TW201011012A - Annelated N-heterocyclic sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

Description

201011012 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本^明係關於具噚二唑酮頭基之環節Ν·雜環性磺醯胺 類及其藥學上可接受之鹽類與顯現PPARS或ρρΑΚδ及 PPARa促動劑活性之生理功能性衍生物。 【先前技術】 具％醯胺基之PPAR5促動劑係描述於w〇 2003/ 097607、W02004/005253 及 WO 2004/092117，含有崎二唾❹ 酮特點之化合物則描述於WO 2005/097786，吡咬并吡^井衍 生物則描述於WO 2007/130468。 本發明旨在提供一些化合物，其能對脂質及/或碳水合 物之代謝產生治療上可應用之調節作用，因而適合防止及/ 或治療一些疾病，例如第2型糖尿病及動脈硬化及其各種 後遺症；本發明之另一目的係在於治療髓鞘脫失與其他中 樞及周邊神經系統之神經變性疾病。 業經發現一系列可調節PPAR受體活性之化合物，這Λ 些化合物乃特別適合活化PPAR3或PPARS及PPARa，但 無論如何，相關的活化作用可能視特定之化合物而改變。 【發明内容】 本發明化合物係以式I說明： R5

4 201011012 其中 Y 為 〇、8、80、802、（(：0<2)伸烷基-：^(1110)、(：(113)(尺4); R1 為 Η、鹵素、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7)環 烷基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C10)雜芳基、（C0-C4)伸烷 基-O-(C0-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，其 中烷基及伸烷基係未經取代或經F取代1至3次； R2 為 Η、（C1-C8)烷基、鹵素、（C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C8) φ 烷基’其中烷基及伸烷基係未經取代或經F取代1至 3次； R3 為 Η、（C1-C8)烧基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C10) 雜芳基、（C0-C4)伸烷基-N(R10)(R11)，其中烷基及伸 烷基係未經取代或經F取代1至3次； R4 為 Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7)環烧基、 (C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)伸烷基 _(C5-C10) 雜芳基、（C0-C4)伸烷基-N(R10)(R11)，其中烷基及伸 烷基係未經取代或經F取代1至3次； R3及R4與其鍵接之碳原子一起形成一（C3-C7)環燒基環， 其中一個碳原子可被一個選自0、S或N之雜原子置 換； R5 為 Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7)環烧基、 (C0-C4)伸烧基-(C6-C10)方基、(C0-C4)伸燒基 __(c5_ci〇) 雜芳基、（C0-C4)伸烷基-N(R10)(R11)，其中烷基及伸 烷基係未經取代或經F取代1至3次； 5 201011012 R6 為 Η、（C1-C8)烧基、（C0-C4)伸烧基-(C3-C7)環炫基、 (C0-C4)伸烷基 _(C6_C10)芳基、(c〇C4)伸烷基 _(c5_ci〇) 雜芳基、（C0-C4)伸烷基-N(Rl〇)(R11)，其中烷基及伸 烧基係未經取代或經F取代1至3次； R5及R6與其鍵接之碳原子一起形成-(C3-C7)環烧基環， 其中一個碳原子可被一個選自〇、s或N之雜原子置 換； …、 R7 為 Η、鹵素、（C1-C8)烧基、（C0-C4)伸烧基_〇_(c〇-C4) 伸烷基-Η，其中烷基及伸烷基係未經取代或經F取代® 1至3次； R8 為 Η、鹵素、（C1-C8)烧基、（C0-C4)伸烷基-〇_(c〇-C4) 伸烧基-Η，其中烧基及伸烧基係未經取代或經F取代 1至3次，藉此R8則僅鍵接至石炭； R9 為 Η、鹵素、（C1-C8)烧基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7)環 烧基、（C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基’其中烷基及伸烷基係未經取代或經f 取代1至3次； _ R10 為 Η、（C1-C8)烧基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C8)烧基’ 其中烷基及伸烷基係未經取代或經F取代1至3次； R11 為 Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C8)烧基， 其中烧基及伸烧基係未經取代或經F取代1至3次； XI、Χ2、Χ3、Χ4、Χ5分別獨立地為ν或CH ; 以其所有立體異構物型式及任何比例的混合物存在，及其 生理上可接受之鹽類與互變異構物。 201011012 本發明之另一具體範疇為式i化合物，其中 Y 為 〇、3、80、802、（(：0-€2)伸烷基-：^(111〇)、(：(113)(114); R1 為 H、鹵素、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7)環 院基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C10)雜芳基、（c〇_C4)伸烷 基-〇-(C0-C8)烷基，其中烷基及伸烷基係未經取代或經 F取代1至3次； R2為Η、（C1-C8)烷基、鹵素； ❹ R3 為 H、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-N(R10)(R11)，其 中烧基及伸烷基係未經取代或經F取代1至3次； R4 為 H、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-N(Rl〇)(Rll)，其 中烧基及伸烷基係未經取代或經F取代1至3次； R3及R4與其鍵接之碳原子一起形成一（C3-C7)環烷基環； R5 為 Η、（C1-C8)烷基； R6 為 h、（C1-C8)烷基； R5及R6與其鍵接之碳原子一起形成_(C3_C7)環烷基環； 〇 R7為H、鹵素、（C1-C8)烷基； R8為Η、鹵素、（C1-C8)埠基； R9為Η、鹵素、（C1_C8)燒基、（c〇_C4)伸烷基仰獨烧 基，其中烷基及伸烷基係未經取代或經F取代丨至3 次； R1〇 為 Η、（C1-C8)烷基； R11 為 Η、（C1-C8)烷基； Χ2、Χ3、Χ4、Χ5中—或二個為Ν，其他的為cH。 本發明之另一具體範轉為式〗化合物，其中 7 201011012 Y 為 Ο、S、C(R3)(R4)。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 R1 為 F、a、（C1-C4)烷基、（C0-C2)伸烷基-(C3-C6)環烷 基、（C0-C2)伸烷基-(C5-C6)雜芳基、（C0_C2)伸烷基

-0_(C1-C6)烷基’其中烷基及伸烷基係未經取代或經F 取代1至3次。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 R2 係位於R1之對位位置。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 R2 為 Η、（C1-C3)烷基、F、CU。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 R3 為 Η、（C1-C4)烷基、N(R10)(R11)。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 R4 為 Η、（C1-C4)烷基。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 R3及R4與其鍵接之碳原子一起形成一（C3-C6)環烷基環。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 R5 為 Η、（C1-C4)烷基。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 R6 為 Η、（C1-C4)烧基。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 R5及R6與其鍵接之碳原子一起形成一（C3-C6)環烷基環。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 R7 為 Η、F、cn、（C1-C4)烷基，宜為 Η。 201011012 R8 R9 RIO Ο Rll XI ' XI、 ❹ Y R1 R2 R3 R4 R5 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 為Η、F，宜為Η。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 為Η、a、（C1-C4)烷基、0-(Cl-C4)烷基，其中烷基係 未經取代或經F取代1至3次，宜為CF3。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 為Η。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 為Η。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 Χ2、Χ3中之一為Ν，其他的為CH，且Χ4、Χ5為CH ; 或者XI、Χ2、Χ3為CH，且Χ4、Χ5中之一為Ν，另 一為 CH。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 Χ2、Χ3、Χ4 為 CH，且 Χ5 為 Ν。 本發明之另一具體範疇為式I化合物，其中 為 0、S、SO、S02、CR3R4、CH2-NR10 ; 為 Η、F、a、（C1-C4)烷基、0-(Cl-C4)烷基、（C3)環 烷基、（C5)雜芳基，其中烷基係未經取代或經F取代1 至3次； 為 Η、C1 ; 為 Η、（C1-C4)烷基、ΝΗ2 ; 為 Η、（C1-C4)烷基； 為 Η、（C1-C4)烷基； 9 201011012 R6 為 Η、（C1-C4)烷基； R7 為 η ; R8 為 η ; R9 為 CF3 ; R10 為 Η ; XI、Χ4、Χ5分別獨立地為CH或Ν ; Χ2、Χ3 為 CH。 本發明之另一具體範疇為下列之化合物： 3-{4-[6-(4-三氟甲基-苯基）-3,4-二氫_2H_喳咁-1-基]-苯⑩ 基}-411-[1，2,4]4二嗤-5-_ 3-{2-氯-4·[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-喳咁-1-基]-苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮 3-{2-氯-4-[4,4-二曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)_3,4-二氫_2ί1_喳 啉-1-基]苯基}-411-[1,2,4]啐二唑-5-酮 M2-氯-4-[4,4-二甲基-6-(6-三氟曱基-吡咬_3_基)_3,4-二氫 -2H-4 σ林小基]_苯基卜4H-[l，2,4]nf二嗤-5-酮 3-P-氯-4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-2H-咹❿ 啉-1·基]-苯基}_4Η-[1，2,4]^ 二唑-5-酮 3-{4-[4-胺基-6-(4-三氟曱基-苯基）-3,4-二氫-2Η-喳咁-1- 基]-2-氯-笨基}-411-[1，2,4]噚二唑-5-酮 3-{2-氯-4-[6_(4-三氟甲基-苯基)-3,4·二氫-2Η-[1，8]萘啶-1- 基]-苯基}-411-[1，2,4]°号二11坐-5-嗣 3-{2-氯-4-[7·(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-σ比咬并[3,2-b][l，4] 啐畊-4-基]-苯基}-4Η-[1,2,4]呤二唑-5-酮 201011012 3-{2-氣-4-[7-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]噻畊-4-基]苯基}·4Η-[1，2,4]啐二唑-5-酮 3-{2,3-一乳-4-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]〇塞 畊-4-基]•苯基}_4Η-[1,2,4Η 二唑-5_ 酮 3-{2_氣-4-[1，1·二氧代·7-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-1Η-苯 并[1,4]噻畊-4-基]-苯基二唑-5-酮 3-{2-氯_4-[7-(4-三氟曱基-苯基)-2,3,4,5-四氫-苯并问[1,4] Q 二氮雜笨-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1,2,4]呤二唑-5-酮 3-{2-氯-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氳-2H-[1，5]萘啶-1-石黃酿基]-苯基}·4Η-[1,2,4]σ寻二唾-5-酮 3-{2-氯-4-[2,2-二曱基·7_(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-苯并 [1,4]呤畊冰磺醯基]-苯基卜4H-[l，2,4]af二唑-5-酮 3-{2-溴_4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-2H-喳 0林-1-績醯基]-苯基}-4Η-[1,2,4]σ号二β坐-5-酮 3-{2-環丙基-4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫 q -2H-喳啉-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮 3-{4_[3,3-二甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氳-2H-喳咁-1-磺醯基]-2-異丁基-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5·酮 3-{4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氳 磺醯基]-2-呋喃-3-基-苯基}-411-[1，2,4]畤二唑-5-酮 3-{2·氯·4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吡啶 并[2,3-b][l,4]噚畊-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1,2,4]^ 二唑-5-酮 3-{2-氯-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)_2,3_二氫-吡啶并[2,3-b][l,4] 哼畊-1-磺醯基]-笨基}-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮 201011012 3-{4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-2H-喳啉-1-磺醯基]-2-氟-苯基}-411-[1,2,4]噚二唑-5-酮 3-{4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氳-2H-喳咁-1-磺醯基]-2-曱基-苯基卜4H-[1，2,4]哼二唑-5-酮 3-{4-[3,3-二甲基-6-(4-二氣曱基-苯基)-3,4-二氮 磺醯基]-2-乙氧基-苯基}-4Η-[1,2,4]啐二唑-5-酮 3-{4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫-2H-喳咁-1-磺醯基]-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基}-4H-[ 1,2,4]哼二唑-5- · φ 酮。 本發明亦涵蓋此處所述本發明之較佳範圍的所有組 合。 如本文所使用者，烷基乙詞應以最廣義解釋為飽和之 烴類殘基，其可為線形，亦即直鏈或分支狀，若未另外定 義則烷基具有1至8個碳原子，“-(C1-C8)-烷基”之實例為 含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基，亦即曱 基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基，所有 這些殘基之正-異構物，異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異β 戊基、新戊基、2,2-二曱基丁基、2-曱基戊基、3-甲基戊基、 異己基、第二丁基、第三丁基或第三戊基，“-(C0-C8)-烷基’’ 乙詞為含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基， 其中“-C0-烷基”乙詞為一共價鍵，所有這些敘述亦適用於 伸烷基乙詞。 如本文所使用者，烯基乙詞應以最廣義解釋為具有1 至4個雙鍵之烴類殘基，其可為線形，亦即直鏈或分支狀， 12 201011012 若未另外定義則稀基具有2至8個碳廣子，‘‘-(C2-C8)-烯基” 之實例為含有2、3、4、5、6、7或8個破原子之烯基，例 如乙埽基、1-丙埽基、2_丙烯基(=婦兩基）、2_丁烯基、3_ 丁稀基2-甲基丁稀基、甲基丁婦基、5-己稀基或 1，3-戊二烯基，所有這些敘述亦適用於伸烯烴基乙詞。 如本文所使用者，炔基乙詞應以最廣義解釋為含有1 ^ 4個二鍵之烴類殘基，其可為線形，亦即直鏈或分支狀， ❹ 若未另外定義則炔基具有2至8個碳原子，“-(C2-C8)-炔基” 之實例為含有2、3、4、5、6、7或8個石炭原子之快基，亦 =乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基(=炔丙基）或丁炔基，所有 這些敘述亦適用於次燒基乙詞。 斤若烷基係另一殘基上之取代基時，例如於一烷氧基、 烷氧基羰基或芳基烷基中之取代基，所有這些敘述亦適用。 若未另外定義’烷基及伸烷基為未經取代或分別獨立 地經適合之基單、二或三取代，例如：F、a、Br、i、CF3、 ❹ N02、CN、COOH、CO-〇-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 C0-0-(Cl-C4)烧基、CO-〇-(CO-C4)伸烧基-(C3-C13)環烷 基、C〇-〇-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、CO-N((CO-C4)伸 烧基-H)-(C0_C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、CO-N((CO-C4)伸烷 基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環、（C0-C4)伸烷基_(C3-C6)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜 環、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、〇-(C〇-C6)-烷基、O_(C0-C4) 13 201011012 伸烧基-(C6_C10)芳基、〇-(c〇-C4)伸烷基-(C3-C12)環烷基、 0_(C〇-C4)伸炫基_(C3_C15)雜環、〇_c〇-〇-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、〇_co_〇_(cl_C4)烷基、〇_C〇 〇_(C〇 C4)伸 炫基-(C3-C13)環烷基、〇_c〇-〇-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環、S-(C1-C4)-烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 S-(C0-C4)伸烷基_(C6_C10)芳基、s_(c〇_C4)伸烷基_(C3_C15) 雜環、S0-(C1-C4)-烷基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烧 基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO-(CO-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、S02_(C1_C4)·烷基、s〇2_(C0_C4)伸烷基⑩ -(C3-C13)環烷基、s〇2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 SO2-(C0-C4)伸烷基_(C3-C15)雜環、SO2-N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烧基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)伸烧基 -H)-(C0-C4)伸烷基·Η、SO2-N((C0-C4)伸烷基_H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環基，其中芳環或雜環係未經取代或經 下列基單或二取代：F、Q、Br、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、0-(Cl-C6)-烷基、（C1-C6)-烷基、N((C0-C4)伸烷基❹ -H)-(C0-C4)伸烷基-H ; N((C0_C4)伸烷基_h)_(C0-C4)伸烷基-H、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C1-C6)環烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)·雜環、N((C0-C4)伸烷基 H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基_H)_CO-(CO-C4)伸 14 201011012 烷基-(C3-C13)-環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基_h)-CO-O-(C0-C4) 伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基-H)_CO-O-(C0-C4) 烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)伸烷基-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)_(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4) 伸烷基-(C3_C15)雜環，其中芳環或雜環係未經取代或經下 列基單或二取代：卩、(^、61：、011、€尸3、>102、0^、0(：173、 〇-(Cl-C6)-烧基、（CJ-C6)-烧基、N((C0-C4)伸烧基 -H)-(C0-C4)伸烷基-H、S02-CH3、COOH、COO-(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2。 若未另外界定，環烷基乙詞意指含有3至13個碳原子 之飽和烴環，其係單或雙環、縮合、橋接或螺環，（C3-C13)-環烧基為含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13環 碳原子之環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基或環十二 烷基’環烷基乙詞亦包括雙環基，其中上述任一環烷基環 係縮合至一苯環，例如氫茚及1，2,3,4-四氫萘。 若未另外定義，環烷基係未經取代或分別獨立地經適 合之基單、二或三取代’例如：F、a、Br、I、CF3、N02、 15 201011012 CN、COOH、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 C0_0-(C1-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、CO-N((CO-C4)伸 烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、CO-N((CO-C4)伸烷 基-H)-(C1-C6)伸烷基-H、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6) 環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12) 芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C3-C6)環烷基、 (C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 (C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、O-(C0-C6)-烷基、O-(C0-C4)❹ 伸烷基-(C0-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環、O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 0-C0-0-(Cl-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環 烷基、O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、0-C0-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、0-C0-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、O-CO- N((C0-C4)❹ 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、0-C0-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 S-(C1-C4)-烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 S-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環、SO-(Cl_C4)-烷基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO-(CO-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、S02-(C1-C4)-烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基 201011012 -(C3-C13)環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基 _(C6-C10)芳基、 SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、SO2-N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-H、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烧基-(C3-C15)雜環基’其中芳環或雜環係未經取代或經 下列基單或二取代：F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、0-(Cl-C6)·烷基、（C1-C6)-烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-H ; N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、N((C0_C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C1-C6)環烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)-雜環、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸 烷基-(C3-C13)-環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4) 伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4) 烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)伸烷基-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 17 201011012 基、N((C0-C4)伸燒基_H)-CO-N((CO-C4)伸烧基-H)-(C〇-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳環或雜環係未經取代或經下 列基單或二取代：F、a、Br、OH、CF3、N02、CN、OCT3、 0-(Cl-C6)-烷基、（C1_C6)_ 烷基、N((c〇_C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-η、S02-CH3、COOH、COCKCl.CQ- 烷基、SF5、CONH2。 “芳基”乙詞意指含有6至14個碳原子之單或雙環系芳 族烴環，（C6-C14)-芳基之實例為苯基、萘基，例如丨萘基 及2-萘基’聯苯基’例如2_聯苯基、3_聯苯基及4_聯苯基，❹ 恩基或苟基，聯苯基環、萘基環及特別是苯環為芳環之進 一步具體範疇。 雜環乙詞意指飽和（雜環烷基）、部分未飽和（雜環烯基） 或未，和（雜芳基)之烴環，其含有3至15個碳原子，呈單 或雙壤、縮合、橋接或螺環，其中3至ls個環碳原子中之 1至5個碳原子係被雜原子例如氮、氧或硫置換，再者該雜 料可經氧化，例如㈣、S = 〇、S 〇 2，雜環之例為咬基、 亂雜♦朵（1Η-轉并<絲）、⑽苯#咪縣、氮雜螺癸❹ 基、氮雜箪基"丫丁唆基、氮丙咬基、苯并σ米唾基、苯并 咬味基、二氮苯并吱°南基、苯并硫代吱喃基、苯并硫代苯 基、苯并十坐基、苯并―基、苯并三錄、苯并四唾基、 苯并異十坐基、苯并異嗔唾基、味唾基、4Ah+坐基、咔 咐基”克基“克烯基”曾縣、十氫增咐基、4,5_二氫号唑 咐基、一㈣基、二.井基、m茂烧基、丨，3_二今茂 婦基、3,3-二氧代[1，3斗寻喧σ井基、犯巧从工喧命基、： 201011012 氮糠[2,3-b]四氫吱喃基、吱喃基、吱咕基、哺唑啶基、p米唑 林基米坐基、1 Η P引嗤基、p引哚啡基、弓丨井基、p引哚基、 3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異哓基、異吲唑基、異吲哚咁 基、異吲哚基、異4唯基(笨并咪唾基）、異^塞嗤基、異噻唑 啶基、異噻唑啉基、異啐唑基、異嘮唑咁基、異畤唑啶基、 2-異呤唑啉基、氧代六氫吡畊基、嗎福啉基、萘啶基、八 氫異喳啉基、畤二唑基、1，2,3_噚二唑基、丨，2,4-呤二唑基、 ❹ I，2,5·呤二唑基、1，3,4-啐二唑基、丨，2•嘮_噻潘基(thiepanyl)、 1，2-啐噻蘭基(oxathiolanyl)、1,4-今西潘基(oxazepanyi)、1,4-啐西平基(oxazepinyl)、1,2-啐畊基、L3-噚畊基、丨，4_畤畊 基、哼唑啶基、噚唑啉基、呤唑基、噁西彈基(〇xetanyl)、 °惡坎基(oxocanyl)、°非唆基、啡咐基、吩畊基、啡嗔σ井基、 啡哼噻基、吩啐畊基、酞畊基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、 喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡畊基、吡唑啶基、吡唑咁基、 吡嗤基、塔α井基、吼咬并嘮唑基、吡咬并咪唾基、吡咬并 ❹ ϋ塞嗤基、氮苯基、吡咬基、嘧σ定基、吡洛咬基、吡洛咬醯 基、吡咯咁基、2Η-咕咯基、吡咯基、喳唑咐基、ρ奎咐基、 4Η-4咁畊基、喳喵咁基、哏啶基、四氫呋喃基、四氫異唛 啉基、四氫喳啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶 基、四氫硫代苯基、四σ井基、四崎唾基二口井 基、1，2,3-σ基·一α坐基、1，2,4-°塞一σ圭基、1,2,5-嗜二β坐基、、 1，3,4-α塞一α坐基、嗔复、基、1，2-η塞π井基、ι，3_^σ井基、丨’心喧^井 基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑啶基、噻唑咁基、噻吩基、 噻坦基(thietanyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并啐唑基、噻吩并 201011012 咪唑基、硫代嗎福咁基、苯硫酚基、硫代苯基、硫代吡喃 基、1，2,3-三畊基、1，2,4-三畊基、1，3,5-三畊基、1，2,3-三唑 基、1，2,4-三唾基、1，2,5-三唾基、1，3,4-三β坐基、及二苯并 σ底喃。 該等雜環係未經取代或經適合之基單、二或三取代， 例如：F、C卜 Br、I、CF3、Ν02、CN、COOH、CO-O-(C0_C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、C0-0-(Cl-C4)烷基、CO-O-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜 環、CO-N((CO-C4)伸烷基 _H)-(C1-C6)伸烷基-H、參 CO-N((CO_C4)伸烷基-H)-(C1-C6)環烷基、CO-N((CO-C4)伸 烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、CO-N((CO-C4)伸烷 基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)芳基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C6)環烷基、（C3-C6)環烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6) 炔基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、O-(C0-C6)·烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0_C4) 烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)❿ 伸烷基-〇-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、O-CO-O-(C0-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、0_C0-0-(Cl_C4)烷基、 O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、O-CO-O-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環、O-CO- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、O-CO- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-Η、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、O-CO- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷 20 201011012 基-(C3-C15)雜環、S-(C1-C4)-烷基、S-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、S0-(C1-C4)-烷基、 SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO-(CO-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、S〇-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 S02-(C1-C4)-烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -H、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環 烷基、SO2-N((C0-C4)伸烷基_H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環基’其中芳環或雜環係未經取代或經下列基單或二取 代：F、a、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(Cl-C6)- 烷基、（C1-C6)-烷基、n((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -H ； N((C0_C4)伸烧基_h)-(C0-C4)伸烧基-H、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烧基 _(C1_C6)環烧基、N((c〇_C4)伸烷基 H)-(C0-C4)伸烧基 _(C6_C12)_ 芳基、N((c〇_C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烧基 _(C3_C15)_ 雜環、N((c〇_c4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸貌基_(C6_C12)_芳基、N((c〇_C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)燒基、N((c〇_C4)伸烧基_H)_C〇_(C〇_C4)伸 烧基_(C3_C13)-環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4) 伸烧基-(C3-C15)雜環、N((c〇_C4)伸烷基 伸烧基_(C6_C12)-芳基、N((C0-C4)伸烧基-H)-CO-O-(C0-C4) 21 201011012 烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基_H)-CO-N((CO_C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)芳基、N((C0-C4)伸烷基 _H)-CO-N((CO-C4)伸烷基-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、N((C0-C4)伸烷基-H)_CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烧基-(C3-C15)雜環，其中芳環或雜環係未經取代或經下 列基單或二取代：F、C卜 Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、參 〇-(Cl_C6)-烷基、（C1-C6)-烷基、N((C0-C4)伸烷基 _H)-(C0-C4)伸烧基-H、S02-CH3、COOH、COO-(Cl-C6)- 烷基、SF5、CONH2。 鹵素為氟、氣、溴或碘 存在於式I化合物中之具光學活性碳原子可分別獨立 地具有R構型或S構型，式I化合物可以純對映異構物或 純非對映異構物型式或對映異構物及/或非對映異構物之混 合物型式(例如消旋物型式)存在’本發明係關於純對映異構編 物及對映異構物之混合物以及純非對映異構物及非對映異 構物之混合物，本發明包含兩種或兩種以上式j立體異構 物之混合物且其包含所有比例之立體㈣物於混合物中； ，式I化合物可以E異構物或z異構物（或順式異構物或反 式異構物)型式存在時，本發明係關於純 =二所有比例之E/z混合物，本發明亦包= 互變異構型式之式I化合物。 22 201011012 非對映異構物（包括E/z異構物）可藉例如色層分析法 分離成個別之異構物，消旋物可藉f知方法，例如對手性 相之色層分析法或離析法，例如藉由彻鮮活性酸或驗 獲得之非對映異構鹽的結晶作用，分離成兩種對映異構 物’立體化學-致之式〗化合物亦可藉採用立體化學一致 之起始物質或使用立體選擇性反應而獲得。 式I化合物可以其消旋物、消旋混合物、純對映異構 物、非對映異構物及非對映異構物之混合物以及其互變異 構型式存在’本發明涵蓋所有這些式I化合物之異構物及 互變異構物’即使在某些情況中並未具體地描述，這些型 式之異構物乃可藉已知方法獲得。 樂學上可接受之鹽類由於其於水中的溶解度大於其起 初或鹽基化合物的溶解度，因此特別適合醫藥用，這些鹽 類必須具有藥學上可接受之陰離子或陽離子，本發明化合 物之適合之藥學上可接受之酸加成鹽為無機酸（例如氫氯 酸、氫溴酸、磷酸、偏填酸、硝酸及硫酸)及有機酸(例如乙 酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、 甘醇酸、2-幾乙續酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、曱 石黃酸、琥珀酸、對-曱苯橫酸及酒石酸）的鹽類’適合之藥學 上可接受之鹼性鹽類為銨鹽、鹼金屬鹽類(例如鈉及鉀鹽）、 鹼土金屬鹽類(例如鎂及鈣鹽），及沱美它莫(trometamol)(2-氨基-2-羥曱基-i,3_丙二醇）、二乙醇胺、離胺酸或乙二胺之 鹽類。 與藥學上不可接受之陰離子形成之鹽類例如三氟乙酸 23 201011012 鹽同樣亦屬於本發明之架構内，其可作為製備或純化藥學 上可接受之鹽類的中間體，及/或用於非治療性(例如活體= 使用。 r) 本文中使用之“生理學功能性衍生物，，乙詞係指本發明 式I化合物之任何生理上可忍受衍生物，例如酯類，其於 施用至哺乳動物(例如人類）時能夠（直接或間接)形成式I化 合物或其活性代謝物。 ^ 生理學功能性衍生物亦包括本發明化合物之前劑，例 如於 H. Okada 等人之 Chem· Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 中❹ 描述者，此等前劑可於活體内代謝成本發明化合物，這虺 前劑本身可具或不具活性。 二 本發明化合物亦可以不同的多形態型式存在，例如無 定形及結晶之多形態型式，所有多形態型式之本發明化合 物亦屬於本發明之架構内且為本發明之進一步範疇。 在下文中所有提及“式I化合物，，者意指如上所述之式j 化合物及其鹽類、溶劑合物及如前所述之生理學功能性衍 生物。 ❹ 用途 本發明進一步關於利用式I化合物及其藥學組成物作 為PPAR配體的用途’本發明這些PPAR配體適合作為PPAR 活性之調節劑。 過氧化體增生劑-活化受體(PPAR)係轉錄因子，其可被配 體活化且屬於細胞核核内荷爾蒙受體，有三種ppAR同形異 構物(isoforms) ’ PPARa、ΡΡΑΙΙγ 及 PPAR5 (與 PPARp 相同）， 24 201011012 其係由不同的基因編碼（過氧化體增生劑—活化受體(ppAR): 結構、活化機制及多種功能：Motojima K” Cell Struct Funct.， 1993, 18(5)，267-77)。 於人體中’ ΡΡΑΪΙγ係以三種變體PPARYl、ΡΡΑΙΙγ2及 PPARY3存在，其係選擇性使用啟動子及差異性mRNA剪接 的結果，不同的PPAR有不同的組織分佈且調整不同的生 理學功能’這些PPAR在調節許多基因各方面扮演一關鍵 角色’那些基因的產物係直接或間接關鍵地涉入脂質與碳 水化合物的代謝作用，因此像PPARa受體在肝中脂肪酸分 解作用或脂蛋白質代謝作用之調節扮演一重要角色，至於 PPARy則關鍵地涉入例如調節脂肪細胞分化，再者，無論 如何，這些PPAR亦涉入許多其他生理過程的調節，包括 那些未與碳水化合物或脂質代謝作用直接關聯者，不同 PPAR的活性可被不同的脂肪酸、脂肪酸衍生物及合成性化 合物調節以改變程度；關於功能、生理效應及病理生理學 之相關觀點可參見：Berger, J.等人之Annu. Rev. Med.，2002, 53, 409-435; Wilson, T.等人之 J. Med. Chem.，2000, 43 (4)， 527-550; Kliewer，S.等人之 Recent Prog Horm Res” 2001， 56，239-63; Moller，D.E.及 Berger. J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8)，609-32。 在三種PPAR同形異構物中，ΡΡΑΙΙδ的生理學功能長 久以來一直是個謎，ΡΡΑΙΙδ首先被提議之藥學角色為調節 膽固醇體内平衡，經顯示有點選擇性之ΡΡΑΪΙδ配體 25 201011012 L-165041在糖尿病動物模式中會提昇企襞膽固醇(Berger J. 等人之 J· Biol. Chem· 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D. 等人之 FEBS Lett.，2000, 473(3)，333-336)，在肥胖、胰島素 抗阻之恆河猴體内’有效力之選擇性ΡΡΑΙΙδ配體GW501516 會提昇HDL-膽固醇、減低血漿LDL-膽固醇、三酸甘油脂 及胰島素濃度(Oliver，W.等人之 Proc. Natl. Acad. Sci.，2001, 98, 5306-5311)，雙重之 PPARS/PPARa 促動劑 YM-16638 在 恆河猴及長尾獼猴體内顯著地降低血漿脂質（Goto，S.等人 之Br. J. Pharm.，1996, 118, 174-179)並於健康的志願者兩週® 臨床試驗中有類似之表現(Shimokawa，T.等人之Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92)，較新近的公開文獻則強調ppaRS為 一重要標的供治療血脂異常、胰島素抗阻、第2型糖尿病、 動脈粥狀硬化及X症候群(Wang，Y-X.等人之Cell，2003， 113, 159-170; Luquet, S.等人之 FASEB J.，2003, 17, 209-226; Tanaka，T.等人之 PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. 等人之 BioChem. Biophys· Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel， U.等人之 Mol. Endocrin.，2003, 17, 2477-2493; Lee，C. H.等❿ 人之 Science, 2003, 302, 453-457)。 除了作為脂質-、葡萄糖及膽固醇-代謝作用之調節劑 外，ΡΡΑΙΙδ已知在胚胎發展、移殖及骨質形成中係扮演一 角色(Lim，Η.及 Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4)，137-42; Ding, N.Z.等人之 Mol Reprod Dev.，2003， 66(3)，218-24; Mano, H.等人之 J Biol Chem.，2000, 275(11)， 8126-32)。 26 201011012 許多公開文獻揭示PPAR5會引起角質細胞之增殖與分 化，此點顯示其於皮膚疾病與傷口癒合之角色(Di-P〇i等人 之 Steroid Biochem Mol Biol” 2003，85(2-5)，257-65; Tan, N.S.等人之 Am J Clin Dermatol.，2003, 4(8), 523-30; Wahli， W” Swiss Med Wkly” 2002, 132(7-8)，83-91)。 PPAR5似乎在CNS中明顯地表達；但無論如何，其於 該處的多數功能仍未被發現，然而有興趣的是，發現ΡΡΑΙΙδ 係於齧齒動物的寡樹突神經膠細胞（為CNS之主要脂質生產細 胞）中表達（J. Granneman 等人之 J· Neurosci. Res·, 1998, 51， 563-573);再者，亦發現PPAR3選擇性促動劑能明顯地增 加小鼠培養中樹突神經膠質細胞基因髓鞘質表達及髓鞘直徑 (I. Saluja 等人之 Glia，2001，33, 194-204)，因此 ΡΡΑΙΙδ 活化 劑可用於治療脫髓鞘疾病及髓鞘形成不良疾病，使用過氧化體 增生劑活化受體δ促動劑治療MS及其他脫髓鞘疾病可參見 例如 W02005/097098。 脫髓鞘狀況會出現髓鞘質-包覆許多神經纖維之脂質與蛋 白質的多重密集層-流失，這些層係由中樞神經系統(CNS)之寡樹 突神經膠細胞及周邊神經系統(PNS)之許旺氏(Schwann)細胞提 供’在具脫髓鞘狀況之患者中，脫髓鞘現象可能為不可逆的； 其通常伴隨或緊跟著神經軸退化且常常有細胞退化現象， 脫聽勒現象會因神經單位受損或髓鞘質本身受損的結果而發 生’該損害係由於異常的免疫反應、局部性傷害、局部絕血、代 謝失°周、母物或病毒感染(Prineas及McDonald ’脫髓勒疾病，於 Greenfleld之神經病理學第6增訂版中(Edward Arnold:紐約， 27 201011012 1997) 813_811，Beers and Berkow，eds.;默克診斷與治療手冊，第 Π 增訂版(Whitehouse Station，NJ.:默克研究實驗室，1999) 1299， 1437,1473-76, 1483)。 ’ 中樞神經脫髓鞘現象(CNS之脫髓鞘現象）係於數種狀 況下發生，經常是不確定之病原學，其係被認定為原發性 脫髓鞘疾病，其中多發性硬化症(MS)為最普遍者，其他原 發性脫髓鞘疾病包括腎上腺腦白質退化症(ALD)、腎上腺趙勒 神經病變、AIDS-空泡性脊髓病、HTLV_關聯之脊髓病、雷伯 氏遺傳性視神經病變、漸進性多病灶腦白質病(PML)、亞急性硬❹ 化性腦炎、基蘭-貝利氏症後群及熱帶痙攣性下身癱瘓；再者， 亦有脫聽勒現象發生於CNS之急性狀況，例如急性散播性腦 脊髓炎(ADEM)及急性病毒腦炎；再者，急性橫斷性脊髓炎為一 種由不明原因之急性脊髓橫斷影響一或多個鄰接胸節中灰及白 質之症候群，其亦可導致脫髓鞘現象，而且髓鞘質形成之神經 膠質細胞受損之疾病包括脊髓損傷、神經病變及神經損傷。 本發明係關於適合調節PPAR活性(特別是ppAR5及 PPARa之活性）之式I化合物，視調節的概況而定，式I化❹ 合物乃適合治療、控制及預防後面描述之徵兆，及許多其 他相關聯的藥學應用（可參見例如Berger，J.等人之Annu.

Rev. Med” 2002, 53, 409-435; Wilson，T.等人之 J. Med. Chem” 2000, 43(4)，527-550; Kliewer，S.等人之 Recent Prog Horm Res” 2001，56, 239_63; Fruchart，J.C.等人之 2001 年藥 學研究報告 44(5)，345-52; Kersten，S.等人之 Nature，2000, 405, 421-424; Torra，I.P.等人之 Curr Opin Lipidol, 2001，12， 28 201011012 245-254) 〇 此_的化合㈣別適合治療及/或預防： 1. -脂肪酸代謝失調及葡萄糖利用疾患， -其中胰島素阻抗涉入之疾串 2. 糖尿病，尤其是第2型糖=产_ 症，此方面特助關者Γ 關連的後遺 ••血糖過高症， Ο -胰島素阻抗之改善， -葡萄糖忍受性之改善， -騰臟β細胞之保護， -防止大血管及微血管之疾患 血脂異常及其後遺症，例& ,^ r ^ ^ Η 例如動脈粥狀硬化、冠心病、腦 g疾病專’尤其疋那些(但 多個為特徵者： 、）以卜幻口于甲^

-血漿内三酸甘油脂濃度過高 度過南’ -低HDL膽固醇濃度 -低ApoA脂蛋白濃度 -高LDL膽固醇濃度 _小的密集LDL膽固醇顆粒 -高ΑροΒ脂蛋白濃度 、餐後J&L滎内三酸甘油脂濃 例如 4·其他各種可能與代謝症候__ -肥，症(體重過重），包括中央肥胖 -栓塞、高凝血狀態及易&栓㈣(動脈及靜脈) 29 201011012 -高血壓 -心臟衰竭，例如（但不侷限於）下列之心肌梗塞、高血壓 性心臟病或心肌症 5. 炎症反應涉入之疾病或狀況： _動脈粥狀硬化，例如（但不侷限於）冠狀動脈硬化症，包 括心絞痛或心肌梗塞、中風 -血管再狹窄或再閉塞 -慢性炎症性腸道疾病’例如克隆氏症及潰癌性結腸炎 -氣喘病 g 紅:狼瘡(LE)或炎症性風濕病’例如類風濕性關節炎 -NASH (非酒精性脂肪肝 -其他炎症狀態 ’ 6. 細胞週期或細胞分化過程的疾病 -脂肪細胞瘤 -/ _脂瘤癌，例如脂肪肉瘤 於)胃腸道、肝臟 '膽 瘦道之癌瘤，糾瘤，肺臟、腎臟及尿道、生€ ΐΐΐΓ之骨髓增殖性疾病及淋巴癌 =樞及週邊神經系統之脫_及其他神經退化性疾病，包 _阿耳茲海默氏症疾病 -多發性硬化症 7. 201011012 -巴金森氏症疾病 -腎上腺腦白質退化症(ALD) -腎上腺髓鞘神經病變 -AID S -空泡性脊髓病 -HTLV-關聯之脊髓病 -雷伯氏遺傳性視神經病變 -漸進性多病灶腦白質病(PML) -亞急性硬化性腦炎 -基蘭-貝利氏症後群 -熱帶痙攣性下身癱瘓 -急性散播性腦脊髓炎(ADEM) -急性病毒腦炎 -急性橫斷性脊髓炎 -脊髓及腦部創傷 -恰克-馬利-杜斯氏症 8.皮膚疾病及/或傷口癒合過程的疾病： -紅斑鱗狀皮膚病，例如牛皮癖 -青春症 其他受到PPAR調節之皮膚疾病及皮膚學狀況 -濕療及神經性皮炎 曰光 -皮膚炎，例如脂漏性皮膚炎或光照性皮炎 -角膜炎及ϋ化症，例如脂雛肖化症、老年性角化症、 性角化症、光_誘發之角化症或毛囊角化症 一瘢痕瘤及瘢痕瘤預防 31 201011012 -濕疣，包括菜花或性器疣 -人類乳突病毒(HPV)感染，例如花柳乳突瘤、病毒性疣 例如傳染性軟疲、白斑病 -常見皮膚疾病，例如扁平苔癬 -皮膚癌，例如基底細胞癌、黑色素瘤或皮膚τ細胞淋巴癌 -局部化良性表皮腫瘤，例如角皮病、表皮痣 -凍瘡 -傷口癒:合 9.其他疾病 -高血壓 -騰臟炎 -X症候群 -多發性卵巢囊腫症候群(PCOS) -氣喘病 -骨關節炎

-紅斑性狼瘡(LE)或炎性風濕病，例如：類風濕性關節炎 -血管炎 -虛耗(惡病質） -痛風 -絕血/再灌流症候群 -急性呼吸窘迫症候群(ARDS) 配劑 式I化合物須達成所需生物學效應的用量乃視許多因 32 201011012 素而定，例如：選擇之特定化合物、用途、施用模 患之臨床狀況。日劑量通常是每天每公斤體重0 1病 1〇〇毫克(典型地是由0.01毫克至5〇毫克），例如〇丄^ 克/公斤/天，靜脈内劑量可為例如0.001毫克至10V* = 斤’其可適當地以灌注方式施用每公斤體重每分鐘宅“ 至100 ng，適合這些目的之灌注溶液可包含例如每亳升 ng至10毫克，典型地由i ng至1〇毫克；單—劑量人 例如」毫克至⑺克之活性成份，因此注射用奸可包= 如1毫克至100宅克，且可經口施用之單一劑量配劑，例如 膠囊或錠劑，可包含例如0 05至1000毫克，典型地 至600毫克。供治療上述狀況時，式J化合物可以化合物 本身被使用，但其宜與—可接受之載劑以醫藥組成物 使用，該載劑當然必須是與組成物之其他成份相容 ^ 〇 患的健康沒傷害，載劑可為固體或液體或兩者，且宜與^ 合物調配成單劑’例如調配成錠劑，其可含有〇 〇5%至％% 以重量計之活性成份，其他具藥學活性之物質，包括其他° 的式I化合物’亦可同樣存在；本發明醫藥組成物可藉已 知之藥學方法生產，其實質上係由混合各成份與藥學上可 接受之載劑及/或賦形劑之方式組成。 本發明之醫藥組成物為該等適合口服、經直腸、局部 用、經口（例如舌下）及腸胃外（例如皮下、肌肉内、皮膚^ 或靜脈内）施用，雖然最適合的施用模式在個別情 待處理狀況的性質與嚴重性以及於各情況中使用之式〗化 合物特性而定，經塗覆之配劑及經塗覆之緩釋型配劑亦屬 33 於本發明之架構，較佳者 ， 乙 酸 之對胃液具抗性的塗覆二二I與胃液抗性之配劑，適合 烯基醋酸酯酞酸酯、羥丙=纖維素醋酸酯酞酸酯、聚 與異丁烯酸甲§旨之陰離纖維麵_及異丁稀 適合口服施用之醫藥製劑=〜 膠囊、可吸吮的錠劑或錠劑U刀離單位的型式，例如 合物；呈粉末或顆粒狀，呈水系、或7別含有界定量之式I化 或為水包油型乳劑或油包水型导::水系之溶液或懸浮液; 些組成物可藉任何適合之藥學方】★别面已提及者，這 驟係將活性成份與載劑（可由—傷，其包括的一項步 和在一起，該等組成物通常係藉2均>種額外的成份組成）調 與液體及/或微細分離之固體载&而1及岣質混合活性成份 產物製成某些形狀，因此例如一生，然後若t要則將 物之粉末或顆粒而產s^適當可壓製或镇製化合 -起製成’壓製之錠劑可藉由；合的機外的成份 (例如粉末或顆粒)之化合物鍵劑化的；4動型式 -枯結劑、滑動劑、惰性稀釋劑及/或二=當可與 經惰性液體稀釋劑溼潤之化合物模製的方式生產。主八且 適合經口（舌下）施用之醫藥組成物包括可吸吮之錠 劑’其含有式I化合物及-調味劑，財是隸及阿拉伯 膠或黃蓍膠，以及鍵片’其含有化合物於惰性基質中，例 如明膠與甘油或蔗糠及阿拉伯膠。 適合腸胃外施用之醫藥組成物宜包含式I化合物之無 34 201011012 齊八與又樂者的血液等滲壓，這此製南! 靜脈内施用，雖麸亦可由π Β ^ —製月1且經 '、 皮下、肌肉内或皮膚内注射之方十 ，此等製财藉齡化合物與水 ： 且與血液等渗壓而^，mnn μ風之々液滅囷 0 1至W V舌=本發明之可注射組成物通常含有 0·1至5/。以重篁計之活性化合物。 , 、古此ϊί經直腸施用之w藥組成物宜呈單劑之栓劑型式， ❹ ❹ 可奶油)鋪生叙於物㈣例如可 適合局部用於皮膚上之醫藥組成物宜呈藥膏、乳·、 =膏J:喷灑劑：氣溶膠或油狀物，可採用之載:為 二曰平月曰、聚乙一醇、醇類及兩或多種這些物質的铍 合物，活性成份通常是以組成物之0 i至15%(宜05至 2%)以重量計之濃度存在。 經皮施用亦為可行的，適合經皮施用之醫藥組成物可 呈適合長時間與病患表皮緊密接觸之單一膏藥型式，此等 膏藥宜含有活性成份於水系溶液中，其若適當係經緩衝、 溶解及/或分散於膠粘劑中或分散於聚合物中，適合之活性 成份濃度為約1%至35%，宜約3%至15% ; —特別之可能 性為讓活性成份藉由例如在pharmaceuticai Research， 2(6):318 (1986)中描述之電傳導法或離子導入法釋出。 式I化合物的特點在於其對代謝性疾患具有利的效 應，它們可有利地影響脂質與糖份的代謝作用，特別地， 其可降低三酸甘油脂含量，且適合預防及治療第π型糖尿 病及動脈硬化及其各種後遺症。 35 201011012 與其他藥劑之組合物 本發明化合物可單獨施用或與一或多種其他藥學活性 物質合併施用，特別地，本發明化合物可與具有類似藥學 作用之活性成份合併施用，例如其可與對代謝障礙或其往 往相關聯的疾病具有有利效應之活性成份合併施用，此種 藥劑之例子為： 1. 降低血糖之藥劑，抗糖尿病劑， 2. 供治療血脂異常之活性成份， 3. 抗動脈粥樣硬化藥劑， 4. 抗肥胖劑， 5. 抗炎症活性成份 6. 供治療惡性腫瘤之活性成份 7. 抗栓塞之活性成份 8. 供治療高血壓之活性成份 9. 供治療心臟衰竭之活性成份 10. 供治療及/或預防由糖尿病引起或與糖尿病相關聯之 併發症之活性成份 11. 供治療神經退化性疾病之活性成份 12. 供治療中框神經系統疾病之活性成份 13. 供治療藥物、尼古丁及酒精上癮之活性成份 14. 止痛劑 它們可與本發明式I化合物合併，特別是供相乘性提 高活性，活性成份組合物之施用可分開施用活性成份至病 患，或以合併產物型式施用，其中數種活性成份係存在於 36 201011012 一醫藥配劑中。 其他適合合併產物之活性成份為：所有在Rote Liste 2005,第12章中提及之抗糖尿病劑；所有於R〇teListe2〇 7 第1章中提及之的減重劑/食慾抑制劑；所有於Rote Uste 2005，第58章中提及之降脂質劑。它們可與本發明式j化 合物合併，特別是供相乘性增進效應，該活性成份組合物 之施用可分開施用活性成份至病患，或以合併產物型式施 用’其中數種活性成份係存在於一醫藥配劑中；在下文提 及之活性成份大部分皆揭示於US AN之USP字典及國際藥 物名稱’ US藥劑百科，Rockville 2001。 抗糖尿病劑包括胰島素及胰島素衍生物，例如 Lantus®(參見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir®(騰 島素 detemir)或那些描述於 W02005005477 (Novo Nordisk)、快速作用型胰島素（參見US6,221，633)，可吸入 之膜島素，例如Exubera®，或口服之膜島素，例如 IN-105(Nobex)或 〇ral-lynTM(Generex Biotechnology)，GLP-1 衍生物及GLP-1促動劑例如艾珊那汰(exenatide)、利喇固汰 (liraglutide)或是那些已揭示於Novo Nordisk A/S之 WO98/08871 、W02005027978 、W02006037811 或 W02006037810，Zealand 之 W001/04156 或 Beaufour-Ipsen 之 WOOO/34331，普卵林汰（pramlintide)乙酸醋（Symlin; Amylin Pharmaceuticals)，BIM-51077，PC-DAC-艾山丁 (exendin)-4 (—種共價鍵結至重組人類白蛋白之艾山丁 -4類 似物），促動劑如那些描述於例如D. Chen等人之Proc. Natl. 37 201011012

Acad. Sci. USA 104 (2007) 943 者、那些描述於 WO2006124529者，及口服有效之降血糖活性成份。 抗糖尿病劑亦包括葡萄糖-依賴性胰島素刺激多肽(GIp) 受體之促動劑’例如W02006121860中所述者。 5亥等口服有效之降血糖活性成份宜包括 續酿服類， 雙胍類， 苯丙胺酸衍生物(Meglitinides)， D夸二唑啶二酮類， ⑩ 噻唑啶二酮類， 葡糖苦酶抑制劑， 肝糖磷酸化酶之抑制劑， 换高血糖激素括抗劑， 葡糖激酶活化劑， 果糖-1,6-雙填酸酶之抑制劑， 葡萄糖運送蛋白4(GLUT4)之調節劑， 麩醯胺-果糖_6_填酸鹽醯胺轉化酶(GFAT)之抑制劑， ❿ GLP-1促動劑， 鉀離子通道開放劑，例如：皮那西帝(pinacidil)、可羅馬開 (cromakalim)、二氮嗪(diazoxide)或那些描述於下列文獻者：R. D. Carr 等人之 Diabetes 52，2003，2513-2518、J. B. Hansen 等人之 Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615 ' T. M. Tagmose 等人之 J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 或 Μ. J· Coghlan 等人之 J. Med. Chem. 44, 2001，1627-1653 ’ 或那些揭露於 Novo Nordisk 38 201011012 A/S 之 WO 97/26265 及 WO 99/03861 者， 二肽醯肽酶IV (DPP-IV)之抑制劑， 騰島素致敏劑， 之肝酵素的抑 涉入刺激葡萄糖生成作用及/或肝醣分解作用 制劑， 葡萄糖攝取、葡萄糖傳輸及葡萄糖再吸收之調節劑， ΙΙβ-HSDl之抑制劑， Ο

蛋白質酪氨酸去磷酸酶IB (PTP1B)之抑制劑， 鈉-依賴之葡萄糖轉運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)之調節劑， 改憂月曰質代謝作用之化合物，例如抗高血脂活性成份及抗 血脂活性成份， 減少食物吸收之化合物， 增進生熱效應之化合物， PPAR及RXR調節劑，及 作用於β細胞之ATP-依賴之鉀管道上的活性成份。 於本發明之一具體範脅中，式I化合物係與一 HMGCoA 還原酶抑制劑合併施用，例如：辛伐他、;丁(simvastatin)、伏 伐他汀（fluVaStatin)、杷伐他汀（pravastatin) 、羅伐他>'丁 (lovastatm)、阿妥伐他彡丁（站〇觸如他）、塞里伐他汀 (cerivastatin)、、羅素伐他汀㈣謂他㈣或L_6596"。 於本發明之一具體範噚中，式（化合物係與一膽固醇 吸收作用抑制劑合併施用，例如：艾夕替麥(ezedmibe)、替 奎賽得(ti_ide)、帕馬奎賽得(plaque.) 、FM-VP4(麥 胚固醇/菜油脂醇維他命C磷酸鹽；FGrbes Medi-Tech， 39 201011012 W02005042692, W02005005453) ' MD-0727(Microbia Inc., W02005021497, W02005021495)，或與描述於下列專利申 請案之化合物合併施用：W02002066464, W02005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co.，Ltd·)，或 W02005044256 或 W02005062824 (Merck & Co.)或 W02005061450 及 W02005061452 (AstraZeneca AB)，及 W02006017257 (Phenomix)或 W02005033100 (Lipideon Biotechnology AG)，或 W02004097655、W02004000805、W02004000804、 W02004000803 ' W02005047248 ' WO2006116499 ' WO2006122216 ' WO2006137796、 WO2006137797 ' WO2006138163。 W02002050068 > W02006086562、 W02006121861 、 WO2006127893 、 WO2006137782、 WO2006137795 、 W02002050060 ' ® W02006102674、 WO2006122186 ' WO2006137794、 WO2006137793、 WO2006137792 ' 於本發明之一具體範轉中，式I化合物係與VytorinTM (艾夕替麥及辛伐他汀之一種固定組合物）合併施用。 〇 於本發明之一具體範脅中，式I化合物係與艾夕替麥 及阿妥伐他汀之一種固定組合物合併施用。 於本發明之一具體範_中，式I化合物係與艾夕替麥 及非諾貝特(fenofibrate)之一種固定組合物合併施用。 於本發明之一具體範_中，式I化合物係與非諾貝特 及羅素伐他汀之一種固定組合物合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與Synordia® 201011012 (非諾貝特及美特弗明（metformin)之一種固定組合物）合併 施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與 ISIS-301012 (—種能調節載脂蛋白b基因之反義募核苦酉楚） 合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與一 ρρΑΙΙγ 促動劑合併施用’例如：羅格列酮(rosiglitazone)、皮歐格 列酮（pioglitazone)、JTT-5(H、GI 262570、R-483、CS-011 (李 弗格列酮(rivoglitazone))。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與 CompetactTM (皮歐格列酮鹽酸鹽及美特弗明鹽酸鹽之—種 固定組合物）合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與 Tandemact (皮歐格列酮及格利美昆(glimepiride)之一種固 定組合物）合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與皮歐格列 酮鹽酸鹽及血管收縮素Η促動劑(例如TAK_536)之一種固 定組合物合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與一 PPARa 促動劑合併施用’例如：GW9578、GW-590735、K-111、 LY-674、KRP-101、DRF-10945、LY-518674 或該等描述於 W02001040207、W02002096894、W02005097076 中者。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與一 PPARa/Y 促動劑合併施用，例如：納菲葛沓（naveglitazar)、 201011012 LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、 AVE0847、CKD-501(羅貝格列酮(lobeglitazone)硫酸鹽）或如 WO 00/64888、WO 00/64876、WO 03/020269 中所述者，或 於 J.R Berger 等人之 TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005 中所述者。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與美它葛利 大(metaglidasen)或與MBX-2044或其他部分PPARy促動劑 /拮抗劑合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與纖維酸衍® 生物合併施用，例如：芬諾纖維酸(fenofibrate)、克羅纖維 酸(clofibrate)或苯惹纖維酸(benzafibrate) 〇 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與MTP抑制 劑合併施用，例如：茵卜利它（implitapide)、BMS-201038、 R-103757、AS-1552133 或那些描述於 W02005085226、 W02005121091、W02006010423 中者。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與CETP抑制 劑合併施用，例如：托夕妥辟(torcetrapib)或JTT-705或那® 些描述於 W02006002342 、 W02006010422 、 W02006012093、W02006073973、W02006072362、 W02006097169、W02007041494 中者。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與膽汁酸吸 收作用抑制劑（參見例如US 6,245,744、US 6,221，897或WO 00/61568)合併施用，例如：HMR1741或那些描述於DE 1〇 2005 033099.1 及 DE 10 2005 033100.9、W02007009655-56 42 201011012 中者。 於本發明之一具體範疇中，式i化合物係與聚合之膽 汁酸吸附劑合併施用，例如：膽酪胺(cholestyramine)或口西 非蘭(colesevelam)。 於本發明之一具體範鳴中’式I化合物係與LDL受體 誘導劑（參見US6,342,512)合併施用，例如：HMR1171、 HMR1586或那些描述於W02005097738中者。

於本發明之一具體範疇中，式〗化合物係與如同像 W02006072393中所述之入丑(：八丨表達促進子合併施用。 於本發明之另-具體範嘴中，y化合物係與鎖定 PCSK9(前驅蛋白轉化酶枯草菌素/可欣f 9類)基因之RNAi 治療劑合併施用。 於本發明之-具體範嘴中，式1化合物係與〇mac〇r⑧ (⑴々刪㈣)脂麟；高度濃縮之二十碳五稀酸及二十二碳 六烯酸之乙基酯）合併施用 於本發明之具體範臂中，式j化合物係與ACM抑 制劑合併施用，例如：阿伐夕麥(㈣㈣㈣或sMp_797。 …=明之一具體謝1化合物係與-抗氧化 f ：： 例如：QPCM4117、普羅布寇㈣bueoi)、投 扣非羅(t⑽pheroD、抗壞血酸、p_胡蘿g素或石西。 於本發明之一具體筋樣中 菔軏可中式I化合物係與維生素合 併鈿用，例如：維生素B6或維生素。 於本發明之一具體範疇中，式 脂解酶調節劑合併施用，例如 化合物係與脂蛋白質 艾伯利平（ibrolipim) 43 201011012 (NO-1886)。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與ATP檸檬 酸分解酶抑制劑合併施用，例如：SB-204990。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與角鯊烯合 成酶抑制劑合併施用，例如：BMS-188494、TAK-475或如 W02005077907、JP2007022943 中所述者。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與脂蛋白質 拮抗劑合併施用’例如：甘卡賓（gemcabene)(CI-1027)。 β 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與GPR109A 促動劑合併施用（HM74A受體促動劑；NAR促動劑(菸鹼酸 受體促動劑)例如：終驗酸或與MK-0524A結合之緩釋型於 驗酸或是那些描述於W02006045565、W02006045564、 W02006069242、W02006124490、W02006113150、 W02007017261 ' W02007017262 > W02008017265 > W02007015744、W02007027532 之化合物。 於本發明之一具體範疇中’式I化合物係與如同 W02006067531、W02006067532 中所述之 GPR116 促動劑❿ 合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與脂解酶抑 制劑合併施用，例如：歐立賜踏（orlistat)或塞替立賜踏 (cetilistat) (ATL-962)。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與騰島素合 併施用。 口 於本發明之一具體範疇中’式〗化合物係與續醯脉合 44 201011012 併施用’例如：氨續（tolbutamide)、革理班醯胺 (glibenclamide)、革理皮西得（glipizide)、革理卡西得 (gliclazide)或革理美立得(glimepiride) 〇 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與一可促進 騰島素分泌之物質合併施用，例如： (W02003097064)或是那些描述於 W02007026761 者。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與葡萄糖_依 賴型胰島素控制受體（GDIR)之促動劑合併施用，例如： APD-668。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與雙胍類合 併施用，例如：美特弗明（metformin)。 於本發明之另一具體範疇中，式I化合物係與苯丙胺酸 衍生物（meglitinide)合併施用，例如：瑞帕革奈得 (repaglinide)、内特革奈得（nategiinide)或米替革奈得 (mitiglinide)。 於本發明之另一具體範疇中，式I化合物係與米替革 奈得與膜島素增敏劑(glitazone)(例如皮歐格列_鹽酸鹽）之組 合物合併施用。 於本發明之另一具體範疇中，式I化合物係與米替革 奈得與α-葡糖苷酶抑制劑之組合物合併施用。 於本發明之一具體範中，式I化合物係與嗔吐咬二_ 類合併施用，例如：妥格列酮（tr0glitazone)、希格列酉同 (ciglitazone)、皮歐格列_、羅格列酮(rosigijtaz〇ne)或該等 描述於雷帝博士研究基金會之W0 97/41097中之化合物， 45 201011012 特別是5-[[4-(3,4-二氫-3-曱基-4-氧代-2-喳唑啉基甲氧基）_ 苯基]曱基]-2,4-σ塞嗤咬二酮。 於本發明之一具體範缚中，式I化合物係與α-葡糖苦 酶抑制劑合併施用，例如：米格列醇或阿卡波糖。 於本發明之一具體範中，式I化合物係與作用於β 細胞之ATP-依賴之卸管道上的活性成份合併施用，例如： 氨績(tolbutamide)、革理班酿胺(glibenclamide)、革理皮西 得（glipizide)、革理美立得（glimepiride)或瑞帕革奈得 (repaglinide) ° ® 於本發明之一具體範中，式I化合物係與一種以上 之前述化合物合併施用，例如：與續酿脲及美特弗明 (metformin)、磺醯脲及阿卡波糖、胰島素及妥格列酮 (troglitazone)、騰島素及羅伐他、;丁(lovastatin)等合併。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與肝糖磷酸 化酶抑制劑合併施用，例如：PSN-357或FR-258900或是 那些描述於 W02003084922、W02004007455 、 W02005073229-31 或 W02005067932 者。 ❹ 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與胰高血糖 激素受體拮抗劑合併施用，例如：A-770077、NNC-25-2504 或是那些描述於W02004100875或W02005065680者。 於本發明之一具體範轉中，式I化合物係與葡糖激酶 活化劑合併施用，例如：LY-2121260(WO2004063179)、 PSN-105、PSN-110、GKA-50 或是那些描述於 W02004072031、W02004072066、W02005080360、 46 201011012 W02005044801、W02006016194、W02006058923、 W02006112549、WO2006125972、W02007017549、 W02007017649、W02007007910、W02007007040-42、 W02007006760-61、W02007006814、W02007007886、 W02007028135、W02007031739、W02007041365、 W02007041366、W02007037534、W02007043638、 W02007053345、W02007051846、W02007051845、 W02007053765、W02007051847 者。 於本發明之一具體範_中，式I化合物係與葡萄糖生 成作用之抑制劑合併施用，例如：FR-225654。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與果糖_1，6-雙構酸酶（FBPase)之抑制劑合併施用，例如：CS-917 (MB-06322)或 MB-07803 或是那些描述於 W02006023515、W02006104030、W02007014619 者。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與葡萄糖運 送蛋白4(GLUT4)之調節劑合併施用，例如：KST-48 (D.-0. Lee 等人：Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12)，835 (2004)) 〇 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與例如 W02004101528中所述之麵醯胺-果糖-6-磷酸鹽醯胺轉化酶 (GFAT)之抑制劑合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與二肽醯肽 酶IV (DPP-IV)之抑制劑合併施用，例如：砩大葛廷 (vildagliptin)(LAF-237)、希它葛亭(sitagliptin) (MK-0431)、 希它葛争磷酸鹽、沙°夏葛亭細又&呂冲如)((丑]^8-477118)、 47 201011012 GSK-823093、PSN-93CM、SYR-322、SYR-619、ΤΑ-6666、 TS-021、GRC-8200、GW-825964X、KRP-104、DP-893、 ABT-341、ABT-279或其別種鹽類或是那些描述於下列專利 申請案中之化合物：W02003074500、W02003106456、 W02004037169 、 W02005012312、 W02006058064 > W02006015699 、 W02006099943 、 W02006071752、 W02006073167 ' W02006104356 、 W02004450658 W02005012308 W02006015691 W02006015700 W02006099941 W02006065826 W02006068163 W02006127530 > W02005058901 ' W02006039325 、W02006015701 、W02006018117 ' JP2006160733 > W02006078676 、W02006090915 、W02006111261 \

、 W02007015767、W02007024993、W02007029086。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與Janumet™ (希它葛亭（sitagliptin)及美特弗明（metformin)鹽酸鹽之一種 固定組合物）合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與ll-β-羥基❹ 類固醇去氫酶l(lip-HSDl)之抑制劑合併施用，例如： BVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739 或是那些描述於下 列專利申請案中者：W02001190090-94、WO200343999、 W02004112782 、W0200344000 、W0200344009 、 WO2004112779、W02004113310、W02004103980、 WO2004112784 ' W02003104208 > W02003065983 ' W02004106294、 W02003104207 、 W02004011410 、 48 201011012

W02004033427 W02004056744 W02004089367 W02004089896 W02006010546 W02006017542 W02006051662 W02006048331 W02006040329 W02006078006 WO2006134481 W02006136502 W02007003521 W02007047625 W02004041264 W02004058730 W02004089380、 W02005016877 W02006012227 W02006034804 W02006048750 W02006050908 W02006066109 W02006106423 WO2006134467 WO2006138695 W02007007688 ' W02004037251 ' W02004065351 W02004089470-71 ' W02005097759 、W02006012173 、W02006040329 ' W02006049952 ' W02006024627 ' W02006074244 ' WO2006132436 ' WO2006135795 、WO2006133926 ' US2007066584 W02007051811 > W02007051810

於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與蛋白質酪 氨酸去填酸酶IB (PTP1B)之抑制劑合併施用，例如那些描 述於下列專利申請案中者：W0200119830-31、 W0200117516、W02004506446、W02005012295、 W02005116003、W02006007959、DE 10 2004 060542.4、 W02007009911、W02007028145、W02007081755。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與鈉-依賴之 葡萄糖轉運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)之調節劑合併施

用，例如：KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226及瑟葛伏辛（sergliflozin)或是那些描述於下列專利申 49 201011012 請案中者：W02004007517、W0200452903、W0200452902、 PCT/EP2005/005959、W02005085237、JP2004359630、 W02005121161、W02006018150、W02006035796、 W02006062224、W02006058597、W02006073197、 W02006080577、W02006087998、W02006108842、 W02007000445、W02007014895、W02007080170 或由 A. L. Handlon 描述於 Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540 中者。 o 於本發明之一具體範疇中，式i化合物係與例如 W02007013689、W02007033002 中描述之 GPR40 之調節 劑合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式〗化合物係與例如 W02004041274中描述之GPR119b之調節劑合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與例如 W02005061489 (PSN-632408)、W02004065380、WO 2007003960-62 及 W02007003964 中描述之 GPR119 之調節 劑合併施用。 Θ 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與GPR120 之調節劑合併施用。 · 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與例如 W02005073199、W02006074957、W02006087309、 W02006111321、W02007042178中描述之荷爾蒙-敏感性脂 解酶(HSL)及/或礙脂酶之抑制劑合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與例如 50 201011012 W0199946262 、WO200372197 、W02003072197 、 W02005044814、WO2005108370、JP2006131559、 W02007011809、WO2007011811、W02007013691 中描述 之乙醢基-CoA叛化酶(ACC)之抑制劑合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與黃嘌呤氧化 還原酶(XOR)之調節劑合併施用。 於本發明之一具體範疇中’式I化合物係與例如 W02004074288中描述之礙酸稀醇丙酮酸缓激酶(pEpCK)之 抑制劑合併施用。 於本發明之一具體範嘴中’式I化合物係與例如 US2005222220、W02005085230、W02005111018、 W02003078403 ' W02004022544 > W02003106410 ' W02005058908、US2005038023、W02005009997、 US2005026984、W02005000836、W02004106343、 EP1460075 、 W02004014910 、 W02003076442 、 W02005087727或W02004046117中描述之肝糖生合成酶激 酶3β (GSK-3P)之抑制劑合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與例如 W02006072354中描述之jk清/醣皮質素誘導激酶(SGK)之抑 制劑合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與例如 W02007035355中描述之RUP3受體之促動劑合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式I化合物係與蛋白質激 C β (PKC β)之抑制劑合併施用’例如：魯伯斯塔 51 201011012 (ruboxistaurin)。 於本發明之-具體齡中，式；(化合物係與編馬 調毛細金管擴張癥突變(ATM)蛋白質激酶基因之活化劑合併施 用’例如：氣奎寧（chloroquine)。 於本發明之—具體範射，式I化合物係與内皮素A 受體拮抗劑合併施用，例如：阿弗僧坦(Spp_3〇1)。 於本發明之一具體範.中，式I化合物係與例如 W〇20_006H)、W02001030774、w〇2〇〇初或 W02005097U9中敘述之“激酶，，之抑制劑(ικκ抑制劑）❹ 合併施用。 於本發明之一具體範疇中，式Ϊ化合物係與例如 W02005090336、W02006071609、W〇2006135826 中敘述 之糖皮質素受體(GR)之調節劑合併施用。 於本發明之另一具體範疇中，式I化合物係與下列物 質合併施用： CART調節劑（參見“古柯驗-安非他命_調節之轉錄影響鼠體 内能罝代谢作用、焦慮及胃排空’’Askawa, A.等人：Hormone® and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558)； NPY拮抗劑’例如萘-1-續酸{4-[(4_胺基喳唑唯_2_基胺基） 甲基]環己基甲基}醯胺鹽酸鹽（CGP 71683A); NPY_5受體拮抗劑，例如L-152804,或是如W02006001318 中所述者； NPY-4受體拮抗劑，如W02007038942中所述者； NPY-2受體拮抗劑’如W02007038943中所述者； 52 201011012 胜肽ΥΥ 3-36 (ΡΥΥ3-36)或類似化合物，例如CJC-1682 (ΡΥΥ3·3 6經由CysM與人類血清白蛋白結合)、cJC_ i My在 活體内與血清白蛋白結合之PYY3-36之衍生物）或是如 W02005080424、W02006095166 中所述者； 胜肽歐貝它汀(obestatin)之衍生物如WO2006096847中所述 者； Ο CB1R(卡内賓諾(cannabinoid)受體1)拮抗劑（例如理蒙那班 (rimonabant)、SR147778、SLV_319、AVE-1625、MK-0364 或其鹽類或是那些例如下列專利申請案中所述之化合物： EP 0656354 ' WO00/15609 ' WO2001/64632-64634 '

WO02/076949、W02005080345、 W02005080343 ' W02005075450 > W02003026647-48 、 W0200170700、 W02003040107 US6,509,367 、 W02003087037 W02003084930 W02004013120 W02004058249 W02004069838 US20040214856 W02004096794 US20040266845 W02004000817 W02003007887 WO200132663 W02004048317 W02003084943 W02004029204 W02004058255 US20040214837 W02004096209 W02005000809 W02004110453 W02005000820 W02005080328 ' W02005080357 ' W0200302776 ' W02003027069 ' W02003086288 、 W02004058145 ' W02004058744 ' W02004035566、 W02004058727、 US20040214855 ' W02004096763 > W02004099157 、 W02004108728 ' US20050009870 ' 53 201011012 W0200500974、W02004111033-34、W0200411038-39、 W02005016286、W02005007111、W02005007628、 US20050054679 > W02005027837 > W02005028456 > W02005063761-62 W02006047516、 W02006067443 、 W02006100208 、 W02006113704 > W02007017126、 W02007020502、 W02007031720、 W02007038045、 W02007046548 > > W02005061509 W02006060461 W02006087480 W02006106054 W02007009705 ' W02007018459， W02007026215 W02007031721 W02007039740、 W02007047737 W02005077897 W02006067428 W02006087476 W02006111849 W02007017124 W02007016460 W02007028849 W02007036945 US20070015810 W02007084319 W02007084450)； 卡内賓諾受體1/卡内賓諾受體2 (CB1/CB2)調節之化合物 如 W02007001939、W02007044215、W02007047737 中所 述者； MC4促動劑(例如1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-羧酸[2-(3a-苄 基-2-曱基-3-氧代-2,3,3a，4,6,7-六氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）-1-(4-氯苯基）-2-氧代乙基]醯胺；（WO 01/91752))或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、 CHIR-785、PT-141或是那些例如下列專利申請案中所述之 化合物：W02005060985、W02005009950、W02004087159、 W02004078717 ' W02004078716 > W02004024720 ' 54 201011012 EP1460069 、 W02005047253 、 W02005051391、W02004002793、 US20050124652 、 US20050222014 ' US20050124636 、 W02004005324、 W02005040109 ' W0200501921 、 US20050176728 、 US20050130988 、 W02004037797、 W02005030797 ' W0200509184 > US20050164914 、 US20040167201 > W02005042516 ' US20040224901 、 W02005000339 、 W02005047251 、

❾ WO2005118573 、 EP1538159 、 W02004072076 、 W02004072077 ' W02006021655-57 ' W02007009894 ' W02007015162、W02007041061、W02007041052 ; 食慾激素(orexin)受體拮抗劑（例如1 -(2-曱基苯并啐唑-6-基）-3-[1,5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽（SB-334867-A)或是那些如 W0200196302 、WO200185693 、W02004085403 、 W02005075458 或 W02006067224 中所述者）；

組織胺H3受體促動劑（例如3-環己基_1-(4,4-二曱基 -1,4,6,7·四氫咪口坐并[4>c]口比唆_5-基）丙-1-酮草酸鹽（WO 00/63208)或是那些如 W0200064884、W02005082893、 W02006107661、W02007003804、W02007016496、 W02007020213 中所述者）； 組織胺H1/組織胺H3調節劑，例如β組織胺酸(histine)及 其鹽類； CRF拮抗劑(例如[2-曱基·9-(2,4,6·三曱基笨基)-9Η-1，3,9-三 氮雜苐-4-基]二丙胺（w〇 00/66585)); CRF BP拮抗劑（例如尿皮質素⑽沉沉如)）； 55 201011012 尿皮質素促動劑； β-3腎上腺素受體之促動劑，例如丨·…氯-3-曱磺醯甲基苯 基)-2-[2-(2,3-二曱基-1Η-吲哚-6-基氧基）乙胺基]乙醇鹽酸 鹽（WO 01/83451);或索拉貝拱（Solabegron) (GW-427353) 或 N-75984 (KRP-204)或是那些於 JP2006111553、 W02002038543、W02007048840-843 中描述者； MSH (黑色素細胞-刺激之荷爾蒙)促動劑； MCH(褪黑激素凝集荷爾蒙）受體拮抗劑（例如NBI-845、 A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、 GW-803430或是那些於下列專利申請案中描述之化合物： W02006010446 、W02006038680 、 ' W02006044174 ' JP2006176443、 W02005085200、 W02004012648 ' W02005070898 > W02004092181 、 W02002089729、 FR2868780 、 W02006044293 W02006018280 > W02006130075 、 W02007029847、 W02007042660 > US2007093508 > JP2007091649)； W02005019240 ' W02003015769 ' W02005070925 、 W02003033476 > W02002002744、 W02006018279、 W02007018248 、 W02007024004 ' W02007042668、 US2007093509 、 W02004011438 、 W02004072025 ' W02004039780 、 W02002006245 、 W02003004027 ' W02006118320、 W02007012661 、 W02007039462、 W02007042669 > W02007048802 ' (：(：1^人促動劑(例如{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-(2-環 201011012 己基乙基）噻唑-2-基胺甲醯基]-5,7-二曱基吲哚-l-基}乙酸 三氟乙酸鹽（WO 99/15525)、SR-146131 (WO 0244150)或 SSR-125180或是那些如W02005116034中所述者）； 血/月素再回收抑制劑（例如黛紛富胺(dexfenfluramine)); 混合之血清素/多巴胺再回收抑制劑（例如布普羅平 (bupropion))或是布普羅平與那垂松(naltrex〇ne)之固定組合 物； ❹ 混合之產生血清素及產生正腎上腺素的化合物（例如WO 00/71549)； 5-HT受體促動劑，例如ι_(3_乙基苯并呋喃_7•基)六氫吡畊 草酸鹽（WO 01/09111); 混合之多巴胺/正腎上腺素/乙醯膽鹼再回收抑制劑（例如梯 索分辛(tesofensine); 5-HT2C受體促動劑（例如羅卡絲林（i〇rcaserin)鹽酸鹽 (APD-356)、BVT-933 或是那些描述於 W0200077010、 q W020077001-02 > W02005019180 ' W02003064423 ' W0200242304 ' W02005035533 ' W02005082859 ' W02006077025、W02006103511 者）； 5-HT6受體拮抗劑，例如E-6837或BVT-74316或是那些描 述於例如 W02005058858、W02007054257 者； 蛙皮素受體促動劑(BRS-3促動劑）； 嘎喇寧(galanin)受體拮抗劑； 生長荷爾蒙(例如人類生長荷爾蒙或AOD-9604); 生長荷爾蒙-釋放之化合物（第三丁基6-节氧基-1-(2-二異丙 57 201011012 胺基乙基胺基曱醯基)-3,4-二氫-1H-異喳諾咁-2-羧酸酯（WO 01/85695))； 生長荷爾蒙分泌促進劑受體拮抗劑（腦腸肽激素拮抗劑）例如 A-778193或是那些於W02005030734中描述者； TRH促動劑（參見例如EP 0 462 884); 解偶聯蛋白2或3調節劑； 痩體素促動劑（參見例如Lee，Daniel W·; Leinimg，Matthew C.; Rozhavskaya-Arena，Marina; Grasso，Patricia.作為有效 治療肥胖症之痩體素促動劑，Drugs of the Future (2001)， 26(9), 873-881)； DA促動劑（演隱亭(bromocriptine)或多卜利辛(Doprexin)); 脂解酶/澱粉酶抑制劑(例如WO 00/40569); 二醯基甘油0-醢基轉移酶（DGATs)之抑制劑，例如 BAY-74-4113或是如下列專利申請案中所述者： US2004/0224997、W02004094618 、W020058491 、 W02005044250、W02005072740、JP2005206492、 W02005013907、W02006004200、W02006019020、® W02006064189 > W02006082952 > W02006120125 ' W02006113919、WO2006134317、W02007016538 ; 脂肪酸合成酶（FAS)之抑制劑，例如C75或是那些於 W02004005277 中描述者； 硬脂醯-CoA δ9去飽和酶（SCD1)之抑制劑例如於 W02007009236、W02007044085、W02007046867、 W02007046868、W020070501124 中所述者； 58 201011012 胃泌酸調節素(oxyntomodulin); 油酿基-雕素酮 或甲狀腺荷爾蒙受體促動劑或部分促動劑例如KB-2115或 是那些於 WO20058279、WO200172692、WO200194293、 W02003084915、W02004018421、W02005092316、 W02007003419、W02007009913、W02007039125 中描述 者。 ❹ 於一具體範疇中，進一步包含之活性成份為伐雷尼克 (varenicline)酒石酸鹽，α4-β2菸驗乙醯膽驗受體之一種部 分促動劑。 於一具體範疇中，進一步包含之活性成份為妥德奎明 (trodusquemine) ° 於一具體範疇中，進一步包含之活性成份為SIRT1酵 素之調節劑。 於一具體範#中，進一步包含之活性成份為痩體素； 參見例如“痩體素之治療用途展望”，Salvador Javier Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)，2(10)，1615-1622。 於一具體範疇中’進一步包含之活性成份為右旋安非 他命或安非他命。 於一具體範_中，進一步包含之活性成份為氟苯丙胺 (fenfluramine)或右旋氟苯丙胺。 於一具體範疇中’進一步包含之活性成份為西布曲明 (sibutramine)。 59 201011012 於一具體範疇中，進一步包含之活性成份為麥日吲哚 (mazindole)或芬特明(phentermine)。 於本發明之一具體範缚中，式I化合物係與增體劑合 併施用，宜為不溶性增體劑（參見例如Carob/Caromax® (Zunft H J等人，供治療高膽固醇症之角豆樹漿製劑， ADVANCES IN THERAPY (2001，9-10 月），18(5)，230-6)， Caromax 是一種來自 Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/ Main之含角豆樹之產品’與Caromax®之組合物可呈一製❹ 劑型式或分開施用式I化合物及Caromax®，此處Caromax® 亦可以食品型式（例如供培產品或什錦(muesli)棒)施用。 當知本發明化合物與一或多種前述化合物及可選地一 或多種其他藥學活性物質之各種適當組合皆屬於本發明之 保護範圍内。

Gi262570 CS-011 弗格列玥 201011012

61 201011012

FR-225654

62 201011012

63 201011012

OH

KCP-265 64 201011012

SYR-322 PSN-632408 Ni

OH

伐雷尼克酒石酸鹽

妥德奎明 65 201011012

H,cxCHa NH,2^h Thr—Pih&^Thr Ο l6U 一"TyrSer 一Ser 一Vfti—Asp一Set* <5Jw* —0— Gin —Aim " —Al-ft-L y«" ™G fU t ys* ""V® i __"""Le u ~^T rp 一 Hie HN> Λ ζ Ar§-WH2 H，c ch3 BIM-51077

TAK-536 66 201011012

BVT-74316 ABT-341 201011012

瑟葛伏辛

ci

AVE 1625

68 201011012

CKD-501 (羅貝格列酮硫酸鹽） 【實施方式】 化合物之活性測試如下： 以細胞PPARa試驗測定ppAR促動劑之EC50值 原理 結合至人類P PAR a並以促動劑方式活化它的物質其效 Q 力係利用一穩定轉染之HEK細胞株(HEK=人類胚胎腎臟細 胞）分析，該細胞株在此處稱為PPARa報導細胞株，其含有 兩個基因片段，螢光酶報導片段(pdeltaM-GAL4- Luc-Zeo) 及PPARa融合蛋白（GR-GAL4-人類PPARa-LBD)，後者視 PPARa配體而定乃媒介螢光酶報導片段之表達，該等經穩 定且構成性地表達之融合蛋白GR-GAL4-人類PPARa- LBD 係於PPARa報導細胞株之細胞核中經由GAL4蛋白質部分 結合至螢光酶報導片段（業經穩定地整合至細胞株之基因 體中）之GAL4 DNA結合區5’-上游，若試驗中係採用脂肪 69 201011012 酸·耗盡之胎牛血清(cs_FCS)，則在ppARa配體不存在下僅 微弱表達螢光酶報導基因，PPARa配體結合且活化PPARa 融合蛋白’從而刺激螢光酶報導基因之表達，所形成之螢 光酶可藉化學發光經由適當之基質予以偵測。 架構PPARa報導細胞株 PPARa報導細胞株係以兩階段製備，首先，架構螢光 酶報導片段並予穩定地轉染至HEK細胞，為達此目的，酵 母轉錄因子GAL-4(取得編號AF264724)之五個結合位置係 於68 bp長之最小MMTV啟動子(取得編號V01175)之5，-上游選殖，該最小MMTV啟動子部分含有CCAAT盒及 TATA片段以便促使RNA聚合酶II有效轉譯。GAL4-MMTV 架構之選殖與定序係以類似Sambrook J.等人之描述 (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)進行’然後令完整之北美螢火蟲(Photinus pyralis)基因 (取得編號M15077)於GAL4-MMTV片段之3，-下游選殖， 在定序後，由五個GAL4結合位置、MMTV啟動子及螢光 酶基因組成之螢光酶報導片段再選殖至一賦予日歐辛® (zeocin)抗性之質體中，以獲得質體p(jeltaM-GAL4-Luc-Zeo ’ 根據 Ausubel，F.M.等人之敘述（Current protocols in molecular biology, V〇l. 1-3, John Wiley & Sons，Inc., 1995) 將此載體轉染至HEK細胞中，接著使用含日歐辛之培養基 (0.5毫克/毫升)選擇適合之安定的細胞克隆(顯示螢光酶基 因之極低基礎表達者）。 於第二步驟中，將PPARa融合蛋白（GR-GAL4-人類 201011012 PPARoc-LBD)引入前述安定的細胞克隆中，為達此目的，先 將供編碼糖皮質類固醇受體之N-端76個胺基酸(取得編號 P04150)之cDNA連接至供編碼酵母轉錄因子GAL-4之胺基 酸1-147(取得編號P04386)之cDNA，人類PPARa受體之配 體-結合區域之cDNA(胺基酸S167-Y468;取得編號S74349) 乃選殖至此GR-GAL4架構之3’-端，以此方式製備之融合 架構(GR-GAL4-人類PPARa- LBD)再選殖至質體pcDNA3 ❹ （Invitrogen)以促使其中藉巨細胞病毒啟動子之架構性表 達，此質體經限制内切酶予以線性化，並穩定地轉染至前 述之含有螢光酶報導片段之細胞克隆中，生成之含有螢光 酶報導片段且架構性表達PPARa融合蛋白（GR-GAL4-人類 PPARa- LBD)之PPARa報導細胞株係藉日歐辛(0.5毫克/毫 升)及G418(0.5毫克/毫升)選擇而分離出。 試驗程序 PPARa促動劑之活性係以下面描述之3-天試驗予以測定： 八 第1天 Ο 將PPARa報導細胞株培養至80%匯集於DMEM (#41965-039，Invitrogen) ’其係與下列添加物混合：10% cs_FCS (胎牛血清；#SH-30068.03，Hyclone)、0.5 毫克/毫 升曰歐辛（#R250-01，Invitrogen)、0.5 毫克/ 毫升 G418 (#10131-027，Invitrogen)、1% 青黴素-鏈黴素溶液 (#15140-122，Invitrogen)及 2 mM L-麵酿胺(#25030-024， Invitrogen);此項培養係於標準之細胞培養瓶（#353112， BectonDickinson)内於一細胞培養箱中在37°C且5% C02存 71 201011012 在下進行；該等80%-匯集之細胞經15毫升PBS (#14190-094，Invitrogen)洗蘇一次，以3毫升胰蛋白酶溶液 (#25300-054，Invitrogen)在 37°C 下處理 2 分鐘，溶取於 5 毫升之DMEM中，以一細胞計數器記錄及計數。經稀釋至 500,000個細胞/毫升後，將35,000個細胞接種至具備透明 塑膠基座之96井微孔盤(#3610，Corning Costar)之各井内， 令此等盤於一細胞培養箱中在37°C且5% C02存在下培育 24小時。

將待測之PPARa促動劑溶於濃度為1〇 mM之DMS0 中’將此儲備溶液稀釋於業與下列物質混合之DMEM (#41965-039，Invitrogen)中：5% cs-FCS (#SH-30068.03， Hyclone)、2 mM L-麩醯胺(#25030-024，Invitrogen)及前述 之抗生素（日歐辛、G418、青黴素及鏈黴素）^受測物質係 以11種在1〇 μΜ至1〇〇 pM範圍内之不同濃度測試，較有 效力之化合物則在1 1〇pM範圍内或1〇〇nM與丨 之間的濃度測試。 〇 將第1天接種PPARa報導細胞株的培養基藉吸引法完 全移出，並立刻將培養基中稀釋之受測物質加至細胞上， 該物質之稀釋與添加係藉機器人(Beckman FX)進行，以培 養基稀釋之受測物質在96井微孔盤之各井内終體積為1(Γ〇 微升，於此試驗中之DMS〇濃度係低於〇 l% ν/ν以避 劑之胞毒性效應。 各盤内係填充標準之PPARa促_，其同樣以u種 72 201011012 不同濃度_ ’以便_此試驗在各健㈣ ^盤係於-培養箱中在37t且5% c〇2存在下 = 時0 第3天 將經受測物質處理之似Ra報導細胞株由培育箱中移 出’並將培養基吸引掉，藉滴加％微升吨試劑（來 自Pr〇mega)至96井微孔盤之各井内將細胞溶解，在黑暗中 ❹室溫下培育10分鐘後，令微孔盤於冷光儀(來自Wallac之 Trilux)中測量，微孔盤各井的量測時間為丨秒。 評量 將獲自冷光儀之原始資料轉換為微軟Excd檔案，劑量 _效應標繪圖及PPAR促動劑之EC5〇值係利用廠商(IDBS) 所載明之XL.Fit程式計算。 貫施例1至24化合物於此項試驗中之ppARa EC5〇值 係在0.2 μΜ至10 μΜ之範圍内，本發明式〗化合物可活化 q PPARa 受體。 以細胞PPAR5試驗測定PPAR促動劑之EC50值 原理 結合至人類PPAR5並以促動劑方式活化它的物質其效 力係利用一穩定轉染之HEK細胞株(HEK=人類胚胎腎臟細 胞）分析’該細胞株在此處稱為PPARS報導細胞株；類似 PPARoi之5式驗，PPAR5報導細胞株亦含有兩個基因片段， 螢光酶報導片段(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)及PPARS融合蛋 白（GR-GAL4-人類PPAR5- LBD)，後者視PPAR5配體而定 73 201011012 乃媒介螢光酶報導片段之表達，該等經穩定且構成性地表 達之融合蛋白GR-GAL4-人類PPARS-LBD係於ΡΡΑΙΙδ報導 細胞株之細胞核中經由GAL4蛋白質部分結合至螢光酶報 導片段（業經穩定地整合至細胞株之基因體中）之GAL4 DNA結合區5’-上游，若試驗中係採用脂肪酸_耗盡之胎牛 血清(cs-FCS) ’則在PPARa配體不存在下僅微弱表達螢光 酶報導基因，PPAR5配體結合且活化pparS融合蛋白，從 而刺激螢光酶報導基因之表達，所形成之螢光酶可藉化學 發光經由適當之基質予以偵測。 ® 架構PPAR5報導細胞株 安定之ΡΡΑΙΙδ報導細胞株之生產係以安定之HEK-細 胞克隆為基礎’其係經螢光酶報導片段穩定轉染，此項步 驟已於上面的“架構PPARa報導細胞株”段落中描述；於第 二步驟中’將PPAR5融合蛋白（GR-GAL4-人類ΡΡΑΙΙδ- LBD) 安定地引入此細胞克隆中，為達此目的，先將供編碼糖皮質 類固醇受體之Ν-端76個胺基酸(取得編號ρ〇4150)之cDNA連 接至供編碼酵母轉錄因子GAL-4之胺基酸1-147(取得編號 P04386)之cDNA’人類PPAR5受體之配體-結合區域之 cDNA(胺基酸S167-Y468 ;取得編號S74349)乃選殖至此 GR-GAL4架構之3’-端，以此方式製備之融合架構 (GR-GAL4-人類PPAR-LBD)再選殖至質體pcDNA3 (Invitrogen)以促使其中藉巨細胞病毒啟動子之架構性表 達’此質體經限制内切酶予以線性化，並穩定地轉染至前 述之含有螢光酶報導片段之細胞克隆中，生成之含有螢光 74 201011012 報導片段且架構性表達PPARS融合蛋白（gr_gaL4-人類 PPAR5- LBD)之PPARS報導細胞株係藉日歐辛(〇 5毫克/毫 升)及G418(0.5^克/毫升)選擇而分離出。 試驗程序及評量 ΡΡΑΙΙδ促㈣活性之败似3 j試驗w完全類似 PPARa受體報導細胞株之前述步驟進行， «丁但係採用PPAR3 報導細胞株及特定之PPAR5促動劑作為控制踯試功效之標

準

本案實施例1至24之PPAR EC50 1 ΠΜ ^ 10 μΜ 可活化PPAR3受體 I化合物 於表I中列出之實施例旨在說明而非限制本發明 75 201011012

>- C(R3)(R4) C(R3)(R4) C(R3)(R4) C(R3)(R4) C(R3)(R4) C(R3)(R4) C(R3)(R4) u> X o X o X 〇 X o X ο X ο X Ο X o s X o X o X ο X ο 2 p X o X o X o X υ X ο 工 ο X Ο CM X o X o X o X o X ο X ο X ο X X o z X o 2 X ο 5 X ο s -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 工 X 工 X X X X X X X X X X X 空 X X X 工 -CH3 X X s X X X X -CH3 工 X S X 工 -CH3 -CH3 X X X 2 工 I -CH3 -CH3 X -ΝΗ2 工 g X X X 工 X X X s X o o ο ϋ ο ο 實施例 CM CO 寸 ΙΩ to Ν- 76 201011012

csl ο 00 1 X 2： CM X 5 g s ό 1 ό « ώ 1 CO ό 1 斉 Q： CO o Q： ό 1 斉 an ο Ο Ο o ο X X X 工 X ζ X X X X X 2 2 X ο ο α ο ο ο ο ο o o ο ζ 工 X X X X X X X X X X X X ο ο ο ο ο ο ϋ ο o o o ο ο X X 工 X X X X X X X X X X X ο ο ο ο ο ο ο ο ο o o o ο ο X X X X X X X X 工 X X X X X ο ο ο ο ο ο ο ο ο o o o ο ο X X 工 π: X X X 5 5 X X X X X ο ο ο ο α ο ο o o o ο ο 2 CO CO CO 2 CO 2 CO CO _CO CO CO <2 CO ο ο ο ο α ο ο ο ο o o o ο ο X X 工 X X X 工 工 X X 工 X X 工 X X 工 X X 工 X X X X. 工 X X X X X 工 X X X CO X ο ΓΟ X ο X ο CO X o CO X o CO X o .X CO X α X X X X X 工 £ ο £〇 ο 1 £〇 ο £0 o s o CO 工 o X CO X ο ·» 1 1 1 1 X 1 X 工 X X 1 1 X 1 1 1 1 1 X 1 X 工 X IE 1 1 X X X ο 0*> X X X X X X X X X X 工 ϋ ο ο ο ο α ο CQ o ΰ u. CO σ> ο τ- CO 寸 m CO 卜 CO σ> 8 5 77 201011012

s ^p. a: 2 CO 斉 斉 〇 a: a: X 工 X o o o X X X ϋ o o X X X o o a I X X o o o X X X o a o CO CO CO 〇 〇 〇 X I X X X X CO X CO X 00 工 o o o CO X CO X co X o a o 工 工 X X X X X 工 X CO X fO CO 〇 o X CM CM X o o X o 9 o CM CM co CM 201011012 所描述之實施例中有一部分之效力乃列於下表中： 實施例 PPAR6 PPARa ΕΟ50(μΜ) ΕΟ50(μΜ) 1 0.0023 2.62 3 0.0033 n.a. 5 0.0019 1.68 8 0.055 1.14 12 0.53 η.a. 13 0.0004 0.505

製法

根據本發明之式I化合物可經由如下反應式所概述者製得: 製法A

79 201011012

LiAIH4

PdL4 Α·3 LiAIH4

PdL4

A-S

1.苯基氣甲酸酯 吡啶 2· DBU，MeCN R9—(〆

XfX3

R4 R8 R3 R9—C

A-9

式 A-l 之化合物（其中 n、R3、R4、R5、R6、R7、X4 及X5係如定義者且Hal意指鹵素，例如氯、漠或破)係與 式A-2之硼酸或硼酸酯（其中Ml及M2可分別獨立地為氩 或烷基(若為烷基，則Ml及M2可形成一環系統)且R8、 80 201011012 R9、X卜X2及X3係如定義者)在鈴木-類型反應條件下， 其意指使用一催化量之過渡金屬（例如鈀）及一配體（例如 三苯基膦)在驗(Cs2C03)之存在下，於一溶劑（例如DMF/ 水）中，反應獲得式A-3化合物，其接著以還原劑(例如鋁 氫化鐘）於溶劑（例如四氫吱喃）中還原獲得式A-5化合 物’否則式A-1化合物先於上述反應條件下還原獲得式

A·*4化合物，其接著於上述鈐木_類型反應條件下，與式 A-2之硼酸或硼酸酯反應獲得式a_5化合物，此式A-5化 合物接著與式A-6之磺醯氯(其中R1及R2係如定義者） 於鹼(例如三乙胺或吡啶)之存在下，在溶劑(例如二氣甲烷） 中反應生成式A-7化合物，此式A_7化合物則與羥胺鹽酸 鹽在鹼(例如二乙胺)存在下，於溶劑(例如四氫呋喃及甲 中反應獲得式A_8化合物，此反應可藉微波輻射下加 反應混合物而加速；此式A_8化合物係藉由與笨基氯甲、= 醋於驗(例如財或三異丙基乙基胺)之存在下反應播文 错微波輕射加_反聽合物以 ^ :離=中間體並利用驗(例如18—二氮作雜用上= =:领)在溶劑(例如乙骑)中處理之，而轉化為式二 實施例1-24係根據製法A獲得。 縮寫=:合物可如前所述方式獲得或藉已知方法獲得

Ac 乙醯基

AIBN 基丙腈) 81 201011012

Bn 午基 iBu 異丁基 tBu 第三-丁基 BuLi 正-丁基鋰 Bz 苯曱醯基 Cy 環己基 DBU 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCI 直接化學離子化作用（MS) DCM 二氯曱烧 DMAP Ν,Ν-二曱胺基吡啶 DMF Ν,Ν-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞观 dba 二亞苄基丙酮 dppf 1,1’-對(二苯基膦)二戊鐵 EE 乙酸乙酯 eq 當量數 ESI 電喷灑-離子化作用（MS) Hal 鹵素 HPLC 局效液相層析法 LG 釋離基 LC-MS 與質譜串聯之液相層析法 Me 曱基 MS 質譜 MsCl 曱磺醯氯 201011012 NBS N-溴琥珀醯亞胺 NMR 核磁共振 Ρ 對位 Pd/C 披鈀木炭 iPr 異丙基 nPr 正-丙基 Rf 滯留因子(TLC) tert 第三 TBAF 四丁銨氟化物 TFA 三氟乙酸 TLC 薄層層析法 其他的式i化合物可相對應地製得或藉已知方法製得。 供製備上述實施例之實驗步驟乃描述於下： 下列實施例係根據製法A製備： 實施例1 3-{4-[6_(4-二氣甲基-苯基）-3,4_二鼠_2H-嗜σ林-1_基]苯 基}-411-[1，2,4]崎二唑-5-酮 83 201011012

6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-1H-喳啉-2-酮 將462毫克4-(三氟甲基）苯基-硼酸、500毫克6-溴-3,4-

Cs2C03, Pd(PPh3)4

二氫-1H-喳啉-2-酮及2.16克碳酸铯溶於2毫升水及8毫升 二甲基曱醯胺之混合物中，令該反應混合物以氬氣脫氣， 接著添加128毫克四（三苯基膦）鈀(0)並加熱該混合物至90 °C歷時二小時，令該經冷卻之反應混合物以100毫升乙酸 乙酯稀釋並以50毫升水及鹽水洗滌，以MgS04乾燥其有 機層並於真空中去除溶劑，藉層析法於矽膠上純化其生成 之粗產物，獲得637毫克6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-1H-4 α林-2-酮。 84 201011012 C16H12F3NO (291.28), MS(ESI+)： 333.21 (M+MeCN+H+) 6-(4-三氟甲基-苯基)-1，2,3,4-四氫_嗜0林

將630宅克6-(4-二氟曱基_苯基)_3,4_二氫-喳咁 酮溶於10毫升四氫呋喃中’添加4·76毫升鋁氫化鋰於四氫 呋喃中之1Μ溶液並於室溫下攪拌該反應混合物丨小時， 然後將100微升水及100微升15%氫氧化鈉溶液加入該經 冰浴冷卻之反應混合物中，接著將反應混合物濾除未溶之 鹽類，並於減壓下蒸發其濾液以獲得485毫克之6·(4_三氟 曱基-苯基)-1，2,3,4-四氫喷。

C16H14F3N (277.29), MS(ESI+)： 278.1 (M+H+) 4·[=-(4-二氟曱基-苯基)_3,4_二氫_2H_喳咁+基]苄用F 〇|iXN

吡啶

將582毫克商業上可取得之4_氰基·笨續醯氣溶於 升比咬中’接著添加亳6_(4_三氟甲基-苯 四氫-喳啩並於室、、編·（— 本土）-1，2,3,4- 毫克商業上可取合物％分鐘^後添加290 、、θ人物？丨*于之4-亂基-苯磺醯氣並於室溫下再攪拌該 IS化其殘:物接:於真空中去除溶劑並藉層析法靖 基)_3,4·二氫姻3〇7毫克之Η6·(4'三氟甲基苯 飞Η垄喷小基抒腈。 85 201011012 C23H17F3N202S (442.46) N-羥基-4-[6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-211-喳啡-1-基]苄 脒

將305毫克4-[6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-2H-喳咁-1-基]苄腈溶於10毫升四氳呋喃及10毫升曱醇之混合物中， 添加1.19克羥胺鹽酸鹽，隨後添加2.42毫升三乙胺，於90 艺下攪拌中該反應混合物四小時，於真空中去除其溶劑並 將生成之殘餘物倒入50毫升水中並以數份50毫升乙酸乙 酯萃取五次，令合併之有機萃出物以100毫升鹽水洗滌、 以MgS04乾燥並於真空中蒸發其溶劑，獲得355毫克粗製 之N-羥基-4·[6-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫-2H-喳咁-1-基] 苄脎，此物質無需進一步純化即可使用。 C23H20F3N3O3S (475.49), MS(ESI+): 476.14 (M+H+), 517.2 (M+MeCN+H+)。 3-{4-[6-(4-二氣甲基-苯基）-3,4-二鼠-2H- σ奎 σ林-1-基]-苯 基}-4沁[1,2,4]畤二唑-5-酮

將355毫克粗製之Ν-羥基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫-2H-喳啉-1-基]苄脒溶於4毫升二氯曱烷中，添加73 86 201011012 微升吡啶及113微升苯基氯甲酸酯並於室溫下授掉該混合 物10分鐘，藉添加4毫升乙猜及558微升1，8_二氮 [5.4.0]十一碳-7-烯以稀釋該混合物，於室溫下授掉該混合 物15分鐘，於真空中蒸發該混合物並將生成之粗製物質藉 逆相HPLC純化，獲得209毫克3_{4-[6-(4-三氣甲基_苯 基)-3,4-二虱-2H-°奎 σ林-1-基]苯基}-4H-[l，2,4]n号二嗤_5_酮。 C24H18F3N304S (501.49), MS(ESI') ： 499.9, (M-H+) 545 9 (M+曱酸陰離子）。 實施例2 3-{2-氯-4-[6-(6-三氟曱基-口比唆-3-基)-3,4-二氫-2Η-σ奎u林_1_ 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]啐二唑-5-酮

根據實施例1中所述之製備3·{4-[6-(4-三氟甲基-苯基)_3,4_ 〇 二氫-2Η-喳啉-1-基]-苯基}_4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮之方法， 3-{2-氯-4-[6-(6-三氟曱基-0比0定-3-基)-3,4-二氮-211-'1奎《1林_1_ 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮係由6-溴-3,4-二氫-1Η-喳 咐-2-嗣、2-(二氣甲基)11比咬-5-基棚酸及3-氯-4-氛基-苯確酸 氯獲得。 C23H16C1F3N404S (536.92)，MS(ESI+)·· 537.1 (Μ+Η+)。 實施例3 3-{2-氯冰[4,4-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-2沁喳 咁-1-基]-苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮 87 201011012

Μ-二曱基_6·(4·三氟甲基-苯基)-l，2,3,4-四氫-嗜咁 ®

將1·90克4-(三氟曱基）苯基酸、2.0克6-漠-4,4-二 曱基-1，2,3,4-四氫-«1奎°林(合成法描述於即419132)及8.14克 碳酸絶溶於3.5毫升及10毫升二曱基曱醯胺之混合物中， 利用氣氣將3亥反應混合物脫氣’接著添加4 8 〇毫克四（三苯 基膦)纪(0)並加熱該混合物至loot歷時一小時，將經冷卻β 之反應混合物以400毫升乙酸乙g旨稀釋並以bo毫升水及 鹽水洗滌’將有機層以MgS〇4乾燥並於真空中去除溶劑， 藉層析法於石夕膠上純化其生成之粗製物質，獲得克4,4-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-1，2,3,4-四氫_〇^咐。 C18H18F3N (305.35)，MS(ESI+): 306.2 (M+MeCN+H+)，

Rf(正-庚烷：乙酸乙酯=2:1) = 0.45 3-{2-氯-4-[4,4-二曱基-6-(4-三氟甲基-笨基)_3,4_二氫-2H-喳 °林-1-基]-苯基}号二β坐-5-_ 88 201011012

根據實施例1中所述之製備3-{4-[6-(4-三氟曱基-苯 基）-3,4-二氳_2Η-4 4-1-基]_苯基}-4Η·[1,2,4；Κ 二唑-5-酮 之方法，3-{2-氯-4-[4,4-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二 氫-2H-喳咁-1-基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮係由4,4-二 曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-1，2,3,4-四氫-喳咁及3-氯-4-氰基 〇 -苯磺醯氯獲得。 C26H21C1F3N304S (563.98), MS(ESr): 562.1 (M-H+)，Rf(乙 酸乙酯：曱醇=9:1) = 0.30 實施例4 3-{2-氯-4-[4,4-二曱基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫 -2H-喳啉_1_基]_苯基卜4H-[1，2,4]畤二唑-5-酮

根據實施例3中所述之製備3-{2-氯-4-[4,4-二曱基 -6-(4-二氣甲基-苯基）_3,4·二氮-2H- σ奎喷-1-基]苯 基}-411-[1，2,4]喝二唑_5_酮之方法，3_{2_氯-4-[4,4-二甲基 -6-(6-三氟曱基吡啶_3_基）_3,4_二氫_2沁喳咁小基]苯 基}-4仏[1，2,4]呤二唑_5-酮係由6_溴_4，心二曱基_ι，2,3,4-四 氫咁（合成法描述於EP 419132)、2-(三氟曱基)吡啶-5-基 硼酸及3·氯-4-氰基-苯磺醯氯獲得。 C25H20C1F3N4O4S (564.97), MS(ESI+) ： 565.1 (M+H+), 89 201011012 606.1 (M+MeCN+H+)，

Rf(乙酸乙酯：曱醇=9:1) = 0.28。 實施例5 3-·[2-氯-4-[3,3-二曱基«4-三氟甲基-苯基)_3 4_二氫_2H_喳 »林-1-基]-苯基}-4Η·[1，2,4]吟二唾 _5-嗣

根據實施例3中所述之製備3_{2_氣_4_[4,4_二曱基 -6-(4-三氟曱基-苯基）_3,4-二氫-2Η-喳啉-1-基]-苯 基}-411-[1，2,4]嘮二唑-5·酮之方法，3-{2-氯-4-[3,3-二曱基 -6-(4-三氟曱基-苯基）_3,4-二氫-2H-喳啉-1-基]-苯 基}-411-[1，2,4]咩二唑-5-酮係由 6-溴-3,3-二甲基-1，2,3,4-四 氫-喳咁（合成法描述於W09629327)、4-(三氟曱基)-苯基-硼酸及3-氣-4-氰基-苯磺醯氯獲得。 C26H21C1F3N304S (563.99)，MS(ESr) : 562.0 (M-H+), 607.9 ^ (M+曱酸鹽）。 實施例6 3-{4-[4-胺基-6·(4-三氟曱基-苯基）_3,4-二氫-2H-喳咁-1-基]-2-氣-苯基} _4H-[ 1，2，4]11 号二吐-5 - _ 201011012

(6-碘-1，2,3,4-四氫-4啉-4-基)-胺基曱酸第三丁酯

將884毫克（1,2,3,4-四氫-喳啉-4-基)-胺基曱酸第三丁 酯及1.07克碳酸鈣溶於50毫升曱醇中，在-78°C下以1.5 小時添加1.3克苄基三曱基銨二氯碘酸鹽溶於20毫升二氯 曱烷中之溶液，在_78°C下攪拌該反應混合物2小時，接著 添加2毫升飽和之NaHS03溶液，並令該混合物暖至室溫， 然後以100毫升乙酸乙酯稀釋該反應混合物並以50毫升水 及鹽水洗滌之，將有機層以MgS04乾燥並於真空中去除其 溶劑，藉層析法於矽膠上純化其生成之粗製物質，獲得700 91 201011012 毫克(6-破-1，2,3,4-四氫-喳啉_4_基)_胺基曱酸第三丁酯。 C14H19IN202 (374.22) [1-[3-氯-4-(5-氧代-4,5_ 二氫-[1，2,4]今二嗤 _3_ 基）-苯 基]-6-(4-三氟曱基-苯基)_1,2,3,4-四氫-40林-4-基]-胺基曱酸 第三丁酯

根據實施例3中所述之製備3-{2-氯-4-[4,4-二甲基 -6-(4-三氟甲基-苯基）-3,4-二氫-2H-喳咁-1-基]_苯 基}-411-[1，2,4]噚二唑-5-酮之方法，[ι_[3_氯-4-(5-氧代_4,5-二氳-[1，2,4]崎二嗤-3-基）-苯基]-6-(4-三氟曱基-苯 基）_1，2,3,4_四氫-喳啡-4-基]-胺基曱酸第三丁酯係由6_峨 -1，2,3,4-四氫-σ奎〇林-4-基)-胺基曱酸、4-(三氟曱基)-笨基_哪 酸及3-氯-4-氰基-苯磺醯氯獲得。 參 氫-2H·^咁小 C29H26C1F3N406S (651.07)。 3-{4-[4-胺基-6-(4-三氟曱基-苯基）_3,4_二 基]-2-氯-苯基}-411-[1,2,4]噚二唑-5-酮

將 560 毫克[1-[3·氯-4-(5-氧代-4,5-二氫-[1，2,4]嘮二嗤 -3-基)-苯基]-6-(4-三氟甲基-笨基)-1，2,3,4-四氫-喳唯-4-基]· 92 201011012 胺基曱酸第三丁酯溶於7毫升二氯曱烷中，添加7毫升三 氟乙酸並於室溫下攪拌該反應混合物1小時，於真空中去 除其溶劑並藉逆相層析法純化其殘餘物，獲得7毫克 3- {4-[4-胺基-6-(4 -二鼠曱基-苯基）-3,4-二鼠-2H- 口奎 0林-1 _ 基]-2-氯-苯基}-411-[1,2,4]哼二唑-5-酮。 C24H18C1F3N404S (550.95)，MS(ES〇 : 548.9 實施例7

3-P-氯-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氳-2H-[1，8]萘啶-1-基]-苯基}-4Η-[1,2,4]呤二唑-5-酮

χ^° 根據實施例1中所述之製備3-{4-[6-(4-三氟甲基-苯 基)-3,4-二氫-2Η-喳啉-1-基]苯基}-411-[1,2,4]呤二唑-5-酮之 方法，3-{2-氯-4-[6-(4-三氟曱基-苯基）-3,4-二氫-2Η-[1，8] 萘啶-1-基]-苯基}-411-[1，2,4]噚二唑-5-酮係由6-溴-3,4-二氳 -1Η-萘啶-2-酮、4-(三氟甲基）苯基•硼酸及3-氯-4-氰基-苯磺 醯氣獲得。 C23H16C1F3N404S (536.92)，MS(ESI+): 537.1 (Μ+Η+)。 實施例8 3-{2-氯-4-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氳-吡啶并[3,2-b][l，4] 啐畊-4-基]-苯基}-4Η-[1,2,4]噚二唑-5-酮

93 201011012 根據實施例3中所述之製備3-{2-氯-4-[4,4-二甲基-6-(4-三氟曱基苯基)-3,4-二氫-2H-喳咁-1-基]-苯基}-4Η-[1，2,4] 畤二唑-5-酮之方法，3-{2-氯-4-[7-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吼啶并[3,2-b][l，4]畤畊-4-基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑 -5-酮係由7-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]呤畊、4-(三 氣甲基)-苯基-刪酸及3-亂-4 -氣基-苯續酿氯獲得。 C22H14C1F3N405S (538.89), MS(ESI+) : 539.1 (M+H+), Rf(乙酸乙酯）=0.08。 實施例9 3-{2·氣-4-[7·(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1,4]噻畊-4-基]-苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮

根據實施例1中所述之製備3-{4-[6-(4-三氟曱基-苯 基)-3,4-二氳-2Η-喳咁-1-基]-苯基}-4H-[l，2,4；hf 二唑-5-酮 之方法，3-{2-氯-4-[7-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氳-苯并[1，4]⑩ 噻畊-4-基]-苯基}-4Η-[1,2,4]崎二唑-5-酮係由7-溴-2H[1，4] 苯并噻畊-3(4H)-酮、4-(三氟曱基）苯基-硼酸及3-氯-4-氰基-苯磺醯氣獲得。 C23H15C1F3N304S2 (553.97), MS(ESr): 551.9 (M-H+)。 實施例10 3-{2,3-二氯-4-[7-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]噻 畊-4-基]-苯基}-4Η-[1，2,4]啐二唑-5-酮 94 201011012

3-{2,3-二氣-4-[7-(4-三氟曱基苯基)-2,3_二氫-苯并[1，4] 噻畊-4-基]-苯基}_4Η-[1，2,4]^二唑_5_酮係由純化實施例9 之3-{2-氯-4-[7·(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-苯并[1，4]噻4 -4-基]-苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮後分離出。 C23H14C12F3N304S2 (588.41), MS(ESI_): 585.9 (Μ-Η+)。 實施例11 3-{2_氣-4-[l，l-二氧代-7-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-1H-苯 并[1，4]噻畊-4-基]-苯基}-4Η-[1，2,4；Κ 二唑-5-酮

將40毫克3-{2-氯-4-[7·(4·三氟曱基苯基)_2,3_二氫_ 苯并[Μ]噻畊-4-基]-苯基}-4H-[l，2,4K二唑-5-酮溶於10 毫升二氯曱烷中，於0°C下添加35.6毫克間-氯過苯曱酸， 於0 C下檟;摔該反應混合物一小時，接著令其暖至室溫，於 真空中去除》谷劑’猎逆相層析法純化其殘餘物，獲得19毫 克3-{2-氯-4-[l，l-二氡代-7-(4-三氟曱基-笨基)_2,3_二氫 -1H-苯并[I,4]噻畊基]-苯基}_4Η·[1，2,4]$ 二唑_5_酮 C23H15C1F3N306S2 (585.97), MS(ESr): 583.9 (Μ-Η+)。 實施例12 3-{2-氯-4-[7-(4-三氟甲基-苯基)-2,3,4,5-四氫_苯并|^][1，4] 二氮雜箪-1-基磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4Η二唑酮 95 201011012

根據實施例6中所述之製備3-{4_[4-胺基-6-(4-三氟曱 基-苯基)-3,4-二氫-2H-喳咁-1-基]-2-氯-苯基}-4丨[1,2,4]呤 二唑-5-酮之方法，3-{2-氯-4-[7-(4-三氟曱基-苯基)-2,3,4,5-四氫-苯并[e][l，4]二氮雜箪-1-基磺醯基]-苯基}-4Η-[1,2,4] 噚二唑-5-酮係由7-溴-1,2,3,5-四氳-苯并[e][l，4]二氮雜箪-4-❿ 叛酸第二丁S旨、4-(二氣甲基）苯基-棚酸及3-氣-4-鼠基-苯續 醯氣獲得。 C24H18C1F3N404S (550.95)，MS(ESI+): 551.2 (M+H+)。 實施例13 3-{2-氯-4-[6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-2H-[1,5]萘啶-1-磺醯基]-苯基}-4H-[l,2,4pf二唑-5-酮

96 201011012

6->臭-2-蛾-ιτ比。定-3-基胺

將5.0克5-胺基-2-溴吡啶溶於70毫升乙醇中，添加9.0 克硫酸銀及7.33克碘，於室溫下攪拌該反應混合物過夜， 於真空中去除溶劑並以500毫升乙酸乙酯稀釋其殘餘物且 〇 以塞里塑料墊過濾之，將濾液以200毫升飽和之Na2S203 溶液及水洗滌、以MgS04乾燥，接著於真空中去除溶劑以 獲得7.7克6-溴-2-碘-吡啶-3-基胺。 C5H4BrIN2 (298.91)，MS(ESI+): 300.9 (M+H+)，Rf(乙酸乙 酉旨：正庚燒=1:2) = 0·26。 (Ε)-3-(3-胺基-6-溴-吡啶-2-基）丙烯酸乙酯

97 201011012 將15.5克6-溴-2-破-η比咬-3-基胺、5.9毫升丙烯酸乙酉旨、 2.72克三苯基膦及28.75毫升三乙胺溶於9〇亳升乙腈中， 將鼠氣流打氣至該反應混合物中歷時1 〇分鐘，接著添力 2.33克乙酸鈀(II)並於80°C下攪拌該反應混合物，透過塞里 塑料塾趁熱過滤該反應混合物，然後於真空中去除其容 劑，藉層析法於矽膠上純化其殘餘物，獲得1〇 2克(£)_3'_(^ 胺基-6-溴-吡咬-2-基）丙烯酸乙酯。 C10HllBrN2O2 (271.12)，MS(ESI+): 273.0, 271.0 (M+H+)，

Rf(乙酸乙醋：正-庚烧=1:2) = 0.12。 ® (Ε)-3·[3-胺基-6-(4-三氟曱基-苯基)，吼咬_2基）丙婦酸乙醋

F

OH

Pd(PPh3)4

將3.0克⑹-3-(3-胺基-6-漠Κ2_基）丙烯酸乙酯、 3.05克4-(二氟曱基）苯基硼酸及3 61克碳酸铯溶於21毫升 二甲基甲醯胺及7毫升水中’將氩氣流打氣至該反應混合 物中歷時30分鐘，接著添加333毫克四（三苯基鱗)飽⑼並❹ 於110C下擾拌該反應混合物15 +日寺，藉添加5〇毫升以 稀釋該反應混合物並以數份80毫升二氯甲烷萃取三次將 合併之有機層以MgS04乾燥，於真空中去除溶劑，藉層析 法，矽膠上純化其殘餘物，獲得2 4克戊)_3_[3_胺基_6_(4_ 二氟甲基-苯基)-吼咬-2-基）丙稀酸乙醋。 C17H15F3N202 (336.32)，MS(ESI+): 337.2 (M+H+)，Rf(乙酸 乙醋：正-庚烧=1:2) = 〇14。 98 201011012 3-[3-胺基-6-(4-三氟甲基-笨基)_吡啶_2_基）丙酸乙酯

將2.4克(E)-3-[3-胺基_6_(4_三氟曱基_苯基)_吡啶_2_基) 丙烯酸乙酯溶於50毫升四氫呋喃中’添加1〇〇毫克披鈀木 炭並於氫氣下在40°C撥拌該反應混合物4小時，過濾該經 冷卻之反應混合物並於真空中蒸發其濾液，獲得2.4克3-[3-胺基-6-(4-三氟曱基-苯基)-π比α定-2-基）丙酸乙酉旨 C17H17F3N202 (338.33), MS(ESI+): 339.2 (M+H+) 〇 6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-1H-[1，5]萘啶-2-酮

將2·4克3-[3-胺基-6-(4-三氟甲基-苯基)-〇比咬-2-基）丙 酸乙醋溶於200毫升乙醇中，添加2.41克乙醇鈉並於室溫

下攪拌該反應混合物1〇分鐘接著於60°C下攪拌1.5小時， 令該經冷卻之反應混合物於真空中蒸發並將殘餘物溶於 100毫升乙酸乙酯中且添加200毫升4M HC1，在室溫下激 烈攪拌該混合物，分離其有機層並以1〇〇毫升4MHC1洗滌 之，以NaOH將合併之水層中和，濾出沉澱物，以水洗滌 且於真空中乾燥之，獲得1.87克6-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-[1，5]萘啶-2-酮。 C15H11F3N20 (292.26)，MS(ESI+): 293.1 (M+H+) ’ Rf(乙酸 乙酯：正-庚烷=1:1) = 0.13。 99 201011012 3-{2-氣-4-[6-(4-三氟曱基_苯基)_3,4_二氫-2H-[1，5]萘啶-1-磺醯基]•苯基}-411-[1,2,4]噚二唑-5-酮

根據實施例1中所述之製備3-{4-[6-(4-三氟甲基-苯 基）-3,4-二氳-2H-喳咁-1-基]-苯基}-4Η-[1,2,4]噚二唑-5-酮 之方法，3-{2-氯-4-[6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-2H-[1，5]® 萘啶-1-磺醯基]-笨基}-4Η-[1,2,4]噚二唑-5-酮係由6-(4-三 氣甲基-苯基)-3,4-二氮-1H-[1，5]蔡σ定-2-嗣及3-氯-4-氮基-苯 磺醯氣獲得。 C23H16C1F3N404S (536.92)，MS(ESI+): 537.0 (Μ+Η+)。 實施例14 3-{2-氯-4-[2,2-二曱基-7-(4-二氣曱基-苯基)-2,3-二氮-苯并 [1，4]呤畊-4-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮

100 201011012 7-溴-2,2-二甲基-4H_苯并[1，4]啐畊-3-酮

將5.0克2-氨基·5_溴苯酚溶於100毫升丙_中，然後添 加11.0克碳酸鉀並添加6.74克乙基-2-溴異丁酸鴨， 〃、至溫 下擾拌該反應混合物過夜並迴流過夜，然後過據讀麵+卻 之反應混合物並於真空中濃縮其濾液，藉層析法於發膠上 Ο 純化其生成之殘餘物，獲得4.6克黃色固態之7-溴_2,2_二 曱基-4Η-苯并[1,4]α号σ井-3-酿I。 C10H10BrN02 (256.10), MS(ESI+): 256.0, 258.0 (M+H+) * Rf(乙酸乙酯：正·庚烷=1:4) = 0.11。 3-{2-氯-4-[2,2-二曱基-7-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氮-苯弁 [1，4]嘮畊-4-磺醯基]•苯基}-4Η-[1,2,4]畤二唑-5-酮

根據實施例1中所述之製備3-{4·[6-(4-三氟曱基-苯 基)-3,4-二氫-2Η-喳咁-1 基]••苯基} -4Η- [ 1,2,4]噚二唑-5-酮 之方法，3-{2-氯-4-[2,2-二曱基-7-(4-三氟曱基·苯基)-2,3-二 氫-苯并[1，4]啐畊-4-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮 係由7-溴-2,2-二曱基-4H-苯并[1,4]哼啡-3-酮、4-(三氟甲基) 苯基爛酸及3-氯-4-氰基-苯續醢氯獲得。 C25H19C1F3N305S (565.96)，MS(ESr): 564.3 (M-H+)。 實施例15 101 201011012 3-{2-溴-4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)_3,4·二氫-2H-喳 咁-1-續醯基]-苯基}·4Η-[1，2,4]η寻二唑-5-酮 3-溴-4-氰基-苯績醯氯 Ν

Ν 丨 I NaN02

NH2

CuCI, SOCI2 將40毫克CuCI溶於10毫升水中並於冰浴中冷卻至〇

°C ’逐滴添加1.6毫升亞硫醯基氯，令該反應溶液暖至室溫 過夜。 將1.0克4-氨基-2-溴-苄腈懸浮於12毫升氫氯酸及45 毫升水中並暖至96°C直至所有的4-氨基-2-溴-苄腈溶解， 將該溶液冷卻至-5eC並添加380NaNO2溶於10毫升水中之 溶液，然後將硫醯氯溶液冷卻至-2°C並逐滴添加，3-填^ 氰基-苯磺醯氯即沉澱出，藉過濾作用收集之並以冰冷的水 洗滌之且於真空中乾燥之，獲得956毫克固態之3-填、4_氛 基-苯磺醯氣’此物質無需進一步純化即可使用。 C7H3BrClN02S (280.53) 3-{2-溴-4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫 0林-1-確醢基]-苯基}-41^-[1，2,4]4二嗤-5-_

根據實施例3中所述之製備3-{2-氯-4-[4,4-二田w —T基 102 201011012 -6-(4-三氟曱基-苯基）-3,4-二氫-2H-喳唯-1-基]-苯 基}-411-[1,2,4]啐二唑-5-酮之方法，3-{2-溴-4-[3,3-二曱基 -6-(4-三氟曱基-苯基）-3,4-二氫-2H-喳咁-1-磺醯基]-苯 基}-411-[1，2,4]噚二唑-5-酮係由6-溴-3,3-二曱基-1,2,3,4-四 氳-喳咁(合成法描述於WO 9629327)、4-(三氟曱基)-苯基-硼酸及3-溴-4-氰基-苯磺醯氯獲得。 C26H21BrF3N304S (608.44), MS(ESr) : 606.4, 609.4。 實施例16 3-·{2-環丙基-4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氳 -2H-喳啉-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮 2-環丙基-4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-211-口奎〇林-1 -續驢基]-卞骑

Q 將90毫克2-溴-4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟曱基-苯 基)-3,4-二氳-2H-喳啉-1-磺醯基]-苄腈（衍生自6-溴-3,3-二 曱基-1,2,3,4-喳咁（合成法描述於WO 9629327)、4-(三氟甲 基)-苯基-硼酸及3-溴-4-氰基-苯磺醯氯，根據實施例3中所 述之製備3-{2-氯-4-[4,4-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-2H-喳咁-1-基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮之方 法）、153毫克填酸卸(三鹽基七水合物）、6毫克三環己基膦 及42毫克環丙基硼酸溶於30毫升曱苯及0.6毫升水之混合 物中，將氬氣流打氣至該反應混合物中歷時20分鐘，接著 103 201011012 添加7.4毫克乙酸把(II)並於微波照射下在i20°C下攪拌該 反應混合物1小時，以50毫升乙酸乙酯稀釋該經冷卻之反 應混合物且以塞里塑料墊過濾之’將濾液蒸發並藉層析法 於矽膠上純化，獲得73毫克之2-環丙基_4_[3,3_二曱基_6_(4_ 三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-2H-喳咁-l_續醯基]_爷腈。 C28H25F3N202S (510.58)，Rf(乙酸乙酯：正·庚烧=1:4)= 0.27。 3-{2-環丙基-4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟曱基_苯基)_3,4_二氫 -2Η-σ奎咐-1-續酿基]••苯基}-411-[1，2,4]11号二唾-5-酮

根據實施例1中所述之製備3-{4-[6-(4-三氟甲基_苯 基)-3,4-二氫-2Η-喳咁-1-基]-苯基}_4Η-[1，2,4]呤二唑 _5_酮 之方法’ 3-{2-環丙基-4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟甲基_苯 基)-3,4-二氫-2H-4 °#-1-續醢基]•苯基}-4Η_[1,2,4]号二唾 Q -5- _係由2- J哀丙基-4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟曱基_苯 基)-3,4-二氮-2H-®奎咐-1-續酿基]-辛骑獲得。 C29H26F3N304S (569.61)，MS(ESI·): 568.4 (M-H+)。 實施例17 3-{4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫-2H-4咐-1- 磺醯基]-2-異丁基-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮 104 201011012

根據實施例16中所述之製備3_{2_環丙基_4_[3,3_二甲 基-6-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫-2H-喳咁-1-磺醯基]_苯 基}-4^[1，2,4]哼二唑-5-酮之方法，3_{4_[3,3-二曱基-6-(4- 三氟曱基-苯基)_3,4-二氫-2H-喳唯_1_磺醯基]_2_異丁基_苯 ❹ 基}-4Η-[1，2,4]崎二0坐-5-酮係由 2-漠-4-[3,3-二甲基-6-(4-三 氟甲基-苯基)-3,4-二氫·2Η-σ奎啡_1_續醯基]_午腈及（2一曱基 丙基）硼酸獲得。 C30H30F3N304S (585.65), MS(ESI ): 584.4 (M-H+) 〇 實施例18 3-{4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-211-口奎〇林-1· 續酸基]-2-吱喃-3 -基苯基} -4H- [ 1，2,4] $二唾-5- _

根據實施例16中所述之製備3-{2-環丙基_4_[3,3_二 曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4_二氫-2H-喳嘴小續酿基]_苯 基卜4H-[1，2,4；K二唑-5-酮之方法 ’ 3-{4·[3,3-二曱基_6·(4_ 三氟甲基-苯基)·3,4-二氫-2Η』奎咐-1-磺醯基]_2_吱喃_3_基_ 苯基}_4Η-[1,2,4]崎二唑-5-酮係由2-溴冰[3,3-二曱基_6_(4-三氟曱基-苯基)_3,4_二氫-2Η-4啡-1-磺醯基]_苄腈及呋喃 105 201011012 -3-硼酸獲得。 C30H24F3N3O5S (595.60)，MS(ESr): 594.4 (M-H+)。 實施例19 3-{2-氯-4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氮-σ比唆 并[2,3_b][l，4]噚畊-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]啐二唑-5-酮

2-(6->臭-3-石肖基-吼°定-2-基氧基)-2-曱基-丙酸曱醋

將330毫克懸浮於10毫升1，4-二呤烷中，然後逐滴添加1.7 克2-羥基-2-曱基-丙酸曱酯，於50°C下攪拌該混合物30分 鐘，接著於70°C下攪拌30分鐘直至所有的鈉溶解，然後在 〇°C下將此溶液逐滴添加至2.7克2,6-二溴-3-硝基吡啶於5 106 201011012 宅升1，4-二α亏烧中之溶液，將冷浴移 h 夜，然後於7CTC下攪拌4小時，於真空' =至溫下攪拌過 反應混合物，並藉層析法於矽膠上純化 1恶發該經冷卻之 毫克白色固態之2-(6|3-峭基_麵、^餘物’獲得640 酸甲S旨。 2'基氧基)-2-曱基_丙 C丽獅5(3丨9.1D，MS卿+): 319 g，32⑽（驗 Rf(乙酸乙醋：正-庚烧=1:4) = 0.36。 ’ Ο

6-溴-3,3-二曱基-111-吼咬并[2,3_b][1，4]呤畊_2酮 在冰浴冷卻以免反應溫度超過4(rc之情況下將毫

Br、 升濃的氫氯酸逐滴添加至640毫克2-(6-演_3_确基_吼咬_2_ 基氧基)-2-曱基-丙酸甲醋及542耄克錫粉末之溶液中，然 後將冷浴移開並於85°C下攪拌1小時，添加1〇〇毫升水^ 該經冷卻之反應混合物中，收集其沉澱物並令其溶於3〇〇 毫升乙酸乙酯中、以MgS04乾燥，接著於真空中去除乙酸 乙酯，獲得335毫克白色固態之6-溴-3,3-二曱基-1H-吡啶 并 P，3-b][l，4]噚畊-2-酮。 C9H9BrN202 (257.09)，MS(ESI+): 257.0, 259.0 (M+H+)。 3,3-二甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-见-吡啶并[2,3七][1,4]呤 畊-2-酮

107 201011012 將443毫克4-(三氟曱基)苯基-硼酸、300毫克6_溴_3,3_ 二甲基-1Η-σ比咬并[2,3-b][l，4]»等崎-2-酮、33毫克三環己基 膦及1.1毫克磷酸鉀三水合物溶於0.5毫升及5毫升甲苯之 混合物中’利用氬氣將該反應混合物脫氣，然後添加262 毫克乙酸鈀(II)，並加熱該混合物至l〇〇°C歷時一小時，將 經冷卻之反應混合物以400毫升乙酸乙酯稀釋並以15〇毫 升水及鹽水洗滌’以MgS〇4乾燥其有機層並於真空中去除 溶劑’藉層析法於矽膠上純化其生成之粗製物質，獲得i84 宅克白色固悲之3,3-—甲基-6-(4-二氣曱基-苯基)_ι Η-η比咬❹ 并[2,3-b][l，4]呤畊-2-_ C16H13F3N202 (322.29)，MS(ESI+): 323.1 (Μ+Η+)，Rf(正_ 庚烷：乙酸乙酯=1:2) = 0.44。 3J2-氯-4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)_2,3_二氫-吡啶 并[2,3-b][l，4H 畊-1-續酿基]-苯基}_4H-[1，2,4]噚二嗤-5-酮

根據實施例1中所述之製備3-{4-[6-(4-三氟曱基-苯 基)-3,4-二氫-2Η·4 咐-l-基]•苯基}-4Η-[1,2,4]σ号二。坐-5-酮 之方法’ 3-{2-氯-4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二 氫-吼啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-績醯基]•苯基}_4H-[1,2,4]嘮二 唑-5-酮係由3,3-二曱基-6-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-吡啶并 [2,3七][1,4]嘮畊-2-酮及3-氣-4-氰基-笨磺醯氣獲得。 C24H18C1F3N405S (566.95), MS(ESI+): 567.0 (M+H+)。 108 201011012 實施例20 3-{2-氯-4-[6-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-11比唆并[2,3-1)][1，4] 崎畊小磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑_5_酮

根據實施例19中所述之製備3-{2-氯-4-[3,3-二曱基 -6-(4-二氟甲基-苯基)-2,3-二氫-η比咬并[2,3-b][l,4]B号 0井-ΙΟ 磺醯基]_苯基}-4Η-[1，2,4]4二唑_5_酮之方法，3_{2-氯 -4-[6-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吼啶并[2,3-b][l，4]畤畊 -1 -續醯基]-苯基}-4H-[ 1，2,4]η号二唾-5-嗣係由2,6-二溴-3-石肖 基吡啶、羥基乙酸曱酯、4-(三氟甲基）苯基_硼酸及3_氯_4_ 氰基-苯磺醯氯獲得。 C22H14C1F3N405S (538.89)，MS(ESI+): 539.0 (Μ+Η+)。 實施例21 3-{4-[3,3-二甲基-6_(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-2H-喳咁-ΙΟ 磺醯基]-2-氟-苯基}-411-[1，2,4]畤二唑-5·酮

109 201011012 1-(4-溴-3-氟-苯磺醯基）_3,3_二甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-1，2,3,4-四氫-喳咁

0比咬，DCM DMAP

將500毫克3,3-二曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)_ι，2,3,4-四 氫-喳咐(獲自6_漠_3,3-二曱基_1,2,3,4·四氫_0奎咁(合成法描 述於W0 9629327)及4-(三氟甲基)_苯基_硼酸，根據實施例 1中所述之製備3-{4-[6-(4-三氟甲基·苯基)_3,4_二氫-2Η-π奎❹ 啉-1-基]苯基}_4Η-[1，2,4]吟二嗤_5-酮之方法)及294毫克4-二曱胺基吡啶溶於10毫升二氯甲烷及5毫升吡啶之混合物 中，然後添加671毫克4-溴-3-氟-苯磺醯氣並於4〇。(：下攪 拌該反應混合物6小時且於室溫下攪拌2天，然後添加2〇〇 毫升·一氯甲烧以稀釋该反應混合物並以1 〇〇毫升水洗蘇 之’分離有機相並以MgS04乾燥之，於真空中蒸發溶劑並 藉層析法於矽膠上純化其殘餘物，獲得71〇毫克白色固態 之1-(4-漠-3-氟-苯石黃醢基)-3,3-二曱基_6_(4_三氣甲基-笨© 基）-1，2,3,4-四氫-喳喷。 C24H20BrF4NO2S (5仏39) ’ Rf(正-庚烷：乙酸乙酯=4:1)= 4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)·3,4_二氫_2Η·40林-1-磺 醯基]-2-氟-苄腈

110 201011012

G ❹ 將710毫克1-(4-溴·3-氟-苯磺醯基)·3,3_二曱基_6_(4三 氟甲基-苯基)-1，2,3,4-四氫-喳啉及123毫克氰化銅⑴溶於 1.5耄升二曱基曱醯胺中並於微波照射下加熱至2〇〇它歷時 30分鐘，將冷卻之反應混合物倒入％毫升2M氫氣酸中並 以數份20毫升乙酸乙酯萃取五次，至合併右 W MgS04乾燥，於真空中蒸發其溶劑並藉層析法於石機層以 化其殘餘物，獲得481毫克之4-[3,3·二曱基夕膠上純 -苯基)·3,4-二氫-2Η-喳咁-1-確醯基]-2-1^爷骑。、二氟曱基 C25H20F4N2O2S (488.50)，Rf(正-庚烷：乙酴 0.26。 文乙卜 3-{4·[3,3-二曱基-6_(4-三氟曱基苯基>3,4_二氫、2圬 續醯基]-2-氟苯基}·4Η_[1，2,4]4二唑-5-酮 林-1-

'3,4-- 虱 ’綱係由 α查琳-1-續 根據實施例1中所述之製備3-{4-[6-(4、三自 基)-3,4-二氳-2Η-喳啉-1-基]-苯基}-4Η-[1，2,4]气一甲基苯 之方法，3_{4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟曱基-笨^)〜°坐_5_嗣 -211-4 琳··！-橫酿基]-2-氟-苯基]·_4Η-[1，2,4]π号二嘴 4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫-2Η. 醯基]-2-氟-苄腈獲得。 592.0 C26H21F4N304S (547.53), MS(ESr): 546.1 (M+甲酸）。 ’ 實施例22 111 201011012 3-{4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-211-喳咁-1-磺醯基]-2-曱基-苯基卜4H-[1，2,4]呤二唑-5-酮

根據實施例21中所述之製備3-{4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟甲 基-苯基）-3,4-二氫-2H-喳啉-1-磺醯基]-2-氟-苯 基}-411-[1,2,4]喝二唑-5-酮之方法，3-{4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基）-3,4-二氳-2H-喳咁-1-磺醯基]-2-曱基-苯❹ 基}-411-[1，2,4]啐二唑-5-酮係由3,3-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-1，2,3,4-四氫-喳咁及4-溴-3-曱基-苯磺醯氯獲得。 C27H24F3N304S (543.57)，MS(ESI_): 542.5 (M-H+)。 實施例23 3-{4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫-2H-喳咁-1-磺醯基]-2-乙氧基-苯基}-4Η-[1,2,4]啐二唑-5-酮

112 201011012 4-[3,3-二曱基-6-(4-二鼠曱基-苯基)_3,4_二鼠-2Η-Π奎11 林-1-石黃 醯基]-2-乙氧基苄腈

將165毫克4-[3,3_二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫 -2H-喳啉-1-磺醯基]-2-氟-苄腈及30毫升乙醇溶於3毫升二 ® 甲基曱醯胺中，然後添加10毫克氫化鈉並於室溫下攪拌該 反應混合物4小時，接著將此混合物倒入20毫升水中並以 數份20毫升乙酸乙酯萃取五次，將合併之有機萃出物以 MgS04乾燥，接著於真空中蒸發並藉層析法於矽膠上純化 其殘餘物，獲得40毫克4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟曱基-苯 基)-3,4-二氫-2H-喳咁-1-磺醯基]-2-乙氧基苄腈。 C27H25F3N203S (514.57)，Rf(正-庚烷：乙酸乙酯=4:1)= 0.32。 〇 3-{4-[3,3-二甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氬-2H-喳咁-1- 磺醯基]-2-乙氧基-苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮

根據實施例1中所述之製備3-{4-[6-(4-三氟曱基-苯 基)-3,4-二氫-2H-喳咁-1-基]-苯基}_4H-[1,2,4]啐二唑-5-酮 之方法，3-{4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-3,4-二氫 113 ί 201011012 -2Η-喳啉-1-續醢基]-2-乙氧基_苯基卜纽-口又々]今二唑-5-_ 係由4-[3,3·二曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)_3,4_二氫-2Η-4啉 -1-續酿基]-2-乙氧基午腈獲得。 C28H26F3N305S (573.60), MS(ESI+): 574.3 (M+H+) ° 實施例24 3-[4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)_3,4_二氬-2H-4咁-1-磺醯基]-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)_苯基]_犯-[1，2,4]噚二唑-5-

根據實施例23中所述之製備3-{4-[3,3-二曱基-6-(4-三氟曱 基-苯基）-3,4-二氳-2H-喳啉-1-磺醯基]-2-乙氧基-苯 基}-4仏[1，2,4]4 二唑-5_ 酮之方法，3_[4·[3,3-二曱基-6-(4-二氣曱基-本基)_3,4-·一氮_2Η-ϋ奎〇林-1-確酿基]-2-(2,2,2-三氣 -乙氧基)-苯基]-4H-[1，2,4]«号二唑-5-酮係由4-[3,3-二曱基❹ -6-(4-三氟曱基·苯基)-3,4-二氫-2H-喳咁-1-磺醯基]-2-氟苄 腈及2,2,2-三氟乙醇獲得。 C28H23F6N305S (627.57), MS(ESI ): 626.4 (M-H+)。 114

Claims (1)

1. 201011012 七、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物 R5

   ®其中 Y 為 〇、8、80、802、（(：0-€2)伸烷基小(尺10)、(：(113)(114); R1 為 Η、鹵素、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7)環 烷基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C10)雜芳基、（C0-C4)伸烷 基-O-(C0-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，其 中烷基及伸烷基係未經取代或經F取代1至3次； R2 為 Η、（C1-C8)烷基、鹵素、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C8) 烷基’其中烷基及伸烷基係未經取代或經F取代1至 ❹ 3次； R3 為 Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)伸烷基-(C5-C10) 雜芳基、（C0-C4)伸烷基-N(R10)(R11)，其中烷基及伸 烧基係未經取代或經F取代1至3次； R4 為 Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)伸烷基-(C5-C10) 雜芳基、（C0-C4)伸烷基-N(R10)(R11)，其中烷基及伸 115 201011012 烷基係未經取代或經F取代1至3次； R3及R4與其鍵接之碳原子一起形成一(C3-C7)環烷基環’ 其中一個碳原子可被一個選自〇、s或N之雜原子置 換； R5 為 Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)伸烷基-(C5-C10) 雜芳基、（C0-C4)伸烷基-N(R10)(R11)，其中烷基及伸 烷基係未經取代或經F取代1至3次； R6 為 Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)伸烷基-(C5-C10) 雜芳基、（C0-C4)伸烷基-N(R10)(R11)，其中烷基及伸 烷基係未經取代或經F取代1至3次； R5及R6與其鍵接之碳原子一起形成一（C3-C7)環烷基環， 其中一個碳原子可被一個選自〇、S或N之雜原子置 換； R7 為 Η、鹵素、（C1-C8)烧基、（C0-C4)伸烧基-〇-(C0-C4) 伸燒基-Η，其中烧基及伸烧基係未經取代或經F取代® 1至3次； R8 為 Η、鹵素、（C1-C8)院基、（C0-C4)伸烧基-〇-(C0-C4) 伸院基-Η，其中烧基及伸烧基係未經取代或經ρ取代 1至3次’藉此R8則僅鍵接至碳，· R9 為 Η、鹵素、（C1-C8)烧基、（C0-C4)伸烧基-(C3_C7)環 烧基、（C0-C4)伸烧基-〇-(C0-C8)燒基、（c〇_C4)伸烷基 -(C6-C1G)芳基’其巾絲及伸絲係未經取代或經ρ 116 201011012 取代1至3次； R10 為 Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-O_(C0-C8)烷基， 其中烷基及伸烷基係未經取代或經F取代1至3次； RU 為 Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-CMC0-C8)烷基， 其中烷基及伸烷基係未經取代或經F取代1至3次； XI、Χ2、Χ3、Χ4、Χ5分別獨立地為Ν或CH ; 以其所有立體異構物型式及任何比例的混合物存在， ❹ 及其生理上可接受之鹽類與互變異構物。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 Υ 為 〇、8、8〇、8〇2、（(：0-€2)伸烷基~^(尺10)、(：(113)(尺4); R1為Η、鹵素、（C1_C8成基、（C0_C4)伸烷基_(C3 C乃環 院基、（C〇-C4)伸烷基-(C5-C10)雜芳基、（C0-C4)伸烷 基-〇-(C0-C8)燒基’其中烷基及伸烷基係未經取代或經 F取代1至3次； 们為H、（C1_C8)烷基、_素； 〇 R3 為 Η、（C1-C8)烷基、（C0_C4)伸烷基_N(R1〇)(R11)，其 中&基及伸燒基係未經取代或經F取代1至3次； R4 為 Η、（C1-C8)燒基、（c〇_c4)伸烧基_N(R1〇)(R11)，其 中烧基及伸燒基絲經取代或經F取代1至3次； 3及R4與其鍵接之碳原子一起形成一(dC?)環炫基環； R5 為 H、（C1-C8)烷基； 处為H、（C1-C8)烷基； 及R6 其鍵接之碳原子〆起形成一(dc?)環烧基環； R7為H、鹵素、（C1-C8)烧基； 117 201011012 R8 為Η、鹵素、（C1-C8)烷基； R9 為 Η、鹵素、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C0-C8)烷 基，其中烷基及伸烷基係未經取代或經F取代1至3 次； R10 為 Η、（C1-C8)烷基； R11 為 Η、（C1-C8)烷基； XI、Χ2、Χ3、Χ4、Χ5中一或二個為Ν，其他的為CH。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 Υ 為 Ο、S、C(R3)(R4)。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 R1 為 F、cn、（C1-C4)烷基、（C0_C2)伸烷基-(C3-C6)環烷 基、（C0-C2)伸烷基-(C5-C6)雜芳基、（C0-C2)伸烷基 -0-(Cl-C6)烷基，其中烷基及伸烷基係未經取代或經F 取代1至3次。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 R2 係位於R1之對位位置。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 R2 為 Η、（C1-C3)烷基、F、α。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 R3 為 Η、（C1-C4)烷基、N(R10)(R11)。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 R4 為 Η、（C1-C4)烷基。 9. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 R3及R4與其鍵接之碳原子一起形成一(C3-C6)環烷基環。 118 201011012 10. 根據申請專利範圍第項之式！化合物，其中 R5 為 Η、（C1-C4)烧基。 11. 根據申請專利範圍第1或2項之式J化合物，其中 R6 為 Η、（C1-C4)烷基。 12. 根據申請專利範圍第丨或2項之式j化合物，其中 R5及R6與其鍵接之碳原子一起形成一(C3_C6)環烷基環。 13. 根據申凊專利範圍第j或2項之式【化合物，其中 〇 R7 為 Η、F、a、（C1-C4)烧基。 14. 根據申請專利範圍第1或2項之式j化合物，其中 R8 為 Η、F 〇 15. 根據申請專利範圍第i或2項之式j化合物，其中 R9為Η、Cl、（C1-C4)烷基、〇_(cl_c4)烷基，其中烷基係 未經取代或經F取代1至3次。 16·根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 R10 為 Η。 ❹ 17·根據申凊專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 R11 為 Η。 18. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物’其中 Χ1、Χ2、Χ3中之一為Ν’其他的為CH，且Χ4、Χ5為CH ; 或者XI、Χ2、Χ3為CH，且Χ4、Χ5中之一為Ν，另一為 CH。 * 19. 根據申请專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 X 卜 Χ2、Χ3、Χ4 為 CH，且 Χ5 為 Ν。 20. 根據申請專利範圍第1至19項之式I化合物，其中 119 201011012 Y 為 Ο、S、SO、S02、CR3R4、CH2-NR10 ; R1 為 H、F、a、（C1_C4)烷基、0-(Cl-C4)烷基、（C3)環 烷基、（C5)雜芳基，其中烷基係未經取代或經F取代1 至3次； R2 為 Η、C1 ; R3 為 Η、（C1-C4)院基、ΝΗ2 ; R4 為 H、（C1-C4)烷基； R5 為 Η、（C1-C4)烷基； R6 為 Η、（C1-C4)烷基； R7 為 Η ; R8 為 η ; R9 為 CF3 ; R10 為 Η ;

   21. 一種醫藥品，其自 或多項之式I化合物。 其包含如申請專利範圍第 1至20項中—

   24. 一種醫藥品 —或多種抗糖尿病劍。 或多項之式I化<

   ——私夕 種脂質調節劑。 120 201011012 25. 根據申言奢專利範圍第j至2〇項中一或多項之式工化合 物，其係用於治療及/或預防脂肪酸代謝之疾病及葡萄糖利 用之疾病。 26. 根據申請專利範圍第1至2〇項中一或多項之式j化合 物，其係用於治療及/或預防其甲騰島素抗阻涉入的疾病。 27. 根據申請專利範圍第1至2〇項令一或多項之式j化合 物，其係用於治療及/或預防糖尿病，包括預防與其相關聯 之後遺症。 28. 根據申請專利範圍第】至2〇項中一或多項之式！化合 物，其係用於治療及/或預防血脂異常及其後遺症。 29. 根據申請專利範圍第！至2〇項中一或多項之式ι化合 物，其係用於治療及/或預防可能與代謝癥候群相關聯之狀 況。 30. 根據申請專利範圍第！至2〇項中一或多項之式！化合 物，其係用於治療及/或預防髓鞘脫失與其他中樞及周邊神 經系統之神經變性疾病。 31. 根據申請專利範圍第1至2〇項中一或多項之式j化合 物，其係與至少一種其他活性化合物合併用於治療脂肪酸 代謝之疾病及葡萄糖利用之疾病。 32. 根據申請專利範圍第1至2〇項中一或多項之式】化合 物，其係與至少一種其他活性化合物合併用於治療其中胰 島素抗阻涉入的疾病。 33. —種製備醫藥品之方法，該醫藥組成物係包含壹或多 種如申請專利範圍第1至20項中一或多項之式合物， 121 201011012 該方法包括將活性化合物與藥學上適合之載劑混合及將此 混合物調配成適合施用之型式。

   122 201011012 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無

   • 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R5

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