TW200946484A

TW200946484A - Method for producing fluoroacylacetatic acid derivatives, method for producing fluoropyrazole carboxylate derivatives, and method for producing fluoropyrazole carboxyylic acid derivatives

Info

Publication number: TW200946484A
Application number: TW098108262A
Authority: TW
Inventors: Hideki Umetani; Takeshi Kakimoto; Yoji Aoki
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 2008-03-18
Filing date: 2009-03-13
Publication date: 2009-11-16
Also published as: KR101211264B1; US20110015406A1; JPWO2009116435A1; CN101977889A; RU2456275C2; EP2263999A1; RU2010141941A; EP2263999A4; CN101977889B; IL208198A0; JP5199337B2; WO2009116435A1; BRPI0908991A2; US8344156B2; KR20100116699A

Description

200946484 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】【0001】含if基乙酸衍生物之製造方法’及利用該含氟酿基乙酸姓物之含氟財賴哇紐衍生物之製造綠。 W以万就3氟比【先前技術】【0002】並巧雜環狀化合物有時生理活性等會顯著提升，此’有人_含_雜化合物進行各 ⑽—二甲基胺基)-2-三氟乙醯基丙菌^箄基乙酸衍生物，可轉換為農園藝用殺 ί以中= 生物，已知為重要的含氟雜環狀化合物蚀人？醯基乙酸衍生物之f知技術代表例，例如··藉由物與丙細旨衍生物反應，而紐含敦醯基乙酸何生物之方雄彳如，參照柄文獻1}。【專利文獻1】日本特表勘5 —511782公報【發明内容】 (發明欲解決之問題） [0003】物而=專15*載之製造紐卜職含氟絲魏野衍生铷不)如二氟乙酸酐之烷基羧酸酐，或(2)如三氟乙醯氯勺〜ί有以下的問題。關於⑴，在三氣乙酸酐之構造中 H 氣乙醯基當中，使用在反應的僅*1個三氟乙酿基。且利用貴重的氟源。又，關於(2)，由於三氟乙醯氯二㊉酿為氣體或容易與水反應而分解等性質，因此其操作困

200946484 子，而且於常溫構、造上不含不可有效利用之氟原文獻1記載之水分亦ϊ定。因此，若能取代專利物作為出發_ 3乙料含氟絲紐衍生問題。 1狄3績基乙@續生物，射能克服前述含氟於提供—觀簡便且以工魏模生產之利用，酿基乙酸衍生物之含_酸醋含氟吼錢酸魅物之製造方法。了㈣之^方去’及 (解決問題之方式）【_4】為了克服前述課題努力探討之結果，發現藉由存在包含含氣錄減衍生物及丙稀酸8旨衍生物之混合 ^劑’能製造含氟酿基乙酸衍生物。又，該含_基乙酸衍生物藉由與烷基聯胺衍生物進行環化，並接著水解，能轉換成含氟吡唑衍生物。由以上，完成本發明。亦即，本發明如以下所述。 <1> 一種製造含氟醯基乙酸衍生物之製造方法，該含氟醯基乙酸衍生物以下列通式(3)表示’該製造方法包含：得到包含驗、下列通式(1)表示之化合物及以下列通式(2)表示之化合物之混合物之步驟；及於前述混合物中添加鹵化劑步^: ° 【0005】通式(1)

【0006】 200946484 (iHr 個氟原子取代之碳數1〜6之烧基) 通式(2)

Ηό Ό 2 [0008] 中’ R1與R2，各自獨立，表示氫原子、碳數卜6之烧基、碳〜6之觀基、可純代之芳基、可經取代之芳錄，或碳數二^可經取代之酿基，或R1與112表示與鍵結之氮原子一起形 _ ^ 0〜1個雜原子之5〜6員環所必要的原子群务表寸。幻表原子、碳數1〜6之絲、碳數3〜6之環絲、可經取代之方^或可經取代之芳烷基。R4表示碳數卜6之絲、礙數3 =之環絲、可經取代之絲，或可經喊之芳絲）通式(3) 【0009】

RfA^A〇.R4 R3An· .".I·.· ·：... R1 (3) 【0010】 R2、R3及R4與前述同義） (式中，Rf、R1、【〇〇U】 <2>如<1：>之含氟醯基乙酸衍生物之製造方法，其中，幻表^，獨立地，表示碳數1〜6之烧基或碳數3〜6之環炫基，成包含R1與P2所鍵結之氮原子與〇〜1個雜原子之5 環所必要之原子群，且R3表示氫原子。

❹ 參 _ 200946484 如<2>之含氟醯基乙酸 =基’咖均㈣基，,4表=:=表酸酯衍生物《τ舰，齡氟^唑羧含氟酿基乙酸衍生物之製造; 3 .使以<1>記載之下騎式(4)表示之却)表示之化通式⑶ R3^N"R2

I R1 【0014】 mi示至？^1個氟原子取代之碳數1〜6之烧基；ri與 ^自獨立，表示氫原子、碳數卜6之燒基、碳數3〜6之環烷二、可f取代之芳基、可經取代之芳烷基，或碳數1〜6之可經取，之it基’或R1與R2表示無結之氮原子一起形成包含㈠ =雜原子之5^6員環所必要的原子群；R3表示氫原子、碳數1 1 之烧基、唉數3〜6之環烧基、可經取代之芳基，或可經取代之芳烷^ ; R4表示碳數1〜6之烷基、碳數3〜6之環烷基、玎經取代之芳基’或可經取代之芳烷基）【0015】通式(4) Η Η2Ν，％5 7 (4) 200946484 【0016】 R5表示碳數1〜6之炫*基、碳數3〜6之環烧基、可經取代基，或可經取代之芳烧基）通式(5) 【0017】 0 Rf

Ο N ^ R3 R5 JR4 (5) 【0018】、R3、R4 及 R5 與前述同義。）。把之含氟吡唑羧酸酯衍生物之製造方法，其中，R1與示為了开碳數1〜6之烧基或碳數3〜6之環烧基，或表 6員原子之5〜示三ΐ?Γ5>灿誠赌生物讀造綠，其巾，Rf表 ‘示m與之?其均表示甲基，似表示碳數1〜6之烧基，【0020】之烷基。唑’賴造方法包含：仙♦記載之含氟吨之步驟生物之製造方法製造之下列通式(5)表枕化合物賴【0021】通式(5) 200946484

【0022】 m (式中，Rf表示至少經i個氟原子取代之碳數〗〜6之烷基；幻表 :5原子、碳數1〜6之烷基、碳數3〜6之環烷基、可經取代之方，’或可經取代之雜基；R4表示碳數卜6之絲、碳數3 ϋ環?基、可經取代之芳基，或可經取代之芳絲；R5表示碳數3〜6之觀基、可練代之芳基，^ 通式(6) 【0023】

【0024】 (式中，Rf、R3 【0025】 R5與前述同義）。之人& ί各自獨立，表全緩酸衍生物之製造方法，其中，R1與表不為了形成包含=11〜6之絲，或碳數3〜6之環絲，或 ” R2所鍵結之氮原子與〇〜丨個雜原子之5 200946484 〜6員環所必要之原子群，R3表示氫原子。 <9>如<8>之含氟吡唑羧酸衍生物之製造方法，其中，虹表示三氟甲基’R1與R2均表示甲基，R4表示碳數1〜6之烷基，R5 表示碳數1〜6之燒基。 (發明之效果）【0026】，依照本發明，能提供可簡便且以工業規模生產之利用含氟烧基叛酸衍生物之含氟醯基乙酸衍生物之製造方法，及利用該含氟釀基乙酸衍生物之含氟吡唑羧酸酯衍生物之製造方法及含氟吡唑缓酸衍生物之製造方法。

【實施方式】 (實施發明之最佳形態) 【0027】以下詳細說明本發明。

、本發明之以下列通式(3)表示之含氟醢基乙酸衍生物之製造方法，特徵在於：使用鹼、以下列通式(1)表示之化合物、以下列通式(2)$不之^匕合物，及鹵化劑。其中，本發明係一種以下列通式 (3)表示之含氟醯基乙酸衍生物之製造方法，包含以下步驟：得到 ^含鹼、以下列通式(1)表示之化合物、以下列通式表示之化合物的混合物；於前述混合物中添加函化劑。本發明中，添加鹵化劑之步驟，亦可更包含以下步驟：追加擇自於驗、以下列通式⑴麵之化合物、及以下列通式⑺表示之化合物中至少1種。自化劑最後加人’係本發明之—大特徵，藉此，應以良好產率進行。又’本發明之以下顺式(3)表示之含氟·乙酸衍生物之製法’除了上述步驟’視需要，亦可更包含後處理步驟等其他，驟。 10 【0028】 (3) 200946484

[0029] 式中’财表示經至少1個說原子取代之碳數1〜6之烷基； R1與R2各自獨立’表示氫原子、碳數卜6之絲、碳數3〜6 之環烧基、可經取代之芳基、可經取代之芳烧基，或碳數卜6之可經取代讀基’絲示為了軸包含R1與Μ賴結之氣原子及0〜1個雜原子之5〜6員環所必要之原子群。Rs表示氮原子、碳數1〜6之烷基、碳數3〜6之環烷基、可經取代之芳基，或可經取代之総基。R4表示碳數卜6禮基、碳數3〜6之環烧基、可經取代之芳基，或可經取代之芳烷基。【0030】

N 1 R1 JR2 本發明中，使用至少1種驗。以下，對於驗進行説明。一本發，使用之驗，為有機驗或無機驗。有機驗之具體例，例： •^胺、三丁胺、三辛胺、二異丙基乙胺、M_二氮雜雙環〔2 2 2 1辛烷、1，8 —二氮雜雙環〔5.4.〇〕—7_十一烯等3級胺、吡啶、

二甲基吡唆、二甲基吡咬、4 —二甲基胺基吡啶等芳香族胺等，無機驗之具體例例如：碳酸氫納、碳酸氫钟、碳酸鈉、碳酸钟等。該等驗，可單獨使用’也能將2種以上以任意比例混合。 [0031] 使用驗之當4，若相對於以通式⑴表示之化合物為2當量以上，即不特別限定。從經濟的觀點，以2當量以上5當量以下為佳。 ”、【0032】以下，說明以通式(1)表示之化合物。通j(l)中之Rf ’表示經至少1個氟原子取代之碳數1〜6之烷基。前述碳數1〜6之烷基，可為直鏈烷基也可為分支體而言，表示：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己 11 200946484 丙基、異丁基、第二丁基、丨―曱基丁基、2—曱基丁基、 —甲土丁基、U —二曱基丙基、2,2 —二甲基丙基、1，2 —二曱基二、j〜甲基戊基、2_曱基戊基、3—曱基戊基、4—甲基戊基、一曱基丁基、l2 —二曱基丁基、1,3 —二曱基丁基、2,2 —二【οο^ί、2’3—二曱基丁基、3,3—二曱基丁基等經分支者。通式(1)中之Rf，只要是前述碳數1〜6之院基經至少1個氟原f取代即可。具體而言’可為三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、 ^巧丙基、九氟丁基等全I絲，也可為單氣甲基、二說甲基〇原子之魏基，也可為氣二氟甲基、漠二氟曱基等具統原子及其他齒素原子之氟燒基。【0034】以通式(1)表示之化合物，可使用市售品，也可使用以公知方法製造者。【0035】一#本發明中，通式⑴之Rf，以擇自於三氟甲基、二氣甲基、氯一氟曱基、五氟乙基、及七氟丙基中之氟烷基為佳，三氟曱基，或二氟曱基更佳。【0036】〇以下，對於以通式(2)表示之化合物進行説明。通式(2)中’R1與R2,各自獨立表示氫原子、碳數卜6之烷土、碳數3〜6之環烷基、可經取代之芳基、可經取代之芳烷基，或碳數1〜6之可經取代之醯基，或表示與R1及犯所鍵結之氮原子一起形成包含0〜1個雜原子之5〜6員環所必要【0037】通式(2)中，R1與R2中之碳數1〜6之烷基與通式财之碳數1〜6之烧基同義。通式(2)中’R1與R2巾之碳數3〜6之環絲，表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。【0038】 12 200946484 通，(2)中，Rl與R2中之可經取代之芳基、可經取代之芳烷基、及碳數1〜6之可經取代之醯基所使用之取代基，例如：曱基、乙基:丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等烧，，裱丙基、環丁基、環戊基、環己基等環烷基；三氟曱基、五氟乙基、、六氟丙基、六氟異丙基、三氣乙基、二說甲基、氯二氣曱基、溴二氟甲基、單氟曱基等齒素取代烷基；苯基基等芳烷基；【0039】曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁^基、第三丁氧基等烷氧基；環丙氧基、環丁氧基、環戊 © 氧氧基等環錄基；三m基、二氟曱氧基、三氟乙氧基、三氣乙氧基等齒素取代烷氧基；苯氧基等芳氧基；苄氧基等^烷氧基；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁，羰基]異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基等烷氧羰基；環丙基、環丁氧羰基、環戊氧羰基、環己氧羰基等環烷氧羰基，二氟甲氧羰基、二氟曱氧羰基、三氟乙氧羰基、三氣乙氧羰基等齒素取代烷氧羰基；苯氧羰基等芳氧羰基；苄氧羰基等芳烷氧羰基；【0040】〇曱硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等烷硫基；環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等環烷基硫基；三氟甲硫基、二氩曱硫基、三氟乙硫基等鹵素取代烷基硫基；苯硫基等芳硫基；节基硫基等芳烷基硫基；甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、丙亞磺醯基、丁亞磺醯基等烷基亞磺醯基；環丙亞磺醯基、環丁亞磺醯基、環戊亞磺醯基、環己亞磺醯基等環烷基亞磺醯基；三氟曱亞磺醯基、二氟曱亞磺醯基、三氟乙亞磺醯基等鹵素取代烷基亞磺醯基；苯基亞磺醯基等芳基亞磺醯基；苄基亞磺醯基等芳烷基亞磺醢基；曱磺酿基、乙磺醯基、丙磺醯基、丁磺醯基等烷基磺醯基；環丙石黃醯基、環丁磺醯基、環戍磺醯基、環己磺醯基等環烷基磺醯基；三氟曱烧續醯基、二氟曱烷磺醯基、三氟乙烷磺醢基等鹵素取代 13 200946484 烷基磺酿基；苯基磺醯基等芳基磺醯基；节基磺醯基等芳烷基磺醯基；【0041】甲羰基、乙羰基、丙羰基、異丙羰基、丁羰基、異丁羰基、第二丁羰基、第三丁羰基等烷羰基；環丙羰基、環丁羰基、環戊羰基、環己羰基等環烷羰基；三氟曱烷羰基、二氟曱烷羰基、三氣曱烷羰基等函素取代烷羰基；苯甲醯基等芳羰基等；甲基羰氧基、乙基幾氧基、丙基叛氧基、異丙基幾氧基、丁基戴氧基、異丁基羰氧基、第二丁基羰氧基、第三丁基羰氧基等烷基羰氧基；環丙基羰氧基、環丁基羰氧基、環戊基羰氧基、環己基羰氧基等環烷基羰氧基；苯甲醯氧基等芳基羰氧基； n

【0042】 W 曱羰胺基、乙艘胺基、丙幾胺基、異基羰胺基、丁裁胺基、異丁羰胺基、第二丁羰胺基、第三丁羰胺基等烷羰胺基；環丙羰胺基、環丁羰胺基、環戊羰胺基、環己羰胺基等環烷羰胺基；苯曱醯基胺基等芳羰基胺基；曱氧羰胺基、乙氧羰胺基、丙氧羰胺基、異丙氧羰胺基、丁氧羰胺基、異丁氧羰胺基、第二丁氧羰胺基二第三丁氧羰胺基、甲氧羰基(曱基)胺基、乙氧羰基(甲基)胺基、丙氧羰基(甲基)胺基、異丙氧羰基(曱基)胺基、丁氧羰基(曱基)胺基、異丁氧羰基(曱基)胺基、第二丁氧羰基(甲基)胺基、第三丁氧羰基(甲基)胺基、曱氧羰基(乙基)胺基、乙氧羰基(乙基)胺基、丙〇氧羰基(乙基)胺基、異丙氧羰基(乙基)胺基、丁氧羰基(乙基)胺基、異丁氧羰基(乙基)胺基、第二丁氧羰基(乙基)胺基、第三丁氧羰基 (乙基)胺基等烷氧羰基胺基；環丙氧羰基胺基、環丁氧羰基胺基二環戊氧羰基胺基、環己氧羰基胺基、環丙氧羰基(曱基)胺基、^丁氧Ik基(曱基)胺基、環戊乳羰基(曱基)胺基、環己氧幾基(曱基)胺基、環丙氧羰基(乙基)胺基、環丁氧羰基(乙基)胺基、環戊氧羯& 基)胺基、環己氧羰基(乙基)胺基等環烷氧羰基胺基；三基胺基、二氟曱氧羰基胺基、三氟乙氧羰基胺基、三氣乙氧羰基胺基、三氟曱氧羰基(甲基)胺基、二氟曱氧羰基(甲基)胺基、三^ 14 200946484 乙氧羰基(曱基)胺基、三氯乙氧羰基(曱基)胺基、三氟曱氧羰基(乙基)胺^、二氟曱氧羰基(乙基)胺基、三氟乙氧羰基(乙基)胺基、三氯乙氧羰基(乙基)胺基等齒素取代烷氧羰基胺基；苯氧羰基胺基、苯氧羰基(甲基)胺基、苯氧羰基(乙基)胺基等芳氧羰基胺基；苄氧羰基胺基、苄氧羰基(曱基)胺基、苄氧羰基(乙基)胺基等芳烷氧羰基胺基；【0043】曱基胺基羰氧基、乙基胺基羰氧基、丙基胺基羰氧基、異丙基胺基羰氧基、丁基胺基羰氧基、異丁基胺基羰氧基、第二丁基胺基羰氧基、第三丁基胺基羰氧基、二曱基胺基羰氧基、{乙基(曱 © 基)胺基}羰氧基、{丙基(甲基)胺基}羰氧基、{異丙基(甲基)胺基} 幾氧基、{丁基(曱基)胺基}幾氧基、{異丁基(曱基)胺基德氧基、 (第二丁基(甲基)胺基}羰氧基、{第三丁基(曱基)胺基}羰氧基、二乙基胺基羰氧基、{丙基(乙基)胺基}羰氧基、{異丙基(乙基)胺基} 羰氧基、{ 丁基(乙基)胺基清氧基、{異丁基(乙基)胺基请氧基、{第二丁基(乙基)胺基}羰氧基、{第三丁基(乙基)胺基}羰氧基等烷基胺基羰氧基；環丙基胺基羰氧基、環丁基胺基羰氧基、環戊基胺基羰氧基、環己基胺基幾氧基、·{環丙基(曱基)胺基}羰氧基、{環丁基(甲基)胺基m氧基、{環戊基(曱基)胺基}羰氧基、{環己基(曱基) ❷ 胺基}羰氧基、{環丙基(乙基)胺基}羰氧基、{環丁基(乙基)胺基} 羰氧基、{環戊基(乙基)胺基}幾氧基、{環已基(乙基)胺基濱氧基等環烷基胺基羰氧基；三氟曱基胺基羰氧基、二氟甲基胺基羰氧基、三氟乙基胺基羰氧基、三氣乙基胺基羰氧基、{三氟曱基(曱基) 胺基}羰氧基、·{二氟曱基(曱基)胺基}羰氧基、{三氟乙基(曱基)胺基}羰氧基、{三氯乙基(曱基)胺基}羰氧基、{三氟曱基(乙基)胺基} Ik乳基、{一乱甲基(乙基)胺基}幾氧基、{三氣乙基(乙基)胺基}裁氧基、·[三氯乙基(乙基)胺基}羰氧基等鹵素取代烷基胺基羰氧基；苯基胺基羰氧基、{苯基(甲基)胺基}羰氧基、{苯基(乙基)胺基}羰氧基等芳基胺基羰氧基；苄基胺基羰氧基、{苄基(甲基)胺基}羰氧基、{苄基(乙基)胺基}羰氧基等芳烷基胺基羰氧基；吼咯啶羰氧 15 200946484 基、哌啶羰氧基、昧啉羰氧基等環狀胺基羰氧基；【0044】曱基胺羰基胺基、乙基胺羰基胺基、丙基胺羰基胺基、異丙基胺羰基胺基、丁基胺羰基胺基、異丁基胺羰基胺基、第二丁基胺羰基胺基、第三丁基胺羰基胺基、二甲基胺羰基胺基、{乙基(甲基)胺基}羰基胺基、{丙基(曱基)胺基}羰基胺基、{異丙基（曱基）胺基}羰基曱基、·[丁基(曱基)胺基}羰基胺基、{異丁基(曱基)胺基} 羰基胺基、{第二丁基(曱基)胺基}羰基胺基、{第三丁基(甲基)胺基} 羰基胺基、二乙基胺羰基胺基、{丙基(乙基)胺基}羰基胺基、{異丙基(乙基)胺基}羰基胺基、{丁基(乙基)胺基}羰基胺基、{異丁基 (乙基)胺基}羰基胺基、{第二丁基(乙基)胺基}羰基胺基、{第三丁 ❹ 基(乙基)胺基}羰基胺基、曱基胺羰基(甲基)胺基、乙基胺羰基(甲基)胺基、丙基胺羰基(曱基)胺基、異丙基胺羰基(曱基)胺基、丁基胺羰基(曱基)胺基、異丁基胺羰基(曱基)胺基、第二丁基胺羰基(甲基)胺基、第三丁基胺羰基(甲基)胺基、曱基胺羰基(乙基)胺基、乙基胺羰基(乙基)胺基、丙基胺羰基(乙基)胺基、異丙基胺羰基(乙基）胺基、丁基胺羰基(乙基)胺基、異丁基胺羰基(乙基)胺基、第二丁基胺羰基(乙基)胺基、第三丁基胺羰基(乙基)胺基、二曱基胺羰基 (甲基)胺基、{乙基(甲基)胺基}羰基(甲基)胺基、{丙基(曱基)胺基} 羰基(曱基)胺基、·{異丙基(曱基)胺基}羰基(曱基)胺基、·[丁基(曱基）胺基}羰基(曱基)胺基、{異丁基(曱基)胺基}羰基(曱基)胺基、{第 ® 二丁基(曱基)胺基}羰基(曱基)胺基、{第三丁基(甲基)胺基}羰基(甲基)胺基、二甲基胺羰基(乙基)胺基、{乙基(曱基)胺基}羰基(乙基）胺基、{丙基(f基)胺基}羰基(乙基)胺基、{異丙基(甲基)胺基}羰基(乙基)胺基、{丁基(曱基)胺基}羰基(乙基)胺基、{異丁基(曱基）胺基}羰基(乙基)胺基、{第二丁基(曱基)胺基}羰基(乙基)胺基、{第三丁基(曱基)胺基}羰基(乙基)胺基、二乙基胺羰基(曱基)胺基、·[乙基(丙基)胺基}羰基(曱基)胺基、{乙基(異丙基)胺基}羰基(甲基)胺基、{ 丁基(乙基)胺基}羰基(曱基)胺基、{乙基(異丁基)胺基}羰基(曱基)胺基、·[第二丁基(乙基)胺基}羰基(曱基)胺基、·{第三丁基(乙基） 16 200946484 胺基}羰基(曱基)胺基、二乙基胺羰基(乙基)胺基、{乙基(丙基)胺基}羰基(乙基)胺基、{乙基(異丙基)胺基}羰基(乙基)胺基、{乙基(丁基)胺基}羰基(乙基)胺基、·[乙基(異丁基)胺基}羰基(乙基)胺基、{第二丁基(乙基)胺基}羰基(乙基)胺基、{第三丁基(乙基)胺基}羰基(乙基)胺基等烧基胺叛基胺基； [0045] 環丙基胺羰基胺基、環丁基胺羰基胺基、環戊基胺羰基胺基、環己基胺羰基胺基、{環丙基(曱基)胺基}羰基胺基、{環丁基(曱基) 胺基}羰基胺基、{環戊基(甲基)胺基}羰基胺基、[環己基(曱基)胺基}羰基胺基、{環丙基(乙基)胺基}羰基胺基、{環丁基(乙基)胺基} ❹ 羰基胺基、{環戊基(乙基)胺基}羰基胺基、{環己基(乙基)胺基}羰基胺基、環丙基胺羰基(甲基)胺基、環丁基胺羰基(曱基)胺基、環戊基胺羰基(甲基)胺基、環己基胺羰基(曱基)胺基、環丙基胺羰基 (乙基)胺基、環丁基胺羰基(乙基)胺基、環戊基胺羰基(乙基)胺基、環己基胺羰基(乙基)胺基、{環丙基(甲基)胺基}羰基(甲基)胺基、 {環丁基(甲基)胺基}羰基(甲基)胺基、{環戊基(甲基)胺基}羰基(曱基)胺基、{環己基(曱基)胺基}叛基(曱基)胺基、{環丙基(曱基)胺基} 羰基(乙基)胺基、{環丁基(曱基)胺基}羰基(乙基)胺基、[環戊基(甲基)胺基}羰基(乙基)胺基、{環己基(曱基)胺基}羰基(乙基)胺基、{環 ^ 丙基(乙基)胺基}羰基(曱基)胺基、{環丁基(乙基)胺基}羰基(曱基) 胺基、{環戊基(乙基)胺基}羰基(甲基)胺基、{環己基(乙基)胺基} 羰基(曱基)胺基、{環丙基(乙基)胺基}羰基(乙基)胺基、{環丁基(乙基)胺基m基(乙基)胺基、{環戊基(乙基)胺基}裁基(乙基)胺基、{環己基(乙基)胺基}羰基(乙基)胺基等環烷基胺羰基胺基； [0046] 三氟曱基胺羰基胺基、二氟甲基胺羰基胺基、三氟乙基胺羰基胺基、三氯乙基胺羰基胺基、{三氟曱基(曱基)胺基}羰基胺基、 {二氟曱基（曱基)胺基}羰基胺基、{三氟乙基(曱基)胺基}羰基胺基、{三氯乙基(曱基)胺基}羰基胺基、[三I曱基(乙基)胺基}幾基胺基、{一氣曱基(乙基)胺基}幾基胺基、{三氟乙基(乙基)胺基}幾 17 200946484 基胺基、{三氯乙基(乙基)胺基}羰基胺基、三氟曱基胺羰基(甲基）胺基、二氟曱基胺羰基(甲基)胺基、三氟乙基胺羰基(曱基)胺基、三氯乙基胺羰基(甲基)胺基、三氟曱基胺羰基(乙基)胺基、二氟甲基胺羰基(乙基)胺基、三氟乙基胺羰基(乙基)胺基、三氯乙基胺羰基(乙基)胺基、{三氟甲基(甲基)胺基}羰基(甲基)胺基、{二氟甲基 (曱基)胺基}幾基(甲基)胺基、{三敗乙基(甲基)胺基}羰基(甲基)胺基、{三氯乙基(曱基)胺基}羰基(曱基)胺基、{三氟曱基(甲基)胺基} 羰基(乙基)胺基、{二氟曱基(甲基)胺基}羰基(乙基)胺基、{三氟乙基(曱基)胺基}幾基(乙基)胺基、{三氯乙基(甲基)胺基}羰基(乙基）胺基、{三氟甲基(乙基)胺基}羰基(曱基)胺基、{二氟曱基(乙基)胺基}Μ基(曱基)胺基、{三氟乙基(乙基)胺基}幾基(甲基)胺基、{三❹ 氯乙基(乙基)胺基}幾基(曱基)胺基、{三氟曱基(乙基)胺基}幾基(乙基)胺基、{二氣甲基(乙基)胺基}羰基(乙基)胺基、{三氟乙基(乙基）胺基}羰基(乙基)胺基、{三氯乙基(乙基)胺基}羰基(乙基)胺基等鹵素取代烷基胺羰基胺基；【0047】苯基胺羰基胺基、{苯基(甲基)胺基}羰基胺基、·[苯基(乙基）胺基}羰基胺基、苯基胺羰基(曱基)胺基、苯基胺羰基(乙基)胺基、 {曱基(苯基)胺基}羰基(曱基)胺基、{曱基(苯基)胺基}幾基(乙基）胺基、{乙基(苯基)胺基}幾基(甲基)胺基、{乙基(苯基)胺基浪基(乙

基)胺基等芳基胺羰基胺基；苄基胺羰基胺基、{苄基(曱基)胺基} Q 羰基胺基、{苄基(乙基)胺基}羰基胺基、苄基胺羰基(曱基;)胺基、苄基胺羰基(乙基)胺基、{曱基(节基)胺基}羰基(曱基)胺基、{曱基 (苄基)胺基}羰基(乙基)胺基、{乙基(苄基)胺基}羰基(甲基)胺基、 {乙基(节基)胺基}羰基(乙基)胺基等芳烷基胺羰基胺基；吼咯啶羰基胺基、旅唆幾基胺基、昧琳幾基胺基、η比洛咬羰基(曱基)胺基、哌啶羰基(曱基)胺基、味啉羰基(曱基)胺基、吡咯啶羰基(乙基)胺基、哌啶羰基(乙基)胺基、昧啉羰基(乙基)胺基等環狀胺基羰氧基； [0048] 曱基胺羰基、乙基胺羰基、丙基胺羰基、異丙基胺羰基、丁 18 200946484 基胺羰基、異丁基胺羰基、第二丁基胺羰基、第三丁基胺羰基、二甲基胺羰基、{乙基(甲基)胺基}羰基、{甲基(丙基)胺基}羰基、{異丙基(曱基)胺基}幾基、{丁基(曱基)胺基}幾基、{異丁基(曱基)胺基}幾基、·[第二丁基(曱基)胺基}幾基、{第三丁基(甲基)胺基}羰基、{乙基(丙基)胺基}•幾基、{乙基(異丙基)胺基}幾基、I丁基(乙基)胺基}羰基、{異丁基(乙基)胺基}羰基、{第二丁基(乙基)胺基) 羰基、·{第三丁基(乙基)胺基}幾基等烷基胺羰基；環丙基胺羰基、環丁基胺羰基、環戊基胺幾基、環己基胺羰基、{環丙基(甲基)胺基}羰基、{環丁基(曱基)胺基}羰基、{環戊基(曱基)胺基}羰基、{環己基(曱基)胺基}羰基、{環丙基(乙基)胺基}羰基、{環丁基(乙基) ❹ 胺基}羰基、{環戊基(乙基)胺基}羰基、{環己基(乙基)胺基}羰基等環烷基胺羰基；三氟曱基胺羰基、二氟甲基胺羰基、三氟乙基胺羰基、三氯乙基胺羰基、{三氟甲基(甲基)胺基}戴基、（二氟曱基(曱基)胺基}羰基、{三氟乙基(甲基)胺基}羰基、（三氯乙基(曱基)胺基} 羰基、{三氟甲基(乙基)胺基}幾基、{二1甲基(乙基)胺基}幾基、{三氟乙基(乙基)胺基}羰基、{三氯乙基(乙基)胺基}羰基等齒素取代烷基胺羰基；苯基胺羰基、{苯基(甲基)胺基}羰基、{苯基(乙基)胺基} 羰基等芳基胺羰基；苄基胺羰基、{苄基(甲基)胺基丨羰基、{苄基(乙基)胺基}幾基等芳燒基胺叛基；比略咬叛基、π底咬幾基、味淋幾基 @ 等環狀胺羰基；【0049】甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、異丁氧基羰氧基、第二丁氧基羰氧基、第三丁氧基羰氧基等烷氧基羰氧基；環丙氧基羰氧基、環丁氧基羰氧基、環戊氧基羰氧基、環己氧基羰氧基等環烷氧基羰氧基；三氟甲氧基羰氧基、二氟曱氧基羰氧基、三氟乙氧基羰氧基、三氣乙氧基羰氧基等鹵素取代烷氧基羰氧基；苯氧基羰氧基等芳氧羰氧基；苄氧基羰氧基等芳烷氧基羰氧基；曱基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基等烷基胺基；吡咯啶基、哌啶基、味啉基等環狀胺 19 200946484 ϊ 基一曱基石夕氧基、第三丁基二苯基石夕氧基、二甲美芏土【=】夕氧基m埃等_素原子；雜；氣基土等。院中’前述取代基之取代位置，可在構成芳烷基之方基上，也可為烷基部位，但以芳基上為佳。上之i代具ϊ取f基時’其取代基數不限定。經2處以限^取代基取代時，可以相同或2種以上取代基構成，並不特別【0051】基等通式(2)中’ R1與μ中，芳基表示苯基、蔡基、絲、及菲 0 tism1與&巾’芳絲之芳基’與前述芳基為同義。之伸。，1與把中’芳烧基之烧基部位’表示碳數1〜4 【0052】基，與甲mm:?取代之醯基中的醯基、異丁縣、第二異丙祕、丁幾田I 〇、碳土第一丁^基、戊幾基、異戊幾基、3 〇二I;基等―。丁第三賴基、新賴基、2 —戊、及3 【0053】為f 中’ R1與幻’也可係為了形成包含R1盥R2所键砝述5〜6員環構造之之/〜6 _構造所必要之原子群。前 ^0054】例，例：姆錄、_基、味琳基等。 R2中1!^^ ’ f3中之碳數1〜6之絲，與通式(2)中，R1盘 R2中的石反數1〜6之燒基為同義。 ur κι ” 也μ通^(2)令’ R3中之碳數3〜6之環炫基，與通式⑵中之R1 與R2中的碳數3〜6之環炫基為同義。从式⑵中之幻通式(2)中’R3中之可經取代之芳基，與通式(2)中之幻與幻 20 200946484 中的可經取代之芳基為同義。通式(2)中，R3中之可經取代之芳烷基，與通式(2)中 R2中之可經取代之芳絲為關。 π W之W與【0055】通式(2)中’ R4·中之碳數1〜6之烷基，與通式⑺中之R1盥 R2中之碳數1〜6之烧基為同義。 ’、通式(2)中，R4中之碳數3〜6之環烷基，與通式中與R2中之碳數3〜6之環烧基為同義。

通式(2)中，R4中之可經取代之芳基，與通式(2)中之R1盘中之可經取代之芳基為同義。 ^ ~ 通式(2)中，R4中之可經取代之芳烷基，與通式⑺中之幻盘 R2中之可經取代之芳烷基為同義。一【0056】以通式(2)表示之化合物之使用量，只要相對於以通式(1)表之化合物為1當量以上，則不制限制，但從經濟的觀點，以’j 當量以上2當量以下為佳。以通式(2)表示之化合物，可使用市售品，也可使用表特開平2 — 286652號公報而製造者。㈡尽以通式(2)表不之化合物，可為反式體或順式體其中任一造的化合物，或將反式體與順式體以任意比例混合過其構造不限定。 ^ 【0057】本發明含_基乙酸衍生物讀妙法巾，崎化合物中’R1與R2各自獨立表示碳數丨〜6之烷基，或碳數3〜6 之環烷基’絲福了形成包含R1與幻所鍵結之氮原子及讎原子之5〜6貞環所必要之原子群，R3讀好化合物佳。又，以通气(2)表*之化合物，R1與Μ各自獨立為碳數j 之絲’ R3域原子，R4為碳數卜6之絲化合物群更佳佳為，以通式(2)表示之化合物中，R1與犯均為甲基，R 子，R4為甲基或乙基化合物群。 21 200946484 【0058】 =二=二=。_以下，化 *。素原劑，只要反絲進行，並之絲取代為4 =碟草醮r跡光氣等4=劑==硫磷、五氣化磷等含磷齒化劑等。 ❹ 本發明中，鹵化劑以草醯氣、光氣為佳。【0060】甲基甲睡胺等甲_生物 ’並轉換為於以通式⑴表示之化:但從轉的觀點’相對

Vilsmeier試藥，為包含以通式⑺ 【0061】 R6 ：\ /R7 【0062】 (式中，R6與R7各自獨立表示碳數〗〜6之烷基，γ表示子)表示之化合物的鹽。 μ 通式⑺中之R6與R7中之礙數1〜6之烧基，與通式 Rf中之碳數1〜6之烷基為同義。通式(7)中之Y之鹵素原子，為氟、氣、溴或碘。 [0063]

Y

Q (7) 鹵素原之 22 200946484 以下，說明以通式(3)表示之化合物。通式(3)中之Rf ’與通式(1)中之灯為同義。通式(3)中之Rl、R2、R3及R4 ’與通式(2)中，ri、R2、R3 及R4為同義。以通式(3)表示之化合物’可為反式體或順式體其中任一者構造的化合物，或將反式體與順式體以任意比例混合過的化合物，其構造不限定。【0064】本發明中，以通式(3)表示之含氟醯基乙酸衍生物之製造方法，可視需要使用溶劑。溶劑之具體例，例：二氯曱烷、氯仿、1>2一二氣乙烷等鹵素系溶劑:苯、甲苯、二甲苯、苯曱_芳香族系溶劑、己烧、庚，等烴系溶劑、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯等酯系溶劑、二^醚、二異丙醚、U_二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噚烷等醚系溶劑、乙腈、丙腈等料溶劑、及^基異了細等酮系溶劑等非質子系溶劑。【0065】 /谷劑之使用量不特別限定，通常，相對於以通式(2)表示之化〇物重量，為3倍以上40倍以下之重量為佳。 ❹ 【0066】 . 本^明=’關於反應溫度，設定為各化合物*分解則不特別 r二’ 為―3()m 15。。。以下或賴之沸點以下。 LU067】法，ίϊϊίΐίΓ基乙酸触物之製造方法巾，試狀裳入方物盘必為對於匕3以通式(1)表示之化合物及通式(2)表示之化合物/、鹼之混合物，最後裝入齒化劑。〇之务ίί日种，可在包含崎式⑴表示之化合物及以通式⑵表干之化^及_混合财，再加人精贿生物，但不改善二===發明的特徵’藉此’能顯著地 23 200946484 [0068] 以下，說明後處理步驟。藉由使以通式(1)表示之化合物及以通式(2)表示之化合物反應而得到之包含以通式(3)表示之化合物之反應混合物，可以水、鹼性水溶液、酸性水溶液，或食鹽水清洗。清洗使用之鹼性水溶液、酸性水溶液，只要不會使以通式(3) 表示之化合物分解則不特別限制’通常例：碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液、碳酸氫鉀水溶液、碳酸鉀水溶液、氫氧化鉀水溶液等鹼性水溶液，或鹽酸水溶液、硫酸水溶液等酸性水溶液。【0069】 ◎ 又，清洗反應混合物之次數，不特別限定。又，經水、驗性水溶液，或酸性水溶液清洗之包含以通式(3) 表示之化合物的反應混合物，能以硫酸鈉或硫酸鎮等脱水。【0070】 ' 經以水、驗性水溶液、酸性水溶液，或食鹽水清洗過之包含以通式(3)表示之化合物的反應混合物，或經以硫酸鈉脱水後之反應混合物，可直接用於例如吡唑化反應。$，亦可將用，,’可經過再結晶、再沉殿、溶劑清洗、蒸館 [0071] ❹ 進行再結晶、再沉澱、溶劑清洗時使用之溶劑，只通式⑶表示之化合物分解’則不特別限制。二氣曱烧、氣仿、1，2 —二苯、苯曱醚等芳香族系溶乙烷等醚系溶劑、曱醇、環己烷等烴系溶劑、乙酸劑、乙腈、丙腈等腈系溶单獨或將2種以上以任意Ί門庇兮便用。

一再結晶、再職、溶騎洗使狀溶狀具體例，制：皮、 24 200946484 溶劑之使用量，可配合目的產量、純度設定，不特別限定。通常’相對於以通式(3)表示之化合物之重量，以1倍以上下之重量為佳。借乂【0072】 ❹ 本發明中，以通式(3)表示之化合物之製造方法，較佳能應用於以下化合物群組：通式(2)表示之化合物當中，R1與把各‘自獨 f，表示碳數1〜ό之烷基，或碳數3〜6之環烷基，或為用於彤成包含R1與R2所鍵結之氮原子與〇〜i個雜原子之5〜6員環必要之原子群，且R3為氫原子。又，亦較佳能應用於以下化合物群^ :R1與R2各自獨立，為碳數〗〜6之烷基，且R3為氫了似為碳數1〜6之烷基。又，較佳可應用於以下化合物群組：通中，Rf為三氟曱基或二氟甲基，且幻與们均為甲基，原子，且R4為曱基或乙基。為虱【0073】、。本發明之以通式(3)表示之化合物之製造方法，特徵在於··能以操作容易的以通式(1)表示之含氟烷基羧酸衍生物作為出發原料。藉此，能提供將以通式(3)表示之化合物以簡便且工業 ^ 施之製造方法。㈣糗貫【0074】、本發明之以下列通式(5)表示之含氟。比嗤叛酸酯衍生物之製造方法，包含使以下列通式(3)表示之化合物與以下列通式(

化合物反應之步驟，視需要，汾可台A 【0075】 0 0 Rf^Y\rR4 〇 Rfv %— R1 (3；【0076】 (4) R5 式中’ Rf表示經至少1個I原子取代之碳數丨〜6之烷基 25 (5) 200946484 ’各自獨立，表示氫原子、碳數1〜6之絲、碳數3〜6 之衣烧基、可經取代之芳基、可經取代之芳烷基，或碳數卜6之可經取代之醯基，或表示為了形成包含幻與把所鍵結之氮原子及〇〜1個雜原子之5〜6員環所必要的原子群。幻表示氫原子、碳數1〜6之烧基、碳數3〜6之環烷基、可經取代之芳基，或經取代之芳烷基。R4表示碳數卜6之絲、碳數3〜6之環烷基、 ^經取代之絲’或可經取代之絲基。R5表示碳數卜6之燒基、碳數3〜6之環絲、可經取代之絲，或可經取代之芳烧基。以下，說明以通式(4)表示之化合物。【0077】

Rf中之〇通式(4)中之R5中之碳數1〜6之烧基與通式⑴中之碳數1〜6之烷基為同義。通式(4)中之R5中之碳數3〜6之環烷基與通式(2)中之幻鱼 R2中之碳數3〜6之環烷基為同義。 ” 通式(4)中之R5中之可經取代之芳基’與通式(2)中之R1盘 R2中之可經取代之芳基為同義。通式(4)中之R5中之可經取代之芳烷基，與通式(2)中之尺丨盥 R2中之可經取代之芳烷基為同義。【0078】本發明中，以通式(4)表示之化合物之使用量，只要相對於以通式(3)表示之化合物為〇.9當量以上，則不特別限制，但從經濟❹ 的觀點，可定為0.9當量以上1〇當量以下。以通式(4)表示之化合物，可使用市售品，也可使用以公知方法製造者。本發明中’以通式(4)表示之化合物之製造方法，較佳為使用 R5為碳數1〜6烷基之化合物群組。更佳為使用R5為曱基之化合物。【0079】以下，說明通式(5)。通式(5)中’ Rf與通式⑴中之Rf為同義。 26 200946484 義。式（）中之R3、似及R5，與通式⑺中，幻、R4及％為同表示之化合物之方示之化合物裝人以通式(句表示之化合物。表r化合物裝人以通式⑶ 以通式裝例：健裝人、滴加等。此時，用。八式（）表7^之化合物’可溶解錢浮於適當溶劑後使【_】 ❹ 本反應可使用溶劑。使用之溶劑，σ 用溶劑之具體例，例：二氯甲、烧、氣仿、 ΞΪ:素===π等芳香族系忒乙 2 丁料㈣溶劑、Ν—甲基—2—叫姻、日^—酸異丙^曰甲 ' ^3-,^γ2Ι；ι 该等Ϊ劑可以單獨使用，或將2種以上以任意比例混合^/用等。 t劑之細量:^制蚊，通常相對於物重量，以3倍以上40倍以下之重量為佳。飞（）表较化合【0081】關於反應溫度’只要目的反應能進行即不制以上15ίη：以下，或定為溶劑常，輯f(i)麵德合物之反歧合物的後處理，口要以會分解，料翻關可料。以下= 應溶 27 200946484 合物的有機層。 =由將由與水互溶之有機溶劑及水構成之單—系溶劑為反反舰合物，可藉由於賴下將有機溶_去後，以虚 $刀離之雜賴林輯邮)絲德合物。、，於與水不互溶之有機溶_反應賴之反航合物，可直下將溶去，並得到以通式(5)表示之化合物。或，可在洛劑餾去前，實施後述分液操作。關於與水互溶之有機溶劑為反應溶劑之反應混合物，可 ^減壓下將溶麵去，並得到以通式(5)表示之化合物。溶劑館去後，可添加與水分離之有機溶劑及水，並實施後述分液操作。關於水為反應溶劑之反應混合物，只要在以通式(5)表示之化合物析出時，濾取析出物即可。當該化合物未析出時，可添加盥水分離之有機溶劑並萃取。一【0084】、可將包含以通式(5)表示之化合物之有機層，以水、酸性水溶，、鹼性水溶液，或食鹽水清洗。清洗次數、清洗順序等，只要該化合物不分解，即不特別限定。 _ π洗使用之酸性水溶液、驗性水溶液，只要不使以通式(5)表 ^之化合物分解即不特別限制。通常，例：鹽酸水溶液、硫酸水溶液等酸性水溶液，或碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、氫氧化❹ 鈉水溶液、碳酸氫鉀水溶液、碳酸鉀水溶液、氫氧化鉀水溶液驗性水溶液。【0085】包含以通式(5)表示之化合物的有機層’能以硫酸鈉或硫酸等脱水。 ' 包含以通式(5)表示之化合物的有機層，可以直接使用在例如水解步驟。又’可在減壓下將溶劑餾去後，將該化合物水解。【0086】為了提升以通式(5)表示之化合物之純度’可實施蒸顧、再結 28 200946484 晶、再沉澱、溶劑清洗等。進行再結晶、再沉澱、溶劑清洗時使用之溶劑，只要以通式(5) 表示之化合物不分解即不特別限制。再結晶、再沉澱、溶劑清洗使用之溶劑’具體例例如：二氯曱烧、氣仿、1，2 —二氯乙烧等鹵素系溶劑、苯、曱笨、二甲苯、苯曱醚等芳香族系溶劑、二乙醚、二異丙醚、1，2〜二甲氧基乙燒、四氫呋喃、二噚烷等醚系溶劑、曱醇、乙酵、異丙醇等醇$溶劑、庚烷、己烷、環己烷等烴系溶劑、乙酸乙酯、乙酸異丙醋乙酸丁酯等酯系溶劑、乙腈、丙腈等腈系溶劑、甲基異丁基^系溶劑、及水等。該等溶劑可以單獨使用，或將2種以上以 ^匕例混合使用。 “ 溶劑之使用量，配合目的產量、純度設定即可，不特別限定。通常，相對於以通式(5)表示之化合物之重量，以丨倍以上4〇倍以下之重量為佳。 ° 【0087】

表示氫原子，R4表示碳數1, 炫基。又，宜適用於以下化^ 基，且R1與R2均表示甲基基’R5表示甲基。土【_8】

式(5)表示之化合物之製造方法。 29 200946484 【0089】法，包含將以下列诵^表τ之含氟°比讀酸衍生物之製造方可包含祕理^^(=故化合物轉之步· 又，視需要【0090】

【0091】

〇 -，子；=數—基。 :==取代之芳表示 it碳數經取代之絲，或可_代之芳烧基，或可經取紅芳絲絲3〜6之魏基、可經取代之芳基， [0092] 以下，說明以通式(6)表示之化合物。通式(6)中之Rf，與上述通式(1)中之尺[為同義。

Q 【ΟΟ^ί⑹中之幻及R5，與上述通式(2)中，R3及R5為同義。本發明巾’將輯式(5)表示之化合物水解之步驟巾通式(5)表示之化合物至少與水反應，錄佳為加上水'，尚用酸或驗。首先記載關於：於酸性條件下，使以通式(5)表示之化合水反應，轉換為以通式(6)表示示之化合物的水解反應。、水之使用量，若相對於以通式(5)表示之化合物為〗當量以上，即不特別限定。又，水也可利用為溶劑。溶劑之使用量，气要滿足前述當量數，即不特別限定。通常，其上限可相對於以^ 30 200946484 式(5)表示之化合物’為4〇倍以下之。使用之酸’只要反應能進行機酸。酬限可騎機酸、無【0094】有機酸之具體例，例：曱磺酴、 * 酸、三敗乙酸等竣酸類等。’甲本％酸等磺酸類、三氯乙無機酸之具體例，例：贿、氫酸之使用詈，日Me* 、欠硫酸等。 /、要目的反應能進行即不Ug a 式(5)表示之化合物，為W當量^^^ °通常，相

例：乙酸等羧本發明中，可視需要使用溶劑。使用之溶酸系溶劑、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、^ - 可將2類以上以任意水等溶劑可以單獨使用，也溶劑之使用量不特別限定，通常相對於以通物之重量’以3倍以上40倍以下之重量為佳。（）表不之化口。關於反應溫度’只要目的反應能進行即不制為0C以上150°c以下，或定為溶劑之沸點以下。【0096】从關性條件得到之包含以通式⑹絲之化合物的反應混口物，其後處理方法只要不使目的物以通式(6)表示之化合物分解，即不特別限制。以下敘述後處理方法之具體例。以通式(6)表示之化合物從反應混合物，或溶劑經餾去之反應混合物析出時，濾取析出物即可。 ’ [0097] 關於反應混合物或溶劑經館去之反應混合物，可實施分液操並。此時’若需要，可追加水或有機溶劑。分液使用之水，可^ 如氯化鈉的鹽。又，分液次數不特別限定。分液使用之有機溶劑，只要以通式(6)表示之化合物不分解，即不特別限制。 31 200946484 【0098】有機溶劑之具體例，例._ 1〇齒素系溶劑、笨、甲策、-田：：氯甲院、祕、1,2〜二氣乙炫等 ^ T本一甲笨、苯曱醚等芳香族系溶查,丨、- 7 鍵、-異丙醚等㈣溶劑、-乙【0099】酸乙醋、乙酸異[院、％己烧輪糸溶劑、乙 ΓΛΛΛη. 々里Μ上以任意比例混合使用。能以硫酸 Ο 化4;====通式_之鈉或:含以通式(6)表示之化合物的有機層，化合物「、水奴有機層，於賴下將溶軸去能得到該【0100】 '再沉澱、又，可視要求的純度，將得到之該化合物以再結晶溶劑清洗、蒸餾等進一步精製。進行再結晶、再臟、溶黯⑽，使用之溶獻要表示之化合物不分解，即不特別限制。 ^ 【0101】再結晶、再沉澱、溶劑清洗使用之溶劑之具體例，例：二氯❹ 曱烷、氯仿、1，2—二氯乙烷等鹵素系溶劑、苯、甲笨、二甲: 苯曱謎等芳香族系溶劑、二乙醚、二異丙趟、1，2 —二甲氧基乙烧、四氫呋喃、二噚炫等醚系溶劑、甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶g、庚烷、己烷、環己烷等烴系溶劑、乙酸乙酯、乙酸異丙酿、^酸丁酯等酯系溶劑、乙腈、丙腈等腈系溶劑、及水等。該等溶劑可以單獨使用，或將2種以上以任意比例混合使用。溶劑之使用量’可配合目的產量、純度設定，不特別限制。通常，相對於以通式(6)表示之化合物之重量，以1倍以上4〇倍以下之重量為佳。 ° 32 200946484 · 【0102】上，化合料丨當量以滿足前述當量數即不特別限定為。溶劑使用量，只要示之化合物，為40倍=^重量通吊’其上限相對於以通式⑺表【〇=】用之驗’只要反應進行即不特別限制’為有機驗、無機驗。 ❹ 胺等辛胺乙醇鈉=醇*、二異丙氮雜雙環〔2·2.2〕辛烧、1，8 —二氮雜雙環L d 7胺十ί4^ 3級胺、吡啶、三甲基吡啶、二甲基咣等芳香族胺等。一f基胺基吡啶無機，之具體例，例：氫氧化鐘、氫氧化鈉、氫氧化酸虱鈉、♦酸氫钟、碳酸鈉、碳酸钟等。評碳【m3驗可以單獨使用’也可將2種以上以任意比例混合。驗之使用量’只要目的反應進行即不特別限^通常於以通式(5)表示之化合物’可定為1當量以上2〇告【0105】田卜。反應可視需要使用溶劑。使用之溶劑，例：曱醇、乙醇丙醇、異丙醇、丁醇等酵系溶劑、四氫吱喃、二縣_系溶劑，及水等。該等溶劑，可單獨使用，也可將2種以上以任意比例混合。溶劑之使用量，不特別限定。通常，相對於以通式(5)表示之化合物之重量，以3倍以上40倍以下之重量為佳。 ^ 關於反應溫度，只要目的反應即不特別限制，通常可定為〇〇c 以上150°C以下，或溶劑之沸點以下。 … 【0106】 33 200946484 . 物進4後S3:到之包含以通式⑹表示之化合物的反應混合解，

Tr，於;==時在=:

出物。•另一方面，當鹽夫 I ^ τ <1^ J 溶劑，而谁;八、、a斤出時可糟由添加可與水分離之有機 =f，或二水Ϊ含前’可於減壓下將越取得到之鹽、分液精製後之反應混合物中包含的硫酸例：樓、侧有機酸，繼、氣演酸、別限’轉概驗狀縣至少為1當量，即不特【0108】、關於將藉由添加酸而製備之以通式⑹表示之化合物取法’於該反應物從反航合物析出時，將析出物綠即可。又，也可不論是否析出，將該化合物以有機溶劑萃取。有機層於減壓下將溶細去，可得·合物。減驗去前以硫酸鈉或硫酸鎖等脱水。』【0109】晶 ❹ 〇如此得到之該化合物，可視要求的純度，進一步進再沉殿、溶劑清洗、蒸餾等精製。 '、、口' 進行再結晶、再沉殿、溶劑清洗時使用之溶劑，只要以雨表示之化合物不分解’即不特別限制。【0110】再結晶、再沉澱、溶劑清洗使用之溶劑之具體例，二氣曱烷、氯仿、1，2 —二氯乙烷等鹵素系溶劑、苯、甲苯、一甲 34 200946484 苯、苯甲醚等芳香族系溶劑、二乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙炫四氫夫味、_卩亏烧等醚系溶劑、甲醇、乙醇、昱丙醇等醇系溶劑、庚烧、己炫、環己烧等煙系溶劑、乙酸乙醋了乙酸異丙醋、乙酸丁轉g旨系溶劑’及乙腈、丙腈等腈系溶劑等。該等溶劑可以單獨使用，或將2種以上以任意比例混合使用。、溶劑之使用量，配合目的產量、純度設定即可，不特別限定。通常，相對於以通式(6)表示之化合物之重量，以丨倍以上4〇倍以下之重量為佳。【0111】本發明之輯式⑹表示德合物之製造方法，宜顧於以下 =化合物群組：R1與R2各自駐，絲碳數i〜6之綠，或碳 ^ 3〜6之環烧基’或表示用於形成包含R1與Μ雌結之氮原子 2 〇〜1個雜原子之5〜6員環所必要的原子群，且R3表示氫原子。又’宜應用於以下之化合物群組：R1與於各自獨立，表示，數1〜6之絲，R3表示氫原子’ R4表示碳數卜6之燒基， ^5表不碳數1〜6之烧基。又，宜應用於以下之化合物群組：豇 ^三—氟甲基或二氟甲基’ R1與犯均表示甲基，幻表示氣基， R4表示曱基或乙基，R5表示甲基。發明之以通式⑹表示之含氟如續酸衍生物之製造方法， φ 包含將以前述本發明之含旨衍生物之襲造方 if 通式(5)表示之化合物水解的步驟。藉此，能簡便並業規模製造以通式(6)表示之化合物。【0112】其,可提供—種细含战基驗衍生物之製造含氟酿，乙^生物之方法，及利用該含氟醯基乙酸衍生物製造含氣吡唑羧酸酯衍生物及含氟吡唑羧酸衍生物之方法。【實施例】【0113] 魅I以下以實施例，更詳細說明本發明，但本發明不限於該等實施例。又，將3 —(二甲基胺基)丙烯酸乙醋稱為化合物(I)、3 —二 35 200946484 · 甲基胺基—2 —二I乙酿基丙烯酸乙醋稱為化合物—甲基—3 -(三氟甲基)-1H一比唾-4-誠乙酯稱為化合物⑽、】—甲基 -3-(二氣曱基)-1H-比唾-4-_稱為化合物(IV)，高速層析稱為HPLC。【0114】〔實施例1〕、〜使用草醯氯作為鹵化劑而合成化合物(π)〜【0115】

Me2NCH=CHCOOEt 〇 (I) 【0116】於將包含化合物(I) 6.28g與三乙胺8.87g之曱苯75ml冰冷後，滴加三氟乙酸5.0g。於冰冷下再攪拌i5分鐘後，滴加含有草醯氣5.58g之曱苯25ml。於同溫授拌2小時後，以HPLC 觀測反應混合物，結果以產率83%產生化合物(π)。其次’加水進行分液。將分離的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗後’以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉除去後，將濾液於減壓下濃縮’於殘渣中加入己烷並攪拌。將析出物過濾，得淡褐色固體之化合物(II) 7.64g(產率78%)〇【0117】 <化合物贝)之物質資料> !H NMR(CDC13) δ1.31(3Η, t,J=7.1Hz), 2.90(3H,s), 3.33(3H,s), 4.22(2H, q, J = 7.1Hz), 7.69(lH,s). 【0118】〔比較例1〕〜最後將化合物Φ裝入之化合物(Π)之合成〜於冰冷下，於含有三氟乙酸5.0g之曱苯50ml中，滴加含 36 200946484 有，醢氯5.57g之曱苯25m卜於同溫擾掉15分鐘後，仔加U胺8.87g。再於同溫授拌h5小時後，滴加含有化合物(1)62『拌2小時。將反應液㈣LC朗，結果僅產【0119】〔比較例2〕〜最後將三氟乙酸裝入之化合物贝)之合成〜於冰冷下，於含有三乙胺8.87g與化合物(1) 628g之 50ml，滴加含有草醯氯5.57g之曱苯25mb其次滴加含有= 氟乙酸5.0g之曱苯25ml，於冰冷下搜拌2小時。將: ❹ 觀測’結果僅產生微量程度的化合物(π)。 ·' 【0120】〔比較例3〕〜最後將三乙胺裝入之化合物(11)之合成〜於冰冷下’在含有三氟乙酸5.0g與化合物(I) 6 28g之曱苯 5〇πύ中，滴加含有草醯氣5.57g之甲苯25ml。其次，滴加含有三乙胺8.87g之曱苯25ml’於冰冷下攪拌2小時。將反應液以HPLC觀測，結果僅產生化合物(π)9%。〜【0121】 φ 從以上可知，藉由在含有驗、含氟烧基羧酸、丙烯酸酯衍生物之混合物中添加齒化劑，能簡便且有效率地製造含醯酉旨衍生物。【0122】〔實施例2〕〜使用光氣作為函化劑之化合物(II)之合成〜將含，化合物(I) 6.28g與三乙胺8.87g之曱苯65g冰冷後’滴加三氟乙酸5.00g。其次，將光氣l〇〇g通入後，從冰^ 升溫至室溫，並攪拌2小時。對於反應液通入氮氣1.5小時後，加水分液’再將已分離的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。加入硫酸納並乾燥，進行過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮。於殘洁 37 200946484 得到之淡黃色固體為化合添加己烷並充分攪拌後’濾取析出物物(II) 8.89g(產率 85°/〇)。〔實施例3〕〜化合物(III)之合成〜 [0123]

Me2NCH (Η) 【0124】

Me (HI) ❹ 於=3實5!2得到之化合物(11)5.0吆之甲*_， ^水冷下滴加到含有甲基聯胺U8g之水10m卜獅2小乐 ^有機層分離，依序以0.5m()1/L驗、飽和碳軌納水溶碎 J仃/刀液。以硫賴乾燥後過濾，將齡於減壓下濃縮。於殘3 添加己烧並授拌，將析出物過滤。得到之白色固體為化合n 3.36g(產率 72%)。【0125】 <化合物(III)之物質資料>

b NMR(CDC13) Sl.35(3H，U=7.3HZ)，3.97(3H,s),4.32(2H，q，J 7.3Hz), 7.92(lH,s). 【0126】〔實施例4〕〜化合物(IV)之合成〜【0127】

Me (HI)

38 % 200946484

[0128] 於溶解有氫氧化鈉1.15g之水2〇ml中，添加以實施例3 ^方法得狀化合物(III) 3.18g，加熱至6(rc。獅2小時後， V卻至室溫。其次，以濃鹽酸調整為pH約丨後，再攪拌丨小時。過濾、，得化合物ffV) 2.51g(產率90%)白色固體。 <化合物(IV)之物質資料> H NMR(DMSO-d6) 63.93(3H,s), 8.45(lH,s). (產業利用性）【0130] 法’不僅不使用在實施大量生產方面可能成為‘二3 作簡便’因此適用於作為工業化製造方法。又衍，物衍生之含㈣衍生物’能成為農園藝用殺以=

依照本發明，使含氟醯基乙酸衍生物之製造方法 ί醯修比唾衍生物之製造方法Ξίϊί S 且操削，瞌基的原料。由以上，於醫藥及農藥領域中，本發^^劑广且產業上利用可能性高。之有用性非常高【圖式簡單說明】 ❹ 無【主要元件符號說明】無 39

Claims

200946484 七、申請專利範圍：

該混合物中添加齒化劑之步H: 通式⑴

OH 通式(2) (式中，Rf表示經至少1個氟原子取代之碳數丨〜6之烷基）； R2 I

12； (，中，R1與R2,各自獨立，表示氫原子、碳數1〜6之規基、石反數3〜6之環烧基、可經取代之芳基、可經取代之芳淀基，或碳數1〜6之可經取代之醯基’或表示為了形成包含R1與扣所鍵結之氮原子及0〜1個雜原子之5〜6員環所必要之原子群’ R3表不氫原子 '碳數1〜6之烧基、碳數3〜6之環烧基、可經取代之芳基，或可經取代之芳烷基；R4表示碳數丄〜6之烷基、碳數3〜ό之環烷基、可經取代之芳基，或可經取代之芳烷基）； ' 通式(3) 40 200946484

(a) (式中’Rf、Rl、幻⑼及似與前述同義）。 2· Ϊ，ΐίΓΓ之含氟醯基乙酸衍生物之製造方法，其〜6二“，^各自獨立，代表碳數1〜6之烧基或碳數3 與原^鍵結之氮原子原子。 JD 6員銥所必要之原子群，該R3表示氫 ^ 項之含氟酿基乙酸衍生物之製造方法’其 ^6之烧 1 與幻均表示甲基，R4表示碳數1 4· ^含氟啊_s旨触物之製生物以下列通式⑶表示，利、生士 w S氣也生細夂酉曰何第1項之含殽醯某製仏方法包含：使以申請專利範圍矣干之仆人铷命文诉生物之製造方法所製造之下列通式(3) =)化5物，與以下列通式⑷表示之化合物反應之步驟： ❹ Rf 0 0 AA, R3^N"R2 I R1 ....... . .. ..:.. (式中’ Rf表示經至少丨贿原子取之、可峰代之統基、或礙數1〜6 之丁允取代之醯基、或表示為了和R 起形成包含0〜'1個雜肩子之w “所鍵…之1原子一 1雜席子之5〜6貝環所必要之原子群；R3 200946484 乂之3子^數1〜6之烧基、碳數3〜6之環烧基、可經取碳數3^6 代之芳烧基；R4表示碳數1〜6之烧基、通式(4) 衣’元土、可經取代之芳基、或可經取代之芳烷基） Η 4) H2N'N、R5 (式中，R5表不碳數i〜6之烷基、碳數3〜取代之芳基、或可經取代之芳烷基）之衣絲丁& 通式(5)

❹ N R5 (5) (式中，Rf、R3、R4及R5與前述同義）。〇 5. 如申請專利範圍第4項之含氟吡唑鲮酸酯衍生物之製造方法，其中，該R1與R2係^自獨立，表示碳數卜6之絲或碳數 3〜6之環烧基’或表不為了形成包含Rl與幻所鍵結之氣原子與〇〜1個雜原子之5〜6員環所必要之原子群，該R 氫原子。 6. 如申請專利範圍第5項之含氟》比嗅缓酸酯衍生物之製迭方法，其中，該Rf表示三氟曱基’R1與R2均表示甲基，社*表示碳數1〜6之烷基，該R5表示碳數丨〜6之烧美。 7. -種含_她酸衍生物之製造方法，該含^綠酸衍生物以下列通式(6)表示，該製造方法包含：使以申請專利範項之含氟如嫌_衍生物之製造方法所製造之以下列通式⑶ 42 200946484 表示之化合物水解之步驟：通式(5)

R5 (5) 〇 (式_中_’Rf表示經至少1個氟原子取代之碳數1〜6之烷基；幻表示^原子、碳數1〜6之烷基、碳數3〜6之環烷基、可經取 2之芳基、或可經取代之芳烷基；R4表示碳數1〜ό之烷基、碳數3〜6之環烷基、可經取代之芳基、或可經取代之芳烷基； =表示碳數1〜6之烷基、碳數3〜6之環烷基、可經取代之芳基、或可經取代之芳炫基）通式(6) Ο Rf'

ml· (式中，Rf、R3、R5與前述同義）。 8. t申=利範圍第7項之含氟„比讀酸衍生物之製造方法，其 3中〜ϋ112 獨立’表示碳數1〜6之烧基，或碳數二ί 了形成包含Ri與μ所鍵結之氮廣氫^ 6員環所必要的原子群；該R3表# 酸衍生物之製造方法，其二均表示曱基，該似表不奴數1〜6之燒基，1¾ R5表示碳數卜6之 K 43 200946484 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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