TW200940559A - Novel crystalline form B of (2R)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid - Google Patents

Novel crystalline form B of (2R)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid Download PDF

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Erica Tjerneld
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Description

200940559 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸之新賴晶型 本發明亦關於該晶型於治療腸胃疾病之用途及—種包含其 之醫藥組合物及一種製造該晶型之方法。 【先前技術】 _ 化合物（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸之晶型於 124〇172的實例5中有描述。其經由在]^，〇_雙_(三甲美石夕户 基）乙醯胺存在下，令次亞磷酸銨與氨基曱酸（2汉)_2_氟_^ 碘丙基第三丁酯反應而製得。 ® 【發明内容】 本發明之態樣係提供結晶形式之（2RH3 _胺基氟丙基） 膦酸。 本發明之一態樣係（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型B。 圖1為結晶形式（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸（以下稱為 (2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型8)之χ_射線粉末繞射圖。 (2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型Β特徵在於提供實質顯 〇 示具有以下d-值的波峰之X-射線粉末繞射圖（XRpD)(d_ 值：晶格中連續平行hkl板間的距離）。
136875.doc 200940559 4.10 S 2?76~~~ w 4.05 VS 2^9~~~ w 3.88 m 2^60" s 3.73 vw 2.47 -------- s 3.63 W 235 w 3.59 m 2.28 w 3.36 m 225^ ---------- s 3.28 m ---- — „ 相對強度由以下定義表示。 定義 ％相對強度 VS(極強）： 31-100
s(強）： 8.1-31 m(中等）： 3.1-8.1 w(弱）： 0.7-3.1 vw(極弱）：0-0.7 相對強度來自於以可調狹縫測量的、繞射圖。 本發明一實施例為（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型B， 其特徵在於提供實質上顯示具有以下d·值：的波峰之又_射 線粉末繞射圖2.87A。 本發明一實施例為（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型B， 其特徵在於提供實質上顯示具有以下d·值的波峰之χ_射線 粉末繞射圖：6.2Α、4.〇5入與2.87人。 本發明另一實施例為（2R)_(3_胺基_2_氟丙基）膦酸晶型 B，其特徵在於提供實質上顯示具有以下扣值的波峰之χ_ 射線粉末繞射圖：6·2Α、4.10人、4·05Α、2 m、2 6〇人與 2.47Α。 ’、 本發明另-實施例為(2R)_(3_胺基·2_氟丙基)膦酸晶型 136875.doc 200940559 B，其特徵在於提供實f上顯示具有以„^_值的波峰 射線粉末繞射圖：6.2A、4.10A、4.05A、3.88A、3 36Λ、 3·28Α、2.87A、2.60A、2.47A與 2.25A。 以藉由㈣找公式計算的心值及強度區分的波峰係自 (2RM3_胺基冬說丙基）膦酸晶型B之繞射圖取出。其他波 峰可利用習用方法從繞射圖取^此等波峰的存在足以確 定晶形（2RH3-胺基_2 j丙基）膦酸的上述不同多形體之存 在。僅缺少一個波峰不意味得到化合物的另一晶型。 (2R) (3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶㈣進一步特徵在於基本 上如圖1中所示的X-射線粉末繞射圖。 (2R^(3_胺基_2_氟丙基）膦酸晶型3(即本發明化合物） 可在單一溶劑或溶劑混合物中結晶。 結晶可使用或不使用本發明化合物晶體作為種晶來起始 或進行。 ，在本發明之一實施例中，（2RH3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶 型B係從甲醇、水與丙酮的混合物中結晶得到。 本發明另一實施例係提供一種製備（2R)_(3_胺基_2_氟丙 基）膦酸晶型B之方法。 本發明之（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型8實質上不含 其=結晶或非結晶形式之（2RH3_胺基_2_氟丙基）膦酸。術 °°實貝上不含其它結晶或非結晶形式之（2R)-(3-胺基_2_ 氟丙基）膦酸」應理解為所需晶型的（2R)_(3-胺基_2•氟丙 基）膦酸晶型B包含少於15%，例如少於1〇%，或少於5%任 意其他型式的（2R)_(3_胺基·2·氟丙基）膦酸。 136875.doc 200940559 本發明之化合物可用於抑制過渡性下食道括約肌鬆弛 (TLESRs)及因此治療胃食道逆流病（GERD)。 下食道括約肌（LES)趨於間歇性放鬆。因此，來自胃的 流體可因機械屏障在此時暫時喪失而通過進入食道，該情 . 況以下稱為「逆流」。 胃食道逆流病（GERD)為最常見的上消化道疾病。目前 藥物療法在於減少胃酸分泌，或中和食道中的酸。認爲逆 流的主要機理取決於低肌張下食道括約肌。但是，例如 Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, 5 17-535頁顯示大多數逆流在過渡性下食道括約肌鬆弛 (TLESR)期間發生，gp鬆弛非吞口燕引起。亦顯示胃酸分泌 在患有GERD的患者中常見。 本發明之一態樣為用於治療之（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦 酸晶型B。 本發明化合物可用於預防或治療呼吸性疾病、心血管疾 ❹ 病、CNS、疼痛及/或腸胃疾病。此等疾病之實例包含哮喘 (如與逆流相關的哮喘）、肺病、咳漱、喉炎、慢性喉炎、 疼痛、發育不正常、胃排空障礙、大腸急躁症（IBS)、功 ’ 能性胃腸病（FGD)、過渡性下食道括約肌鬆弛（TLESR)之 • 抑制、嘔吐、胃運動失調、預防反胃、噯氣、打嗝、功能 性消化不良、胃食道逆流病（GERD)、咽炎、竇炎、中耳 炎、牙侵姓症、預防誤吸、巴雷特食道或非糜爛性逆流病 (NERD)。 本發明之一態樣係本發明化合物於對質子泵抑制劑（PPI) 136875.doc 200940559 治療為部分反應型志C 士 無反應型無反應型患者之用途。 本發明另一態樣為—種醫藥組合物’其包含與醫藥上可 接文的載體、稀釋劑或職形劑及視需要的其它活性醫藥成 刀摻口的本發明化合物。醫藥組合物可依需治療的疾病症 狀之&準方式投與’例如經口、局部、腸胃外、口腔、 鼻、陰道或直腸投與或經吸入或吹入。因此，本發明化合 物可調配為例如錢、丸、膠囊、水性或油性溶液、懸浮 液、乳劑、霜、軟膏、凝膠、鼻喷霧器、栓、吸入的極細 粉末或氣溶膠或噴霧劑、腸胃外使用（包含靜脈内、肌内 或注入）的無菌水性或油性溶液或懸浮液或無菌乳劑的形 式。 如文中所用’詞組「正接受或已接受PPI療法治療的患 者或受治者」定義為已由質子泵抑制劑治療的受治者或患 者。此等質子泵抑制劑之實例為0比啶基甲基亞硫醯基苯并 咪吐’例如奥美拉峻（〇mepraz〇le)、埃索美拉〇垒 (esomeprazole)、蘭索拉嗤（ians〇praz〇ie)、泮托拉 0坐 (pantoprazole)、雷貝拉〇坐（rabeprazole)或相關物質（例如來 明拉0坐（leminoprazole))。 本發明另一態樣係已施以酸抑制劑治療之患者的療法。 本發明使用的詞組「酸抑制劑」尤其包含H2阻斷劑，例如 西咪替丁（cimetidine)、雷尼替丁（ranitidine)、法莫替丁 (famotidine)、與尼札替丁（nizatidine)。 本發明又一態樣為已施以鉀通道競爭性酸阻斷劑 (PCAB)治療之患者的療法。 136875.doc -10- 200940559 可依本發明組合使用之（3_胺基_2_氟丙基）膦酸、（2R)_ (3-胺基-2-氟丙基）膦酸、或（2S)_(3_胺基_2_氟丙基）膦酸或 該等化合物中任一種之鹽之日劑量可為每千克體重每天 10§至1〇〇111§，例如每千克體重每天1〇|^至2〇11^。 在本發明另一態樣中，本發明所用之（3_胺基_2氟丙基） 膦酸（2R)-(3_胺基-2-氟丙基）膦酸、或（2S)-(3-胺基-2-氟 ❹ 丙基）膦酸或該等化合物中任一種之鹽之日劑量高達（包 含）10 mg/kg體重。 在本發明-態樣巾，作為奥美拉錢封綠唾或該等 化合物中任一種之鹽（例如奥美拉唑或埃索美拉唑、或該 等化合物中任-種之鹽）的附加治療之（2R)_(3•胺基·2_氣丙 基）膦酸係以65 mg b.i.d·劑量（即一天兩次）投與。 本發明實施中，最適宜的投與路徑與治療劑量將取決於 待治療疾病的性質與嚴重性。劑量與劑量頻率亦可根據個 別患者的年齡、體重與反應而變化。 本發明化合物可在調配為適宜的醫藥調配物前經進—步 加工。例如，在調配為適宜的醫藥調配物前，化合物可經 研磨或磨碎為更小顆粒。 、 避免引起疑惑，「治療」包含症狀的治療與預防。 欲藉X-射線粉末繞射描述特徵的樣品中其他物質 賦形劑）之存在可掩蓋以上經定徵晶體變體中的某 峰。此項事實本身不能證明晶體變體不存在於樣品中：夜 該情況下，必需極為謹慎，x_射線粉末繞射圖巾實質所= 主波峰的存在可足以描述晶體變體之特徵。 有 136875.doc 200940559 1根據本發明另—態樣，提供—種治療醫學症狀之方法， °亥方法包含投與治療有效含量之本發明化合物於需要此治 療的患者。 /α 【實施方式】 製備方法 ()(3胺基氟丙基）膦酸晶型3可藉由將（2R)-(3-胺 基-2-氟丙基）膦酸晶型A溶於極性溶劑（例如甲醇或水或其 . 展口物）中製備。該混合物加熱至高溫（例如40-5(TC )。以 數^時之時間（例如1〇小時）加入反溶劑（例如乙腈、丙_、❿ 乙醇異丙醇或乙酸乙酯）。在高溫（例如4〇。〔〕）下攪拌該混 合物及保持幾小時（例如33小時）。冷卻漿液，分離形成的 晶體並乾燥。 曰另』一目的為製備如上定義的（2RH3.胺基-2-敗丙基）膦酸 '之方法其包含在包含水的氣相（視需要包含其它溶 劑的？:、氣））中處理（2R)_(3_胺基·2_氧丙基）膦酸晶型A歷經 一段時間之步驟’其中相對濕度等於或小於55%。 在另實施例中’（2R)_(3-胺基·2_氣丙基）鱗酸晶型⑽ © 留在NaBr鹽的飽和水溶液中。 在另一實施例中’相對濕度為5 1%。 . 在另一實施例中，溫度為60。(：。 在另一實施例中，時間長度為12小時。 另目的為提供一種製備如上定義的（2R)-(3-胺基-2·氟 丙基）膦酸晶型B之方法’其包含將（2R)_(3_胺基_2_氣丙基） 膦酸明型A以懸浮形式保持在水活性等於或小於25〇/。的溶 136875.doc -12- 200940559 劑或溶劑混合物中，及然後從懸浮液中分離產物之步 驟。 在另一實施例中，該溶劑為乙醇（90%，體積/體積）與水 (10%，體積/體積）的混合物。 在另一實施例中，該溶劑為丙酮（50〇/〇，體積/體積）、甲 醇（40°/。’體積/體積）與水（1〇%，體積/體積）之混合物。 在另一實施例中，溫度保持在5。(：至70。(：之間。 在另一實施例中’溫度保持在20。(：至50°C之間。 (2R)-(3·胺基-2-氟丙基）膦酸晶型a可經將QR)-3-[(第三 丁氧基羰基）胺基]-2·氟丙基膦酸敍鹽溶於極性溶劑（例如 甲醇、異丙醇或水）中且在高溫下（例如5〇_6(rc )，由酸處 理該溶劑製備。該反應混合物冷卻至30°c及添加鹼調節pH 至5-6。可形成無機鹽，將其沉澱及去除。 (2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型A之結晶可由在高溫下 (例如40-70°C )，添加反溶劑或反溶劑混合物（例如，乙 腈、丙酮、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯）引起。冷卻漿液及 分離形成的晶體並乾燥。 (2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸為兩性離子，其可在等電點 結晶，在此情況下約為pH 5.3。 在酸性條件下進行該反應時’形成（2R)-(3_胺基_2_氟丙 基）膦酸的質子化類型。完全反應後，添加鹼，調節pH至 5-6以分離兩性離子形式的（2R)_(3-胺基_2_氟丙基）膦酸粗 產物。（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸溶液作爲緩衝溶液及達 到設定的pH-區間（5-6)所添加的驗量可在1 8_2 8當量之間 136875.doc -13- 200940559 變化。 藉由添加溶質相對不可溶於其中的第二種溶劑「反溶 :」伙主洛劑中結晶溶質。反溶劑可與主溶劑混合，導致 溶質在最終的：元耗混合物巾溶解度下降（參見例如， S· Myerson，工業結晶手冊（Handbook; of Industrial Crystallizati〇n)’ 第二版）。 可用於pH調節的鹼為例如甲醇中NH3或溶於甲醇中的醋 酸銨。 所形成的（2R)-(3-胺基氟丙基）膦酸晶型a晶體可藉由 溶於極性溶劑或極性溶劑混合物（例如曱醇、異丙醇或水 或其混合物)中再結晶。澄清過濾溶液，過濾器經使用的 極性溶劑沖洗。溫度保持在室溫，在2至5小時内添加反溶 劑或反溶劑混合物（例如乙腈、丙酮、乙醇、異丙醇、乙 酸乙酯或其混合物）。然後攪拌該漿料5至12小時。濾出形 成的產物，以所用的反溶劑沖洗並於真空中乾燥。 本發明由以下實例闡述，但非限制。 實例 通用方法 在Bmcker 400 MHz光譜儀上進行ih_nmr , d2〇作爲參 考物。 對根據標準方法製備的樣品進行χ_射缘粉末繞射分析 (XRPD) ’此等標準方法例如Giacovazzo, C.等人（1995), Fundamentals of Crystallography，牛津大學出版社； Jenkins，R.與 Snyder，R.L. (1996)，X-射線粉末繞射 學入門 136875.doc -14- 200940559 (Introduction to X-Ray powder Diffractometry), John Wiley & Sons，紐約；Bunn，C. W. (1948)化學結晶學（Chemical Crystallography)，牛津大學出版社，倫敦；4Klug，H.P. & Alexander，L· Ε· (1974)，X·射線繞射過程（X-ray
Diffraction Procedures), John Wiley與 Sons，紐約所述。利 用 PANalytical X’Pert Pro MPD以 CuKa輻射自 1 至 60ο2θ進行 96分鐘的X-射線繞射分析。計算成為d-值（距離值），且所 示之最後一位小數可於±2之間變化。 擅長该技術者應了解當測1基本上相同晶型（例如，較 佳取向）時，XRPD強度可能變化。 如文中所用， Ί\指内部溫度，
Tj指夾套溫度。 實例1 (2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦睃晶型B之製備 將40 g(2R)-(3-胺基-2-|L丙基）膦酸晶型A加入150 ml曱 醇與65 mL水中。漿料加熱至40°C直至全部溶解。以10小 時之時間，將320 mL丙酮加入溶液中。在40°C下攪拌該漿 料33小時。過濾所得的晶體及在40°C下真空乾燥過夜。乾 無後’付到36.67 g( 2 R)-( 3-胺基-2-敗丙基）鱗酸晶型B。 1H-NMR(400 MHz, D20): δΐ.95 (1Η, m), 2.15 (1H, m), 3.33 (2H，m)，5.16 (1H，dm，J=50 Hz)，7.08 (1H，d，J=528 Hz)。 藉由X-射線粉末繞射（XRPD)分析晶體，見圖1。晶型B 的繞射圖顯示以下由A給出的d-值及相對強度： 136875.doc 15 200940559
相對強度由以下定義所示 %相對強度 31-100
定義 VS(極強）： S(強）： m(中等）： w(弱）： VW(極弱）： 8.1- 31 3.1- 8.1 0.7-3.1 0-0.7
相對強度來自於以可調狹縫測量的繞射圖。 亦可藉由含水的氣相(視需要包含溶劑蒸氣，如乙醇 異丙醇 '㈣等）於可控制形式下處理將晶型A轉化為晶 =轉變過程通常在听錢。c之間的溫度下進行， 如 2 0 C 至 6 0 pq — 、 B，因轉變速度之故，例如在40°C至60 之間。進行該轉變 m ^ .. 相對濕度（RH)經選擇以使相轉變以 戈里迷度進行，即在
VJL .., 戍天而非幾個月内，大多數在30% B 以上，例如40%以上 仁等於或小於55% RH。所用時間. I36875.doc -J6- 200940559 要由批量大小、相對濕度與包裝等影響，例如幾分鐘至幾 天。形成晶型B的常用溫度/相對濕度組合之值為（溫度 (C/% RH))40°C/53o/〇 RH > 60°C/43°/〇 RH^60〇C/51% RH 〇 處理時間取決於選擇的條件《在較高溫度（例如，約60°C ) 下過咼相對濕度（RH>75%)將溶解水溶性的（2R)-(3-胺基_2_ 氟丙基）膦酸。 轉變亦可在利用溶劑（水 '乙醇、異丙醇、丙酮等）及其 混合物（例如，乙醇（9〇%，體積/體積）與水（1〇%，體積/體 積）或丙酮（50%，體積/體積）、曱醇（4〇%，體積/體積）與水 (10%，體積/體積）的混合物）以懸浮液形式於液相中進行， 該液相符合在5°C至70°C之間的溫度下（上限由溶劑沸點限 制）’例如 20 C 至 50 C ’ 利用 Aspen Properties 12· 1 計算約 25。/。的水活性。水活性必需等於或低於對應25% rh的水活 性。 實例2 (2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型b之製備 在60C與51% RH(NaBr鹽的飽和水溶液）下，將i g(2R)_ (3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型A保持過夜且由與實例1中得到 的繞射圖相同的X-射線粉末繞射（XRPD)證實轉化。 實例3 (2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型A之製備 在55 °C下’由硫酸（105.43 ml’ 1.90莫耳）處理溶於甲醇 (96〇1111’23.72莫耳）中的 320 旦（1_11莫耳）(2尺)_3_[(第三丁 氧基獄基）胺基]-2-氟丙基膦酸錢鹽。完全反應後，反應混 136875.doc -17- 200940559 合物冷卻至30C且添加溶於甲醇中的醋酸銨（18〇 g，234 莫耳，420 ml甲醇）調節pH至約5。在pH調節期間，硫酸銨 與剩餘的醋酸銨及其他鹽沉澱。過濾中和的反應混合物。 在50°C下，添加異丙醇（3.84 L，5〇 23莫耳）及（211)(3_胺 基-2-氟丙基）膦酸晶型a結晶。漿液冷卻至〇。匚。分離晶體 及真空下乾燥。 H-NMR(400 MHz, D20): δΐ.93 (1Η, m), 2.13 (1H, m), 3.31 (2H，m)，5·14 (1H，dm, J=50 Hz)，7.07 (1H, d，J=528 Hz)。 實例4 (2R)-(3-胺基-2·氟丙基）膦酸晶型a之再結晶 將63.90 g(0.4248莫耳）(2R)-(3_胺基_2-氧丙基）膦酸（粗製 晶型A)加入149 mL曱醇（2.48相對體積）與90 mL水（1.5相對 體積）的混合物中。該反應混合物加熱至3 5 X：。得到澄清 溶液。過濾該溶液及過濾器經曱醇（61 m卜1.02相對體積） 沖洗。過濾後，溶液冷卻至25°C。然後溫度保持在25。(：， 3小時20分鐘内添加480 mL(8相對體積）丙酮。過濾前，在 25°C下授拌該聚液5小時。濾出產物及經丙_ (240 mi，4相對 體積）沖洗，在40°C真空下乾燥直至溶劑總含量由熱重量 分析顯示>1% (w/w)。乾燥後’得到58.3 g(2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型A。
1H-NMR(400 MHz, D20)： δΐ.93 (1Η, m), 2.13 (1H, m), 3.31 (2H，m)，5.14 (1H, dm, J=50 Hz)，7.07 (1H，d，J=528 Hz)。 實例S 處理實例1 : (2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型a之形成 136875.doc •18- 200940559 以60分鐘之時間’保持丁产55±3。〇下將濃硫酸（230 kg， 2251莫耳，i·3當量）加入450 kg(258.2 g/莫耳，ι·74千莫 耳，於1〇〇%檢測下之重量）（2R)-3-[(第三丁氧基羰基）胺 基]-2-氟丙基膦酸銨鹽於甲醇（889 kg，1125 L，2 5相對體 . 積）中的漿液中。添加後，反應混合物加熱至62±3°C且保 ， 持25小時。完全轉化後，溶液冷卻至30±5°C，於減壓 (Tj=60°C)下蒸餾出約！相對體積（335 kg，45〇 L)。添加甲 參 酵（357 kg ’ 450 L，1相對體積）於反應聚液中。 添加溶於甲醇（533 kg，675 L，15相對體積）的醋酸銨 (228 kg，1.7當量）調節卩!^至5_6 2。添加為放熱，其為以至 30刀鐘之時間添加的原因。添加後授拌漿液分鐘， 濾出沉澱鹽及所得濾餅經甲醇（533 kg，675 L，15相對體 積）沖洗。過濾必須在3小時内進行以避免標題化合物沉澱 及因此產率損失。 過濾的溶液於減壓（T尸6(rc )下濃縮至65〇 L(1 4相對體 〇 積）。所得油溫度調節至50。〇及由實例3的產物晶體（0.74 kg，0.003當量）種晶，以3〇分鐘之時間注入乙醇（i〇67 kg， 1350 L，3相對體積）。漿液時效化丨小時以3〇分鐘之時 ' 間添加醋酸乙酯（1412kg, U87L，3·5相對體積在5〇。〇 . 下攪拌該漿料15分鐘及然後以5小時之時間冷卻至yc。 〇°c下1小時後，分離沉澱物及經乙醇（356 kg，45〇 L，i相 對體積）與醋酸乙醋（405 kg，450 L，i相對體積）的混合物 沖洗。分離物在Τ】=4(Τ(：的真空下乾燥。（246 kg，87%)。 ,H-NMR(400 MHZ，D2〇 (4.7 ppm)): δ1·83 (1H, m)， 136875.doc -19· 200940559 2.04(1H, m), 3.22 (2H, m), 5.04 (1H, dm, J=49 Hz), 6.97 (1H，d，J=528 Hz)。 實例6 處理實例2 : (2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型A之形成 在 50C 下 ’ 246.5 kg(141.07 g/莫耳，1.51 千莫耳）(2R)_ (3-胺基-2-氟丙基）膦酸（粗製物）於異丙醇（779 kg，986 L， 4相對體積）中洗滌i .5小時。分離產物，經異丙醇（487 kg，616 L，2_5相對體積）沖洗及於！>45°C的真空下乾燥 (215 kg，97%)。 ]H-NMR(400 MHz, D20(4.7 ppm)): δ 1.85 (1H, m), 2.05 (1H, m), 3.23 (2H, m), 5.06 (1H, dm, J=49 Hz), 6.99 (1H, d J=528 Hz)。 實例7 處理實例3 : (2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型a之形成 在35°(：下’將2911^(141.07 8/莫耳，2,06千莫耳，於 100°/。檢測下之重量）（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸溶於水 (43 5 kg ’ 435 L，1.5相對體積）與曱醇（573 kg，725 L，2.5 相對體積）中。25分鐘後，過渡該溶液及渡器經曱醇 (229 kg，290 L，1相對體積）沖洗。溶液冷卻至25。〇，然 後在3.5小時内添加丙酮（1833 kg，2320 L，8相對體積）。 25°C下5小時後，分離產物及經丙酮沖洗（9丨6 kg，u6〇 [， 4相對體積）。分離的產物在τ尸4(TC的真空下乾燥（259 kg， 87%) ° H-NMR(600 MHz, D20(4.7 ppm)): δ 1.87 (1H, m), 2.08 136875.doc •20· 200940559 (1H, m), 3.25 (2H, m), 5.09 (1H, dm, J=49 Hz), 7.01 (1H, d, J=527 Hz)。 藉由X-射線粉末繞射（XRPD)分析晶體，見圖2。晶型A 的繞射圖顯示以A給出的d-值及相對強度： 型A d-值(A) 相對強度 d-值(A) 相對強度 7.8 VS 3.08 VW 7.6 W 2.96 VW 5.8 m 2.92 m 4.44 VW 2.80 w 4.34 VW 2.69 VW 4.18 W 2.59 w 4.04 m 2.57 VW 3.91 m 2.53 VW 3.88 vs 2.48 m 3.79 w 2.46 w 3.58 VW 2.41 VW 3.54 w 2.33 VW 3.43 VW 2.28 VW 3.32 m 相對強度由以下定義所示。 定義 %相對強度 vs(極強）： 100-70 S(強）： 70-40 m(中等）： 40-10 w(弱）： 10-5 VW(極弱）： <5
【圖式簡單說明】 圖1為（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型B之X-射線粉末 繞射圖； 136875.doc -21 - 200940559 圖2為（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型A之X-射線粉末 繞射圖。 136875.doc 22·

Claims (1)

  1. 200940559 十、申請專利範圍： 1. 種（2R)-(3 -胺基-2-象丙基）鱗酸晶形之化合物。 2. 種（2R)-(3 -胺基-2-氟> 丙基）鱗酸晶型Β之化合物，其特 徵在於其所提供之X -射線粉末繞射圖主要顯示具有以下 d-值的峰：2.87Α。 . 3.如請求項2之化合物（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型b， 其特徵在於其所提供之χ_射線粉末繞射圖主要顯示具有 以下1值的峰：6.2人、4.05人與2.87人。 A 如叫求項3之化合物（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型b， 其特徵在於其所提供之X_射線粉末繞射圖主要顯示具有 以下 d-值的峰：6 2A、4.10A、4.05A、2.87A、2.60A與 2.47A。 ' 如β求項4之化合物（2R)_(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型b， 其特徵在於其所提供之χ—射線粉末繞射圖主要顯示具有 以下d-值的峰：6 2A、4 1〇人、4 〇5入、3 88入、3 %入、
    3.28A、2·87Α、2.60A、2.47A與 2.25A。 6. 如請求項丨之化合物（2r)_(3_胺基_2_氟丙基）膦酸晶型Β， 其特徵在於提供基本如圖丨所示的χ_射線粉末衍射圖。 7. 如请求項i至6中任一項之化合物，其係用於醫療。 8·:種醫藥調配物，其包含與至少一種醫藥上可接受的賦 形劑換合的如請求項1至6中任一項之化合物。 9.:種=求項1至6中任-項之化合物作為活性成分於製 ^^上之用途，用於預防或治療哮喘（如與逆流相關 、喘）、肺病、咳嗽、喉炎、慢性喉炎、疼痛、發育不 136875.doc 200940559 良、胃排空障礙、腸激躁症（IBS)、功能性胃腸病 (FGD)、抑制過渡性下食道括約肌鬆弛（TLESR)、嘔吐、 胃蠕動異常、預防返流、曖氣、打嗝、功能性消化不 良、胃食道逆流病（GERD)、咽炎、竇炎、中耳炎、牙侵 蝕症、預防誤吸、巴雷特食道或非糜爛性逆流病 (NERD)。 10. —種治療或預防哮喘（如與逆流相關的哮喘）、肺病、咳 嗽、喉炎、慢性喉炎、疼痛、發育不良、胃排空障礙、 腸激躁症（IBS)、功能性胃腸病（FGD)、過渡性下食道括 約肌鬆弛（TLESR)之抑制、嘔吐、胃蠕動異常、預防返 流、曖氣、打。高、功能性消化不良、胃食道逆流病 (GERD)、咽炎、竇炎、中耳炎、牙侵蝕症、預防誤吸、 巴雷特食道或非糜爛性逆流病（NERD)之方法，其包括對 有此需要之患者投與治療有效量之如請求項1至6中任一 項之化合物。 11· 一種製備如請求項2至6中任一項所定義之（2R)-(3-胺 基-2-氟丙基）膦酸晶型B之方法，其包含以下連續步驟： a. 將（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型A溶於極性溶劑 中； b. 在一段時間内添加反溶劑或其混合物且視需要冷卻及 視需要分離產物，及 c. 在高溫下攪拌一段時間。 1 2.如請求項11之方法，其中該極性溶劑為甲醇或水、或其 混合物。 136875.doc 200940559 13. 如請求項11或12之方法，其中該反溶劑為乙腈、丙_、 乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。 14. 如印求項u至13中任一項之方法，其中步驟b中—段時 間為10小時。 ‘丨5·如凊求項11至14中任一項之方法，其中步驟C中溫度為 40°C。 m 16. 如請求項丨〇至15中任一項之方法，其中步驟〇中一段時 間為3 3小時。 ❹ 17. —種製備如請求項2至6中任一項之（2R)_(3_胺基氟丙 基）膦酸晶型B之方法，其包含在含水的氣相（視需要包含 其它溶劑蒸氣）中處理（2RH3-胺基-2-氟丙基）膦酸晶型A 歷經一段時間之步驟’其中相對濕度等於或小於55%。 18. 如請求項17之方法，其中（2R)_(3_胺基_2_氟丙基）膦酸晶 型B保持在NaBr鹽的飽和水溶液中。 1 9·如请求項1 7或18之方法，其中相對濕度為5 1〇/〇。 φ 2〇·如请求項17至19中任一項之方法，其中溫度為6〇。〇。 21. 如請求項17至20中任一項之方法，其中一段時間為12小 22. —種製備如請求項2至6中任一項之（2R)_(3_胺基_2_氟丙 ' 基）膦酸晶型B之方法，其包含（2R)-(3-胺基-2-氟丙基）膦 酸晶型A在水活性等於或小於25%的溶劑或溶劑混合物 中保持懸浮液之步驟；然後從懸浮液中分離產物。 23. 如δ青求項22之方法，其中該溶劑為乙醇（9〇%，體積/體 積）與水（10%，體積/體積）之混合物。 136875.doc 200940559 24.如請求項22之方法，其中該溶劑為丙酮（5〇%，體積/體 積）' 甲酵（40%，體積/體積）與水，體積/體積）之混 合物。 25.如請求項22至24中任一項之方法，其中溫度保持在 至70°C之間。 其中該溫度保持在贼至50。(：之 26·如清求項25之方法 間0 136875.doc
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