TW200944204A - A combination drug for treating vascular disorder - Google Patents

Description

200944204 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 月係有關閉塞性及/或缺血性血管疾志（太、立B 閉塞性周邊動脈 官疾心^尤，、疋 、扃次^ S意外）之治療用藥劑。更 本發明係有關塞性周邊 衍生物或其鹽： 」之嗤諾_(Carb〇Styril)

⑴ ❹ [式中，A為低碳數伸絲，R為環燒基，㈣朗骨 3-位與4-位間的鍵結為單鍵或雙鍵];以及肉鹼 (carnitine)或其鹽。 【先前技術】 式⑴之姐崎生物或其—及其製備方法係揭示 於及H35〇19_A。已知啥諾 0)具有血小板凝集抑制作用、磷酸二_卿_物 用、料祕用、“壓作岐消炎侧，而㈣ ί血㈣卜改善腦循環的藥物、消炎劑、抗潰瘍藥物、抗 南血壓藥物、抗氣喘藥物、磷酸等。I式$ 之喧諾畴生物，尤其是6、[4〜（卜環己基普四 丁乳基]-3, 4_一氫啥諾鲖（西洛他唾⑹。St·〗））係已上 321095 200944204 市，其具有改善各種缺血性疾病之功效，該缺血性疾病為 例如潰瘍、疼痛及發冷，其等均為基於慢性動脈閉塞症之 症狀。 肉驗亦稱為維生素Βτ ’其係由肝/腎中的必需胺基酸： 離胺酸及甲硫胺酸所生合成者。肉鹼可較輕易地穿透細胞 膜，因此其分佈於每一個器官，亦分泌至尿液。眾所熟知 的肉驗為L-肉驗、肉驗氯化物、左旋肉驗氯化物 (levocarnitine chloride)、乙醯肉鹼等。尤其是左旋肉 驗氣化物係已上市（商品名.L —丁鍵（L_Cartiπ . tablets))，其具有改善丙酸jk症（propionic acidemia) 及曱基丙二酸血症（methylmalonic acidemia)之左旋肉鹼 缺乏的功效，此外亦顯示左旋肉鹼氯化物可適用於改善下 肢循環衰竭。再者，L-肉鹼亦已知為食品原料。 閉塞性周邊動脈疾病包括急性動脈閉塞性疾病、血栓 閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans)、閉塞性動 脈硬化（arteriosclerosis obliterans)、腰椎管狹窄症 ❹ (lumbar spinal stenosis)、間歇性跛行（intermittent claudication)等。 急性動脈閉塞性疾病為動脈基於某些原因而迅速閉 塞之疾病，其症狀包括突發性疼痛、發冷、蒼白、麻木等。 血栓閉塞性脈管炎為四肢周邊動脈之脈管炎，尤以腳 部時常發生，血栓閉塞性脈管炎亦稱為柏格氏症 CBuerger s disease)，其為慢性動脈閉塞症。此外，血 检閉塞性脈管炎經日本厚生省（Japan Ministry 〇f Health 4 321095 200944204 and Welfare)指定為特殊罕見疾病。 閉塞性動脈硬化為四肢動脈歷經動脈硬化而變得狭 窄/閉塞，最後引起循環缺陷之疾病。 腰椎管狹窄症為腰椎管基於某些原因而縮窄並使得 其中的神經組織受到壓迫之疾病。 間歇性跛行為周邊動脈疾病最常見的症狀，其係由腳 部動脈逐漸狹窄所引起。該症狀包括疼痛、痙攣及肌肉疲 乏，該等症狀係於運動期間以規律間隔發生。休息片刻將 © 使疼痛停止’因而得以再次開始行走，然而，當行走至如 先前所行走的相同距離時，疼痛會再次發生。間歇性跛行 通常可能起因於急性動脈閉塞性疾病、血栓閉塞性脈管 炎、閉塞性動脈硬化及腰椎管狹窄症。 腦血管意外的成因係腦血管（血流）發生任何問題，接 著後續的出血引起發炎/阻斷（exclusion)，或者後續的局 部缺血引起腦組織疾患。腦血管意外包括急性腦梗塞、慢 0 性腦梗塞、暫時性腦缺血發作（transient ischemic attack)、腦内出血、换蛛網膜下出血（subarachnoid hemorrhage)、硬腦膜下血腫（subdural hematoma)、腦皮 質功能障礙（cerebrocortical dysfunction)、顱神經細胞 死亡（cranial neuronal cell death)等。腦梗塞係指動脈 閉塞/狹窄及後續的局部缺血所引起之腦組織壞死或幾乎 壞死。 ， 【發明内容】 如上所述，上式（1)之喧諾胴衍生物（例如’西洛他唾 321095 200944204 為代表性化合物）已廣泛使用作為治療閉 病用之藥劑以及預防腦梗塞復發用之藥土改周邊動脈疾 人仍繼續研究以研發出更有效之藥劑/，然而，本發明 本發明人已深入地研究其新穎藥劑， 之啥諾酮衍生物（尤其是6_[4_(卜環，現上式⑴ 丁氧基]-3, 4-二氫啥諾_(西洛他灿:四唾-卜基） 其鹽之組合或藥物組合對於治療閉塞、:M及肉驗或 出顯著增強的作用，因而完成了本發明:脈疾病顯現 發現，相較於單-投予西洛他唾，明、其’本發明人

G 更協同的增強作用。再者，已發現 之組合可顯現出 現出迅速作用性及低毒性，因而可：期二或該藥物組合顯 全性之觀點而言，本發明亦為用於=動^此，就安 用藥劑。 厥周邊動脈疾病之有 此外，本發明人發現上式（1)之 6-[4-(卜環己基_1H_四嗤_5 5 -5何生物（尤其是 (西洛他唑））或並豳以及a = 土 ~3,4一二氫喹諾酮 ❹ 於治療腦血i::: 其鹽之組合或藥物組 發明。本發明人發現，相較於單:而完成了本 之叙合可顯現出更協同的增強作用。尤1洛=現本發明 或該藥物組合可藉由減低氧化愿該組合 細胞（nlirrd J θ加券樹大砷經膠質 胞（ohgodendrocyte ce⑴之數目及增加細胞两亡 (aP〇ptosls)而提高腦保護作用， :可麵血管意外之治療上有效地：:二該藥已物： «組合或該樂物組合顧現出迅速作用性及低毒性，因而 321095 6 200944204 可長期投予。因此，就安全性之觀點而言，本發明亦為用 於治療腦血管意外之有用藥劑。 此外，至今仍未見以6-[4-(1-環己基-111-四〇坐-5-基） 丁氧基]-3, 4-二氳喹諾酮（西洛他唑）或其鹽以及肉鹼或其 鹽之組合或藥物組合形式進行投藥者。 本發明提供包含喹諾酮衍生物或其鹽、以及肉鹼或其 鹽作為活性成分之組合，該喹諾酮衍生物之通式為：

式中，A為低碳數伸烷基，R為環烷基，該喹諾酮骨架之 3-位與4-位間的鍵結為單鍵或雙鍵。 本發明亦提供包含6-[4-(1-環己基-1H-四唑-5-基） ^ 丁氧基]-3, 4-二氫喹諾酮或其鹽以及肉鹼或其鹽之組合。 本發明亦提供閉塞性周邊動脈疾病及/或腦血管意外 之治療用藥劑，其包含喹諾酮衍生物或其鹽、以及肉驗或 其鹽作為活性成分，該喹諾酮衍生物之通式為：

7 321095 200944204 式中，A為低碳數伸烷基， 3-位與4-位間的鍵結為單鍵|=基，該仙同骨架之 本發明亦提供閉塞性 之治療用藥劑，其包含6。脈疾病及/或腦血管意外 氧基]-3,4-二氫啥諾_或（1被己基1H四唾~5~基）丁 成分。 ~鹽、以及肉鹼或其鹽作為活性 本發明提供閉塞性周邊 治療方法，該方法包含對^脈疾病及/或腦血管意外之 之上述組合。 有此需要之患者投予治療有效量 ❹ 本發明提供上述組合之用 ㈣，本發明亦提供二:之 閉塞性周邊動脈疾病為急性動脈_ ^方法’其中，該 另Γ二 腰椎管狹窄症、或間歇性跛行。 另外，本發明亦提供如上述之藥劑，其中，該閉塞 動脈疾病為間歇性跛行。 口邊 〇 此外，本發明亦提供如上述之藥劍或方法，立中，該 ，血管意外為急性毅塞、慢性腦梗塞、暫時性腦缺血發 ^腦内出血、_網膜下出血、硬㈣下血腫、腦皮質 功能障礙、或顱神經細胞死亡。 供周邊動脈赫及/麵㈣意外之治療用 、且成物’其包含該組合。 根據本發明，喹諾酮衍生物（1)(尤其是6_[4_(卜環己 基1H四唾-5一基）丁氧基卜3,4_二氣啥諾 肉驗或其鹽之組合顯現出對周邊動脈疾病具有有效的治療 321095 8 200944204 及預防作用，以及對腦血管意外具有有效的治療、預防及 次級預防作用，因此其具有廣效的腦保護作用。 【實施方式】 包含於藥物組合中或與肉驗或其鹽組合使用之噎諾 酮衍生物為下式之四唑基烷氧基-二氫喹諾酮衍生物或其

式中，A為低碳數伸烷基，R為環烷基，該喹諾酮骨架之 3-位與4-位間的鍵結為單鍵或雙鍵。 上式（1)中，環烷基包括C3-C8環烷基，如環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。較佳的環烷 q 基為環己基。低碳數伸烷基包括Ci-Ce伸烷基，如亞曱基、 伸乙基、伸丙基、四亞曱基、伸丁基、及伸戊基，其中， 較佳者為四亞甲基。 較佳的啥諾酮衍生物為6-[4-(l·-環己基-1H-四嗤-5-基）丁氧基]-3, 4-二氫喹諾酮，其係以西洛他唑的商品名上 市作為抗血小板劑。 喹諾酮衍生物（1)可藉由將其以醫藥上可接受之酸處 理而輕易地轉化為其鹽。該酸包括，例如：無機酸，如鹽 酸、硫酸、磷酸、及氫溴酸；以及有機酸，如草酸、順丁 9 321095 200944204 烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、及苯甲 _ 酸。 此等喹諾酮衍生物（1)及其鹽與其製備方法係揭示於 JP-55-35019-A (與美國專利第4, 277, 479號相關）。 作為另一個活性成分的肉驗包括L-肉驗、肉驗氯化 物、左旋肉驗氯化物、乙醯肉驗等，尤以L-肉驗及左旋肉 鹼氣化物為較佳。本發明之肉鹼可藉由以醫藥上可接受之 酸處理而輕易地轉換成鹽形式。該酸包括，例如：無機酸， 如鹽酸、硫酸、磷酸、及氫溴酸；以及有機酸，如草酸、 ❹ 順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、及 苯甲酸。 此等活性成分：喹諾酮衍生物（1)或其鹽以及肉鹼或 其鹽可共同地或分開地，於相同時間或不同時間投予。此 等成分通常可呈習知醫藥調配物形式使用。此外，可將此 等成分製備成單一劑型或分開的劑型。 包含上式（1)之喹諾酮衍生物或其鹽以及肉鹼或其鹽 0 之本發明藥劑對於閉塞性周邊動脈疾病（例如，急性動脈閉 塞性疾病、血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化、腰椎管 狹窄症、間歇性跛行等）顯現出有用的治療效果，且尤其對 於間歇性跛行顯現出有效的作用。 包含上式（1)之啥諾酮衍生物或其鹽以及肉驗或其鹽 之本發明藥劑亦對於腦血管意外（例如，急性腦梗塞、慢性 腦梗塞、暫時性腦缺血發作、腦内出血、蜘蛛網膜下出血、 硬腦膜下血腫、腦皮質功能障礙、或顱神經細胞死亡）顯現 10 321095 · 200944204 ‘出有用的治療效果’因此其具有廣效的腦保護作用。 腦血管意外包括急性腦梗塞、慢性腦梗塞、暫時性腦 缺血發作、腦内出血、蜘蛛網膜下出血、硬腦膜下血腫、 腦皮質功能障礙、顱神經細胞死亡等。腦梗塞係指由動脈 閉塞/狹乍及隨後的局部缺血所引起之腦組織壞死或逐漸 壞死狀態。腦梗塞的急性期產生最嚴重的症狀，有報導指 出自由基的預防可對其預後（prognosis)的改善發揮作 用。過去罹患有腦梗塞的人復發的可能性頗高。暫時性腦 缺血發作係指由於腦部的心血管異常而暫時地產生腦部的 局部表徵之發作，其症狀通常可在數分鐘至數小時内恢 復。腦内出血係指基於某些原因的血管破裂所引起之腦内 出血的病症。蜘蛛網膜下出血係由於出血流入腦脊髓液所 引起，其為死亡率極高的疾病。硬腦膜下血腫係指血液聚 積於顱骨内腦部與圍繞腦部的硬膜之間的間隙所引起之血 腫。腦皮質功能障礙引起大腦皮質的功能障礙，其接著可 ❹能演變成癡呆症或認知損傷。顱神經細胞死亡的成因包括 肌萎縮性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis， ALS)帕金森氏症（Parkinson’ s disease)、老化相關之 腦功能障礙（例如，阿茲海默症（Alzheimer’ s disease) 及老年記憶損傷）、以及在缺血性腦功能障礙（例如，腦梗 塞）的預後期間產生的顱神經細胞死亡。 此等活性成分的劑量並不侷限於特定範圍。喧諾酮衍 生物（1)或其鹽的使用量可為每成人（體重5〇 kg)每曰5〇 至200 mg ’其係以每日一次或每日二至數次之方式投予。 321095 11 200944204 肉鹼的使用量可為每成人（體重50kg)每日500至lOOOmg， . 其通常係以每日一次至三次之方式投予。當將此等成分製 備成單一劑型時，該等成分係以「相對於每1重量份喹諾 酮衍生物（1)或其鹽，肉鹼係0. 1至100重量份，較佳係1 至2 0重量份」的比例納入該劑型中。而且，該藥物組合每 製劑可包括總計0. 1至70% (重量/重量）的該等成分，但 並不侷限於此數值。 用於本發明的組合或藥物組合的各劑型包括例如 JP-10-175864-A所例示的劑型，且典型地為：口服固體劑 Ο 型，如錠劑及膠囊；口服液體劑型，如糖漿及酏劑；非經 口劑型，如注射劑；以及吸入劑。 本發明製劑（例如，錠劑、膠囊、用於口服投予的液 體）可藉由習知方法製備。錠劑可藉由將活性成分與習知醫 藥載劑（例如，明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉 伯膠等）混合而製備。膠囊可藉由將活性成分與惰性醫藥填 充劑或稀釋劑混合，並將該混合物裝填至硬明膠膠囊或軟 Λ 膠囊而製備。口服液體製劑（例如，糖漿或酏劑）係藉由將 活性成分與甜味劑（例如，蔑糖）、防腐劑（例如，對羥苯曱 酸曱酯、對羥苯曱酸丙酯）、著色劑、調味劑等混合而製備。 用於非經口投予的製劑亦可藉由習知方法製備，例如，藉 由將本發明之活性成分溶解於無菌水性載劑（較佳為水或 鹽水溶液）中而製備。適用於非經口投予的較佳液體製劑係 藉由下述方式製備：將上述每日劑量的活性成分溶解於水 及有機溶劑中，再進一步溶解於具有分子量300至5000 12 321095 200944204 的聚乙二醇中，其中，較佳係併入潤滑劑，例如 纖維素納1基麟素、聚乙缔鱗_ 羧曱土 佳地’士述液體製劑可進-步包含消毒劑(例如:醇。較 紛、乙汞硫柳酸納（thimerosal))、殺真菌廉彳、 ' 需要地包含等張劑（例如，蔗糖、氯 —並進一步視 安定劑、_财。考制部麻醉劑、 投予的製劑薏人膠4中，隨後藉由習知冷=非經口 ❹ ❹ 水性介質。讀製劑可藉由在使用時溶解於水^介質 復成液體製制。狀劑可藉由習知方法製備。亦即，吸入 劑可藉由下述方式製H雜化合物成為粉核液體狀 態，將該活性化合物混合於吸入劑用之推進劑（帅peuant: 或載劑中’並將該混合物填充入適當汽化器。一般而 言，當活性化合物為粉末時，可使關械式粉末汽化器； 而當化合物為液體時’可使用諸如霧化器之汽化器。此外， 吸入劑可視f要包含界面活性劑、油、調味劑、環糊精或 其衍生物（必要時使用）。 上述添加劑其製法、或其他事物之實例包括，但不 限於JP-10-175864-A所揭示者。 (實施例） 西丄各他峻及L-肉驗之jg：金對於間歇神输矸大鼠掇 肢循環衰竭之改善效果_ 西洛他唑及L-肉鹼之組合對於下肢循環衰竭之改善 效果係經由以間歇性跛行模型大鼠作為指標，將西洛他唑 及L-肉鹼之組合相較於各自單一投予該兩種藥劑時所獲 13 . 321095 200944204 得之改善效果來進行研究。 方法 II)藥物溶液之製備 將Otsuka Pharmaceutical所提供之西洛他唾懸浮於 5%阿拉伯膠中，使其濃度為6mg/ml，接著將該西洛他唑懸 浮液以5ml/kg的量投予至大鼠。將L-肉驗HC1 (Sigma)溶 解於純化水中，使其濃度為300mg/ml，接著將該L-肉驗溶 液以lml/kg的量投予至大鼠。 ii)跑步機之跑步測詖 實驗流程係根據Orito等人之方法（j Pharmacol

Toxicol Methods 49，25-29，2004)進行。亦即，將雄性 SD大鼠（9週齡’ SLC)訓練4天，使其可連續地於跑步機上 奔跑。在第6天’於乙醚麻醉下打開大鼠腹腔，將腸骨動脈 (iliac artery)於遠端部結紮。結紮三天後，使大鼠於跑步 機上奔跑4天’接著測量大鼠在出現任何異常步伐之前所跑 的距離。基於大鼠於跑步機上奔跑的最後一天（第4天）之數 據’以隨機方式將大鼠分成下列四組。對各組中的大鼠，進 行各規疋之多種投藥（mulUple_administrati〇n)。實驗大 鼠的數量為每組九隻。 第1組.口服投予（每日二次）5 ml/kg之5%阿拉伯 膠（對照組）。 第2組·口服投予（每曰二次）30 mg/kg之西洛他唾。 第3組：口服投予（每日二次）3〇〇 mg/kg之肉鹼。 第4組·口服投予（每曰二次）3〇 mg/kg之西洛他唾 14 321095 200944204 +300mg/kg 之肉鹼。 - 開始投藥二妥始 . 禮、越〇一 連續進行跑步機測試5天，隨後， 僅進仃投樂2天。再夕你土 天）谨投藥。最後^重複進行跑步機測試（連續5 藥後大約1 抑步共4週。跑步機賴係於投 ,ή進仃，硎量大鼠在出現任何異常步伐之前 於跑步機上所跑的距離。 統計資料 〇 種投開二種投藥前(第◦天)之大鼠以及開始多 何異常步伐之前所跑228天之大鼠，測量大鼠在出現任 =果分析各組間的差異。以p錢判定該等結果具有 差果及思t 就第0、7及14天 〇 異。然而，在第之大鼠而言，各組間沒有顯著的差 之組合投予組天，相較於對照組，西洛他唑+L-肉鹼 顯著地增加（第、丨⑻在出現任何異常步伐之前所跑的距離 不僅相較於對昭細圖曰^外，在開始多種投藥後第28天’ 肉驗單一心"、、、、且亦相較於西洛他嗅單一投予組及L-*驗早一、予組，西洛他唾+L_肉驗之組合投予組之距離 者地增加（第1圖）。 上述結果顯不相較於單一投予西洛他唑，西洛他唑 '肉鹼之組合可至少在第21天/第21天後加強對於局欹 血之改善效果。 般認為間歇性跛行係由下肢肌肉代謝異常合併局 321095 15 200944204 部缺血所引起。由實驗結果可知，肉鹼對前者（亦即，下肢 肌肉代謝異常）顯現效果，而西洛他唑則對後者（亦即，局 邰缺血）顯現效果。因此，此二種藥劑之組合被認為對於間 歇性跋行提供協同性效果。特別值得注意的是，該效果為 長期投予後所獲得之協同性改善效果，此外，該效果之效 力極強且遠高於所預期之效果。 模型動物研究西洛他崦之腦保護作^ 使用慢性腦局部缺血模型大鼠作為腦血管性癡呆症 模型動物來研究西洛他嗤對於起因於氧化壓力及神經膠質 ❹ 細胞（glial cell)之發炎反應的腦保護作用。 方法 使用Wister大鼠（雄性，7至8週齡，體重150至200 g)，根據 Wakita 之方法（WakitaH，TomimotoH，Akiguchi I，KimuraJ. Glial activation and white matter changes in the rat brain induced by chronic cerebral hypoperfusion: an imunohistochemical study. Acta

Neuropathol (Berl). 1993; 87:484-492)，亦即，藉由將 大鼠之兩條内頸動脈予以雙重結紮，而製備慢性腦局部缺 血模型大鼠。至於生理學評估，係測量製備之前/之後大鼠 的體溫及體液’並利用都卜勒裝置（Doppler device)分析 其腦血流。從完成局部缺血模型製備之日開始至實驗評估 的最後一天’每日藉由自然攝取法，對媒劑投予組、L-肉 鹼投予組、西洛他唑投予組、及L-肉鹼/西洛他唑組合投 予組各組的大鼠’進行各規定之投藥。在局部缺血發作後 16 321095 200944204 - 之第7、14、21及30天，將各投予組之大鼠以4% PFA灌 . 注固定，進行組織病理學（免疫組織學）評估。將大鼠腦實 質（brain parenchyma)切成20 /z m薄月後，進行HE及KB 染色及數種免疫染色。各試驗之劑量為L-肉鹼每曰 600mg/kg，西洛他唾每日50mg/kg。 關於神經膠質細胞，星狀膠質細胞（astrocyte)係以 抗GFAP抗體評估，小神經膠質細胞（microglia)係以抗 Iba-Ι抗體評估，寡樹突神經膠質細胞（oligodendrocyte) ® 係以抗麩胱甘肽S-轉移酶7r+(glutathione S-transferase 7Γ+，GST-pi)抗體評估。另外，氧化壓力 係以抗4-羥基-2-壬烯醛（HNE)抗體評估。 各組之評估係藉由Morris之方法（277. R.G.M. Morris, Spatial localization does not require the presence of local cues. Learn. Motiv. 12 (1981)， pp. 239-260.)進行，其為一種測量對空間認知的記憶學習之方 ❷法。 結果 如第2圖所示’從結紮兩條總頸動脈（ligation of both common carotid arteries, LBCCA)後第 7 天至第 14 天’胼胝體（callosum)中的GST-pi陽性寡樹突神經膠質細 胞有增加的趨勢，在第14天後則減少。相較於媒劑投予 組’肉鹼投予組及西洛他唑投予組之募樹突神經膠質細胞 之數目增加較多，尤其在第7及21天，肉鹼/西洛他唑組 合投予組顯現出對媒劑投予組顯著的差異（p<〇. 〇5)。 17 321095 200944204 如第3圖所不’從結紮兩條總頸動脈後第7天至第28 天，於媒劑投予組中，指不過氧化反應所致細胞功能障礙 之8 -羥基去氧鳥苷（8 - 0 H d G)陽性細胞有隨著時間經過而 增加的趨勢’而在肉驗投予組、西洛他唑投予組、及肉鹼/ 西洛他唑組合投予組中的所有陽性細胞則顯著地減少 (ρ〈ο·οι)。 如第4圖所示，在指示過氧化代謝產物之HNE染色 中，相軚於媒劑投予組，肉鹼投予組、西洛他唑投予組、 及肉鹼/西洛他唑組合投予組中的陽性細胞有顯著減少的 ❹ 趨勢（P<0·01)。在第14及21天，肉鹼/西洛他唑組合投予 組顯現出比肉驗投予組更低的數值（？〈〇 〇5)。 第5圖顯示作為細胞凋亡標記之ss_DNA染色結果。

對於肉鹼投予組在第14天之染色結果、西洛他唑投予組在 第14、21及28天之染色結果、以及肉驗/西洛他唑組合投 予組在第7、14、21及28天之染色結果而言，陽性細胞之 數目相較於媒劑投予組而言係顯著地減少（Ρ<〇.〇1)。再 G 者’關於各組之間的比較’在第7及21天，肉鹼/西洛他 °坐組合投予組之細胞計數相較於肉鹼投予組而言係減少， 此外’在第21及28天，肉鹼/西洛他唑組合投予組之細胞 計數相較於西洛他唑投予組而言係減少（p<〇. 〇5)。 【圖式簡單說明】 第1圖顯示正要開始多種投藥前（第〇天）之大鼠以及 開始多種投藥後第7、14、2丨及28天之大鼠在出現任何異 常步伐之前於跑步機W跑的各距離，該距離係受到投予 18 321095 200944204 西洛他°坐、L-肉驗及其組合所影響。**記號係指在 Bonferroni多重比較法之下具顯著差異（<0. 01)。 第2圖顯示各組中GST-pi陽性細胞（GST-pi染色： 0. 25 cm2)數目之時間相依變化（time-dependent change) 第3圖顯示各組中8-0HdG陽性細胞（8-OHdG染色）數 目之時間相依變化。 第4圖顯示各組中HNE陽性細胞（HNE染色）數目之時 間相依變化。 第5圖顯示各組中ss-DNA陽性細胞（ss-DNA染色）數 目之時間相依變化。 【主要元件符號說明】 無 ❹ 19 321095

Claims (1)

1. 200944204 七、申請專利範圍·· 1. 一種包含喹諾酮衍生物或其鹽、以及肉鹼或其鹽作為活 性成分之組合，該噎諾酮衍生物之通式為：

   式中，A為低碳數伸烷基，！^為環烷基，該喹諾酮骨架 之3-位與4-位間的鍵結為單鍵或雙鍵。 2. 如申明專利範圍第1項之組合，其中，該喹諾酮衍生物 為6-[4-(1-環己基-1H-四唑_5_基）丁氧基]_3 4_二氫 喹諾酮或其鹽。 3. —種閉塞性周邊動脈疾病之治療用藥劑，其包含申請專 利範圍第1或2項之組合。 4. 如申叫專利範圍第3項之藥劑’其中，該肉驗為[一肉 鹼或左旋肉鹼氯化物（levocarnitine chl〇ride)。 5. 如申請專利範圍第3或4項之藥劑，其中，該閉塞性周 邊動脈疾病為急性動脈閉塞性疾病、血检閉塞性脈管 炎、閉塞性動脈硬化、腰椎管狹窄症、或間歇性跛行。 如申租專利範圍第5項之藥劑’其中，該閉塞性周邊動 脈疾病為間歇性跋行。 種月自血^思外之治療用樂劑，其包含申請專利範圍第 1或2項之組合。 321095 20 200944204 • 8.如申請專利範圍第7項之藥劑’其中，該肉驗為l—肉 . 驗或左旋肉驗氯化物。 9. 如申請專利範圍第7或8項之藥劑，其中，該腦血管意 外為急性腦梗塞、慢性腦梗塞、暫時性腦缺血發作、腦 内出血、蜘蛛網膜下出血、硬腦膜下血腫、腦皮質功能 障礙、或顱神經細胞死亡。 10. —種申請專利範圍第1或2項之組合之用途’係用於製 造閉塞性周邊動脈疾病之治療用藥劑。 ❹ 11.如申請專利範圍第10項之用途，其中，該閉塞性周邊 動脈疾病為急性動脈閉塞性疾病、血栓閉塞性脈管炎、 閉塞性動脈硬化、腰椎管狹窄症、或間歇性跛行。 12. —種申請專利範圍第1或2項之組合之用途，係用於製 造腦血管意外之治療用藥劑。 13. 如申請專利範圍第12項之用途，其.中，該腦血管意外 為急性腦梗塞、慢性腦梗塞、暫時性腦缺血發作、腦内 ❹ 出血、蜘蛛網膜下出血、硬腦膜下血腫、腦皮質功能障 礙、或顱神經細胞死亡。 14. -種閉塞性周邊動脈疾病之治療方法，該方法包含 此需要之患者投予治療有效量之申請專利範圍第 項之組合。 4 Z 15·如申料圍第Η項之方法，其巾，_塞性周 動脈疾病為急性動脈性疾病、血㈣塞性脈 閉塞性祕硬化、腰椎管狹窄症、或間歇性跛行。 16. —種腦血管意外之〉ά洛士、土斗 卜之療方法’該方法包含對有此需要 321095 21 200944204 患者投予治療有效量之申請專利範圍第1或2項之組 合。 17.如申請專利範圍第16項之方法，其中，該腦血管意外 為急性腦梗塞、慢性腦梗塞、暫時性腦缺血發作、腦内 出血、蜘蛛網膜下出血、硬腦膜下血腫、腦皮質功能障 礙、或顱神經細胞死亡。

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