TW201008938A - Novel triazolo[4,3-a]pyridine derivatives, process for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use, in particular as MET inhibitors - Google Patents

Novel triazolo[4,3-a]pyridine derivatives, process for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use, in particular as MET inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW201008938A
TW201008938A TW098124130A TW98124130A TW201008938A TW 201008938 A TW201008938 A TW 201008938A TW 098124130 A TW098124130 A TW 098124130A TW 98124130 A TW98124130 A TW 98124130A TW 201008938 A TW201008938 A TW 201008938A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
formula
product
groups
Prior art date
Application number
TW098124130A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Bacque
Dominique Damour
Conception Nemecek
Sylvie Wentzler
Patrick Nemecek
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41550767&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201008938(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR0804084A external-priority patent/FR2933980B1/fr
Priority claimed from FR0900245A external-priority patent/FR2941229B1/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW201008938A publication Critical patent/TW201008938A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

201008938 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎三唾并[4,3♦咬衍生物、其製備方 法、所得新财間體、其作為藥劑之用途、 組合物及該等三料[4,3衍生物之㈣料。、 更具心言’本發㈣』於_以并[仏卜定衍生 物，其^調節蛋白質（特別是激酶）活性具有抗癌活性。 【先前技術】 广為止’化學治療中所用之大多數市售化合物係細胞 毋性劑’該等藥劑在副作用及患者耐藥性方面引起相當多 的問題。若所用藥劑選擇性地作用於癌性細胞而不作用於 健康細胞，則可限制該等副作用。因此，限制化學治療之 副作用的一種解決方案可在於使用作用於代謝途徑㈣等 途徑之組成組份的藥劑，㈣組份主要表現於癌性細胞中 且可輕微表現或不表現於健康細胞中。 定蛋白殘基(例如，路胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基二 :化的酶家族該等碟酸化可大大改良蛋白質之功能： 匕，蛋白激酶在調節多種細胞過程(尤其包括代謝、細 I曰生細胞黏附及運動、細胞分化或細胞存活)中起重 ^用’某些蛋白激酶在細胞週期事件之起始、發展 成中起主要作用。 在涉及蛋白_活性之各種細胞功能中，某些過程代表 定疾病之有吸引力乾。尤其可作為實例提及者 …發生及細胞週期之控制以及細胞增生，其中蛋白激 140994.doc 201008938 酶可起重要作用。該等過程尤其 生長至關重要：具體而… 瘤以及其他疾病之 丹蒞而β，抑制該等 不期望的細胞增生(例如 教鉍之刀子能夠限制 防、調節或治療神經退 察物且可在預 ,Δ1 ,.， 退化性疾病（例如阿.爾茨海 ,(Alzheime,s disease^ 【發明内容】 _ 本發明之標的物係對蛋 ._ L 激酶具有抑制作用之新穎衍峰 物。因此，本發明產品士、A 了生 〇 . . ^g...... 尤其可用於預防或治療可藉由抑制
蛋白激酶活性來調節之疾病。 J 本發明之產品可經由增飲 务q 由調即激酶活性尤其顯示抗癌活性。 在畀求調節活性之激酶中’
Mtii以及MET蛋白之突變體較 佳0 本發明亦係關於該等名干&你田_〗扯田 丁生物用於裝備用於人類治療之藥 劑的用途。 ” 因此’本發明之目的之一係提供特別是藉由對激酶作用 參 具有抗癌活眭之組合物。在尋求調節活性之激酶中， MET較佳。 在下文藥理學部分中’顯示在生物化學測試中且對於細 胞系而言，本申請案之產品由此尤其抑制MET之自身磷酸 化活性及生長依賴於MET或其突變體形式之細胞的增生。 MET(或肝細胞生長因子受體（Hepatocyte Growth Factor Receptor))係具有特定由上皮細胞及内皮細胞表現之酪胺 酸激酶活性的受體。HGF(肝細胞生長因子）闡述為MET之 特異性配體。HGF係由間充質細胞分泌的並活化MET受 140994.doc 201008938 體，該MET受體均二聚化。因此，受體在桃化結構域 Y1230、Y1234及Y1235之酪胺酸上自身磷酸化。 用HGF刺激MET會誘導細胞增生、散射（或分散）及運 動、抗細胞％亡、入侵及企管生成。 人們發現MET及同樣HGF在許多人類腫瘤及多種癌症中 過表現。亦發現MET在胃部腫瘤及惡性膠質瘤中擴增。 MET基因之多點突變亦已闡述於腫瘤中，特別是激酶結構 域中，同時亦闡述於近膜區結構域及SEMA結構域中。過 表現、擴增或突變會引起受體組成型活化及其功能失調。 因此，本發明特別是關於MET蛋白激酶及其突變體之新 穎抑制劑，其特別是在腫瘤學中可用於抗增生及防轉移治 療。 本發明亦係關於MET蛋白激酶及其突變體之新穎抑制 劑，其特別是在腫瘤學中可用於抗血管生成治療。 本發明之標的物係式（I)之產物：
其中：
Ra代表氫原子；鹵素原子；芳基基團；或雜芳基基團， 該等芳基及雜芳基基團視情況如下文所述經取代；
Rb代表氮原子、Rc、-COORc或-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 140994.doc 201008938 其中Rc代表烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基 團，所有該等基團均視情況如下文所述經取代；
Rd代表氫原子或烷基或環烷基基團； 所有上文所定義烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳 基基團均視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素原 子及羥基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、雜環烷基、-COOH 、-COO烷基、-CONR1R2 及-NR1COR2基團； 烷基及環烷基基團亦視情況經芳基或雜芳基基團取代， ® 其本身視情況經一或多個選自鹵素原子及羥基、烷基、烷 氧基及NR3R4基團之基團取代； 環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基團亦視情況經烷基 基團取代，該烷基基團本身視情況經一或多個選自鹵素原 子及羥基、0-雜環烷基、烷基、烷氧基及NR3R4基團之基 團取代； NR1R2使得：R1及R2相同或不同，R1及R2中之一者代 q 表氫原子或烷基基團且R1及R2中之另一者代表氫原子、 或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、NR3R4、雜 環烷基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況經取代；或R1 及R2可與其連接之氮原子形成含有3-10個環成員及視情況 一或多個選自0、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團， 此基團（包括其所含有之可能NH)視情況經取代； NR3R4使得：R3及R4相同或不同，R3及R4中之一者代 表氫原子或烷基基團且R3及R4中之另一者代表氫原子、 140994.doc 201008938 或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、雜環烷基、 雜芳基或苯基基團’其本身視情況經取代；或R3及R4可 與其連接之氮原子形成含有3_1〇個環成員及視情況一或多 個選自Ο、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團，此基團 (包括其所含有之可能NH)視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的環狀 基團視情況經一或多個選自以下之可相同或不同之基團取 代：齒素原子、羥基、侧氧基、烷氧基、NH:、NH烷基及眷 N(烷基h基團及烷基、苯基、CH2_苯基及雜芳基基團以 使在後面的基圏中，烷基、苯基及雜芳基基團本身視情況 經一或多個選自鹵素原子及以下基團之基團取代：羥基、 含有1-4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷 基)2 ; 以上所有烷基（alk)及烷氧基基團均含有1-6個碳原子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 _ 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文所定義之式⑴產物，其中：
Ra代表氫原子；鹵素原子；或芳基或雜芳基基團，該等 芳基及雜芳基基團視情況如下文所述經取代；
Rb代表氫原子、_c〇_Rc基團或_c〇 NRcRd基團； 其中Rc代表烷基基團或環烷基基團，二者均視情況經一 或多個選自以下之基團取代：羥基、烷氧基、NR1R2、雜 140994.doc -8 - 201008938 環烷基、芳基及雜芳基基團，其本身視情況如下文所述經 取代；
Rd代表氫原子或烷基基團； 所有上文所定義烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳 基基團視情況經一或多個選自鹵素原子及經基、烧氧基、 雜環烧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基及_c〇NR1R2* 團之基團取代； ^ 芳基或雜芳基基團亦視情況經烷基基團取代，該烷基基 團本身視情況經一或多個選自鹵素原子及羥基、〇_雜環院 基及烷氧基基團之基團取代； NR1R2使得：R1及R2相同或不同，尺丨及…中之一者代 表氫原子或烧基基團且R1及R2中之另一者代表氫原子、 或環炫基基團或烷基基團’其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基 '烷氧基、NR3R4、雜 環烷基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況經取代；或以 〇 及R2可與其連接之氮原子形成含有3-10個瓖成員及視情況 一或多個選自〇、s、N及NH之其他雜原子的環狀基團， 此基團（包括其所含有之可能NH)視情況經取代； NR3R4使得：R3及R4相同或不同，们及以中之一者代 表氫原子或烷基基團且R3及R4中之另一者代表氫原子、 或環烧基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、雜環烷基、 雜芳基或苯基基團，其本身視情況經取代；或R3及斛可 與其連接之氮原子形成含有3_1〇個環成員及視情況一或多 140994.doc •9· 201008938 個選自Ο、S、N及NH之其他雜原子的環狀基•團，此基團 (包括其所含有之可能NH)視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的環狀 基團視情況經一或多個選自以下之可相同或不同之基團取 代：鹵素原子、羥基及烷氧基基團、及烷基、苯基及CH2_ 笨基基團’其中烧基或苯基基團本身視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同之基團取代：函素原子及烷基、經 基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團； 以上所有烧基（alk)或烧氧基基團均含有i_6個碳原子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文或下文所定義之式⑴產物，其 中：
Ra代表氫原子；鹵素原子；苯基基團，其視情況如下文 所述經取代；或®比唑基基團’其視情況經雜環燒基基團或 燒基基團取代’該雜環烷基基團或烷基基團本身視情況經 羥基基團或Ο-雜環烷基基團取代；
Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基或環烷基基團’二者均視情況經一或多 個選自以下基團之基團取代：羥基、烷氧基、NR1R2及苯 基’其本身視情況經一或多個選自_素原子及經基、烧氧 基、烷基、ΝΗ2、烧基及N(烷基）2基團之基團取代；
Rd代表氫原子或烷基基團； 140994.doc •10· 201008938 NR1R2使得：R1及R2相同或不同，尺丨及们中之一者代 表風原子或烧基基團且R1及R2中之另一者代表氯斤子 或環烧基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、NR3]R4、或 苯基基團，其本身視情況經取代；或幻及以可與其連接 之氮原子形成含有4-7個環成員及視情況選自〇、s、N及 NH之另一雜原子的環狀基團，此基團（包括其所含有之可 能NH)視情況經取代； ❹ NR3R4使得：可相同或不同2R3&R4代表氫原子或烷基 基團，其視情況經一或多個選自羥基或烷氧基基團之可相 同或不同之基團取代；或们及以可與其連接之氮原子形 成含有4-7個環成員及視情況選自〇、s、N及NHi另一雜 原子的環狀基團，此基團（包括其所含有之可能NH)視情況 經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的環狀 ❹基團視情況經一或多個如技術方案1及2中之一所定義的可 相同或不同之基團取代； 以上烷基（alk)或烷氧基基團均含有ι_4個碳原子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文或下文所定義之式⑴產物，其 中： '
Ra代表氫原子；鹵素原子；或笨基基團，其視情況經一 140994.doc 201008938 或多個選自i素原子及烷基基團之基團取代；或吡吐基基 團’其視情況經六氫》比啶基基團或烷基基團取代，該六氯 。比"定基基團或烷基基團本身視情況經羥基基團或四氮_2Η· °比喃-2-基氧基基團取代；
Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基或環烷基基團，其視情況經—或多個選 自羥基、烷氧基及NR1R2基團之基團取代；
Rd代表氯原子； NR1R2使得：可相同或不同之R1及R2代表氫原子或烧基 基團，其視情況經一或多個選自以下之可相同或不同之基 團取代：羥基 '烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團； 或R1及R2可與其連接之氮原子形成含有4-7個環成員及視 情況選自Ο、S、N及NH之另一雜原子的環狀基團，其視 情況經烧基、苯基或-CH2_苯基基團取代，後面的基團本 身視情況經一或多個選自以下之可相同或不同之基團取 代：鹵素原子及烷基、羥基、烷氧基、NH2、NH烧基及 N(烷基）2基團； 以上所有烷基（alk)或烷氧基基團均含有ι_4個碳原子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文或下文所定義之式⑴產物，其 中：
Ra代表氫原子；碘原子；苯基基團，其視情況經一個或 140994.doc 12· 201008938 兩個選自齒素原子及甲基基團之基團取代；或〇比唑基基 團，其視’丨月況經六氫。比咬基基團或乙基基團取代，該六氫 吡啶基基團或乙基基團本身視情況經羥基基團或四氫·2h_ 。比喃-2-基氧基基團取代；
Rb代表氫原子、_c〇-Rc基團或_c〇_NRcRd基團； 其中Rc代表環丙基基團或烷基基團，其視情況經烷氧基 或NR1R2基團取代；
Rd代表氫原子； NR1R2使得：可相同或不同之^及尺2代表氫原子或烷基 基團；或R1及R2與其連接之氮原子形成嗎啉基或視情況 在第一亂原子上經烧基基團取代之六氫η比。秦基基團； 以上烷基及烷氧基基團含有1_4個碳原子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 φ 因此，本發明之標的物係式（I)之產物：
其中：
Ra代表氫原子；鹵素原子；芳基基團；或雜芳基基團， 該等芳基及雜芳基基團視情況如下文所述經取代；
Rb代表氫原子、RC、_c〇〇Rc或_c〇 Rc基團或c〇_ 140994.doc -13- 201008938 NRcRd基團； 其中Rc代表烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基 團，所有該等基團均視情況如下文所述經取代；
Rd代表氫原子或烷基或環烷基基團； 所有上文所定義烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳 基基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素原子 及羥基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、-COOH、-COO烷 基、-CONR1R2及-NR1COR2基團； 烷基及環烷基基團亦視情況經雜環烷基、芳基或雜芳基 基團取代，其本身視情況經一或多個選自鹵素原子及羥 基、烷墓、烷氧基及NR3R4基團之基團取代； 環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基團亦視情況經烷基 基團取代，該烷基基團本身視情況經一或多個選自鹵素原 子及羥基、烷基、烷氧基及NR3R4基團之基團取代； NR1R2使得：R1及R2相同或不同，R1及R2中之一者代 表氫原子或烷基基團且R1及R2中之另一者代表氫原子、 或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、NR3R4、雜 環烷基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況經取代；或R1 及R2可與其連接之氮原子形成含有3-10個環成員及視情況 一或多個選自〇、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團， 此基團（包括其所含有之可能NH)視情況經取代； NR3R4使得：R3及R4相同或不同，R3及R4中之一者代 表氫原子或烷基基團且R3及R4中之另一者代表氫原子、 140994.doc -14- 201008938 或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、雜環烷基、 雜芳基或苯基基團，其本身視情況經取代；或们及以可 與其連接之氮原子形成含有3_10個環成員及視情況一或多 個選自Ο、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團，此基團 (包括其所含有之可能NH)視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的環狀 ^ 基團視情況經一或多個選自以下之可相同或不同之基團取 代：鹵素原子、羥基、側氧基、烷氧基、NH2、NH烷基及 N(烷基h基團及烷基、苯基、CH2·苯基及雜芳基基團以 使在後面的基團中，烷基、苯基及雜芳基基團本身視情況 經一或多個選自函素原子及以下基團之基團取代：羥基、 含有1-4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2、NH烷基及N(院 基)2 ; 以上所有院基（alk)及烧氧基基團均含有ι_6個碳原子， φ 該等式⑴產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 具體而言，在式（I)之產物中， 所有上文所定義烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳 基基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：齒素原子 及羥基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、-COOH、-COO统 基、-CONR1R2及-NR1COR2基團； 烧基基團亦視情況經芳基或雜芳基基團取代，其本身視 140994.doc 15 201008938 情況經一或多個選自齒素原子及羥基、烷基、烷氧基及 NR3R4基图之基團取代； 锿烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基團亦視情況經烷基 基團取代，該烷基基團本身視情況經一或多個選自函素原 子及羥基、烷基、烷氧基及NR3R4基團之基團取代。 本發明之標的物係如上文所定義之式⑴產物，其中：
Ra代表氫原子；鹵素原子；或芳基或雜芳基基團，該等 ^•基及雜芳基基團視情況如下文所述經取代；
Rb代表氫原子、_CO_Rc基團或_c〇_NRcRd基團； 其中Rc代表烷基基團或環烷基基團，二者均視情況經一 或多個選自以下之基團取代：羥基、烷氧基、nR1R2、雜 環烷基、芳基及雜芳基基團，其本身視情況如下文所述經 取代；
Rd代表氫原子或烷基基團； 所有上文所定義烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳 基基團視情況經一或多個選自鹵素原子及羥基、烷氧 基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基及 _c〇NR1R2 基團之基 團取代； NR1R2使得：尺丨及！^相同或不同，R1AR2中之一者代 表氫原子或烷基基團且R1及R2中之另一者代表氫原子、 或環烧基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、NR3R4、雜 锿烷基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況經取代；或Ri 及R2可與其連接之氮原子形成含有3_1〇個環成員及視情況 140994.doc -16- 201008938 一或多個選自〇、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團， 此基團（包括其所含有之可能NH)視情況經取代； NR3R4使得：R3及R4相同或不同，R3及R4中之一者代 表氫原子或烷基基團且尺3及尺4中之另一者代表氫原子、 或環烧基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、雜環烷基、 雜芳基或苯基基團，其本身視情況經取代；或R3及R4可 ❹ 與其連接之氮原子形成含有3-10個環成員及視情況一或多 個選自Ο、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團，此基團 (包括其所含有之可能NH)視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的環狀 基團視情況經一或多個選自以下之可相同或不同之基團取 代：鹵素原子、羥基及烷氧基基團、及烷基、苯基及CH2_ 苯基基團，其中烷基或苯基基團本身視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同之基團取代：函素原子及烷基、羥 ❹基、烷氧基、ΝΑ、NH烷基及N(烷基）2基團； 以上所有烷基（alk)或烷氧基基團均含有1_6個碳原子， 該等式⑴產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機驗及有機驗形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文或下文所定義之式⑴產物，其 中： ’、
Ra代表氫原函素原子；或苯基基團，其視情況如下 文所述經取代； 140994.doc •17· 201008938
Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基或環烷基基團，二者均視情況經一或多 個選自以下基團之基團取代：羥基、烷氧基、NR1R2及笨 基，其本身視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素 原子及羥基、烷氧基、烷基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基 團；
Rd代表氫原子或烷基基團； NR1R2使得：R1及R2相同或不同，R1及R2中之一者代 表氫原子或烷基基團且R1及R2中之另一者代表氫原子、 或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、NR3R4、或 苯基基團，其本身視情況經取代；或R1及R2可與其連接 之氮原子形成含有4-7個環成員及視情況選自.0、S、N及 NH之另一雜原子的環狀基團，此基團（包括其所含有之可 能NH)視情況經取代； NR3R4使得：可相同或不同之R3及R4代表氫原子或烷基 基團，其視情況經一或多個選自羥基或烷氧基基團之可相 同或不同之基團取代；或R3及R4可與其連接之氮原子形 成含有4-7個環成員及視情況選自Ο、S、N及NH之另一雜 原子的環狀基團，此基團（包括其所含有之可能NH)視情況 經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的環狀 基團視情況經一或多個如上文所定義之可相同或不同之基 團取代； 140994.doc -18· 201008938 以上所有烷基及烷氧基基團均含有1 _4個碳原子； 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文或下文所定義之式⑴產物，其 中：
Ra代表氫原子；鹵素原子；或視情況經鹵素原子取代之 苯基基團；
Rb代表氫原子、_c〇_Rc基團或_c〇_NRcRd基團； 其中Rc代表烷基或環烷基基團，其視情況經一或多個選 自羥基、烷氧基及NR1R2基團之基團取代；
Rd代表氫原子； NR1R2使得：可相同或不同2R1AR2代表氫原子或烷基 基團，其視情況經一或多個選自以下之可相同或不同之基 團取代：羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基图； φ 或R1及R2可與其連接之氮原子形成含有4-7個環成員及視 情況選自Ο、S、N及NH之另一雜原子的環狀基團，其視 情況經烷基、苯基或-CH2-苯基基團取代，後面的基困本 身視情況經一或多個選自以下之可相同或不同之基囷取 代：鹵素原子及烷基、羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及 N(烷基）2基團； 以上所有烷基（alk)或烷氧基基團均含有1-4個碳原子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式（I)產物與無機酸及有 140994.doc •19- 201008938 機酸或與無機驗及有機鹼形成之加成鹽。 在式（I)產物及下文之文本中·· -術語「烷基（alkyl或alk)基團」表示直鏈及（若適宜）具 支鏈甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基以及庚基、 辛基、壬基及癸基基團以及其直鏈或具支鏈位置同分異構 體’·含有1-6個碳原子之烷基基團且更具體而言含有1_4個 碳原子之上述烷基基團較佳； -術語「烧氧基基團」表示直鏈及（若適宜）具支鏈曱氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈第二或第三丁氧 基、戊氧基或己氧基基團以及其直鏈或具支鏈位置同分異 構體：含有1-4個碳原子之上述烷氧基基團較佳； -術語「鹵素原子」表示氯、溴、碘或氟原子且較佳為 氯、溴或氟原子； -術語「環烷基基團」表示含有3_10個碳原子之飽和碳 環基團且因此尤其表示環丙基、環丁基、環戊基及環己基 基團且最佳為環丙基、環戊基及環己基基團； •因此，術語「雜環烷基基團」表示含有31〇個環成員 之單環或雙環碳環基團，其雜有一或多個選自氧、氮或硫 原子之可相同或不同之雜原子：可提及者係（例如）嗎啉 基、硫嗎啉基、高嗎啉基、氮丙啶基、氮雜環丁基、六氬 吡嗪基、六氫咣啶基、高六氫吡嗪基、吡咯啶基、咪唑啶 基、吡唑啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、 四氫吡喃、側氧基二氫噠嗪基或者氧雜丁環基基團，^有 該等基團均視情況經取代；尤其可提及者係MUM、 140994.doc -20· 201008938 嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、六氫吡嗪基、六氫吡啶 基、高六氫。比嗪基或者η比咯啶基基團； -術語「-〇-雜環烷基基團」表示如上文所定義雜環烷 基基團，其具有-〇-(氧基）功能：可提及者係（例如）嗎啉基 氧基、硫嗎啉基氧基、高嗎啉基氧基、氮丙啶基氧基、氮 雜環丁基氧基、六氫〇比嗪基氧基、六氫。比咬基氧基、高六 氫°比嗪基氧基、吼咯啶基氧基、咪唑啶基氧基、„比唑啶基 氧基、四氫呋喃基氧基、四氫噻吩基氧基、四氫《比喃基氧 基、六氫吼喃氧基、側氧基二氫噠嗪基氧基或者氧雜丁環 基氧基基團，所有該等基團均視情況經取代；尤其可提及 者係四氫2Η-吡喃-2-基氧基、嗎琳基氧基、硫嗎琳基氧 基、而嗎啉基氧基、六氫α比嗪基氧基、六氫η比啶基氧基、 高六氫。比嗪基氧基或者Β比咯啶基氧基基團； 術芳基」及「雜芳基」表示含有至多12個環成員 之單環或雙環不飽和或部分不飽和、分別碳環及雜環基 _ 團，該環成員可視情況含有_c(〇)環成員，雜環基團含有 或多個選自〇、N或S之可相同或不同之雜原子，其中 N(若適宜）視情況經取代； -因此，術語「芳基基團」表示含有6_12個環成員之單 環或雙環基團，例如苯基、萘基、聯苯基、茚基、第基及 恩基基團，更具體而言為苯基及萘基基團且甚至更具體而 。為苯基基團。應注意，含有_c(〇)環成員之碳環基團係 (例如）四氫萘酮基團； _因此，術語「雜芳基基團」表示含有5-12個環成員之 140994.doc -21- 201008938 單環或雙環基團：單環雜芳基基團，例如基團：β塞吩基 (例如2-噻吩基及3-Β塞吩基）、π夫％基（例如2_咬„南基或3_咳 喃基）、吡喃基、吡咯基、吡咯郝基、吡唑咐基、味咕 基、吡唑基、吡啶基（例如2-吡啶基、3_吡啶基及4_吡咬 基）、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、售唾基、異售 D坐基、二唾基、嘆二嗤基、嗟三D坐基、„惡二。坐基 '異β惡唾 基（例如3-異噁唑基或4-異噁唑基）、呋咕基或四唑基，其 "Τ游離或鹽化’所有該專基團均視情況經取代，其中更具 體而言以下基團：噻吩基（例如2-噻吩基及3_噻吩基）、呋 瘳 D南基（例如2-呋喃基）、吡咯基、吡咯啉基、吡唑哄基、咪 唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、噠嗪基，該 等基團視情況經取代，雙環雜芳基基團，例如以下基團： 苯并噻吩基（例如3-苯并噻吩基）、苯并噻唑基、喹啉基、 異喹啉基、二氫喹啉基、喹啉酮、四氫萘酮、金剛烷基、 笨并呋喃基、異苯并呋喃基、二氫笨并呋喃、伸乙基二氧 基笨基、噻蒽基、苯并D比咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑 基、硫萘基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻❹ 吩并吡唑基、四氫吲唑基、四氫環戊吡唑基、二氫呋喃并 比唑基、四氫吡咯并吡唑基、側氧基四氫吡咯并吡唑基、 四氫吡喃并吡唑基、四氫吡啶并吡唑基、或側氧基二氫吼 疋并比唑基，所有該等基團均視情況經取代。 更八體而5，作為雜芳基或雙環基團之實例，可提及嘧 啶基、吡啶基、吡咯基、氮雜吲哚基、吲唑基、吡唑基、 本并嗟唾基或笨并咪唾基基團，其視情況經一或多個可相 140994.doc -22· 201008938 同或不同之取代基取代，如上所述。 可利用熟習此項技術者所熟知之各種基團鹽化或酯化式 (I)產物之一或多個羧基基團，其中可提及例如： -在鹽化化合物中，礦物鹼（例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂 或銨之等效物）、或有機鹼（例如曱基胺、丙胺、三甲基 胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二曱基乙醇胺、叁（羥甲基）胺 基甲烧、乙醇胺、吡啶、曱基吡啶、二環己基胺、嗎啉、 φ 苄胺、普魯卡因（Pr〇caine)、離胺酸、精胺酸、組胺酸或 N-甲基葡萄糖胺）， -在酯化化合物中’烷基基團以形成烷氧基羰基（例如 甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三-丁氧基羰基或苄氧基羰 基）’該等烷基基團可由選自（例如）_素原子及羥基、烷氧 基、酿基、酿乳基、烧硫基、胺基或芳基基團之基囷取 代，例如在氣曱基、羥丙基、甲氧基甲基、丙酿氧基曱 基、甲基硫甲基、二甲基胺基乙基、苄基或苯乙基中。 φ 式⑴產物與礦物酸或有機酸形成的加成鹽可為（例如） 舆以下酸形成之鹽：鹽酸、氫漠酸、氫埃酸、硝酸、硫 酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來 酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、 天冬胺酸、抗壞血酸、烷基單磺酸（例如，甲烷磺酸、乙 炫續酸或丙烧續酸）、虎基二續酸（例如，曱烧二續酸或 α，β-乙烷二磺酸）、芳基單磺酸（例如，苯磺酸）及芳基二續 酸。 需要強調的是，立體異構在其廣泛意義上可定義為具有 140994.doc -23- 201008938 相同結構式但其各個基團在空間中的排列不同之化合物@ 異構，例如，具體而言’在單取代環己烧中，可位於轴向 或平伏位置之取代基、及乙烧衍生物之各種可能旋轉構 象。然而，由於連接至雙鍵或環上之取代基的空間排列不 同’故存在另一類型之立體異構’其通常稱作幾何異構或 順反異構。術語「立體異構體」在本申請案中使用其最廣 泛意義且因此涉及上述所有化合物。 當NR1R2或NR3R4形成如上文所定義之環時，該胺化環 尤其可選自吡咯啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氫D比咬 基、氮呼基、嗎啉基、高嗎啉基、六氫》比嗪基或高六氫吼 嗪基基團，該等基團本身視情況如上述或下述經取代：例 如，經一或多個選自以下之可相同或不同之基團取代：齒 素原子及烷基、羥基、烷氧基、苯基及CH2-苯基基團，烷 基或苯基基團本身視情況經一或多個選自以下之可相同或 不同之基團取代：画素原子及烷基、羥基、烷氧基、 NH2、NH烷基及N(烷基）2基團。 更具體而言’ NR1R2或NR3R4環可選自吡咯啶基基團或 視情況經一或兩個烷基基團取代之嗎啉基基團、或視情況 在第二氮原子上經烷基、苯基或CH2-苯基基團取代之六氫 °比嗪基基團’該烷基、苯基或CH2-苯基基團本身視情況經 一或多個選自齒素原子及烷基、羥基及烷氧基基團之可相 同或不同的基團取代。 本發明之標的物係如上文或下文所定義之式⑴產物，其 中： 140994.doc •24- 201008938
Ra代表氫原子；破原+ ;或視情況經齒素原子取代 基基團；
Rb代表氫原子、c〇_Rc基團或_c〇_NRcRd基團； 其中Re代表環丙基基團或烧基基團，其視情況經燒氧基 或NR1R2基團取代；
Rd代表氫原子； NR1R2使得：可相同或不同之^及以代表氫原子或院基 ❹基團；細及汉2可與其連接之氮原子形成嗎琳基或視以 在第二氮原子上經烷基基團取代之六氫吡嗪基基團； 以上烧基或烷氧基基團含有1-4個碳原子； 該等式⑴產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式（IJ產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 最佳地，本發明之標的物係如上文所定義之式（I)產物， 其對應於下式： 〇 _ W-M-G1’2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基）_1，3_苯并噻 。坐-2-基]環丙院甲醢胺 _ 1-[2-(嗎啉-4-基）乙基]_3_[6_([1，2,4]三唑并[4,3 &]〇比 啶-3-基硫基）-i，3-苯并噻唑_2_基]脲 _ 1_[2_(4_甲基六氫0比嗪小基）乙基]-3-[6-([1，2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶-3-基硫基）-i，3-苯并噻唑_2_基]脲 -1-(2-曱氧基乙基三唑并[4,3_+比咬-% 基硫基）-1，3-苯并噻唑_2-基]脲 -6-[(6·碘Π，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶·3-基）硫基]-1,3·苯 140994.doc •25· 201008938 并嗟嗤-2-胺 -6-{[6-(4-氟苯基）[ι，2,4]三唑并[4,3-a]"比啶_3-基]硫 基}-1，3 -苯并》塞唾-2-胺 -#-{6-[6-(4-氟苯基）[ι，2,4]三唑并[4,3-a] °比啶-3-基硫 基]-1,3-苯并噻唑_2-基}環丙烷甲醯胺 -6-{[6-(1-曱基- iH-n比哇-4-基）[1，2,4]三嗤并[4,3-a]0比 σ定-3-基]硫基}-i，3-苯并嗟唾_2-胺 '甲基-1Η-"比唾-4-基）[1，2,4]三0坐并[4,3_a] 吼啶-3-基]硫基}-i，3-苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醯胺 參 _ #-(6-{[6-(111-°比。坐-4-基）[1，2,4]三'1坐并[4,3-3]0比唆-3- 基]硫基}-1，3-笨并噻唑-2-基）環丙烷曱醯胺 -#-(6-{[6-((3_ 氟-4-甲基）苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 -#-(6-{[6-(3-氟苯基）[1,2,4]三唑并[4,3-ap比啶-3-基]疏 基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 -#-(6-{[6-(1-[2-(四氫-2H-"比喃-2-基氧基）乙基]-1H-吡 唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯 ® 并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 -7V-(6-{[6-(l-(2-經基乙基）-1Η-°比唾-4-基）[1，2,4]三0坐 并[4,3-a]吡啶_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基）環丙烷 甲醯胺 -iV-(6-{[6-(1_六氫 °比咬-4-基-lH-nkt "坐-4-基）[1，2,4]三0坐 并[4,3-a] °比。定-3-基]硫基}·1，3 -苯并》塞唾-2-基）環丙烧 甲醯胺 140994.doc -26- 201008938 以及該等式（i)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機 驗形成之加成鹽。 本發明之標的物亦係製備如上文所定義式⑴產物之任一 方法。 本發明之產物可使用習知有機化學方法來製備。 式（I)化合物之製備 . 下文反應圖1、2及3闡釋製備式（I)產物所用之方法《就 此而言’就製備所主張化合物之方法而言，其不可構成本 ®發明範疇之限制。 因此，本發明如上文所定義之式⑴產物可尤其根據下文 反應圖1、2及3中所述之方法來製備。 因此，本發明之標的物亦係根據如下文所定義反應圖i 製備式（I)產物的方法。 因此，本發明之標的物亦係根據如下文所定義反應圖2 製備式（I)產物的方法。 參 因此，本發明之標的物亦係根據如下文所定義反應圖3 製備式⑴產物的方法。 140994.doc •27· 201008938 反應圖1 :
⑴ 以Η 在上文反應圖1中’取代基Ra及Rb具有上述含義。 可自其中Rb=H之化合物⑴獲得其中Rb具有相同含 義之化合物（I)。
Rc-COCI
Rb = CORc 更具體而s，其中Rb-CORc(其中rc如上文所定義）之化 合物（I)可藉由如下獲得，例如： 在（例如）溶劑（例如吼啶）存在下在大約2(rc之溫度下與 式Rc-COCI之醯氣反應， 在（例如）溶劑（例如吡啶）存在下在大約2〇〇c之溫度下與 式Rc-CO-O-CO-Rc之酸酐反應， 在（例如）D. DesMarteau 等人（Chem Lett, 2〇〇〇, 9, 1〇52) 所述之條件下在1-羥基苯并三唑及丨_(3_二甲基胺基丙基）_ 140994.doc -28- 201008938 3 -乙基碳化二亞胺存在下及驗（例如三乙胺）存在下、在 20°C與溶劑回流溫度間之溫度下與式rc_c〇〇H之羧酸反 應0
Rb = CO-0-Rc 更具體而言，其中Rb=C0-0-Rc(其中RC如上文所定義） ® 之化合物（I)可精由（例如）在諸如四氫D夫喃等溶劑中、在驗 (例如碳酸氫納）存在下或在ϋ比咬中、在大約2〇〇c之溫度下 使其中Rb=H之化合物（I)與氯甲酸醋rc_〇_c〇x (χ=〇ι)反應 獲得。
Rb = CON(Rc)Rd 更具體而言，其中Rb=C〇N(Rc)Rd(其中Rc&Rd如上文 定義）之化合物（I)可藉由（例如）在非質子溶劑（例如四氫呋 喃）存在下在大約20°C之溫度下使胺基甲酸酯（D)(其中R= 苯基）與胺RC(Rd)NH(其中Rc及Rd如上文所定義）反應獲 得。 140994.doc -29- 201008938 胺基甲酸醋⑼可藉由（例如）在 在驗（例如碳酸氫鈉）存在下或在=如四乳七南）中、 度下使其中Rb=H之化合物 、在大約2〇C之溫 反應獲得。 、氣甲酸㈣〇_CqX (X=C1)
(E) 去保護
Rb-Rc 更具體而言，其中Rb = Rci"：gL ir Da丄， 六TKD KC(其中Rc如上文所定義）之化合 物（I)可藉由如下獲得，例如： -根據熟習此項技術者常用之方法，例如，在大約 20°C之溫度下使用三氟乙酸在諸如二氣甲烷等溶劑 中使胺基甲酸醋（E)去保護，其中R =第三丁基； -自其中Rb-H之化合物（I)藉由使用專利ep 〇4〇8437或 R. A. Glennon 等人（Journal of Medicinal Chemistry, 1981，24, 766-769)所述之方法。 胺基甲酸酯（E)可藉由（例如）在諸如n，N-二甲基甲醯胺等 溶劑存在下、在諸如氫化鈉等驗存在下、於2〇°c與90°C間 之溫度下使其中R =第三丁基之胺基甲酸酯（D)與鹵化物 140994.doc •30- 201008938
Rc-X(其tRc如上文所定義）反應獲得。 其中Rb=H之化合物（I)可根據熟習此項技術者常用之方 法，例如藉由使用H. Masaichi等人所述之方法（Journal of Medicinal Chemistry, 2007，50(18), 4453-4470)、藉由在酸 (例如乙酸）存在下在20°C與溶劑回流溫度間之溫度下與硫 氰酸鉀及溴反應來環化化合物（C)獲得。 ' 化合物（C)可根據熟習此項技術者常用之方法，例如使 用溶劑（例如乙醇）中之氯化錫、或者在觸媒（例如碳載鈀或 ® 拉尼錄（Raney nickel))存在下使用氫藉由還原化合物（B)來 獲得。 化合物（B)可在（例如）M.A. Biamonte等人（Journal of Organic Chemistry, 2005, 70，717-720)所述之條件下、可 能在鹼（例如碳酸氫鈉）存在下、例如在溶劑（例如二曱基亞 砜、丙酮或乙腈）中、於20°C與溶劑回流温度間之溫度下 藉由使化合物（A)(其中Ra如上文所定義）與4-硝基苯四氤硼 ^ 酸重氮鹽（市售產品）偶合來獲得。
(A1) (A2) (A) 化合物（A)可自市場購得或藉由使用專利EP 0254623或 專利US 4244953中所述之方法、藉由在溶劑（例如吡啶或 氯仿）中於20°C與溶劑回流溫度間之溫度下使用式（A2)之 肼基衍生物與二硫化碳反應製得。 化合物（A2)可自市場購得或藉由使用專利EP 0254623或 140994.doc -31 - 201008938 美國專利42料953中或根據R. Church等人（了〇此仙丨〇f
Organic Chemistry 1995, 60, 3750-3758)所述之方法藉由使 用2-氣吼啶衍生物（Ai)與肼或水合肼反應獲得。 化合物（A1)可自市場購得或可使用2_氣_5_碘吡啶（市售 化合物）獲得，例如： 在磷酸鉀及四（三苯基膦）鈀存在下、在溶劑（例如二甲基 亞颯）中、於大約80C之溫度下使用式Ra_B(〇H)2之硼酸； 或在一氯雙（二本基膦）纪存在下在溶劑（例如，1 2_二曱氧 基乙烷）中、在鹼（例如1N氫氧化鈉）存在下、於大約8〇β(： 之溫度下使用硼酸酯Ra-B(OR)2。
nh2 ⑴ Ra =丨且 Rb = H
⑴ Rb = Η 化合物（1)(其中Rb=H)亦可自化合物⑴（其中Rb=H且
Ra=I)藉由與式Ra-B(OH)2之硼酸反應或藉由與硼酸酯Ra_ B(OR)2反應獲得’如針對製備化合物（a 1)所述。 140994.doc 32- 201008938 o2n
nh2 反應圖2 :
在上文反應圖2中，取代*Ra&Rb具有上述含義。 化合物（1)(其中Ra及Rb具有與上述相同含義）可藉由使化 合物（A)(其中Ra如上文所定義）與化合物（H)(其中Rb如上文 所定義）進行偶合反應、如以上針對製備化合物（B)所聞述 獲得。 化合物（H)(其中Rb具有上述相同含義）可根據熟習比項 技術者常用之方法，例如在酸（例如四氟硼酸水溶液）存在 Φ下於大約20。(：之溫度下藉由與亞硝酸（HN〇2)或亞靖酸納 (NaN〇2)反應來重氮化化合物（G)獲得。 化合物⑹(其中肋具有上述相时義)可根據熟習此項 技術者常用之方法’例如在觸媒（例如碳載纪或拉尼鱗）存 在：在溶劑（四氫咬喃）中、於（例如賦與溶劑回流溫度 之溫度下藉由使用氫還原化合物（F)來獲得。 =口物（F)(其中Rb具有上述相同含義）可自2胺基石肖 基苯并嗔唾（市售產品）如以上針對自Rb=H之化合物⑽備 140994.doc •33· 201008938 化合物（i)所闡述來獲得。 反應圖3 :
在上文反應圖3中’取代基Ra及rc具有上述含義。 化合物（1)(其中Ra具有與上文相同含義且其中Rb=c〇Rc) 可在（例如）R. Varala等人（Chemistry Letters, 2004, 33(12)， 14 1615)或 M. Winn 專人（Journal of Medicinal Chemistry, 2001，4393_44〇3)所述之條件下、在驗（例如礙酸钟）存 在下、在溶劑（例如二甲基亞砜）中於2〇r與溶劑回流溫度 間之溫度下藉由使化合物（L)(其中Ra如上文所定義）與化合 物（K)(其中RC如上文所定義）進行偶合反應獲得。該等反應 亦可在微波下實施。 化口物(K)(其中RC具有上述相同含義)可在碳酸氫鈉或 粦酸一氫鉀存在下、在溶劑（例如乙醇）中並於2〇。匚與溶劑 回机/皿度間之溫度下藉由用DL-二硫蘇糖醇還原化合物⑺ 來獲得。 化°物(1)(其中RC具有上述相同含義)可自硫氰酸2-胺基_ 140994.doc 201008938 1,3_苯并噻唑-6·基酯（市售產品）如上文針對自Rb=H之化合 物⑴製備Rb=C〇Rc之化合物⑴所閱述來獲得。
化合物（L)可自市場購得（Ra=H)或根據熟習此項技術者 常用之方法，例如根據E. s. Hand等人（J〇urnal 〇【〇哪心 〇 Chemistry，1980, 3738_3745)所述之條件或使用溴在溶 劑（例如乙醇）中於2 〇與溶劑回流溫度間之溫度下藉由溴 化化合物（L1)來製得。 化合物（L1)可自市場購得（Ra=H)或可藉由使用c
Enguehard 專人（Helvetica Chimica Acta (2001)，§4，361〇_ 3614)所述之方法藉由使用6_溴[12_4]三唑并[43_3]吡啶 (市售產品）進行偶合反應來獲得：例如： -在碳酸氫鈉及四（三苯基膦）鈀存在下在溶劑（例如二 © 曱基亞瑕或二噁烧）中、於大約8〇°C之溫度下使用式
Ra-B(0H)2之硼酸， -在二氣雙（三苯基膦）鈀存在下在溶劑（例如1,2-二氧 基乙烷）中、在鹼（例如1N氫氧化鈉）存在下於大約 80°C之溫度下使用硼酸酯Ra-B(0R)2。 在式（A)、（Al)、（A2)、（F)、（G)、（L)及（L1)之起始產物 中’某些係已知的且可購得或根據熟習此項技術者所熟知 之習用方法（例如自市售產品開始）獲得。 140994.doc •35· 201008938 熟習此項技術者應瞭解，為實施上述本發明過程，可能 需要引入胺基、羧基及醇官能團之保護基團以避免副反 應。 可提及反應性官能團之保護實例的以下非窮盡列表： -經基可用（例如）烧基基團（例如第三丁基）、三甲基甲石夕 烷基、第三丁基二曱基曱矽烷基、甲氧基甲基、四氫叹读 基、苄基或乙醯基保護， -胺基可用（例如）乙醯基、三苯曱基、苄基、第三丁氧基 羰基（BOC)、苄氧基羰基或苯二甲醯亞胺基基團或肽化學 中已知之其他基團保護。 酸官能團可以由容易解離之酯（例如苄基或第三丁基騎） 或肽化學中已知之酯形成之酯的形式保護。 可使用之各種保護基團的列表可參見熟習此項技術者所 熟知之手冊及（例如）專利BF 2 499 995。 應注意，若需要及若必須，可使藉由上述過程獲得之式 (I)之中間產物或產物進行熟習此項技術者所熟知之—或多 個轉化反應以獲得式（I)之其他中間體或其他產物，例如： a) 酸官能團之酯化反應， b) 皂化酯官能團以得到酸官能團之反應， c) 還原游離或酯化羧基官能團以得到醇官能團之反 應， d) 轉化烷氧基官能團以得到羥基官能團或者轉化經基 官能團以得到烷氧基官能團之反應， e) 去除受保護反應性官能團可帶有、之保護基團的反 140994.doc ，36· 201008938 應， f) 用無機酸或有機酸或用鹼鹽化以獲得相應鹽之反 應， g) 拆分外消旋形式以得到拆分產物的反應， 由此獲得之該等式⑴產物呈所有可能的外消旋、對映異 構及非對映異構之同分異構體形式。 反應&)至g)可在熟習此項技術者所熟知之習用條件（例 如，彼等下文所述者）下實施。 〇 a)關於可能的致基官能團，上述產物可視需要經歷醋 化反應’該等酯化反應可根據熟習此項技術者所熟知之習 知方法實施。 b)、用以得到上述產物之酸官能團的酯官能團之可能轉 化可視需要在熟習此項技術者所熟知之習用條件下、尤其 藉由酸或驗水解（例如用醇介質（例如甲醇）中之氯氧化納:戈 氫氧化鉀或者用鹽酸或硫酸）來實施。 ❹ 皂化反應可根據熟習此項技術者所熟知之習用方法，例 =在溶劑（例如甲醇或乙醇、二„惡燒或二甲氧基乙烧）中在 氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下來實施。 Ο上述產物之可能的游離或醋化羧基官能團可視需要 經由熟習此項技術者所熟知之方法還原以得到醇官能團； 可能的醋化叛基官能團可視需要藉由熟習此項技術者所熟 知之方法及尤其使用氫化鋰鋁在溶劑（例如四氫呋喃或者 一 °惡烧或乙基鍵）中還原以得到醇官能團。 上述產物之可能的游離缓基官能團尤其可視需要使用氯 140994.doc • 37- 201008938 化硼還原以得到醇官能團。 d) 上述產物之可能的烷氧基官能團（例如，尤其曱氧基 官能團）可視需要在熟習此項技術者所熟知之習用條件 下’例如使用溶劑（例如二氯甲烷）中之三溴化硼、使用吼 啶鹽酸鹽或氫溴酸鹽、或者使用水或三氟乙酸中之氫溴酸 或鹽酸於回流溫度下轉化為羥基官能團。 e) 去除保護基團（例如，彼等上述者）可在熟習此項技術 者所熟知之習用條件下，尤其經由用酸（例如鹽酸、苯磺 酸或對甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸等酸實施）實施之酸水翁 解或者經由催化氫化來實施。 可用肼去除苯二甲醯亞胺基。 f) 上述產物可視需要根據熟習此項技術者所熟知之習 用方法與（例如）無機酸或有機酸或與無機鹼或有機鹼經歷 化反應·例如，此種鹽化反應可在（例如）鹽酸或者酒石 擰檬駄或甲烧續酸存在下在醇（例如，乙醇或甲醇）中 實施。 〜 述產物之可能的光學活性形式可根據熟習此項技 @ 餘者所熟知之習用方法藉由拆分外消旋混合物來製得。 上文所定義之式⑴產物以及其與酸形成之加成鹽尤其 於激酶抑制性質呈現有利的藥理學性質，如上文所 述。 本發明之產物尤其用於治療腫瘤。 因此，本發β Θ之產物亦可增強常用抗腫瘤劑之治療效 果。 140994.doc • 38 · 201008938 該等性質證明其治療用途，且本發明之標的物作為藥劑 尤其係如上文所定義之式⑴產物（該等式⑴產物呈所有可 此的外消旋、對映異構及非對映異構之同分異構體形 式）’以及該等式（I)產物與醫藥上可接受之無機酸及有機 酸或與醫藥上可接受之無機鹼及有機鹼形成的加成鹽。 本發明之標的物作為藥劑最佳係對應於下式之產物：
""-[6-([1，2,4]三唑并[4,3-3]吡啶_3-基硫基）-1，3-笨并 嘆嗤-2-基]環丙烷甲醯胺 _ 嗎琳-4-基）乙基]-3-[6-([1，2,4]三唑并[4,3-a] °比 σ定-3-基硫基）_ι，3_苯并噻唑_2_基]脲 "K[2-(4_甲基六氫°比嗪-1-基）乙基]-3-[6-([1,2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶_3_基硫基）-1，3_苯并噻唑-2-基]脲 _ 1-(2_ 甲氧基乙基）-3-[6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3- 基硫基）-1，3-苯并噻唑_2_基]脲 • 6-[(6-碘[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基）硫基]-1，3_ 苯 并售嗤-2-胺 • 6-{[6-(4_氟苯基三唑并[4,3_a]。比啶_3_基]硫 基} -1,3-笨并嗟唾_2_胺 _ W-{6-[6-(4-氟苯基）[ι，2,4]三唑并[4,3-a]°比啶-3-基硫 基]-1，3-笨并噻唑_2_基丨環丙烷曱醯胺 -6-{[6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡 °定基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺 • #-(6-{[6-(1•甲基- 唑 _4_基）[H4]三唑并[4,3-a] 吡啶-3-基]硫基丨-丨，％苯并噻唑_2_基）環丙烷曱醯胺 140994.doc •39- 201008938 -#-(6_{[6-(1幵-吡唑_4-基）[1,2,4]三唑并[4,3-&]吡啶-3· 基]硫基}-1，3_苯并噻唑_2_基）環丙烷曱醯胺 -#-(6-{[6-((3-氟_4_甲基）苯基）[1,2,4]三唑并[4,3-糾口比 啶-3-基]硫基卜丨^ —苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醯胺 -#-(6-{[6-(3-氟苯基）[ι，2,4]三唑并[4,3_a]e比啶 _3_基]硫 基}-1，3-苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醯胺 -#-(6_{[6-(1-[2-(四氫-2H-"比喃-2-基氧基）乙基]-1H-吼 唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯 并嗟°坐-2_基）環丙烷甲醯胺 羥基乙基）-lH-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶_3_基]硫基丨丨，〗苯并噻唑_2_基）環丙烷 曱酿胺 #-(6-{[6-(1_六氫吡啶_4_基_111_吡唑_4_基）[1,2,4]三唑 并[4,3_a]吡啶基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷 曱醯胺 以及》亥等式（I)產物與醫藥上可接受之無機酸及有機酸或 與醫藥上可接受之無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明亦係關於含有至少__種如上文所定義式⑴產物或 該產物之醫藥上可接受之鹽或該產物之前藥作為活性成分 及（右適且）西藥上可接受之載體的醫藥組合物。 因此纟發明’函蓋含有至少一種如上文所定義藥劑作為 活性成分的醫藥組合物。 若適宜，本發明之該等屬 分裂藥劑之活性成分（例女 組合物亦可含有其他抗有絲 尤其彼等基於紫杉醇、順 140994.doc 201008938 錄、DNA插入試劑及諸如此類者）。 该等醫藥組合物可經口、非經腸或局部藉由局部施用至 皮膚及黏膜或藉由靜脈注射或肌内注射來投與。 該等組合物可為固體或液體且可呈人類醫學中常用之任 何醫藥形式’例如單—或糖衣鍵、丸劑、菱形㈣、明膠 膠囊、滴劑、粒劑、可注射製劑、軟膏、乳膏或凝膠，其 係根據習用方法製得。可將活性成分納人該等醫藥組合物 中常用之賦形劑中’例如滑石粉、阿拉伯膠、乳糖、澱 粉、硬脂酸_、可可油、水性或非水性載體、動物或植物 源之脂肪物質、石蠟衍生物、乙二醇、各種潤濕劑、分散 或乳化劑、及防腐劑。 習用劑量可根據所用產物、所治療個體及所討論病況而 變化，其對於成人可為0.05-5 g/天或較佳〇1_2g/天。 本發明之標的物亦係、如上文㈣義式⑴產物或該等產物
之醫藥上可接受之鹽用於製備藥劑的用途，該藥劑用於抑 制蛋白激酶之活性。 本發明之標的物亦係如上文所^義式⑴產物料製備藥 劑之用途，該㈣詩治療或預㈣徵為蛋白激酶活性失 調之疾病。 中之疾病。 其中蛋白激晦係 其中蛋白醋胺酸 3亥藥劑尤其可用於治療或預防哺乳動物 本發明之標的物亦係上文所定義用途， 蛋白酪胺酸激酶。 本發明之標的物亦係上文所定義用途 激酶係MET或其突變體形式。 140994.doc -41 . 201008938 ，其中蛋白激酶係 ’其中蛋白激酶係 本發明之標的物亦係上文所定義用途 在細胞培養物中。 本發明之標的物亦係上文所定義用途 在哺乳動物中。 本發明之標的物尤其係如上文所定義式⑴產物用於製備 藥劑的用it ’㈣劑用㈣防或治療與不受控制增生相關 之疾病。 本發明之標的物尤其係如上文所定義式⑴產物用於製備 藥劑的用途，該藥劑用於治療或預防選自以下之群之疾 病：血管增生病症、纖維化病症、「腎小球膜」細胞增生 病症、代謝病症、過敏、哮喘、血栓症、神經系統疾病、 視網膜病變、銀屑病、風濕性關節炎、糖尿病、肌肉變性 及癌症-。 因此，本發明之標的物最佳係如上文所定義式⑴產物在 製備用於治療或預防腫瘤學中之疾病及尤其用於治療癌症 的藥劑中之用途。 在該等癌症中，令人感興趣的是治療實體瘤或液體瘤及 治療對細胞毒性劑具有抗性之癌症。 本發明所列舉產物尤其可用於治療原發性腫瘤及/或轉 移性腫瘤，尤其可用於胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸 癌、前列腺癌及肺癌（NSCLC及SCLC);膠質母細胞瘤；甲 狀腺癌、膀胱癌或乳癌；黑色素瘤；淋巴或骨聽造血腫 瘤’肉瘤；腦癌、喉癌或淋巴系統癌；骨癌及胰腺癌。 本發明之標的物亦係如上文所定義式⑴產物用於製備用 140994.doc -42- 201008938 於癌症化學治療之藥劑的用途。 用於癌症化學治療之該等_可單獨使用或組合使用。 本發明之產物尤其可單獨投與或與化學治療或放射治療 組合或者與（例如）其他治療劑組合投與。 該等治療劑可為常用抗腫瘤劑。 作為激酶抑制劑可提及者係丁内酯、夫拉平度 (flavopiridol)及亦稱作歐羅茂辛（olomoucine)之2-(2-經乙 基胺基）-6-苄基胺基-9-甲基嘌呤。 本發明之標的物亦係如上文所定義及下文重新陳述之式 (A)、（B)、（C)、（D)、（E)、（H)、（L)、（LI)、（J)及（K)的合 成中間體作為新穎工業產品：
(L) (L1) 140994.doc -43· 201008938 其中Ra、Rb及Rc具有上述含義且R代表第三丁基或苯基 基團。 【實施方式】 以下實例（其係式⑴產物）闡釋本發明，然而並非對本發 明加以限制。 實驗部分 本發明化合物之命名係根據ACDLABS軟體、10.0版實 施。 400 MHz 4 NMR譜係在 Bruker Avance DRX-400光諸儀 上獲得，其中於溶劑d6-二甲基亞颯（DMSO-d6)中的化學位 移（δ，以ppm表示）於303 K溫度下參照2.5 ppm。 紅外（IR)光譜係在Nicolet Nexus傅立葉（Fourier)變換紅 外光譜儀上獲得；光譜範圍介於4000及400 cm·1間，其中 解析度為2 cnT1。 藉由方法A或方法B獲得質譜（MS): 方法A :
Waters UPLC-SQD機器；離子化：正電及/或負電喷霧模 式（ES+/-);層析條件：管柱：Acquity BEH C18 1.7 μιη· 2·1χ50 mm ;溶劑：A : Η2〇(〇·1〇/0 曱酸），Β : CH3CN(0.10/〇 甲酸）；管柱溫度：50°C ;流速：1 ml/min ;梯度（2 min): 在 0.8 min 内自 5 % 至 50% B ; 1.2 min : 100% B ; 1.85 min : 100% B ; 1_95 : 5% B ;滞留時間=Tr (min)。 方法B :
Waters ZQ機器；離子化：正電及/或負電噴霧模式 140994.doc -44 - 201008938 (ES+/-)，層析條件：管柱：XBridge Cl8 2.5 μηι-3χ50 mm ;溶劑：a : η2〇(〇.ι% 曱酸），β : CH3CN(0.1% 曱酸）； 管柱溫度：7〇1;流速：〇.91111/1^11;梯度（7 111丨11):在5.3 min内自 5% 至 1〇〇。/〇 b ; 5.5 min : 1000/。B ; 6.3 min : 5% B ;滯留時間=Tr (min)。 實例1 : 6-([l，2,4]三唑并丨4,3_a】吡啶_3_基硫基）4,3-苯并噻 唑_2_胺
實例la : 6-([1，2,4]三唑并[4,3-a]«比啶-3-基硫基）-1，3-苯并 噻唑-2-胺 該化合物可以如下方式製得： 在單一步驟中，向1.15 g 4_([1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基）苯胺於33 ml冰乙酸之溶液中添加ι·84 g硫氱酸 鉀。在攪拌約15分鐘後，逐滴注入稀釋於5 ml冰乙酸中之 0.243 ml溴’同時維持溫度於約2〇〇c。逐漸形成沉澱且在 大約20 C之溫度下擾拌反應混合物約1 §小時且隨後將其傾 ❹ 倒至1 〇〇 ml水中。藉由添加破酸鉀將pH調節至約8。在大 約2 0 C之溫度下搜拌3小時後，使沉澱經旋轉過濾器乾燥 並用20 ml水洗滌3次，且於低壓下經五氧化二磷在乾燥器 中乾燥。獲得1.31 g呈黃色固體形式之6·([ι，2,4]三嗅并 [4,3-a]吡啶-3-基硫基）-l，3-苯并噻唑-2-胺。 熔點：260-266°C (Biichi)。 MS :方法B ; [M+H]+ m/z=300 ; [M-H]· m/z=298 ; Tr=2 38 min 〇 ]Η NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 7.10 (td, /=6.8, 1.0 140994.doc -45- 201008938
Hz, 1 Η) 7.26 (m, 2 Η) 7.48 (ddd, 7=9.3, 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.61 (寬 s，2 H) 7.80 (m，1 H) 7.88 (dt, /=9.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.48 (dt，《7=6.8, 1.0 Hz，1 H)。 實例lb : 4-([l，2,4]三唑并[4,3_a]吡啶_3_基硫基）苯胺 該化合物可以如下方式製得： 向6.21 g氣化亞錫二水合物於8 乙醇之溶液中添加1.5 g 3-[(4-硝基苯基）硫基三唑并[4,3_a]D比啶。使所得 橙色溶液達到約60°C。於此溫度下逐滴注入8.2 ml 1 0N鹽 酸水溶液’並在此相同溫度下攪拌反應混合物約3〇分鐘。_ 在恢復至大約20°C之溫度後，添加2〇〇 ml水且藉由添加 3 0。/。氫氧化鈉將懸浮液之pH調節至約12。用25〇 ml乙酸乙 萃取介質3次。將組合之有機相用2〇〇 ml水及2〇〇 ml飽和 氣化鈉水溶液洗滌3次、經硫酸鎂乾燥、過濾並在低壓下 濃縮。獲得1.09 g呈灰棕色固體形式之4_([12,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-3-基硫基）笨胺。 熔點·· 210 C (科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=243 ; Tr=〇.42 min。 _ 4 NMR (400 MHz，DMSO-叫 δ ppm 5·43 (寬 s，2 H) 6.50 (d，J=8.5 Hz, 2 Η) 7.08 (td，《/=6.9，1.0Hz，1 Η) 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.45 (ddd, J=9.3, 6.9, 1.0 Hz, 1 H) 7.84 (dt, J=9.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=6.9, 1.0 Hz, 1 H) ° 實例1(：:3-[(4-硝基苯基）硫基][1，2,4]三唑并[43_&]<1比啶該 化合物可以如下方式製得： 向1 g [1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇於15 ml二曱基亞 140994.doc -46- 201008938 礙之溶液中分小份添加丨.57 g 4_硝基苯四氟硼酸重氮鹽。 在大約20 C之溫度下攪拌4天後，將混合物傾倒至丨〇〇 ml 水中。使沉澱經旋轉過濾器乾燥、用2〇 ml水洗滌3次、並 用10 ml乙醇及1〇 mi二乙醚洗滌一次，且隨後空氣乾燥。 獲得1.22 g呈黃色固體形式之3_[(4_硝基苯基）硫基][12,4] 三0坐并[4,3-a]e比咬。 溶點：178-180°C(科夫納熱板法）。 MS :方法B ; [M+H]+ m/z=273 ; Tr=3.10 min。 響 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 7.16 (td, /=6.7, 1.1 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=9.0 Hz, 2 H) 7.58 (ddd, J=9.3, 6.8, 1.1 Hz, 1 H) 8.01 (dt, /=9.3, 1.1 Hz, 1 H) 8.14 (d, 7=9.0 Hz, 2 H) 8.42 (dt, «7=6.8，1.1 Hz，1 H)。 實例2 : iV_[6_([l，2,4】三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基）-1,3-苯 并噻唑-2-基]環丙烷甲醯胺 實例2a : #-[6-([1，2,4]三唑并[4,3-ap比啶-3-基硫基）-1，3·苯 φ 并噻唑-2-基]環丙烷甲醯胺 該化合物可以如下方式製得： 向0.1 g 6-([1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基）-1,3-笨并 噻唑-2-胺及2 ml吡啶之懸浮液中添加0.037 ml環丙烷羰醯 氣。在大約20°C之溫度下過夜後，添加0.037 ml環丙烷羰 醯氯。在大約20°C之溫度下過夜後，再添加0.037 ml環丙 烷羰醯氯。在大約20。(：之溫度下過夜後，添加1〇 ml水並 使沉澱經旋轉過濾器乾燥、用2 ml水洗滌3次、用2 ml乙醇 洗滌3次、用2 ml二乙醚洗滌兩次、並在50°C下於低壓下 140994.doc .47· 201008938 經烘箱乾燥。獲得0.068 g呈固體形式之#_[6-([1,2,4]三唑 并[4,3-a]。比啶-3-基硫基）-1，3-笨并噻唑-2-基]環丙烷曱醯 胺。 熔點：187-190°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=368 ; [M-Η]· m/z=366 ; Tr=0.71 min 〇 】H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 0.94 (m, 4 H) 1.96 (m, 1 H) 7.10 (td, 7=6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.35 (dd, /=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.51 (ddd, J=9.3, 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, /=8.6 β
Hz，1 H) 7.91 (寬d，·7=9.3Ηζ，1 Η) 8·05 (d, «7=2.0 Hz, 1 H) 8.47 (寬 d，/=6.8 Hz, 1 H) 12.67 (寬 s，1 h)。 化合物#-[6-([1，2,4]三唾并[4,3-a】"比咬_3_基硫基）_l，3-苯 并嗟唾_2_基】環丙烧甲酿胺亦可以如下方式製得： 向 36.44 mg [1，2,4]三。坐并[4,3-a]"比咬 _3_ 硫醇、20.25 mg 碳酸氫鈉及2 ml乙腈之懸浮液中添加1〇〇 mg2_[(環丙基羰 基）胺基]-1，3-苯并噻唑-6-四氟硼酸重氮鹽。在大約2〇〇c之 溫度下攪拌6天後，將混合物傾倒至2〇 ml水中。使沉澱經 ® 旋轉過濾器乾燥、用10 ml二乙醚洗滌兩次，且隨後空氣 乾燥。由此獲得40 mg #-[6_([1，2,4]三唑并[43a]吡啶3- 基硫基）-1，3-苯并噻唑-2-基]環丙烷甲醯胺。 實例2b : 2-[(環丙基幾基）胺基^少苯并噻唑_6_四氟硼酸 重氮鹽 該化合物可以如下方式獲得： 向〇.5 g #-(6-胺基-π苯并㈣义基）環丙貌甲酿胺及： 140994.doc -48- 201008938 ml四氟硼酸水溶液（48%之溶液）之溶液中添加i33」呵亞 硝酸鈉及1.5 ml水。於環境溫度下持續攪拌反應介質“小 時。過濾出所形成沉澱、用二乙醚洗滌且隨後空氣乾燥。 由此獲得566 mg呈白色固體形式之2_[(環丙基羰基）胺基]_ 1,3-苯并噻唑_6·四氟硼酸重氮鹽。 熔點：200。(：（科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=245 ; [BF4] - : m/z=87 ; Tr=0.28 min o IR : 2253 cm·1(芳基_重氮鹽陽離子）；115〇1〇〇〇、 533及523 cm·丨（四氟硼酸根） 實例2c . ΑΓ-(6-胺基_1，3_苯并噻唑_2_基）環丙烷曱醯胺 該化合物可以如下方式製得： 將1.5 g #-(6-硝基-ΐ，3_苯并噻唑_2_基）環丙烷曱醯胺、 150 mg碳載鈀（1〇%)及15〇…四氫呋喃加至高壓釜中。隨 後在15巴氫壓力下攪拌介質且加熱至“它。在恢復至常壓 及環境溫度後，經由矽藻土過濾介質且藉由低壓下蒸發濃 縮濾液。由此獲得1.3 g呈白色固體形式之#_(6_胺基^3-苯并°塞°坐-2·基）學丙烧甲醯胺。 熔點>260°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ : m/z=234 ; Tr=0.34 min。 實例2d :尽(6-硝基-l，3·苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醯胺 該化合物可以如下方式製得： 向5 g 2-胺基-6-硝基苯并噻唑（市售產品）及5〇⑹無水吡 。定之懸浮液中逐滴添加2.3 ml環丙院羰酿氣。隨後於環境 140994.doc •49· 201008938 溫度下持㈣拌反應混合物24小時。過心所形成沉搬、 用1〇〇 沖洗、用1G ml乙醇沖洗兩次並用2() ^二乙喊 沖洗兩次，且隨後經旋轉過濾器乾燥並空氣乾燥。由此獲 得5.Μ g呈自色粉末形式之維靖基]，3_笨并…·基) 環丙烷曱醯胺。 熔點>260°C(科夫納熱板法）。 H NMR (400 MHz，DMSO-c?6) δ ppm 0.92-1.05 (m，4 H) 1.97-2.08 (m, 1 Η) 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 9.01 (d，J=2.4 Hz, 1 H) 13.02 (寬 m, ! H)。 實例3 : 嗎琳_4_基）乙基]_3_[6_([124]三唑并[43a】® 咬_3_基硫基）-l，3·苯并嗟嗤_2-基】腺 實例 3a : 1-[2-(嗎啉 _4_ 基）乙基]_3_[6_([1，2,4]三唑并[43_y °比咬-3-基硫基）-1，3-苯并嗟唾_2_基]腺 該化合物可以如下方式製得： 向0.3 g [6-([1，2,4]三唑并[4,3_a]吡啶_3_基硫基）_13·苯 并喧〇坐-2-基]胺基甲酸苯基醋於7 mi四氫咬0南之懸浮液中 添加0· 1 ml 2-(嗎琳-4-基）乙胺。在大約2〇ec之溫度下搜拌 眷 過夜後，添加0.028 ml 2-(嗎啉-4-基）乙胺且在大約20。〇之 溫度下攪拌反應混合物過夜。隨後將混合物傾倒至丨〇〇 ml 二氣甲炫中。用50 ml 2N氫氧化納水溶液洗務有機相。用 冰乙酸補充水相以調節pH至約4，且用1 〇〇 mi二氣曱烷萃 取3次、用1〇〇 ml乙酸乙酯萃取3次、並用1〇〇…正丁醇萃 取3次’且使所得產物經硫酸鎂乾燥、過濾並在低壓下濃 縮。獲得固體’且用20 ml吸收、經旋轉過濾器乾燥、用2 140994.doc -50- 201008938 ml水洗滌兩次、用5 ml乙腈洗滌3次並用5 ml二乙醚洗滌3 次’並空氣乾燥。獲得0.13 g呈白色固體形式之ι_[2-(嗎 啉-4-基）乙基]-3-[6-([1,2,4]三唑并[4,3-ap比啶-3-基硫基）-1,3-苯并噻唑-2-基]脲。 熔點：204-207°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=456 ; [Μ+Η-ί^ΗηΝΛ]. m/z=300 ; [C7H13N202]+ m/z=157 (基峰）；[Μ_Η]_ m/z=454 ; Tr=0-45 min ο !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.35-2.44 (m, 6 H) 3.25 (部分被屏蔽之m，2H) 3.58 (m，4 H) 6.88 (寬m，1 H) 7-11 (寬 d，/=6.8 Hz, 1 H) 7.29 (dd，《/=8.3, 2.0 Hz，1 H) 7.44-7.53 (m, 2 H) 7.90 (寬 d，《7=9.3 Hz，1 H) 7.95 (寬 s，1 H) 8.48 (寬 d，·7=6.8 Hz，1 H) 1 1.23 (寬 m, 1 H)。 實例3*3:[[6-([1，2,4]三唑并[4,34]吡啶_3-基疏基）-1，3-苯 并噻唑-2-基]胺基甲酸苯基酯 該化合物可以如下方式製得： 向1 g 6-([1，2,4]三唑并[4,3-&]吡啶-3-基硫基）_1，3-苯并噻 。坐-2-胺於27 ml四氫呋喃之懸浮液中添加168…氯碳酸苯 基醋且隨後添加2_7 ml水及1.12 g碳酸氫鈉。在大約2〇t之 溫度下搜拌混合物約48小時。使沉澱經旋轉過濾器乾燥、 用10 ml含有1〇〇/。水之四氫呋喃洗滌並用1〇 ml乙酸乙酯洗 滌3次，並空氣乾燥。獲得〇 59 g 三唑并[43a] °比啶-3-基硫基兴^夂苯并噻唑_2_基]胺基甲酸苯基酯。 MS .方法 B ; [m+h]+ m/z=42〇 ; [M H].爪/;2=418 ; 140994.doc -51 - 201008938
Tr=3·7 1 min 〇 H NMR (400 MHz，DMS〇-c/6) δ ppm 7.11 (td, *7=6.8，1·〇
Hz, 1 H) 7.25-7.33 (m, 3 H) 7.36 (dd, /=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.51 (ddd, J=9.3, 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.66 (d，/=8.5 Hz, 1 H) 7.91 (寬 d, Hz, 1 H) 8.05 (寬 d，《7=2.0 Hz，1 H) 8.48 (寬 d，*/=6.8 Hz，1 H) 12.68 (寬 m, i H)。 實例4 : l-[2-(4-甲基六氫吡嗪基）乙基】_3-丨6-([1，2,4]三 唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基）_ι，3-苯并噻唑-2-基]脲 該化合物可如實例3a中製得，但使用〇.2 g [[6_([1，2,4]三 唾并[4,3-a]吡啶-3-基硫基）-ΐ，3·苯并噻唑-2-基]胺基曱酸苯 基酯及75.15 mg 2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基）乙胺。在所形成 沉澱經旋轉過濾器乾燥、用〇 5 ml四氫呋喃洗滌3次並用 0.5 ml二乙醚洗滌兩次並空氣乾燥後，獲得〇· 11() g呈白色 固體形式之l-[2-(4-曱基六氫吡嗪-1-基）乙基]_3-[6-([1，2,4] 三0坐并[4,3-a]»比啶-3-基硫基）-1，3-苯并噻唑-2-基]脲。 熔點：180-185°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 a ; [M+H]+ m/z=469 ; [M+H-C8H15N30]+ m/z= 300(基峰）；[c8H16N3〇]+ m/z=170 ; [M-H]· m/z=467 ; Tr= 0.44 min。 "H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 2.21- 2.43 (m，l〇 H) 3.25 (部分被屏蔽之m，2 H) 6.72 (寬m，1 H) 7.11 (td，《/=6.8，1.0 Hz，1 H) 7.30 (dd，*7=8.3, 2.0 Hz，1 H) 7.47-7.54 (m, 2 H) 7.90 (dt, 7=9.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.98 (d, 140994.doc -52- 201008938 •7=2.0 Hz，1 Η) 8.48 (dt，>6.8, 1.0 Hz, 1 Η) 10.91 (寬m，1 H)。 實例5.1-(2-甲氧基乙基）_3_【6_([1，2,4]三唑并[43_3】吼唆- 3-基硫基）-1,3-苯并售唾_2-基]脈 .該化合物可如實例3a中製得，但使用〇 2 g [[6_([1，24]三 唑并[4,3-a]°比咬-3-基硫基）_丨，3-苯并噻唑_2_基]_胺基甲酸 笨基酯及0.05 ml 2-甲氧基乙胺。在所形成沉澱經旋轉過 渡器乾燥、用2 ml二異丙基喊洗蘇3次並在約5 〇。〇下於低 ® 壓下經烘箱乾燥後，獲得0.143 g呈白色固體形式之^(2·曱 氧基乙基）-3-[6-([1，2,4]三唑并[4,3^]。比啶-3-基硫基）-1，3-苯并噻唑-2-基]脲。 熔點：252-257°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=401 ; [μ-H]- m/z=399 ; Tr=0.62 min ° *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.27 (s, 3 H) 3.31 (部分被屏蔽之m，2 H) 3.40 (t, «/=5.4 Hz, 2 H) 6.83 (寬t, */=5.6 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=S.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.50 (ddd, J=9.3) 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, /=8.3 Hz, 1 H) 7.91 (dt, J=9.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.01 (d, «7=2.0 Hz，1 H) 8.49 (dt，*7=6.8，l.o Hz, 1 H) 10.73 (寬m, 1 H) 〇 實例6:6-[(6-蛾[1，2,4】三唾并[4,3_3]11比唆-3-基）硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺 實例 6a : 6-[(6-雄[1，2,4]三唾并[4,3-a]n比咬-3-基）硫基]·1，3_ •53· 140994.doc 201008938 苯并噻唑-2-胺 該化合物可如實例la中所述、使用230 mg 4-[(6-埃 [1，2,4]三唑并[4,3_a]吡啶-3-基）硫基]苯胺、13 ml乙酸、 0.24 g硫氰酸鉀及32 μΐ溴獲得。由此獲得0.25 g呈橙色粉 末形式之6-[(6-埃[1，2,4]三坐并[4,3-a]e比咬-3-基）硫基]-1,3-苯并噻唑-2-胺。 熔點約190°C (科夫納熱板法）。 MS :方法B ; [M+H]+ m/z=426 ; [M-Η]- m/z=424 ; Tr=2.98 min。 ❹ !H NMR (400 MHz, OUSO-de) δ ppm 7.27 (d, /=8.6 Hz, 1 H) 7.31 (dd，《/=8.6, 2.0 Hz，1 H) 7.61 (寬 s，2 H) 7.65 (dd, J=9.5, 1.4 Hz, 1 H) 7.73 (d, /=9.5 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.0 Hz，1 H) 8_71 (寬 s，ih)。 實例6b : 4-[(6-碘[l，2,4]三唑并[4,3_a]吡啶_3_基）硫基]苯胺 該化合物可如實例lb、使用4.02 g氣化亞錫二水合物、 60 ml乙酵及l.89 g 6_碘_3_[(4_硝基苯基）硫基Hu〆]三唑 并[4,3-a]n比啶及4 45以12N鹽酸水溶液製得。由此獲得 〇 0.23 g主橙褐色固體形式之4_[(6_峨[^，斗]三唑并[43_&]0比 咬-3-基）硫基]笨胺。 MS :方法B m/z=：369 ; Tr=3 〇6 min。 實例6C : 6_碘-3-[(4_硝基苯基）硫基][1，2,4]三唑并[4,3_a]吼 啶 該化合物可如實例lc、使用1_18 g 6-碘·H4]三唑并 [4,3_a]吡啶·3_硫醇、1〇 ml二甲基亞颯及1.21 g 4-硝基苯四 140994.doc •54· 201008938 n侧酸重氮鹽製得。由此獲得丨89 g呈橙色粉末形式之6_ 碘-3-[(4-硝基苯基）硫基][ι，2,4]三唑并[4,3-a]°比啶。 MS :方法B ; [M+H]+ : m/z 399 ; Tr=3.74 min。 實例6d : 6-碘-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇 該化合物可以如下方式製得： 使1.37 g 2-肼基-5-碘吡啶、40 ml四氫呋喃及1.25 g N，N’-硫代羰基二咪唑之溶液回流1小時。冷卻後，藉由在 低壓下蒸發濃縮反應介質且隨後在25 ml水存在下在冰冷 的條件下攪拌所得粉末。過濾出所得沉澱、用1 〇 ml水洗 滌兩次並空氣乾燥。由此獲得1，4〇 g 6-碘-[1，2,4]三唑并 [4,3_a]°比咬-3-硫醇。 熔點>264°C (科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ : m/z 278 ; [M-Η]. : m/z 276 ; Tr=0.57 min。 實例6e : 2-肼基_5·破吡啶 ^ 該化合物可如專利WO 20〇6/114213之實例32Α第40頁中 所述獲得。 實例7 : 6-{[6-(4-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]n比啶-3-基I硫 基}-1，3-苯并售。坐_2-胺 實例7a : 6-{[6-(4-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]"比啶-3-基] 硫基}-1，3-苯并噻唑·2_胺 該化合物可如實例la中所述、使用0.24 g 4-{[6-(4-氤苯 基）Π，2,4]三。坐并[4,3-a]β比σ定冬基]硫基}苯胺、1〇 乙 酸、0.28 g硫氰酸卸及37 μΐ稀釋於2 ml冰乙酸中之溴製 140994.doc • 55- 201008938 得。由此獲得0.14 g呈淡粉色固體形式之6_{[6-(4-氟苯 基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]°比啶-3-基]硫基苯并噻唑-2-胺。 熔點：>264°C(科夫納熱板法）。 MS :方法B ; [M+H]+ m/z=394 ; [Μ-ΗΓ m/z=392 ; Tr=3.47 min 〇 】Η NMR (400 ΜΗζ，DMSO-Α) δ ppm 7.27 (d，*7=8.3 Ηζ， 1 Η) 7.31-7.38 (m，3 Η) 7.60 (寬 s, 2 Η) 7.77 (dd，/=8.6, 5.4 Hz, 2 Η) 7.82 (dd, J=9.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.98 (d，·7=9.9 Hz，1 H) 8.59 (寬 s, 1 H)。 化合物6-{ [6-(4-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基] 硫基} -1，3-苯并噻唑-2-胺亦可以如下方式獲得： 向20 mg 6-[(6-碘[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基）硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺及1 ml二甲基亞砜之溶液中添加35 mg 磷酸鉀、80 mg 4-氟苯基硼酸及3 mgW (三苯基膦）鈀。於 80°C下加熱反應介質18小時。隨後添加5 mg四（三苯基膦） 纪且使介質再次達到80。(：達2天。在用冰浴冷卻反應介質 後’添加1 5 ml水且在冰冷的條件下持續攪拌介質達1小時 且隨後於環境溫度下攪拌18小時。用3〇 ml乙酸乙酯萃取 水相3次，且使組合之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並藉由 在低壓下蒸發濃縮。由此獲得2〇 mg 6_{[6_(4_氟笨 基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶_3_基】硫基卜13苯并噻唑_2_ 胺。 實例*7b : 4-{[6_(4-氟苯基三唑并[43ap比啶·3_基] 140994.doc -56 - 201008938 硫基]苯胺 該化合物可如實例lb、使用1.88 g氣化亞錫二水合物、 25 ml乙醇、0.61 g 6-(4-氟苯基）-3-[(4-硝基苯基）硫 基Π1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶及2.06 ml 10N鹽酸水溶液製 得。由此獲得0.24 g呈黃色固體形式之4_{[6-(4-氤苯 基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基}苯胺。 熔點：217°C (科夫納熱板法）。 MS :方法A ; [M+H]+ : m/z 337(基峰）；[2M+Na]+ : m/z ® 695 ； Tr=0.81 min 〇 實例7c : 6-(4-氟苯基）-3-[(4-硝基苯基）疏基][l，2,4]三唑并 [4,3-a]°比咬 該化合物可如實例lc、使用〇·83 g 6-(4-氟苯基）[1,2,4]三 唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇、8 ml二曱基亞颯及〇·80 g 4-硝基 苯四氟硼酸重氮鹽製得。由此獲得〇·6ΐ g呈褐色發泡體形 式之6-(4-氟苯基）-3-[(4-硝基苯基）硫基][1,2,4]三唑并[Μα]0 比 ° 定。 MS ·方法 A，[M+H]+ : m/z=367 ; Tr=0.98 min。 實例7d . 6_(4-氟苯基）[l，2,4]三唑并[4,3-a]°比咬-3-硫醇 . 該化合物可以如下方式製得： • 使K2 g 5-(4-氟苯基）-2-肼基吡啶、15 ml二硫化碳及50 ml氣仿之溶液回流18小時。隨後添加1 $ mi二硫化碳且在 回流溫度下保持反應介質4小時，隨後添加15 ml二硫彳匕碳 且在回流溫度下保持反應介質2小時，且隨後添加2〇 m丨二 硫化石反且於回流溫度下保持反應介質24小時。隨後於環境 140994.doc -57- 201008938 溫度下持續攪拌反應介質24小時。在添加20 ml乙醇後， 使介質回流29小時。冷卻後，藉由在低壓下蒸發濃縮介質 且藉由在氬氣壓力下在矽膠上層析（洗脫液：97/3二氣曱烷/ 甲醇）純化所得黃色粉末。由此獲得0.63 g呈黃色粉末形式 之6-(4-氟苯基）[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇。 熔點：249°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ : m/z=246 ; [M-H]_ : m/z=244 ; Tr=0.77 min 0 實例7e ·· 5-(4·氟苯基）-2-肼基吼啶 該化合物可如Church等人，Journal of Organic Chemistry (1995)，60(12)，3750-8所述製得。 實例8 : ΛΓ-{6-[6-(4-氟苯基）[1，2,4】三唑并[4,3-a】吡啶-3-基 硫基】-1,3-苯并噻唑-2-基}環丙烷甲醯胺 該化合物可如實例2、使用0.13 g 6-{[6-(4-氟苯基） [1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺、 0.081 ml環丙烷羰醯氣及5 ml吡啶製得。由此獲得0.11 g呈 黃色固體形式之A^-{6-[6-(4-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]"比 啶-3-基硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環丙烷甲醯胺。 MS :方法 B ; [M+H]+ m/z=462 ; [M-H]- m/z=460 ; Tr=0.97 min 〇 'H NMR (400 MHz, DMS0-i/6) δ ppm 0.92 (m, 4 H) 1.96 (m, 1 H) 7.34 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.45 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, /=8.4 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2 H) 7.84 (dd, /=9.6, 1.7 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=9.6, 1.0 Hz, 1 H) 140994.doc -58 - 201008938 8.11 (d，《/=2.0 Hz，1 η) 8.61 (寬 s，1 Η) 12.57 (寬 m，1H)。 實例9 : 6-{[6-(l-甲基_1H_啦唑_4基）[124】三唑并【43a】 ®tb咬-3-基】硫基卜1，3_苯并嘆唾_2_胺 該化合物可以如下方式製得： 在氬氣氛下攪拌0.25 g 6-[(6-碘[1，2,4]三唑并[4,3-a]»比 咬-3-基）硫基]-1，3-苯并嗟唑_2-胺、5 ml 1-2-二曱氧基乙 烧、1.2 ml Na〇H(lN 水溶液）及 0.14 g (1-甲基-1H-"比唾-4- 基）棚酸之溶液達30分鐘。隨後添加2〇 mg二氣雙（三苯基 膦）把且使反應介質達到65<^達3〇分鐘。隨後添加2〇 mg: 氣雙（二本基膦）把並使反應介質回流過夜。再添加2〇 mg 一氯雙（二本基鱗）把及0.61 g (1-曱基-1H-®比β坐-4-基）蝴 酸。使介質回流4小時並在大約20。(：之溫度下攪拌2天。隨 後添加10 ml二噁烷、1 ml水及20 mg二氣雙（三苯基膦） 把’且將介質轉移至密封管中並利用微波達到150〇c達i5 分鐘。在恢復至大約20°C之溫度後，藉由在低壓下蒸發濃 縮介質。在氬氣壓力下在矽膠上層析由此獲得之殘餘物 (洗脫液：95/5二氣曱烷/甲醇）。由此獲得〇·14 g呈橙褐色 固體形式之6-{[6-(1-甲基-111-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-胺。 MS ：方法 A ; [M+H]+ m/z=380 ； [M-H]' m/z=378 ； Tr=0.5 min。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 7.27 (d，《7=8.3 Hz, 1 H) 7.35 (dd，*7=8.3, 2.0 Hz，1 H) 7.60 (s，2 H) 7.75 (dd, /=9.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2 Hz, 1 H) 7.91 140994.doc -59- 201008938 (d, 7=9.5 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H)。 實例 10 : TV-(6_{[6_(1甲基 _1H-吡唑-4-基）[1,2,4]三唑并 [4,3-a】吡啶-3_基]硫基}-l，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 該化合物可如實例2、使用0.13 g 6-{[6-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吼啶-3-基]硫基卜1，3-苯并噻 唑-2-胺、0.034 ml環丙烷羰醯氣及2 ml吡啶製得。由此獲 得〇·1 g呈淡黃色固艎形式之#-(6-{[6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2- ® 基）環丙烷甲酿胺。 熔點約196°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 B ; [M+H]+ m/z=448 ; [M-Η]· m/z=446 ; Tr=3.32 min。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.89-1.00 (m, 4 H) 1.94-2.01 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 7.43 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d，《7=8.5 Hz, 1 H) 7.77 (dd，《7=9.5，1·5 Hz, 1 H)❿ 7.94 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1H) 8.12 (d, J=2 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.58 (s，i h) 12.62 (br· s” 1 H)。 實例 11 · iV-(6-{[6-(lH-吼唑-4·基）[1，2,4】三唑并[4,3-a】《tb 啶-3-基]硫基卜1，3_苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醢胺 實例 11a · ΛΓ-(6][6_(1Η_η比唑 _4 基 mi24]三唑并[43a] 口比咬-3-基]硫基卜以-苯并嚷唾_2_基）環丙炫甲醯胺 δ玄化合物可以如下方式製得· 將 104 mg 3->臭_6-(111_ 吡嗤 _4 基）[12,4]三唑并[43a]吡 140994.doc -60- 201008938 啶、100 mg (6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷曱醯胺、 110 mg碳酸鉀及1 ml二甲基亞颯加至密封玻璃管中。在 185°C下微波加熱介質12分鐘。在恢復至大約2〇。(：之溫度 後，將介質傾倒至60 ml水中且經由燒結玻璃過濾出由此 形成之沉澱 '用水洗滌、經旋轉過濾器乾燥並乾燥。在氬 氣壓力下在矽膠上層析由此獲得之固體（洗脫液：85/15、 ’隨後90/10二氯甲烷/曱醇）。由此獲得固體，且用2 ml乙酵 研磨、過濾、用1 ml乙醇洗滌兩次且隨後用1 mi二乙醚洗 ® 滌3次’並乾燥。由此獲得82 mg呈淡黃色固體形式之#_ (6-{[6-(1Η-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫 基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷曱醯胺。 熔點>260°C (科夫納熱板法p MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=434 ; Tr=0.65 min。 JH NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 0.89-0.99 (m，4 Η) 1.94-2.03 (m, χ h) 7.45 (dd, /=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, φ J=8.5 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=9.5, 1.0 Hz, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) 8.15 (d, /=2.0 Hz, 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 8.59-8.65 (m, 1 H) 12.66 (br. s.5 1 H) • - 13.11 (br. s.，1 H)。 -實例llb : (6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷曱醯胺 該化合物可以如下方式製得： 在20°C下向2 g (6-硫氰基-1,3-苯并噻唑-2-基）環丙烷曱 酿胺及70 ml乙醇之懸浮液中添加33.6 mg磷酸二氫鉀於8 ml水中之溶液、之後添加3.2 g DL-二硫蘇糖醇。在回流溫 140994.doc -61 - 201008938 度下攪拌反應介質5 h且隨後達到大約2〇。(：之溫度。隨後 添加400 ml水且經由燒結玻璃過濾出所形成沉澱、用水充 分洗蘇、經旋轉過濾器乾燥且隨後乾燥。由此獲得丨.5 g呈 淡育色固體形式之（6-硫基-1，3-苯并嘆唾_2_基）環丙烧曱醯 胺。 MS .方法B ; [M+H]+ m/z=251 ; [M-H]_ m/z=249 ; Tr=3.77 min。 實例lie . (6-硫氰基_i，3_苯并嗟唑_2_基）環丙烷甲醯胺 該化合物可以如下方式製得： 向1〇 g硫氰酸2-胺基-i，3-苯并噻唑_6_基酯（市售產品）及 1 00 ml吡啶之溶液中添加5 3 ml環丙烷羰醯氣同時維持溫 度於大約20°C下。攪拌反應介質4小時且隨後添加500 mi 水。經由燒結玻璃過濾出所形成沉澱、用水充分洗滌、經 方疋轉過濾器乾燥，且隨後乾燥。由此獲得13 g呈淡黃色固 體形式之（6-硫氰基_1，3_苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醯胺，該 化合物在後續階段中按原樣使用。 實例lid : 3-溴-6-(1Η-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 該化合物可以如下方式製得： 向170 mg 6-(1Η-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶於4 ml乙醇中之溶液中添加〇 〇58 ml溴及2 ml水之溶液。在大 約20°C之溫度下攪拌反應混合物約2天，且隨後添加2〇如 飽和碳酸氬鈉水溶液。在攪拌3〇分鐘後，經由燒結玻璃過 濾出所形成沉澱、用5 ml水洗滌3次、經旋轉過濾器乾 燥，且隨後乾燥。在氩氣壓力下在矽膠上層析所得固體殘 140994.doc -62- 201008938 餘物（洗脫液：85Π5乙酸乙酯/曱醇）。由此獲得110 mg呈 白色固體形式之3-溴·6-(1Η-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]0比咬。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=264 ; [Μ-ΗΓ m/z=262 ; Tr=0.35 min ° 實例lie : 6-(lH-吡唑-4-基）[丨，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 •該化合物可以如下方式製得： 向400 mg 6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（市售產品）、8 ml一曱基亞碗、69 mg四（三苯基膦）|巴及424 mg碳酸納於2 ml水之溶液的混合物中添加272 mg (1Η-ΠΛ β坐-4-基）睃。 在150°C下微波加熱反應介質20分鐘。在恢復至大約2〇°C 之溫度後，藉由在低壓下蒸發濃縮介質，且隨後用4〇 mi 水吸收。用20 ml乙酸乙酯萃取水相3次。經由燒結玻璃過 渡出水相中形成之沉澱、用水洗滌、經旋轉過濾器乾燥， 且隨後乾燥。由此獲得200 mg呈白色固體形式之6_(1H吡 ❹ °坐-4-基）[1，2,4]三嗤并[4,3-a]B比b定。 MS .方法 A ; [M+H]+ m/z=186 ; [M-Η]· m/z=184 ; Τγ=0·21 min ° 實例 12 : ；V-(6-{[6-((3-氟-4·甲基）苯基）[^2,41三唑并[4,3-a] 吡啶-3-基】硫基苯并噻唑_2_基）環丙烷曱醯胺 實例123:仏（6][6-((3-氟-4-曱基）苯基）[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基卜丨，％苯并噻唑_2_基）環丙烷曱醯胺 °玄化合物可如實例1 la、使用348 mg 3-溴-6-((3-氟-4-甲 基）苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]D比啶、25〇 mg (6_硫基_13苯 140994.doc • 63 - 201008938 并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺、280 mg碳酸鉀及4 ml二曱基 亞砜製得。由此獲得146 mg呈白色固體形式之#-(6-{[6-((3-氟-4-甲基）苯基）[H4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺。 熔點=191°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=476 ; [M-Η]- m/z=474 ; Tr=l.〇4 min 〇 H NMR (400 MHz, DMSO-c/g) δ ppm 0.89-0.96 (m, 4 H) 1.93-2.00 (m，1 H) 2.28 (d，《7=1.5 Hz，3 H) 7.40-7.49 (m, 3 H) 7.57 (dd，《7=11.2，1.5 Hz，1 H) 7.67 (d，*7=8.5 Hz，1 H) 7.87 (dd, /=9.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=9.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.13 (d，J=l.7 Hz，1 H) 8.61-8.66 (m，1 H) 12.65 (br. s.，1 H)。 實例12b : 3-溴-6-((3-氟-4-曱基）笨基）[^2,4]三唑并[4,3-a] °比咬 該化合物可以如下方式製得： 使450 mg 6-((3-氟-4-曱基）苯基）[124]三唑并[43_a]吼 啶、10 ml氣仿及350 mg N-溴琥珀醯亞胺之混合物回流過 夜。將介質冷卻至大約20。(：之溫度且隨後藉由在低壓下蒸 發濃縮。在氬氣壓力下矽膠層析如此獲得之殘餘物（洗脫 液：80/20乙酸乙醋/曱醇）。由此獲得兄斗mg呈灰棕色固體 形式之3-溴-6-((3-敗_4·甲基）苯基）[124]三唑并[43外比 °定。 MS:方法Α; [Μ+ΗΓηι/ζ=3〇6; Tr=〇.88min。 140994.doc • 64 - 201008938 實例12c : 6-((3-氟-4-曱基）苯基）[12 4]三唑并[4 3_a]吡啶 該化合物可如實例lie、使用4〇〇 mg 6-溴[1,2,4]三唑并 [4,3-3]°比啶（市售產品）、81111二曱基亞砜、691^四（三苯 基膦）纪、424 mg碳酸鈉於2 ml水之溶液及370 mg ((3-氟-4-甲基）苯基）硼酸製得。由此獲得456 mg呈白色固體形式 之6-((3-氟-4-曱基）苯基）[1,2,4]三唑并[4,3-a]0比啶。 •熔點=236°C (科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=228 ; Tr=0.71 min。 ® 實例13 : #-(6-{[6-(3-氟苯基）[1，2,4】三唑并[4,3-a]吼啶_3_ 基]硫基}-l，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 實例 13a : iV-(6-{[6-(3-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 _3_ 基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 該化合物可如實例11a、使用480 mg 3-溴-6-(3-氟苯基） [1，2,4]三唾并[4,3-a]D*。定、411 mg (6-硫基-1,3-苯并噻唑_ 2-基）環丙烧曱酿胺、454 mg碳酸舒及10 ml二曱基亞硬製 得。由此獲得148 mg呈灰棕色固體形式之7V-(6-{[6-(3-氟苯 基）[1，2,4]三唑并[4,3_a]吼啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑_2_ 基）環丙烷甲醯胺。 • 熔點>260°C (科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=462 ; [M-Η]· m/z=460 ; Tr=〇.98 min。 *H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ ppm 0.92 (br. s.5 4 H) 1.95 (br. s., 1 H) 7.23-7.31 (m, 1 H) 7.46 (d, /=8.6 Hz, 1 H) 7.50-7.70 (m, 4 H) 7.88 (dd, 7=9.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.01 (dd, 140994.doc -65- 201008938 •/=9.5, 1.5 Hz，1 Η) 8.13 (br. s” 1 H) 8_69 (br· s” 1 H) 〇 實例13b : 3-溴-6-(3-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3_a]吡啶 該化合物可如實例12b、使用360 mg 6-(3-敗苯基）[i,2,4] 三峻并[4,3-a]。比啶、10 ml氣仿及300 mg N-溴琥珀醯亞胺 製得。由此獲得480 mg呈赭色固體形式之3_演_6_(3_說苯 基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=292 ; Tr=0.77 min。 實例13c : 6-(3-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 該化合物可如實例12c、使用400 mg 6-漠[l，2,4]三。坐并 [4,3-a]吡啶（市售產品）、8 ml二曱基亞颯、69 mg四（三苯 基膦）鈀、424 mg碳酸鉀於2 ml水之溶液及345 mg (3-氟苯 基）硼酸製得。由此獲得361 mg呈白色固體形式之6-((3-氟-4-曱基）苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。 熔點=210°C(科夫納熱板法）。 MS :方法A ; [M+H]+ m/z=214 ; Tr=0.59 min。 實例14 : ΛΓ-(6-{[6-(1-[2-(四氫-2H-"比喃_2_基氧基）乙基J-111-吡唑-4-基）[1,2,4]三唑并[4,3-3】吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯 并噻唑-2-基）環丙烷曱醯胺 實例14a : #-(6-{[6-(1-[2-(四氫-2Η->»比喃-2-基氧基）乙基]-1Η-吡唑-4-基）[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基卜1,3-苯 并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 該化合物可如實例lla、使用240 mg 3-漠-6- (1-[2-(四氫-211-11比喃-2-基氧基）乙基]-111-〇比〇坐-4-基）[1，2,4]三《>坐并[4,3-a]0比咬、170 mg (6-硫基-1,3 -苯并。塞0圭-2-基）環丙烧曱醯 140994.doc -66- 201008938 胺、170 mg碳酸鉀及4 ml二甲基亞砜製得。由此獲得240 mg呈白色固體形式之#-(6-{[6-(1-[2-(四氫-2H-°比喃-2-基氧 基）乙基]-1H-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫 基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺。 熔點約11 0°C (科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=562 ; [M-H]- m/z=560 ; Tr=0.84 min ° *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.90-0.98 (m, 4 H) 1.27-1.67 (m, 6 H) 1.91-2.01 (m, 1 H) 3.32-3.39 (m, 1 H) 3.52 (ddd, J=11.5, 8.6, 3.4 Hz, 1 H) 3.70-3.80 (m, 1 H) 3.89-3.98 (m, 1 H) 4.23-4.36 (m, 2 H) 4.51 (t, J=3.3 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=9.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.94 (dd5 J=9.5, 1.0 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 12.65 (br. s.，1 H)。 實例14b : 3-溴-6-(l-[2-(四氫-2H-。比喃-2-基氧基）乙基]_ 1H-"比唾-4-基）[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 該化合物可如實例12b、使用440 mg 6-(1-[2-(四氫-2H-0比01¾ -2-基氧基）乙基]比。坐_心基）[1，2,4]三嗤并[4,3-a]n比 啶、10 ml氣仿及226 mg N-溴琥珀醯亞胺製得。由此獲得 245 mg呈無色漆形式之3溴四氫_2H•吡喃·2_基氧 基）乙基]-1Η“比唾_4_基）[12 4]三唑并[4,3_十比啶。 MS .方法 a ; [M+H]+ m/z=392 ; Tr=0.64 min。 實例14C : 6_(1-[2_(四氫-2Η-Π比喃_2-基氧基）乙基]-1Η-»比 140994.doc -67- 201008938 唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 該化合物可如實例9、使用320 mg 6-溴-[1，2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶（市售產品）、15 ml 1,2-二甲氧基乙烷、69 mg 二氯雙（三苯基膦）鈀、3.2 ml NaOH(lN水溶液）及990 mg 1-[2-(四氫-211-吡喃-2-基氧基）乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷-2-基）-iH-吡唑製得。由此獲得445 mg呈結 晶之黃色油形式的6-(1-[2-(四氫-2H-n比喃-2-基氧基）乙基]-1H-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。 MS .方法 A，[M+H]+ m/z=314 ; Tr=0.49 min 〇 實例l4d : l-[2_(四氫_2H-吡喃-2-基氧基）乙基]-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噁硼烷_2·基）_1H-吡唑。 該化合物可如專利US 2〇07/0265272第39頁中所述製 得。 實例 15 : iV-(6_{[6-(l-(2-羥基乙基）_1H-吡唑-4-基）[1，2,4】三 "坐并[4,3-a]"比啶-3-基】硫基卜ι，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲 醯胺 該化合物可以如下方式製得： 向 215 mg #-(6-{[6-(1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）乙 基]-111-吡唑-4-基）[1,2,4]三唑并[4,3_糾吡啶-3_基]硫基}· 1，3-苯并噻唾-2-基）環丙烷甲醯胺及1〇 mi甲醇之溶液中添 加45 mg Amberlyst 15 H+形式樹脂，且在大約20°C之溫度 下攪拌反應介質16 h。在添加5 ml二氣曱烷後，再次添加 樹脂以完成反應（藉由LC/MS監測），亦即，連續添加45 mg、40 mg、隨後15〇 mg樹脂，同時在相同攪拌下於大約 140994.doc • 68 · 201008938 20°C之溫度下及經4天之總時間。隨後過濾反應介質且用 15 ml CH2Cl2/MeOH/NH4OH(28%)(以體積計為 12/3/〇5)混 合物洗務樹脂4次。藉由在低壓下蒸發濃縮所得濾液。由 此獲得65 mg呈白色固體形式之iV-(6-{[6-(l-(2-經基乙基）_ 1H-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基-苯 并噻唑-2-基）環丙烷曱醯胺。 熔點約1 82°C (科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=478 ; [M-H]- m/z=476 ; Tr=0.63 ❹ min。 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 0.88-1.00 (m，4 η) 1.91-2.03 (m, 1 H) 3.75 (q, J=5.5 Hz, 2 H) 4.16 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4.95 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.81 (dd, 7=9.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.95 (d, /=9.3 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.12 (d, J=2.〇 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.62 (s，1 H)。 實例 16 : •/\^-(6-{丨6-(1-六氮 °比咬-4-基-1Η-°比嗤-4-基）[i，2,4i 三β坐并[4,3-a】e比咬_3_基】硫基}-l，3-苯并嘆嗤-2-基）環丙烧 甲醯胺 實例 16a · tV-(6-{[6-(1-六氫吼1»定-4-基-1Η-α比哇-4 -基）[1 2 4] 三0坐并[4,3-a]°fcb咬-3-基]硫基}-1，3-苯并嗟唾-2-基）環丙院 甲醯胺 該化合物可以如下方式製得·· 在大約20°C之溫度下挽拌102 mg 4-{4-[3-({2-[(環丙基幾 基）胺基]-1，3-苯并嘆D坐-6-基}硫基）[1，2,4]三σ坐并[4,3-a]»比 140994.doc -69- 201008938 。定-6-基]-1Η-°比唑- l-基}六氫吼唆-1-曱酸2-甲基丙烷-2-基 酯及1.52 ml鹽酸（於二嗔烧中之4N溶液）之混合物過夜，且 隨後藉由在低壓下蒸發濃縮。用5 ml二異丙基醚吸收由此 獲得之殘餘物且隨後經由燒結玻璃過渡，用2 m 1二異丙基 醚洗滌2次，經旋轉過濾器乾燥，且隨後乾燥。獲得1 〇 J mg呈赭色固體形式之#-(6-{[6-(1-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]°比啶-3-基]硫基}_1，3-苯并嘆唑· 2-基）環丙烷甲醯胺鹽酸鹽。 熔點>260°C (科夫納熱板法）。 MS :方法B ; [M+H]+ m/z=517 ; [M-Η]· m/z=515 ; Τγ=2·66 min ο NMR (400 ΜΗζ，DMSO-Α) δ ppm 0.85-1.01 (m，4 Η) 1.93-2.05 (m, 1 H) 2.05-2.30 (m, 4 H) 3.02-3.18 (m, 2 H) 3.33-3.44 (m, 2 H) 4.42-4.57 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.86 (d, 7=9.5 Hz, 1 H) 7.98 (d, 7=9.8 Hz, 1 H) 8.13 (s, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 12.70 (s，1 H) 〇 實例16b : 4-{4-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]·1，3-苯并噻嗤· 6-基}硫基）[1，2,4]三哇并[4,3-a]。比啶-6-基]-1Η-吡唑_1_基} 六氫°比啶-1-甲酸2-曱基丙烷·2-基酯 該化合物可如實例11a、使用134 mg 4-{4-[(3-溴[1,2,4] 三0坐并[4,3_a]吡啶）-6-基]-1H-吡唑- l-基}六氫吡啶-1-曱酸 2-甲基丙烧-2-基酯、83 mg (6·硫基-1，3-苯并噻唑-2-基）環 丙烧曱醯胺、83 mg碳酸鉀及3.5 ml二甲基亞砜製得。由此 140994.doc -70- 201008938 獲得103 mg呈灰棕色固體形式之4_{4_[3_({2_κ環丙基羰 基）胺基]-1，3-苯并噻唑_6-基}硫基）[1,2,4]三唑并[4,3-&]°比 。定-6-基]-1Η-吡唑-ΐ_基}六氫吡啶_丨-甲酸2_甲基丙烷_2_基 酯。 MS .方法 A ; [M+H]+ m/z=617 ; [M-Η]- m/z=615 ; Tr=0.99 min o 實例 16c : 4-{4-[(3-溴[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶）-6-基]-1H- »比唾-1-基}六氫吡啶甲酸2_曱基丙烷_2_基酯 該化合物可如實例12b、使用120 mg 4-[4-([1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡咬-6-基）-lH-吡唑_1_基]六氳吡啶_ι_甲酸2-曱基丙 烧-2-基酯、5 ml氣仿及58 mg N-溴琥珀醯亞胺製得。由此 獲得134 mg呈綠色固體形式之4_{4_[(3_溴[丨二叼三唑并 [4,3-a]°比咬）-6-基]-1Η-»比唑_1-基}六氫。比啶_ι_甲酸2_甲基 丙烧-2-基g旨。 MS :方法B ; [M+H]+ m/z=447 ; [M-H]· + HCOOH m/z=491 ; Tr=3.71 min 。 實例 16d : 4-[4-([l，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基）-1Η-吡唑_ 1-基]六氫吡啶-1_甲酸2_曱基丙烷_2_基酯 該化合物可如實例9、使用180 mg 6-溴-[1，2,4]三唑并 [4,3_a]吡啶（市售產品）、1〇 ml 1,2-二甲氧基乙烷、35 mg 二氯雙（三苯基膦）鈀、1.8 ml NaOH(lN水溶液）及377 mg 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-^^二噁硼烷_2_基）吡唑基]六氫 吡啶甲酸第三丁基酯製得。由此獲得120 mg呈無色漆 形式之4-[4-([1，2,4]三唑并[4,3_a]吡啶_6•基）_1H_吡唑_丨基] 140994.doc -71 - 201008938 六氫吡啶-1-甲酸2-曱基丙烷-2-基酯。 MS :方法B ; [M+H]+ m/z=369 ; [M-H]· + HCOOH m/z=413 ;Tr=3.25 min。 實例16e : 4-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噁硼烷-2-基）吡唑-1-基]六氫吡啶-1-曱酸第三丁基酯 該化合物可如專利W〇2〇07/066187第34頁中所述製得。 實例17 :醫藥組合物 製備對應於以下配方之錠劑： 實例7之產物........................................0,2 g 最終錠劑之賦形劑..................................1 g (賦形劑之具體實例：乳糖、滑石粉 '澱粉、硬脂酸 錢）。 將實例7作為醫藥製劑之實例，若需要，可用本發明實 例中之其他產物製造此製劑。 藥理學部分： 實驗方案 I) MET、細胞質結構域之表現及純化 在杆狀病毒中之表現： 將 pFastBac (Invitrogen)中之 His-Tev-MET (956-1390)重 組DNA轉染至昆蟲細胞中，且在若干病毒擴增步驟後，測 s式最終杆狀病毒原液之目標蛋白的表現。 在27°C下用重組病毒感染7211後，藉由離心收穫SF21細 胞培養物且將細胞顆粒儲存於_8〇。^下。 純化： 140994.doc •72· 201008938 將細胞顆粒重新懸浮於溶胞緩衝液中（緩衝液A [50 mM HEPES(pH 7.5)，250 mM NaCM，10%甘油，1 mM TECP]; +蛋白酶抑制劑之混合劑，Roche Diagnostics，無EDTA， 參考1873580)，在4°C下攪拌直至混合物達到均質為止且 隨後使用「Dounce」型設備機械地使細胞溶解。 離心後，在4°C下用鎳螯合物樹脂（His-Trap 6 Fast FlowTM，GE Healthcare)培養溶胞上清液2h。在用20體積缓 衝液A洗滌後，將懸浮液填入管柱中，且用缓衝液B(缓衝 液A+290 mM咪唑）梯度洗脫蛋白質。 出於電泳分析（SDS PAGE)之目的，組合含有目標蛋白 之部分、藉由超濾（10 kDa截留分子量）濃縮並注射於在緩 衝液A中平衡之排除層析管柱（SuperdexTM 200，GE Healthcare)上。 在以酶促方法切除組胺酸標籤後，將蛋白質重新注射於 在緩衝液A中平衡之新IMAC鎳螯合物層析管柱（His-Trap 6 Fast FlowTM，GE Healthcare)上。最後將用緩衝液B梯度洗 脫且在電泳（SDS PAGE)後含有目標蛋白之部分組合並儲 存於-80°C下。 為產生自身磷酸化蛋白，在添加2 mM ATP、2 mM MgCl2及4 mM Na3V04後於環境溫度下培養先前部分達1 h。在用5 mM EDTA終止反應後，將反應混合物注射於在 緩衝液A+4 mM Na3V04中預平衡之HiPrep脫鹽管柱（GE Healthcare)上，且組合含有目標蛋白之部分（SDS PAGE分 析）並儲存於-80°C下。藉由質譜法（LC-MS)及肽譜圖法檢 140994.doc -73· 201008938 驗磷酸化程度。
II)測試A及B A) 測試A:以96孔模式之HTRFMET分析 在測試分子（針對0.17 ηΜ-10 μΜ之最終濃度範圍，3% DMSO最終濃度）存在下在10 mM MOPS緩衝液（pH 7.4，1 mM DTT，0.01% Tween 20)中培養MET(最終濃度為5 nM)，酶促反應之最終體積為50 μΐ。用基質溶液引發該反 應以使最終濃度為1 pg/ml poly-(GAT)、10 μΜ ΑΤΡ及5 mM MgCl2。在環境溫度下培養10 min後，在每個孔中存 在80 ng抗生蛋白鏈菌素61SAXLB(Cis-Bio公司）及18 ng抗-磷酸化酪胺酸Mab PT66-銪穴狀化合物下用30 μΐ混合物終 止反應以獲得50 mM Hepes(pH 7.5)、500 mM氟化鉀、 0.1% BSA及133 mM EDTA之最終溶液。在環境溫度下培 養2小時後，在2個波長620 nm及665 nm下用TRACE/HTRF 技術之讀數器讀取讀數且根據665/620比計算％抑制。 此測試A針對實驗部分之實例中的式（I)產物所獲得之結 果使IC50小於500 nM且尤其小於100 nM。 B) 測試B : MET自身磷酸化之抑制；ELISA技術（pppY1230、 1234、1235) a)細胞溶解產物：將ΜΚΝ45細胞以20 000個細胞/孔以 200 μΐ於RPMI介質+ 10% FCS + 1% L-麩胺醯胺中接種於 96-孔板中（細胞包被BD聚離胺酸）中。使其在培養箱中黏 附24小時。 在接種後次日細胞用產物以6個濃度一式兩份地處理1 140994.doc -74- 201008938 h。用相同最終量之DMSO處理至少3個對照孔。 產物稀釋：以10 mM存於純DMSO中之原液-在純DMSO 中在10 mM至30 μΜ之範圍内，其中增量為3-中間稀釋至 1/50於培養基質中且隨後移出1〇 μΐ直接添加至細胞（200 μΐ)中：最終範圍10 000-30 ηΜ。 在培養結束時，小心移出上清液且用200 μΐ PBS實施沖 洗。其後，將1〇〇 μΐ溶胞缓衝液直接放置於冰上之孔1f1且 在4°C下培養30分鐘。溶胞緩衝液：10 mM Tris HCl(pH w 7.4)、100 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mM EGTA、1% Triton X-100、10%甘油、0.1 °/〇 SDS、0.5%脫氧膽酸鹽、 20 mM NaF、2 mM Na3V04、1 mM PMSF及抗蛋白酶混合 劑。 將100 μΐ溶解產物轉移至V形底聚丙烯板中且立刻實施 ELISA，或將該板在-80°C下冷凍。 b)磷酸化 MET ELISA BioSource kit KHO0281 ▲ 向套組板之每個孔中添加70 μΐ套組稀釋緩衝液+ 30 μί 細胞溶解產物或30 μΐ溶胞緩衝液用以空白對照。在環境温 度下於輕微攪拌下實施培養2 h。 •用400 μΐ套組洗滌緩衝液沖洗各孔4次。在環境溫度下用 100 μΐ抗磷酸化MET抗體實施培養1小時。 用400 μΐ套組洗滌緩衝液沖洗各孔4次。在環境溫度下用 1 00 μΐ抗兔HRP抗體實施培養30分鐘（僅發色體之扎除 外）。 用400 μΐ套組洗滌緩衝液沖洗各孔4次。引入100 pL發色 140994.doc -75- 201008938 體並在環境溫度下於黑暗中實施培養3〇分鐘。 用100 μΐ終止溶液終止反應。於450 nM下、在Wallac Victor板讀數器上0.1秒後立刻讀數。 C)測試C :藉由14C-胸苷脈衝量測細胞增生 在37。(：及5% C02下將細胞以180 μΐ接種於Cytostar 96-孔 板中達4小時：HCT116細胞以2500個細胞/孔之比例存於 DMEM介質+ 10%胎牛血清+ 1% L-麩胺醯胺中且MKN45 細胞以7500個細胞/孔之比例存於RPMI介質+ 10%胎牛血 清+ 1% L-麩胺醯胺中。將該等培養4個小時之後，根據針 對ELISA所提出之稀釋方法添加1〇 μΐ產物作為20倍濃縮溶 液。自10 000 nM至0.3 nM在10個濃度下一式兩份地測試 產物，其中增量為3。 在處理72 h後，以10 pCi/ml添加10 μΐ 14C-胸苷以獲得 0.1 μΟΜ/孔。在24小時脈衝及96 h處理後，在Micro-Beta機 器（Perkin-Elmer)上量測14C-胸普之納入。 分析之所有步驟均在BIOMEK 2000或TECAN站上自動 進行。 用此測試B針對實驗部分之實例中的式（I)產物所獲得之 結果使IC50小於10 mM且尤其小於1 mM。 針對實驗部分之實例中的產物獲得之結果於下文藥理學 結果表中給出，如下所述： 對於測試A，符號+對應於小於500 nM且符號++對應於 小於100 nM ; 對於測試B，符號+對應於大於500 nM且符號++對應於 140994.doc -76- 201008938 小於100 nM ; 對於測試C，符號+對應於小於10 mM且符號++對應於小 於 1 mM ; 藥理學結果表： 實例 測試A 測試B 測試C 1 + 2 + + + + + 3 + + + + + + 4 + + + + + + 5 + + + + + + 6 + + + + 7 + + + + + + 8 + + + + + + 9 + + + + + 10 + + + + + + 11 + + + + + + 12 + + + + + + 13 + + + + + + 14 + + + + + + 15 + + + + + + 16 + + + + + + 140994.doc 77-

Claims (1)

  1. 201008938 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)產物：
    其中： Ra代表氫原子；鹵素原子；芳基基團；或雜芳基基 Q 團，該等芳基及雜芳基基團視情況如下文所述經取代； Rb代表氫原子、Rc、-COORc或-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基 基團，所有該等基團均視情況如下文所述經取代； Rd代表氫原子或烷基或環烷基基團； 所有上文所定義之該等烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基及雜芳基基團均視情況經一或多個選自以下之基團取 β 代：鹵素原子、及羥基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、 雜環烷基、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2及-NR1C0R2 基團； 該等烷基及環烷基基團亦視情況經芳基或雜芳基基團 取代，其本身視情況經一或多個選自鹵素原子及羥基、 烷基、烷氧基及NR3R4基團之基團取代； 該等環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基團亦視情況 經烷基基團取代，該烷基基團本身視情況經一或多個選 140994.doc 201008938 自鹵素原子及羥基、〇-雜環炫基、烷基、烧氧基及 NR3R4基團之基團取代； NR 1R2使得：R1及R2相同或不同，r 1及R2中之—者 代表氫原子或烷基基團且R1及R2中之另一者代表氣原 子、或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、 NR3R4、雜環烷基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況 經取代，或R1及R2可與其連接之氣原子形成含有3_1〇個 環成員及視情況一或多個選自Ο、S、Ν及ΝΗ之其他雜原 子的環狀基團，此基團包括其所含有之可能ΝΗ在内視情 況經取代； NR3R4使得：R3及R4相同或不同，R3及R4中之一者 代表氫原子或烷基基團且R3及R4中之另一者代表氫原 子、或環烷基基團或烷基基團’其視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同之基團取代：羥基' 烷氧基、雜 環烧基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況經取代；或 R3及R4可與其連接之氮原子形成含有3」〇個環成員及視 情況一或多個選自Ο、S、Ν及ΝΗ之其他雜原子的環狀基 團’此基團包括其所含有之可能ΝΗ在内視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的該 等環狀基團視情況經一或多個選自以下之可相同或不同 之基團取代：i素原子、羥基、側氧基、烷氧基、 ΝΗ:、NH烷基及N(烷基h基團、及烷基、苯基、CH2-苯 基及雜芳基基團’以使在後面的基團中，該等烷基、苯 140994.doc •2· 201008938 基及雜芳基基團本身視情況經一或多個選自鹵素原子及 以下基團之基團取代：羥基、含有1-4個碳原子之烷基及 烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2 ; 以上所有該等烷基（alk)及烷氧基基團均含有丨_6個碳原 子， 該等式⑴產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對 映異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸 及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 ® 2.如請求項1之式（I)產物，其中： Ra代表氫原子；鹵素原子；或芳基或雜芳基基團，該 等芳基及雜芳基基團視情況如下文所述經取代； Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-co—NRcRd基團； 其中Rc代表烷基基團或環烷基基團，二者均視情況經 一或多個選自以下之基團取代：羥基、烷氧基、 NR1R2、雜環烷基、芳基及雜芳基基團，其本身視情況 如下文所述經取代； Rd代表氫原子或烷基基團； 所有上文所定義之該等烧基、環院基、雜環烧基、芳 基及雜芳基基團均視情況經一或多個選自以下之基團取 代：鹵素原子、及羥基、烷氧基、雜環烷基、_NR1R2、 _COOH、-COO 烷基及-CONR1R2 基團； 該等芳基或雜芳基基團亦視情況經烷基基團取代，該 烷基基團本身視情況經一或多個選自函素原子及羥基、 〇-雜環烷基及烷氧基基團之基團取代； 140994.doc 201008938 NR 1R2使得：R1及R2相同或不同，ri及R2中之一者 代表氫原子或烷基基團且R1及R2中之另一者代表氫原 子、或環烧基基團或烧基基團，其視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同之基團取代：經基、烧氧基、 NR3R4、雜環烷基、雜芳基或笨基基團，其本身視情況 經取代；或R1及R2可與其連接之氮原子形成含有3_1〇個 環成員及視情況一或多個選自Ο、S、N及NH之其他雜原 子的環狀基團，此基團包括其所含有之可能NH在内視情 況經取代； NR3R4使得：R3及R4相同或不同，R3及R4中之一者 代表氫原子或烷基基團且R3及R4中之另一者代表氫原 子、或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、雜 環烷基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況經取代；或 R3及R4可與其連接之氮原子形成含有3-10個環成員及視 情況一或多個選自〇、S、N及NH之其他雜原子的環狀基 團’此基團包括其所含有之可能NH在内視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的該 等環狀基團視情況經一或多個選自以下之可相同或不同 之基團取代：鹵素原子、羥基及烷氧基基團、及烷基、 苯基及CH2_苯基基團，其中該等烷基或苯基基團本身視 情況經一或多個選自以下之可相同或不同之基團取代： 鹵素原子及烷基、羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷 基）2基團； 140994.doc -4 - 201008938 以上所有該等烷基（alk)或烷氧基基團均含有丨_6個碳原 子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對 映異構之同分異構體形式，以及該等式（1)產物與無機酸 及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 3.如請求項1或2之式（I)產物，其中： Ra代表氫原子；_素原子；苯基基團，其視情況如下 文所述經取代；或吡唑基基團，其視情況經雜環烷基基 團或烷基基團取代，該雜環烷基基團或烷基基團本身視 情況經羥基基團或〇-雜環烷基基團取代； Rb代表氫原子、-c〇-Rc基團或_c〇-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基或環烷基基團，二者均視情況經一或 多個選自以下基團之基團取代：羥基、烷氧基、NR1R2 及笨基，其本身視情況經一或多個選自鹵素原子及經 基、烷氧基、烷基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團之基 團取代； Rd代表氫原子或烧基基團； NR1R2使得：R1及R2相同或不同，ri及R2中之—者 代表風原子或烧基基團且R1及R2中之另—者代表氮原 子、或壤烧基基團或烧基基團，其視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、 NR3R4、或苯基基團，其本身視情況經取代；或Rl及R2 可與其連接之氮原子形成含有4-7個環成員及視情況選自 Ο、S、N及NH之另一雜原子的環狀基團，此基團包括其 140994.doc 201008938 所含有之可能NH在内視情況經取代； NR3R4使得：可相同或不同之R3及R4代表氫原子或烷 基基團，其視情況經一或多個選自羥基或烷氧基基團之 可相同或不同基團取代；*R3&R4可與其連接之氮原子 形成含有4-7個環成員及視情況選自〇、s、n及NH之另 一雜原子的環狀基團’此基團包括其所含有之可*NH在 内視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的該 等環狀基團視情況經一或多個如請求項1及2之一所定義 之可相同或不同之基團取代； 以上所有該等院基（alk)或炫氧基基團均含有丨_4個碳原 子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對 映異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸 及有機酸或與無機驗及有機驗形成之加成鹽。 4.如請求項1或2之式（I)產物，其中： Ra代表氫原子；鹵素原子；或苯基基團，其視情況經 一或多個選自鹵素原子及烷基基團之基團取代；或吼嗤 基基團’其視情況經六氫吼啶基基團或烷基基團取代， 該六氫吼啶基基團或烷基基團本身視情況經羥基基團或 四氫-2H-吡喃-2-基氧基基團取代； Rb代表氫原子、-C〇-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基或環烷基基團，其視情況經一或多個 選自羥基、烷氧基及NR1R2基團之基團取代； 140994.doc -6- 201008938 Rd代表氫原子； NR1R2使得：可相同或不同之Rl及R2代表氫原子或視 情況經一或多個選自以下之可相同或不同之基團取代的 烷基基團：羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基 團；或R1及R2可與其連接之氮原子形成含有4-7個環成 員及視情況選自〇、S、N及NH之另一雜原子的環狀基 團’其視情況經烷基、苯基或-CH2-苯基基團取代，後面 的基團本身視情況經一或多個選自以下之可相同或不同 之基團取代：鹵素原子及烷基、羥基、烷氧基、NH2、 NH烷基及N(烷基）2基團； 以上所有該等烷基（alk)或烷氧基基團均含有1-4個碳原 子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對 映異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸 及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 0 5·如請求項1或2之式⑴產物，其中： Ra代表氫原子；碘原子；苯基基團，其視情況經一個 或兩個選自鹵素原子及曱基基團之基團取代；或〇比唑基 基團，其視情況經六氫吼啶基基團或乙基基團取代，該 六氫。比啶基基團或乙基基團本身視情況經羥基基團或四 氫-2Η-°比喃-2-基氧基基團取代； Rb代表氫原子、C0_Rc基團或_c〇NRcRd基團； 其中Re代表環丙基基團或烷基基團，其視情況經烷氧 基或NR1R2基團取代； 140994.doc 201008938 · Rd代表氫原子； NR1R2使得：可相同或不同之似及们代表氫原子或烷 基基團；或R1及R2與其連接之氮原子形成嗎啉基或視 況在第二氮原子上經烷基基團取代之六氫吡嗓基基團； 以上烧基及烧氧基基團含有1 _4個碳原子， a亥等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對 映異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸 及有機酸或與無機驗及有機驗形成之加成鹽。 6.如請求項1或2之式（I)產物，其對應於下式： #-[6-([1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基）-i，3-苯并噻 唑-2-基]環丙烷曱醯胺 1-[2-(嗎啉-4-基）乙基]_3-[6-([1，2,4]三唑并[4,3^]°比啶-3-基硫基）-1，3-苯并噻唑-2-基]脲 1-[2-(4-曱基六氫。比嗪_1_基）乙基]_3_[6_([1，2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-3-基硫基）-1，3-苯并噻唑_2_基]脲 1-(2-甲氧基乙基）-3-[6-([1，2,4]三唑并[4,3-a]。比啶-3-基 硫基）-1,3-苯并噻唑-2-基]脲 6-[(6-碘[1,2,4]三唑并[4,3-&]«比啶-3-基）硫基]-1，3-苯并 噻唑-2-胺 6-{[6-(4-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3心]"比啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺 ΛΓ-{6-[6-(4-氟苯基）[ι，2,4]三唑并[4,3-a]°比啶-3-基硫 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}環丙烷曱醯胺 6-{[6-(1-甲基-111-°比唾-4-基）[1，2,4]三〇坐并[4,3-&]0比咬- 140994.doc 201008938 3-基]硫基}-l，3-苯并噻唑-2-胺 iV-(6-{[6-(l-甲基-1Η-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3_a]吡 啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 /V-(6-{[6-(lH-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并嘆β坐-2-基）環丙烧甲酿胺 #-(6-{[6-((3-氟-4-甲基）苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 #-(6-{[6-(3-氟苯基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]n比啶-3-基]硫 基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醢胺 #-(6-{[6-(1-[2-(四氫·2Η_<^ 喃·2_基氧基）乙基]-1H-"比 唑-4-基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻 唑-2-基）環丙烷甲醯胺 #-(6-{[6-(1-(2-羥基乙基）_11^_吡唑-4_基）[1，2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-3-基]硫基}-l，3-苯并嘍唑_2_基）環丙烷甲醯胺 #-(6-{[6-(1-六氫吡啶-4-基-111-吡唑-4-基）[1，2,4]三唑 φ 并[4,3-a]吡啶-3-基]硫基卜u_苯并噻唑_2•基）環丙烷甲 醯胺 以及該等式（I)產物與無機酸及有機酸或與無機驗及有機 ' 驗形成之加成鹽。 .7. -種製備如請求項⑴中任一項之式⑴產物的方法，其 係根據如下文定義之反應圖1製備： 140994.doc -9. 201008938
    反應圖1 :
    Ra (B)
    (〇)
    ⑴ Rb*H 至5中任— 其中取代基Ra及Rb具有請求項j 含義。 項中所指出 8. 反應圓2 :
    (G)
    1至5中任一項中所指出之 9. (A) 其中取代基Ra及Rb具有請求項 含義。 一種製備如請求項1至6中任— 項之式（I)產物的 方法，其 ]40994.doc -10- 201008938 係根據如下文定義之反應圖3製備： 反應圖3 :
    ❹ (L) 其中取代基Ha及Rc具有請求項1至5中任一項中所指出之 含義。 ίο 11. 12. 13. 一種如請求項1至6中任一項之式（I)產物以及該等式⑴產 物與醫藥上可接受之無機酸及有機酸或與醫藥上可接受 之無機驗及有機鹼形成之加成鹽的用途，其用作藥劑。 種如請求項6之式（I)產物以及該等式⑴產物與醫藥上 可接受之無機酸及有機酸或與醫藥上可接受之無機鹼及 有機驗形成之加成鹽的用途，其用作藥劑。 :種醫藥組合物，其含有作為活性成分之至少一種如請 求項1至6中任一項之式⑴產物或該產物之醫藥上可接： 之鹽或該產物之前藥、及醫藥上可接受之載體〇又 於抑制 Γ種如請求項1至6中任—項之式⑴產物或該等產物之醫 樂上可接受之鹽用於製備藥劑的用途，該藥劑用 MET蛋白激酶及其突變體形式之活性。 140994.doc 201008938 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 其中該蛋白激酶係在 細胞培養物 如請求項13之用途， 中〇 一種如清求項1至6中任一項之垚姦m “ ^ W $之式⑴產物用於製備藥劑之 用途，該藥劑用於治療或預防選自以下之 . 外之疾病：血 吕增生病症、纖維化病症、「腎小球膜」、細胞增生病 症、代謝病症、過敏、哮喘、血栓症、神經系統疾病、 視網膜病變、銀屑病、風濕性關節炎、 1人糖尿病、肌肉變 性及癌症。 一種如請求項！至6中任一項之式⑴產物之用途，其用於 製備用於治療癌症之藥劑。 如請求項16之用途，其用於治療實體瘤或液體瘤。 如請求項16或17之用途，其用於治療對細胞毒性劑具有 抗性之癌症。 如凊求項16或17之用途，其用於治療原發性腫瘤及/或轉 移性腫瘤，尤其胃癌、肝癌、腎癌、印巢癌、結腸癌、 前列腺癌及肺癌（NSCLC及SCLC);膠質母細胞瘤；曱狀 腺癌、膀胱癌或乳癌；黑色素瘤；淋巴或骨髓造也腫 瘤；肉瘤及腦腫瘤、喉腫瘤或淋巴系統腫瘤、骨癌及胰 腺癌。 一種如請求項1至ό中任一項之式⑴產物的用途，其用於 製備用於癌症化學治療之藥劑。 一種如請求項1至ό中任一項之式⑴產物的用途，其用於 製備單獨或組合用於癌症化學治療之藥劑。 如請求項1或2之式（I)產物’其用作激酶抑制劑。 140994.doc -12- 201008938 * (C)、 體，該 23.如請求項1或2之式（I)產物，其用作MET抑制劑。 24· 一種如請求項7、8及9中所定義之式（A) /(B)、 (D)、（E)、（Η)、（L)、（L1)、（J)及（κ)的合成中間 4合成中間體用作新穎工業產品：
    R (L1) 之定 其中Ra、Rb及Rc具有如請求項1至5中任—項戶 義且R代表第三丁基或苯基基團。 所指 140994.doc •13- 201008938 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    140994.doc
TW098124130A 2008-07-18 2009-07-16 Novel triazolo[4,3-a]pyridine derivatives, process for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use, in particular as MET inhibitors TW201008938A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804084A FR2933980B1 (fr) 2008-07-18 2008-07-18 Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
FR0900245A FR2941229B1 (fr) 2009-01-21 2009-01-21 Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201008938A true TW201008938A (en) 2010-03-01

Family

ID=41550767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098124130A TW201008938A (en) 2008-07-18 2009-07-16 Novel triazolo[4,3-a]pyridine derivatives, process for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use, in particular as MET inhibitors

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20110263594A1 (zh)
EP (1) EP2310366A2 (zh)
JP (1) JP2011528337A (zh)
KR (1) KR20110039558A (zh)
CN (1) CN102159543A (zh)
AR (1) AR072819A1 (zh)
AU (1) AU2009272516A1 (zh)
BR (1) BRPI0916464A2 (zh)
CA (1) CA2730959A1 (zh)
CL (1) CL2011000119A1 (zh)
CO (1) CO6331463A2 (zh)
EA (1) EA201170222A1 (zh)
IL (1) IL210688A0 (zh)
MA (1) MA32570B1 (zh)
MX (1) MX2011000671A (zh)
PE (1) PE20110560A1 (zh)
TW (1) TW201008938A (zh)
UY (1) UY31996A (zh)
WO (1) WO2010007316A2 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
FR2966151B1 (fr) * 2010-10-14 2012-11-09 Sanofi Aventis Derives de 6-(alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles: preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
US9127000B2 (en) * 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
CN105143228B (zh) * 2013-05-10 2017-07-21 江苏豪森药业集团有限公司 [1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶类衍生物，其制备方法或其在医药上的应用
CA2914040A1 (en) * 2013-06-03 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
GB201321742D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
CN106489962B (zh) * 2016-10-20 2019-02-22 贵州大学 一种[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶类含硫化合物在制备杀虫剂中的应用
EP3720439A4 (en) 2017-12-07 2021-09-08 The Regents Of The University Of Michigan NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857371A (en) * 1954-09-10 1958-10-21 Eastman Kodak Co Benzothiazole azo diphenylamine compounds
DE3173130D1 (en) * 1980-08-27 1986-01-16 Glaxo Group Ltd Amino-1,2,4-triazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2601952B1 (fr) * 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
US7008748B1 (en) * 2004-09-07 2006-03-07 Eastman Kodak Company Silver salt-toner co-precipitates and imaging materials
AP3433A (en) * 2005-12-21 2015-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopyridazines as tyrosine kinase modultors
TW200838508A (en) * 2007-02-01 2008-10-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PA8792501A1 (es) * 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010007316A2 (fr) 2010-01-21
EP2310366A2 (fr) 2011-04-20
CN102159543A (zh) 2011-08-17
CO6331463A2 (es) 2011-10-20
EA201170222A1 (ru) 2011-08-30
JP2011528337A (ja) 2011-11-17
MA32570B1 (fr) 2011-08-01
US20110263594A1 (en) 2011-10-27
WO2010007316A3 (fr) 2010-04-29
AR072819A1 (es) 2010-09-22
KR20110039558A (ko) 2011-04-19
CA2730959A1 (fr) 2010-01-21
AU2009272516A1 (en) 2010-01-21
MX2011000671A (es) 2011-04-11
BRPI0916464A2 (pt) 2018-06-12
IL210688A0 (en) 2011-03-31
CL2011000119A1 (es) 2011-06-17
UY31996A (es) 2010-02-26
PE20110560A1 (es) 2011-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201008938A (en) Novel triazolo[4,3-a]pyridine derivatives, process for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use, in particular as MET inhibitors
KR101654376B1 (ko) 신규 6-트리아졸로피리다진술파닐 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체, 이들의 제조 방법, 의약 및 제약 조성물로서의 용도, 및 ｍｅｔ 억제제로서의 신규 용도
JP5752232B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
US20110257171A1 (en) Novel imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, method for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use in particular as met inhibitors
WO2019010295A1 (en) SELECTIVE INHIBITORS OF CLINICALLY IMPORTANT MUTANTS OF EGFR TYROSINE KINASE
US8188078B2 (en) 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole derivatives, method for preparing same, application thereof as drugs, pharmaceutical compositions and novel use in particular as C-MET inhibitors
US20050228025A1 (en) Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP5205276B2 (ja) 酵素阻害剤
US20090012309A1 (en) Chemical compounds
WO2006001754A1 (en) New derivatives of 5-aryl-1h-pyrrolo [2, 3b] pyridine-3-carboxamide or 5-aryl-1h-pyrrolo [2, 3b] pyridine-3-carboxylic acid
TW201011025A (en) Novel imidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, their process of preparation, their application as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use, in particular as MET inhibitors
JP2016508135A (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
EP3470415A1 (en) 5-membered heterocycle fused with [3,4-d]pyridazinone, and manufacturing method, pharmaceutical composition, and application thereof
WO2020169804A1 (en) Fused glycosidase inhibitors
TW201036977A (en) 6-(6-substituted triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluorobenzothiazole and 5-fluorobenzimidazole derivatives: preparation, and use as medicaments and as MET inhibitors
TW201202242A (en) 6-(alkyl-or cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl)benzo-thiazole derivatives: preparation, and use as medicaments and as MET inhibitors
EP3672958B1 (en) Annulated glycosidase inhibitors
US7179836B2 (en) Chemical compounds
TW201031670A (en) 6-(6-o-substituted triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazole and benzimidazole derivatives: preparation, and use as medicaments and as MET inhibitors
EP4011880A1 (en) Jak kinase inhibitor and use thereof
KR20200140200A (ko) 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
AU2018278284A1 (en) Carboxylic acid derivatives of pyridoquinazolines useful as protein kinase inhibitors
KR20080002935A (ko) 피라졸로［1,5-ａ］피리딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는염
FR2941229A1 (fr) Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met