CN104906097A - 喹诺酮和肉碱的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及喹诺酮和肉碱的组合。本发明特别涉及用于治疗闭塞性和/或缺血性血管病症的药物，所述药物包含喹诺酮衍生物和肉碱。

Description

喹诺酮和肉碱的组合
本申请是申请日为2009年3月13日，申请号为200980117788.1(国际申请号为PCT/JP2009/055554)，发明名称为“喹诺酮和肉碱的组合”的发明专利申请的分案中请。
技术领域
本发明涉及用于治疗闭塞性和/或缺血性血管病症，尤其是闭塞性外周动脉疾病和/或脑血管意外的药物。更具体的是，本发明涉及用于治疗闭塞性外周动脉疾病和/或脑血管意外的药物，所述药物包含下式(1)的喹诺酮衍生物或其盐和肉碱或其盐：
其中，A为低级亚烷基，R为环烷基，在所述喹诺酮骨架3-位和4-位间的键为单键或双键。
技术背景
式(1)的喹诺酮衍生物或其盐和其制备方法公开于JP-63-20235-B和JP-55-35019-A。已知的是，所述喹诺酮衍生物(1)具有血小板聚集抑制作用、磷酸二酯酶(PDE)抑制作用、抗溃疡、降血压作用和消炎作用，并用作抗凝血剂、改善脑循环的药、抗炎剂、抗溃疡药、抗高血压药、平喘药、磷酸二酯酶抑制剂等。上式(1)的喹诺酮衍生物，尤其是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮(西洛他唑(cilostazol))为市售的，该衍生物具有改善各种缺血性疾病的功效，例如溃疡、疼痛和寒冷，其为基于慢性动脉闭塞的症状。
肉碱也称为维生素BT，其在肝/肾中生物合成自必需氨基酸：赖氨酸和甲硫氨酸。肉碱能比较容易地透过细胞膜，因而其可分配至各器官，也可排至尿液。熟知的肉碱为L-肉碱、氯化肉碱、氯化左旋肉碱、乙酰肉碱等。尤其是，氯化左旋肉碱为市售的(商品名：L-Cartin片剂)，其在丙酸血症或甲基丙二酸血症中具有改善左旋肉碱缺乏的功效，且还表明氯化左旋肉碱可用于改善下肢循环衰竭。此外，L-肉碱还以食用材料为人所知。
闭塞性外周动脉疾病包括急性动脉闭塞性疾病、血栓闭塞性血管炎、闭塞性动脉硬化、腰椎管狭窄症、间歇性跛行等。
急性动脉闭塞性疾病为动脉由于某些原因迅速闭塞的疾病，其症状包括突然疼痛、寒冷、苍白、麻痹等。
血栓闭塞性血管炎为肢体外周动脉的血管炎，尤其常发生于脚部，其被称作伯格氏病(Buerger′s disease)，即慢性动脉闭塞。此外，血栓闭塞性血管炎被日本健康和福利部门(Japan Ministry of Healthand Welfare)称为特发性少见病。
闭塞性动脉硬化为肢体的动脉硬化，从而变得狭窄/闭塞并最终循环不足的一种疾病。
腰椎管狭窄症为腰椎管由于某些原因收缩并且其中的神经组织被压迫的一种疾病。
间歇性跛行为外周动脉疾病最常见的症状，其由脚动脉逐渐变窄引起。所述症状包括疼痛、抽筋和肌肉疲乏，该症状在运动过程中定期发生。当休息一会时，所述疼痛停止，因而可再开始行走，然而，当走过与先前所走的相同距离时所述疼痛再次发生。间歇性跛行往往可随急性动脉闭塞性疾病、血栓闭塞性血管炎、闭塞性动脉硬化和腰椎管狭窄症而产生。
脑血管意外的原因为以下：脑血管(血流量)发生任何故障，随后的出血引起炎症/排斥或随后的缺血引起脑组织病症。脑血管意外包括急性脑梗死、慢性脑梗死、短暂性脑缺血发作、大脑内出血、蛛网膜下腔出血、硬脑膜下血肿、脑皮层功能障碍、颅神经细胞死亡等。脑梗死意味着脑组织坏死或接近坏死，其由动脉的闭塞/狭窄和随后的缺血引起。
发明公开
如上所述，上式(1)的喹诺酮衍生物(例如作为典型化合物的西洛他唑)已广泛用作治疗闭塞性外周动脉疾病的药物和防止脑梗死复发的药物，然而，本发明人还研究并开发更有效的药物。
本发明人已深入研究其新药物，发现上式(1)的喹诺酮衍生物(尤其是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮(西洛他唑)或其盐)与肉碱或其盐的组合或药物组合，对治疗闭塞性外周动脉疾病表现出显著增效的作用，随后完成本发明。尤其是，本发明人已发现，本发明的组合可表现出比以单独给药的西洛他唑更为协同增效的作用。此外，已发现所述组合或药物组合表现出速效性作用和较低的毒性，因而可长期给药。因此，从安全性的角度看，本发明也是用于治疗外周动脉疾病的有用药物。
此外，本发明人已发现上式(1)的喹诺酮衍生物(尤其是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮(西洛他唑)或其盐)与肉碱或其盐的组合或药物组合，对治疗脑血管意外表现出显著增效的作用，随后完成本发明。本发明人已发现，本发明的组合可表现出比以单独给药的西洛他唑更为协同增效的作用。尤其是，已发现所述组合或药物组合可通过减少氧化应激、增加少突胶质细胞的数量和增加细胞凋亡提高脑保护作用，因而可有用地作用于脑血管意外的治疗。此外，已发现所述组合或药物组合表现出速效性作用和较低的毒性，因而可长期给药。因此，从安全性的角度看，本发明也是用于治疗脑血管意外的有用的药物。
此外，6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮(西洛他唑)或其盐与肉碱或其盐的组合或药物组合的给予从未为人所知。
本发明提供一种组合，所述组合包含作为活性成分的以下通式的喹诺酮衍生物或其盐和肉碱或其盐：
其中，A为低级亚烷基，R为环烷基，在所述喹诺酮骨架3-位和4-位间的键为单键或双键。
本发明还提供包含6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮或其盐和肉碱或其盐的组合。
本发明还提供用于治疗闭塞性外周动脉疾病和/或脑血管意外的药物，所述药物包含作为活性成分的以下通式的喹诺酮衍生物或其盐和肉碱或其盐：
其中，A为低级亚烷基，R为环烷基，在所述喹诺酮骨架3-位和4-位间的键为单键或双键。
本发明还提供用于治疗闭塞性外周动脉疾病和/或脑血管意外的药物，所述药物包含作为活性成分的6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮或其盐和肉碱或其盐。
本发明提供用于治疗闭塞性外周动脉疾病和/或脑血管意外的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的上述组合。
本发明提供用于制备上述药物的上述组合的用途。
此外，本发明还提供上述药物或方法，其中所述闭塞性外周动脉疾病为急性动脉闭塞性疾病、血栓闭塞性血管炎、闭塞性动脉硬化、腰椎管狭窄症或间歇性跛行。此外，本发明还提供上述药物，其中所述闭塞性外周动脉疾病为间歇性跛行。
此外，本发明还提供上述药物或方法，其中所述脑血管意外为急性脑梗死、慢性脑梗死、短暂性脑缺血发作、大脑内出血、蛛网膜下腔出血、硬脑膜下血肿、脑皮层功能障碍或颅神经细胞死亡。
本发明提供用于治疗外周动脉疾病和/或脑血管意外的包含所述组合的组合物。
根据本发明，所述喹诺酮衍生物(1)(尤其是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮或其盐)与肉碱或其盐的组合，表现出对外周动脉疾病的有效的理论性和预防性作用，以及对脑血管意外的有效的理论性、预防性和二次预防性作用，因而具有脑保护的广泛作用。
附图简述
图1显示在开始多次给药前(第0天)的大鼠和开始多次给药后第7、14、21和28天的大鼠，在呈现任何步态障碍前在跑台上跑过的各距离，该距离受西洛他唑、L-肉碱和其组合给药的影响。标记**表示根据Bonferroni多重比较的显著差异(＜0.01)。
图2显示各组中GST-pi阳性细胞(GST-pi染色：0.25cm2)数量的时间依赖性变化。
图3显示各组中8-OHdG阳性细胞(8-OHdG染色)数量的时间依赖性变化。
图4显示各组中HNE阳性细胞(HNE染色)数量的时间依赖性变化。
图5显示各组中ss-DNA阳性细胞(ss-DNA染色)数量的时间依赖性变化。
实施本发明的最佳方式
包含在药物组合中或用于与肉碱或其盐组合的喹诺酮衍生物为下式的四唑基烷氧基二氢喹诺酮衍生物或其盐：
其中，A为低级亚烷基，R为环烷基，在所述喹诺酮骨架3位和4位间的键为单键或双键。
在上式(1)中，所述环烷基包括C3-C8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选的环烷基为环己基。所述低级亚烷基包括C1-C6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、四亚甲基、亚丁基和亚戊基，其中优选的为四亚甲基。
优选喹诺酮衍生物为6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮，其已作为抗血小板剂以商品名西洛他唑投放市场。
可通过用药学可接受酸处理所述喹诺酮衍生物(1)，容易将其转化为其盐。所述酸包括例如无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸)和有机酸(例如草酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和苯甲酸)。
这些喹诺酮衍生物(1)及其盐和其制备方法公开于JP-55-35019-A(与美国专利4,277,479相关)。
作为另一种活性成分的肉碱包括L-肉碱、氯化肉碱、氯化左旋肉碱、乙酰肉碱等，尤其优选L-肉碱和氯化左旋肉碱。可通过用药学可接受酸处理，容易将本发明的肉碱转化成盐的形式。所述酸包括例如无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸)和有机酸(例如草酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和苯甲酸)。
这些活性成分：所述喹诺酮衍生物(1)或其盐和肉碱或其盐，可同时或不同时一起或分开给予。这些成分通常可用于常规药物制剂。另外，这些成分可制成单剂型或分开剂型。
包含上式(1)的喹诺酮衍生物或其盐和肉碱或其盐的本发明药物，对闭塞性外周动脉疾病，例如急性动脉闭塞性疾病、血栓闭塞性血管炎、闭塞性动脉硬化、腰椎管狭窄症、间歇性跛行等，表现出有用的治疗性作用，尤其对间歇性跛行表现出有效的作用。
包含上式(1)的喹诺酮衍生物或其盐和肉碱或其盐的本发明药物，对脑血管意外，例如急性脑梗死、慢性脑梗死、短暂性脑缺血发作、大脑内出血、蛛网膜下腔出血、硬脑膜下血肿、脑皮层功能障碍或颅神经细胞死亡，也表现出有用的治疗性作用，因而具有脑保护的广泛作用。
脑血管意外包括急性脑梗死、慢性脑梗死、短暂性脑缺血发作、大脑内出血、蛛网膜下腔出血、硬脑膜下血肿、脑皮层功能障碍、颅神经细胞死亡等。脑梗死意指经由动脉闭塞/狭窄随后缺血的脑组织坏死或引起坏死的病状。脑梗死的急性期产生最严重的症状，有报道说自由基的防止可对改善其预后起作用。而且以前遭受过脑梗死的人复发可能性高。短暂性脑缺血发作为一种发作，其为由于脑的心血管异常短暂形成脑的局部现象，其症状通常可在几分钟至几小时内恢复。大脑内出血意为由于某些原因的血管破裂引起的大脑内出血的病状。蛛网膜下腔出血由出血至脑脊液中引起，其为极高死亡率的疾病。硬脑膜下血肿意为由在脑和硬脑膜之间的间隙积聚血液引起的血肿，其在颅骨中包着脑。脑皮层功能障碍引起脑皮层的功能障碍，于是其可发展为痴呆或认知缺损。颅神经细胞死亡的原因包括肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病、与年龄有关的脑功能障碍(例如阿耳茨海默氏病和老年记忆缺陷)，以及在缺血性脑功能障碍(例如脑梗死)的预后中产生的颅神经细胞死亡。
这些活性成分的剂量并不限于具体范围。所述喹诺酮衍生物(1)或其盐可以每成人(体重50kg)50-200mg/天的量使用，其可每天给予一次或每天给予两至数次。肉碱可以每成人(体重50kg)500-1000mg/天的量使用，该肉碱通常每天给予一至三次。当这些成分制备为单剂型时，其以肉碱∶喹诺酮衍生物(1)或其盐0.1-100∶1重量比、优选1-20∶1重量比掺入。此外，该药物组合可包括以每制剂0.1-70％(w/w)的所述成分总和，但不限于此。
用于本发明中的药物组合或组合的各剂型，包括例如例述于JP-10-175864-A中的剂型，以及典型的口服固体剂型(例如片剂和胶囊)、口服液体剂型(例如糖浆和酏剂)、肠胃外的剂型(例如注射剂)和吸入剂。
可通过常规方法制备本发明的制剂，例如用于口服给予的片剂、胶囊、液体。可通过将所述活性成分与常规药学载体(例如凝胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等)混合制备所述片剂。可通过将所述活性成分与惰性药学填充剂或稀释剂混合，并将硬胶囊或软胶囊用该混合物填充制备所述胶囊。通过将活性成分与甜味剂(例如蔗糖)、防腐剂(例如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯)、着色剂、调味剂等混合制备口服液体制剂，例如糖浆或酏剂。还可通过常规方法，例如通过将本发明的活性成分溶解到无菌水性载体优选水或盐溶液中，制备用于肠胃外给药的制剂。优选的适用于肠胃外给药的液体制剂通过以下制得：将如上述每日剂量的活性成分溶解到水和有机溶剂中，然后进一步溶解到具有300-5000分子量的聚乙二醇中，其中优选加入润滑剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。优选的是，上述液体制剂还可包含消毒剂(例如苯甲醇、苯酚、硫柳汞)、杀真菌剂，以及任选的等渗剂(例如蔗糖、氯化钠)、局部麻醉剂、稳定剂、缓冲剂等。考虑到保持稳定性，可将用于肠胃外给药的制剂放入胶囊中，然后通过常规冻干技术除去水性介质。在使用时，可通过溶解于水性介质将该制剂恢复成液体制剂。可通过常规方法制备吸入剂。也就是说，可通过以下制备吸入剂：使活性化合物变为粉末或液态，将其混合至抛射剂和/或载体以成为吸入剂，然后将该混合物装入合适的汽化器。通常，当该活性化合物为粉末时可使用机械式粉末汽化器，而当所述化合物为液体时可使用例如喷雾器的汽化器。此外，该吸入剂可任选包含表面活性剂、油类、调味剂、环糊精或其衍生物，其可在需要时使用。
上述添加剂或其方法等的实例包括但不限于JP-10-175864-A所公开的内容。
实施例
西洛他唑与L-肉碱的组合对间歇性跛行大鼠模型下肢中的循环衰竭 的改善作用
通过以对间歇性跛行模式大鼠的增益改善作用作为指标，研究西洛他唑和L-肉碱的组合与两种药物各自单独给药相比，对下肢循环衰竭的改善作用。
方法
(1)药物溶液的制备
将Otsuka Pharmaceutical提供的西洛他唑悬浮于5％阿拉伯胶，使得其浓度为6mg/ml，随后将该西洛他唑悬浮液以5ml/kg的量给予大鼠。将盐酸L-肉碱(Sigma)溶解于纯水，使得其浓度为300mg/ml，随后将该L-肉碱溶液以1ml/kg的量给予大鼠。
(2)跑台跑动试验(Treadmill run test)
根据Orito等(J Pharmacol Toxicol Methods 49，25-29，2004)的方法实施实验步骤。也就是说，训练雄性SD大鼠(9周龄，SLC)4天，使其能在跑台上连续跑动。在第6天，醚麻醉下打开其腹腔，在远侧部结扎左髂动脉。结扎后三天，使大鼠在跑台上跑动，持续4天，随后测量大鼠在呈现任何步态障碍前所跑过的距离。基于已驱使大鼠在跑台上跑动的最后一天(第4天)的数据，将大鼠以随机方式分成以下四组。对各组中的大鼠，各自实行按规定的多次给药。实验大鼠的数量为每组九只。
第一组：口服给予(两次/天)5％阿拉伯胶，5ml/kg(对照)。
第二组：口服给予(两次/天)西洛他唑，30mg/kg。
第三组：口服给予(两次/天)L-肉碱，300mg/kg。
第四组：口服给予(两次/天)西洛他唑，30mg/kg+L-肉碱，300mg/kg。
开始给药三天后，5天连续进行跑台试验，随后2天仅给药。此外，在这以后，重复给药和跑台试验(连续5天)+仅给药(连续2天)。最后，该跑动总计进行4周。给药约一小时后进行跑台试验，并测量大鼠在呈现任何步态障碍前在跑台上所跑过的距离。
统计
使用开始多次给药前(第0天)的大鼠和开始多次给药后第7、14、21和28天的大鼠，测量大鼠在呈现任何步态障碍前所跑过的距离，根据Bonferroni多重比较分析结果的各组间差异。根据P＜0.05判断，结果具有显著性。
结果和思考
对于第0、7和14天的大鼠，各组间没有显著差异。然而，在第21天，与对照组相比，在西洛他唑+L-肉碱组合组中的大鼠在呈现任何步态障碍前所跑过的距离显著增加(图1)。此外，在开始多次给药后第28天，不仅与对照组相比，而且与西洛他唑单独组和L-肉碱单独组相比，组合组的距离显著增加(图1)。
上述结果表明，至少与西洛他唑的单独给药相比，在第21天时/之后西洛他唑与L-肉碱的组合可增强对缺血的改善作用。
认为间歇性跛行是由下肢肌肉的代谢异常和缺血联合导致。从实验结果得知，肉碱表现出对前者(即下肢肌肉的代谢异常)的作用，而西洛他唑表现出对后者(即缺血)的作用。因此，认为这两种药物的组合提供对间歇性跛行的协同作用。尤其应该注意的是，该作用是在长期给药后得到的协同改善作用，另外该作用极强，比预期效果好得多。
使用慢性缺血模型动物用西洛他唑研究脑保护作用
使用慢性脑缺血模型大鼠作为脑血管性痴呆模型动物，研究西洛他唑对由于氧化应激和神经胶质细胞的炎症反应的脑保护作用。
方法
使用Wister大鼠(雄性，7-8周龄，体重150-200g)，根据Wakita等(Acta Neuropathol(Berl).87，484-492，1993)的方法，即通过复扎大鼠的两条颈内动脉，产生慢性脑缺血模型大鼠。根据生理学评价法，测量在产生前/后大鼠的体温和体液，用Doppler设备分析其脑血流量。对载体、L-肉碱、西洛他唑和L-肉碱/西洛他唑组合各给药组的大鼠，从完成缺血产生的当天至实验评估的最后一天，每天通过自然摄食完成各规定的给药。在缺血发作后的第7、14、21和30天，对各给药组的大鼠固定灌注4％PFA，随后作组织病理学(免疫组织学)评价。在大鼠的脑实质以20μm切片后，进行HE和KB染色和数种免疫染色。各试验的剂量为L-肉碱600mg/kg/天，而西洛他唑50mg/kg/天。
对于神经胶质细胞，用GFAP抗体评价星形胶质细胞、用Iba-1抗体评价小胶质细胞和用谷胱甘肽S-转移酶p+(GST-pi)的抗体评价少突胶质细胞。此外，用抗4-羟基-2-壬烯醛(HNE)抗体评价氧化应激。
通过Morris(227.R.G.M.Morris，Spatial localization does notrequire the presence of local cues(空间定位不需要位置提示的存在).Learn.Motiv.12第239-260页，(1981))的方法进行各组的评价，该方法为用于测量对空间认知的记忆学习。
结果
如图2所示，在两条颈总动脉结扎(LBCCA)后从第7天至第14天，在胼胝体中的GST-pi阳性少突胶质细胞趋向于增加，在第14天后减少。在肉碱和西洛他唑的给药组中的少突胶质细胞数量增加得比载体组的多，尤其是肉碱/西洛他唑组合组在第7和21天表现出相对于载体组的显著差异(P＜0.05)。
如图3所示，在LBCCA后从第7天至第28天，指示过氧化作用引起的细胞机能障碍的8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)阳性细胞，在载体组中趋向于时间依赖性增加，而在肉碱组、西洛他唑组和肉碱/西洛他唑组合组中的各阳性细胞显著减少(P＜0.01)。
如图4所示，在指示过氧化代谢物的产量的HNE染色中，肉碱组、西洛他唑组和肉碱/西洛他唑组合组的阳性细胞与载体组相比趋向于显著减少(P＜0.01)。在第14和21天，肉碱/西洛他唑组合组显示低于肉碱组的值(P＜0.05)。
图5显示作为细胞凋亡标志的ss-DNA染色的结果。至于肉碱组在第14天的染色、西洛他唑组在第14、21和28天的染色和肉碱/西洛他唑组在第7、14、21和28天的染色，阳性细胞数量与载体组相比显著减少(P＜0.01)。此外，考虑到组间比对，肉碱/西洛他唑组合组的细胞数与肉碱组相比在第7和21天减少，另外与西洛他唑组相比在第21和28天减少(P＜0.05)。

Claims (16)

1.一种用于治疗或预防闭塞性和/或缺血性血管病症或预防其复发的药物，所述药物包含6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮或其盐和肉碱或其盐的组合。
2.权利要求1的药物，其中所述血管病症是脑血管意外，所述6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮或其盐和肉碱或其盐制成单剂型或分开剂型，同时或不同时一起或分开给予。
3.权利要求1的药物，其中所述血管病症是闭塞性外周动脉疾病，所述6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮或其盐和肉碱或其盐制成单剂型或分开剂型，同时或不同时一起或分开给予。
4.权利要求1或2的药物，其中所述闭塞性和/或缺血性血管病症为急性脑梗死、慢性脑梗死、短暂性缺血发作、脑皮层功能障碍或颅神经细胞死亡。
5.权利要求1或2的药物，其中所述闭塞性和/或缺血性血管病症为急性脑梗死、慢性脑梗死或短暂性缺血发作。
6.权利要求1或2的药物，其由作为活性成分的6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮或其盐和肉碱或其盐组成。
7.权利要求1或2的药物，其中所述肉碱为L-肉碱或氯化左旋肉碱。
8.权利要求1或2的药物，其中所述肉碱只是选自L-肉碱和氯化左旋肉碱的一种。
9.6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮或其盐和肉碱或其盐的组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防闭塞性和/或缺血性血管病症或预防其复发。
10.权利要求9的用途，其中所述血管病症是脑血管意外，所述6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮或其盐和肉碱或其盐制成单剂型或分开剂型，同时或不同时一起或分开给予。
11.权利要求9的用途，其中所述血管病症是闭塞性外周动脉疾病，所述6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮或其盐和肉碱或其盐制成单剂型或分开剂型，同时或不同时一起或分开给予。
12.权利要求9或10的用途，其中所述闭塞性和/或缺血性血管病症为急性脑梗死、慢性脑梗死、短暂性缺血发作、脑皮层功能障碍或颅神经细胞死亡。
13.权利要求9或10的用途，其中所述闭塞性和/或缺血性血管病症为急性脑梗死、慢性脑梗死或短暂性缺血发作。
14.权利要求9或10的用途，其中所述药物由作为活性成分的6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮或其盐和肉碱或其盐组成。
15.权利要求9或10的用途，其中所述肉碱为L-肉碱或氯化左旋肉碱。
16.权利要求9或10的用途，其中所述肉碱只是选自L-肉碱和氯化左旋肉碱的一种。
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