-二甲基丙酸 533.2 (Μ+Η)+ cr 3-[3-(4-氯苄基)-1-(2,2-二甲基 丙酿基)-7-(丙烧-2-基)σ弓丨嘻_2_ 基]·2,2_二甲基丙酸 468.5 (Μ)+ cr 3-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基甲氧 基)-Η(4-氯苯基)羰基]-3-(2,2-二曱基丙醯基)吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸 603.2 (Μ)+ cr 3-[7-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧 基)-3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸 603.2 (Μ)+ Ou^ cr 3-[7-(节氧基)-3-[(4-氯苯基)羰 基]-1-(2,2-二曱基丙酿基)。引 嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸 546.2 (Μ)+ -25- 142661.doc 201014852 HO 3-{[2-(2-羧基-2-甲基丙基)-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(丙烷-2-基户引嗪-3-基]羰基}苯曱酸 492.2 (Μ+Η)+ 众。 3-{ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-曱基苯基)羰基]-7-[(6-曱 基》比啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 541.2 (Μ)+ 〜。爭 cr 3-{1-[(4-氣苯基)羰基]-3-(2,2-二曱基丙醯基)-6-( 1,3-噻唑-2-基甲氧基户引嗪-2-基}-2,2-二 甲基丙酸 553.2 (Μ)+ 3-{1-[(4-氣苯基)羰基]-3-(2,2-二曱基丙醯基)-6-(1,3-噻唑-4-基甲氧基户引嘻-2-基}-2,2-二 曱基丙酸 553.2 (Μ)+ cr 3-{1-[(4-氣苯基)羰基]-3-(2,2-二曱基丙酿基)-6-(0比0秦-2-基 甲氧基户引嗪-2-基}-2,2-二甲 基丙酸 548.2 (Μ)+ cr 3-{1-[(4-氯苯基)羰基]-3-(2,2-二曱基丙酿基)-6-(π比咬-2-基 曱氧基户引嗪-2-基}-2,2-二曱 基丙酸 547.2 (Μ)+
142661.doc •26- 201014852 CO, ^ 。梦 cr 3-{l-[(4-氯苯基)羰基]-3-(2,2-二曱基丙醯基)-6-(喹淋-2-基 曱氧基)吲嗪-2-基}-2,2-二曱 基丙酸 597.2 (M)+ 1。爭 cr 3-{1-[(4-氣苯基)羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基)-6-[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 567.2 (M)+ cr 3-{1-[(4-氣苯基)羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基)-6-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙醯胺 566.8 (M)+ # rr 3-{1-[(4-氯苯基)羰基]-3-(2,2-二曱基丙醯基)-6-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2·二甲基-N-(曱基項酿 基)丙酿胺 644.5 (M)+ 。爹 cr 3-{1-[(4-氣苯基)羰基]-3-(2,2-二曱基丙醯基)-6-[(6-甲基吡 咬-2·基)曱氧基]°弓卜秦-2-基}_ 2,2-二曱基丙酸 561.2 (M)+ cr 3-{1-[(4-氣苯基)羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基)吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 440.2 (M)+ 142661.doc -27- 201014852 η2ν 3-{3-[(3-胺基甲醯基苯基)羰 基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(丙烧-2-基)。弓丨嘻-2-基}-2,2_二 曱基丙酸 491.2 (M+H)+ Ν Br 3-{3-[(4-漠苯基)(曱基)胺基曱 醯基]-1 -(2,2-二曱基丙醯基)-7-(丙烧-2-基)ϋ引σ秦-2-基}-2,2-二甲基丙酸 555.2 (M)+ ΗΝ Br 3-{3-[(4-溴苯基)胺基曱醯基]-1 -(2,2-二甲基丙醯基)-7-(丙 烧-2-基户引ϋ秦-2-基}-2,2-二曱 基丙酸 543.20 (M+H)+ Βγ 3-{3-[(4-溪苯基)羰基]-1-(2,2_ 二甲基丙醯基)-7-(丙烷-2-基） °引°秦-2-基}-2,2-二甲基丙酸 526.2 (M)+ Br’ 3-{3-[(4-演苯基)幾基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(吡啶-2-基 曱氧基户引嗪-2-基}-2,2-二曱 基丙酸 591.2 (M)+
142661.doc -28 - 201014852 ⑩ 參 0 3-{3-[(4-胺基曱醯基苯基)幾 基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7- (丙炫τ2·基)σ弓卜秦-2-基}-2,2-二 曱基丙酸 491.2 (Μ+Η)+ cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(1，3-噻唑-4-基曱氧基)吲嗪-2-基}-2,2-二 曱基丙酸 553.2 (Μ)+ cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)吲嗪-2-基}-2,2-二 曱基丙酸 553.2 (Μ+Η)+ cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙酿基)-7-(丙烧-2-基） 吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 482.2 (Μ)+. cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙酿基)-7·(丙烧-2-基） α引嘻-2-基}-2,2-二曱基-N-(曱 基讀醯基)丙醯胺 559.20 (Μ)+ 142661.doc -29- 201014852 cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(丙烧-2-基） 吲嗓-2-基}-：^凡2,2-四甲基丙 酿胺 590.8 (M+H)+ cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(丙烷-2-基） 吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙醯胺 481.2 (M)+ cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醢基)-7-(丙烷-2-基） 引嘻-2-基}-2,2-二曱基-N-(0tb 咬-2-基)丙酿胺 558.20 (M)+ cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-l-(2,2-二甲基丙醯基)-7-(丙烷-2-基） 吲嗪-2-基}-2,2-二甲基-N-(吼 啶-3-基)丙醯胺 558.20 (M)+ cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(丙烷-2-基） 吲嗪-2-基}-2,2-二甲基-N-(吡 啶-4-基)丙醯胺 558.20 (M)+
142661.doc 30 · 201014852
cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-l-(2,2-二甲基丙醯基)-7-(n比咬-2-基 曱氧基)吲嗪-2-基}-2,2-二曱 基丙酸 547.20 (M)+ r^-N °yk cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-l-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(嘧啶-2-基 曱氧基)吲嗪-2-基}-2,2-二曱 基丙酸 548.2 (M)+ 。步: cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(喹琳-2-基 甲氧基)吲嗓-2-基}-2,2-二曱 基丙酸 597.2 (M)+ cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-l-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 567.2 (M)+ cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-l-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(2-甲氧基-1,3-噻唑-4-基)曱氧基]吲唤-2-基}-2,2-二甲基丙酸 583.20 (M)+ 142661.doc -31 - 201014852 cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)曱氧基] 吲嗓-2-基}-2,2-二曱基丙酸 605.2 (M)+ °vk cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(4-甲氧基 吼啶-2-基)甲氧基]，嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 577.2 (M)+ cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(5-曱基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]吲 D秦-2-基}-2,2-二曱基丙酸 552.2 (M)+ cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-曱基吡 啶-2-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 561.2 (M)+ cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-曱氧基 0比咬-2-基)曱氧基]°弓卜秦_2-基}-2,2-二曱基丙酸 577.2 (M)+ 142661.doc -32- 201014852
cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-l-(2,2-二甲基丙酿基)σ引唤-2-基} 2,2·二甲基丙酸 440.20 (Μ)+ OH cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2-羥 基-2-甲基丙酿基)-7-(丙烧-2_ 基)弓丨嗓-2-基}-2,2-二曱基丙 酸 484.20 (Μ)+ cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2-甲 基丙酿基)-7-(丙烧-2-基)σ弓丨唤_ 2-基}-2,2-二曱基丙酸 468.2 (Μ)+ cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1·(3,3-二曱基丁醯基)-7-(丙烧-2-基） 吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 496.2 (Μ)+ c〇s ^ X cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(3,3-二曱基丁酿基)-7-(喧嚇基 曱氧基)吲嗪-2-基}-2,2-二曱 基丙酸 611.2 (Μ)+ 142661.doc -33- 201014852
142661.doc -34- 201014852
汐。 cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-7-(丙 烧-2-基)-l-[(2,2,3,3-四甲基環 丙基)幾基]°引°秦-2_基}-2，2-二 甲基丙酸 522.2 (M)+ cr HH(4-氣苯基)羰基]-7-[(3,4-二甲氧基吼啶-2-基)甲 氧基]-1-(2,2-二甲基丙醯基） σ引σ秦-2-基}-2,2-二曱基丙酸 607.2 (M)+ cr 3-{7-[(2-溴-1，3-噻唑-4-基)曱 氧基]-3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 633.00 (M)+ 4-[{[1-(2,2-二曱基丙醯基)-2-曱基-7-(丙烧-2-基户弓丨°秦-3-基] 羰基}(苯基)胺基]丁酸 463.2 (M)+ 。爭:' cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)曱氧基] 吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸乙 酯 633.20 (M)+ 142661.doc -35- 201014852 。多- cr 3-{l-[(4-氣苯基)羰基]-3-(2,2-二曱基丙醯基)-6-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸曱酯 581.2 (M)+ VC cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-l-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(4-甲氧基 吼啶-2-基）甲氧基]，嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸甲酯 591.2 (M)+ ^6° Ν-{[1-(2,2-二曱基丙醯基)-2-甲基-7-(丙烧·2-基)σ弓卜秦-3-基] 羰基}-Ν-苯基-β-丙胺酸 449.20 (M)+ 。參 cr 2-({3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-甲 基。比咬-2-基)甲氧基引嘻-2-基}甲基)_2_乙基丁酸 589.20 (M)+ 。争: C|/ 2-({3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-( 吡啶-2-基曱氧基>^引嗪-2-基}甲基)-2-乙基丁酸 575.20 (M)+ 142661.doc -36- 201014852 2-({3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(2-甲 基-1,3-嗟吐-4-基)甲氧基]吲 嘻_2_基}甲基)-2·乙基丁酸 595.20 (M)+ 3-(3-{[4-(二氟曱氧基)苯基]羰 基}-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-甲基"比啶-2-基)甲氧基]吲 11 秦-2-基)-2,2-二甲基丙酸 592.20 (M)+ °yJ( /° 3-{1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(6-甲基。比啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 557.20 (M+H)+ °yj( CF3'-〇/^y 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-曱基。比啶-2-基)曱氧基]-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基} 。引σ秦-2-基]-2,2-二甲基丙酸 611.20(M+H)+ 〇X^. 3-[ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-曱基吼啶-2-基)甲氧基]-3-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基HI 唤-2-基]-2,2-二甲基丙酸 595.20 (M+H)+ 142661.doc -37- 201014852 °yJ( 。步： 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-曱基吼啶-2-基)曱氧基]-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]羰基}。弓| °秦-2-基]-2,2·二甲基丙酸 612.40 (M+H)+ 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-曱基吼啶-2-基）曱氧基]-3-{[4-(甲基續醯基)苯基]羰基} 吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸 605.20 (M+H)+ °y^\ /J； 〇H cr 3-{3-[(2,4-二氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-曱 基°比咬-2-基)甲氧基]°引嘻·2_ 基}-2,2-二甲基丙酸 596.20 (M+H)+ °yJ^ o 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-甲基吼啶-2-基)甲氧基]-3-{[4-(吼咯啶-1 -基)苯基]羰基} 吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸 596.62 (M+H)+ U °i- 3-{ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-({4-[甲基(曱基磺醯基)胺基] 苯基}羰基)-7-[(6-曱基》比啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二 甲基丙酸 634.20 (M+H)+ 142661.doc -38 - 201014852 參: cr 3-{7-[(2-胺基嘧啶-4-基)甲氧 基]-3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙酿基)σ弓卜秦-2· 基}-2,2·二曱基丙酸 563.20 (M+H)+ cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(li?)-l-(°比 咬-2-基)乙氧基]°引°秦-2-基 2,2-二甲基丙酸 561.84 (M+H)+ Ογ、、 。參: CY 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(15>1-(吡 咬-2-基)乙氧基]σ引嘻-2-基} 2,2-二甲基丙酸 561.84 (M+H)+ cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(4-曱基-1,3-噻唑-2_基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 567.20 (M)+ ,Ά y·^ cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 550.85 (M)+ 142661.doc -39- 201014852 。參: cr 3-{3-[(4_ 氣苯基)羰基]-l-(2> 二甲基丙醯基)-7-[(l,5-二曱 基-1H-吡唑-3-基）甲氧基]吲 嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 564.81 (M)+ Br^N^ 〇yJ^ 。步: cr 3-{7-[(4-溴-1，3-噻唑-2-基)甲 氧基]-3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)°引嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 633.00 (M+H)+ CY 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-7-[(5-氣吡啶-2-基)甲氧基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 581.75 (M)+ cr 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(5-甲氧基 σ比咬-2-基）曱氧基]叫卜秦_2_ 基}-2,2-二甲基丙酸 577.20 (M)+ k cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙酿基)-7-[(6-氣〇比0定_ 2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 565.20 (M)+
142661.doc 40- 201014852
ΟΥ 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(4-曱基吡 咬-2-基)甲氧基]σ引嗓-2-基}· 2,2-二甲基丙酸 561.20 (M)+ 3-{3_[(3_氰基苯基)羰基]-ΙΟ二曱基丙醯基 )-7-[(6-曱 基11比淀·2_基)甲氧基]°引嘻-2-基}-2,2-二曱基丙酸 552.20 (M+H)+ Br 3-{3-[(3-漠苯基)Μ 基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-甲基吡 淀-2-基)甲氧基]。引嘻·2_基}_ 2,2·二甲基丙酸 605.20 (M+H)+ cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(5-甲基吡 淀-2-基)曱氧基]°引°秦-2-基}-2,2-二曱基丙酸 561.20 (M)+ κ 0 \ 3-{ 1 -(2,2-二甲基丙酿基)-3-[(3-曱氧基苯基)羰基]-7-[(6-甲基吡啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 557.20 (M+H)+ 142661.doc •41 201014852 /° 3-{ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)曱氧基] 吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 563.20 (M+H)+ ο / 3-{ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基] 吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 563.20 (M+H)+ /0^ °γίζ cr 2-({3-[(4-氣笨基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-甲 基吡啶-2-基)曱氧基]吲嗪_2_ 基}甲基)丁酸 561.77 (M)+ °yJ^ 〇Χ^><. c/ 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-甲基吡 唆-2-基)甲氧基]°弓丨嘻-2-基}-2-曱基丙酸 547.76 (M)+ CI α 3-{3-[(3,4-二氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-曱 基吡啶-2-基)曱氡基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 595.20 (M)+ όυ〇γ^Η F 3-{ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-氟苯基)羰基]-7-[(6-曱基 0比咬_2_基)曱氧基]°引嗓 基}-2,2-二甲基丙酸 545.20 (M+H)+ 142661.doc -42- 201014852 cr l-{[7-(l，3-苯并噻唑-2-基曱氧 基)-3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基户引唤-2-基]甲基}環戊烷曱酸 629.20 (M)+ 众 cr 1-({3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-曱 基吼啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}甲基)環戊烷甲酸 587.20 (M)+ cr 2-({3-[(4·氯苯基)羰基H-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-曱 基吡啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}曱基)戊酸 575.20 (M)+ 來。 Cl 3-{3-[(3-氯苯基)羰基]-l-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]4丨嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 567.20 (M)+ 散。 Cl 3-{3-[(3-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(4-曱基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 567.20 (M)+ cr (2R)-2-({3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]吲嗪-2-基}曱基)戍酸 575.20 (M)+ 142661.doc -43- 201014852 cr (2S)-2-({3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-曱基吡啶-2-基)曱氧基]吲唤-2-基}曱基)戊酸 575.20 (M)+ Cl 2-({3-[(3,4-二氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(4-甲 基-1,3-噻唑-2-基)曱氧基]。弓| 嗪-2-基}甲基)戊酸 615.20 (M)+ Cl 2-({3-[(3,4-二氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-甲 基吡啶-2-¾曱氧基]吲嗪-2-基}甲基)戊酸 609.20 (M)+ '0 2-({ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)曱氧基] 吲嗪-2-基}曱基)戊酸 577.20 (M)+ 势: '''O’ 2-({ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基] °弓卜秦-2-基}曱基)戊酸 577.20 (M)+ ♦ ^O’ 2-({ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]吲嗪-2-基}曱基)戊酸 571.20 (M)+ 142661.doc -44- 201014852 3-{7-(l，3-苯并噻唑-2-基曱氧 基)-1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 599.20 (M)+ 。梦 、0’ 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-(喹 嚇*-2-基曱氧基户引°秦-2-基]_ 2,2-二甲基丙酸 593.20 (M)+ 2-({3-[(4-氣-3-曱基苯基)羰 基]_1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]吲 嗪-2-基}曱基)戊酸 589.20 (M)+ X^0~y{ 2-({3-[(4-氣-3-曱基苯基)叛 基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)甲氧 基]吲嗪-2-基}曱基)戊酸 595.20 (M)+ °yJ( 3-{3-[(3,4-二曱基苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-甲基吡啶-2-基)曱氧基]吲嗓-2-基}-2,2-二甲基丙酸 555.20 (M)+ 142661.doc -45- 201014852 2-({ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(6-甲基吡啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}曱基)-2-曱基戊酸 585.20 (M)+ 〜0’ 2-({ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)曱氧基] 吲嗪-2-基}曱基)-2-甲基戊酸 591.20 (M)+ CO, w 承: ^o 2-{ [1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-(喹 啉-2-基甲氧基)吲嗪-2-基]曱 基}-2-曱基戊酸 621.20 (M)+ °yJ^ X^-\{ *^'0/ 2-({ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(6-曱基》比啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}曱基)-2-曱基丁酸 569.32 (M-H)- 爭i ^0 2-({ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)曱氧基] 吲嗪-2-基}曱基)-2-曱基丁酸 575.16 (M-H)- V^： X^3^° ^0H *^'0/ 2-({ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)曱氧基] °弓丨嗓-2-基}曱基)-2-曱基丁酸 575.03 (M-H)- 142661.doc -46- 201014852 XX, Cl 2-({3-[(3,4-二氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-曱 基吡啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}甲基)-2-甲基丁酸 609.20 (M)+ a 2-({3-[(3,4-二氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(4-曱 基-1，3-瘗唆-2-基)甲氧基]吲 °秦-2-基}甲基)-2曱基丁酸 615.20 (M)+ V^： Cl 2-({3-[(3,4-二氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(2-曱 基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]°弓| 11 秦-2-基}曱基)-2-甲基丁酸 615.20 (M)+ 。參 cr 2-({3-[(4·氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-曱 基吡啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}曱基)-2-甲基丁酸 575.20 (M)+ 众。争。h 3-{3-[(4-氣-3-曱基苯基)羰 基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-曱基吡咬-2-基)曱氧基]吲 唤-2-基}-2,2-二曱基丙酉复 575.20 (M)+ 众。爭。h F Cl 3-{3-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-曱 基吡啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 579.20 (M)+ 142661.doc -47- 201014852 cr 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 567.20 (M)+ C， Cl 3-{3-[(3,4-二氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(4-曱 基-1,3-噻唑-2-基)曱氧基]吲 °秦-2-基}-2,2-二甲基丙酸 601.00 (M)+ cr \ 3-{3-[(4-氯-3-甲基苯基)羰 基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(4-曱基-1,3-噻唑-2-基)甲氧 基]°弓卜秦-2-基}-2,2-二甲基丙 酸 581.20 (M)+ cr \ 3-{3-[(4-氯-3-曱基苯基)羰 基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)曱氧 基]°弓卜秦-2-基}-2,2-二曱基丙 酸 581.20 (M)+ Cl 2-({3-[(3,4-二氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(4-曱 基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]吲 嘻-2-基}曱基)-3-甲基丁酸 615.20 (M)+ 142661.doc 48- 201014852 C1^ Cl 3-{3-[(3,5-二氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(2-甲 基-1，3-噻唑-4-基)曱氧基]吲 嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 601.20 (M)+ c'^ Cl 3-{3-[(3,5-二氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(4-甲 基-1,3-噻唑-2-基)曱氧基]吲 β秦-2-基}-2,2-二曱基丙酸 601.20 (M)+ c'^ Cl 3-{3-[(3,5-二氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醢基)-7-[(6-曱 基0比贫-2-基)甲氧基]。引°秦-2· 基}_2,2·二甲基丙酸 595.2 (M)+ 0 \ 2-({1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基] 吲嗪-2-基}曱基)-3-曱基丁酸 577.20 (M)+ 0 \ 2-({1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基] 吲嗪-2-基}曱基)-3-曱基丁酸 577.20 (M)+ 142661.doc • 49- 201014852 0 \ 2-({7-(l，3-苯并噻唑-2-基曱氧 基)-1-(2,2-二甲基丙酿基)-3_ [(4-甲氧基苯基)羰基]吲嗪-2-基}甲基)-3-甲基丁酸 613.20 (M)+ 。梦 0’ \ 2-({ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(6-曱基吡啶-2-基)甲氧基]吲嗪-2-基}甲基)-3-甲基丁酸 571.20 (M)+ Vi 。梦 0 \ 2-{ [1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-(喹 淋-2-基甲氧基)。引嘻-2-基]甲 基}-3-甲基丁酸 607.2 (M)+ °\ (2S)-2-({ 1-(2,2-二曱基丙醯 基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)曱 氧基]吲嗪-2-基}甲基)-3-曱基 丁酸 577.20 (M)+ 0 \ (2R)-2-({ 1-(2,2-二曱基丙醯 基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)曱 氧基]吲嗪-2-基}曱基)-3-曱基 丁酸 577.20 (M)+ 142661.doc -50- 201014852 vi 0 \ (2S)-2-({l-(2,2-二曱基丙醯 基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(6-曱基吡咬-2-基)甲氧基] 吲嗪-2-基}曱基)-3-甲基丁酸 571.20 (M)+ ^ yi 0 \ (2R)-2-({ 1-(2,2-二曱基丙酿 基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(6-曱基吡啶-2-基)甲氧基] 吲嗪-2-基}曱基)-3-曱基丁酸 571.20 (M)+ 几"0^。 ^ nh2 ——0 3-{7-[(6-胺基吡咬-2-基)曱氧 基]-l-(2,2-二曱基丙醯基)-3-(4-甲氧基苯甲醯基)吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙醯胺 557.20 (M+H)+ —0 3-{7-[(6-胺基吼啶-2-基)甲氧 基]-l-(2,2-二甲基丙醯基)-3-(4-甲氧基苯甲醯基户弓丨嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 558.20 (M+H)+ φ 在一個實施例中，本發明係關於上表1中所示之任一化 合物及其醫藥上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明係關於選自由下列組成之群之 化合物： 3-[ 1-(2,2-二甲基丙醯基）-3-{[4-(6-曱氧基吼啶-3-基）苯基] 羰基}-7-(吼啶-2-基曱氧基）吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸； 3-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基曱氧基）-1-[(4-氣苯基）羰基]-3-(2,2-二曱基丙醯基）吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸； 142661.doc -51 - 201014852 3-{l-(2,2-二甲基丙醯基）-3-[(4-甲基苯基）羰基]-7-[(6-甲基 σ比啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}_2,2_二甲基丙酸； 3-{1-[(4-氣苯基）羰基]_3-(2,2-二甲基丙醢基）-6-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）曱氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{1-[(4-氣本基）幾基]-3-(2,2-二曱基丙酿基）-6-[(2-甲基_ 1，3-噻唑-4-基）曱氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二甲基-N-(甲基磺醯 基）丙醯胺； 3-{1-[(4-氣苯基）羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基）-6-[(6-甲基。比 咬-2-基）曱氧基]吲漆_2-基}-2,2-二曱基丙酸； _ 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]_i_(2,2-二甲基丙醯基）-7-(喹啉-2-基 甲氧基）吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]4-(2,2-二甲基丙醯基）-7_[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基）曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]二曱基丙醯基）-7-[(6-甲基》比 咬-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基}_2,2-二甲基丙酸； 3-{1-(2,2-二甲基丙醯基）_3-[(4-曱氧基苯基）羰基]-7-[(6-甲 基"比啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}_2,2-二曱基丙酸； 〇 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）_7-[(6-曱基》比啶-2-基）曱氧基]-3-{[4-(嗎啉-4-基）苯基]羰基}吲嗪_2_基]_2 2_二曱基丙酸； 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）_7_[(6_甲基吡啶_2_基）甲氧基]_3_ {[4十比咯啶基）苯基]幾基}〇弓丨嗪_2基]_2 2_二曱基丙酸； 3·{7-[(2-胺基嘧啶-4-基）甲氧基]_3_[(4_氯苯基）羰基Η· (2,2-二曱基丙醯基）吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-{M(4-氣苯基）羰基]二曱基丙醯基）-7-[(4-甲基- 142661.doc -52- 201014852 1，3-噻唑·2-基）曱氧基p引嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]_ι_(2,2-二曱基丙醯基）-7_[(1_甲基-1H-吡唑_3_基）甲氧基引嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸； 2·({3-[(4-氯苯基）羰基]_ι·(2,2-二甲基丙酿基）-7-[(6-甲基 °比啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基}曱基）-2-乙基丁酸； 2- ({3-[(4-氯苯基）羰基]·1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(2-曱基_ ‘ 1，3-噻唑-4-基）曱氧基]吲嗪_2_基}曱基）-2-乙基丁酸； 3_{3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基）-7-(1,3-噻唑-O 4-基曱氧基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3- [7-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基）-3-[(4-氯苯基）羰基]-1- (2,2-二甲基丙醯基）吲嗪_2_基]_2,2_二曱基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-l_(2,2-二甲基丙醯基）-7-("比啶-2-基 曱氧基）叫丨嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3_{3-[(4-氣-3-曱基苯基）羰基]-l-(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(4· 甲基-1,3-噻唑-2-基）甲氧基]吲嗓-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{3-[(3,4-二氣苯基）羰基]-i-(2,2-二曱基丙醯基）_7_[(4-甲 ® 基噻唑-2-基）曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 2- ({1-(2,2-二甲基丙醯基）-3-[(4-甲氧基苯基）幾基]_7_[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基）曱氧基]吲嗪_2-基}甲基）_3_甲基丁 酸； 3- {7-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基）-1-(2,2-二曱基丙醯基）-3-[(4-甲氧基苯基）羰基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸； 2-({7-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基）-1-(2,2-二甲基丙醯基）-3-[(4-曱氧基苯基）幾基]。引嗓-2-基}曱基）-3 -甲基丁酸； 14266I.doc -53· 201014852 3-{3-[(3,5-二氯苯基）幾基]_ι·(2,2·二甲基丙醯基）_7_[(2-甲 基-1，3-0塞0坐-4-基）甲氧基]η弓卜秦_2-基}-2,2-二甲基丙酸； 2-({1-(2,2-二甲基丙醯基）_3·[(4-甲氧基苯基）羰基]_7_[(2_ 甲基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基]吲嗪_2_基}甲基）_3_甲基丁 酸； (2R)-2-({l-(2,2-二甲基丙醯基）_3-[(4-甲氧基苯基）羰基]_7_ [(2-甲基-1,3-嗟唾-4-基）甲氧基]»弓丨嗓-2-基}甲基）-3 -甲基丁 酸； 2- ({3-[(3,4-二氣苯基）羰基]_ι_(2,2-二曱基丙醯基）_7-[(6-甲 基°比啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}甲基）戊酸； β 3- {3-[(4-氣-3 -曱基苯基）羰基]_ι·(2,2-二甲基丙醯基）_7-[(2-甲基-1，3-嗟吐-4-基）甲氧基]吲嗓_2-基}-2,2-二曱基丙酸； 2- ({1-(2,2-二甲基丙醯基）_3-[(4-甲氧基苯基）羰基]_7-[(6-甲基吡啶-2-基）曱氧基]吲嗪_2-基}曱基）_2_甲基丁酸； 3- { 1-(2,2-二甲基丙醯基）_3-[(4-曱氧基苯基）羰基]_7-[(4-甲 基-1，3-噻唾_2_基）甲氧基]吲嗪_2-基}_2,2-二曱基丙酸； 3-{3-[(3,4·二氯苯基）羰基]二甲基丙醯基）_7_[(6_甲 ❹ 基°比唆-2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}_2,2-二曱基丙酸； 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基甲氧基苯基）羰基]_7_(喹啉_ 2-基曱氧基）吲嗪_2-基]-2,2-二甲基丙酸； 2- {[1-(2,2-二甲基丙醯基;甲氧基苯基）羰基]_7_(喹 啉-2-基甲氧基）吲嗪_2_基]甲基}_3_甲基丁酸； 3- {3-[(3-氣苯基）羰基]_1_(2,2-二，基丙醢基）_7-[(4-曱基-1，3-噻唑-2-基）曱氧基]〇引嗪_2_基卜2,2_二甲基丙酸； 142661.doc -54- 201014852 3-{3-[(3,4-二氣苯基）羰基]二甲基丙醯基）_7_[(2-甲 基-1，3-噻。坐-4-基）甲氧基]吲嗪-2-基}_2,2-二曱基丙酸； 2-({3-[(3,4-二氣苯基）羰基]二甲基丙醯基）_7_[(4-甲 基-1，3-噻》坐-2-基）曱氧基]β引嗪_2_基}甲基）戊酸； 2-({1-(2,2-二甲基丙醯基）_3_[(4_甲氧基苯基）羰基]_7_[(2_ 曱基-1，3-嚷哇-4-基）甲氧基]吲嗪_2-基}曱基）戊酸； ‘2-({1-(2,2-二甲基丙醢基）_3_[(4_曱氧基苯基）羰基]_7_[(6_ 曱基0比唆-2-基）曱氧基]〇弓丨嗪_2_基}甲基）_3_甲基丁酸； Φ 2-({1-(2,2-二甲基丙醯基）_3_|；(4-甲氧基苯基）羰基]_7-[(2- 曱基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基]吲嗪_2_基}甲基）_2_曱基丁 酸； 2-({1-(2,2-二曱基丙醯基）_3_[(4_甲氧基苯基）羰基]-7_[(6_ 曱基》比啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基丨甲基）戊酸； 2- ({3-[(4-氯-3-甲基苯基）幾基]小(2,2_二甲基丙醯基）_7_ [(6-甲基吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基}甲基）戊酸； 3- {7-[(6_胺基吼咬_2_基）甲氧基]_1-(2,2-二甲基丙醯基）·3_ (4-甲氧基苯f醯基)吲嗪_2_基}_2,2_二甲基丙醯胺； 及其醫藥上的鹽。 對於本中請案中上文所揭示之所有化合物，若命名法根 據結構進行，則應理解化合物係由結構界定。 乂 本發明亦係關於醫藥製劑’其含有作為活性物質之 多種本發明化合物、或其醫藥上可接受之衍生物、= 與習用賦形劑及/或載劑組合。 本發明化合物亦包括其同位切記形式。除活性劑之— 142661.doc •55- 201014852 或多個原子經原子量或質量數不同於自然界中常見之該原 子之原子量或質量數的一或多個原子替代外，本發明組合 之該活性劑的同位素標記形式與該活性劑相同。易於購得 且可根據公認的程序納入本發明組合之活性劑中之同位素 的實例包括氫、碳、氮、氧、鱗、氟及氣之同位素，例 如，分別為 2H、4、13C、％、％、18〇、17〇、3 丨p、 P、 S、8F及36C1。本發明組合之活性劑、其前藥、或 含有-或多種上述同位素及/或其他原子之其他同位素的 醫藥上可接受之鹽皆涵蓋於本發明範_内。 本發明包括含有一或多個不對稱碳原子之任一上述化合 物之用途，其可以外消旋異構體及外消旋混合物單一對 映異構體、非對映異構混合物及個別非對映異構體之形式 存在。同分異構體應定義為對映異構體及非對映異構體。 該等化合物之所有該等異構體形式皆明確包括於本發明 中。各立體異構碳可呈R或s構型或構型組合。 某些本發明化合物可以一種以上互變異構體形式存在。 本發明包括使用所有該等互變異構體之方法。 除非另有說明，否則本說明書中本文所用之所有術語應 以其業内習知之一般含義理解。舉例而言，「C1_6烷氧 基」係具有末端乳iC】·6烧基，例如甲氧基、乙氧基、丙 氧基、丁氧基。當結構上可能時且除非另外說明，否則所 有烷基、烯基及炔基基團皆應理解為具支鏈或不具支鏈。 其他更具體定義如下： 術語「烷基」係指具支鏈及不具支鏈烷基基團。應理 142661.doc -56- 201014852 解，使用「烷基」（「alk」或「alkyl」）前綴之任一組合術 語皆係指「烷基」之上文定義的類似物。舉例而言，諸如 「烷氧基」、「烷硫基」等術語係指經由氧或硫原子連接 至第二基團之烷基基團。「烷醯基」係指連接至羰基基團 (C=0)之烷基基團。
在所有烷基基團或碳鏈中，一或多個碳原子可視需要經 諸如〇、S或N等雜原子替代。應理解，若N未經取代，則 其係NH。亦應理解，雜原子可替代具支鏈或不具支鏈碳 鏈内之末端碳原子或内部碳原子。如以上本文所述，該等 基團可由諸如侧氧基等基團來取代以產生諸如（但不限 於）：烷氧基羰基、醯基、醯胺基及硫代等定義。 本文所用「氮」及「硫」包括氮及硫之任一氧化形式及 任一鹼性氮之四級化形式。舉例而言，對於_s_Ci6烷基基 團而言，除非另有說明，否則應理解為包括^⑴^“烷 基及烷基。 術語「C3_1G碳環」係指非芳香族3至1〇員（但較佳為3至6 員）單環狀碳環基團或非芳香族6至1〇員稠合二環、橋接二 環、或螺環狀碳環基團。C3.1Q碳環可為飽和或部分不飽 和，且碳環可附接有可產生穩定結構的任一環原子。3至 10員單環狀碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環 戊基、環戊烯基、環己基、環己稀基、環庚炫基、環庚稀 基及％己酮^ 6至1〇員稠合二環碳環基團之非限制性實例 包括二環[3.3.G]辛烧、二環[4·3.〇]壬燒及二環[4.4.〇]癸燒 基（十氫萘基）。6至1G貝橋接三環碳環基團之非限制性實例 142661.doc •57· 201014852 f 包括二環[2.2.2]庚烷基、二環[2·2·2]辛烷基及二環[3 2 辛烷基。6至1 〇員螺環碳環基團之非限制性實例包括（但不 限於）螺環[3,3]庚烧基、螺環[3,4]辛炫基及螺環[44]庚烧 基。 術匕·^芳基」係指含有六至十個碳環原子之芳香族 燋環。術語Cm芳基包括至少一個環係芳香族之單環及二 環。C6-10芳基之非限制性實例包括苯基、二氫茚基、茚 土笨并環丁院基、二氫萘基、四氫萘基、萘基、苯并環 庚燒基及苯并環庚烯基。 術「5至11員雜環」係指穩定的非芳香族4_8員單環狀 雜環基團或穩定的非芳香族6至11員稠合二環、橋接二環 或螺環狀雜環基團。5至11員雜環係由碳原子及一或多 個、較佳一至四個選自氮、氧及硫之雜原子組成。雜環可 為飽和或部分不飽和。非芳香族4_8員單環狀雜環基團之 非限制性實例包括四氫呋喃基、氮雜環丁基、咕咯啶基、 吡喃基、四氫吼喃基、二噁烷基、硫嗎啉基、込丨·二側氧 基-ΐλ6-硫嗎啉基、嗎啉基、六氫吡啶基、哌嗪基及氮呼 基。非芳香族6至11員稠合二環基團之非限制性實例包括 八氫吲哚基、八氫苯并呋喃基及八氫苯并噻吩基❶非芳香 族6至1 1員橋接二環基團之非限制性實例包括氮雜二環 [2.2.1] 庚烷基、3-氮雜二環[3丄0]己烷基及3_氮雜二環 [3.2.1] 辛烷基。非芳香族6至11員螺環狀雜環基團之非限 制性實例包括7-氮雜-螺環[3,3]庚烷基、7_螺環[3,4]辛烷基 及7-氮雜-螺環[3,4]辛烷基。 142661.doc -58 - 201014852 淨雜：其雜芳基」應理解為意指芳香族5至6員單 方基或芳香族7至11員雜芳基二環，其中至少一個環 係方香族，其中雜芳基環含有Μ個諸如N、 子。5至6員單環雜.. 等雜原 胃早讀方基&之非限制性實例包括D夫喃基…惡
唑基、異噁唑基、惡 ，W ㈣、四《、以基:二V:基，基、 王丞暴％基、噻二唑基、吡咬基、 嘧啶基、嗒嗪基、吡唤基、 ..^ I丞及嘌呤基。7至11員雜 參 :基二㈣芳基環之非限制性實例包括苯并㈣、喧琳 土、一風姐啥琳基、異啥咐基、嗜唾琳基"引唾基、嗟 P[2’3㈣咬基"«基、異心基、苯并咬喃基、苯 比喃基、本开間二氧環戊烯基、苯并Μ基及苯并嗟嗤 基。 應理解，各。碳環、5至^員雜環、二環芳基環之非 方香族部分及二環雜芳基環之非芳香族部分中具有一至三
㈣㈣❹可獨立地經㈣、硫絲基或亞胺基部分 (亦即，分別為-C(哪、-c㈣-及-C(=NRV，其中r8係如 上文所疋義）替代。 本文所用術4「雜原子」應理解為意指除碳以外之原 子，例如Ο、N及s。 本發明說明書中所用術語「齒素」應理解為意指漠、 氣、氟或碘。定義「幽化」、「部分或完全齒化」、「部 刀或π王氟化」、「經—或多個鹵素原子取代」包括(例 如）或多個碳原子上之單、三或三齒素衍生物。對於炫 基而5，非限制性實例可為_CH2CHF2、_匸？3等。 142661.doc •59· 201014852 本文所述各烷基、碳環、雜環或雜 衣a雜方基或其類似物應理 解為視需要部分或完全鹵化。 如熟習此項技術者所瞭解，本發明化合物僅為彼等預期 「化學上穩定」者。舉例而言’可具有「懸垂化合價」或 「碳負離子」之化合物並非本文所揭示之本發明方法所預 期的化合物。 本發明包括式⑴化合物之醫藥上可接受的衍生物。「醫 藥上可接受之衍生物」係指任一醫藥上可接受之鹽或醋、 或在投與患者後能（直接或間接）提供可用於本發明之化合 物之任一其他化合物、或其藥理活性代謝產物或其藥理活 性殘基。藥理活性代謝產物應理解為意指能以酶方式或化 學方式代謝之任一本發明化合物。此包括（例如）本發明之 羥基化或氧化衍生化合物。 醫藥上可接受之鹽包括衍生自醫藥上可接受之無機及有 機酸及鹼之鹽。適宜酸之實例包括氫氣酸、氫溴酸、硫 酸、磺酸、高氯酸、富馬酸（fumaric)、馬來酸（maleic)、 磷酸、乙醇酸、乳酸、水揚酸、琥珀酸、曱苯對硫酸、酒 石酸、乙酸、檸檬酸、甲績酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、 萘-2-硫酸及苯磺酸。其他酸（例如草酸）儘管自身並非醫藥 上可接受的’但可用於製備在化合物及其醫藥上可接受酸 加成鹽之獲得中用作中間體之鹽。自適宜驗衍生之鹽包括 鹼金屬（例如鈉）鹽、鹼土金屬（例如鎂）鹽、銨鹽& n_(Ci_c4 烧基）4+鹽。 另外，本發明範疇涵蓋本發明化合物之前藥之應用。前 142661.doc -60- 201014852 藥包括在簡單化學轉化後經修飾可產生本發明化合物之彼 等化合物。簡單化學轉化包括水解、氧化及還原。具體而 言，當將前藥投與患者時，前藥可轉化為上文所揭示化合 物，由此賦予期望藥理學效應。 可使用下文所述一般合成方法製備式I化合物，此亦構 ' 成本發明之一部分。 • 一般合成方法 本發明化合物可藉由下述方法製備。在下文各反應圖 〇 中，除非另有說明，否則基團R1至R4、X1至X4及D係如上 文針對通式I所定義且A=鹵素。最佳的反應條件及反應時 間可視所用具體反應物而變化。除非另外說明，否則可由 熟習此項技術者容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應 條件。具體程序闡述於合成實例部分中。通常，若需要， 可藉由薄層層析（TLC)或HPLC-MS監測反應過程。可藉由 矽膠層析、重結晶及/或反相HPLC純化中間體及產物。離 散對映異構體可藉由使用對掌性HPLC解析外消旋產物來 ® 獲得。反相HPLC純化方法使用存於含有0.1%曱酸或0.1% TFA之水中的0-100%乙腈且使用下列管柱之一： a) Waters Sunfire OBD C18 5 μΜ 30x150 mm管柱 b) Waters XBridge OBD C18 5 μΜ 30x150 mm管柱 c) Waters ODB C8 5 μΜ 19x150 mm管柱 d) Waters Atlantis ODB C18 5 μΜ 19x50 mm管柱 e) Waters Atlantis T3 OBD 5 μΜ 30x100 mm管柱 f) Phenomenex Gemini Axia C18 5 μΜ 30x100 mm 管 142661.doc -61 - 201014852 柱。 起=材料及試财自市場購得或可由熟習此項技術者使 用化學文獻中所述之方法製備。 式I化合物可如下文苻庙 反應圖la
文反應圖la及Ib中所示製備。 在反應圖la中，用TEA或其他適宜驗處理。比錢鹽而產 生内鏽鹽’使其與炔烴在適宜溶劑（例如歷）中進行偶極 環化加成’從而形成通式！化合物（其中八糾且⑽州。 反應圖lb
在反應圖Μ，用TEA或其他適宜驗處理㈣鏽鹽而產 生内鑌鹽’使其與炔烴在適宜溶劑（例如dmf)中進行偶極 環化加成，從而形成通Si化合物（其中八係^^且8係〇。 可藉由業内習知之方法將藉由 以上方法製備之式I化合 物進一步轉化為 其他式I化合物且例示於下文合成實例部 分中。 142661.doc -62· 201014852 合成實例 中間體之合成 實例1 : 2,2-二曱基戊-4-炔酸乙酯之合成
經由套管向冰冷（-78°C)THF溶液（100 ml)中添加LDA存 於環己烧中之1.5 Μ溶液（260 mL，390 mmol)、之後添加異 丁酸乙酯。將混合物在-78°C下攪拌1 hr，隨後逐滴添加炔 丙基溴。將反應混合物升溫至23°C，隨後攪拌過夜。隨後 用飽和NH4C1水溶液處理混合物，用EtOAc萃取，經硫酸 鎂乾燥，過濾，隨後在真空中濃縮以獲得標題中間體（54.7 g, 95%) ° 下列中間體亦係藉由實例1中所述方法製備：
名稱 2.2- 二曱基戊-4-炔酸乙酯 2.2- 二曱基戊-4-炔酸甲酯 2,2-二乙基戊-4-炔酸乙酯 2-乙基戊-4-炔酸乙酯 142661.doc -63- 201014852
2-曱基戊-4-炔酸乙酯 2-丙基戍-4-快酸乙S旨 1-(丙-2-炔-1-基)環戊烷曱酸曱酯 2-乙基-2-曱基戊-4-炔酸甲酯 2-曱基-2-丙基戊-4-炔酸甲酯 實例2 : 2,2,7,7-四曱基-6·側氧基辛-4-炔酸乙酯之合成
向 2,2-二曱基戊-4-炔酸乙酯（1.00 g, 6.5 mmol)、2,2-二 甲基-丙醯氯（0.8 mL, 6.5 mmol)及二氯雙（三苯基膦）鈀（II) (460 mg，0.65 mmol)存於三乙胺（TEA) (12 mL)之溶液中添 力aCul (62 mg，0.32 mmol)。將混合物在23°C下攪拌3 h， 隨後將其分配在Et20與飽和NH4C1水溶液之間。將有機物 用水洗滌，用MgS04乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急 驟層析（Si02，己烷至存於己烷中之10% EtOAc)純化殘留 142661.doc -64- 201014852 物，獲得標題中間體（828 mg, 54%)。 下列中間體亦係藉由實例2中所述方法製備： 中間體 名稱 0 0 6-環丙基-2,2-二甲基-6-侧氧基己-4-炔酸乙酯 0 产。J>C^Y〇 0 6-¾ 丁基_2,2_二甲基-6-側氧基己-4·快酸乙6旨 2,2,8,8-四曱基-6-侧氧基壬-4-炔酸乙酯 0 2,2-二甲基-6-側氧基-6-(2,2,3,3-四甲基環丙基)己-4- 炔酸乙酯 0 6-¾戍基_2,2-二曱基-6-側氧基己-4-快酸乙6旨 0 6-¾己基·2,2-二甲基-6·側氧基己-4-快酸乙6旨 0 2,2-二曱基-6-側氧基-6-苯基己-4-炔酸乙S旨 142661.doc -65- 201014852 0 6-(4-氯苯基)-2,2-二曱基-6-侧氧基己-4-炔酸乙酯 〇〇人 7-(乙醯氧基)-2,2,7-三曱基-6-侧氧基辛-4-炔酸乙酯 0 2,2,7,7-四曱基-6-側氧基辛-4-炔酸甲酯 0 6-(4-氣苯基)-2,2-二曱基-6-侧氧基己-4-炔酸曱酯 實例3 : 4-(苄氧基）吡啶之合成。
向燒瓶中裝入NaH(存於礦物油中之60%分散液，0.72 g， 18.0 mmol)，隨後懸浮於DMF (30 mL)中並冷卻至5°C。向 此混合物中逐滴添加苯甲醇（1.04 mL, 10_0 mmol)。將混合 物攪拌1 5分鐘，隨後經5 min以三份添加4-氣吡啶-HC1 (1.00 g，6.67 mmol)。將所得混合物在5°C下攪拌10 min， 隨後升溫至60°C並攪拌1.5 h。隨後將混合物冷卻至23°C， 用水處理，並用EtOAc萃取。用MgS04乾燥合併之有機 物，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析（Si02，存於己 142661.doc -66- 201014852 烧中之5% EtOAc至存於己烧中之50% EtOAc)純化粗產 物，獲得標題中間體（1 · 1 〇 g，89%)。 下列中間體亦係藉由實例3中所述方法製備： 結構 名稱 2-[(吼啶-4-基氧基)甲基]»比啶 众。Ό 2-曱基-6-[(吡啶-4-基氧基)曱基]吡啶
實例4 :溴化1-丨2-(4-氣苯基）_2_側氧基乙基】-4-(丙烷-2-基） 0比啶鏽之合成
向4-異丙基吡啶（3.12 g，25.7 mmol)存於乙腈（25 mL)中 之溶液中添加2-溴-4，-氣-苯乙酮（6.01 g，25 7 mm〇1)。將混 合物在23 C下攪拌過夜，隨後將所得沉澱過濾，收集並乾 燥，提供標題中間體（7.10 g，78%)。 下列中間體亦係藉由實例4中所述方法獲得： 結構 名稱 >臭化1-[2_(4_漠苯基)·2_側氧基乙基]_4_(丙烧_ 2·基)ϋ比咬鐵 142661.doc •67· 201014852 溴化1-{2-側氧基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}- 4·(丙烧-2-基)°比淀錄 ^Ον* Br- >臭化1 -(2-側氧基_2_苯基乙基)-4-(丙院-2·基)σ比 〇Λο 啶鑌 氯化1-[2·側氧基-2-(°比咬-2-基胺基)乙基]-4- a χο Η (丙烷-2-基)吡啶鏽 "^〇Ν* ΒΓ- >臭化1-[2-(4-乳基苯基)·2-側氧基乙基]-4-(丙 烷-2-基)吡啶鏽 ΒΓ- >臭化1-[2-(3-乳基苯基)·2-側氧基乙基]-4-(丙 〇λ〇τ^Ν 烷-2-基)吡啶鑌 n「- 溴化4-(苄氧基)-1 -[2-(4-氣苯基)-2-側氧基乙 〇λα〇, 基]0比啶鏽 °γ^< >ί°Ύ^^ 溴化3-農三-丁氧基-1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁 基)°比啶鏘 U Br- ζΧ-0γ^ 漠化1-[2-(4-氯笨基)-2-側乳基乙基]-4-(°比淀- 〇λα. 2-基甲氧基)》比啶鏽 142661.doc -68 - 201014852
142661.doc •69- 201014852 众。1> 〇λα0 太 溴化1-{2-[4·(二氟甲氧基)苯基]-2-側氧基乙 基}-4-[(6-甲基"比啶-2-基)甲氧基]吼啶鏽 〇λα〇 1 >臭化1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-侧氧基乙基]-4· [(6-甲基吼啶_2_基)曱氧基]η比啶鏽 泰 Χ> 〇λα〇 溴化4-[(6-曱基吼啶-2-基)甲氧基]-1-{2-侧氧 基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}"比啶鑌 ° 溴化4-[(6-曱基η比啶-2-基)甲氧基]-1-{2-側氧 基_2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基比啶鑌 泰Όγ- °^ο 溴化4-[(6-甲基吼啶-2-基)甲氧基]-1-{2-[4-(嗎 啉-4-基)苯基]-2-侧氧基乙基比啶鏽 泰'〇γ-〇λαΑ 溴化4-[(6-曱基吡啶-2-基)甲氧基]-1-{2-[4-(曱 基磺醯基)苯基]-2-侧氧基乙基}吼咬鑌
142661.doc 70- 201014852
众。Όν °iac, 溴化1-[2-(2,4-二氣苯基)-2-側氧基乙基]-4-[(6-甲基吡啶-2-基)曱氧基]吡啶鑌 泰Όγ- 〇Αα0 >臭化4-[(6·曱基0比咬-2-基)曱乳基]-1_{2-側氧 基-2·[4七比咯啶·1·基)苯基]乙基^比啶鏽 众。 0 1 氣化1-(2-{4-[甲基(曱基磺醯基)胺基]苯基}-2-侧氧基乙基)-4-[(6-甲基吼啶-2-基)曱氧基]»比 啶鏽 Ν >臭化1 - [2-(3 乳基苯基)-2-側氧基乙基]-4-[(6-甲基η比啶-2-基)甲氧基]吼啶鑌 βγ_ > Βγ 溴化1-[2-(3-溴苯基)-2-側氧基乙基]-4-[(6-甲 基吡咬-2-基)曱氧基]吡啶鏽 ΒΓ 0— >臭化1-[2-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基乙基]-4_ [(6-曱基吼啶-2-基)甲氧基]吼啶鏽 142661.doc -71- 201014852 > Cl 溴化4-(苄氧基)-l-[2-(3,4-二氣苯基)-2-側氧基 乙基]D比啶鏽 Br- > 溴化l-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]-4-[(6-甲 基吼啶-2-基)曱氧基]"比啶鏽 0^》- > Cl 溴化4-(苄氧基)-1-[2-(3-氣苯基)-2-侧氧基乙 基]0比啶鏽 1γ\ Br' > 溴化4-(苄氧基)-1-[2-(4-氣-3-甲基苯基)-2-側 氧基乙基;1°比啶鏽 xx^y^ -> 溴化1 -[2-(3,4-二曱基苯基)-2-側氧基乙基]-4-[(6-曱基吼啶-2-基)曱氧基]°比啶鑌 ΧΧγ^ - > Cl >臭化1-[2-(3-氯-4-氣苯基)-2-側氧基乙基]-4-[(6-甲基吼啶-2-基)甲氧基]。比啶钂 142661.doc 72- 201014852 漠化4-(节氧基)-1-[2-(3,5-二氣苯基)-2-側氧基 0 乙基]吡啶鑌 V Cl 實例5 : 3-【7-(苄氧基）-3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙 醯基）吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯之合成
方法A :向溴化4-(苄氧基）-1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙 基]吡啶鑌（47〇 mg，1_12 mmol)及2,2,7,7-四甲基-6-側氧基 辛-4-快酸甲8旨（252 111§，1.12 111111〇1)存於0^^(3.〇1111>)中之 懸浮液中添加TEA (0.22 mL，1.58 mmol)。將混合物在 7〇C下授拌18h，隨後用DDQ (255 mg，1.12 mmol)處理並 再攪拌1 h。隨後將混合物冷卻至23°C並將其分配在水與 # Et〇Ac之間。收集有機物，用MgS04乾燥，過濾並在真空 中濃縮。藉由急驟層析（Si02，己烷至存於己烷中之ι〇〇/0 EtOAc)純化粗產物，獲得標題中間體（98 mg，15〇/0)。 方法B :向溴化4-(苄氧基）-1-[2-(4-氯苯基）-2-側氧基乙 基]0比啶銪（33.60 g，80.25 mmol)及2,2,7,7-四甲基-6-側氧基 辛-4-炔酸曱酯（15.00 g，66.88 mmol)存於DMSO (300 mL) 中之懸浮液中添加K2CO3 (18.49 g，133.8 mmol)。將混合 物在23 C下授拌20 h’隨後將其分配在水與EtOAc之間。 142661.doc •73- 201014852 收集有機物，用MgS04乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由 急驟層析（Si02，己烷至存於己烷中之10% EtOAc)純化粗 產物，獲得標題中間體（17.50 g，47%)。 下列中間體亦係藉由實例5中所述方法獲得： 結構 名稱 HN/ Br 3-{3-[(4-溴苯基)胺基曱醯基]-1-(2,2-二甲基丙 酿基)-7-(丙烧-2-基户引嘻-2_基}-2,2-二甲基丙酸 乙酯 HN’ d 3-[ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-(丙烷-2-基)-3-(»比啶-2-基胺基曱醢基)吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸曱 酯 3-{3-[(4-溴苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-(丙烷-2-基户引嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸甲酯 142661.doc -74- 201014852
3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-l-(2,2_二曱基丙醯基)-7-(丙烧-2-基)°弓卜秦-2-基}-2,2·二甲基丙酸乙S旨 f3c 3-[ 1 -(2,2-二曱基丙醯基)-7-(丙烷-2-基)-3- {[4-(三氟甲基)苯基]-幾基}°引嗓-2-基]-2,2-二甲基 丙酸甲酯 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-(苯基羰基)-7-(丙烧-2-基)°引嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸乙酯 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(環丁基羰基)-7-(丙烧-2-基)吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸乙酯 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(環丙基羰基)-7-(丙烧-2-基户弓丨嘻-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙S旨 142661.doc -75- 201014852 cr / 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(3,3-二甲基丁醯基)-7-(丙烷-2-基户弓丨嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸乙酯 cr / 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2-甲基丙醯基)-7-(丙 烧-2-基户引11 秦-2-基}-2,2-二甲基丙酸甲酷 cr / 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-l-(2,2-二曱基丙醯基户引 D秦-2-基}-2,2·二甲基丙酸乙6旨 3-{1-[2-(乙醯氧基)-2-曱基丙醯基]-3-[(4-氯苯 基)艘基]·7-(丙炫*-2-基)。引°秦_2_基}-2,2-二甲基 丙酸乙酯 142661.doc 76- 201014852
3-{1-[(4-氯苯基)羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基户引 唤-2-基}-2,2-二曱基丙酸乙酯 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-7-(丙烷-2-基)-1-[(2,2,3,3-四曱基環丙基)幾基]吲嗪-2-基}-2,2-二 曱基丙酸乙酯 cr / 3-{3-[(4-氣苯基)裁基]-1-(環戊基幾基)-7-(丙烧-2-基户引嗓-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酯 cr / 3·{3-[(4-氯苯基)幾基]-1-(苯基幾基)-7-(丙烧-2* 基)σ弓丨嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸乙酉旨 142661.doc 77- 201014852 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(環己基羰基)-7-(丙烧-2-基)吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酯 众。 3-{ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-曱基苯基)羰基]-7-[(6-曱基吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二 曱基丙酸乙酯 3-{3-[(4-溴苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(吡啶-2-基曱氧基)吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 乙酯 ΟΥ / 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-l-(2,2-二甲基丙醯基)-7-(°比啶-2-基曱氧基)》引嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 乙酯 142661.doc 78- 201014852 參 鲁 HN 6 1 -(2,2-二甲基丙醯基)-2-甲基-N-苯基-7-(丙烷-2-基户引嗪-3-曱醯胺 Cl*^^ 3-[7-(节氧基)-3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基 丙醯基户引嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸乙酯 /。余" CY^ 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(3,3-二甲基丁醯基>7-曱氧基吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸乙酯 Br 3-{3-[(3-溴苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-(丙烷-2-基)吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸甲酯 142661.doc 79- 201014852 3-{3-[(3-氰基苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-(丙烷-2-基)。引嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸曱酯 N / 3-{3-[(4-氰基苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(丙烷-2-基户引嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸曱酯 3-{6-農三-丁氧基-1-[(4-氣苯基)羰基]-3-(2,2-二 甲基丙酿基户引嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸乙酯 ct/^y/ 3-[7-(节氧基)-3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基 丙醯基户引嗪-2-基]-2,2-二乙基丙酸乙酯 142661.doc -80 - 201014852 泰 3-(3-{[4-(二氟曱氧基)苯基]羰基}-1-(2,2-二曱 基丙醯基)-7-[(6-曱基吡咬-2-基)甲氧基]吲嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸曱酯 ^Ό 3-{ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰 基]-7-[(6-曱基。比啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸曱酯 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-曱基。比咬-2-基） 曱氧基]-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基引嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸曱酯 3-[1-(2,2-二曱基丙醢基)-7-[(6-甲基吡啶-2-基） 曱氧基]-3-{[4-(三氟曱基)苯基]羰基}。引嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯 142661.doc •81 - 201014852 泰 3-[l-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(6-甲基吡啶-2-基） 曱氧基]-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]羰基HI嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-甲基吡啶-2-基） 甲氧基]-3-{[4-(甲基磺醯基)苯基]羰基Η卜秦-2-基]-2,2-二甲基丙酸曱酯 cr 3-{3-[(2,4-二氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯 基)-Η(6-曱基吡啶-2-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸曱酯 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-曱基"比啶-2-基） 甲氧基]-3-{[4-(吼咯啶-1-基)苯基]羰基Η卜秦-2-基]-2,2-二曱基丙酸曱酯 142661.doc 82 · 201014852
下列中間體亦係藉由實例5中所述方法獲得·
节氧基W-K4-氣苯基甲基丙酿基） 吲嗪-2-基]甲基}丁酸乙酯； 3-[7-(节氧基）-3-[(4-氯苯基）幾基]-1-(2,2_二甲基丙醯基）〇引 嗪-2-基]-2-曱基丙酸乙酯； 3-[7-(苄氧基）-3-[(3,4-二氣苯基）羰基]二甲基丙醢 基）吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯； 1- {[7-(苄氧基）-3-[(4-氣苯基）羰基]-l-(2,2-二曱基丙醯基） 吲嗪-2-基]甲基}環戊烷甲酸甲酯； 2- {[7-(节氧基）-3-[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙酿基） 吲嗪-2-基]曱基}戊酸乙酯； 3·[7·(苄氧基）-3-[(3-氣苯基）羰基]-l-(2,2-二甲基丙酿基）， 嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯； 2-{[7-(苄氧基）-3-[(3,4-二氯苯基）羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯 基）吲嗪-2-基]曱基}戊酸乙酯； 2-({7-(苄氧基）-1-(2,2-二曱基丙醯基）-3-[(4-曱氧基笨基）羰 基]吲嗪-2-基}甲基）戊酸乙酯； 2-{[7-(苄氧基）-3-[(4-氣-3-曱基苯基）羰基]-l-(2,2-二甲基 142661.doc -83- 201014852 丙醯基）吲嗪-2-基]甲基}戊酸乙酯； 2-({7-(苄氧基）-1-(2,2-二曱基丙醯基）-3-[(4-甲氧基苯基）羰 基丨嗪-2-基}甲基）-2-甲基戊酸甲酯； 2-({7-(苄氧基）-1-(2,2-二甲基丙醯基）-3-[(4-甲氧基苯基）羰 基]吲嗪-2-基}曱基）-2-甲基丁酸甲酯； 2-{[7-(苄氧基）-3-[(3,4-二氣苯基）羰基]-l-(2,2-二甲基丙醯 基）吲嗪-2-基]甲基}-2-曱基丁酸甲酯； 2- {[7-(苄氧基）-3-[(4-氣苯基）羰基]_1-(2,2-二甲基丙醯基） 吲嗪-2-基]甲基}-2-曱基丁酸甲酯； m 霸 3- [7-(苄氧基）-3-[(4-氣-3-甲基苯基）羰基]-l-(2,2-二甲基丙 醯基）吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸甲酯； 2- {[7-(苄氧基）-3-[(3,4-二氣苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯 基）°引嗪-2-基]甲基}-3-曱基丁酸甲酯； 3- [7-(苄氧基）-3-[(3,5-二氯苯基）羰基]-l-(2,2-二甲基丙醯 基）吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯； 2- ({7-(苄氧基）-1-(2,2-二甲基丙醯基）-3-[(4-甲氧基苯基）羰 基]吲嗪-2-基}甲基）-3-甲基丁酸甲酯； @ 3- {3-[(3-氰基苯基）羰基]_i_(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(6-甲基 吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2·基卜2,2-二曱基丙酸曱酯； 3-{3-[(3-溴苯基）羰基]_i_(2,2-二甲基丙醯基）-7·[(6-曱基吡 啶-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸甲酯； 3-{1-(2,2-二曱基丙醯基）_3_[(3_甲氧基苯基）羰基]_7_[(6·甲 基°比啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基}-2,2-二曱基丙酸甲酯； 3-{1-(2,2-二甲基丙醯基；)_3_[(4-氟苯基）羰基]-7-[(6-甲基》比 142661.doc -84- 201014852 啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸曱酯； 3-{3-[(3,4-二甲基苯基）羰基]4-(2,2-二曱基丙醯基）_7_[(6_ 曱基°比咬-2-基）曱氧基]吲嗪_2_基卜2,2_二甲基丙酸曱酯；及 3-{3-[(3-氣-4-氟苯基）羰基]_1_(22_二曱基丙醯基）_7_[(6_曱 基》比淀-2-基）曱氧基]吲嗪·2_基卜2,2_二甲基丙酸曱酯。 最終化合物之合成 實例6 : 3-{3-丨(4_氣苯基）羰基】_1-(2,2_二甲基丙醯基 咬-2-基甲氧基）吲嗪_2_基}_2,2_二曱基丙酸之合成
將3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-^(2,2-二甲基丙醯基）_7-(吡啶_ 2- 基甲氧基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酯（98 mg，0.17 mmol)存於 THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及 6 M NaOH水溶液 (0.75 mL)中之溶液在5〇。〇下加熱3 h，隨後冷卻至23°C並 ® 用濃HC1水溶液酸化至pH=l。將混合物分配在CH2C12與鹽 水之間，隨後收集有機物並用MgS〇4乾燥，過濾並在真空 中濃縮’提供標題化合物（80 mg，86%)。 下列化合物亦係藉由實例6中所述方法獲得： 3- (3-{[4-(二氟曱氧基）苯基]羰基}_1_(2,2_二甲基丙醯基）_ 7-[(6-甲基吡啶-2-基）曱氧基]吲嗪_2_基）_2,2-二曱基丙酸； 3-{1-(2,2-二甲基丙醯基）_3-[(4-甲氧基苯基）羰基]_7_[(6_甲 基吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸； 142661.doc •85· 201014852 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(6-甲基》比咬_2-基）子氧基]_3· {[4_(二氟甲氧基）苯基]幾基}°引唤-2-基]-2,2-二甲基丙酸； 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(6-甲基。比啶_2-基）甲氧基]_3_ {[4_(二氟甲基）苯基]幾基}°弓丨嗓-2-基]-2,2-二甲基丙酸； 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）-7_[(6-甲基吡啶_2_基）甲氧基]_3_ {[4-(嗎琳-4-基）苯基]幾基弓丨嗓_2_基]_2,2-二甲基丙酶； 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）_7-[(6-甲基吼啶_2_基）甲氧基]_3_ {[4-(甲基磺醯基）苯基]羰基}吲嗪_2_基]_2,2_二曱基丙酸； 3-{3-[(2,4-一氯苯基）幾基]-1-(2,2-二甲基丙酿基）_7_[(6-甲 基吼啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-[1-(2,2-一甲基丙醯基）-7-[(6-甲基"比咬-2-基）f氧基]_3_ {[4-(»比咯啶-1-基）苯基]羰基}吲嗪_2_基]_2,2-二甲基丙酸； 3-{1-(2,2-二甲基丙醢基）_3_({4-[甲基（曱基續醯基）胺基]苯 基}羰基）-7-[(6-甲基吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基}_2,2_二 甲基丙酸； 3-{3-[(4-溴苯基）胺基甲醯基二甲基丙醯基）7(丙 烧-2-基）w弓丨嘻-2-基}-2,2 -二曱基丙酸； 3-[1-(2,2-一甲基丙醯基）-7-(丙烧-2-基）-3-(°比咬-2-基胺基 甲醢基）吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸； 3-{3-[(4 ->臭本基）幾基]_i _(2,2_二曱基丙醯基）_7_(丙烧_2_ 基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{3-[(4-乳笨基）幾基]_ι_(2,2-二甲基丙醢基）_7_(丙院_2_ 基）吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-[1-(2,2-一甲基丙醯基）-7-(丙烧-2-基）-3-{ [4-(三氟J甲基） 142661.doc -86 * 201014852 苯基]羰基}吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸； 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）-3-(苯基羰基）-7-(丙烷-2·基）吲嗪- 2- 基]-2,2-二甲基丙酸； 3- {3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(環丁基羰基）-7-(丙烷-2-基）吲嗪- 2- 基}-2,2-二曱基丙酸； ' 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(環丙基羰基）-7-(丙烷-2-基）吲嗪- ' 2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3- {3-[(4-氯苯基）羰基]-1-(3,3-二甲基丁醯基）-7-(丙烷-2-基）β弓丨嘻-2-基}-2,2-二甲基丙酸， 3-{3-[(4 -氣苯基）幾基]-1-(2-曱基丙酿基）-7-(丙院-2-基）0弓| 嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(2-羥基-2-曱基丙醯基）-7-(丙烷- 2- 基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3- {3-[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{1-[(4-氣苯基）羰基]-3-(2,2-二曱基丙醯基）吲嗪-2-基}-® 2,2-二曱基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-7-(丙烷-2-基）-1-[(2,2,3,3-四曱基環 丙基）羰基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； • 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(環戊基羰基）-7-(丙烷-2-基）吲嗪- 2- 基}-2,2-二曱基丙酸； 3- {3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(苯基羰基）-7-(丙烷-2-基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(環己基羰基）-7-(丙烷-2-基）吲嗪- 142661.doc • 87 - 201014852 2- 基}-2,2-二甲基丙酸； 3- {1-(2,2-二曱基丙醯基）_3-[(4-甲基苯基）羰基]-7-[(6-甲基 。比啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{3-[(4-溴苯基）羰基]_ι_(2,2-二甲基丙醯基）-7_(°比啶-2-基 甲氧基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-17-(苄氧基）-3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基）。弓| 嗓-2-基]-2,2-二甲基丙酸； 3-{3-[(3-氰基苯基）羰基；]_ι·(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(6-曱基 吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸； _ 3-{3-[(3-溴苯基）羰基]-^(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(6-曱基吼 π疋_2-基）曱乳基]〇弓丨〇秦-2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-{1-(2,2-二甲基丙醯基）_3-[(3-曱氧基苯基）羰基]-7-[(6-曱 基吡啶-2-基）曱氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-{1-(2,2-二曱基丙醯基）_3-[(4-氟苯基）羰基]-7-[(6-甲基"比 咬_ 2 _基）甲乳基]0弓丨嗓-2 -基} - 2，2 -二曱基丙酸； 3-{3-[(3,4-二甲基苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(6-曱基吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸；及 Θ 3-{3-[(3 -氣-4 -氟苯基）幾基]-1-(2,2-二曱基丙醯基）-7-[(6-甲 基吡啶-2-基）曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸。 實例7 : 3-{3-[(4-氣苯基）羰基】-1-(2,2-二曱基丙醯基）·7·(喹 琳-2-基甲氧基）〇引》秦-2-基}-2,2-二曱基丙酸之合成 142661.doc -88 - 201014852
Η2. Pd/C
><2〇03( DMF
NaOH
MeOH/HzO
Ο
向3-[7-(苄氧基）-3-[(4-氯苯基）羰基]-l-(2,2-二甲基丙醯 基）吲嗪-2_基]-2,2_二甲基丙酸乙酯（3.50 g，6.10 mmol)存 於EtOH (50 mL)中之經攪拌溶液中添加10% Pd/C (480 mg)。將該懸浮液在氫氣氛下攪拌1.5 h，隨後經由矽藻土 墊過濾並用EtOH洗滌。在真空中濃縮濾液，獲得3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基）-7-羥基吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸乙酯（2.50 g，85%)。亦獲得3-[1-(2,2-二甲 基丙醯基）-7-羥基-3-(苯基羰基）吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸 乙酯（0.28 g，10%)。 將3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-l-(2,2-二曱基丙醯基）-7-羥基 吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酯（1〇〇 mg，0.207 mmol)、2-(氯甲基）喹啉-HC1 (66.0 mg，0.310 mmol)及碳酸鉀（114 mg， 0.826 mmol)存於DMF (3 mL)中之懸浮液在23°C下授拌24
h。過濾混合物並在真空中濃縮，獲得3_{3_[(4_氣苯基）羰 基]-1-(2,2-二曱基丙醯基）_7_(喹啉_2_基曱氧基）吲嗪_2_ 基}-2,2-二曱基丙酸乙酯’將其溶解於thf (2 mL)、MeOH 142661.doc -89- 201014852 (3 mL)及6 M NaOH水溶液（2 mL)中並在7(rc下加熱j h， 隨後冷卻至23°C並用濃HC1水溶液酸化至pH=1。將混合物 分配在CKci2與鹽水之間，隨後用MgS〇4乾燥有機物，過 濾並在真空中濃縮。藉由HPLC(25_75% Cj^CN/存於水中 之0.1%TFA)純化粗產物，獲得標題化合物（6〇mg49%)。 下列化合物亦係藉由實例7中所述方法獲得： 3-[7_(1，3-苯并噻唑_2_基甲氧基）_3 [(4氣苯基）羰基]卜 (2,2-二曱基丙醯基）吲嗪_2_基]_2,2二甲基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]二甲基丙醯基）-7_[(6甲基〇比 啶-2-基）曱氧基]叫丨嗪·2_基卜2,2_二甲基丙酸； 3-{7-[(2-胺基嘧啶_4_基）曱氧基]_3_[(4氯苯基）羰基]_【_ (2,2-二甲基丙醯基）吲嗪_2_基）_22二甲基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]_1_(2,2_二甲基丙醯基）_7_[(2_甲基_ 1，3-噻唑-4-基）曱氧基]吲嗪_2_基卜22二甲基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]·ι_(2,2_二甲基丙醯基）_7_[(2曱氧 基-1，3-噻唑-4-基）曱氧基]吲嗪_2_基卜2,2_二曱基丙酸； 3-{7-[(2-溴-1，3-噻唑-4-基）甲氧基；氣苯基）羰基]_卜 (2,2-二甲基丙酿基引嗪基卜2,2_二曱基丙酸； 3-{3-[(4-氣笨基）羰基]二甲基丙醯基卜曱基_ 1H-吼唾-3-基）甲氧基]〇引嗪_2_基}_2,2_二曱基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]_i_(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(1，5-二甲 基-1Η-°比嗤-3-基）甲氧基]吲嗪_2_基卜2,2_二甲基丙酸； 3-{7-[(4-溴、-1，3-噻唑-2-基）甲氧基]_3_[(4_氣苯基）幾基]_1_ (2,2-二甲基丙醯基）吲嗪_2_基}_2,2_二甲基丙酸； 142661.doc -90· 201014852 3_{3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-(1,3-噻唑-4-基甲氧基）吲嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸； {3-[(4-氣苯基）羰基]-1_(2,2-二甲基丙醯基）-7-(1,3-噻唑- 2- 基曱氧基）吲嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3_{3-[(4-氣苯基）羰基]-7-[(5-氯吡啶-2-基）曱氧基]-1-(2,2- 二甲基丙醯基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； . 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(5_甲基_ 1，2,4-噁二唑-3-基）甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； Φ 2-({3-[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基甲土 °比啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}甲基）-2-乙基丁酸， β、7 ΓΜ-甲氧基 3- {3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）-/·^ 吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2·基卜2,2-二甲基丙酸； 4*、7 ΙΎ4-甲氧基' 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]·1_(2,2-二甲基丙醯基 吡啶·2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯， 7_I74-甲基 _ 3-{3-[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙酿基）-_ 1，3-噻唑-2-基）曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸， 我 ® 3-{3·[(4-氣苯基）幾基]-1-(2,2-二甲基丙酿基）-7-(痛"疋^ 曱氧基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 2 2-({3-[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）-7_(比 基曱氧基）吲嗪-2-基}甲基）-2-乙基丁酸； $ 3_{3_[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(4甲 -中基丙 基_3,5-二甲基吡啶·2_基）甲氧基]吲嗪_2-基}-2,2•一 酸； 3·{3-[(4-氣苯基）羰基]-7_[(3,4-二甲氧基11比啶基）甲氧 142661.doc -91 · 201014852 基]_1_(2,2-二甲基丙醯基）。引嗪_2_基卜2,2-二甲基丙酸； 2- ({3-[(4-氣苯基）羰基]-1·(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基]吲嗪_2-基}曱基）_2_乙基丁酸； 3- (3-[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）-7_{[3-甲基-4-(2,2,2-二氣乙氧基）η比咬-2-基]甲氧基弓丨〇秦-2*基）_ 2，2 - · —甲 基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-l-(2,2-二曱基丙醯基）-7-[(5_甲氧基 吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪-2_基卜2,2-二曱基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-i_(2,2-二曱基丙醯基）-7-[(6-氟吼 | 啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基}_2,2-二曱基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]_1_(2,2_二甲基丙醯基）_7_[(4-甲基扯 咬-2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-{3-[(4_氣苯基）羰基]_1_(2,2_二甲基丙醯基）_7-[(4-甲氧 基_3,5_ 一甲基0比咬-2-基）甲氧基]η引u秦_2_基}-2,2-二曱基丙 酸乙酯； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]_1_(2,2_二甲基丙醯基）_7-[(5-甲基°比 咬-2-基）曱氧基]«引嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 〇 3-{1-(2,2-二甲基丙醯基）_3_[(4_甲氧基苯基）羰基]_7_[(4-甲 基-1,3-噻唑-2-基）曱氧基]吲嗪_2_基}_2,2-二甲基丙酸； 3-{1-(2,2-二甲基丙醯基）_3_[(4_曱氧基苯基）羰基]_7_[(2_甲 基-1,3-噻唑-4-基）甲氧基]吲嗪_2-基}_2,2-二曱基丙酸； 2- ({3-[(4-氯苯基）羰基]_ι_(2,2-二曱基丙醯基）_7-[(6-甲基 °比啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基}曱基）丁酸； 3- {3-[(4-氣苯基）羰基]_1_(2,2_二曱基丙醯基）_7_[(6_甲基„比 142661.doc •92· 201014852 咬_2_基）甲氧基]β弓丨嘻-2-基}-2-甲基丙酸； 3-{3-[(3,4-一氣苯基）幾基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）_7-[(6-甲 基0比咬-2-基）甲氧基]η弓丨嘹-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 1-{[7-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基）-3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）吲嗪-2-基]甲基}環戊烷甲酸； 1- ({3-[(4-氯苯基）羰基]_1_(2,2-二甲基丙醯基）_7-[(6-曱基 . °比啶-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}曱基）環戊烷甲酸； 2- ({3-[(4-氯苯基）羰基]_ι_(2,2-二甲基丙醯基）_7-[(6-甲基 Θ °比啶_2_基）甲氧基]吲嗪-2-基}曱基）戊酸； 3- {3-[(3-氣苯基）羰基]-1_(2,2-二甲基丙醯基）_7-[(2-〒基_ 1，3-嘆唑-4-基）甲氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-{3·[(3-氣苯基）羰基]_ι·(2,2-二曱基丙醯基）_7-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基）曱氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二曱基丙酸 2-({3-[(3,4-二氣苯基）羰基]_ι_(2,2-二曱基丙醯基）_7-[(4-甲 基·1，3-噻唑-2-基）曱氧基]吲嗪_2-基}甲基）戊酸； 2-({3-[(3,4-二氣苯基）羰基]_1_(2,2-二甲基丙醯基）_7-[(6-甲 ® 基°比啶-2-基）甲氧基]0弓丨嗪-2-基}甲基）戊酸； 2-({1-(2,2-二甲基丙醯基）_3_[(4-甲氧基苯基）羰基]-7-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基）甲氧基]吲嗪_2-基}甲基）戊酸； 2-({1-(2,2-二曱基丙醯基）_3_[(4_曱氧基苯基）羰基]_7_[(4_ 甲基-1，3-噻唑-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基丨甲基）戊酸； 2- ({ 1-(2,2-二甲基丙醯基曱氧基苯基）羰基] 甲基°比啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基}曱基）戊酸； 3- {7-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基）-i_(2,2-二曱基丙醯基）-3- 142661.doc -93· 201014852 [(4 -甲氧基本基）幾基]〇弓丨u秦_2_基}-2,2 -二甲基丙酸； 3·[1-(2,2-二甲基丙醯基）_3_[(4_甲氧基苯基）羰基]_7_(喹啉-2-基甲氧基）吲嘻-2-基]-2,2-二曱基丙酸； 2-({3-[(4-氯-3-甲基苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(6-甲基〇比啶_2_基）甲氧基]0引嗪_2_基}曱基）戍酸； 2-({3_[(4-氣-3-甲基苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基）甲氧基]吲嗪-2-基}甲基）戊酸； 2-({1-(2,2-二甲基丙醯基甲氧基苯基）羰基]_7_[(6_ 曱基《比啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2-基}曱基）-2-曱基戊酸； 0 2-({1-(2,2-二甲基丙醯基）·3_[(4-甲氧基苯基）羰基]_7-[(2_ 甲基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基]吲嗪-2-基}甲基）-2-曱基戊 酸； 2-{[1-(2,2-二曱基丙醯基）_3_[(4-曱氧基苯基）羰基]_7_(喹 啉-2-基曱氧基）吲嗪-2-基]曱基}-2-曱基戊酸； 2-({1-(2,2-二甲基丙醯基）_3_[(4_甲氧基苯基）羰基]-7_[(6_ 曱基°比啶-2-基）甲氧基]。引嗪_2-基}曱基）-2-曱基丁酸； 2-({卜(2,2-二甲基丙醯基甲氧基苯基）羰基]_7-[(4- Q 曱基-1,3-噻唑-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}甲基）-2-甲基丁 酸； 2-({1-(2,2-二甲基丙醯基）_3_[(4_甲氧基苯基）羰基]_7_[(2_ 甲基-1，3-噻唑-4-基）曱氧基]吲嗪-2-基}甲基）-2-甲基丁 酸； 2-({3-[(3,4-二氣苯基）羰基]二曱基丙醯基）-7-[(6-甲 基"比咬-2-基）曱氧基]η引唤_2_基}曱基）_2·甲基丁酸； 142661.doc 201014852 2_({3-[(3,4 -一氣本基）幾基]-1-(2,2-二甲基丙酿基）-7-[(4 -甲 基-1，3-噻唑-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}曱基）-2-甲基丁酸； 2-({3-[(3,4->一氣本基）幾基]-1-(2,2-二甲基丙酿基）-7-[(2-曱 基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基]吲嗪-2-基}甲基）-2-甲基丁酸； 2- ({3-[(4-氯苯基）羰基]_1_(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(6-曱基 • 吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}甲基）-2-甲基丁酸； ' 3-{3-[(4-氣-3-甲基苯基）羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基）_7·[(6_ 曱基吡啶-2-基）曱氧基]吲嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸； Ο 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]·1_(2,2-二甲基丙醯基）·7-[(4-甲基- 1，3-°塞°坐-2-基）曱氧基]«>弓丨11秦_2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3_{3-[(3,4 -一氣苯基）幾基]_1_(2,2_二甲基丙酿基）_7-[(4-甲 基-1，3-噻唑-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3- {3-[(4-氣-3-甲基苯基）羰基]二甲基丙醯基）-7_[(4_ 曱基-1，3-噻唑-2-基）曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{3-[(4-氣-3-甲基苯基）羰基]_1_(2,2_二甲基丙醯基）_7_[(2_ 甲基-1，3-噻唑_4_基）曱氧基]吲嗪_2_基卜2,2_二甲基丙酸； ^ 2-({3-[(3,4-一氣苯基）幾基]-1-(2,2-二甲基丙醢基）_7_[(4 -曱 基-1，3-噻唑-2-基）曱氧基嗪-2-基}甲基）_3_甲基丁酸； ‘ 3-{3-[(3,5-二氯苯基）羰基二甲基丙醯基）_7[(2甲 基-1，3·噻唑-4-基）甲氧基丨嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{3-[(3,5-二氯苯基）幾基]_ι_(2,2-二甲基丙酿基）_7_[(4_甲 基-1，3-噻唑-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{3-[(3,5-二氣苯基）羰基二甲基丙醯基）_7_[(6•甲 基吡啶-2-基）曱氧基]吲嗪_2•基}_2,2_二曱基丙酸； 142661.doc •95· 201014852 2-({1-(2,2-二甲基丙醯基）_3_[(4-甲氧基苯基）羰基]_7_[(2_ 曱基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基]吲嗪_2_基丨曱基）_3甲基丁 酸； 2-({1-(2,2-二曱基丙醯基）_3-[(4-甲氧基苯基）羰基]_7-[(4- 曱基·1，3-噻唑_2_基）曱氧基]吲嗪_2_基丨甲基）_3_甲基丁 酸； 2-({7-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基）_ι_(2,2-二甲基丙醯基）-3-[(4_甲氧基苯基）羰基]吲嗪-2-基}甲基）-3-甲基丁酸； 2-({1-(2,2-二曱基丙醯基）-3-[(4-甲氧基苯基）羰基]-7-[(6-甲基°比啶-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}曱基）-3-甲基丁酸；及 2-{[1-(2,2-二曱基丙醯基）-3-[(4-曱氧基苯基）羰基]-7-(喹 琳-2-基甲氧基）吲嗪-2-基]甲基}·3-甲基丁酸。 實例8 : 3-{3-[(4-氣苯基）羰基】-1-(2,2-二甲基丙醢基）-7-【(6·甲氧基吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 之合成
向3-{3-[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-羥基 142661.doc -96- 201014852 吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酯（100 mg，0.21mmol)、（6-甲氧基-°比咬-2-基）-曱醇（35 mg，0.25 mmol)及三苯基膦（65 mg，0.25 mmol)存於THF (5 mL)中之冰冷（0°C)溶液中添加 DIAD (48 pL，0·25 mmol)。將反應物逐漸升溫至23°C且隨 後攪拌過夜。添加矽膠並在真空中濃縮混合物，隨後藉由 急驟層析（Si〇2 ’己烷至存於己烷中之15〇/〇 EtOAc)純化， ' 獲得3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(6-曱 氧基π比咬-2-基）曱氧基]吲嗓_2-基}-2,2-二曱基丙酸乙酯（2〇 e mg，16%)。 將3-{3-[(4-氣苯基）羰基]二甲基丙醯基）-7-[(6-甲 氧基吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基}_2,2_二甲基丙酸乙酯（20 mg’ 0.033 mmol)存於 THF (2.0 mL)及 10 M NaOH 水溶液 (1.5 mL)中之溶液在45°C下加熱1 ·5 h。隨後將混合物用 HOAc酸化，在真空中濃縮，並分配在玢〇八(：與水之間。收 集有機物，用MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得標 題化合物（19 mg，定量; ® 下列化合物亦係藉由實例8中所述方法獲得： 3]3·[(4-氣苯基）幾基]-1-(2,2_二甲基丙醯基）十比 啶-2-基）乙氧基]吲嗪-2-基卜2,2-二甲基丙酸；及 3-{3-[(4-氣苯基）幾基]_1_(2,2_二甲基丙醯基）7 [⑽小（吼 啶-2-基）乙氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸。 實例9:3-Ρ·[(4-氣苯基德基】·^义工甲基丁醯基）_7_(喧 啉-2-基甲氧基）吲嗪_2_基}-2,2-二甲基丙酸之合成 142661.doc •97· 201014852
向3-{3-[(4-氣苯基）羰基卜丨^’弘二甲基丁酿基卜7甲氧 基十秦-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙S|(3l〇 mg，〇 6()5匪叫存 於CH2C12 (5.0 mL)中之溶液中添加氯化鋁（363 mg，2 72 mmol)。將該溶液在23°C下攪拌3 h，隨後用乙硫醇⑼^ mL，1.51 mmol)處理並攪拌18 h。將混合物倒入冰冷的〗m Rocheile’s鹽水溶液中，用CH2C12萃取，用鹽水洗滌，用 MgS〇4乾燥’過遽並在真空中濃縮。藉由急驟層析（si〇2, 己烷至1:1己烷：EtOAc)純化粗產物，獲得3_{3[(4_氣苯基） 幾基]-1-(3,3-一甲基丁醯基）-7-經基η弓卜秦_2_基卜2,2_二甲基 丙酸乙醋（32 mg，10%)。 將3-{3-[(4-氯苯基）羰基Μ_(3,3_二甲基丁醯基）7羥基 吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酯（30 mg，〇 〇6 mm〇i)、2 (溴 甲基）喹啉（20 mg, 0.09 mmol)及碳酸鉀（17 mg，〇 12 mm〇1) 存於DMF (1.0 mL)中之懸浮液在5〇t：下攪拌％ 將該混 合物冷卻至23。(：，隨後過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層 142661.doc -98 - 201014852 析（Si02，己烷至1:1己院：EtOAc)純化粗產物，獲得3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-l-(3,3-二曱基丁醯基）-7-(喹啉-2·基甲氧 基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酯（39 mg，定量）。 將3-{3-[(4-氯苯基）幾基]-1-(3,3-二甲基丁醯基）_7-(啥淋_ 2-基曱氧基）β弓丨嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙g旨（39 mg，〇.〇6 mmol)存於 THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及 6 M NaOH水溶液 • (1 mL)中之溶液在70°c下加熱2.5 h，隨後冷卻至23°C並用 6 M HC1水溶液酸化至pH=l。將該混合物分配在CH2C12與 φ 鹽水之間，隨後收集有機物並用MgSCU乾燥，過濾並在真 空中濃縮。藉由急驟層析（Si02，CH2C12至存於CH2C12中之 10°/。MeOH)純化粗產物，獲得標題化合物（8 mg，22%)。 實例10 : 3-[6-(1，3-苯并雀唑-2-基甲氧基）-1·[(4-氣苯基）幾 基]-3-(2,2-二甲基丙酸基）〇弓丨嗪-2-基】-2,2-二甲基丙酸之合成
向3-{6-第三-丁氧基—1_[(4_氣苯基）羰基]-3_(2,2_二甲基 丙醯基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酯（1.23 g，2.27 142661.doc -99- 201014852 mmol)存於CH2C12 (10 mL)中之溶液中添加氯化鋁（454 mg, 3.41 mmol) »將反應物在23°C下授拌30 min，隨後用 Rochelle’s鹽之飽和水溶液處理。將該混合物分配在 CHaCh與鹽水之間，隨後收集有機物，用MgS04乾燥，過 濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，己烷至存於己 烷中之25% EtOAc)純化粗產物，提供3-{1-[(4·氣苯基）羰 基]-3-(2,2-二甲基丙醯基）-6-經基吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙 酸乙酯（605 mg，22%)。 將3-{1-[(4-氣苯基）羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基）-6-羥基 吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酯（85.0 mg, 0.176 mmol)、2-(氣甲基）-1,3-苯并嗟0坐-HC1 (60.1 mg，0.263 mmol)及碳酸 鉀（97.1, 0.703 mmol)存於 DMF (3.0 mL)中之懸浮液在 50°C 下攪拌1 h。將該混合物冷卻至23 °C，隨後過濾，在真空 中濃縮，並藉由急驟層析（Si02，己烧至1:1己烧：EtOAc)純 化’獲得3-[6-(1，3-苯并噻唑-2-基曱氧基）-1-[(4-氯苯基）羰 基]-3-(2,2-二曱基丙醯基）吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸乙酯 (74 mg，67%) 〇 將3-[6-(l，3-苯并噻唑-2-基曱氧基）-l-[(4-氯苯基）羰基l· 3-(2,2-二甲基丙醯基）吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸乙酯（74 mg，0.12 mmol)存於 THF (0.5 mL)、MeOH (1.0 mL)及 6 Μ NaOH水溶液（1.0 mL)中之溶液在7(TC加熱1 h，隨後冷卻 至23°C並用濃HC1水溶液酸化至PH=1。將該混合物分配在 CH2C12與鹽水之間，並收集有機物，用MgS〇4乾燥’過濾 並在真空中濃縮。藉由急驟層析（Si02，CH2C12至存於 142661.doc •100· 201014852 CH2Cl2中之10% _)純化粗產物’獲得標題化合物(59 mg, 83%)。 下列化合物亦係藉由實例10中所述方法獲得. 氯苯基）羰基]-3-(2,2-二甲基内醯基）6_[(6曱基〇比 啶-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸； 土 . 氯苯基）羰基]-3-(2,2-二甲基兩醯基）_6_(喹啉_2_基 • 甲氧基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{ 1-[(4-氣笨基）罗厌基]-3-(2,2-一甲基丙酿基）_0_[(2甲基_ Ο 丨，3-噻唑-4-基）甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{1-[(4-氣苯基）羰基]_3-(2,2-二曱基丙醯基）_6_(n比啶_2_基 曱氧基）吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-{1-[(4-氣苯基）羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基）_6_(1,3_噻唑_ 2- 基甲氧基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3- U-[(4-氣苯基）羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基兴^^^噻唑_ 4- 基甲氧基）吲嗪_2-基}-2,2-二甲基丙酸； 3-{1-[(4-氣本基）幾基]-3-(2,2-二甲基丙酿基）_6_(<1比嗪_2_基 ® 曱氧基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸；及 3_{1-[(4-氣本基）幾基]-3-(2，2-二甲基丙醯基）_6_[(2-甲基_ 1，3-嗟唾-4-基）甲氧基]吲唤_2-基}_2,2-二曱基丙酸甲酯。 實例11 : 3-[1·(2,2-二甲基丙醯基）-3-(苯基羰基）-7-(嘧啶-2-基甲氧基）〇弓丨嗓_2_基]_2,2_二甲基丙酸之合成 •10卜 142661.doc 201014852
將3-[l-(2,2 - 一甲基丙酿基）-7 -輕基- 3- (苯基幾基）β弓丨》秦- 2-基]-2,2-二甲基丙酸乙酯（參見實例9)(93.0 mg，0.207 mmol)、2-(氣甲基）嘧啶-HC1 (51.1 mg，0.310 mmol)及碳酸 鉀（114 mg，0.826 mmol)存於DMF (3 mL)中之懸浮液在 23°C下攪拌24 h。過濾該混合物並在真空中濃縮以獲得 酯，將其溶解於 THF (2 mL)、MeOH (3 mL)及 6 M NaOH水 溶液（2 mL)中並在70°C下加熱1 h，隨後冷卻至23°C並用濃 HC1水溶液酸化至PH=1。將該混合物分配在CH2C12與鹽水 之間’隨後用MgS04乾燥有機物，過濾並在真空中濃縮。 藉由HPLC(25-75% CH3CN/存於水中之0.1% TFA)純化粗產 物，獲得標題化合物（57 mg，54%)。 下列化合物亦係藉由實例11中所述方法獲得： 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）_3_(苯基羰基）_7-(吡啶-2-基曱氧 基）吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸； 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基）_7_[(2_曱基-1，3-噻唑-4-基）曱氧 基]-3-(笨基羰基）吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸； 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）_7_[(2_曱氧基-i，3-噻唑-4-基）曱氧 基]-3-(笨基羰基）吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸；及 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基）_3_(苯基羰基）-7-(喹啉-2-基曱氧 基）吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸。 142661.doc -102- 201014852 實例12 : 3-{3-[(4-溴苯基）（甲基）胺基甲醯基二甲 基丙醯基）-7-(丙烷-2-基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸之合成
在〇°C下向3-{3-[(4-溴苯基）胺基甲醯基二甲基 Φ 丙醯基）_7_(丙烷-2-基）吲嗪―2-基卜2,2·二甲基丙酸乙酯（100 mg，0.18 mmol)存於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加 NaH(存於礦物油中之60%分散液，7·7 mg，〇 19 mm〇1)。將 該懸浮液攪拌ίο分鐘’隨後引入碘甲烷（12 〇 μ1，〇 19 mmol)並將反應混合物攪拌過夜。潫處合鈐房#鑽冷，席 EtOAc萃取，用MgSCU乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由 急驟層析（Si〇2，己烷至存於己烷中之4〇% Et〇Ac)純化粗 產物’獲得3-{3-[(4-溴苯基）（曱基）胺基曱醯基] ® 甲基丙醯基）-7-(丙烷-2-基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙 酯（75 mg，73%)，將其溶解於THF (8 mL)、MeOH (1 mL) 及水（1 mL)中並用10 M NaOH水溶液（〇·ΐ mL)處理。將該 混合物攪拌16 h，隨後濃縮並用H0Ac酸化。將所得固體 過濾，用水洗滌’收集並乾燥’獲得標題化合物（5〇 mg， 70%)。 以下化合物亦係藉由實例12中所述方法獲得： 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基）-3-[甲基（吡啶_2-基）胺基曱醯基]· 142661.doc -103- 201014852 7-(丙炫*-2-基）"弓丨唤-2-基]-2,2-二甲基丙酸。 實例13 : Ν-{[1-(2,2-二甲基丙醯基）_2_甲基-7-(丙烷-2·基） 弓丨唤-3-基】截基}-N-苯基-β-丙胺酸之合成
向1-(2,2-二甲基丙醯基）-2-曱基-Ν-苯基-7-(丙烷-2-基）η弓丨 嗪-3-曱醯胺（70 mg, 0.19 mmol)存於 DMF (2.0 mL)中之經 攪拌溶液中添加Triton B (8 μΐ，0·02 mmol)、之後添加丙稀 酸曱酯（18 μΐ，0.20 mmol)。將反應物在23°C下攪拌3天， 其後引入DBU (0.20 mL，1.31 mmol)及額外丙烯酸曱酯 (0.10 mL，l.llmmol)。將反應物在50°c下加熱18 h且隨後 冷卻至23°C，倒入水中，用EtOAc萃取，用MgS04乾燥， 過遽並在真空中濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，己烧至存於 己烧中之30% EtOAc)純化粗產物，獲得ν-{[ι·(2,2-二甲基 丙醯基）-2-曱基-7-(丙烧-2-基）"弓丨嗪-3-基]羰基}_ν·苯基_β· 丙胺酸甲酯（60 mg，70%)。 向Ν-{[1-(2,2-二甲基丙酿基）-2-甲基_7_(丙院_2_基）,嗪_ 3_基]羰基}-N-苯基-β-丙胺酸曱酯（60 mg，〇 13 mm〇1)存於 1，4-二噁烷（5 mL)及水（1 mL)中之經攪拌溶液中添加1〇 M NaOH7jc溶液（50 μΙ〇。將該混合物在23°C下授拌2 h，隨後 用HOAc酸化，用水（5 mL)稀釋，ffiCH2Cl2萃取用MgS〇4 142661.doc 201014852 乾燥’過濾並在真空中濃縮以提供標題化合物（42 mg， 72%) 〇 實例14 : 3·{3-[(4-氣苯基）羰基】二甲基丙醯基）7_ (丙烷-2-基）巧嗪·2-基卜n，N，2,2-四曱基丙醯胺之合成
Φ 向3-(3-[(4-氣苯基）羰基]-l-(2,2-二甲基丙醯基）-7_(丙烷_ 2- 基）0引嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸（1〇〇 mg，〇 207 mmol)、六 氟攝酸〇-(7-氮雜苯并三唑-丨_基，四甲基脲鏽 (157.7 mg，0.415 mmol)及二甲胺-HC1 (18 6 mg，〇 228 mmol)之溶液中添加ΤΕΑ (〇·173 mL，1 245 mm〇1)。將反應 物攪拌16 h，隨後藉由HPLC純化，獲得標題化合物（36 mg, 34%) 〇 下列化合物亦係藉由實例14中所述方法獲得： 參 3]3_[(4_氣苯基〕戴基卜1-(2,2_二曱基丙醯基）_7-(丙烷_2_ 基）。弓丨嗪-2-基卜2,2-二甲基·Ν-(曱基磺醯基）丙醯胺； 3- {3-[(4-氣苯基）羰基]二甲基丙醯基）_7_(丙烷-2_ -基）°引°秦-2-基}-2,2-二甲基丙酿胺； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]4-(2,2二甲基丙醯基）_7_(丙烷_2_ 基）吲嗪-2-基}-2,2-二曱基(吡啶-2-基）丙醯胺； 3-{3-[(4-氯苯基）羰基]-1(2,2·二曱基丙醯基）_7_(丙烷_2_ 基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基-N-(吡啶-3-基）丙醯胺； 142661.doc •105- 201014852 3-{3-[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基）-7-(丙烷-2-基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基-N-(吡啶-4-基）丙醯胺； 3-{1-[(4-氣苯基）羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基）-6-[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基）曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙醯胺；及 3-{1-[(4-氣苯基）羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基）-6-[(2-甲基· 1，3-噻唑-4-基）曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基-N_(曱基磺醯 ’ 基）丙醯胺。 實例15 : 1-{3·【(4-氣苯基）羰基卜2-苯基-7-(吡啶-2-基甲氧 基）0弓丨嗪-1-基}-2,2-二甲基丙烷-i-網之合成 φ
向溴化1-[2-(4-氣苯基）-2-側氧基乙基]-4-(吼啶-2-基甲氧 基）吡啶鑌（750 mg，1.79 mmol)及4,4-二曱基-1-苯基戊-1-炔-3-酮（333 mg，1.79 mmol)存於 DMF (10.0 mL)中之懸浮 液中添加TEA (0.37 mL，2.68 mmol)。將該混合物在70°C 下授拌18 h，隨後用DDQ (406 mg，1 ·79 mmol)處理並再授 拌1 h。隨後將該混合物冷卻至23°C並分配在水與EtOAc之 間。收集有機物，用MgS04乾燥’過濾並在真空中濃縮。 藉由急驟層析（Si〇2 ’己烷至存於己烷中之50% EtOAc)純 化粗產物，獲得標題化合物（121 mg，13%)。 實例16 : 3-【1·(2,2-二甲基丙醢基）-7-(吡啶-2-基甲氧基）-3-{[4-(«比咬-3-基）苯基】幾基}«弓丨嗓-2·基】-2,2-二甲基丙酸之合成 142661.doc •106· 201014852
® 將3-{3-[(4-溴苯基）羰基]-1_(2,2·二甲基丙醢基）·7·(η比咬· 2-基甲氧基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酯（225 mg, 0.363 mmol)、3-吡啶基硼酸（89.3，〇_726 mmol)、四（三苯 基膦）鈀（0) (42·〇 mg, 0.036 mmol)存於 THF (4.0 mL)及 20% Na/O3水溶液（2·0 mL)中之溶液在7〇。〇下加熱24 h，隨後 冷卻至23 C。將該混合物分配在Et20與水之間，隨後收集 有機物’用MgSCU乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟 層析（Si02’己烧至EtOAc)純化粗產物，獲得3_[i_(2,2-二 曱基丙醯基）-7-(»比咬-2-基甲氧基）_3_{[4-(〇比咬-3-基）苯基] 羰基}吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸乙酯（147 mg，65%)，將其 溶解於 THF (1.0 mL)、MeOH (1.〇 mL)及 6 M NaOH 水溶液 (0.8 mL)中並在50°C下加熱3 h，隨後冷卻至23eC並用濃 HC1水溶液酸化至pH=l。將該混合物在真空中濃縮，用 DMS〇稀釋’過濾，並藉由HPLC(25% CH3CN至85% CHsCN，存於含〇.1% TFA之水中），獲得標題化合物（62 mg5 44%) 〇 142661.doc -107- 201014852 下列化合物亦係藉由實例16中所述方法獲得： 3 [1 (2,2 一甲基丙醯基）_3·{[4-(5-甲氧基π比啶_3_基）苯基] 幾基}-7-(。比咬_2·基甲氧基）,嗪_2_基]·2,2二甲基丙酸； 3-[1-(2,2-一甲基丙酿基）3{[4(4甲氧基η比咬基）苯基] 幾基}-7十比心2_基曱氧基）0引嘻_2_基]_2,2_二甲基丙酸；及 3 [1 (2,2-—曱基丙酿基甲氧基。比咬_3_基）苯基] 幾基}-7_("比#-2-基曱氧基）,嗪_2.基]_2,2二曱基丙酸。 實例17 . 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）_3_{【4_(6甲氧基口比咬_3_ 基）苯基】幾基Μ-(丙燒_2_基）0引嗪_2•基】_2,2二甲基丙酸之 合成
將3-{3-[(4-溴苯基）羰基]·ι_(2,2-二甲基丙醯基）_7_(丙烷-2 -基）吲唤-2 -基}-2,2-二甲基丙酸甲酯〇 〇〇 mg，0.185 mmol)、2-(甲氧基）吡啶-5-硼酸（42.5 mg，0.278 mmol)、四 (三苯基膦）把（0) (21.4 mg，0.019 mmol)存於 THF (2.0 mL) 及20% Na2C03水溶液（1·0 mL)中之溶液在7〇。〇下加熱1 h。 142661.doc •108- 201014852 將該混合物冷卻至23 °C並分配在Et20與水之間。收集有機 物，用MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析 (Si〇2，己烷至存於己烷令之3〇%EtOAc)純化粗產物，獲得 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）-3-{[3-(6-甲氧基吡啶-3-基）苯基] 羰基}-7-(丙烷-2-基）吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯（93 mg，88°/。），將其溶解於MeOH (1.5 mL)及6 M NaOH水溶液 • (1.5 mL)中並在70°C下加熱1 h。隨後將該混合物冷卻至 23°C ’用濃HC1水溶液酸化至ph=1，並分配在CH2C12與鹽 ® 水之間。收集有機物’用MgS〇4乾燥，過濾並在真空中漢 縮，獲得標題化合物（68 mg，75%)。 下列化合物亦係藉由實例17中所述方法獲得： 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基）_7-(丙烷_2-基）-3-{[4-(吡啶_3_基） 苯基]幾基}吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸； 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基）_7-(丙烷-2-基）_3_{[4_(嘧啶_5_基） 苯基]羰基}吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸；及 3·[1_(2,2_二甲基丙醯基）-3_{[4-(2-甲氧基嘧啶基）苯基] ® 羰基卜7_(丙烧_2_基）f秦-2-基]_2,2-二甲基丙酸。 實=18 :叫-似二甲基丙醯基）_3_{【3_(6-甲氧基吨唆_3_ 基）苯基1幾基}-7-(丙烧_2_基）哨嗪_2_基】_2,2二甲基丙酸之 合成 I42661.doc -109- 201014852
將3-{3-[(3-溴苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）_7-(丙烷-2 -基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸曱酯（1〇〇 mg，〇 185 111111〇1)、2-(甲氧基）吡啶-5-硼酸（42.5 111§，〇.278 111„1〇1)、四 (二苯基膦）把（〇) (21.4 mg，0.019 mmol)存於 THF (2.0 mL) 及20% Na2C03水溶液（1.0 mL)之溶液在70°C加熱1 h。將該 混合物冷卻至23 °C並分配在EhO與水之間。收集有機物， 用MgS〇4乾燥’過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析 (Si〇2 ’己燒至存於己烷中之30% EtOAc)純化粗產物，獲 得3-[1-(2,2-二曱基丙醯基）-3-{[3-(6-甲氧基吼啶-3-基）苯 基]羰基}-7-(丙烧-2-基）》引》秦-2-基]-2,2-二曱基丙酸甲酯（26 mg, 25%)，將其溶解於MeOH (1.5 mL)及6 M NaOH水溶液 (1.5 mL)中並在70°C下加熱1 h。隨後將該混合物冷卻至 23°C，用濃HC1水溶液酸化至pH=l，且分配在CH2C12與鹽 水之間。收集有機物，用MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃 142661.doc -110- 201014852 縮，獲得標題化合物（20 mg, 79%)。 下列化合物亦係藉由實例18中所述方法獲得： 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基）-7-(丙烷-2-基）_3-{[3-(吡啶-3-基） 苯基]羰基}吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸；及 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-(丙烷-2-基）-3-{[3-(嘧啶-5-基） 笨基]羰基}吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸。 實例19 : 3-{3-[(3-胺基甲醯基苯基）羰基]甲基丙 酿基>_7-(丙烧-2-基）》弓丨嗅-2-基}-2,2-二甲基丙酸之合成
將3-{3-[(3-氰基苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）_7_(丙 烧-2-基）吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸曱酯（125 mg，〇.257 mmol)、氣化把（n)(9.1 mg，0.051 mmol)及乙醯胺（152 mg, 2.57 mmol)存於THF (1.5 mL)及水（0.5 mL)中之溶液在 5〇°c 下加熱3 h ’隨後冷卻至23C並分配在水與Et2〇之間。將有 機物用水洗滌，用MgSCU乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉 由急驟層析（Si〇2 ’己烷至存於己烷中之75% EtOAc)純化 粗產物，獲得3-{3-[(3-胺基曱醯基苯基）羰基；二甲 基丙醯基）-7-(丙烷-2-基）吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸曱酯 (114 mg, 88%) ° 將3-{3-[(3-胺基曱酿基苯基）幾基]-1-(2，2-二甲基丙酿 基）-7-(丙娱》-2-基）D弓丨嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸甲g旨（in mg 142661.doc -111- 201014852 〇_220 mmol)存於 MeOH (2 mL)及 6 M NaOH水溶液（2 mL)中 之溶液在70°C下加熱1 h，隨後冷卻至23°C，用濃HC1水溶 液酸化至pH=l，隨後分配在Ch2C12與鹽水之間。用MgS04 乾燥有機物’過濾並在真空中濃縮。藉由反相HPLC(350/〇 CH3CN至950/〇 CH3CN’存於含〇.i〇/〇TFA之水中）純化粗產 物，獲得標題化合物（20 mg，19%)。 下列化合物亦係藉由實例19中所述方法獲得： 3-{[2-(2-羧基-2-曱基丙基）-1_(2,2-二甲基丙醯基）-7-(丙烷- 2- 基）吲嗪-3-基]羰基}苯曱酸；及 3- {3-[(4-胺基曱醯基苯基）羰基]_1_(2,2-二曱基丙醯基）_7-(丙烧-2-基）°引唤-2-基]-2,2-二甲基丙酸。 實例2〇 : 3-[3-(4·氣苄基）-1-(2,2·二甲基丙醯基）_7_(丙烷·2_ 基）0引嗪-2-基】-2,2-二甲基丙酸之合成
向溴化1-[2-(4-氯苯基）-2-側氧基乙基]-4-(丙烷-2-基比 咬鑌（1.55 g，4.37 mmol)及2,2,7,7-四甲基-6-側氧基辛-4-炔 酸乙酯（1.04 g，4.37 mmol)存於DMF (8.0 mL)中之溶液中 添加TEA (0.9 mL，6.5 6 mmol)。將該混合物在70°C下加熱 24 h，隨後冷卻至23 °C並分配在Et20與水之間。將有機物 用水洗滌，用MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急 驟層析（Si02，己烷至存於己烷中之10% EtOAc)純化粗產 142661.doc -112· 201014852 物，獲得二氫吲嗪（340 mg，15°/。），將其溶解於MeOH(10 mL)中並用棚風化鈉（25 mg，0.664 mmol)處理。將該混合 物攪拌10 min ’隨後用水處理，用Et0Ac萃取，用MgS〇4 乾燥’過濾、並在真空中濃縮。將殘留物溶解於MeOH (4 mL)及6 M NaOH水溶液（4 mL)中並在70°C下加熱1 h，隨後 ' 冷卻至23°C。將該混合物用濃HC1水溶液酸化至PH=1，隨 • 後分配在CH2C12與鹽水之間。用MgS04乾燥有機物，過濾 並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化粗產物，獲得標題 φ 化合物（44 mg, 14%)。 實例21 : 3- [1-(2,2-二甲基丙醯基）-3-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基）苯基】胺基曱醯基卜7-(丙烷-2-基）》弓丨嗪-2-基】-2,2-二甲基 丙酸之合成
將3-{3-[(4-溴苯基）胺基甲醯基]二曱基丙醯基）· 7-(丙烷-2-基）吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸乙酯（55 mg， 142661.doc • 113- 201014852 0·097 mmol)、2-(甲氧基）口比啶-5-蝴酸（15 mg，0.097 mmol) 及四（二本基膦）把（〇) (5 mg，0.007 mmol)存於l，4-二》惡烧（4 mL)中之溶液在微波中於i2〇°c下加熱2〇分鐘，隨後在 l〇〇°C下加熱16 h。將該混合物冷卻至23。(：，倒入水中並 用EtOAc萃取。用MgS〇4乾燥合併之有機物，過濾並在真 空中濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，己烷至存於己烷中之50〇/。 EtOAc)純化粗產物，獲得二曱基丙醯基）_3_{[4_ (6-甲氧基》比啶-3-基）苯基]胺基甲醯基}_7·(丙烷-2-基）吲噪_ 2-基]-2,2_二甲基丙酸乙酯（22 mg，38%)，將其溶解於1，4_ 一 °惡烧（3 mL)及水（0.5 mL)中。向此混合物中添加1〇 μ NaOH水溶液（5滴）並在23°C下攪拌溶液直至反應完成為 止。用HO Ac酸化混合物並將所得固體過濾、用水洗滌、 收集並乾燥，獲得標題化合物（14 mg, 67%)。 實例22 : 3_{7-[(6-胺基吡啶-2-基）甲氧基]-1-(2,2-二甲基丙 酿基）-3-(4-曱氧基苯甲酿基）β弓丨嘻_2_基卜2,2-二甲基丙敏胺 之合成
142661.doc -114- 201014852 將3-[l-(2,2-二曱基丙醯基）·7-羥基-3-(4-甲氧基苯甲醯 基）吲嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯（350 mg，0.75 mmol)、 2-(6-溴曱基-吡啶-2-基）-異吲哚-1,3-二酮（286 mg, 0.90 mmol)及碳酸鉀（416 mg，3.0 mmol)存於 DMF (4 mL)中之懸 浮液在70°C下攪拌6 h。將該混合物分配在CH2C12與鹽水 之間。收集有機物，用MgS04乾燥，過濾並在真空中濃 • 縮。藉由急驟層析（Si02，庚烷至存於庚烷中之50%
EtOAc)純化粗產物，獲得3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-{[6-Φ (1，3_二側氧基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）吡啶-2-基]甲氧 基}-3-(4-甲氧基苯甲醯基）吲嗓_2_基]-2,2-二甲基丙酸曱 酯’將其溶解於EtOH (5 mL)中並用50%肼水溶液（wt/wt) (0.7 5 mL)處理。將該混合物在701下加熱2 h，隨後冷卻 至23°C並過濾。在真空中自濾液去除揮發組份。藉由急驟 層析（Si〇2，庚烷至存於庚烷中之50% EtOAc)純化殘留 物，獲得3-{7-[(6-胺基吡啶-2-基）甲氧基]-1-(2,2-二甲基丙 醯基）-3-(4-曱氧基苯甲醯基）弓丨嗓_2-基}-2,2-二曱基丙酸甲 酯（342 mg, 78%) ’ 將其溶解於MeOH (2 mL)、THF (2 mL) 及5M氫氧化鈉水溶液（1 mL)中。將該溶液在7〇°C下加熱3 h ’隨後冷卻並用AcOH酸化。將該混合物分配在ch2C12與 鹽水之間’隨後收集有機物，用MgSCU乾燥，過濾並在真 空中濃縮，獲得3-{7-[(6-胺基η比咬·2-基）甲氧基]_ι_(2,2-二 甲基丙醯基）-3-(4-曱氧基苯曱酿基）吲嗓_2-基}-2,2-二曱基 丙酸（310 mg，98%)，將其溶解於DMF (3 mL)中。用破酸 錢（57 mg，0.73 mmol)、Boc-@f(136 mg，0.62 mmol)及 〇比咬 142661.doc -115- 201014852 (0.1 mL，1.5 mmol)處理此溶液並攪拌30 min。藉由反相 HPLC直接純化此混合物以獲得標題化合物（115 mg, 40%) 〇 生物學特性之評定 在經由閃爍親近分析（Scintillation Proximity Assay)形式 量測碘化（125I) FLAP抑制劑之化合物-特異性置換的結合分 析中評定化合物結合FLAP之能力（由S. Charleson等人改 編，Mol. Pharmacol·，1992，41，873-879)。 將由表現重組人類FLAP蛋白之sf9昆蟲細胞製備之細胞 _ 沉澱重新懸浮於緩衝液A[15 mM Tris-HCl (pH 7.5)、2 mM MgCl2、0.3 mM EDTA、1 mM PMSF]中。用 Dounce均質器 使該等細胞裂解並將此材料以l〇,〇〇〇 x g離心10分鐘。隨 後收集上清液並以100,000 X g離心60分鐘。為製備分析用 膜蛋白，將1〇〇,〇〇〇 X g沉澱之等份試樣重新懸浮於1 ml緩 衝液A中，用Dounce均質化，且最後進行均質器（polytron) 混合（30秒）。將膜蛋白（25 μΐ，5 pg)與WGA SPA珠粒 (Amersham)混合並攪拌1 h。向分析板(Perkin Elmer FlexiPlate) Q 中添加25 μΐ測試化合物（其係在結合緩衝液[100 mM Tris (pH 7.5)、140 mM NaCl、5%甘油、2 mM EDTA、0.5 mM TCEP、0.05% Tween 20]中製備）、25 μΐ [125I]L-691，831 (MK-591之蛾化類似物，C/mr/eiow#乂，从〇/·户Awwczco/., 岑人S73-<S7P, 7列且最後添加50 μΐ珠粒/蛋白混合物。（最 終濃度：珠粒：200 pg/孔；蛋白：5 pg/孔；[1251]探針， 0.08 nM/孔（17 nCi/孔）。將該等板振盪2 h，之後在Microbeta 142661.doc -116- 201014852 板讀數器上讀數。藉由添加10 μΜ冰冷L-691，831化合物測 定非特異性結合。 一般而言，在以上分析中化合物之較佳效力範圍（IC50) 係介於0.1 nM與10 μΜ之間，更佳效力範圍係0.1 nM至1 μΜ，且最佳效力範圍係0.1 nM至100 nM。 本發明之代表性化合物已在以上分析中進行了測試並顯 示FLAP抑制劑活性，如表II中所示。
表II 名稱 hFLAP結合 IC50(nM) 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-{[4-(4-甲氧基吼啶-3-基)苯基]羰 基}-7-(°比咬-2-基曱氧基)σ引°秦·2·基]_2,2-二曱基丙酸 67 3_{3·[(4_氯苯基)幾基]·1-(2,2·二甲基丙酿基)-7-(°比唆-2-基甲 氧基)吲嗪-2-基}-2,2·二曱基丙酸 44 3-{1-[(4-氯苯基)羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基)-6-(喹啉-2-基甲 氧基)吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 14 3-{3-[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(5-曱基-1,2,4-。惡二唑-3-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 90 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 58 3-{1-[(4-氯苯基)羰基]-3-(2,2-二曱基丙醯基)-6-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)曱氧基]，嘻-2-基}-2,2-二甲基-N-(曱基磺醯基)丙 酿胺 4 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-{[4-(6-甲氧基吼啶-3-基)苯基]羰 基}-7-(丙烧-2-基)。引嗓_2_基]-2,2-二甲基丙酸 232 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(2-曱氧基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]吲.-2-基}-2,2-二曱基丙酸 69 142661.doc -117- 201014852 3-{l-[(4-氣苯基)羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基)_6·[(2-甲基 嗟嗤·4-基)甲氧基]π引嗪-2-基}_2,2_二甲基丙酸 38 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)_7-[(4-甲氧基》比 咬_2·基)甲氧基]π弓卜秦_2-基}·2,2-二甲基丙酸 8 3-{3_[(4·氣笨基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)·7_(ΐ,3-嗟唾_4_ 基甲氧基)吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 118 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)·7-[(6-甲基吡咬_ 2-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 17 3-[7-(1，3-苯并嗟《•坐-2-基曱氧基)_3_[(4·氣苯基)幾基]_ι_(2,2-二 曱基丙醯基)吲嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸 4 3-[1-(2,2-二曱基丙酿基)-7-(丙烷-2-基)·3_{[4_(三氟甲基)苯 基]叛基}°引唤-2-基]_2,2_二甲基丙酸 316 3-{3-[(4_氯苯基)羰基]-1-(3,3-二曱基丁醯基)_7-(喹琳_2_基甲 氧基)σ弓卜秦-2-基}-2,2-二甲基丙酸 85 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-{[4-(5-甲氧基》比啶_3_基)苯基]羰 基}-7_(»比咬-2-基曱氧基)吲嗪·2·基]_2,2_二甲基丙酸 22 3-{ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-曱基苯基)羰基;|·7-[(6_甲基吡 啶-2-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 3 3-{3-[(4-漠苯基)(甲基)胺基甲醯基]小(2,2_二曱基丙醯基)7_ (丙烧-2-基)吲嗓-2-基}-2,2-二甲基丙酸 156 3·{ 1-[(4·氣苯基)羰基]-3-(2,2-二曱基丙醯基)各(吡啶_2_基曱 氧基)0弓卜秦-2-基}-2,2-二曱基丙酸 79 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)_7_(嘴啶_2_基甲 氧基)吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 64 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)·7_(喧啉-2_基曱 氧基户引嗪-2-基} -2,2-二曱基丙酸 8 3-{3-[(4-氣苯基)幾基]-1-(2,2-二甲基丙醯基曱氧基„比 咬_2_基)甲氧基]吲。秦-2-基}-2,2-二曱基丙酸 8 Ηΐ-(2,2-二曱基丙醯基Η-(丙烷心基)_3_{[4_(0比啶各基)苯 基]幾基}β引嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸 —----- 165 142661.doc -118- 201014852 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)曱氧基]-3-(苯基羰基)°引嗪-2-基]-2,2-二曱基丙酸 101 3-{3-[(4-氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-(1,3-噻唑-2-基曱氧基)吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 25 3-{1-[(4-氣苯基)羰基]-3-(2,2-二甲基丙醯基)-6-[(6-曱基》比啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 8 3-{3-[(4-氯苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 18 3-{3-[(4-溴苯基)羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-7-(吡啶-2-基甲 氧基)°引嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 99 3-[6-(1，3-苯并噻唑-2-基曱氧基)-1-[(4-氣苯基)羰基]-3-(2,2-二 甲基丙醯基)°引嗪-2-基]-2,2-二甲基丙酸 9 3-{1-[(4-氯笨基)羰基]-3-(2,2-二曱基丙醯基)-6-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 38 3-{3-[(4-氯-3-曱基苯基)羰基]-l-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(4-甲 基-1,3-噻唑-2-基)曱氧基]吲嗓-2-基}-2,2-二曱基丙酸 1 3-{3-[(3,4-二氣苯基)羰基]-l-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(4-曱基· 1，3-噻唑-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 1 2-({1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(4-甲 基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]吲嗪-2-基}曱基)-3-曱基丁酸 4 3-{7-(1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 1 2-({7-(1,3-苯并噻唑-2-基曱氧基)-1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]吲嗪-2-基}曱基)-3-曱基丁酸 1 3-{3-[(3,5-二氯苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 1 2-({1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(2-甲 基-1,3-噻唑-4-基)曱氧基]吲嗪-2-基}曱基)-3-曱基丁酸 13 (2R)-2-({ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)曱氧基]。引嗪-2-基}曱基)-3-曱基丁酸 7 142661.doc -119- 201014852 2-({3-[(3,4-二氣苯基)羰基]-l-(2,2-二甲基丙醯基)·7·[(6-甲基 吡啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}甲基)戊酸 2 3-{3·[(4·氯_3·甲基苯基)羰基]-1·(2,2·二甲基丙醯基)_7-[(2-甲 基-13·10塞σ坐-4-基)甲氧基]〇弓丨唤-2-基}-2,2-二甲基丙酸 2 2-({ 1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(6-曱基 吡啶-2-基)甲氧基]吲嗪-2-基}甲基)-2-曱基丁酸 2 3-{ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(4-曱基-1，3-噻唑-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 3 3-{3-[(3,4-二氣苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-曱基 吡啶-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 1 3-[1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-(喹啉-2-基甲氧基户引嗪-2-基]-2,2_二曱基丙酸 1 2-{[1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-(喹啉-2-基甲氧基)吲嗪-2-基]甲基}-3-甲基丁酸 1 3-{3-[(3-氣苯基)羰基]-l-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸 1 3-{3-[(3,4-二氣苯基)羰基]-l-(2,2-二曱基丙醢基)-7-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸 111 2-({3-[(3,4-二氣苯基)羰基]-l-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(4-曱基-l，3-噻唑-2-基)曱氧基]吲嗪-2-基}甲基)戊酸 15 2-({1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-曱氧基苯基)羰基]-7-[(2-曱 基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]吲嗪-2-基}曱基)戊酸 7 2-({ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(6-曱基 吡啶-2-基)甲氧基]吲嘻-2-基}甲基)-3-甲基丁酸 3 2-({1-(2,2-二曱基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(2-曱 基-1,3·噻唑-4-基)甲氧基]吲嗪-2-基}曱基)-2-甲基丁酸 2 2-({ 1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[(4-甲氧基苯基)羰基]-7-[(6-甲基 〇比咬基)曱氧基]D弓卜秦-2-基}甲基)戊酸 3 2-({3-[(4-氣-3-曱基苯基)羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基)-7-[(6-曱 基比啶_2_基)曱氧基]吲嗪_2_基}甲基)戊酸 3 142661.doc •120- 201014852
使用方法 本發明化合物係5-脂氧合酶活化蛋白（FLAp)之有效抑制 劑且由此抑制白三締產生。因此，在本發明—個實施例 中，提供使用本發明化合物治療白三烯介導之病症的方 法。在另-實施例令，提供使用本發明化合物治療心血管 疾病、發炎性疾病、過敏性疾病、肺疾病及纖維性疾病: 腎病及癌症之方法。 不欲又限於理淪，本發明化合物藉由抑制FLAp活性可 阻斷經由5-LO氧化花生四烯酸且隨後進行代謝達成之u 的產生。因此’抑制扛槪性係預防及治療各種由以介 導，㈣的具有吸^之方式。該等疾病包括： 心血官疾病疾病’包括動脈粥樣硬化、心肌梗塞 風、主動脈瘤、鐮狀細胞危象 高-及膿毒症； #灌注知傷、肺動脈 包括哮喘、過敏性鼻炎、鼻IT炎、特應性 過敏性疾病 皮k及專麻療
纖維性疾病，包括嗓 A 皮病、石烛 孝而亂道重塑、特發性肺纖維化 '硬 皮病石棉沉著病； 肺症候群，包括成人呼吸碧迫症候主 卜 炎、阻塞性睡眠呼揭格# 、、病毋性細枝氣管 化及枝氣管肺發育不良^ ^阻塞性肺疾病、囊性纖維 發X性疾病’咖_嗔炎、骨㈣炎、痛風、 142661.doc 】21 201014852 腎小球腎炎、間質性膀胱炎、銀屑病、發炎性腸疾病、全 身性紅斑狼瘡、移植排斥；及 癌症，包括實體瘤、白血病及淋巴瘤； 諸如腎小球腎炎等腎疾病。 為了治療上述疾病及病況，本發明化合物之單位治療有 效劑量通常會介於約〇·〇 1毫克/公斤體重至約i 〇〇毫克/公斤 體重之間，較佳自約〇·丨毫克/公斤體重至約2〇毫克/公斤體 重（單位劑量）。舉例而言，對於7〇公斤個體投藥而言，本 發明化合物之該單位劑量範圍可自約〇·7毫克至約7〇〇〇毫 克，較佳為自約7.0毫克至約14〇〇毫克（單位劑量）。可能需 要在一定程度上優化投藥之途徑以確定最佳給藥水平及方 式。每日可投與活性成份1至6次。 一般投藥法及醫藥組合物 本發明化合物通常呈醫藥組合物
可使用任一 可使用任一已認可的醫藥組 當作為醫藥品使用時， 形式投與。此等組合物-備，且其包含至少一種才 具有樂理活性之物質。概 效量或醫藥有效量投與， 與較低劑量。 物投與模式，以純物質形 142661.doc -122- 201014852 式或適當醫藥組合物形式之本發明化合物投藥。因此，可 呈固體、半固體、凍乾粉末或液體劑型（例如，片劑、栓 劑、丸劑、軟彈性膠囊及硬明膠膠囊、粉劑、溶液、懸浮 液或氣溶膠或諸如此類），較佳以適於方便投與精確劑量 之單位劑型，經（例如）口、頻内（例如，舌下）、經鼻、非 ^ 經腸、局部、經皮、經陰道或經直腸投與。該等醫藥組合 ' 物通常會包括習用醫藥載劑或賦形劑及作為活性藥劑之本 發明化合物，且除此之外，其亦可包括其他醫用藥劑、醫 〇 藥劑、載劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或其組合。此等醫藥上 可接受之賦形劑、載劑或添加劑以及製備適於各種投藥模 式之醫藥組合物的方法為彼等熟習此項技術者所熟知。先 前技術由（例如）下列證實：Remington : The Science and Practice of Pharmacy，第 20版，A. Gennaro(編輯），Lippincott Williams & Wilkins (2000) ； Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael 及 Irene Ash(編輯），Gower (1995); Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe(編輯）， 擊 American Pharmaceutical Ass'n (2000) ; H.C. Ansel&N_G.
Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第 5版，Lea and Febiger (1990);該等文獻之全 文以引用的方式併入本文中，以便更詳細闡述先前技術。 如熟習此項技術者所預計，需選擇具體醫藥調配物中所 用本發明化合物之形式（例如，鹽），其應具有可有效地實 施調配之適宜物理特性（例如，水溶性）。 142661.doc -123-

Claims (1)

  1. 201014852 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物：
    A係N且B係C，或A係C且B係N; 環D係Cm環烷基、5至11員雜環基、（：6.10芳基或 員雜芳基； X1 係-C(O)-或-S(0)j-; X2不存在或係-(CH2)n- ’其中該-(CH2)n-之一或多個氫原 子可經羥基、鹵素、c!·6烷基、Cw烷氧基、或Cl6燒氧 基Ci·6烧基替代’且其中當同一碳上之兩個氫原子均經 φ C!-6烷基替代時，該等Cw烷基基團可鍵結在一起以形成 螺環C3-13環烷基基團； X3係-C(R9)2-、_C(0)-或-C(0)-N(R10)·; X4 係-(CH2)p 或-(CHJp-CKCHdq-，其中該 _(ch2)p_0- (CH2)q·之一或多個氫原子可經(^-6烷基替代； 烧基、Cw烷氧基、c!_6烷氧基Cw烷基、C2_6烯 基、C2-6炔基、（：3_6環烷基、4至8員雜環基、苯基、5至6 員雜芳基、或N(R8)2· ’其中該Ri取代基之各Cl 6烷基、 142661.doc 201014852 Cw烧氧基、Cw烷氧基Ci6烷基、c2_6烯基、c2.6炔基、 C3·6環烷基、4至8員雜環基、苯基及5至6員雜芳基在可 行的情況下視需要經一至四個經基、鹵素或c,_6烧基取 代； R係Ci_6烧基、c2.6稀基、c2_6炔基、c3_1()環烧基、5至11 員雜環基、C6.1()芳基、5至11員雜芳基、r9_c(〇)_、r9_ O-C(O)-、N(R8)2-、n(R8)2-C(0)-、r9-c(o)-n(r8)-、 (N(R8)2)(R8N=)C-N(R8)-C(〇)-、R9-S(0)j_、N(R8)2-S(0)j- ' R9-S(0)j-N(R8)- x R9-S(0)j-N(R8)-C(0)- > N(R8)2- S(0)r N(R8)-C(0)-或 _N(R8)2-C(0)-N(R8)-S(0)j-，其中該 R取代基之各C!·6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、C3-1G環烧 基、5至11員雜環基、C61Q芳基及5至丨丨員雜芳基在可行 情況下視需要經一至四個R5基團取代； 各R3在存在時獨立地係羥基、鹵素、氰基、Cl.6烷基、 Cw烧氧基、Cu烷氧基c!_6烷基、C3.1Q環烷基、5至11員 雜環基、C6.1()芳基、5至1 1員雜芳基、119-(：(0)-、119-0- C(O)-、N(R8)2-、N(R8)2-C(0)-、r9_c(o)-n(r8)-、 (N(R8)2)(R8N=)C-N(R8)-C(0)-、R9-S(0)j-、N(R8)2-S(0)j-、R9-S(0)j-N(R8)-、R9-S(0)j-N(R8)-C(0)-、N(R8)2-S(0)r N(R8)-C(0)或-N(R8)2-C(0)-N(R8)-S(0)j-，其中該 R3取代基之各Cm烷基、Cm烷氧基、CN6烷氧基Cw烷 基、C3.1()環烷基、5至n員雜環基、c6_1()芳基及5至11員 雜芳基在可行情況下視需要經一至四個R6基團取代； R4係氫、C]-6烷基、c3_1Q環烷基、5至11員雜環基、C6-10 142661.doc -2- 201014852 芳基或5至11員雜芳基，其中該R4之各Cu烷基、（：3.1〇環 烷基、5至11員雜環基、芳基及5至11員雜芳基在可 行情況下視需要經一至四個R7基團取代； R5、R6及R7各自獨立地係鹵素、羥基、羧基、Cl.6垸 基、C,.6烷氧基、Cw烷氧基C 1-6烧基、R9-C(0)-、R9_〇_ c(0)-、n(r8)2-、n(r8)2-c(o)-、r9-c(o)_n(r8)·、R9· S(〇)j-、R9-S(0)j- N(R8)-或 N(R8)2_S(0)j_ ; 各R8獨立地係氫、Cu烷基、CnQ環烷基、5至11員雜環 基、C6-io芳基或5至11員雜芳基，其中兩個r8基團當連 接至同一氮原子時可結合在一起形成4至8員雜環基； 各R獨立地係虱、Ci·6烧基、Cno環统基、5至11員雜環 基、Cqo芳基或5至11員雜芳基； Rl〇係氫、cN6烷基、羧基Cl_6烷基、或ei_6烷氧基cw烷 基； j為0、1或2 ; 111為 〇、1、2或 3 ; η為1至6之整數；且 ρ及q各自獨立地為0、1或2。 2·如請求们之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中域 N且B係C。 3·如請求们之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中讀 c且B係N。 如π求項1之化合物、或其醫藥上可接受之瞄，直 χ1 係 _C(0)_; ^ ’、 142661.doc 201014852 X係_(CH2)2· ’其中該_(CH2)2_之一或多個氫原子可經q 6 炫基、Cm烷氧基*Cl·6烷氧基Cw烷基替代，且其中當 同一碳上之兩個氫原子均經Cl_6烷基替代時，該等烧 基基團可鍵結在一起以形成螺環C：343環烷基基團； X3係-C(O)-;且 χ4係_CH2_〇- ’其中該-CH2_o-之一或多個氫原子可經Ci 6 燒基替代。 5.如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： A係c且B係N，或A係N且B係C ; 環D係苯基或《比啶基； X1 係-C(O)-; X2係-CH/CCu烷基）2-或
    X3係-C(O)-或-C(0)N(R1())-; X4係-ch2o-; 以為匚“烷基或C3-6環烷基； R2係 r9oc(o)-、nh(r8)-c(o)-或r9-s(o)2-nh-c(o)-; 各R3在存在時獨立地係羥基、鹵素、氰基、Cw烷基、 C 1-6院氧基、C3-6環烧基、苯基、選自σ比咬、嘴咬及11比0秦 之雜芳基、選自嗎你、硫嗎淋、°比洛咬及六氫吡啶之雜 環基、r9-c(o)-、R9-〇-c(o)-、n(r8)2-、n(r8)2-c(o)-、 R9-c(o)-n(r8)-、R9-S(〇)j-、n(r8)2-s(o)2-、r9-s(o)2- 142661.doc -4- 201014852 · N(R8)-、R9-S(0)2-N(R8)-C(0)-、N(R8)2-S(0)2- N(R8)-C(O)-或N(R8)2-C(0)-N(R8)- S(0)2-，其中該R3 取代基之 各匸“烷基、Cw烷氧基、C3_6環烷基、苯基、雜芳基及 雜環基在可行情況下視需要經一至四個R6基團取代； R4係苯基或雜芳墓’該雜芳基選自u比咬、鳴咬、D比嗪、 喹啉、異喹啉、苯并噻唑、苯并噁唑、噻唑、噁唑及 • i，2,4-噁二唑，其中該R4之各苯基或雜芳基在可行情況 下視需要經一至四個R7基團取代； ® r5、R6及R7各自獨立地係鹵素、羥基、羧基、Cw烷 基、Ci.6 烷氧基、Ci-6 烷氧基 Ct.6 烷基、119-(：(0)-、119-0-C(o)-、N(R8)2-、N(R8)2-C(0)-、R9-C(0)-N(R8)_、R9-S(0)j-、R9-S(0)2- N(R8)-或 N(R8)2-S(0)2-; 各R8獨立地係氫、Cu烷基、C3-i。環烷基或吡啶基； 各R9獨立地係氫、Cw烷基、C3.6環烷基； R1G係氫、Cw烷基或羧基Cu烷基；且 j為0、1或2。 6. 如請求項5之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中A係 C且B係N。 7. 如睛求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： • A係C且B係N; 環D係苯基或。比啶基； X1 係-C(O)-; X 係-CH2〇(Ci.3烧基）2_， X3係-c(o)-; 142661.doc I 201014852 x4係-ch2o-; R1 係-C(CH3)3 ; R2係 C02H ; 各R3在存在時獨立地係羥基、鹵素、氰基、Ci 6烷基、 Cl—6烧氧基、C3.6環烷基、苯基、選自吡啶、嘧啶及吡嗪 之雜芳基、選自嗎淋、硫嗎琳、„比洛咬及六氫„比咬之雜 環基、R9-C(0)-、R9-〇_c(〇)_、N(R8)2_、N(R8)2_c(〇)_、 R9-C(0)-N(R8)-、R9_s(〇)2-、n(R8)2-S(0)2-或 r9-s(o)2- N(R8)- ’其中該R3取代基之各Ci 6烷基、Cl_6烷氧基、c3_6 環烧基、苯基、雜芳基及雜環基在可行情況下視需要經 一至四個R6基團取代； R4係苯基或雜芳基’該雜芳基選自^比咬、嘴咬、„比嗓、 嗜啉、異喹啉、苯并噻唑、苯并噁唑、噻唑、噁唑及 1，2,4-噁二唑，其中該R4之各苯基或雜芳基在可行情況 下視需要經一至四個R7基團取代； R、R6及R7各自獨立地係鹵素、經基、叛基、Ci-6烧 基 C1 ·6烧氧基、C】·6烧氧基 C1.6^<S、R9-C(0)-、R9_〇_ c(〇)-、n(r8)2-、n(r8)2-c(o)-、r9-c(o)-n(r8)-、R9- s(〇)r、R9-S(0)2- N(R8)-或 N(R8)2-S(0)2-; 各R獨立地係氯、Cl.6烧基、C3_1G環院基或D比咬基； 各R獨立地係氯、C!-6烧基、C3-6環烧基；且 R1()係氫、Cw烷基或羧基Cw烷基。 8·如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X2 及R2—起代表： 142661.doc -6- 201014852 f (a) 甲基或苯基；或 (b) 選自下列之部分：
    R係氫或曱基。 之鹽，其中 9.如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受 X3、環D及R3—起代表選自下列之部分：
    10·如請求们之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中r4 係虱、Cu烧基、〜。芳基或員雜芳基其中該“ 之各Cw烷基、c0-1()芳基及5至灯員雜芳基在可行情況下 視需要經一至四個R7基團取代。 11.如請求項10之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中·· X4及R4—起代表： 、 (a)氫或2-丙基，或 142661.doc 201014852 (b)選自下列之部分：
    12. 如明求項1之化合物，其選自由下列組成之群： 3-Π-(2,2-二甲基丙醯基）_3_{[4_(6_甲氧基吡啶_3基）苯 基]羰基}-7-(吡啶，2·基甲氧基）吲嗪_2_基]-2,2-二甲基丙 酸；
    3_[6·(1，3-苯并嗟唑_2_基甲氧基）1[(4氣苯基）羰基]3_ (2,2_二甲基丙醯基）吲唪_2_基]·2,2_二曱基丙酸；
    3-{1-(2,2-二曱基丙醯基）_3_[(4_曱基苯基）羰基]_7_[(6_甲 基"比咬-2-基）曱氧基]吲嗪_2_基}_2 2_二甲基丙酸； 3-U_[(4-氯苯基）羰基]_3_(2 2_二曱基丙醯基）·6_[(2_曱基_ 1，3-噻唑_4_基）曱氧基]吲嗪_2_基）_2,2_二曱基丙酸； 3_U-[(4-氣苯基）羰基]_3_(22_二曱基丙醯基）_6_[(2_甲基_ 1’3-嗔唾_4_基）甲氧基]吲嗪_2_基}_2,2_二曱基_n_(甲基磺 醯基）丙醯胺； 3-{1-[(4-氣苯基）羰基]·3_(2,2-二甲基丙醯基）-6-[(6-甲基 °比°定-2_基）曱氧基]叫丨嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3_{3-[(4-氣苯基）羰基]_ι_(2,2-二甲基丙醯基）_7-(喹啉-2-基曱氧基）吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-{3-[(4-氯苯基）缓基]_1_(2,2-二曱基丙醯基）_7-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基）曱氧基]吲嗪-2-基}_2,2_二曱基丙酸·， 3_{3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）-7-[(6-曱基 142661.doc 201014852 r 吡啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基}_2,2-二甲基丙酸； 3-{1-(2,2-二甲基丙醯基）_3_[(4_甲氧基苯基）羰基]_7_[(6_ 甲基。比啶-2-基）甲氧基]吲嗪_2_基}_2,2_二甲基丙酸； 3-[1-(2,2-二甲基丙醯基）_7-[(6·曱基。比咬-2-基）甲氧基]_ 3-{[4-(嗎啉-4-基）苯基]羰基}吲嗪_2_基]-2,2-二曱基丙 酸； • ^ί1^2,2-二甲基丙醯基）-7-[(6-甲基吡啶-2-基）甲氧基]- 3-{ [4-(。比略咬基）苯基]幾基}吲嗪_2_基]_2,2-二甲基丙 參 酸； 3-{7-[(2-胺基嘧啶-4-基）〒氧基]-3-[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二甲基丙醯基）吲唤_2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-1_(2,2-二曱基丙醯基）-7-[(4-曱基-1,3-噻唑-2-基）曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-{3-[(4-氣苯基）羰基]-i_(2,2-二曱基丙醯基）-7-[(1-甲基-1Η-°比唑-3-基）曱氧基]吲嗪-2-基}-2,2-二甲基丙酸； 2-({3·[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基）-7-[(6-甲基 °比啶-2-基）甲氧基]吲嗪-2-基}曱基）-2-乙基丁酸； 2- ({3-[(4·氣苯基）羰基]-l-(2,2-二曱基丙醯基）-7-[(2-曱 基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基]吲嗪-2-基}曱基）-2-乙基丁酸； 3- {3-[(4-氯苯基）羰基]-1-(2,2-二曱基丙醯基）-7-(1,3-噻 唑-4-基甲氧基）吲嗪_2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-[7-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基）-3-[(4-氣苯基）羰基]-1-(2,2· —甲基丙酸基）0引°秦-2-基]-2,2-二甲基丙酸； 3-{3·[(4-氯苯基）羰基]-1_(2,2-二甲基丙醯基）-7-(吡啶-2- 142661.doc 201014852 Η 基曱氧基）吲嗓-2-基}-2,2-二曱基丙酸； 3-{3-[(4-氣-3-曱基苯基）羰基]-ΐ-(2,2-二曱基丙醯基）-7- [(4_曱基-1，3_π塞唑_2-基）曱氧基]吲嗪_2_基}-2,2-二曱基丙 酸； 及其醫藥上之鹽。 13· —種醫藥組合物，其包含如請求項丨之化合物或其醫藥 上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑及/或載劑。 14. 一種如請求項丨之化合物的用途，其用於製造治療白三 烯介導之病症的藥物。 15. 如請求項14之料，其中該白三歸介導之病症係選自心 血管疾病、發炎性疾病、過敏性疾病、肺疾病及纖維性 疾病、腎病及癌症。 142661.doc 201014852 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    142661.doc
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013116948A1 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 Perampalli Nekkar Praveen Rao Indolizine derivatives
WO2013142369A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of pulmonary hypertension with leukotriene inhibitors
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015193263A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Indolizine derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
CN105801576A (zh) * 2016-04-12 2016-07-27 湖北科技学院 一种中氮茚类化合物的合成方法
US11555021B2 (en) 2017-07-07 2023-01-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fatty acid derivatives and their use
CN108864083B (zh) * 2018-06-07 2021-05-25 广东药科大学 一类具有抗癌活性的氨基取代吲嗪类化合物及其衍生物
CN111909148A (zh) * 2020-07-14 2020-11-10 苏州新森智能科技有限公司 一种吲哚嗪衍生物及其制备方法
CN113200980B (zh) * 2021-05-12 2022-11-04 江苏师范大学 一种银催化合成中氮茚类化合物的方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63238077A (ja) * 1987-03-24 1988-10-04 Shoichi Kakehi インドリジン誘導体及びその製造法
WO1999016453A1 (en) * 1997-09-26 1999-04-08 Eli Lilly And Company Method for the treatment of cystic fibrosis
EA004740B1 (ru) 1999-08-06 2004-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Интерлейкин-5 ингибирующие производные 6-азаурацила
FR2838123B1 (fr) * 2002-04-04 2005-06-10 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf
AU2003291226B2 (en) * 2002-11-01 2009-06-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
FR2859997B1 (fr) * 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US20060160799A1 (en) * 2004-04-23 2006-07-20 Alekshun Michael N Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
AU2005254783A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
JP2008516968A (ja) 2004-10-18 2008-05-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ジフェニル置換アルカン類
GB0512944D0 (en) * 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
GB0518783D0 (en) * 2005-09-14 2005-10-26 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) * 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
JP2007147700A (ja) * 2005-11-24 2007-06-14 Kyocera Mita Corp 電子写真感光体
CA2648555A1 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Diaryl substituted alkanes
JP2010502615A (ja) 2006-09-01 2010-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）の阻害剤
DE102006058236A1 (de) 2006-12-11 2008-06-12 Merck Patent Gmbh Indolizinderivate
EP2114876A4 (en) * 2007-02-05 2010-12-22 Amira Pharmaceuticals Inc INVERSE INDOLES AS INHIBITORS OF THE 5-LIPOXYGENASE ACTIVATION PROTEIN (FLAP)
EP2148878A4 (en) 2007-04-20 2011-08-10 Merck Canada Inc NEW HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF STEAROYL-COENZYME-A-DELTA-9-DESATURASE
AU2008266960A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Diphenyl substituted alkanes
WO2009048547A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Merck & Co., Inc. Diphenyl substituted cycloalkanes
US8012992B2 (en) * 2008-06-30 2011-09-06 Allergan, Inc. Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
SG185414A1 (en) 2010-05-12 2012-12-28 Univ Vanderbilt Heterocyclic sulfone mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction

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