TW200940110A

TW200940110A - Pharmaceutical formulation comprising oxabispidines

Info

Publication number: TW200940110A
Application number: TW098105133A
Authority: TW
Inventors: Anders R Berggren; Hans Carlsson; Hans Joensson; Kristina Roos; Erik Snderlind
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2008-02-22
Filing date: 2009-02-18
Publication date: 2009-10-01
Also published as: PE20091464A1; UY31669A1; AR070617A1; WO2009105023A1

Description

200940110 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於修飾釋放型醫藥調配物，該等調配物之製造及該等調配物在治療或預防心律不整中之用途。【先前技術】 * 心律不整可定義為心搏動之速率、規律性或起源位點的異常或定義為產生異常活化順序的傳導障礙。心律失常在臨床上可依據所推斷之起源位點（亦即，如室上性（包括心 ® 房及房室）心律失常及室性心律失常）及/或依據速率（亦即慢性心律失常（緩慢）及快速性心律失常（快速乃來分類。本發明所關注之氧雜雙哌啶為所謂的ΠΙ類抗心律失常藥物，其可定義為延長跨膜作用電位持續時間（其可由阻斷向外κ+電流或增強向内離子電流引起）及不應態而不影響心臟傳導的藥物。所示適用於治療心律不整之化合物係自以下國際專利申請案已知：WO (Η/28992、WO2005/123747、w〇2〇〇5/123748 、WO2006/135316及 W02007/069986。通常必需在一天中頻繁投與醫藥活性化㈣以便在血 1、身體組織及/或胃腸道中保持所需治療含量之有效成分。當意欲經口傳遞藥物且在一段較長時間内提供均一反應時，情況尤其如此。在最近大約三十年内，修飾釋放型劑型已日益變成尤其經由口服路徑向患者傳遞某些藥物之較佳方法。該等劑型可（例如）為藥物太 « e 樂物在一奴較長時間内之釋放創造 138342.doc 200940110 條件’由此減少需要每日給藥之次數’且在此時間内在胃腸道之特定部分中之釋放速率可大體上均一及/或恨定。供脈衝式投與抗心律失常劑之口服醫藥劑型係描述於 WO 02/13794 A1 中。包含氧雜雙派啶作為活性成份之醫藥調配物先前由 WO02/083687及WO 02/083689已知。描述了用於修飾釋放及立即釋放之調配物。然而，仍存在對用於在多達24小時之時間内大體上均一及/或恆定地投與活性成份之包含氧雜雙哌啶之調配物的需要。又，本發明之修飾釋放型調配物適合於併有高劑量之活性成份。【發明内容】本發明之組合物為藥物在一段時間内延遲釋放或更佳持續（亦即延長或延續）釋放創造條件，包括為在投與之後在預定時間内使初始量之藥物可得以利用以產生初始所需治療反應創造條件。因此，吾人青睞本發明之組合物為藥物之立即釋放以及藥物在一段時期内延續釋放創造條件。根據本發明之第一態樣，提供包含氧雜雙派咬或其醫藥學上可接受之鹽的修飾釋放型醫藥調配物，其經調配成分別具有不同釋放性質（立即釋放及延續釋放）之顆粒劑。本發明之一實施例為修飾釋放型醫藥調配物，其在最初藉由立即釋放顆粒劑投與活性成份之後，在投與之後多達 24小時之一段時期内以均勻方式釋放活性成份。本發明之一實施例為用於治療心律不整之修飾釋放型醫藥調配物’其包含氧雜雙哌啶（作為活性成份）或其醫藥學 138342.doc 200940110 上可接受之鹽及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

本發明之修飾釋放型醫藥調配物之活性成份較佳選自以下各物之群：（2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基）_2_經基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雙環-[3.3.1]壬-3-基}乙基）胺基甲酸第三丁酯、N-(4-氰基苄基）-2-[7-(2-苯乙基）_9_氧雜_3,7_二氮雙環[3.3.1]壬-3-基}乙醯胺、（2-{7-[2-(4-氰基_2_氟苯氧基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雙環-[3.3,^壬-^基）乙基）胺基^酸第三丁酯及4-({3-[7-(3,3-二甲基-2_側氧基丁基）·9氧雜-3,7-二氮雙環[3.3.1]壬-3-基]丙基}胺基）苯甲腈。化合物清單並非詳盡的。 13 根據本發明之一態樣，提供包含化合物(仁氰基_2_氟苯氧基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雙環^[3.3丨]壬3美} 乙基）胺基甲酸第三丁酯（在下文中稱為化合物Α)或其醫^ 學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的修飾釋放型醫藥調配物。本發明力關注之氧雜雙派咬亦顯示諸如黏附性及黏著性之性質。肖由本發明，該等物質可調配成同時亦併有高劑量之活性成份的修飾釋放型調配物。χ，本發明提供:活性成份之性質有關的調配物，其在—段確定時期内以^ :放方式且在無顯著食物相互作用的情況下投與活性成在本發明之一實施例中，提供放型醫藥調配物，其包含： 70系統形式之修飾釋 υ包含化合物Α或其醫藥學上可接受之鹽的立即釋放型顆 138342.doc 200940110 粒劑； II)包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的修飾釋放型顆粒劑，其塗有擴散膜，^與⑴之顆粒劑比率介於ι〇:9〇至 90:10之間。在本發明之一實施例中，提供用於心律不整的呈多元系統形式之修飾釋放型醫藥調配物，其包含： I) 包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的立即釋放型顆粒劑； II) 包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的修飾釋放型顆粒劑，其塗有擴散膜，I)與π)之顆粒劑比率介於1〇:9〇至 90:10之間。在本發明之一實施例中，提供呈多元系統形式之修飾釋放型醫藥調配物，其包含： I)包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的立即釋放型顆粒劑； Π)包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽且塗有擴散膜之修飾釋放型顆粒劑，I)與II)之顆粒劑比率介於1〇:9〇至 90:10之間，該醫藥調配物用於 a) 藉由延遲釋放型顆粒劑（Π)提供抗心律不整之效應，及 b) 另外藉由立即釋放型顆粒劑⑴來提供早期偵測作出不利地高QT-延長反應的患者之可能性。在本發明之一實施例中，提供其中修飾釋放型顆粒劑塗有充當擴散膜之聚合物膜的修飾釋放型醫藥調配物。在本發明之一實施例中’擴散膜之聚合材料係選自乙基 138342.doc 200940110 纖維素以及羥基丙基纖維素及甲基丙烯酸共聚物中之一或多者。術言。早期债測作出不利地高QT-延長反應之患者」描述以下事實：預測初始QT反應處於一段較短時期内，從 . 而導致患者可繼續接受用劑型來治療，而無需隔夜住院治療。此實情將藉由避免不必要之住院治療以及醫院資源之需求而影響患者順應性。熟習此項技術者完全瞭解術語「修飾釋放型」醫藥調配物包括其中活性成份之釋放起始及速率藉由蓋倫製劑操作 (galenic manipulati〇n)來改變的任何組合物/調配物，且因

此包括於美國樂典（the United States Pharmacopeia , USP xxii)之前言/序文部分之第xHii頁及第χΗν頁中提供之定義，該文獻中之相關揭示内容因此以引用的方式併入。修飾釋放型醫藥調配物包含用於投與活性成份以產生所需治療反應之所規定量之顆粒劑。藉由使用合適醫藥學上〇可接爻之載劑及/或其他構件，該載劑或構件（視情況而定）導致活性成份之釋放的起始及/或速率改變。因此，熟習此項技術者瞭解術語「修飾釋放」包括經調適（例如如本文中描述）以便為藥物之「持續」、「延長」或「延續」釋放創造條件的組合物（其中藥物以充分延遲之速率釋故以便在一段所需時期内產生治療反應，視情況包括為在投與後之預定時間内使初始量之藥物可得以利用以便產生初始所需治療反應創造條件）；為藥物「延遲」釋放創造條件之組σ物（其中例如延遲藥物釋放直至到達胃腸道之特定 138342.doc 200940110 區域’在此之後藥物釋放可為脈衝式的或另外如上所表明經修飾的）。修飾釋放型醫藥調配物之最終劑型（多元系統）可呈（例如）膠囊、藥囊或錠劑形式。在本發明之一實施例中，多元系統包含立即釋放型顆粒劑之一部分及延續釋放型顆粒劑之第二部分，其中各部分之比率為在介於10:90至9〇: 1〇之間的範圍中之任一者（相應部分之活性成份之重量）。在本發明之一實施例中，多元系統包含立即釋放型顆粒劑之一部分及延續釋放型顆粒劑之第二部分，其中兩個部分之比率為約 10:90、15:85、2〇:8〇、25:75、、 35:65、40:60、45:55、50:50、60:40、70:30、75:25、 80:20及9〇:1〇(以活性成份之重量計）。在本發明之一實施例中，多元系統包含立即釋放型顆粒劑之一部分及延續釋放型顆粒劑之第二部分，其中立即釋放型顆粒劑之量為總顆粒劑量之約三分之一，因此約 33:66 。 ' 本發明之多元系統包括錠劑、膠囊或藥囊。包括於彼等系統中之單元可劃分成諸如包括微粒、微球體、微旋劑或顆粒劑之彼等類型的類型。實例為顆粒劑，其可塗有擴散膜，例如膜聚合物層。實塗佈之顆粒劑’其可經設計以當所討論之調配物達胃腸道之特定區域時釋放至少由將聚合材料塗膜來形成，日、目$ 卿㈣膜T鞛何科錢料成，且視情況具㈣ 138342.doc 200940110 性塗料（諸如腸溶包衣），從而為在諸如腸道區域之胃腸道之特定部分中釋放存在於調配物中之藥物之至少一部分創造條件。單元之其他實例為基於活性化合物在基質中之固態分散體或固溶體的彼等單元，其可呈蠟、膠或脂肪之形式，或尤其呈聚合物之形式，其中藥物釋放經由單元之逐漸表面侵触及/或擴散而進行。上述原理詳細地討論於眾多先前技術參考文獻中，包括 Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, 6, 57(1984)； Medical Applications of Controlled Release 第 II卷（Langer及 Wise編（1984)Bocaraton，Florida)之第 1至 34 頁；Industrial Aspects of Pharmaceuticals(Sandel編，Swedish Pharmaceutical Press(1993))之第 93 至 104 頁；及「Pharmaceutics : The Science of Dosage Form Design」（Μ. E. Aulton編（1988) (Churchill Livingstone))之第191至211頁以及上述文獻中引用之參考文獻。適合之修飾釋放型醫藥調配物可由熟習此項技術者根據本文中或上述文獻中描述及/或已熟知之藥劑學標準技術製備。吾人偏好本發明組合物以形成多元系統（作為最終劑型）的顆粒劑形式經口投與提供^該等顆粒劑可藉由許多方法產生，包括在流化床中喷霧分層或喷霧結晶、熔融滾圓、擠出/滚圓、粉末分層及轉子造粒》在由喷霧分層技術產生顆粒劑的情況下，將活性成份分散於水介質中且喷霧至 138342.doc 200940110 =化床設備中之惰性核心上。惰性核心可由例如微晶纖維素製成。由此形成之顆粒劑隨後可由—或多種聚合材料之溶液或分散液喷霧至物質層上塗佈以控制活性物質之釋放。由此所獲得之聚合物塗層(或數塗層，若有許多聚合物層)可包含-或多種聚合物’其可例如具有不同物理化學性質，諸如在水介質中之溶解性。聚合材料之選擇及所包括聚合材料間的比率將由活性成份/藥物之性質以及所需釋放速率決定。在本發明之一個實施例中，藥物由擴散穿過膜而自延續釋放型顆粒劑中釋放。適cr聚合材料之實例為乙基纖維素（EC)與一或多種其他聚合物組合。其他聚合物可選自以下聚合物：羥基丙基纖維素（HPC) ; $乙稀η比略咬酮（pvp K3〇);絲丙基甲基纖維素（HPMC);較佳具有低黏度例如6 cps之HPMC ;及ΡΗ 依賴性可溶性聚合物，諸如甲基丙烯酸共聚物及鄰苯二甲酸丙烯酸羥基丙基甲基纖維素。其他聚合物係以聚合材料之總量約20重量。/。至約6〇重量。/。之量，例如約2〇重量％至約40重量。/。之量存在。甲基丙烯酸共聚物為以丙稀酸系樹脂為主之塗膜物質。 Eudragit為由Evonik Degussa生產之若干該等塗膜聚合物之商品名稱。例如，Eudragit L30D™為以曱基丙烯酸與丙烯酸乙醋（1:1)之共聚物為主之分散液；Eudragit L100_55™以相同共聚物為主但呈固態（粉末）；Eudragit L100™為甲基丙烯酸與曱基丙烯酸曱酯（1:1)之共聚物；最後Eudragit s_ 138342.doc •10- 200940110 100™為曱基丙烯酸與曱基丙浠酸甲酯（1:1)之陰離子共聚物。Kollicoat™為由BASF生產之若干塗膜物質之商品名稱，其中Kollicoat MAE 30 D™為甲基丙稀酸與丙烯酸乙醋 0:1)之共聚物之一實例。乙基纖維素可以具有不同黏度等級之變化形式來利用。根據本發明，使用具有介於9-11 mPas之間的黏度之乙基 • 纖維素係適合的，但亦可使用其他類型之乙基纖維素。聚合物膜係由適當地選自如上所述之彼等聚合材料的一或夕者製成，其產生允許在1.0-8.〇之pH值範圍内活性成份的PH無關或PH依賴性減至最低程度之釋放的膜。單元/顆粒劑可圍繞惰性核心而形成。惰性核心之實例為微晶纖維素之顆粒/晶種，例如Ceiphere 203或Celphere 305 ’ 一氧化石夕；或那普瑞爾（non-pareil)。惰性核心顆粒之尺寸可例如介於〇15與〇3〇 mm之間或介於0.20與0.50 mm之間。 φ 本發明之組合物無論是否呈顆粒劑系統或其他形式，皆可含有一或多種其他賦形劑以進一步修飾藥物釋放，改良最終組合物之物理及/或化學性質，及/或有助於製造過 • 程°該等賦形劑在修飾釋放型組合物之調配中為習知的。舉例而言’本發明之組合物可含有以下稀釋劑中之一或多者·磷酸鈣（磷酸一鈣、磷酸二鈣及磷酸三鈣）、乳糖、微曰曰纖維素、甘露糖醇、山梨糖醇、二氧化鈦、矽酸鋁及 ’、類似物。較佳稀釋劑包括微晶纖維素。 •^务日月之組合物可含有以下潤滑劑中之一或多者：硬脂 138342.doc 200940110 酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉及其類似物。本發明之組合物可含有滑動劑，諸如膠狀二氧化矽。本發明之組合物可含有以下黏合劑中之一或多者：聚乙烯吡咯啶酮、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、聚乙二醇 (PEG)、低分子量之羥基丙基曱基纖維素（HPMC)、低分子量之甲基纖維素（MC)、低分子量之羥基丙基織維素（HPC) 及其類似物。本發明之組合物可含有以下pH值控制劑中之一或多者：有機酸（例如檸檬酸及其類似物）或其鹼金屬（例如鈉）鹽、無機酸（諸如碳酸或磷酸）之醫藥學上可接受之鹽（例如納、鎮或約鹽）、鎖以及驗金屬及驗土金屬（例如納、詞、卸及其類似物）之氧化物、硫酸鹽、重亞硫酸鹽、丙酸鹽及山梨酸鹽。其他另外賦形劑可包括著色劑、調味劑、張力修飾劑、塗佈劑、防腐劑等。可使用上述另外賦形劑之組合。熟習此項技術者瞭解可存在於本發明之修飾釋放型醫藥調配物之最終形態中之一些上述另外賦形劑可具有一種以上上述功能。可存在於本發明之修飾釋放型醫藥調配物中的另外賦形劑之總量將視組合物之性質以及彼組合物之其他組份之性質及量而定，且可為多達85%之量，舉例而言，介於〇1至 75%之間、諸如0.2至65%、較佳0.3至55。/〇、更佳〇.5至45% 且尤其1至40%、諸如2至35% w/w之賦形劑總量。在任何 138342.doc 200940110 情況下’此㈣形劑之選擇及量可由熟胃此項技術者常規確定（亦即不依靠本發明輸入項目四羥二活性成份可以鹽形式存在。可提及之鹽包括酸加成鹽醫樂學上可接嗳之衍生物亦包括氧雜雙旅唆之4院基級錢鹽及Ν-氧化物。化合物之鹽之實例為苯甲酸鹽、基-取代之苯磺酸鹽、1-萘磺酸鹽或2_萘磺酸鹽、丨，5-萘

Ο 磺酸鹽、尤其曱苯磺酸鹽，或尤其苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、馬尿酸鹽、甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、丨，5-萘二磺酸鹽、對苯二甲酸鹽、丁二酸鹽或酒石酸鹽。可提及之特定鹽包括反丁烯二酸鹽或順丁烯二酸鹽。本發明之修飾釋放型醫藥調配物中的活性成份之合適量視以下許多因素而定：諸如成份之性質（游離鹼/鹽等卜所需劑量，及組合物之其他組份之性質及量。然而，其可在 0.5至80%、舉例而言i至75%、諸如3至7〇%、較佳$至 65%、更佳1〇至60%且尤其15至55〇/。评~之範圍内。與作為一「劑量」（該修飾釋放型醫藥調配物）之部分投與之個別單元（調配物/組合物）之數目無關，本發明之修飾釋放型醫藥調配物可每曰給藥一或多次（例如每日多達上次，但較佳不超過兩次）。與一天過程中投與之組合物（例如錠劑）之數目無關，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的典型每日劑量以游離鹼計在10至1000 mg2範圍内（亦即，在鹽的情況下，排除由存在抗衡離子造成之任何重量）。每日劑量之實例在W至 1000 mg、諸如100至500 mgi範圍内。因此，本發明之個 138342.doc 13- 200940110 別組合物（例如錠劑）中之典型劑量在丨5至5〇〇 mg，例如4〇至400 mg之範圍内。在個別組合物中化合物a之劑量可為諸如 15、20、25、30、40、50、60、70、75、80、90、 100、125、150、175、細、225、25〇、275、则、325、 350、375 或 400 mg。諸如彼等上劑型之本發明之最終劑型可根據熟知技術製造，諸如在上文提及之參考文獻中描述之技術。在本發明之一實施例中，提供修飾釋放型調配物用於治療心律不整之用途。本發明之組合物適用於將活性成份及其醫藥學上可接受之傳遞至患者。因為化合物A及其醫藥學上可接受之鹽適用於預防及治療心律不整、尤其房性心律失常(諸如房性纖維性顫動或房性撲動）及室性心律失常，所以本發明之組合物亦預期適用於治療該等病症。因此，表明本發明之組合物適於治療或預防心臟疾病，或其中咸信心律失常具有重要作用的與心臟疾病有關之適應症，包括缺血性心臟病、心臟病突然發作、心肌梗塞、心臟衰竭' 心臟手術及血栓栓塞事件。根據本發明之另一態樣，提供治療心律失常之方法，該方法包含將本發明之組合物投與罹患或易患該病狀之個體。為避免疑義’藉由「治療」，吾人包括病狀之治療性治療以及預防。本發明所提供之調配物具有以下優勢：其可提供化合物 138342,doc 200940110 A抗心律不整之均勻及延長效應且因此可提供活性成份較佳不超過每曰一或兩次之有效給藥。藉由投與本發明之組合物，可獲得投與之後多達24小時期間内的均勻濃度曲線。另外，所釋放之劑量可在自投與時間起約5分鐘之時 . 間内開始釋放。較佳地，所需血漿濃度在投與之後約4小時之時限内達成。心電圖（ECG)之QT區段包括自心室去極化⑴波）開始至τ 波結束（此時複極化完成）之時間間隔。已知QT間隔之延長增加心律失常之風險^ QT延長為若干抗心律失常藥物之叮能副作用’但據報導其亦與非心臟藥物有關。在臨床實務中，QT延長藥物之副作用可藉由不超過推薦劑量及藉由在某些病狀或某些患者或患者群中避免其使用來預防。因此為避免臨床上不當效應，儘可能早地鑑別不適合於使用該等藥物之患者至關重要，鑑別該等患者之一方法可為以調配物來使用高初始劑量之化合物A，該調 φ 配物達成與預期在數小時内藥物在穩態下之濃度類似的濃度，且由此允許預測穩態下之QT間隔。本發明之一實施例為包含氧雜雙哌啶（作為活性成份）或其醫藥學上可接觉之鹽及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的修飾釋放型醫藥調配物，其用於治療心律不整效應且另外提供早期偵測作出過度QT延長反應之患者的可能性。本發明之一實施例提供包含（作為活性成份之）化合物A 或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的修飾釋放型醫藥調配物，其用於提供治療性抗心律失 138342.doc •15· 200940110 反應而不常效應且另外提供早期偵測因作出過度qt延長適合於以化合物A治療之患者的可能性。修飾釋放型調配物之製備待包括於調配物中之顆粒劑可根據以下描述來㈣，_ 此描述決不限制本發明。化合物A之懸浮液藉由首先將黏合劑（1〇_2〇冑克/膠囊 (最終組合物）)溶解於水中謂後藉由將化合物A(125毫克/ 膠囊）添加至溶液（水性）中來製備。將混合物均質化至懸浮態中。將由此獲得之料㈣霧至流化床中之惰性核心 (例如微晶纖維素球體）（10-2〇毫克/膠囊）上’且隨後乾燥。移除（篩分）顆粒劑之凝集物。測定產物之重量。根據上述獲得之顆粒劑亦稱為「立即釋放型顆粒劑」。接著藉由塗覆一或多個塗膜層進一步處理立即釋放型顆粒劑以獲得具有修飾釋放之顆粒劑。此等修飾釋放型顆粒劑可由塗覆以下獲得： i) :例如乙基纖維素及羥基丙基纖維素之延續釋放型塗膜聚合物之混合物，或 ii) :包含例如乙基纖維素及羥基丙基纖維素之延續釋放型塗膜聚合物之混合物的第一層，及塗覆諸如曱基丙烤酸共聚物（例如曱基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯共聚物或其混合物）之腸溶包衣聚合物作為第二層，或 iii)例如乙基纖維素、羥基丙基纖維素之延續釋放型塗膜聚合物之混合物與諸如甲基丙烯酸共聚物（例如甲基丙 138342.doc • 16 - 200940110 烯酼甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸_甲基丙烯酸曱酯共聚物或其混合物)之腸溶包衣聚合物的混合物。在本發明之~ ^ , 實施例中’修飾釋放型顆粒劑（II)係以下列刀層i含延續釋放型塗臈聚合物（尤其乙基纖維素及羥基丙基纖維素)之混合物的第一層；&包含腸溶包衣聚合物（尤其甲基丙缚酸共聚物，尤其曱基丙烯酸·曱基丙婦酸甲酯共聚物、甲糞系&热节基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯共聚物或其混合物）之第二層。

在本發明之一個實施例中，修飾釋放型顆粒劑（II)包含延續釋放型塗膜聚合物（尤其乙基纖維素及羥基丙基纖維素）與腸溶包衣聚合物（尤其曱基丙烯酸共聚物，尤其甲基丙烯酸-甲基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸_甲基丙烯酸甲酯共聚物或其混合物）之混合物。在一個實施例中，如本文中所述之修飾釋放型醫藥調配物係用於心律不整。此等塗層可在諸如塗佈盤、塗佈粒化機之合適設備中或在流化床裝置中使用用於塗佈過程之水及/或有機溶劑藉由塗佈或分層程序來塗覆。作為一替代方案，可藉由使用粉末塗佈技術將分離層塗覆於核心材料上。在本發明之一實施例中，i)中之組合物包含65-80%(w/w)乙基纖維素及20-35%(w/w)羥基丙基織維素。實例為73%(w/w)乙基纖維素及27%(w/w)經基丙基織維素，或75%(w/w)乙基纖維素及25%(w/w)經基丙基織維素。接著將藉由根據上述之製備及根據實例所獲得之顆粒劑 138342.doc -17- 200940110 進一步製備成修飾釋放型醫藥調配物之最終劑型的特定量之顆粒劑。在一實施例中，修飾釋放型醫藥調配物之最終形式此外包含立即釋放型顆粒劑與根據如上i)所獲得之顆粒劑或與根據如上ii)所獲得之顆粒劑或與根據如上iii)所獲得之顆粒劑或根據如上i)、Π)或iii)所獲得之顆粒劑之混合物的組合〇本發明之一實施例為僅僅包含根據如上i)、u)或m)之顆粒劑的修飾釋放型醫藥調配物之最終形式。本發明之修飾釋放型調配物進一步藉由以下實例來展示。立即釋放型顆粒劑可藉由如實例1中描述之方法來產生。修飾釋放型顆粒劑可藉由如藉由實例2、3及4所描述之方法中之任一者來產生。最終修飾釋放型醫藥調配物包含至少兩種類型之包含化合物A之顆粒劑，顆粒劑之一部分係根據實例1來獲得，第二部分係根據實例2、3或4獲得’彼等展示於實例5中。在本發明之一實施例中，立即釋放型顆粒劑塗有腸溶包衣聚合物。最終劑型包含腸溶包衣立即釋放型顆粒劑與根據如上1)之顆粒劑或與根據如上Η)之顆粒劑或與根據如上 iii)之顆粒劑的組合。在將腸溶包衣層塗覆至呈個別顆粒劑形式之核心材料上之前，該等顆粒劑可視情況以一或多個分離層覆蓋。分離層可包含視情況包括諸如pH值緩衝化合物之鹼性化合物的醫藥賦形劑。此/此等分離層將核心材料與作為腸溶包衣 138342.doc 200940110 層之外層分離》分離層可在諸如塗佈盤、塗佈粒化機之合適設備中或在流化床裝置中使用用於塗佈過程之水及/或有機溶劑藉由塗佈或分層程序來塗覆於核心材料上。作為一替代方案，可藉由使用粉末塗佈技術將分離層塗覆於核心材料上。分離層之材料為醫藥學上可接受之化合物，諸如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥基丙 ❹ 土織維素曱基纖維素、乙基纖維素、經基丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉及其他物質，其係單獨或以混合物形式使用。諸如增塑劑、著色劑、顏料、填充劑、抗黏著劑及抗靜電劑（諸如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石）之另外添加劑及其他添加劑亦可包括於分離層中。分離層可構成可變厚度’且僅藉由處理條件來限制。藉由將腸溶包衣層塗覆於單元/顆粒劑上，可降低或避免歸因於胃pH值的活性成份之降解’此係由於減少活性成 ❹ 份於胃環境中之條件的暴露。【實施方式】實例

本發明係藉由以下實例來說明，但決不受其限制。實例1-A 立即釋放型顆粒劑 960 g 120 g

根據以下組成來製造含有藥物之懸浮液：化合物A 羥基丙基甲基纖維素（HPMC)6cps 138342.doc -19- 200940110 純淨水 1683 g l \J〇J g 將HPMC溶解於水中且將化合物A添加至溶液中，使用合適混合器來均質介笪 ^將化合物A之懸浮液喷霧至流化床上之12〇谈晶纖維素球體⑽批⑽2Q3)上且隨後乾燥。移除（篩分）顆粒劑之凝集物。產物之重量為⑽7g。實例1-B & 立即釋放型顆粒制根據以下組成來製造含有藥物之懸浮液：

化合物A 2557 g 羥基丙基甲基纖維素（HPMC)6cps 192g 純淨水 5105 g 將HPMC溶解於水中且將化合物A添加至溶液中，使用〇適此口 II來均質化其。將化合物A之懸浮液喷霧至流化床上之733 g微晶纖維素球體（Celphere 3〇5)上，且隨後乾

燥。移除（篩分）顆粒劑之凝集物。產物之重量為34〇5§。實例2-A 延續釋放型顆粒劑根據實例1-A來製造顆粒劑。根據以下組成將重量比為 73/27之乙基纖維素（丨〇 cps CR)/羥基丙基纖維素（HPC LF) 於95%乙醇中之溶液（溶液之含固量：8%(w/w))塗覆於流化床中之顆粒劑上：顆粒劑（根據實例1) 200 g 塗膜聚合物 3〇 g 隨後在流化床中乾燥經塗佈之顆粒劑。移除（篩分）延續 138342.doc -20- 200940110 釋放型顆粒劑之凝集物。

實例2-B 延續釋放型顆粒劑根據實例1-A來製造顆粒劑。根據以下組成將重量比為 75/25之乙基纖維素（i〇CpS CR)/經基丙基纖維素（HPC LF) 於95〇/0乙醇中之溶液（溶液之含固量：8%(w/w))塗覆於流化床中之顆粒劑上：顆粒劑（根據實例1) 200 g 塗膜聚合物 40 g 隨後在流化床中乾燥經塗佈之顆粒劑。移除（篩分）延續釋放型顆粒劑之凝集物。

實例2-C 延續釋放型顆粒劑根據實例1-A來製造顆粒劑。根據以下組成將重量比為 76.5/23.5之乙基纖維素（i〇CpS CR)/羥基丙基纖維素（hpc LF)於95%乙醇中之溶液（溶液之含固量：8%(w/w))塗覆於流化床中之顆粒劑上： 200 g 30 g 。移除（篩分）延續顆粒劑（根據實例1) 塗膜聚合物隨後在流化床中乾燥經塗佈之顆粒劑釋放型顆粒劑之凝集物》

實例2-D 延續釋放型顆粒劑根據實例1-A來製造顆粒劑。根據以下組成將重量比為 138342.doc 21 200940110 7S/25之乙基纖維素（1〇cps cR)/羥基丙基纖維素（Hpc LF) 於95%乙醇中之溶液（溶液之含固量：8%(w/w))塗覆於流化床中之顆粒劑上：顆粒劑（根據實例1) 200 g 塗膜聚合物 . 40 g 隨後在流化床中乾燥經塗佈之顆粒劑。移除（篩分）延續釋放型顆粒劑之凝集物。實例2-Ε 延續釋放型顆粒剤根據實例1-Β來製造顆粒劑。根據以下組成將重量比為 72,5/27.5之乙基纖維素（1〇(^8(^)/羥基丙基纖維素旧？(^ LF)於95〇/〇乙醇中之溶液（溶液之含固量：8%(w/w))塗覆於流化床中之顆粒劑上：顆粒劑（根據實例1_B) 2〇〇〇 g 塗膜聚合物 300 g 隨後在流化床中乾燥經塗佈之顆粒劑。移除（篩分）延續釋放型顆粒劑之凝集物。

實例3-A 塗有腸溶包衣層之延續釋放型顆粒剤根據實例2-A來製造顆粒劑。根據以下組成將_响 L30D之溶液（含固量3〇%)塗覆於流化床中：顆粒劑（根據實例2-A) 腸溶包衣聚合物隨後乾燥經塗佈之顆粒劑 200 g 50 g 。移除（篩分）顆粒劑之凝集 I38342.doc -22- 200940110 物0

實例3-B 塗有腸溶包衣層之延續釋放型顆粒劑根據實例2-B來製造顆粒劑。根據以下組成將Eudragit L30D之溶液（含固量3〇%)塗覆於流化床中：顆粒劑（根據實例2-B) 2〇〇腸溶包衣聚合物 ςη

50 g 隨後乾燥經塗佈之顆粒劑。移除（篩分）顆粒劑之凝集物。

實例3-C 塗有腸溶包衣層之延續釋放型顆粒劑根據實例2-A來製造顆粒劑。根據以下組成將Eudragit L30D之溶液（含固量30%)塗覆於流化床中：顆粒劑（根據實例2-A) 200 g 腸溶包衣聚合物 3q g 隨後乾燥經塗佈之顆粒劑。移除（篩分）顆粒劑之凝集物0

實例3-D 塗有勝溶包衣層之延續釋放型顆粒劑根據實例1-B來製造顆粒劑。根據以下組成將Eudragit L30D之溶液（含固量3〇%)塗覆於流化床中：顆粒劑（根據實例1-B) 2000 g 腸溶包衣聚合物（Eudragit L30D(含固量30%)) 400 g 138342.doc • 23- 200940110 隨後乾燥顆粒劑。移除（篩分）顆粒劑之凝集物。

實例4-A 具有經混合之延續/腸溶包衣之顆粒劑。根據實例1 來製造顆粒劑。根據以下組成將包含重量比為68 6/l5 7/15 7之乙基纖維素（1〇CPS CR)、經基丙基纖維素（HPC LF)及 Eudragit L100 於95 /〇乙醇中之溶液的塗膜溶液（含固量：8%(w/w))塗覆於流化床中：顆粒劑（根據實例丨） 2〇〇 g 腸溶包衣聚合物隨後在流化床中乾燥經塗佈之顆粒劑。移除（篩分）經塗佈之顆粒劑之凝集物。

實例4-B 具有經混合之延續/腸溶包衣之顆粒劑。根據實例1-A來製造顆粒劑。根據以下組成將包含重量比為67/16.5/16.5之乙基纖維素（l〇cps CR)、羥基丙基纖維素（HPC LF)及Eudragit L100於95%乙醇中之溶液的塗膜溶液（含固量：8〇/〇(w/w))塗覆於流化床中：顆粒劑（根據實例1) 200 g顆粒劑腸溶包衣聚合物 30g 隨後在流化床中乾燥經塗佈之顆粒劑。移除（篩分）經塗佈之顆粒劑之凝集物。

實例5 A-5 F 以（分別）根據實例1-實例4產生之顆粒劑來填充膠囊（明 138342.doc -24- 200940110 膠）。在表中所提及之量表示以毫克為單位的化合物A之量。在實例5D-5F中’添加含有根據實例1之顆粒劑（總計 125mg)的兩種膠囊。測定藥物釋放概況（pH1 〇及6 8)。含有根據以下實例產生之顆粒劑之膠囊： 1-A 3-A 3-B 4-A 實例： 5-A 62.5 125 - - 5-B 62.5 - - 125 5-C 62.5 125 - 5-D 「125 125 一 - 5-E 125 - - 125 5-F 125 _ 125 - 圖1展示在ρΗ6·8下自根據實例5_A、5-B及5-C之包含顆粒劑之膠囊所釋放的化合物A之量（相對於時間（h)釋放的藥物量（％ w/w)); 圖2展示在PH6.8下自根據實例5_d、5_E& 5_f^包含顆粒劑之囊劑所釋放的化合物A之量（相對於時間（h)釋放的 ❿ 藥物量（％ w/w))。實例6 將本發明之修飾釋放型調配物以單一口服劑量形式投與健康男性自願者（在I階段、兩部式、隨機化、開放、單一中心、交又臨床研究中結果展示於圖3及圖4中。圖3展示血漿中化合物a之平均濃度（相對於時間（h)血漿中之濃度（(：ρ(μπιο1/Ι〇))。藉由根據實例5_c之修飾釋放型醫藥調配物投與化合物A。 138342.doc -25- 200940110 圖4展示血漿中化合物A之平均濃度（相對於時間（h)血漿中之濃度（Cp(pmol/L)))。藉由根據實例5_F之修飾釋放型醫藥調配物投與化合物A。實例7 包含延續釋放塗層（ER)之顆粒劑與包含延續釋放塗層 (ER)及腸溶包衣（EC)之組合的顆粒刺之比較。在進食相互作用研究中研究顆粒劑之腸溶包衣層之效應。將根據實例2-D、3-A、3-B及4-A之顆粒劑調配物以單一 ⑬ 口服劑量形式投與健康男性自願者（在z階段、3部式、隨機化、開放、單一中心、交又臨床研究中）。在投藥之後，收集血液且測定化合物A之血漿濃度。將根據實例3-A之顆粒劑（塗有腸溶包衣層）投與進食參與者及空腹參與者。平均血漿濃度（cmax’進食）/平均血漿濃度（Cmax，空腹）經測定為0.89。SD=0.32 將根據實例3-B之顆粒劑（塗有腸溶包衣層）投與進食參〇與者及空腹參與者。平均血漿?辰度（cmax，進食平均血漿濃度（Cmax，空腹）經測定為1.4。SD=〇.36 - 將根據實例2-D之顆粒劑（僅塗有延續釋放塗層）投與進 . 食參與者及空腹參與者。平均血漿濃度（Cmax ’進食）/平均企聚濃度（(：臟，空腹）經測定為2.1。SD=〇.79 138342.doc -26 - 200940110 將根據實例4-A之顆粒劑（塗有包含延續釋放型聚合塗佈材料及腸溶包衣聚合材料之組合的層)投與進食參與者及空腹參與者。平均丘漿濃度（c_’進食）/平均成浆濃度（c_，空腹）經測定為1.12。SD=0.24 亦測定由食物所引起之變化性’其係藉由以上sd值來指示。【圖式簡單說明】圖1展示在PH6.8下自根據實例5_A、5 B及5 c之包含顆粒劑之膠囊所釋放的化合物A之量（相對於時間㈨釋故的藥物量（％ w/w))。圖2展示在ρΗ6·8下自根據實例5_D、54及51?之包含顆粒劑之膠囊所釋放的化合物A之量（相對於時間釋故的藥物量（％ w/w))。圖3展示血漿中化合物A之平均濃度（相對於時間（h)血漿中之濃度（Cp(pmol/L)))。圖4展示血漿中化合物a之平均濃度（相對於時間（h)血漿中之漢度（Cp(pmol/L)))。 138342.doc •27·

Claims

200940110 七、申請專利範圍： 1. 一種呈多元系統形式之修飾釋放型醫藥調配物，其包含 I) 包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的立即釋放型顆粒劑（pellets); II) 包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的修飾釋放 ' 型顆粒劑，塗有成膜聚合材料所形成之擴散膜， • I)與II)之顆粒劑比率介於10:90至90:10之間。 2. 如請求項1之修飾釋放型醫藥調配物，其中該等修飾釋 © 放型顆粒劑（II)包含延續釋放型（extended release)塗膜聚合物（尤其乙基纖維素及羥基丙基纖維素）之混合物。 3. 如請求項1之修飾釋放型醫藥調配物，其中該等修飾釋放型顆粒劑（II)係以下列分層：包含延續釋放型塗膜聚合物（尤其乙基纖維素及羥基丙基纖維素）之混合物的第一層，及包含腸溶包衣聚合物（尤其甲基丙烯酸共聚物，尤其甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物或其混合物）之第二層。 4. 如請求項1之修飾釋放型醫藥調配物，其中該等修飾釋放型顆粒劑（II)包含延續釋放型塗膜聚合物（尤其乙基纖維素及羥基丙基纖維素）及腸溶包衣聚合物（尤其甲基丙稀酸共聚物’尤其甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、 • 曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或其混合物）之混合物。 5. 如請求項1至4中任一項之修飾釋放型醫藥調配物，其用於心律不整。 6. 如請求項1至4中任一項之修飾釋放型醫藥調配物，其用 138342.doc 200940110 於 a) 由該等延遲釋放型顆粒劑（II)提供抗心律不整效應，及 b) 另外由該等立即釋放型顆粒劑⑴提供可以早期偵測有過度QT延長反應之患者。 7.如請求項1之修飾釋放型醫藥調配物，其中該等成膜聚合材料係選自乙基纖維素與一種選自由以下組成之群之聚合物的混合物：羥基丙基織維素（HPC)、聚乙烯吡咯啶酮、羥基丙基甲基纖維素或13]^[依賴性可溶性聚合物 (尤其曱基丙烯酸共聚物）。 8，如請求項1至7中任一項之修飾釋放型調配物，其中該多元系統呈藥囊（sachet)、膠囊或錠劑形式。 9·種如β月求項1至8中任一項之修飾釋放型調配物之用途，其用於治療心律不整。 10. —種如請求項1至8中任一項之修飾釋放型調配物之用途，其用於治療心律不整，及另外由該等立即釋放型顆粒劑（Α)提供可以早期偵測有QT_延長反應之患者。 11. 一種治療心律不整病症於罹患該病症之患者的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如前述請求項中任一項之修飾釋放型醫藥調配物。 138342.doc