TW200938544A - Pharmaceutical composition - Google Patents
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Description
200938544 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醫藥組成物,該醫藥組成物中之不 溶於水或微溶於水的化合物具有增進的溶解度或安定性, 以及一種用於增進該化合物之溶解度或安定性之方法。 【先前技術】 W02007/044779 與 US2007/0117816 描述由下列式所 示之化合物、其鹽以及其前驅藥物:
z、Z!、Z2、Z3、Z4以及Z5各獨立選自由C:和N所組 成之群組; 〇 為-Y1-R12、 R2 為-Y2-R13、 起用於形成環; 或當Zl為N時,{^不存在; 或當Zl為N時,R2不存在、或Ri與R2 Y式=及Y3各獨立不存在或為在心、心或^與Yl、 二:二之環之間提供1或2個原子間隔之連接基, 及2=::連接基的原子係選自祕、氧、氣以 ^4係選自由下歹彳 氰基、硫基、氧義、 成之群t氫、鹵基、石肖基、 . 羥基、羰氧基、烷氧基、羰基、胺基、 3 320962 200938544 (C!-5)烷基胺基、(匕-5)烷基、鹵代(Cm)烷基、羰基(C,-3) 院基、磺醯基(Ci-3)烷基、胺基(G-0烷基、芳基(Ci-5)烷基、 雜芳基(Cw)烷基、(C3-6)環烷基以及雜(C3-6)環烷基,其各 經取代或未經取代,惟當R4所結合之原子為N時,R4不存 在; 匕和R6各係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、函代吣心)烷基、 〇 幾基(cv〇烷基、硫羰基(Cl—3)烷基、磺醯基(Cl 3)烷基、亞 磺醯基(Cm)烷基、胺基(Cl_1())烷基、亞胺基(Cl_3)烷基、(Ca 12) 環烷基(Cm)烷基、雜(c3-12)環烷基(Cl_5)烷基、芳基(Cl心) - 烷基、雜芳基(Cm)烷基、(c9-12)雙環芳基(Ch)烷基、雜(〇12) 雙環芳基(Ch)烷基、(Cm)環烷基、雜(C3_12)環烷基、(C9_12) 雙環烷基、雜(C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環 芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各可經取代或未經取代, 惟當R5和Re各所結合之原子為N時,匕和Re各不存在; R7係選自由下列者所組成之群組:氫、函基、羥基、 烷氧基、胺基以及(Cw)烷基,其各經取代或未經取代,惟 當R7所結合之原子為N時,r7不存在;
Ru和Ru各係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、 鹵f I硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、(Ci iq)烷基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、項酿基、亞磺酿基、(Ci id)院基、減(Ci烧基、 4 320962 200938544 羰基(C!-3)烷基、硫羰基(G-3)烷基、磺醢基(Ci-3)烷基、亞 磺醯基(Cw)烷基、胺基(Ch。)烷基、亞胺基(Ci-3)烷基、(C3-!2) 環烧基(C1-5)烧基、雜(C3-!2)環炫基(Cl-5)娱:基、芳基(Cl-10) 烷基、雜芳基(C!-5)烷基、(C9-12)雙環芳基(Ci-5)烷基、雜(C8-12) 雙環芳基(Ch)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(C9-12) 雙環烷基、雜(Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、(c9-12)雙環 芳基以及雜(C4_l2)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 私2與Ru—起用於形成環;以及 ® Rh係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 羰基、胺基、(ChlD)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(Cl-ι。)烷基、卣代(Cl-io)烷基、羰基(U - 烧基、硫羰基(Cl-3)烷基、續醯基(Cl-3)烷基、亞磺醯基(Ci-3) 烷基、胺基(G-hi)烷基、亞胺基(Ch)烷基、(C3-12)環烷基 (Ci-5)烷基、雜(C3-12)環烷基(Ci-5)烷基、芳基(Chq)烷基、 ❹雜芳基(C!-5)烷基、(Cm)雙環芳基(C,-5)烷基、雜(C8-12)雙 環芳基(C!-5)烷基、(C3-12)環烷基、雜(c3 -12)¾ 烧基、(C9-12)
雙環烷基、雜(C3—!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C 9-12 )雙環 芳基以及雜(C4-l2)雙環芳基,其各經取代或未經取代, 惟(a)當Z、Ζ!、Z2、Z3以及Z5均為C ; R5為經取代之胺 基;以及R2為甲氧基或I為曱基或胺基時,_Y3_Rl4不為Η ; 以及(b)當L、R5、R6以及r7各為η ; ζ和Ζ2各為Ν ;匕和尺4 不存在;Ζι、Ζ3、Ζ4以及Ζ5均為c ;以及γ3為ΝΗ時,Ru不為 3-氯苯基, 5 320962 200938544 該化合物、其鹽及其前驅藥物具有抑制激酶的效果, 且有用於作為針對下列疾病之預防性或治療性藥劑:癌 症、炎症、發炎性腸炎、乾癬、移植排斥、肌萎縮性侧索 硬化、皮質基底核退化症、唐氏症(D〇WI1 syndrome)、杭ί丁 頓氏舞蹈病(Huntington,s Disease)、帕金森氏症 (Parkinson’ s Disease)、腦炎後帕金森神經功能障礙、 進行性核上眼神經麻痒症、畢克氏病(pick,s Disease)、 尼曼匹克症(Niemann-Pick’ sDisease)、中風、頭部外傷 以及其他慢性神經退化性疾病、躁鬱症、情緒障礙、憂鬱 症、精神分裂症、認知障礙、脫髮、避孕治療、輕度認知 障礙、年齡相關性記憶缺損、年齡相關性知能減退、非失 智性認知功能缺損、輕度認知退化、輕度神經認知退化、 老年健忘症、記憶缺損及認知缺損、雄性禿、失智症相關 I"生疾病、阿拉海默氏症(Alzheimer,s Disease)、激酶相 關之病症、關節炎等等。 【發明内容】 本發明之目的在於提供一種醫藥組成物,該醫藥組成 物中之上述化合物具有增進的溶解度、安定性等,以及用 於增進則述化合物的溶解度、安定性等之方法。 鑑於上述問題’本發明者已進行深入研究,並且藉由 該化合物與環糊精衍生物的組合,意外地成功得到 了其中 之該化合物具有明顯增進的溶解度、安定性等之醫藥組成 物。基於這發現,本發明者已進—步研究,並且完成本發 明。 320962 6 200938544 因此’本發明提供下列者: [1 ] 一種醫藥組成物,包括: i)由式⑴所示之化合物、其鹽或其前驅藥物 〇
式中, Z 、 Zl 、 Z2 成之群組; z3、 Z4以及Zs各獨立選自由c和N所組 、或當Z!為N時,匕不存在; mRl3、或當Z2為N時’ 不存在、或Rl與R2 一起用於形成經取代或未經取代之環; ¥1、丫2以及丫3各獨立不存在或為在1?12、1或心與1 Y2或Y3所連接之環之間提供1或2個原子間隔之連接基, 其中該提供間隔之連接基的原子係選自於由碳、氧、氮以 及硫所組成之群組; ❹ R4係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基'羥基、羰氧基、烷氧基、羰基、胺基、 (Cl-5)烧基胺基、(Cl-5)炫基、鹵代(Cl-5)院基、幾基(Cw) 烧基' 磺醯基(C1-3)烷基、胺基(C1-5)烷基、芳基(U烧基、 雜方基(Ci-5)统基、(C3-6)環烧基以及雜(C3-6)環烧基,其各 經取代或未經取代,惟當R4所結合之原子為N時,r4不存 在; 7 320962 · 200938544 I與Re各獨立選自於由下列者所組成之群組:氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、(C^。)烷基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵代(Ci iq)烷基、 羰基(Ci-〇烷基、硫羰基(Ch)烷基、磺醯基(Cl 3)烷基、亞 磺醯基(C!-3)烷基、胺基(c1M。)烷基、亞胺基(Cl_3)烷基、(C3 12) 環烷基(C!-5)烷基、雜(C3—1Z)環烷基(Cl_5)烷基、芳基(Ci 10) 烷基、雜芳基(C!-5)烷基、((^2)雙環芳基(Cl_5)烷基、雜(C8_12) 雙環芳基(C1-5)烷基、(〇3_12)環烷基、雜(Cm)環烷基、(Cg_12) 0 雙環烧基、雜(C3—π)雙環烧基、芳基、雜芳基、(c9_12)雙環 ^基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代,惟 當I和R6各者所結合之原子為N時,匕和Re各不存在; I係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、羥基、 烧氧基、胺基以及(Cl-5)燒基,其各經取代或未經取代,惟 當R?所結合之原子為N時,R7不存在; 和R13各係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、 鹵基、頌基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、 〇 雜芳氧基、羰基、胺基、(Cl-ίο)烷基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵代烷基、 羰基(Ci-3)烷基、硫羰基(C!-3)烷基、磺醯基(C,-3)烷基、亞 磺醯基(C!-3)烷基、胺基(C!-!。)烷基、亞胺基(Cw)烷基、(C312) 環烧基(Cl — 5)院基、雜(C3-l2)環烧基(Cl-5)烧基、芳基 烷基、雜芳基CC!-5)烷基、(C9-!2)雙環芳基(Cl-5)烷基、雜(C8 12) 雙環芳基(Ci-5)烧基、(G-i2)環院基、雜(C3-i〇環院基、(c9_12) 320962 8 200938544 雙環烧基、雜(c3-12)雙環燒基、芳基、雜芳基、(c一雙環 芳基以及雜(c‘-12)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 R!2和R,3—起用於形成經取代或未經取代之環;以及
Rh係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝基、 氛基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、 羰基胺基、(匕-一烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、續醯 基、亞磺醯基、(c^d)烷基、鹵代烷基、羰基(Ci 3) 烷基、硫羰基(Cl—3)烷基、磺醯基(Cm)烷基、亞磺醯基(Cl_3) 烷基、胺基(c^o)烷基、亞胺基(Ci 3)烷基、(G i2)環烷基 (Cw)烷基、雜(C3_12)環烷基(Ci_5)烷基、芳基(Ci 1〇烷基、 雜芳基(C!-5)烷基、(c^2)雙環芳基(Cl_5)烷基、雜(C8 12)雙 .環芳基(Cl_5)烷基、(C3-12)環烷基、雜(c3_12)環烷基、(C912) .雙環烧基、雜(C3-12)雙環烧基、芳基、雜芳基、(c9M2)雙環 芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代, 惟(a)當Z、Ζι、Z2、Z3以及Zs均為c ; Rs為經取代之 〇胺基;以及R2為曱氧基或R7為曱基或胺基時,-y3-r14* 為Η ;以及(b)當L、r5、r6以及r7各為H ; z和Z2各為N ; R2和R4不存在;Ζι、z3、Z4以及Zs均為C ;以及γ3為nh 時,Ru不為3-氯笨基, ii) 至少一種環糊精衍生物以及 iii) 水, [2]如上述[1]之組成物,其中該上述[^中所述之該由式 (I)所示之化合物為5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3, 8-二甲 基-N-(l-曱基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯 320962 9 200938544 胺, [3] 如上述[1]之組成物,其係作為可注射性組成物使用, [4] 如上述[1]之組成物,其係非乳化組成物, [5] 如上述[1]之組成物,復包括至少一種選自下列者之醫 藥上可接受之物質:助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、 局部麻醉劑以及pH調節劑, [6] 如上述[1]之組成物,其中該組成物的pH值為2至5, [7] 如上述[1]之組成物,其包括:相對於每1莫耳之上述 [1]中所述之式(I)化合物,約0.01至約10莫耳(mol)之環 糊精衍生物, [8] 如上述[1]之組成物,其中該環糊精衍生物係選自下列 者之至少一者:羥基烷基環糊精、葡萄糖基環糊精、麥芽 糖基環糊精以及磺酸基烷基醚環糊精, [9] 如上述[1]之組成物,其中該環糊精衍生物係選自下列 者之至少一者:羥基烷基環糊精、葡萄糖基環糊精、麥芽 糖基環糊精以及磺酸基烷基醚環糊精、以及其鹽, [10 ]如上述[1 ]之組成物,其中該環糊精衍生物為磺酸基丁 基醚-/3 -環糊精鈉鹽, [11 ]如上述[1 ]之組成物,其中該環糊精衍生物在該醫藥組 成物中的含量為約0. 01至約90重量/體積%(w/v%), [12]如上述[1]之組成物,其係用以預防或治療下列疾病之 藥劑:癌症、炎症、發炎性腸炎、乾癣、移植排斥、肌萎 縮性側索硬化、皮質基底核退化症、唐氏症、杭汀頓氏舞 蹈病、帕金森氏症、腦炎後帕金森神經功能障礙、進行性 10 320962 200938544 =眼神經麻痒症、畢克氏病、尼曼匹克症 =及經退化性疾病、躁繫症、情緒障: 精神刀裂症、認知障礙、脫髮、避孕治療、輕度 礙:年齡相關性記憶缺損、年齡相關性知能減退: 知功缺知、輕度認知退化、輕度神經認知退 相關=妓症^憶缺損、認知缺損、雄性f失智症 "矢病、阿紋海默氏症或激酶相關之病症,
[13 ] —種醫藥組成物,包括: i) 5普(乙基伽基)苯基)_3,备二▼基|(卜甲基娘咬 基j-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚_7_f醯胺或其鹽, 11) %酸基丁基醚-環糊精或其鹽,以及 iii)水, '[14] 一種醫藥組成物,包括: 〇 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)一3, 8_二曱基_N_(卜甲基哌啶 .4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-曱醯胺或其鹽, ❹ii)磺酸基丁基醚_冷_環糊精或其鹽, iii) 水,以及 iv) 檸檬酸, 其中’該醫藥組成物為具有約2至約4之pH值的可注射性 組成物, ]如上述[14]之組成物,其係由包含下列步驟之方法 備而成: 1)使a)5-(3-(乙基磺酿基)苯基)_3, 8_二曱基_N一q —甲基 哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺或其鹽、b) 320962 11 200938544 確酸基丁基鱗-/5-環糊精或其鹽以及c)檸檬酸溶解於水 中以獲得溶液,以及 ii)調整該溶液的pH值成約2至約4, [16] —種醫藥組成物,包括: i) 5至40毫克/毫升(mg/mL)之5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_ 3, 8-二甲基甲基派咬-4-基)-911-〇比〇定并[2, 3-1)]〇引 哚-7-甲醯胺或其鹽, ii) 2至30 w/v%之磺酸基丁基醚-冷-環糊精或其鹽, iii) 水,以及 iv) ίο至1〇〇毫莫耳/公升(mm〇i/L)之檸檬酸, 其中,該醫藥組成物為具有約2至約4之pH值的可注射性 組成物, 其中,該磺酸 [Π]如上述[13]至[16]中任一項之組成物, 基丁基醚-石-環糊精或其鹽為磺酸基丁基醚一万_環糊精 鹽, [18] —種醫藥組成物,包括: ·)由式(I)所示之化合物、其鹽或其前驅藥物:
式中,
320962 12 200938544 之群組;
Ri為H2、或當21為N時,匕不存在; 匕為Hu、或當1為N時,不存在、或與見一 起用於形成經取代或未經取代之環; y]、1以及Y3各獨立不存在或為在Ri2、Ru或Ri4與L、 Y2或Y3所連接之環之間提供1或2個原子間隔之連接基, 其巾該提供間隔之連接基的原子係選自於由碳、氧、氮以 及硫所組成之群組; ® R4係選自由下列者所組成之群組:氫、齒基、靖基、 氰基、硫基、氧基、經基、幾氧基、院氧基、羰基、胺基、 (Ci-5)烷基胺基、(Cl_s)烷基、函代(Ci s)烷基、羰基㈤ -烷基、磺醯基(Cm)烷基、胺基(Cl_5)烷基、芳基(Ci 5)烷基、 •雜芳基(Cl-5)烷基、(C3-6)環烷基以及雜(C3-6)環烷基,其各 經取代或未經取代,惟當R4所結合之原子為N時,R4不存 在; ❹ Rs和Re各係獨立選自由下列者所組成之群組··氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烧氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、(Cb)烧基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Ci i。)烧基、鹵代%⑺)烷基、 幾基(C!-3)烷基、硫羰基(C!_3)烷基、磺醯基(Cl_3)烷基、亞 績醯基(C!-3)烷基、胺基(C^o)院基、亞胺基(Cl_3)烷基、((:3_12) 環烷基(C!-5)烷基、雜(c^2)環烷基(α5)烷基、芳基(C^o) 烧基、雜芳基(C!-5)烷基、(C9-12)雙環芳基(Ch)烷基、雜(C8-12) 雙環芳基(C!-5)烷基、(C3-12)環烷基、雜(c3-12)環烷基、(C9-12) 13 320962 200938544 ^環烧基、雜(C3H2)雙環院基、芳基、雜芳基、(c9—12)雙環 芳基以及雜(C4-!2)雙環芳基,其各經取代或未經取代,惟 當R5和Re各者所結合之原子為N時,匕和R6各不存在; h係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、羥基、 烷氧基胺基以及(Ch)院基,其各經取代或未經取代,惟 當R7所結合之原子為N時,不存在; R!2和Ru各係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、 鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、(Cl_1〇烷基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Cl_1Q)烷基、齒代(Ci七)烷基、 羰基(Cm)烷基、硫羰基(Cl—d烷基、磺醯基(Ci 3)烷基、亞 磺醯基(Cn)烷基、胺基(cvw)烷基、亞胺基(Cl3)烷基、12) 環烧基(Cl-S)烷基、雜(C3 —】2)環烧基(匕―5)烷基、芳基(Cl —]〇) 烷基、雜芳基(G-5)烷基、(G-K)雙環芳基(Cl—5)烷基、雜(c8_12) 雙環芳基((V5)烷基、(Cm)環烷基、雜(g—1Z)環烷基、(C9_12) 雙環烧基、雜(G-12)雙環烧基、芳基、雜芳基、(Cg_12)雙環 芳基以及雜(Cll2)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 Ri2和R13—起用於形成經取代或未經取代之環;以及
Rh係選自由下列者所組成之群組:氫、函基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 羰基、胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、(Chq)烷基、鹵代(Cho)烷基、羰基(G-3) 烷基、硫羰基((V3)烷基、磺醯基(Ch)烷基、亞磺醯基(Cm) 烷基、胺基(匕心)烷基、亞胺基(C13)烷基、(C3-12)環烷基 14 320962 200938544 (C〗-5)烷基、雜(C3-12)環烷基(G-5)烷基、芳基(Cho)烷基、 雜芳基(Cl-5)炫基、(C9—12)雙環芳基(Cl-5)炫基、雜(C8-12)雙 環芳基(C!-5)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(C9-12) 雙環烷基、雜(C3_l2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C9_12)雙環 方基以及雜(Cm)雙每芳基’其各經取代或未經取代, 惟(a)當Z、Z!、Z2、Z3以及Z5均為C ; R5為經取代之 胺基時’ -Ys-Ru不為H;以及I為甲氧基或r7為曱基或胺 基;以及(b)當Ri、R5、r6以及r7各為H ; z和Z2各為N ; ❹匕和R4不存在;Zl、匕、Z4以及Zs均為C ;以及Y3為NH時, Ru不為3-氯苯基,以及 ii)績酸基丁基喊-石-環糊精納鹽, -[19 ] 一種醫藥組成物,包括: -〇 5_(3—(乙基磺醯基)苯基)-3,8-二甲基-N-(l-甲基哌啶 _4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺或其鹽,以及 ii)石黃酸基丁基趟-沒-環糊精或其鹽, ❹[20] —種醫藥組成物,包括: i) 5-(3-(乙基續醯基)苯基)一3, 8_二甲基_N_(卜甲基哌啶 I基)普《并[2,3_b]啊+ f醯胺或其鹽,以及 ii) %酸基丁基趟-β-環糊精納鹽, [21]-種用於預防或治療下列疾病之方法··癌症、炎症、 發炎性腸炎、乾癬、移植排斥、肌萎縮性側索硬化、皮質 基底核退化症、唐氏症、杭_氏舞蹈病、帕金森氏症、 腦炎後帕金森神經功能障礙、進行性核上眼神經麻痒症、 畢克氏病、尼曼匹克症、令風、頭部外傷以及其他慢性神 320962 15 200938544 經退化性疾病、躁鬱·症、情緒障礙、憂鬱症、精神分裂症、 認知障礙、脫髮、避孕治療、輕度認知障礙、年齡相關性 記憶缺損、年齡相關性知能減退、非失智性認知功能缺損、 輕度認知退化、輕度神經認知退化、老年健忘症、記憶缺 損、認知缺損、雄性先、失智症相關性疾病、阿茲海默氏 症或激酶相關之病症,該方法包括對有此需要之哺乳類投 予有效量的上述[1]之組成物, [22] —種用於增進上述[1]中所述之式(I)化合物、其鹽或 其前驅藥物在水中的溶解度之方法,其包括將式(I)化合 Ο 物、其鹽或其前驅藥物與至少一種環糊精衍生物組合, [23] —種用於增進上述[1]中所述之式(I)化合物、其鹽或 其前驅藥物在水中的安定性之方法,其包括將式(I)化合 . 物、其鹽或其前驅藥物與至少一種環糊精衍生物組合。 【實施方式】 定義 為了本發明的目的,說明書和申請專利範圍中所使用 0 之下列術語應具有下列意義,除非另行說明。 “脂環”表示包括非芳環結構的部分。脂環部分可為 飽和或具有一、二或更多雙鍵或三鍵之部分飽和。脂環部 分亦可視需要包括雜原子,諸如氮、氧及硫。氮原子可視 需要經四級化或氧化,且硫原子可視需要經氧化。脂環部 分的例子包含,但不限於具有C3-8環之部分,諸如下列者: 環丙基、環己烷、環戊烷、環戊烯、環戊二烯、環己烷、 環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚烯、環庚二烯、環辛烷、 16 320962 200938544 環辛烯、以及環辛二烯。 “脂族”表示特徵為碳原子組分呈直鏈或分支鏈排 列之部分,且其可為飽和或具有一、二或更多雙鍵或三鍵 之部分飽和。 “烷氧基”表示具有另外的烷基取代基之氧部分。本 發明之烷氧基可視需要經取代。 烷基本身所表示之“烷基,,表示直鏈或分支鏈、飽和 ❹或不飽和之具有碳原子鏈之脂族基團,該基團視需要具有 氧(參見“氧烷基”)、侧氧基烷基(參見“侧氧基烷基,,)、 硫(參見“硫烷基”)、或氮原子(參見“氮雜烷基,,)在碳 原子之間。通常使用Cx烷基和Cx_Y烷基,式中又和γ表示 .鏈中之碳原子數。例如,C!-6烷基包含具有1至6姐碳之鏈 .的烷基(例如,甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁 基異丁基、二級丁基、乙烯基、烯丙基、1_丙烯基、異 丙烯基、卜丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2_曱基烯丙基、、 ❹乙块基、卜丙快基、2_丙炔基等)。與另外的基團一起表示 之烷基(例如,在芳基烷基、雜芳基烷基中)表示直鏈或分、 支鏈、飽和或不飽和之具有註明之原子數的脂族二價基 團、或當不具有註明之原子數時,其表示鍵結(例如, 芳紙她含苯甲基、笨乙基、卜苯基乙基、二基) 丙基、2-嗟吩基曱基、2_〇比咬基甲基等)。 絲表示直鏈或分支鏈之含有至少一個後雔 鍵之碳鏈。埽基的例子包含乙縣 又 戊坤基、己雄基、庚縣、卜丙稀基、2_丁稀基丙^基 320962 17 200938544 - 2-丁烯基等。 炔基表示直鏈或分支鏈之含有至少—個碳_碳三 鍵之碳鏈。炔基的例子包含乙炔基 '炔丙基、3-曱基-戊炔基、2-庚炔基等。 除非另行說明,“伸烷基,,表示直鏈或分支鏈、飽和 或不飽和之脂族二價基團。通常使用^伸烷基和伸烷 基,式中X和γ表示鏈中之碳原子數。例如,Ci 6伸燒基1 含伸甲基(-CH2-)、伸乙基(-版服一)、三伸甲基 、四伸甲基(―啊紅磁㈠、2_伸丁烯基 (-CH2CH=CHCH2-)、2-甲基四伸甲基(_CH2CH(CH3)CH2CH卜)、 五伸甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。 伸烯基表不直鏈或分支鏈之具有一個或多個碳_ 石反雙鍵之二價碳鏈。伸烯基的例子包含乙烯—〗,2—二基、丙 烯-1,3-一基、伸甲基-1,1-二基等。 伸炔基表不直鏈或分支鏈之具有一個或多個碳— 碳二鍵之二價碳鏈。伸炔基的例子包含乙炔―丨,2_二基、丙 炔-1,3-二基等。 “亞烷基’,表示以雙鍵連接至母分子之直鏈或分支 鏈之飽和衫飽和I旨族基目。通常使帛Gx亞烧基和Ch亞 炫基’式中X和Y表示鏈中之碳原子數。例如,Ci 6亞烷 基包含亞甲基(,2)、亞乙基(=CHCH3)、亞異丙基 (C(CH3)2)、亞丙基(=CHCH2CH3)、亞烯丙基(=邙_ch=CH2) 等。 胺基表示具有另外的兩個取代基之氮部分,其 18 320962 200938544 中,例如氫或碳原子係連結至氮。例如,代表性胺基包含 -NH2、-NHCHs、-N(CH3)2、-NKCh。)烷基、-NCCCh。)烷基)2、 -NH芳基、-NH雜芳基、-N(芳基)2、-N(雜芳基)2、等。該 兩個取代基和氮亦可視需要地形成環。除非另行註明,本 發明之含有胺基部分之化合物可包含其經保護之衍生物。 適合胺基部分之保護基包含乙醯基、三級丁氧基羰基、苯 甲氧基羰基等。 如以上所定義,“氮雜院基”表示烧基,除了其中以 ❹ 經取代或未經取代之氮原子(-N-)置換一個或多個形成烷 基鏈之碳原子。例如,(C^。)氮雜烷基意指包含1至10個 之間的礙原子及一個或多個氮原子之鍵。 - “動物”包含人類、非人類哺乳類(例如,狗、貓、 兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)以及非哺乳類(例如, 鳥等)。 “芳族”表示其中原子組分構成不飽和環系統之部 Q 分,該環系統中之所有原子為sp2混成,且pi電子的總數 等於4n+2。芳環可為其中之環原子僅為碳原子,或環原子 可包含碳和非碳原子(參見“雜芳基”)。 “芳基”表示單環或多環之組合,其中每個環為芳 族,或當其與一個或多個環稠合時係形成芳環組合。若一 個或多個環原子不為碳(例如,N、S)時,芳基為雜芳基。 通常使用Cx芳基和Cx-y芳基,式中X和Y註明環中之碳原子 數。 19 320962 200938544 “雙環烷基”表示飽和或部分飽和之稠合雙環或橋 聯多環之組合。 “雙環芳基”表示雙環之組合,其中該環以單鍵鏈結 或稠合,且包括該組合之該環中之至少一者為芳族。通常 使用Cx雙環芳基和Cx-Y雙環芳基,式中X和Y註明雙環之組合 中直接與該環連接之碳原子數。 本文中所使用之“橋聯環”意指與另一個環鍵結而 形成具有雙環結構的化合物之環,其中兩個環所共有的二 個環原子並不直接彼此鍵結。具有橋聯環之常見化合物的 非排除性例子包含冰片、降莰烷、7-氧雜雙環[2.2. 1]庚烷 等。雙環系統的一個或兩個環亦可包括雜原子。 “胺曱醯基”表示基團-C(0)NRaRb,式中Ra和Rb各獨立 表示另外兩個取代基,且包括與氮連結之氳或碳原子。 “碳環”表示由碳原子組成之環。 “碳環酮衍生物”表示環含有-C0-部分之碳環衍生物。 “羰基”表示基團-C0-。咸注意羰基基團可進一步經 由各種取代基取代而形成不同的羰基,包含酸、酸鹵化物、 酸、醯胺、i旨、以及酮。 “羧基”表示基團-C〇2-。咸注意本發明之含有羧基部 分之化合物可包含其經保護之衍生物,亦即其中,氧係經 保護基取代。適合羧基部分之保護基包含苯曱基、三級丁 基等。 “氰基”表示基團-CN。 20 320962 200938544 “環烷基”表示非芳族飽和或部分飽和之單環、稠合 雙環或橋聯多環之組合。通常使用Cx環烷基和Cx-y環烷基, 式中X和Y註明環組合中之碳數。例如,Cs-i。環烷基包含環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2, 5-環己二 烯基、雙環[2. 2. 2]辛基、金剛烷-1-基、十氳化萘基、侧 氧基環己基、二側氧基環己基、硫環己基、2-侧氧基雙環 [2. 2. 1 ]庚-1 -基等。 “伸環烷基”表示二價飽和或部分飽和之單環或多 ❹ 環之組合。通常使用Cx伸環烷基和Cx-Y伸環烷基,式中X和Y 表示環組合中之碳原子數。 “疾病”明確包含動物或其部分之任何不健康的狀 - 況,而且包含可由對該動物進行之醫療或獸醫治療所造成 · 或易於發生之任何不健康的狀況,亦即,此治療的“副作 03 ,, 用 。 本文中所使用之“稠合環”意指與另一個環鍵結而 Q 形成具有雙環結構的化合物之環,其中兩個環所共有的二 個環原子直接彼此鍵結。具有稠合環之常見化合物的非排 除性例子包含十氫萘、萘、蒽、菲、吲哚、咬喃、苯并呋 喃、喧琳等。具有稠合環系統之化合物可為飽和或部分飽 和之碳環化合物、雜環化合物、芳族化合物、雜芳族化合 物等。 “鹵基”表示氟基、氯基、溴基或埃基。 “鹵代烷基”,作為單獨之基或較大基之一部分,表 示經由一個或多個“鹵基”原子取代之“烷基”“鹵 21 320962 200938544 基”和“烧基”係定義如上)。_代炫基包含鹵代烧基、二 鹵代烷基、三鹵代烷基、全鹵代烷基等(例如,鹵代(Cw) 烷基包含氣曱基、二氯曱基、二氟曱基、三氟曱基、2, 2, 2-三氟乙基、全氟乙基、2,2,2-三氣-1,1-二氣乙基等)。 “雜原子”意指不為碳原子之原子。雜原子的特定例 子包含,但不限於下列者:碳、氧以及硫。 “雜原子部分”包含一個部分,該部分經由一原子連 結且該原子不為碳。雜原子部分的例子包含、-NRc-、 -N+(0")= ' -0---S-或-S(0)2-,式中為另外的取代基。 “雜院基”表示如以上所定義之烧基,惟炫基鏈中之 一個或多個原子為雜原子。 “雜雙環烷基”表示如以上所定義之雙環烷基,惟環 中之一個或多個原子為雜原子。例如,本發明中所使用之 雜(C9-12)雙環烷基包含,但不限於下列者:3-氮雜-雙環 [4. 1.0]庚-3-基、2-氮雜-雙環[3. 1.0]己-2-基、3-氮雜-雙環[3· 1. 0]己-3-基等。 “雜伸環烷基”表示如以上所定義之伸環烷基,惟以 雜原子置換一個或多個環員碳原子。 “雜芳基”表示單環或多環之芳族基,其中至少一個 環原子為雜原子且其他環原子為碳。單環之雜芳基包含, 但不限於下列者:具有五或六個環原子之環芳族基,其中 至少一個環原子為雜原子且其他的環原子為碳。氮原子可 視需要地經四級化,而硫原子可視需要地經氧化。本發明 之雜芳基包含,但不限於那些衍生自呋喃、咪唑、異噻唑、 22 320962 200938544 ο 異〇§唑、曙二唑、噚唑、1,2, 3-噚二唑、吡畊、吡唑、塔 啡、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1,3, 4-噻二唑、三唾以 及四°坐者。“雜芳基”亦包含,但不限於雙環或三環,其 中雜芳基環與一個或兩個獨立選自由下列者所組成之群組 之環稠合:芳基環、環烷基環、環烯基環以及其他單環之 雜芳基環或雜環烷基環。這些雙環或三環雜芳基化合物包 含,但不限於那些衍生自下列者:苯并[b]呋喃、苯并[b] 嗟% 本并咪唾、σ米峻并[4,〖-(^比咬、噎唾琳、π塞吩并 [2, 3-c]吡啶、噻吩并[3, 2_b]n比啶、噻吩并[2, 3_b]吡啶、 吲,、咪唑并n,2_a]吡啶、喹啉、異喹啉、呔畊、喹喏啉、 /丁、疋噎D井、0引%、異0引蜂、口引嗤、π引嗓琳、苯并鳴口坐、 苯并比坐、笨并噻唑、咪唑并!^,5_a]吡啶、吡唑并[1,5 一a] 呢咬、咪唾和’^㈣ '❹并n,2_e]咖定、味。坐并 [1,5-a]対、咪鲜fl,5_。]射、对并[2,叫吼咬、 鱗并[2, 3-c]〇比„定吻各并[3, 2_c]n比咬、 ❹ 吡啶、吡咯并[2,3_d]嘴并开 Γ9 Q U1 疋比唂开U,2-d]嘧啶、吡咯并 ,-b>_、対并[仏啦唆、料 吡洛并[1,2姊密唆、nitD各并「 L,2 b]合啡、 吡哄、:唑并「15 ]开[1,2^]喷啶、吡咯并[U-a] h比咬、嗓咬"票呤、味哇、。丫唆、啡 卩并、啡噻D井、啡噚啡、】 > 丫疋啡 哪”比咬和2_a],/一風料并間啊、 哚以及2(1H)-吡啶酮。雙環雜芸| 可通過雜芳基本身或與其祠合 %烷基、裱烯基或雜環 方丞 芳基可經取代或未經取代。/、1子連接。本發明之雜 320962 23 200938544 “雜雙環芳基”表示如以上所定義之雙環芳基,惟環 中之一個或多個原子為雜原子。例如,本發明中所使用之 雜(Cm)雙環芳基包含,但不限於2-胺基-4-側氧基-3,4-二氫喋啶-6-基、四氫異喹啉基等。 “雜環烷基”表示如以上所定義之環烷基,惟一個或 多個形成環之原子為獨立選自N、0或S之雜原子。雜環烷 基的非限制性例子包含旅咬基、4-嗎淋基、4-旅哄基、π比 咯啶基、全氫吡咯畊基、1,4-全氫二氮雜環庚基、1,3-二 口萼烧基、1,4_二卩萼院基、四β坐基等。 ❹ “羥基”表示基團-oh。 “ic5。”表示對目標酵素產生50%抑制作用之抑制劑 的莫耳濃度。 “亞胺酮衍生物”表示包含-C(NRd)-部分之衍生物, 式中Rd為另外的取代基,且包括與氮連結之氫或碳原子。 “異構物”表示任何具有相同分子式,但其原子的鍵 結性質或序列、或其原子在空間中的排列組合相異之化合 q 物。其原子在空間中的排列組合相異之異構物被稱為“立 體異構物”。不為另一者的鏡像之立體異構物稱為“非鏡 像異構物”,而為不重疊鏡像之立體異構物被稱為“鏡像 異構物”或有時被稱為“光學異構物”。與4個不相同的取 代基鍵結之碳原子被稱為“掌性中心”。具有一個掌性中 心之化合物有兩種相反掌性之鏡像異構物形式。兩種鏡像 異構物形式之混合物被稱為“消旋混合物”。具有超過一 個掌性中心之化合物有鏡像異構物對,其中η為掌性中 24 320962 200938544 心的數目。具有超過一個掌性中心的化合物可以單獨的非 鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物(稱為“非鏡像異構 物混合物)之形式存在。當—個掌性中心存在時,立體異 構物的特徵可在於掌性中心的絕對組態。絕對組態意指與 掌性中心連接之取代基在空間中之排列組合。鏡像異構物 的特徵在於它們掌性中心的絕對組態,而且係以Cahn、 Ingold以及prei〇g的卜和、定序規則描述。立體化學命名 法的規則、用於測定立體化學及分離立體異構物的方法在 本領域中均為周知(例如,參見“Advanced Organic Chemistry” , 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992) ° - “硝基”表示基團-N〇2。 - “氧燒基(oxaalkyl)”表示如以上所定義之烧基,惟 其中以氧原子(-〇-)置換一個或多個形成院基鏈之複原 子。例如’(Cho)氧烷基表示包括1和10個之間的碳原子 ❹和一個或多個氧原子之鍵。 “側氧基烷基”表示進一步經由羰基取代之烷基。特 別地,“侧氧基烷基”意指如以上所定義之烷基,其中一 個或多個形成烧基鏈之碳原子係經側氧基(=〇)取代。幾基 可為酸1、_、醋、醢胺、酸或酸氯化物。例如,(C2-10)侧 氧基烧基表示包括2和10個之間的碳原子之鏈,其中一個 或多個碳原子經側氧基取代而形成羰基。 “氧基”表示基團。咸注意氧基基團可進一步經 由各種取代基取代而形成不同的氧基,包含羥基、烷氧基、 •320962 25 200938544 芳氧基、雜芳氧基或幾氧基。 “醫藥上可接受”表示有用於製備普遍安全、無毒、 非生物相關或其他方面不合乎需求之醫藥組成物,而且包 含於獸醫用途上和人類醫藥用途上可接受之醫藥組成物。 “醫藥上可接受之鹽類”表示如以上所定義之醫藥 上可接受之本發明化合物之鹽類,且該醫藥上可接受之鹽 類具有期望的藥學活性。此鹽類包含以例如下列無機酸形 成之酸加成鹽類:鹽酸、氳溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等; 或以例如下列有機酸形成之酸加成鹽類:醋酸、丙酸、己 酸、庚酸、環戊烷丙酸、甘醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、 琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸 檬酸、苯甲酸、鄰(4-羥基苯甲醯基)苯曱酸、肉桂酸、苦 杏仁酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基 乙炫石黃酸、苯續酸、對氯苯磺酸、2-萘績酸、對曱苯續酸、 樟腦磺酸、4-曱基雙環[2. 2. 2]辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚 酸、4, 4’ -伸甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、 三曱基醋酸、三級丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩 胺酸、羥基萘甲酸、水揚酸、硬脂酸、黏康酸等。 醫藥上可接受之鹽類亦包括當存在的酸性質子能與 無機或有機鹼反應時而形成之鹼加成鹽類。可接受之無機 鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁以及氫氧 化鈣。可接受之有機鹼包含乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 胺基丁三醇(tromethamine)、N-曱基還原葡糖胺等。 “前驅藥物”表示一種化合物,其可於體内代謝而轉 26 320962 200938544 化成用於本發明之由式⑴所示之化合物(後文中,亦 ο 為化合物⑴)。前驅藥物本身可具有或可不具有激酶抑制 活性。例如,包括經基之化合物可以醋形式投藥,該 藉由體内的水解作用轉化成經基化合物。可於體内轉化成 毯基化合物之適合的醋包含下列者:醋酸醋、棒樣酸醋、 乳酸醋、酒石酸醋、丙二酸醋、草酸醋、水揚駿醋、丙酸 酉旨、琥拍酸酉旨、反丁稀二酸醋、順丁稀二酸醋、伸甲基一 雙-b-經基萘曱酸爲、龍膽酸醋、經基乙基績酸醋、二 甲苯甲醯基酒石酉夂酉曰、甲燒續酸醋、乙燒確酸醋、苯續酸 醋、對甲科_旨、環己基絲雜酯、奎尼酸醋 (QUinate)、胺基酸之酉旨等。同樣地,包括胺基之化合物可 以醒胺形式投樂’ _胺係藉由體内的水解作用轉化成胺 化合物。 “經保護之衍生物”表示經由保護基封阻其中之反 ❹ 應位置之化合物(I)之衍生物。經保護之衍生財用於製備 抑制d或匕們本身可有效作為抑制劑。適合的保護基之完 整名單可參見T.w· Greene,㈣ec咖如 岭心⑽Ws,3rdedition,地nw &s . 1999。 “環”表示碳環或雜環系統。 “經取代或未經取代” # & 斗押表不特疋部分可僅由通過有 效化之風取代基所組成(未經取代),或可進-步包括-個 或多個通過有效價之非氫取代基(經取幻, 定部分的名稱所另行註明。例如 ”未丄由u特 例如’異兩基係經由_CH3取代 320962 27 200938544 之伸乙基部分的例子。通常’非氫取代基可為可鍵結至註 明為欲經取代之特定部分之原子的任何取代基。取代基的 例子包含,但不限於下列者:醛、脂環族基、脂族基、(Cho) 烷基、伸烷基、亞烷基、醢胺、胺基、胺基烷基、芳族基、 芳基、雙環烷基、雙環芳基、胺甲醯基、碳環基、羧基、 羰基、環烷基、伸環烷基、酯基、卣基、雜雙環烷基、伸 雜環烷基、雜芳基、雜雙環芳基、雜環烷基、侧氧基、羥 基、亞胺酮、酮、硝基、氧烷基以及側氧基烷基部分,其 各亦可視需要經取代或未經取代。於特別的實施例中,取 代基的例子包含,但不限於下列者:氫、鹵基、硝基、氰 基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、(Ch。)烷氧基、(c4-12)芳 氧基、雜(Cl-ίο)芳氧基、羰基、氧羰基、胺基羰基、胺基、 (Cl-ίο)烧基胺基、績醯胺基、亞胺基、續醯基、亞續醯基、 (Cl-ι。)烧基、鹵代(Cl-Ι。)烷基、羥基(Cl-ΐϋ)烷基、羰基(Cuo) 院基、硫羰基(Cl-10)烧基、績醯基(Cl-ίο)燒基、亞續醯基(Cho) 烷基、(Cho)氮雜烷基、亞胺基(Ch。)烷基、(c3-12)環烷基 (Cl-5)烧基、雜(〔3-12)環烧基(Cl-1Q)烧基、芳基(Cl-1Q)烧基、 雜(Cl-Ι。)务基(Cl-5)燒基、(C9-12)雙環芳基(Cl-5)烧基、雜 (Cs-i2)雙環芳基(Cu)烧基、((Vi2)環烧基、雜(c3_12)環烧 基、(C^2)雙環烷基、雜(C3-12)雙環烷基、(C 4-12 )芳基、雜 (Cho)芳基、(Cm)雙環芳基以及雜(Cm)雙環芳基。此外, 取代基本身可視需要經另外的取代基取代。於特定的實施 例中’另外的取代基包含,但不限於下列者:氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、(C1心)烷氧基、 200938544 (C4-12)芳氧基、雜(Cl-ld)芳氧基、幾基、氧幾基、胺基羰基、 胺基、(C^。)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 石黃酿基、(Cl-ID)烧基、鹵代(Cl-1D)烧基、經基(Cl-ΐϋ)烧基、 幾基(Cl-1D)烧基、硫幾基(Cl-10)烧基、績醢基(Cl-ΐϋ)院基、 亞石黃蕴基(Cl-Ι。)烧基、(Cl-Ι。)氮雜烧基、亞胺基(Cl-HJ.)炫基、 (C3-12)環烷基(G-5)烷基、雜(Cm)環烷基(G-Η))烷基、芳基 (Ci-Ϊ。)烷基、雜(C^)芳基(Ci-5)烷基、(C9-12)雙環芳基(G-5) 烷基、雜(C8-12)雙環芳基(Ci-5)烷基、(C3-丨2)環烷基、雜(C3-12) 〇 環烷基、(C9-12)雙環烷基、雜(C3-12)雙環烷基、(C4-12)芳基、 雜(Cl-1D)芳基、(C9-12)雙環芳基以及雜(C4-12)雙環芳基。 “亞磺醯基”表示基團-SO-。咸注意亞磺醯基基團可 - 進一步經由各種取代基取代而形成不同的亞磺醯基,包含 . 亞磺酸、亞磺醯胺、亞磺醯基酯以及亞砜。 “磺醯基”表示基團-S〇2-。咸注意磺醯基基團可進一 步經由各種取代基取代而形成不同的磺醯基,包含磺酸、 Q 續酿胺、續酸醋以及礙。 “治療上之有效量”表示當對動物投藥以治療疾病 時,足夠產生對此疾病的治療功效之量。 “硫烷基”表示如以上所定義之烷基,惟其中以硫原 子(_ S-)置換一個或多個形成炫基鍵之礙原子。例如,(Cl-10 ) 硫烷基意指包括1至10個之間的碳原子和一個或多個硫原 子之鏈。 “硫羰基”表示基團-CS-。咸注意硫羰基基團可進一 步經由各種取代基取代而形成不同的硫羰基,包含硫代 29 320962 200938544 酸、硫代醯胺、硫酯以及硫酮。 “治療(treatment)” 或“進行治療(treating)” 表 示本發明所使用之化合物(I)之任何投藥,且包含: 顯 _ 預防疾病發生於可能易罹患疾病但尚未經歷或 示該疾病之病狀或症候的動物, (2)抑制正在經歷或顯示疾病之病狀或症候的動物之 u疾亦即,遏止病狀及/或症候的進一步發展),以及 Ο 13正在經歷或顯示該疾病之病狀或症候的動物 之該疾病(亦即,逆轉病狀及/或症候)。 ‘、關於本文中所提供的所有定義,應解釋為開放 C ~包含超出這些已註明者之另外的取代基。因此, 〇 基^二者^有一個碳原子,但並未表示該碳原子上之取代 式中R、Q因此,Cl烷基包括甲基(亦即,一CH3)和_CReRfRg, 雜原子或1^及1可各獨立為氫或其中與碳連結之原子為 以及CH2CN么之任何其他取代基。亦即,例如,CF3、CH2〇H 化合物(1)包含於G烧基中。 本發日月# Μ 合物(I)):樂組成物包括由式(1)所示之化合物(化 R1
30 320962 200938544 式中, 群組、Z2、23、Z4以及Z5各獨立選自c和N所組成之
Ri為-y]-r12、或當21為N時,L不存在·, 為Y2 R13、或當22為N時,R2不存在、或b與L 一 起用於形成經取代或未經取代之環; Υι Y2以及γ3各獨立不存在或為在心、心或R“與γι、 心或Y3所連接之環之間提供丨或2個原子間隔之連接基, 其中該提供間隔之連接基的原子係選自於由碳、氧、氮以 及硫所組成之群組; 匕係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝基、 - 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、羰基、胺基、 (Cl_5)烷基胺基、(Cl_5)烷基、鹵代(G-5)烷基、羰基(Cu) 烷基、磺醯基(Ci-3)烷基、胺基(Cl—5)烷基、芳基(Cl_5)烷基、 雜^基(Ci-〇烧基、(C3—6)環烧基以及雜(c:3—6)環烧基,其各 ❹經取代或未經取代,惟當R4所結合之原子為N時,R4不存 在;
Rs與匕各獨立選自於由下列者所組成之群組:氫、_ 基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、院氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、(Cm。)烷基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C^o)烷基、齒代(C^o)烷基、 幾基(Cl-3)烧基、硫幾基(Cl-3)烧基、續醯基(Cl_3)燒基、亞 磺醯基(G-3)烷基、胺基(C!-1D)烷基、亞胺基(Ch)烷基、(C3_12;) 環烷基(G-5)烷基、雜(C3-12)環烷基(〇5)烷基、芳基(Ch。) 31 320962 200938544 烷基、雜芳基(G-5)烷基、(C 9-12 )雙環芳基(α5)烷基、雜(Cm) 雙環芳基(Ch)烷基、(Cm)環烷基、雜(c3_12)環烷基、(C9_12) 雙環烷基、雜(C^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C912)雙環 芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代,惟 當R5和R6各者所結合之原子為N時,匕和R6不存在; b係選自由下列者所組成之群組:氫、_基、羥基、 烷氧基、胺基以及(Cm)烷基,其各經取代或未經取代,惟 當R?所結合之原子為N時,匕不存在; L和Rn各係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、 〇 鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、(C^。)烧基胺基、績醯胺基、亞 胺基、續醯基、亞磺醯基、(Ch)烧基、鹵代(Cl i。)烷基、 - 幾基(Cw)烷基、硫羰基(Cl_3)烷基、磺醯基(Ci 3)烷基、亞 績酿基(Ch)烧基、胺基(c^。)烷基、亞胺基(Cl_3)烷基、(C3_12) 環烷基(C! — 5)烷基、雜(Cm)環烷基(G-5)烷基、芳基(Cl_1〇) 烷基、雜芳基(C!-5)烷基、(Cm)雙環芳基(Cw)烷基、雜(c8-12)❹ 雙環^•基(C卜s)烧基、(G-i2)環烧基、雜(C3—丨〇環烧基、(c9—丨2) 雙環烧基、雜(C3 — !2)雙環烧基、芳基、雜芳基、(C9_12)雙環 芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 Ri2和R13—起用於形成經取代或未經取代之環;以及
Rh係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝基、 氰基'硫基'氧基、羥基、烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、 羰基、胺基、(Cho)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、績醯 基、亞確醢基、(Cho)烧基、i代(Ch。)烷基、羰基(C!—3) 32 320962 200938544 烧基、硫幾_基(〇1-3)烧基、績酿基((]1-3)競>基、亞續酿基(〇1一3) 烷基、胺基(Cho)烷基、亞胺基(Cm)烷基、(C3-12)環烷基 (Cl-5)烷基、雜(C3-12)環烷基(G—5)烷基、芳基(C^O)烷基、 雜芳基(CVO烷基、(Cm)雙環芳基(G-5)烷基、雜(C8-12)雙 環芳基(G-5)烷基、(G-n)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(C9-12) 雙環烧基、雜(C3-!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C9_12)雙環 务基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代。 在上式中,(a)當z、Z!、Z2、Z3以及zs均為c ; R5為 〇 經取代之胺基;以及I為曱氧基或匕為曱基或胺基時, -Y3-R14不為η ;以及(b)當R,、r5、r6以及r7各為H ; z和 △各為N ; R2和匕不存在;Ζι、Z3、Z4以及Z5均為C ;以及 • Y3為NH時’ r14不為3_氯苯基。 • 於一個實施例中,用於本發明之化合物(I)係由式 (la)所示:
式中各符號與以上所定義相同。 於另一個實施例中,所使用於本發明之化合物(1)係 由式(lb)所示: 320962 33 200938544
式中各符號與以上所定義相同。 於另一個實施财,所使用於本發明之化合物⑴係 由式(I c)所示:
Υΐ \ R12 © 式中各符號與以上所定義相同。 於另一個實施例中,所使用於本發明之化合物⑴係 由式(Id)所示:
式中各符號與以上所定義相同。 於另—個實施财,所使用於本發明之化合物⑴係 由式(Ie)所示: 320962 34 200938544
式中各符號與以上所定義相同。 於又-個實施例中’所使用於本發明之化合物⑴係 由式(if)所示:
式中各符號與以上所定義相同。 於以上實施例之-種變化中,當21為N時,_γι 一 ^不 存在,而當&為N時不存在。 力另-個實施例中’所使用於本發明之化合物⑴係 ❹由式(Ig)所示:
式中各付波與以上所定義相同。 於又一個貫施例中’所使用於本發明之化合物⑴係 由式(Ih)所示: 320962 35 200938544 γ3
η係選自由0、1、2、3、4以及5所組成之群組; 各Ris係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、(Cl-U)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞確醯基、(Cm。)烷基、鹵代(Ch。)烧基、毅基(Cm) 烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺醯基(Ch)烷基、亞磺醯基((^_3) 烷基、胺基(Cw)烷基、亞胺基(Cl_3)烷基、(c3_l2)環烷基 (Cw)烷基、雜(c3-12)環烷基(Cl_5)烷基、芳基(Ci id)烷基、 雜芳基(Ci-5)烷基、(C^2)雙環芳基((^5)烷基、雜(C8—12)雙 環芳基(Cm)烷基、(Cm)環烷基、雜(C3_12)環烷基、(C9 12) 雙環烷基、雜(Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C9 i2)雙環 方基以及雜(C4-〗2)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 任何兩個R,5—起用於形成經取代或未經取代之環;以及 其他符號與以上所定義相同。 於以上實施例之-種變化中,當η為1,· Rl、R5、R“x 及匕各為Η ; Z和Z2各為n ;匕和只4不存在;&、&、匕以 及厶均為c;以及Ys為仙時,&不為3_氯基。 於再-個實施例中,所使用於本發明之化合物⑴係 320962 36 200938544 由式(π)所示:
式中, η係選自由〇、1、2、3、4以及5所組成之群組; 各Ris係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、幾基、胺基、(C^。)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 確SI基、亞磺醯基、(Cl_10)烷基、鹵代(Cl_lD)烷基、羰基(Ci 3) - 烧基、硫幾基(Cl-3)燒基、確醯基(Ci-3)炫基、亞續醯基(Ci-3) 烷基、胺基(G-uO燒基、亞胺基(Cl_3)烧基、(C3_12)環烷基 (Ci-Ο烧基、雜(一2)環烷基(Cl_5)烷基、芳基(Ci i())烷基、 ❹雜芳基(Cl-5)烷基、(C9-12)雙環芳基(Cu)烷基、雜((:8_12)雙 環芳基(C! —5)烷基、(C^2)環烷基、雜(C3_12)環烷基、(C912) 雙環烷基、雜(C3-l2)雙環烧基、芳基、雜芳基、(Cgi2)雙環 芳基以及雜(C4-!2)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 任何兩個R,5—起用於形成經取代或未經取代之環;以及 其他符號與以上所定義相同。 於又一個貫施例中’所使用於本發明之化合物G)係由 式(Ij)所示: 320962 37 200938544
式中, A、Αι、A2、A3以及a4各為獨立選自由cr25和N所組成 之群組; 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、(Cl-l。)烷基胺基、磺醯胺基 '亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、(Ci-H)烷基、鹵代(Cl_1())烷基、羰基(Ci 3) 烷基、硫幾基(Cl-3)烧基、確醯基(Cu)烧基、亞確醯基(Cl 3) 烧基、胺基(ChO烷基、亞胺基(Cl_3)烷基、(C3_12)環烷基 (Cl-5)烷基、雜(C3-!2)環烷基(C!-5)烷基、芳基(Cl_1Q)烷基、 雜芳基(Ch)烷基、(Ο!2)雙環芳基(c,—5)烷基、雜(C8_12)雙 環芳基(C!-5)烷基、(G-!2)環烷基、雜(c3_12)環烷基、(Cg_i2) 雙環烷基、雜(Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C912)雙環 芳基以及雜(C4-!2)雙環芳基’其各經取代或未經取代,或 任何兩個R25 —起用於形成經取代或未經取代之環;以及其 他符號與以上所定義相同。 於以上實施例之一種變化中,當A、A2、A3以及A4各 為CH ; R!、R5、R6以及R7各為Η,· Z和Z2各為N ; R2和反4 320962 38 200938544 不存在;Zl、Z3、Z4 以;5 7«;的 η 及Z5均為c ;以及γ3為NH時,A! 不為CC1。 於又-個實施例中,所使用於本發明之化合物⑴係 由式(Ik)所示:
A、A]、A2、As以及A4各為獨立選自由CRM和N所組成 之群組; 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 ❹氧基、羰基、胺基、(Cw)貌基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺酿基、亞磺醯基、(匕_1())烷基、鹵代(c 1-10)烧基、叛基(Cl-3) 烧基、硫幾基(Cw)烷基、磺醯基(G-3)烷基、亞磺醯基(c^) 院基、胺基(Cm。)烷基、亞胺基(Cw)烷基、(C3-12)環烷基 (Ch)烷基、雜(cvu)環烷基(Cl_5)烷基、芳基(Ci_i())烷基、 雜芳基(Cw)烷基、(C9-!2)雙環芳基(C!-5)烷基、雜(C8-12)雙 環务基(Cl-5)燒基、(C3-12)環烧基、雜(C3-12)環烧基、(Cg-12) 雙環烷基、雜(C 3-1 2)雙環院基、芳基、雜芳基、(C9-12)雙環 芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 39 320962 200938544 任何兩個I一起用於形成經取代或未經取代之環;以及其 他符號與以上所定義相同。 於再一個實施例中,所使用於本發明之化合物(1)係 由式(II)所示:
A、Ai、A2、As以及a4各為獨立選自由cr25和N所組成 之群組; R23係選自由下列者所組成之群組:氫、羰基、(Cii〇) 烷基、齒代(Cm。)烷基、羰基(Cl—3)烷基、硫羰基% 3)烷基、 磺醯基(G-3)烷基、亞磺醯基(Cl_3)烷基、胺基(Ci i())烷基、 亞胺基(G-3)烷基、(c^2)環烷基(Ci 5)烷基、雜(C3 i2)環烷 基(Cu)烷基、芳基(Cl_lfl)烷基、雜芳基(Ci 5)烷基、(C3 12) 裱烷基、雜(G-,2)環烷基、芳基以及雜芳基,其各經取代 或未經取代’或R23和心一起用於形成經取代或未經取代 之環; 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、(CM())烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、(Cl_一烷基、鹵代(Ci心)烷基、羰基(匕3) 40 320962 200938544 烷基、硫羰基(Cl-3)烷基、磺醯基(C!-3)烷基、亞磺醯基(Ci — 3) 烧基、胺基(Cl-烷基、亞胺基(G-3)烷基、(c3-12)環烷基 (匕-5)院基、雜(c3-12)環烷基(U烷基、芳基(Ci 1〇)烷基、 雜芳基(C,-5)烷基、(G-,2)雙環芳基(Cl_5)烷基、雜(C8_12)雙 環芳基(Ci-5)烷基、(c3-12)環烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9-12) 雙環烧基、雜(C3—I2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(c912)雙環 芳基以及雜(α-υ)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 任何兩個R25—起用於形成經取代或未經取代之環;以及其 ❹他符號與以上所定義相同。 於另一個實施例中,所使用於本發明之化合物(丨)係 由式(Im)所示:
η係選自由〇、卜2、3、4以及5所組成之群組; 各心係獨立選自由下列者所組成之群組··氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧土 .基私基、(CNI())炫基胺基、續醯胺基、亞胺基、 績醯基、亞續醯基' (Ci_i())烧基、齒代(Ci 1〇)烧基、幾基(C】3) 烷基、硫羰基(C,-3)烷基、磺醯基(Ci_3)烷基、亞磺醯基(Ci 3) 烷基、胺基(C^)烷基、亞胺基(Ci 3)烷基、((^2)環烷基 320962 41 200938544 (c=)烷基、雜(cw)環烷基(Cl_s)烷基、芳基(Ci i。)烷基、 雜芳基(C!-5)烧基、(CV,2)雙環芳基(Ci 5)烷基、雜(C812)雙 環芳基(C!-5)烷基、(C3-,2)環烷基、雜(C3 12)環烷基、(C9 12) 雙環烷基、雜(C3-!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(Cg 12)雙環 芳基以及雜(C^2)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 任何兩個R1S—起用於形成經取代或未經取代之環;以及 其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中,所使用於本發明之化合物(1)係 由式(In)所示:
式中, η係選自由0、1、2、3、4以及5所組成之群組; 各RlS係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、(ClMO)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、(C^。)烷基、鹵代(Cl—1Q)烷基、幾基(Ci 3) 烧基、硫幾基(Ci-3)烧基、續醯基(匕_3)烧基、亞確醯基(Ch) 烷基、胺基(Cho)烷基、亞胺基(Cl_3)烷基、(C312)環烷基 (Ci-5)烷基、雜(C3-12)環烷基(Ch)烷基、芳基(ClMQ)烷基、 雜芳基(G-5)烷基、(Ο!2)雙環芳基(Cl—5)烷基、雜(C8 12)雙 42 320962 200938544 環=基(α5)絲、(αΐ2)環烧基、雜(G廣烧基、(G i2) ^環烧基、雜(c3—12)雙環院基、芳基、雜芳基、(c一雙環 芳基以及雜((:4—12)雙環芳基’其各經取代或未經取代,或 任何兩個Rl5 一起用於形成經取代或未經取代之環;以及 其他符號與以上所定義相同。 於再一個實施例中,所使用於本發明之化合物(I)係 由式(1〇)所示:
. 式中, η係選自由〇、卜2、3、4以及5所組成之群組; 各RlS係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、齒基、 ❹硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、(Cho)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、(Cm。)烷基、鹵代(ChO烷基、羰基(Cl 3) 烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺醯基(Ch)烷基、亞磺醯基(Ci 3) 烷基、胺基(Ch。)烷基、亞胺基(G-3)烷基、(G-u)環燒基 (Ci-5)烷基、雜(C3-12)環烷基(Ci-5)烷基、芳基(Ci-10)烷基、 雜芳基(Ci-5)烷基、(Cm)雙環芳基(Ci-s)烷基、雜(c8—12)雙 環芳基(Cl-5)烧基、(C3-12)環燒基、雜(C3-12)環烧基、(C9_12) 雙環烷基、雜(C3-!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(Cg_12)雙環 320962 43 200938544 芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 任何兩個R1S 一起用於形成經取代或未經取代之環; R23係選自由下列者所組成之群組:氫、羰基、(Ci 1〇) 烷基、鹵代(Cl-ίο)烷基、羰基(Ch)烷基、硫羰基(Cl 3)烷基、 磺醯基(Ch)烷基、亞磺醯基(Ci 3)烷基、胺基(Ci 1())烷基、 亞胺基(C!—3)烷基、(C^2)環烷基(Cl_5)烷基、雜(C3 12)環烷 基(C!-5)烷基、芳基(C1M0)烷基、雜芳基(Ci5)烷基、12) 環烷基、雜(C3-!2)環烷基、芳基以及雜芳基,其各經取代 或未經取代,或[^和Rlz 一起用於形成經取代或未經取代 之環;以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中,所使用於本發明之化合物(1)係 由式(Ip)所示:
式中, R!5係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、琐 基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧 基、幾基、胺基、(Ci-io)烧基胺基、確酿胺基、亞胺基、 石頁酿基、亞靖釀基、(Cl-10)烧基、鹵代(Cl-10)燒基、幾基(Ci—3) 烧基、硫幾基(C1-3)烧基、確醯基(Ci-3)烧基、亞績酿基(c1-3) 烧基、胺基(Cl-1。)院基、亞胺基(C1-3)烧基、(C3-!2)環院基 32.0962 44 200938544 (Cw)烷基、雜(c3-12)環烷基(匕_5)烷基、芳基(Ci i〇烷基、 雜芳基(Cm)烷基、(C^2)雙環芳基(Cl_s)烷基、雜雙 裱芳基(Ci-Ο烷基、(G—u)環烷基、雜(C3 i2)環烷基、(Cg幻 雙環烧基、雜(Cs-iO雙環烧基、芳基、雜芳基、(Cg_i2)雙環 芳基以及雜(C4_l2)雙環芳基,其各經取代或未經取代; R23係選自由下列者所組成之群組:氫、幾基、(Ci i〇) 烷基、鹵代(Cho)烷基、羰基(Gy烷基、硫羰基% 3)烷基、 磺醯基(Cl—3)烷基、亞磺醯基(Cm)烷基、胺基(C^。)烷基、 亞胺基(C!-3)烷基、(C3-,2)環烷基(Cl_s)烷基、雜(C312)環烷 基(Ch)烷基、芳基(Cl_1D)烷基、雜芳基(Ci 5)烷基、(C312) %烷基、雜(C3-!2)環烷基、芳基以及雜芳基,其各經取代 •或未經取代,或和心一起用於形成經取代或未經取代 之環;以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中’所使用於本發明之化合物(1)係 由式(Iq)所示:
R7 N N OR27 Η ❾ 式中, η係選自由〇、卜2、3、4以及5所組成之群組; 一各心係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 320962 45 200938544 氧基、羰基、胺基、(c^。)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、(Cho)烷基、鹵代(Cho)烷基、羰基(G-3) 烧基、硫幾基(〇1-3)燒基、績酿基(Cl-3)烧基、亞績酿基(Cl-3) 烷基、胺基(Cm。)烷基、亞胺基(G-3)烷基、(C3-12)環烷基 (Cl-5)院基、雜(C3-12)環院基(Cl-5)烧基、芳基(Cl-1D)院基、 雜芳基(〇5)烷基、(C9-12)雙環芳基(G-5)烷基、雜(C8-12)雙 玉衣方基(C卜5)烧基、(〇3-12)壤烧基、雜(C3-12)環烧基、(Cg-12) 雙%_烧基、雜(Cm)雙壞烧基、芳基、雜芳基、(Cm)雙環 芳基以及雜(C4-i〇雙環芳基’其各經取代或未經取代,或 〇 任何兩個Ris —起用於形成經取代或未經取代之環;
Rn係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、(Cm。)烷氧基、(Cm) 芳氧基、雜(Ci-id)芳氧基、羰基、氧羰基、胺基羰基、胺 基、(Cl-l。)烧基胺基、續醯胺基、亞胺基、績酿基、亞績 醢基、(Cl-1D)院基、鹵代(Cl-ίο)烧基、經基(Cl-l。)烧基、幾 基(Cl-ίο)烷基、硫羰基(Cl-Ι。)烷基、磺醯基(Cud)烷基、亞 續酿基(Cl-10)院基、(Cl-10)氮雜烧基、(Cl-l。)氧烧基、(Ci-1。) 側氧基烷基、亞胺基(C1-1。)烷基、(G-iO環烷基(G-5)烷基、 雜(Cm)環烷基(Cl-1Q)烧基、芳基(Cl-Ι。)烷基、雜(Cho)芳基 (Cl-5)烧基、(C9-12)雙環芳基(Cl-5)炫基、雜(C8-12)雙環芳基 (Cl-5)烧基、雜(Cl-10)烧基、(C3-12)環烧基、雜(C3-12)環烧基、 (C9-12)雙環统基、雜(C3-12)雙環烧基、(C4-12)芳基、雜(Cl-10) 芳基、(Cm)雙環芳基以及雜(α-!2)雙環芳基,其各經取代 或未經取代;以及其他符號與以上所定義相同。 320962 46 200938544 於再一個實施例中,所使用於本發明之化合物(i)係 由式(Ir)所示:
式中, 〇 A、A!、A2、A3以及A4各為獨立選自由CR25和N所組成 之群組; 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、幾基、胺基、(Cl-1D)烧基胺基、績醯胺基、亞胺基、 磺酿基、亞績醯基、(C!-,。)烧基、鹵代(Cu。)烧基、幾基(Cl 3) 烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺醯基(Cw)烷基、亞磺醯基((^_3) ❹烷基、胺基(Ci-H)烧基、亞胺基(Cw)烷基、(c3_12)環烷基 (Cl-5)烷基、雜(Cm)環烷基(C,—5)烷基、芳基(Ch。)烷基、 雜芳基(Ci-s)烧基、(Cg-ΐ2)雙環芳基(C!·5)烧基、雜(C8_12)雙 環芳基(G-5)烷基、(c3-12)環烷基、雜(c3_12)環烷基、(C9_12) 雙環烷基、雜(C3-!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C9_12)雙環 芳基以及雜(Cm)雙環芳基’其各經取代或未經取代,或 任何兩個R25—起用於形成經取代或未經取代之環;以及其 他符號與以上所定義相同。 於另一個實施例中’所使用於本發明之化合物(丨)係 47 320962 200938544 由式(I s)所示:
式中, A、Αι、A2、As以及A4各為獨立選自由CR25和N所組成 之群組; 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、 石肖基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、(Cl-io)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、(ClMO)烷基、鹵代(Cho)烷基、羰基(Cl 3) 烷基、硫羰基(Cl-3)烷基、磺醯基(Cm)烷基、亞磺醯基(Cl 3) 院基、胺基(Cl-1D)烧基、亞.胺基(Ci-3)烧基、(C3_12)環燒基 (C!-5)燒基、雜(G-u)環烷基(Ch)烷基、芳基烷基、 雜芳基(匕-5)烷基、(C9」2)雙環芳基(Cl_5)烷基、雜(Ce 12)雙 環芳基(Cw)烷基、(C3-12)環烷基、雜(c3_12)環烷基、(c912) 雙環烷基、雜(C3-l2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C9 12)雙環 芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 任何兩個R25—起用於形成經取代或未經取代之環;以及其 他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中,所使用於本發明之化合物(1)係 由式(It)所示: 320962 48 200938544
式中, A、A〗、A2、A3以及A4各為獨立選自由(^25和n所組成 之群組; _ R23係選自下列者:氫、羰基、(Cho)烷基、鹵代(Cho) 烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(cr_3)烷基、磺醯基(Ci 3)烧 基、亞号醯基(Cl_3)烷基、胺基(Cl-Ι。)烷基、亞胺基(Cl —3) 烷基、(Cm)環烷基(c,_5)烷基、雜(C3_12)環烷基〈Ci 5)烷基、 _芳基(C1-1。)烧基、雜芳基(C!-5)烷基、(c3-12)環烷基、雜(c3-12) 環烷基、芳基以及雜芳基,其各經取代或未經取代,或R23 和R12—起用於形成經取代或未經取代之環; 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、 Q硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氡基、雜芳 氧基、羰基、胺基、(Cl-l。)燒基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、(Cl-1D)烷基、鹵代(G-10)烷基、羰基(Cl-3) 烷基、硫羰基(C^)烷基、磺醯基(C〗-3)烷基、亞磺醯基(G-3) 烷基、胺基(Ci-1。)烷基、亞胺基(Cl-3)烷基、(C3-12)環烷基 (Ci-5)烷基、雜(C3-12)環烷基(G-5)烷基、芳基(Cl-I0)烷基、 雜芳基(Ch)烷基、(Cg-n)雙環芳基(Ch)烷基、雜(Cm)雙 環芳基(G-0烷基、(C3-12)環烷基、雜(c3-12)環烷基、(C9-12) 雙環烷基、雜(C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、(c9-12)雙環 49 320962 200938544 芳基以及雜(c4—12)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 任何兩個R25起用於形成經取代或未經取代之環;以及其 他符號與以上所定義相同。 於再-個實施例中,所使用於本發明之化合物⑴係 由式(Iu)所示:
式中, A2係選自由CRM和n所組成之群組; ,各R25係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、 f基、、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳 ^基、羰基、胺基、絲絲、相胺基、亞胺基、 %醢基、亞’醢基、(Ci,)烧基、鹵代烧基、幾基(D 烷基、硫羰基(Ch)烷基、磺醯基(Ci 3)烷基、亞磺醯基(Ci 烧基、胺基(Ch。)烧基、亞胺基(Ci 〇烧基、(C312)環燒基 (C4烧基、雜瓜1〇環烷基(Ci 5)烧基、芳基(Ci一烷基、 5基(㈤絲、((V12)雙環芳基(Ci 5)烧基、雜(C8 12)雙 環芳基(㈤烧基、(C3_12)環烧基、雜(G 12)環烧基、(Μ 烧基、雜u雙環絲、芳基、雜芳基、(Cg i2)雙環 芳基以及雜(CV12)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 任何兩個R25—起用於形成經取代或未經取代之環; 320962 50 200938544 r27係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、(CH0)烷氧基、(C4-U) 芳氧基、雜(c^。)芳氧基、羰基、氧羰基、胺基羰基、胺 基、(Ci-iO)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺 酿基、(G-Π)烷基、鹵代(Chg)烷基、羥基(c^。)烷基、羰 基(C^O烷基、硫羰基(c^。)烷基、磺醯基(G-n)烷基、亞 確醯基(G-nO烷基、(Ch。)氮雜烷基、(Cm。)氧烷基、(Cho) 側氧基烷基、亞胺基(C^。)烷基、(c 3-12)壤娱*基(Cl-5 )烧基、 雜(Cm)環烷基(Cm。)烷基、芳基(Cl_lfl)烷基、雜芳基 (Cl_5)院基、(C9〜)雙環芳基(Cm)烷基、雜(C8-12)雙環芳基 (〇-〇院基、雜(Cl_1Q)烷基、(G 12)環烷基、雜(C312)環烷基、 _ (C9-12)雙環燒基、雜(C3 i2)雙環烷基、(C4幻芳基、雜% 1〇) 芳基、(Cw)雙環芳基以及雜((:412)雙環芳基,其各經取 代或未經取代;以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中,所使用於本發明之化合物(I)係由 ❹式(Iv)所示:
式中, A2係選自由CR25和N所經成之群組; 各心係獨立選自由下列者所組成之群組:氮、鹵基、 51 320962 200938544 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、(C^o)燒基胺基、績醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、(Cm)烷基、鹵代(CM。)烷基、羰基(Ci 3) 烧基、硫Μ基(Cw)烧基、續醯基(Cl_3)烧基、亞確醢基(Ci 3) 烧基、^基(Cl-10)燒基、亞胺基(C〗_3)院基、(Cm)環院基 (匕―5)烷基、雜(c3-12)環烷基(Cw)烷基、芳基(Cl iD)烷基、 雜芳基(Ci-s)烧基、(Cg-i2)雙環芳基(c!-5)烧基、雜(c8_12)雙 環芳基(Cl-5)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(C9_12) 雙環烷基、雜(Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、(Cg i2)雙環 ^基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 任何兩個R25—起用於形成經取代或未經取代之環; R27係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、(G—1())烷氧基、(c4-12) 芳氧基、雜(Ci-1D)芳氧基、羰基、氧羰基、胺基羰基、胺 基、(Cl-l。)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺 醢基、(Ch。)院基、鹵代(Cm。)烷基、經基(G—1())烷基、羰 基(Cl-io)烷基、硫羰基(Cl-ίο)烷基、磺醯基(Cl-ι。)烷基、亞 磺醯基(Cho)烷基、(Cho)氮雜烷基、(Chd)氧烷基、(C^O) 側氧基烷基、亞胺基(Cho)烷基、(c3-12)環烷基(Ci-5)烷基、 雜(C3-12)i衣燒基(Cl-1D)烧基、芳基(Cl-Ι。)烧基、雜(Cl-ι。)芳基 (Cm)烷基、(C9-12)雙環芳基(Cm)烷基、雜(Cm)雙環芳基 (Cn)烷基、雜(CVH))烷基、(c3_12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、 (C9-12)雙環烧基、雜(C3-12)雙環烧基、(C4-12)芳基、雜(Cl-l〇) 芳基、(C9-!2)雙環芳基以及雜(C4-12)雙環芳基,其各經取 52 320962 200938544 代或未經取代;以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中,所使用於本發明之化合物(1)係 由式(Iw)所示:
A2係選自由CR25和N所組成之群組; 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、齒基、 .硝基、氰基、硫基、氧基、經基、院氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 境醯基、亞續醯基、(Cl_1())燒基、鹵代%丨。)烧基、幾基 烷基、硫羰基(C!-3)烷基、磺醯基(Ci_3)烷基、亞磺醯基(Ci 3) ❹烷基、胺基(Cm)烷基、亞胺基(Ci_3)烷基、(G 12)環烷基 (c=)烷基、雜(c3-12)環烷基(Cl_5)烷基、芳基(Ci i〇烷基、 雜芳基(Cw)烷基、(Cm)雙環芳基(Ci_5)烷基、雜(C812)雙 裱芳基(Cl—5)烷基、(c^2)環烷基、雜(C312)環烷基、(G 12) 雙ί哀烧基、雜(c3-12)雙環烧基、芳基、雜芳基、(Cg i2)雙環 芳基以及雜(C^2)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 任何兩個R25—起用於形成經取代或未經取代之環;
一 R27係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、經基、幾氧基、(Ci i〇炫氧基、U 320962 53 200938544 芳氧基、雜(C^。)芳氧基、羰基、氧羰基、胺基羰基、胺 基、(Ci-io)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺 酼基、(Ci-i。)烧基、鹵代(Cl-ίο)烧基、經基(Ci-io)院基、幾 基(Ci-n)烷基、硫羰基(Cm)烷基、磺醯基(Ch。)烷基、亞 磺醯基(Cho)烷基、(Cho)氮雜烷基、(Chd)氧烷基、(Cho) 側氧基烷基、亞胺基(Cho)烷基、(C3-12)環烷基(G-5)烷基、 雜(C3-12)環烷基(C^O烷基、芳基(Ch。)烷基、雜(Cho)芳基 (Ch)烷基、(c9-12)雙環芳基(Cu)烧基、雜(C8-12)雙環芳基 (0-5)烷基、雜(Chd)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、 ❹ (C9-12)雙環烷基、雜(c3-12)雙環烷基、(Cm)芳基、雜(Cuo) 芳基、(C9-!2)雙環芳基以及雜(c4_12)雙環芳基,其各經取 代或未經取代;以及其他符號與以上所定義相同。 於再一個實施例中,所使用於本發明之化合物(丨)係 由式(lx)所示:
式中, A2係選自由CR25和N所組成之群組; 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烧氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、((V,。)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 54 320962 200938544 續醯基、亞磺醯基、(C^。)烷基、_代%—,。)烷基、幾基(Ci 3) 烧基、硫羰基(Ci-3)烧基、續醯基(C1-3)院基、亞確醯基(Ci 3) 烧基、胺基(〇1-1。)娱i基、亞胺基(Cl—3)烧基、(Cm)環烧基 (Cl—5)烧基、雜(〇3-12)球烧基(Cl-5)烧基、芳基(Ch。)烧基、 雜芳基(Ci-s)院基、(Cg-i〇雙環芳基(Cl—5)院基、雜(C8_12)雙 環芳基(Cl-5)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(C9_12) 雙環烷基、雜(Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、(c9_12)雙環 芳基以及雜(C4_l2)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 ® 任何兩個R25 —起用於形成經取代或未經取代之環; 和R29各獨立選自由下列者所組成之群組:氫、齒 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、(G—y烷 氧基、(C4-!2)芳氧基、雜(Cho)芳氧基、羰基、氧羰基、胺 基羰基、胺基、(Cl-io)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺 醯基、亞績釀基、(Cl-1D)烧基、鹵代(Cl-lfl)烧基、經基(Cl-10) 烧基、幾基(Cl-1。)烧基、硫幾基(Cl-1。)统基、確醢基(C1-10) 〇 烷基、亞磺醯基(Ch。)烷基、(Ch。)氮雜烷基、(Cho)氧烷 基、(Cho)侧氧基烷基、亞胺基烷基、(C 3-12)環院基 (Cl-5)院基、雜(C3-12)環烧基(Cl-ίο)烧基、芳基(Cl-Ι。)烧基、 雜(Cl-1D)芳基(Cl-5)烧基、(C9-12)雙環芳基(Cl-5)烧基、雜 (Cm)雙環芳基((V5)烷基、雜(CHO)烷基、(C3-12)環烷基、 雜(G-l2)^燒基、(C9-12)雙環烧基、雜(C3-12)雙環燒基、(C4-12) 芳基、雜(C^。)芳基、(C9-12)雙環芳基以及雜(C4-!2)雙環芳 基’其各經取代或未經取代,或R27和R29 —起用於形成經 取代或未經取代之環;以及其他符號與以上所定義相同。 55 320962 200938544 於另〜個實施例中,所使用於本發明之化合物係 由式(Iy)所示:
式中,
Rl6係選自由下列者所組成之群組:胺基、(Cl_1D)烷基 胺基' (C^。)院基、鹵代(Cl_1Q)烷基、羥基(Ci 5)烷基、羰 基(Cn)烧基、硫羰基(Cl_3)烷基、磺醯基(Ci 3)烷基、亞磺 酿基(Cl_3)烧基、胺基(Cm。)烷基、(C3-12)環烷基(Cw)烷基、 雜(C3-i2)環烷基(Ch)烷基、芳基(Cl_1D)烷基、雜芳基(Cl 5) 院基、(Cm)環烷基、雜(;C3_12)環烷基、芳基以及雜芳基, 其各經取代或未經取代;以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中’所使用於本發明之化合物(!)係由 式(I z)所示:
式中, 心係選自由下列者所組成之群組:胺基、(Ci 1())烷基 56 . 320962 200938544 胺基、(Cl-1。)烧基、齒代%,)烷基、羥基(Cu)烷基、羰 基(Ci_3)烧基、硫幾基(Ci—3)烧基、績酿基(u烧基、亞石黃 酿基(Cl·3)烧基、胺基(C!-!。)烧基、(C3—I2)環烧基(匕-5)燒基、 雜(Cs-l2)環燒基(Cl-s)烧基、芳基(Chd)烷基、雜芳基(c^) 烧基、(C3_i2)環烧基、雜(cVi2)環烧基、芳基以及雜芳基, 其各經取代或未經取代,·以及其他符號與以上所定義相同。 於再一個實施例中,所使用於本發明之化合物(1)係 由式(Iaa)所示:
式中,
Ri6係選自由下列者所組成之群組:胺基、(Ci iG)燒基 ❹胺基、(Cl-ι。)烧基、鹵代(Cho)烷基、羥基(Cu)烷基、羰 基(Ci_3)烧基、硫幾基(Ci—3)烧基、續酿基((^_3)烧基、亞續 醯基(Cl-3)烧基、胺基(Cl-Ι。)燒基、(Cs-!2)環烷基(D燒基、 雜(C3-n)$衣烧基(Ci-5)院基、方基(c卜1。)燒基、雜芳基(Cj 5) 烷基、(Cm)環烷基、雜(G-!2)環烷基、芳基以及雜芳基, 其各經取代或未經取代;以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中,所使用於本發明之化合物(1)係 由式(Ibb)所示: 320962 57 200938544
式中,
Rn係選自由下列者所組成之群組:胺基、(C^o)烷基 胺基、(C卜丨0)烧基、鹵代(Cl-丨0)烧基、經基(C卜5)烧基、幾 基(Ci-3)烷基、硫羰基(C!-3)烷基、磺醯基(Cm)烷基、亞磺 醯基(Cl·3)烷基、胺基(Cho)烷基、(C3-12)環烷基(匕-5)烷基、 雜(Cm)環烷基(Cm)烷基、芳基(Cw)烷基、雜芳基(Cm) 烷基、(C3-!2)環烷基、雜(G-!2)環烷基、芳基以及雜芳基, 其各經取代或未經取代;以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中,所使用於本發明之化合物(I)係 由式(Icc)所示:
式中, A係選自由CR25和N所組成之群組; R!6係選自由下列者所組成之群組:胺基、(Cl_一烷基 胺基、(Cm。)烧基、鹵代(ο,)烷基、羥基(Cl 5)烷基、羰 58 320962 200938544 基(C!-3)烷基、硫羰基(Ch)烷基、磺醯基(Ci-3)烷基、亞磺 醯基(G-3)烷基、胺基(Cu。)烷基、(C3-12)環烷基(Cw)烷基、 雜(Cm)環院基(Cl-5)烧基、芳基(Cl-Ι。)烧基、雜芳基(Cl-5) 烧基、(〇3_12)壤烧基、雜(C3-l2)環烧基、芳基以及雜芳基., 其各經取代或未經取代; R23和R24各為獨立選自由下列者所組成之群組:氫、 &基、(C.1-1D)院基、齒代(Cl-1〇)烧基、幾基(Cl-3)院基、硫 幾_基(〇1_3)烧基、確酿基(Cl-3)烧基、亞續醯基(Cl-3)烧基、 ® 胺基(CHD)烷基、亞胺基(G-3)烷基、(C3-12)環烷基(Ch)烷 基、雜(C^2)環烷基(Ch)烷基、芳基(CHO)烷基、雜芳基 (G-5)烷基、(CwO環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基以及雜 方基’其各經取代或未經取代,或R23和R24 —起用於形成. 經取代或未經取代之環;R25係選自由下列者所組成之群 組:氫、鹵基、硝'基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、 芳氧基、雜芳氧基、羰基、胺基、(Cl —1。)烧基胺基、續醯 ❹胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Cl-io)烷基、鹵代(Cho) 烷基、羰基(Cm)烷基、硫羰基(Ch)烷基、磺醯基(Ch)燒 基、亞磺醯基(C!-3)烷基、胺基(Cho)烷基、亞胺基(cN3) 烧基、(C3-l2)%_烧基(C1-5)烧基、雜(C3-l2)環炫基(C1-5)院基、 芳基(C^O)烷基、雜芳基(G-5)烷基、(Cm)雙環芳基(α5) 烷基、雜(Cm)雙環芳基(G-5)烷基、(c3-12)環烷基、雜(Cud 環烧基、(Cg-12)雙環烧基、雜(C3—!2)雙環烧基、芳基、雜芳 基、(Cm)雙環芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或 未經取代;以及其他符號與以上所定義相同。 59 320962 200938544 於再一個實施例中,所使用於本發明之化合物(i)係 由式(Idd)所示:
式中,
A係選自由CR25和N所組成之群組;
R16係選自由下列者所組成之群組:胺基、(C^o)烷基 胺基、(C卜10)烧基、鹵代(C卜1。)烧基、备基(Cl-5)烧基、叛 基(Cl-3)跋基、硫幾基(Cl-3)烧基、績酿基(Cl-3)烧基、亞績 酿基(Cl-3)院基、胺基(Cl-10)娱》基、(C3-12)環烧基(Cl-5)烧基、 雜(C3-12)環烷基(G-5)烷基、芳基(C^。)烷基、雜芳基(G-5) 烷基、(C3-12)環烷基、雜(C312)環烷基、芳基以及雜芳基, 其各經取代或未經取代; R25係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 羰基、胺基、(Ch。)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞續醯基、(Cl-l。)燒基、鹵代(Cl-ίο)烧基、幾基(Cl-3) 烷基、硫羰基(Ci-3)烷基、磺醯基(CM)烷基、亞磺醯基(Ch) 烧基、胺基(Cl-10)烧基、亞胺基(Cl-3)烧基、(03-12)¾院基 (Cl-5)院基、雜(C3-12)環烧基(Cl-5)烧基、芳基(Cl-Ι。)烧基、 雜芳基(Ch)烷基、(C9-12)雙環芳基(Cm)烷基、雜(Cm)雙 60 320962 200938544 環芳基(α-5)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(C9-12) 雙環烷基、雜(C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、(c9-12)雙環 芳基以及雜(C4-12)雙環芳基,其各經取代或未經取代; R26係選自由下列者所組成之群組:氳、羰基、(Cho) 烷基、鹵代(Cho)烷基、羰基(Cm)烷基、硫羰基(G-3)烷基、 磺酿基(Ch)烷基、亞磺醯基(Ch)烷基、胺基(Cho)烷基、 亞胺基(C!-3)烷基、(C3-,2)環烷基(0-5)烷基、雜(C3-12)環烷 基(Ci-5)烷基、芳基(Cho)烷基、雜芳基(Cl_5)烷基、(c3_12) ® 環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基以及雜芳基,其各經取代 或未經取代;以及其他符號與以上所定義相同。 於另一個實施例中,所使用於本發明之化合物(1)係 - 由式(lee)所示:
式中, A係選自由CR25和N所組成之群組; R25係選自由下列者所組成之群組:氫、齒基、靖基、 氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 幾基、胺基、(Cl-1D)烧基胺基、確醢胺基、亞胺基、續酿 基、亞嶒醢基、(Cm)烷基、鹵代(Che)烷基、羰基(Ci 3) 烷基、硫羰基(C!-3)烷基、磺醯基(Cl_3)烷基、亞磺醯基(Ci3) 320962 61 200938544 烷基、胺基(Ch。)烷基、亞胺基(Ci-3)烷基、(c312)環烷基 (Cw)烷基、雜(c3-12)環烷基(Ci-5)烷基、芳基(Ch。)烷基、 雜芳基(Cw)烷基、(C9-12)雙環芳基(Cm)烷基、雜(C8-12)雙 環芳基(Cw)烷基、(C3-12)環烷基、雜(c3-12)環烷基、(c9-12) 雙環烷基、雜(C3-,2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C912)雙環 芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代;以 及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中,所使用於本發明之化合物(I)係 由式(Iff)所示:
所使用於本發明之化合物(D係
320962 62 200938544 式中各符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中,所使用於本發明之化合物(I)係 由式(Ihh)所示:
式中, &係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、 胺基、(C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 績醯基、(C!-!。)烷基、齒代院基、羰基((^3)烷基、 硫羰基(Cl-3)烷基、磺醯基(匕_3)烷基、亞磺醯基(Ch)烷 ❹基、胺基(Cho)烷基、亞胺基(Cm)烷基、(c3-12)環烷基(Ch) 烷基、雜(Cm)環烷基(c!—5)烷基、芳基(Cu)烷基、雜芳 基(Cl-S)烷基、(C9-l2)雙環芳基(c!—5)烷基、雜(C8 — 12)雙環芳 基(Cl-5)烧基、(C3-12)環烧基、雜(C3-12)環烧基、(C9-12)雙環 院基、雜(C3_l2)雙環烧基、芳基、雜芳基、(Cg_12)雙環芳基 以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代; R23係選自由下列者所組成之群組:氫、羰基、 烧基、鹵代(Cl-10)烧基、幾基(C1-3)烧基、硫羰基(Cl-3)燒基、 基(Cl-3)烧基、亞確醒基(Cl—3)烧基、胺基(Cl-Ι。)燒基、 63 320962 200938544 亞胺基(cw)烷基、α:3」2)環烷基(Ci 5)烷基、雜(Cs心)環烷 基(cw)烷基、芳基(匕!。)烷基、雜芳基(Ci 5)烷基、(c⑽) 環燒基、雜ow環嫁基、芳基以及雜茅基,其各經取代 或未經取代,或如和匕2一起用於形成經取代或未經取代 之環;以及其他符號與以上所定義相同。 欲使用於本發明之化合物(I)可依照w〇2〇〇7/〇44779和 US2007/0117816中之實施例而產生。 於以上實施例和變化之各化合物之-種變化中,A為 CR25。於以上實施例和變化之各化合物之另—㈣化中, 心為服5。於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化 ::=。於以上實施例和變化之各化 化中,A3為CR25。於以香, 订?里更 變化中,A4CR25。 歹1J和變化之各化合物之又一種 於以上實施例和變化 係選自由下列者所組 < 各化合物之另一種變化中,Y1 於以上實施例和…以及-S-。 係選自由下列者所έΒα、之各化合物之又一種變化中,Y1 -S-以及-S-CH2〜,式之群組…0一、_(CRl9R2°)r、-NR21-、 0小2、3、4 ^ m係選自由下列者所組成之群組: 所組成之群組:氫、=,Rl9和R2°各為獨立選自由下列者 氧基、烧氧基、芳氧基、氮基、硫基、氧基、經基、幾 羰基、胺基、(Cl_i〇 、雜芳氧基、幾基、氧羰基、胺基 基、亞確醢基、(Ci ^基胺基、確醢胺基、亞胺基、磧醯 烷基、硫羰基烷基、彘代1^1^)烷基、羰基(Cw) 疋土、磺醯基(c卜3)统基、亞確醯基(㈤ 320962 64 200938544 烧基、胺基(Ch。)烧基' 亞胺基(Cl_3)烷基、(C312)環烷基 (Ci-5)烷基、雜(C3-12)環烷基(Cl_5)烷基、芳基烷基、 雜芳基(Cl-5)烧基、(C 9—12 )雙環芳基(Cm)烷基、雜(C8-12)雙 環芳基(Ci-5)烷基、(c3-12)環烷基、雜(c3_12)環烷基、(c9_12) 雙環烷基、雜(C3-l2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C912)雙環 芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或 Ri2和Ru之任何一者一起用於形成經取代或未經取代之 環;以及RZ1係選自由下列者所組成之群組:氫、羰氧基、 ❹烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧羰基、(Ch。)烷基 胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Cl_1G)烷 基、鹵代(Cm。)烷基、羰基(匕-3)烷基、硫羰基(Ch)烷基、 -磺酿基(Cl-3)烷基、亞磺醯基(匕-3)烷基、胺基(Cm。)烷基、 亞胺基(Ch)烷基、(Cm)環烷基(G—5)烷基、雜(c3-12)環烷 基(Ch)烷基、芳基((:㈣)烷基、雜芳基(u烷基、(c9_12) 雙環芳基(Ci-5)烷基、雜(C 8-12 )雙環芳基(G-0烷基、(C 3-12) 〇環烷基、雜(一2)環烷基、(C9-12)雙環烷基、雜(c3-12)雙環 烧基、芳基、雜芳基、(C9-!2)雙環芳基以及雜(c4_I2)雙環芳 基,其各經取代或未經取代,或心和r12 —起用於形成經 取代或未經取代之環。 於以上實施例和變化之各化合物之再一種變化中,Y! 為-C(0)-NR23-,式中R23係選自由下列者所組成之群組: 氫、羰基、(C^。)烷基、鹵代(Ch。)烷基、羰基(g—3)烷基、 硫羰基(Ci-3)烷基' 磺醯基(Ci-3)烷基、亞磺醯基((^_3)烷 基、胺基(G-U)烷基、亞胺基(C!-3)烷基、(C3-12)環烷基(Ci-5) • 65 320962 200938544 烷基、雜(Cm)環烷基(Cw)烷基、芳基(G-n)烷基、雜芳 基(Cl-5)烷基、(G-12)環燒基、雜(C3-〗2)環烧基、芳基以及 雜芳基’其各經取代或未經取代,或1^23和匕2—起用於形 成經取代或未經取代之環。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化令,Yi 為-C(〇)-〇-。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中,Y1 為-NR23-C(0)-,式中R23係選自由下列者所組成之群組: 氫、羰基、(Cl-l。)烷基、鹵代(Cl-lfl)烧基、羰基(Ci-3)烷基、 ❹ 硫羰基(Cl-Ο烷基、磺醯基(Cl-3)烷基、亞磺醯基(Ch)院 基、胺基(Ci-1。)烷基、亞胺基(G-3)烷基、(c3-12)環烷基(U 院基、雜(Cs-l2)環烧基(Cl-Ο烧基、芳基(Cl-ίο)烧基、雜芳 基(C!-5)烷基、(C3-,2)環烷基、雜(Ca-丨2)環烷基、芳基以及 雜芳基,其各經取代或未經取代,或R23和Rl2 一起用於形 成經取代或未經取代之環。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中, 係選自由下列者所組成之群組:-CH2---ΝΗ-、-〇-以及-S-。 ❹ 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中,I 係選自由下列者所組成之群組:-〇__、_(CRi9R2d)ib_、_NR2i_、 -S-以及-S-CIL·-,式中m係選自由下列者所組成之群組: 0、1、2、3、4以及5 ; R19和R2。各為獨立選自由下列者 所組成之群組:氫、齒基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰 氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧羰基、胺基 羰基、胺基、(Cl-ίο)烧基胺基、確醯胺基、亞胺基、確醯 320962 66 200938544 基、亞磺醯基、(0-1。)烷基、鹵代(Ci-l。)烷基、羰基(Ch) 烷基、硫羰基(C〗-3)烷基、磺醯基(C卜3)烷基、亞磺醯基(Cl-3) 烷基、胺基(Cho)烷基、亞胺基(Cu)烷基、(C3-12)環烷基 (Ci-5)烷基、雜(C3-12)環烷基(Cu)烷基、芳基(Ch。)烷基、 雜芳基(C!-5)烷基、(Cm)雙環芳基(Cm)烷基、雜(C8-12)雙 %•方基(C卜5).烧基、(C3-.12)環烧基.、雜(C3-12)環院基、.(C9-12) 雙環烷基、雜(Ca-ΐ2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(c9_12)雙環 ❹ 芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或
Rl3和Ri9之任一者一起用於形成經取代或未經取代之環; 以及RZI係選自由下列者所組成之群組:氫、羰氧基、烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧羰基、(C11())烷基胺基、 %醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1 一烷基、鹵 代(CH。)烷基、羰基(Cl_3)烷基、硫羰基(Ci 〇烷基、磺醯基 (Ci-3)烷基、亞磺醯基(Cl_3)烷基、胺基(Ci i。)烷基、亞胺基 ❹ (C!-3)烷基、(G-,2)環烷基(Ci_s)烷基、雜(c⑽)環烷基(CH) 烷基、芳基(Cl-1D)院基、雜芳基(Ci_s)炫基、(心2)雙環芳 基(D燒基、雜〇;8_12)雙環芳基(Ci 5)燒基、(c一環烧基、 雜(“)環絲、(㈤雙環燒基、雜(一)雙環烧基、芳 土雜芳基(Cm)雙ί衣芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各 ,=或未經取代’或R21和R13—起料形成經或 經取代之環。 不 於以上實施例和變化之各化合物之又 係選自由下列者所組成之群組:餐、餐、+以I/3 於以上貫施例和變化之各化合物之再—種變化中,h 320962 67 200938544 係選自由下列者所組成之群組:-0-、、-NR21-、 -S-以及-s-ch2- ’式中m係選自由下列者所組成之群組: 0、、2、3、4以及5 ;心及R2。各為獨立選自由下列者 所組成之群組:氫 '鹵基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰 氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧羰基、胺基 幾基、版基、(Cl-io)烧基胺基、確醯胺基、亞胺基、確酿 基、亞確醯基、(Cl-U))烷基、鹵代(Cho)燒基、羰基(Ci 3) 烷基、硫艘基(C!-3)烧基、續醯基(Cl—3)院基、亞續醯基(c]_3) 烷基、胺基(Cl-10)烷基、亞胺基((^_3)烷基、(c3_12)環烷基 ❹ (Ci-5)烷基、雜(Cm)環烷基(0-5)烷基、芳基烷基、 雜芳基(Cl-Ο烷基、(Cg-u)雙環芳基(Ch)烷基、雜(c8_12)雙 環芳基(Ci-5)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3_12)環烷基、(C9_12) . 雙環烷基、雜(C3—!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、(Cg_]2)雙環 芳基以及雜(Cm)雙環芳基’其各經取代或未經取代;以 及RZ1係選自由下列者所組成之群組:氫、羰氧基、烷氧基、 芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧羰基、(C1_le)烷基胺基、磺 ❹ 酿胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(c^。)烷基、鹵代 (Cho)烷基、羰基(C,—3)烷基、硫羰基(U烷基、磺醯基(Cm) 院基、亞磺醯基(C!-3)烷基、胺基(C^O)烷基、亞胺基(G-3) 烧基、(G-U)環烷基(Cm)烷基、雜(C3-12)環烷基(Ci-5)烷基、 芳基(Cho)烷基、雜芳基(G-5)烷基、(c9-12)雙環芳基(G-5) 烧基、雜(C8-12)雙環芳基(g-5)烷基、(C3-12)環烷基、雜(Cm) 環烷基、(C9-!2)雙環烷基、雜(c3-12)雙環烷基、芳基、雜芳 基、(Cm)雙環芳基以及雜(c4-12)雙環芳基,其各經取代或 68 320962 200938544 未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之又〆種變化中,Y3 不存在。 於以上κ %例和變化之各化合物之又〆種變化中’ Y3 Ru係選自由下列者所組成之群組:芳基、雜芳基、(Cg l2) 又環芳基以及雜(G u)雙環芳基,其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中,Z ❸is N。於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中, Ζι為N。於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中, 匕為N。於以上實施例和變化之各化合物之再一種變化中’ 匕為N。於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中, Z4 is N。於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化 中,匕為N。於以上實施例和變化之各化合物之另一種變 化中’ Z、Z2、2a、Z4以及Z5各為c。於以上實施例和變化 之各化合物之另〜種變化中,Z、Zl、Z2、Zs、Z4以及Zs各 ❹為C。 於以上實施例和變化之各化合物之又〆種變化中,Ri 係選自由下列者所組成之群組:氫、齒基、胺基、烷氧基、 幾氣基、胺基幾基、續酿基、叛基胺基、續酿基胺基、(Cl-io) 烷基、雜(C3-12)環烷基以及芳基,其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之再一種變化中,R1為經 取代或未經取代之哌啶基。於以上實施例和變化之各化合 物之又一種變化中,Ri為經取代或未經取代之曱基(哌 17定i基)。 69 320962 200938544 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中,r2 係選自由下列者所組成之群組:氫、i基、胺基、烷氧基、 (Ch。)烷基、雜(C3-12)環烷基以及芳基,其各經取代或未經 取代。於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中, r2為氫。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中, 係選自由下列者所組成之群組:氫、i基以及經取代或未 經取代之(Ci-5)烷基。於以上實施例和變化之各化合物之又 一種變化中,r4為曱基。於以上實施例和變化之各化合物 之再一種變化中,R4為三氟曱基。於以上實施例和變化之 各化合物之又一種變化中,R4為經取代或未經取代之氧烷 基。於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中,R4 為經取代或未經取代之烷氧基。於以上實施例和變化之各 化合物之另一種變化中,R4為經取代或未經取代之芳氧基。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中,R4 為-Y4-R27,式中Y4不存在或為在Ru與Y4所連接之環之間 提供1或2個原子間隔之連接基;以及b係選自由下列者 所組成之群組:氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥 基、羰氧基、(Ch。)烷氧基、(Cm)芳氧基、雜(C^o)芳氧 基、幾·基、氧幾基、胺基羰基、胺基、(Cl-l。)院基胺基、 磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Cho)烷基、鹵 代(ClM。)烷基、羥基(Ch。)烷基、羰基(Cl-iD)烷基、硫羰基 (C1 -1D )烧基、確酿基(C1 -1 G )烧基、亞續酿基(Cl-ίο)烧基、(C1 - ] 0 ) 氮雜烷基、(Cho)氧烷基、(Cho)側氧基烷基、亞胺基(Cho) 70 320962 200938544 燒基、(Cm)環烷基(Cu)烷基、雜(C3-12)環烷基(Ch。)烷 基、芳基(G-Π))烷基、雜(Cm。)芳基(Ch)烷基、(〇12)雙環 芳基(Cl-5)烧基、雜(C 8-12 )雙環芳基(Ci-5)烷基、雜(Ch。)烷 基、(C^2)環烷基、雜(c^2)環烷基、((:9_12)雙環烷基、雜 (C3-12)雙環烷基、(C4-12)芳基、雜(c^)芳基、(c9_12)雙環芳 基及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代。於一種 變化中,Y4係選自由下列者所組成之群組:_CJJ2-、-NH-、 -0-以及-S-。於另一種變化中,丫4不存在。 ® 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中,r4 為-OR27,式中R27係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、(Ci i())烷 *氧基、(C4-12)芳氧基、雜(Ci-i。)芳氧基、羰基、氧羰基、胺 基幾基、胺基、(Ci-i〇)烧基胺基、續醯胺基、亞胺基、確 醯基、亞績酿基、(Ci-io)燒基、_代(Cko)烧基、經基(Ch。) 烧基、羰基(Cho)烷基、硫羰基(Cho)烷基、磺醯基(Cl_1〇) ❿烧基、亞續酿基(Ch。)院基、(Cl-ι。)氮雜烧基、(C! 1D)氧烧 基、(Cl-ίο)侧氧基烧基、亞胺基(Cu。)燒基、(c3_12)環烧基 (Cl-5)f基、雜環烷基烷基、芳基(Cii。)烷基、 雜(Cl-Ui)芳基(Cu)烧基、(Cg-ΐ2)雙環芳基(C!_5)烧基、雜 (C8-12)雙環芳基(Cl-5)烧基、雜(Cl-Ι。)烧基、(C3_12)環燒基、 雜(C3-!2)環烷基、(Cm)雙環烷基、雜(Cm)雙環烷基、(C4 12) 芳基、雜(Ci-n)芳基、(C9-1Z)雙環芳基及雜(Cm)雙環芳基, 其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之再一種變化中,R4 320962 71 200938544 為-SR2? ’式中R27係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、(Cl_W烷 氧基、(Cm)芳氧基、雜(Cl-ίο)芳氧基、羰基、氧羰基、胺 基幾基、胺基、(Cl-1D)烧基胺基、續酿胺基、亞胺基、確 醯基、亞確醯基、(Cm)烧基、鹵代(ClM。)院基、羥基(Cl-10) 烧基、羰基(Cl-1。)烧基、硫羰基(Cl —1。)院基、續醯基(匕-10) 烧基、亞續醯基(Cl-ι。)院基、(Cl-1。)氮雜烧基、(Cu)氧炫 基、(Cl-ΐβ)侧氧基烧基、亞胺基(Cl-ίο)烧基、(C3-12)環烧基 (Cl-5)烧基、雜(C3-12)環烧基(Cl-1G)院基、芳基(Cl-ι。)烧基、 Ο 雜(Cho)芳基(C!-5)烷基、(C^2)雙環芳基(Cw)烷基、雜 (C8-12)雙環芳基(Cl-5)烧基、雜(Cl-10)院基、(C3-12)環燒基、 雜(c^o環烷基、(Cm)雙環烷基、雜(C3-12)雙環烷基、(c4-12) . 芳基、雜芳基、(c9-12)雙環芳基及雜(C 4-12 )雙環芳基, _ 其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中,R4 為-NR28-R27,式中R27係選自由下列者所組成之群組:氫、 0 鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、(Cho) 烷氧基、(C4-1Z)芳氧基、雜(C!-1(!)芳氧基、羰基、氧羰基、 胺基Μ基、胺基、(Ci-i〇烧基胺基、續醢胺基、亞胺基、 項醢基、亞績酸基、(Cl-ίο)院基、鹵代(Ci-io)烧基、經基(Ch。) 烷基、羰基(Cho)烷基、硫羰基(Cho)烷基、磺醯基(Cho) 烧基、亞確酿基(Cl-1。)炫》基、(Cl-10)氮雜烧基、(Cl-ι。)氧炫1 基、(Cl-UI)侧氧基院基、亞胺基(Cl-ίο)院基、(C3-l2)環院基 (Cl-5)烧基、雜(C3-12)環院基(Cl_l。)炫基、芳基(Cl-ίο)烧基、 72 320962 200938544 雜(Cl-1D)芳基(Cl-5)烧基、(C9-12)雙環芳基((^_5)院基、雜 (C8-12)雙環芳基(Cl-5)烧基、雜(Cl-1D)燒基、(C3-12)環燒基、 雜(C3-12)環烷基、(C 9-12 )雙環烧基、雜(C3-12)雙環烧基、(c412) 芳基、雜(Ci-1G)芳基、(Cm)雙環芳基及雜(C4_12)雙環芳基, 其各經取代或未經取代;以及R28係選自由下列者所組成之 群組··氫、氧基、羥基、羰氧基、(Cho)烷氧基、(C4_12)芳 氧基、雜(Cl-l。)芳氧基、羰基、氧羰基、胺基、(Cl 1{))燒基 胺基、續醯胺基、亞胺基、橫酿基、亞續酿基、燒 ® 基、齒代%·^。)烷基、羥基(C^O)烷基、羰基烷基、 硫羰基(Cl-Π))烧基、續酿基(Cl-ίο)烧基、亞續酿基(Cho)院 基、(Cl-ίο)氮雜烧基、亞胺基(Cl-UJ)院基、(C3_12)環烧基(Ch) 院基、雜(C3-12)環燒基(C]-i。)院基、芳基(Ci-1D)烧基、雜((^_10) 芳基(C1-5)烷基、(Cg-I2)雙環芳基(C!-5)烷基、雜(C8_12)雙環 务基(Cl-5)烧基、雜(Cl-ίο)烧基、(C 3-12. )環炫基、雜(C3-12)環 烧基、(C9-!2)雙環烷基、雜(C3」2)雙環烧基、(C4_12)芳基、 ❹雜(Cl-1(>)芳基、(C9_12)雙環芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其 各經取代或未經取代。於一種變化中,R28係選自由下列者 所組成之群組:氫以及經取代或未經取代之(C15)烷基。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中,R5 係選自由下列者所組成之群組:氫、齒基以及經取代或未 經取代之(Cl-5)烷基。於以上實施例和變化之各化合物之另 一種變化中,R5為氫。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中,Re 係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、胺基、羰基、 73 320962 200938544 烷氧基以及(匕-5)烷基,其各經取代或為經取代。於以上實 施例和變化之各化合物之又一種變化中,r6為經取代或未 經取代之(Ci-5)烷基。於以上實施例和變化之各化合物之又 一種變化中,r6為鹵基。於以上實施例和變化之各化合物 之再一種變化中,R6係選自由下列者所組成之群組:曱基、 乙基、異丙基以及環丙基,其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中,R7 係選自由下列者所組成之群組:氫、羥基、胺基以及(Ci-5) 烷基,其各經取代或未經取代。於以上實施例和變化之各 化合物之又一種變化中,R?為氫。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中,R12 係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、胺基、烷氧基、 幾氧基、胺基幾基、績酿基、幾基胺基、績酿基胺基、(Cl-10) 烷基、雜(C3-12)環烷基以及芳基,其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中,Rl3 係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、胺基、烷氧基、 羰氧基、胺基羰基、磺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基、(Cho) 烷基、雜(C3-12)環烷基以及芳基,其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中,Rh 係選自由下列者所組成之群組:鹵基、硝基、氰基、硫基、 羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、胺基、(Cho) 烧基胺基、確醯胺基、亞胺基、續酿基、亞續醯基、(Cl-ίο) 烧基、Λ代(Cl-ίο)燒基、幾基(Cl-3)烧基、硫叛基(Cl-3)院基、 續酿基(Cl-3)烧基、亞續酿基(Cl-3)烧基、胺基(Cl-Ι。)烧基、 74 320962 200938544 亞胺基(Ci-3)烷基、(c3-12)環垸基(Cl-5)烷基、雜 、^3~ι2)環掠 基(Cl-s)烧基、芳基(Cl-l。)嫁基、雜芳基(Cl-5)燒基、 ^ C 12 ) 雙環芳基(C^)烷基、雜(Ο!2)雙環芳基(Cm)燒基、 壤烧基、雜(Cm)環燒基、(C9_i2)雙壤院基、雜化 V 13-12)雙環 烷基 '芳基、雜芳基、(C9-12)雙環芳基以及雜(C4、 12 )雙環芳 基’其各經取代或未經取代。於以上實施例和變彳匕之 合物之再一種變化中,係選自由下列者所級成<_纟 ❹ Ο (C3-12)環烷基、雜(Cw2)環烷基、(Cg-12)雙環烷基、魅,Ί · ^ (C3-12) 雙環烷基、芳基 '雜芳基、(Cm)雙環芳基以及雜(G ^ )雙 環芳基,其各經取代或未經取代。於以上實施例和變化之 各化合物之又一種變化中,R!4係選自由芳基和雜芳基所組 成之群組,該芳基和雜芳基各經由選自下列者所組成之群 組之取代基取代:_基、羰基、(C15)烷基、烷氧基、胺基 羰基、胺基以及磺醯基,其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中,^ 係選自由下列者所組成之群誕:(㈤炫基、_0R22、 -C(0)-R22、-NR23-C(〇)-R22、_c⑼_NR23_R22、ϋ、 'NR;3's〇2_R22^^ > At R22#ii^T^i^m 組成=組.氮、鹵基、確基、氮基、硫基、經基、燒氧 基、芳乳基、雜芳氧基、羰基、胺基、(cl le)院基胺基' 續酿胺基、亞胺基、石黃醯基、亞績酿基、(C110)烧基、齒 代(CW院基、絲(Cl_3)燒基、硫絲(Ci 3德基、確醯基 (c】-3)烧基、亞續醯基(Cl_3)燒基、胺基(Ci 1〇烧基、亞胺基 (C!-3)烷基、(C3-!2)^烷基(Ci 5)烷基、雜(C3 y環烷基(Cly 320962 75 200938544 烧基、芳基(Cl-1D)烧基、雜芳基(Cl_5)院基、(Cm)雙環芳 基(C!-5)烷基、雜(α-1Z)雙環芳基(C!-5)烷基、(C3-12)環烷基、 雜(Cm)環烧基、(Cg-ΐ2)雙環院基、雜(C3—12)雙環院基、芳 基、雜芳基、(C9-!2)雙環芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各 經取代或未經取代;以及R23和R24各為獨立選自由下列者 所組成之群組:氫、羰基、(C^。)烷基、鹵代(Ch。)烷基、 羰基(G-3)烷基、硫羰基(Cn)烷基、磺醯基(Cm)烷基、亞 磺醯基(G-Ο烷基、胺基(Cm。)烷基、亞胺基(Ch)烷基、(C3-12) 環烷基(G-5)烷基、雜(C3-12)環烷基(G-5)烷基、芳基(C^。) Ο 烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、 芳基以及雜芳基’其各經取代或未經取代,或r23和r24 一 起形成經取代或未經取代之環。 . 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中,r16 為-NR23-C(0)-R22’式中R22係選自由下列者所組成之群組: 氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、(Ch。)烷基胺基、磺醯胺基、亞 ❹ 胺基、磺醯基、亞磺醯基、(c^。)燒基、鹵代(Ch。)烷基、 羰基(匕-3)烷基、硫羰基(Cm)烷基、磺醯基(Cl_3)烷基、亞 石黃酿基(C!-3)烷基、胺基(Ch。)烷基、亞胺基(Cl_3)烷基、(c3_12) 環燒基(Cm)烧基、雜(Cs—12)環烷基(Cl_5)烷基、芳基(Cl_10) 院基、雜芳基(G-5)烷基、(c9H2)雙環芳基((^5)烷基、雜(Cm) 雙環芳基(G-5)烧基、(匕-12)環烷基、雜(C3_12)環烷基、(C9_12) 雙環烷基、雜(Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C9_12)雙環 芳基以及雜(Cm)雙環芳基,其各經取代或未經取代;以 76 320962 200938544 及R23係選自由下列者所組成之群組:氫、羰基、(Cho)烷 基、鹵代(C^o)烷基、羰基(G-3)烷基、硫羰基(G-3)烷基、 續酿基(Cl-3)烧基、亞續酿基(Cl-3)院基、胺基(Cl-io)烧基、 亞胺基(Cw)烷基、(C3-12)環烷基(Cm)烷基、雜(C3-12)環烷 基(〇5)烷基、芳基(Cho)烷基、雜芳基(Cw)烷基、(C3-12) 環烷基、雜(C3-12)環烷基、芳基以及雜芳基,其各經取代 或未經取代,或R23和R24 —起形成經取代或未經取代之環。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中,R22 ® 為經取代或未經取代之(C 3 - 6)環烷基。於以上實施例和變化 之各化合物之又一種變化中,R22為經取代或未經取代之環 丙基。 • 於以上實施例和變化之各化合物之再一種變化中,R23 和R24 —起形成破(C5-1。)環或雜(C5 —10)環。於以上實施例和 變化之各化合物之又一種變化中,R23和R24 —起形成經取 代或未經取代之哌哄。 Q 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中,R23 為氳。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中,r25 為氳。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中,R27 為經取代或未經取代之雜環烷基(G-0烷基。於以上實施例 和變化之各化合物之又一種變化中,R27為經取代或未經取 代之旅咬基(Cl-3)烧基。於以上實施例和變化之各化合物之 再一種變化中,R27為經取代或未經取代之卜甲基(哌啶-4- 77 320962 200938544 基)(c13)烷基。於以上實施例和變化之各化合物之又一種 變化中,R27為經取代或未經取代之1 -甲基(α底咬-4-基)曱 基。於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中,R27 為經取代或未經取代之胺基(Ci-Ο烷基。於以上實施例和變 化之各化合物之另一種變化中,R27為經取代或未經取代之 二甲基胺基丙基。 至於所使用於本發明之化合物(I),較佳為5-(3-(乙 基確酿基)苯基)-3, 8-二曱基-N-(l-曱基旅咬-4-基)-9Η~· 吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺或其鹽、而且特佳為 〇 5-(3-(乙基續酿基)苯基)_3, 8-二曱基-N-(l -曱基旅°定-4-基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺鹽酸鹽。 激酶抑制劑之鹽類、水合物類以及前驅藥物類 . 本發明欲使用之化合物(I)應理解為可呈現且視需要 地以在體内轉化成該化合物之鹽類、水合物類以及前驅藥 物類的形式使用。
當本發明欲使用之化合物(I)具有游離鹼形式時,其 Q 醫藥上可接受的酸加成鹽可藉由使該化合物之游離鹼形式 與醫藥上可接受之無機或有機酸反應而製備。此酸的例子 為氫鹵化物,諸如,氳氯化物(鹽酸鹽)、氫溴化物、氩蛾 化物;其他無機酸及其對應的鹽類,諸如,硫酸鹽、硝酸 鹽、磷酸鹽等;以及烷基和單芳基磺酸鹽,諸如,乙烷磺 酸鹽、曱苯磺酸鹽以及苯磺酸鹽;以及其他有機酸及其對 應的鹽類,諸如,醋酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥 珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯曱酸鹽、水揚酸鹽以及抗壞血酸鹽。 78 320962 200938544 化合物(i)之另外的酸加成鹽包含,但不限於:己二酸鹽、 褐藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫 鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、 氯化物、氯苯甲酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷 酸二氬鹽、二硝苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、反丁烯二酸 鹽、半乳糖二酸鹽(來自黏液酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖 酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、 半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化 ® 物、氳碘化物、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸 鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、 杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸 單氳鹽、萘續酸鹽、於驗酸鹽、麟酸鹽、草酸鹽、油酸 . 鹽、經萘酸鹽(pamoate)、果膠醋@复鹽(pectinate)、過硫 酸鹽、苯基醋酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽以及 鄰苯二甲酸鹽。 Q 當欲使用於本發明之化合物(I)具有游離酸形式時, 其醫藥上可接受的鹼加成鹽可藉由使該化合物之游離酸形 式與醫藥上可接受之無機或有機鹼反應而製備。此鹼的例 子為鹼金屬氫氧化物,包含氫氧化鉀、氳氧化鈉以及氫氧 化裡;驗土金屬氫氧化物,諸如,氫氧化鋇和氫氧化約; 鹼金屬烷氧化物,例如,乙氧基鉀以及丙氧基鈉;以及各 種有機鹼,諸如,氫氧化銨、哌啶、二乙醇胺以及曱基 麩醯胺。亦包含化合物(I)之鋁鹽。化合物(I)之另外的鹼 鹽包含,但不限於:銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、链鹽、鎂鹽、 79 320962 200938544 錳鹽、亞錳鹽、鉀鹼、鈉鹽以及鋅鹽。有機鹼鹽包含,但 不限於下列者:-級、二級以及三級胺之鹽、包含下列者 之經取代之胺:自时在的棘代之胺、賴収驗性離 子交換樹脂,例如,精胺酸、甜菜驗、咖啡驗、氣普魯卡 因(chloroprocaine)、膽鹼、N,N’ _二苯曱基伸乙基二胺 (苄星(benzathine))、雙環己基胺、二乙醇胺、2_二乙基 胺基乙醇、2-二曱基胺基乙醇、乙醇胺、伸乙基二胺、N_ 乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、 哈胺(hydrabamine)、異丙基胺、木卡因(Hd〇caine)、離 胺酸、葡曱胺、N-曱基-D-還原葡糖胺、嗎啉、哌哄、派咬、 聚胺樹脂、普魯卡因(procaine) '嘌呤、可可豆驗、三乙 醇胺、三乙基胺、三曱基胺、三丙基胺以及參_(羥基甲基)— 曱基胺(胺基丁三醇)。 當本發明欲使用之化合物(I)包括鹼性含氮基時,該 化合物可以下列試劑進行四級化:鹵化(Cl—4)烷,例如,氣 化、溴化以及破化曱烧、乙燒、異丙燒及三級丁烧;硫酸 二(Cl_4)烧基酯,例如,硫酸二甲基、硫酸二乙酯和硫酸二 戊酉旨;鹵化(ClG-l8)院’例如’氯化、溴化以及蛾化癸院、 十二烷、月桂烷、十四烷以及十八烷;以及鹵化芳基(Ci4) 烧基’例如,氯化笨甲基和、;臭化苯乙基。 化合物(I)之N-氧化物可藉由本領域中具有通常技藝 者已知的方法製備。例如’該N-氧化物可藉由於約〇〇c時, 在適合的惰性有機溶劑(例如鹵化烴類,諸如,二氯曱烧) 中以氧化劑(例如,三氟過醋酸、過順丁稀二酸、過苯甲酸、 320962 80 200938544 過醋酸、間氯過氧苯甲酸等)處理該化合物的未經氧化形式 而製備。或者,化合物(I)之N-氧化物可從適當的原料之 N-氧化物製備。 本發明欲使用之化合物(I)之前驅藥物衍生物可藉由 修飾化合物的取代基而製備,該取代基接著在體内被轉化 成不同的取代基。咸注意在許多情況下,前驅藥物本身亦 落入本發明欲使用之化合物(I)的範圍的範中。例如,前 驅藥物可藉由使化合物(I)與胺基甲醯化劑(例如,氯甲酸 Ο M-醯氧基烷基酯、碳酸對硝苯酯等)或醯化劑反應而製 備。用於製造前驅藥物的方法的另外的例子係於Sau 1 n i er et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry • Letters, Vol. 4,p. 1985 中描述。 亦可製造本發明欲使用之化合物(I)之經保護之衍生 物。適合應用於產生保護基和其去除之技術的例子可見於 T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, φ 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999。 本發明欲使用之化合物(I)亦可簡單地製備成溶劑合 物(例如,水合物)、或在本發明的製程中形成溶劑合物(例 如’水合物)。化合物U)之水合物可藉由使用有機溶劑(諸 如’戴奥辛(dioxin)、四氫呋喃以及甲醇),從水性/有機 溶劑混合物再結晶而簡單地製備。 本文中所使用之“醫藥上可接受之鹽,,意欲涵蓋本 發明欲使用之任何以其鹽形式利用之化合物(I),特別是相 較於化合物的游離形式或該化合物的不同的鹽形式,給予 81 320962 200938544 化合物增進的藥動特性的鹽。醫藥上可接受之鹽形式亦可 最初給予化合物其先前未具有的期望的藥動特性,而且對 於化合物在體内的治療活性,其甚至可正向影響化合物之 藥效。能被有利地影響之藥動特性的例子為化合物傳遞通 過細胞膜的方式,其進而可直接且正向影響化合物之吸 收、分布、生物轉換以及排出。雖然醫藥組成物的投藥途 徑很重要且各種解剖、生理以及病理因素可重要地影響生 物可利用性,但化合物的溶解度通常取決於所利用之其特 別的鹽形式的性質。本領域中熟練者將暸解化合物之水溶 液將提供化合物最迅速的吸收進入被治療的實施對象的體 内,而脂質溶液和懸浮液、以及固體劑型將造成化合物較 緩慢的吸收。 本發明欲使用之化合物(I)、其鹽以及其前驅藥物可 依照已知的方法而製造,例如,W02007-044779或 US2007-0117816中所述之製造法或與其相似的方法。 本發明欲使用之環糊精衍生物可為市售者或可依照 已知的方法製造。本發明欲使用之環糊精衍生物可即溶於 水,且較佳為其中在環寡醣(其由6至12個葡萄糖單元所 組成)的葡萄糖之2-、3-以及6-位置上的部分或全部羥基 的氫係經由其他官能基(例如,二羥基烧基、聽殘基、經基 烷基等)取代之化合物等。本發明欲使用之環糊精衍生物較 佳係選自下列者:羥基烷基環糊精、葡萄糖基環糊精、麥 芽糖基環糊精以及磺酸基烷基醚環糊精,其中取代基分別 為羥基烷基、葡萄糖基、麥芽糖基以及磺酸基烷基。 82 320962 200938544 即溶於水中之該環糊精衍生物顯示不少於約ίο毫克/ 毫升(mg/ml),較佳為不少於約100 mg/ml的水溶性。 本發明欲使用之環糊精衍生物的較佳例子包含由式 (11)所示之化合物:
式中,q為6至12之整數,且在個別重複單元中,R6、R7 ❹以及R8為相同或不相同的,且各為氫原子、二羥基烷基、 醣殘基或羥基烷基,R6、R7以及R8中之至少一者為二羥基 烧基、醣殘基或經基院基。 其具體例子包含在 a-CyD(q=6)、y5-CyD(q=7)、r • -CyD(q=8)、(5-CyD(q=9)等之經基上的醚衍生物。在這些 之中,冷-CyD之經基上的醚衍生物為較佳(於本發明中, CyD表示環糊精)。 ❾ 由R6至R8所不之二經基焼!基為’例如’二經基-C卜6 烧基(例如’二經基曱基、2,2_二輕基乙基、2,2 -二起基丙 基、2, 2-二經基戊基、2, 二經基己基等),較佳為二經基 _C 1-4烧基(例如’二輕基曱基、2, 2_二輕基乙基、2, 2_二經 基丙基等)。 由R6至R8所示之聽殘基為,例如,C3-24醣殘基(赤藻 糖基、異赤藻糖基、阿拉伯糖基、核糖基、葡萄糖基、半 乳糖基、甘油-葡萄糖-庚醣基、麥芽糖基、乳糖基、麥芽 三糖基、二麥芽糖基等),較佳為C6-24醣殘基(例如,葡萄 83 320962 200938544 糖基、半乳糖基、甘油-葡萄糖-庚醣基、麥芽糖基、乳糖 基、麥芽三糖基、二麥芽糖基等),特佳為c6-12醣殘基(例 如,葡萄糖基、半乳糖基、甘油-葡萄糖-庚醣基、麥芽糖 基、乳糖基等)。 由R6至R8所示之經基烧基為,例如,經基-Ci-6烧基(例 如’經基曱基、2 -經基乙基、2 -經基丙基、2 -輕基戊基、 2-羥基己基等),較佳為羥基-Ch烷基(例如,羥基曱基、 2-羥基乙基、2-羥基丙基等),特佳為2-羥基丙基。 環糊精衍生物的更佳例子包含由式(Π)所示之化合 物(後文中,簡稱為環糊精衍生物(II)),式中R6至R8之至 少一者為酷殘基或經基烧基,而且其他為氣原子。 環糊精衍生物(11)(式中R6至R8之至少一者為醣殘 基,且其他為氫原子)係例如,葡萄糖基-〇:,/3, r,占 -CyD、麥芽糖基/9,r,占-CyD、麥芽三糖基- <2,/5, 7, 5 -Cy D、二麥芽糖基-α,7,5 -Cy D等。在這些之中, 麥芽糖基-α,/5,r,5 -CyD和葡萄糖基-α,/3,r,(5 -CyD為較佳(在本說明書中,α:,^,r,占-Cy D表示α -CyD、Θ -CyD、7 -CyD 或 5 -CyD)。此外,麥芽糖基-Θ -CyD (後文中,簡稱為〇2-β-CyD)和葡萄糖基-/3-CyD為特佳。 環糊精衍生物(式中R6至R8之至少一者為羥基烷基, 且其他為氫原子)係例如,羥基丙基-α,冷,T,d-CyD(特 別是2-羥基丙基-α,冷,7,占-CyD)等。在這些之中,經 基丙基-/5-CyD(特別是2-羥基丙基-冷-CyD)為更佳。 本發明欲使用之環糊精衍生物可為磺酸基烷基醚環 200938544 ^衍生物。美國專利第5,134,127號⑼心等人)係以 :方式A入本文中’其描述這些磺酸基烷基醚環糊精衍 生物作為環_射物,其巾㈣㈣料元雜由⑹ 2燒基)S〇3基取代。這些項酸基烧基趟環糊精衍生物可 早獨f用或以其組合、或以其游轉式和魏之混合物使 用。績酸基烧絲咖細補鹽油Μ。 於較佳具體實施例(1)中, 本發明欲使用之4酸基^環糊精衍生物具有由^(⑴) 所示之結槿:
、R32、R33、R34、Rs5、R36、R37、R38 以及 R39 各獨立為 〇 或 ❹0-(C2—6伸烷基)-S〇3-基,式中心和R22之至少一者獨立為 0-(C2-6伸烷基)-S〇3_基,較佳為o—dksO3—基,式中m 為2至6,較佳為2至4(例如,〇CH2CH2CH2-S(V或 0CH2CH2CH2CH2-S0〇 ;以及 S!、s2、s3、s4、s5、s6、s7、Ss 以及S9各獨立為醫藥上可接受之陽離子,其包含,例如 H+、驗金屬(例如’ Li+、Na+、Γ)、鹼土金屬(例如,Ca2+: Mg )、録離子以及胺陽離子,諸如,β燒基胺、旅η定、 吼哄、Ci—6烧醇胺以及C4-8環院醇胺陽離子。 於另一個較佳具體實施例(2)中, 320962 85 200938544 心為o-(c2-6伸烧基)-S〇3-基,較佳為〇_(cH2)m_s〇3_基(例 如,0CH2CH2CH2-S(V或 0CH2CH2CH2CH2-S0〇 ; R32 至 R39 為 0 ;
Si至S9與前述實施例(1)中所定義相同。 於另一個較佳具體實施例(3)中, 心、L以及L各獨立為〇_((:2_6伸垸基)ϋ,較佳為 0-(CH2VS(V 基(例如 ’ 〇CH2CH2CH2__s〇3_或 OCH2CH2CH2CH2-SO3 ); R34至R39為(Γ ;以及 51至&與前述實施例(1)中所定義相同。 於另一個較佳具體實施例(钧中, 心至!^33與前述實施例(2)或(3)中所定義相同; R34、R36以及R38中之至少一者盍η 丁 有為0~(C2-6伸烷基)-S0「基, 較佳為 o-(ch2)b-s〇3-基(例如,OCH2CH2CH2_s〇3_或 〇CH2CH2CH2CH2-S〇3'); R35、R37以及R39為0 ;以及 &至S9與前述實施例(1)中所定義相同。 於另一個較佳具體實施例(5)中: 心、R32、R33、以及“各獨立為〇_(C2 6伸烷基)_s〇3 基,較佳為 0_((:Η2)β〇3-基(例如,〇cH2CH2CH2—抓 〇ch2ch2ch2ch2-s〇3-); R35、R37以及R39為〇-;以及 &至Sa與前述實施例(1)中所定義相同。 本文中所用之術語“伸燒基,,和“烧基”(例如,於 320962 86 200938544 0-(C2-6伸烷基)-s(V_或於烷基胺中)分別包含直鏈和分支 鏈之飽和及不飽和(亦即,含有一個雙鍵)之二價伸烷基和 單價烷基。 本文中所用之術語"烷醇"同樣地包含烷醇基之直鏈 和分支鏈之飽和及不飽和烷基部分,其中羥基可位在烷基 部分的任何位置上。 術語環烷醇’’包含未經取代或經取代(例如,經甲 基或乙基取代)之環醇。 ❹ i於環糊精衍生物,本發明可使料有式(ΠΙ)所示 之結構的環糊精衍生物(後文中,亦簡稱為環糊精衍生物 (III))之混合物。 本發明欲使用之環糊精衍生物(III)至少在一個一級 •羥基上經取代(亦即,心至!^之至少一者為取代基)、或 在-級誠和3-位置㈣上經取代(亦即,R21至R23之至少 一者和R24、R26以及R28之至少一者為取代基)。雖然基於本 ❹發明者之研究’在置錄上騎取歧理論上可行 的,但在本發明之產物中並無實際存在。 本發明欲使用之環糊精衍生物(丨丨丨)較佳為磺酸基丁 基趟環糊精或其鹽。在本發明之醫藥組成物中之續酸 基丁基醚環糊精較佳為經單、四或七主要取代之冷_ 環糊精,更佳為經七主要取代之万―環糊精。磺酸基丁基醚 冷-環糊精衍生物較佳為每環糊精分子具有平均七個確酸 基丁基醚。磺酸基丁基醚_万_環糊精之鹽較佳為鈉鹽,且 能從Cydex, Inc.獲得(其產品名為Captis〇1(註冊商標))。 87 320962 200938544 這些環糊精衍生物可單獨使用或以其兩種或更多種 、…使用欲使用之環糊精衍生物的總含量並不特別限 制丄且可從廣範圍決定。考慮到這些物質的水溶性,相對 於母1莫耳之化合物⑴’環姆衍生物係至約 10莫耳,較佳為約〇. 05至約8莫耳,更佳為約〇. i至約6 、耳’又更佳為約0.2至約4莫耳的範圍予以組合。 ,在本發明之醫藥組成物中之化合物⑴的含量視製劑 的化式而改變’但其通常為整個製劑中之約〇. 至約卯 重量%(Wt%) ’較佳為約G. 1至約5G Wt%,更佳為約0· 5至
田發月之醫藥組成物為注射劑時,化合物(I)的含 ^常為整個製劑中之約G. 1至約1G 4,較佳為約〇· J ;6 Wt% ’更佳為約〇·5至5 wt% ’特佳為約0.5至約z wt% 〇 」 發明之醫藥組成物中之環糊精衍生物的含量視 製_形式而改變,其通常為整個製劑中之約0 01至約 90重量/體賴·較佳為約〇.。5至約85 w"%,更召 ',,、約05至約70 w/v%,特佳為約〇· 1至約5G w/v %。 一當^發明之醫藥組成物為注射劑時,環糊精衍生物的 n3置通吊為整個製劑中之約〇·〇 1至約8 5 w / v %,較佳為約 〇· 05至約70 w/v%,更佳為約1曼% 、 至約30筹 至約5〇W"%,特佳為約2 ^獲狀树㈣射狀域物可於域處理之 乾_中冷;東乾燥,⑽⑽態保存,或可密封於注 320962 88 200938544 射用之容器中(例如,安瓿)然後保存。 此外,當使用時’本發明之醫藥組成物可以前述注射 用之载劑稀釋。 如上述,本發明之醫藥組成物,特別是注射用之組成 物’具有增進的化合物(I)之水溶性、溶解度或(及)安定 性。因此’本發明之醫藥組成物對於人類是高度安全的, 而且可作為藥劑(例如,用於預防或治療各種疾病之藥 劑)、獸醫用藥等而使用於哺乳類(例如,大鼠、小鼠、天 ~ 猴牛、狗、諸、描、馬、山羊、人類等)。本發明 之注射用之組成物可靜脈、肌内、皮下投藥至器官中或直 接投藥至損傷處。 ❹ 當本發明之醫藥組成物為注射劑時,pH值期望調整成 約f至5,較佳為約2至4. 5,更佳為約2至4。本發=之 醫藥組成物具有低毒性,且可依照已知的方法 x 全投藥之醫藥組成物,諸如,口服或非腸道投藥(例=,局 部、肛門或靜脈投藥)用之錠劑(包含糖衣錠劑和獏衣° 劑)、粉劑、粒劑、囊劑(包含軟囊劑)、液劑、注射= 劑、延釋劑等。本發明之組成物較佳為注射劑1 =栓 乳化組成物、溶液或清澈的注射劑。 ’’、、非 於本發明中,非乳化組成物,,意指乳劑 物、或不為0/W型乳劑或W/0魏劑之組成物。換^ 當兩種溶液混合時,不會發生相分離、或其中一、。之, 粒狀態分散㈣-相中之乳化作用,而為具^ ^顆 均勻混合物)之組成物。 目(,、為 320962 89 200938544 清澈的”表示無可見的油滴或顆粒造 於本發明中, 成濁度的狀態。 由於化合物(I)具有低毒性和激酶抑制效果(激酶 需要為 A_ra 激酶,諸如,A_ra-A、Aurora_B、Aur 等’特別地,激酶為Aur〇ra_B激酶),含有化合物⑴ 鹽或其前驅藥物之本發明組成物有用於在哺乳類(例如、 鼠、小鼠、天竺鼠、猴、牛、狗、豬、貓、馬、山羊 ,等)令作為對抗疾錄態之治療及/或肋藥齊彳,其 酶具有引起該疾病狀態的病狀及/或症狀之活性,、 需要1 藥之哺乳類投以心療上有效量的組成物。、f 3有化α物⑴、其鹽或其前驅 有用於在哺乳類(例如,大氣、小鼠、天竺鼠、:牛成: 豬^苗、馬、山羊、人類等)中作為對抗下列疾病之治療及 基底核退化症、唐氏二 仃性核上眼神經麻痒症、畢克氏病、尼曼匹克症 進 :部=以及其他慢性神經退化性疾病、症* 声:以症、精神分裂症、認知障礙、脫髮、避孕治療、 転度-知障礙 '年齡相關性記憶缺 '、 =失智性認知功能缺損、輕度認知退二 ^老年健忘症、記憶缺損、認知缺損、雄^ 曰從目關性疾病、阿茲海默氏症、激酶 炎等,心紅料# 八亚_相關之病症、關節 "括對㈤要授藥之哺乳類投以治療上有效量的組 320962 90 200938544 成物。 於一特定變化型中’癌症係選自由下列者所組成之群 組:鱗狀上皮細胞瘤、星狀細胞瘤、卡波濟氏肉瘤 (Kaposi’ s sarcoma)、神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、 膀胱癌、頭部和頸部癌症、黑色素瘤、卵巢癌、攝護腺癌、 乳癌、小細胞肺癌、神經膠瘤、大腸直腸癌、泌尿道癌、 胃腸癌、甲狀腺癌以及皮膚癌。 於一特定變化型中’失智症相關性疾病係選自由下列 〇 者所組成之群組:帕金森氏型額顳葉失智症、關島型帕金 森氏症-失智症複合症(Parkinson dementia complex of Guam)、HIV失智症、與神經元纖維纏結相關之疾病、失智 前狀態(predemented state)、血管型失智症、路易氏體失 智症(dementi a with Lewy bodies)、額顳葉型失智症以及 拳擊手失智症(dementia pugil istica)等。 雖然本發明之醫藥組成物的劑量可視化合物(I)的種 ❹類、年齡、體重以及病症、劑型、治療的模式和時期等而 改變’但就化合物(I)而言,其可例如,在患有癌症之病患 中(體重約60公斤(kg)之成人),每天通常為約〇. 〇1至約 I000 mg/kg’較佳為約〇.〇1至約l〇〇mg/kg,更佳為約〇 j 至約100 mg/kg,最佳為約〇. 1至約50 mg/kg,且特佳為 約1.5至約30 mg/kg,該每日的劑量係在一天内經靜脈一 次投藥或分成數份投藥。理所當然,由於劑量可視上述之 各種因素而改變,較低的每日劑量可為足夠的,或者可能 需要過量的劑量。 320962 91 200938544 於本發明中,“有效量,,表示化合 且“有效量之投藥,,表示以含有有效量的匕置, 發明之醫藥組成物投藥。 的化口物(I)的本 至於有用於製造本發明之製劑的 劑,有提及多種習知有機或盔 、上了接又之戟 料。醫藥上可接受之載劑的例子=於該製劍之材 結劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、懸浮劑、潤滑劑、點 局部麻醉劑、p η調節劑等。,_ 1張劍、緩衝齊I、 JL ^ 味齊)吸收齊彳、译潤南丨室 本發明之醫藥組成物中之盆 、…4。 的形式而改變,物的含量視製劑 wt%,較佳為約〇 劑之约〇· 1至約99· 9 馮、·勺0. 1至約5〇 ,更佳為 特佳為約〇·2至約5㈣。 為約至約25心 至於賦形劑,有提及,例如, — 醇、趨粉、玉米庶糖、D_甘露糖 至於、w 。曰曰纖維素、輕質無水矽酸等。 滑石、矽酸膠等。 硬知酸鎂、硬脂酸鈣、 至於黏結劑’有提及’例如 甘露播醇、糊精、絲丙基纖維辛、'二=素田且庶糖去D 一 聚乙烯吡咯_、奸、_素包基丙基甲基纖維素、 甲基纖維素納等。从庶糖、明谬、甲基纖維素、缓基 至於崩解劑,有提及,例如 竣基甲基纖維㈣获m 絲甲基纖維素、 、’…弓*基曱基凝粉銷、卜經基丙基纖維素 320962 92 200938544 等。 至於溶劑,有提及,例如,注射用水、醇、丙二醇、 聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。 至於助溶劑,有提及,例如,聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯曱酸苯甲酯、乙醇、參-胺基T烷、膽固醇、 三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、非離子性界面活性劑、陰 離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、兩性界面活性 劑等。 ® 至於懸浮劑,有提及,例如,界面活性劑,諸如,硬 脂醯三乙醇胺、月桂醇硫酸鈉、胺基丙酸月桂酯、卵磷脂、 氯化苯二甲烴銨、氯化苯銨松寧、甘油單硬脂酸酯等;親 水聚合物,諸如、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基甲基 . 纖維素鈉、曱基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維 素、羥基丙基纖維素等。 至於等張劑,有提及,例如,葡萄糖、D-山梨醇、氯 ❹化納、甘油、D-甘露糖醇等。 至於緩衝劑,有提及,例如,緩衝劑,諸如,填酸鹽、 醋酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。 至於局部麻醉劑,有提及,例如,苯曱醇等。 至於pH調節劑,有提及,例如,鹽酸、磷酸、檸檬 酸、氫氧化鈉等。 至於防腐劑,有提及,例如,對氧基苯甲酸酯、氯丁 醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫醋酸、山梨酸等。 至於抗氧化劑,有提及,例如,亞硫酸鹽、抗壞血酸、 93. 320962 200938544 α -生育醇等。 緩衝劑的例子包含缓衝劑,諸如,磷酸鹽、醋酸鹽、 酒石酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。 特別地,當本發明之醫藥組成物使用為注射劑時,用 於注射劑之載劑可由下列者例示:溶劑、助溶劑、懸浮劑、 等張劑、缓衝劑、局部麻醉劑、pH調節劑等。溶劑的例子 包含注射用水、生理食鹽水、林葛爾氏溶液(Ringer’ s so 1 ut ion)等。助溶劑的例子包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、參-胺基曱烷、膽固醇、三乙醇 胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。 懸浮劑的例子包含硬脂醯三乙醇胺、月桂醇硫酸鈉、 胺基丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化苯二曱烴銨、氯化苯銨松 寧、甘油單硬脂酸酯等;親水聚合物,諸如,聚乙烯醇、 聚乙烯吼咯烷酮、羧基甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥基 曱基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等。 等張劑的例子包含葡萄糖、D-山梨醇、氣化鈉、甘油、 D-甘露糖醇等。缓衝劑的例子包含,諸如,磷酸鹽、醋酸 鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。 局部麻醉劑的例子包含苯曱醇等。 pH調節劑的例子包含鹽酸、磷酸、檸檬酸、氫氧化鈉 等。 至於欲作為助溶劑而使用於本發明之醫藥組成物之 非離子性界面活性劑為,例如,高級醇環氧乙烷加合物、 烧基紛環氧乙烧加合物、脂肪酸環氧乙烧加合物、多元醇 94 320962 200938544 脂肪酸酯基環氧乙烷加合物、高級烷基胺環氧乙烷加合 物、脂肪酸醯胺環氧乙烷加合物、脂肪和油之環氧乙烷加 合物、聚丙二醇環氧乙烧加合物、甘油之脂肪酸醋、季戊 四醇之脂肪酸酯、山梨醇或脫水山梨醇之脂肪酸酯、蔗糖 之脂肪酸酯、多元醇之烷基醚、烷醇胺之脂肪酸醯胺、聚 環氧乙烷蓖麻油衍生物等。 至於欲作為助溶劑而使用於本發明之醫藥組成物之 陰離子性界面活性劑,係使用,例如,硫酸醋(例如,高級 ® 醇硫酸酯鹽、高級烷基醚硫酸酯鹽、硫酸化油、硫酸化脂 肪酸酯、硫酸化脂肪酸、硫酸化烯烴)、磺酸鹽(例如,烷 基苯續酸納、油溶性烧基苯續酸鹽、α -烯烴續酸鹽、Igepon T型、Aerosol 0T型)、磷酸酯(例如,高級醇環氧乙烷加 . 合物之磷酸酯鹽)、二硫代磷酸酯鹽等。 至於欲作為助溶劑而使用於本發明之醫藥組成物之 陽離子性界面活性劑,係使用,例如,胺鹽型陽離子性界 Q 面活性劑(例如,從高級烷基胺製造之胺鹽型陽離子性界面 活性劑、從低級或高級烷基胺製造之胺鹽型陽離子性界面 活性劑)、四級銨鹽型陽離子性界面活性劑(例如,從高級 烷基胺製造之四級銨鹽型陽離子性界面活性劑、從低級或 高級烷基胺製造之四級銨鹽型界面活性劑)等。 至於欲作為助溶劑而使用於本發明之醫藥組成物之 兩性界面活性劑,係使用,例如,胺基酸型兩性界面活性 劑、甜菜驗型兩性界面活性劑等。 本發明之醫藥組成物較佳含有檸檬酸。本發明之醫藥 95 320962 200938544 組成物中之檸檬酸的濃度視製劑的形式而改變,但其通常 為約1至、約500毫莫耳/公升,較佳為約i至約剔毫莫耳 “升’更佳為約1至約200毫莫耳/公升,特佳為約1〇 至約100毫莫耳/公升。 本發明亦提供-種增進化合物⑴、其鹽或其前驅藥物 在水中的性之方法,其包括將至少—種環補衍生物 與化合物(i)m其前_物組合。此外,本發明提供 -種增進化合物⑴、其鹽或其前驅藥物在水巾的溶解度之 方法,其包括將至少一種環糊精衍生物與化合物(1)、其鹽 或其前驅藥物組合。 於本發明中’將環糊精衍生物與化合物組合,,魚指 混ί化合物和環糊精衍生物,且包含藉由在化合物和^糊 精付生物之間的靜電或疏水作用或氫鍵等形成包容化合物 或複合物。 .於較佳的實施例中,本發明之醫藥組成物包括: 〇 5-(3-(乙基續醯基)苯基)_3,8_二曱基香(卜甲基派啶 +基^9H吻定并[2,3—化引π朵一 7 一甲酿胺或其鹽, 1〇 %酸基丁細環糊精或其鹽,以及 i i i)水。 於另-個較佳的實施例中,本發明之醫藥組成物包括: I) ⑷-(乙基續醯基)苯基)—3,8—二甲基+(1_甲基派啶 .4基)9H-«比咬并[2,3_b]。引嗓_7_甲醯胺或其鹽, II) 磺酸基丁基醚_石—環糊精或其鹽, iii)水,以及 320962 96 200938544 iv)檸檬酸, 其中,該醫藥組成物係呈具有約2至約4的pH值的可注射 性組成物形式。 此較佳的組成物係由包含下列步驟之方法製備而成: i)使a)5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3,8-二甲基-N-(l-曱基 旅0定_4-基)-911-°比σ定并[2,3_b]D引π朵-7-甲酿胺或其鹽、b) 磺酸基丁基醚-/5-環糊精或其鹽以及c)檸檬酸溶解於水 中以獲得溶液,以及 ® ii)調整該溶液的pH值成約2至約4。 為了本發明之醫藥組成物的配製,下列組分的溶解順 序並無特別限制’諸如:i) 5_(3_(乙基項酿基)苯.基)-3, 8-二曱基_N_( 1_曱基痕π定_4"•基)-9Η_π比唆弁[2,7-. 甲醯胺或其鹽、ii)磺酸基丁基醚-yS-環糊精或其鹽以及 iii)擰檬酸,且可將各組分分別溶解或可將兩種或更多種 組分同時溶解。當本發明之醫藥組成物欲藉由分別溶解各 q 組分而配製時,則例如,將磺酸基丁基醚-/3-環糊精或其 鹽溶解於水中以獲得溶液,將檸檬酸等溶解於溶液中,再 進一步將5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3, 8-二曱基-N-(l-曱 基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺或其鹽溶 解於其中,以及將溶液調整至約2至約4的pH值。pH值 可使用NaOH水溶液或HC1水溶液調整。 於再一個較佳的實施例中,本發明之醫藥組成物包括: i) 5至40毫克/毫升之5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3, 8-二 曱基-N-(1 -甲基旅11 定_4-基)_9H_°比σ定并[2,3-b] °引B朵_7-甲 97 320962 200938544 醯胺或其鹽, ⑴2至30 w/v%之磺酸基丁基謎n糊精或其鹽 111)水,以及 iv) 10至1〇〇毫莫耳/公升之檸檬酸, 其中’該醫藥組成物係呈且古的 亍主/、有約2至約4的ρίί值之可注射 性組成物形式。 於上述較佳的實施例中,續酸基丁基驗十環糊精或 其鹽較佳為續酸基丁基^^—環糊/精納鹽。 於又一個較佳的實施例中,本發明之醫藥組成物 括: i)化合物(I)、其鹽或其前驅藥物,以及 1〇崎酸基丁基喊-;(5_環_精納鹽。 於更佳的實施例中,本發明之醫藥組成物包括: I) 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3,8_二甲基_N_(卜曱基哌啶 -4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺或其鹽,以及 II) 磺酸基丁基醚-冷_環糊精或其鹽。 於又更佳的實施例中,本發明之醫藥組成物包括: Ο 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)一3, 8_二甲基_1(1_甲基哌啶 -4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺或其鹽,以及 ii)磺酸基丁基醚-在-環糊精鈉鹽。 實施例 本發明精由參閱參考例、實施例、比較例以及實驗例 而詳述,但該等例子不應解釋為有限制性。 混合溶劑的比率為各溶劑的重量混合比率,其中%表 98 320962 200938544 示重量义(除非另外註明)。 以下參考例 A 可依照 W02007/044779 和 US2007/0117816 的例子而製造。 [參考例A] 包含於本發明之醫藥組成物之化合物(I)的特例包 含’但不限於: 5-溴-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚; & 5-溴-8-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚; 5 /臭-3,8-二曱基-9{1-吼唆并[2,3-1)]吲哚; 苯基-9H-吡啶并[2,3-b>5j哚; 5~(3-(曱基磺醯基)笨基)_9H_吡啶并[2, 3_b]吲哚; 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_9H_吡啶并[2, 3_b]吲哚; t(3-(9H-处啶并[2, 3-b]吲哚-5-基)苯基)乙烷磺醢胺; 5-間甲苯基-9H-n比啶并[2,3-b]吲哚; N-環丙基-3-(9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基)苯磺醯胺; © 5 (3-曱氧基苯基)—9jj一定并[2,3-b]0引蜂; 5~(3, 8-二曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基)-2-甲氧基 甲基苯磺醯胺; 3-(3, 8-二甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基)-N-甲基苯 績醯胺; 3-(3, 8-二甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基)-N,N-二甲 基笨磺醯胺; 5~(3-(乙基磺醯基)苯基)-8-甲基-9H-«比啶并[2, 3-b]吲 哚; 99 320962 200938544 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)—3, 8-二曱基-9H-吼啶并[2, 3-b] 吲哚; N-(3-(3,8-二曱基-9H-吼啶并[2,3-b]吲哚-5-基)苯基)丙 醯胺; 1^-環丙基-3-(3,8-二曱基-紐-'1比°定并[2,3-13]吲哚-5-基) 苯曱醯胺; N-(4-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基硫基)苯基)乙醯胺; 5-(苯甲基硫基)-9Η-σ比淀并[2,3-b]°引嗓; 5-(苯基硫基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚; 〇 5-(苯f基硫基)-8-曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚; 5-(苯甲基硫基)-3, 8-二甲基唆并[2, 3-b]π引η朵; 7- 苯曱基-5-(3-乙烧續醢基-苯基)-3-曱基-7, 9-二氫-二 0比咬并[2,3-b ; 4 ,3’ _d]β比略-8-嗣; 8- 氯-5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-曱基-9Η-二吼啶并 [2, 3-b ; 4’,3’ -d]吡咯; Ν’ -[5-(3-乙烧石黃醯基-苯基)-3-曱基-紐-二吼咬并 [2,3-b;4’,3’ -d]吡咯-8-基]-N,N-二曱基-丙烷u-二胺; Ν’ _[5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2, 3-b ; 4’,3’ -d]吡咯-8-基]-N,N-二曱基-乙烷-1,2- 二胺; [5_(3-乙烧石黃醯基-苯基)-3_甲基-911-二〇比唆并[2,3-13; 4’,3’ 各-8-基]-(3-嗎琳-4-基-丙基)-胺; [5-(3-乙炫石黃醯基一苯基)_3_曱基-9H-二0比咬并[2, 3-b ; 320962 100 200938544 4’,3’ _d]B比嘻-8-基]_(1-甲基-派唆_4-基胺; 2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-甲基-9H-二。比啶并[2, 3-b; 4’,3’ -d]吡咯-8-基胺基]-乙醇; [5_(3_乙烧石黃酿基_苯基)_3-甲基_9H_二〇比σ定弁[2,3_b ; 4’,3’ _d]n比3各-8_基]_(1_曱基辰α定基曱基)-胺; 5_(3-乙烧石黃酿基_苯基)-3,8-二甲基- 9H-二吼11定并 [2,3_b ; 4. ,3 -d]11比哈; 5-( 3-乙烧石黃酸基-苯基)-8_乙基_3_曱基_911_二〇比.σ定并 ❹[2, 3-b ; 4’,3,-d]吡咯; 5_(3_乙烧石黃蕴基_苯基)_3_甲基_911_二〇比咬弁[2,3_b ; 4 , 3 曱猜; — 5_(3_乙烧續酿基-苯基)_3_甲基_9H-二0比咬弁[2,3-b ; . 4’,3’ -d]吡咯-8-羧酸醯胺; 5_(3_乙燒續酿基-苯基)_8_乙氧基_3_曱基-洲-二^比咬并 [2, 3-b ; 4’,3’ -d]吡咯; ❹ {3-[5-(3 -乙烧石黃酿基-苯基)-3_曱基_9H-二0比〇定弁[2,3-b; 4’,3’ -d]吡咯-8-基氧基]-丙基}-二曱基-胺; 2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-曱基-9H-二吼啶并[2, 3-b; 4’,3’ -d]吡咯-8-基氧基]-乙醇; 5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-曱基-8-(1-曱基-哌啶-4-基曱 氧基)-911-二吡啶并[2,3-13;4’,3’-(1]吡咯; 3_[5-(3_乙烧石黃酸基_苯基)_3_曱基- 9H-二0比咬并[2,3_b; 4 ,3 -d]e比洛-8_基氧基]-丙烧-1-醇; (10-2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-曱基-9H-二吼啶并 101 320962 200938544 [2,3-b;4,,3,-d]吡咯基氧基甲基]-丙烷-i,3_二醇; (8)-2-[5-(3-乙烧磺醯基_苯基)_3-甲基-911-二《比啶并 [2,3-b;4,,3,-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙烷-l,3-二醇; 1-[5-(3-乙烷磺醯基—苯基3_曱基一9H-二吡啶并[2, 3-b; 4’,3,-d>比咯-8-基氧基]_2_甲基-丙烧-2-醇; 5-(3-乙烷磺醯基-苯基)_3—曱基—8-苯氧基-9H-二吡啶并 [2, 3-b ; 4’,3’ -d]吡咯; 5-(3-乙焼·確醯基-苯基)-3_甲基-8-(嗟嗤-5_基甲氧基)一 9H-二吡啶并[2, 3-b ; 4’,3’ -d]吡咯; ◎ 5-(3-乙院績醯基-苯基-乙基-派咬-4-基甲氧基)一 3-甲基-911-二°比咬并[2,3-13;4’,3’-(1]0比洛; (S)-l-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-甲基-9H-二呢啶并 [2,3-b;4’,3’ -d]吡咯-8-基氧基]-丙烷-2-醇; (1〇-1-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-甲基-911-二'»比啶并 [2, 3-b ; 4 ,3’ -d]σ比π各-8-基氧基]-丙烧-2-醇; L-纈胺酸-2-[5-(3_乙烷磺醯基-苯基)-3-曱基-9Η-二吡啶 霞 并[2,3-b; 4’,3’ _d]吡咯-8-基氧基]-乙基酯; L-丙胺酸_(R)-2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-曱基-9H-二 吡啶并[2, 3-b; 4’,3’ -d]吡咯-8-基氧基]-1-甲基-乙基 酯; 3-(3-溴-5-氯比啶-2-基胺基)-5-氯-1-(4-甲氧基-苯甲 基)-1Η-吡畊-2-酮; 3, 8-二氯-5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-9H-二吡啶并[2, 3-b ; 4’,3’ -d]°比口各; 102 320962 200938544 3-氣-5-(3-乙烷磺醯基一苯基)_8_(1—曱基 基)-9H-二吡啶并[2,3_b;4,,3,_d]吡咯; -略咬-4-基甲氧 (R)-l-[3-氣-5-(3-乙烷磺醯基_苯基)〜9H_ 4’,3’ _d]吡咯-8-基氧基]-丙烷-2-醇; 2-[5-(3-乙烷磺醯基_苯基)_3_甲基_9{^二 4’,3’ -d]吡咯-8-基]甲基胺; -二°比啶并[2, 3-b; 9H-二他啶并[2, 3-b; 2-[5-(3-乙烷磺醯基一苯基)_3_甲基—9{J 一二 4’,3’ -d]吡咯-8-基]甲硫醇; 0比啶并[2,3-b; 0 2 一 [5 一(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-甲基-9H-二 4’,3’ -d]吡嘻-8-基]乙硫醇; π比啶并[2, 3-b; 8-氯-5-[3-(環丙基曱醯胺)苯基]一 3—甲基_9H_:〇比咬并 [2, 3-b ; 4’,3’ -d]吡咯; 2-[5-(3-環丙基羰基胺基-苯基)_3__甲基-9H_二吡啶并 [2, 3-b; 4’,3’ -d]吡咯-8-基]乙硫醇; 9-(3-乙烷磺醯基-苯基)-5H-吡畊并[2, 3-b]吲哚; ❹5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3,8-二甲基_7_(三氟甲基)_9H_ 吡啶并[2, 3-b]吲哚醋酸鹽; 5-(3-(乙基確醯基)苯基)-3, 8-二甲基比咬并[2, 3-b] 吲哚-7-羧酸; N-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3, 8一 二曱基-911-°比淀并[2,3-b]n弓卜朵-7-f酿胺; N-(2-(甲基胺基)乙基)-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)—3, 8-二 甲基-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚-7-甲醯胺; N-(2-(甲氧基)乙基)_5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3, 8一二甲 103 320962 200938544 基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-曱醯胺; LiWU:乙基)|甲基|(3-(乙基續醯基)苯 基)3’8-一曱基普吡啶并[2,3,吲哚—7_甲醯胺. N,N-二曱基-5-(3-(乙基咖基)苯基)_3, 8_二甲基普吼 咬并[2,3-b]°引哚-7-甲基甲醯胺; 5-(3-(乙基續醯基)苯基)_3,8_m比咬并[2 吲哚-7-基)(4-甲基哌畊一卜基)甲酮; ,
5-(3-(乙基俩基)苯基)_3,8_二甲基_n_(2_^_卜基) 乙基定并[2,3-b;K卜朵_7_曱酿胺; 5-(3-(乙基確酿基)苯基)_3,8_二甲基|(3_(4_甲基爾 -卜基)丙基)-9H-吼咬并[2,3钟㈣_卜甲酿胺; 5-(3-(乙基確醯基)笨基)_3, 8_二甲基_9Η_π比咬并㈣ 吲哚-7-基)(Ν-嗎啉基)曱酮; 氮雜環丁+基(5-(3-(乙基磺醯基)苯基",8_二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基)甲酮;
(5-(3-(乙基績醯基)苯基)_3,8_二甲基普π比咬并[2,3_b] 吲哚-7-基)(四氫噻唑_3_基)甲酮; «)-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_n_(2_羥基丙基)一3,8—二甲 基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺; (S)-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)—N_(2〜羥基丙基)_3,8_二^ 基-9H-咄啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺; 5-(3-(乙基磺酿基)苯基)_N_(2_羥基乙基)—3,8_二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺; N-(2, 3-二羥基丙基)_5一(3_(乙基磺醯基)苯基)一3, 8一二甲 320962 104 200938544 基-9H-比啶并[2,3_b]tI引哚一7_曱醯胺; 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_N_(2_羥基_2—甲基丙基)-3, 8一 二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺; 5 (3 (乙基續醯基)苯基)異丙基σ底淀基)_3,8_ 二甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺; N (1乙基旅咬―^-基)-5-(3-(乙基續醯基)苯基)_3,8_二 甲基-9H-»比啶并[2,3-b]吲哚-7-曱醯胺; 5-(3-(乙基確醯基)苯基)_3,8—二曱基_^_嗟峻_2_基)_紐-0比唆并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺; 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3, 8_二甲基_N_(2_(2, 2, 2_三氟 乙氧基)乙基-紐-吼咬并[2, 3-b]°弓卜朵-7-甲醯胺; '5_(3-(乙基磺醯基)苯基)-3,8-二甲基-N-(哌啶-3-基)- 9Η-β比啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺; 5 (3-(乙基石黃酿基)苯基)_3, 8_二甲基_n_(派咬一4一基)_ 9H—°比啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺; Ο 5-(3-(乙基續酿基)苯基)-3,8-二甲基-N-(派咬-3-基)-9H一0比啶并[2,3-b]°弓丨哚-7-曱醯胺; 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_N_(2-(2-羥基乙氧基)乙基一 3, 8-二曱基-9H-n比咬并[2, 3-b]吲鳴-7-曱醯胺; 5-(3-(環丙烷甲醯胺基)苯基二曱基胺基)乙基)一 3’ 8-二甲基-9H-0比咬并[2, 3-b]a弓丨嗓-7-甲醯胺; 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3, 8-二甲基-N-(l-曱基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-曱醯胺; 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)一3, 8-二甲基-N-((l-甲基哌啶 320962 105 200938544 -4-基)曱基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺; N-(3-(二甲基胺基)丙基)_5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3, g— 二曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺; 5-(3-(乙基確酿基)苯基)_3, 8-二曱基 基)乙基)-9H-吡咬并[2, 3-b]吲哚-7~曱醯胺; (S)-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3, 8-二甲基-N-(l_曱基哌 °定-3-基)-9H-°比咬并[2, 3-b]吲哚-7-甲酿胺; (R)-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3, 8-二曱基-N-(l-曱基哌 啶-3-基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺; 〇 5-氯-3, 8-二甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并 [2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺; 5-(3-(環丙烷曱醯胺基)苯基)-3, 8-二曱基-N-(l-甲基-哌 -〇定-4-基)-9Η-^唆并[2, 3-b]0引嗓-7-甲醯胺; . 5-氣-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3, 8-二曱基-9H-°比啶并 [2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺; 5-(3-(環丙基胺甲酿基)苯基)-N -(2-(二甲基胺基)乙基)- ❹ 3, 8-二曱基-9H-°比咬并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺; 5-胺基-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3_b]吲哚-7-甲腈; 5-峨-3-甲基-9H-n比唆并[2, 3-b]吲蜂-7-曱腈; 5-(3-乙烷磺醯基〜苯基)-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3_b]吲哚 甲腈; 5_(3 -乙烧績酿基-苯基)_3-曱基_9Η_π比咬弁[2, 3_b]0引11 木 -7-羧酸醯胺; 5-胺基-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-羧酸曱基酯; 106 320962 200938544 5-碘-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-羧酸甲基酯; 5_(3 -乙燒續酿基-苯基)-3_甲基- 9Η-Π比σ定弁[2,3_b]n$|n;^ -7-叛酸曱基酯; [5-(3_乙焼》石黃酿基-苯基)-3_曱基-9Η-π比唆弁[2,3-b]°引π朵 -7-基]-甲醇; [5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-曱基-9Η-吡啶并[2, 3-b]吲哚 -7-基甲基]-二甲基-胺; 5-(3_乙烧續酿基-苯基)-3 -甲基-7-嗎琳-4-基甲基 ©啶并[2, 3-b;H丨哚; 5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-甲基-7-(4-甲基-哌畊-1-基曱 基)-911-°比唆并 - 5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-甲基-7-吡咯啶-1-基甲基-9H- . 吡咬并[2, 3-b]吲哚; [5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚 _7-基曱基]-乙基-胺; ❹ 5-(3-乙烧石黃酿基-苯基)-3 -曱基-9H-0比唆并[2,3-b]α引0朵 -7-羧酸; [5-(3 -乙烧續酿基-苯基)-3-曱基_9Η_ο比0定弁[2,3-b]°引嗓 -7-基]-(4-曱基-哌畊-1-基)-甲酮; 5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚 -7-羧酸(2-二曱基胺基-乙基)-醯胺; 5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚 -7-羧酸(3-二曱基胺基-丙基)-醯胺; 5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-甲基-7-(2H-四唑基-5- 107 320962 200938544 基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚; (3_二甲基胺基-°比η各唆-1-基)-[5-(3-乙烧績醯基-本基)_ 3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-基]-曱酮; N-乙基-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3-甲基比啶并 [2, 3-b]吲哚-曱醯胺; 6一溴_5一(3_乙烧績醯基-苯基)-3_曱基-9H-0比唆并[2, 3-b] 。引π朵-7-羧酸甲基酯; 8-溴-5-(3-乙烧石黃瞳基-苯基)-3-曱基-9Η-0比唆并[2, 3-b] 〇 σ引π朵—7 —竣酸甲基g旨, 6-氯-5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-3-曱基-9H-°比啶并[2, 3-b] 吲哚-7-羧酸甲基酯; 8-氣-5-(3-乙烷磺醯基-笨基)-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b] - 吲哚-7-羧酸甲基酯; - 5-(苯曱基硫基)-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-羧酸; 5-(苯曱基硫基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)_3_曱基-9H-吼 啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺; ❹ 5 -(3-(N-乙基胺磺醯基)苯基)-8-曱氧基-3-曱基-N-(l-曱 基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺; 5-(3-(環丙基磺醯基)苯基)_3, 8-二甲基-N_(l-曱基哌啶 -4-基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺; 5-氣-8-甲氧基-9H_吡啶并[2,3_b]吲哚; 5-(3-(乙基磺醯基)苯基_8_曱氧基_3_曱基_9Η_β比啶并 [2, 3-b]吲哚; 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3_曱基_9H_n比啶并[2, 3_b]吲哚 108 320962 200938544 -8-醇; 8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基)-9H-吼0定并[2, 3-b]吲哚; (R)-8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吼咯啶-3-基磺醯基)苯基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚; N-環丙基-4_(8 -甲氧基_3_甲基_9Η-π比〇定弁[2,3_b]D5|n朵 -5-基)吡啶醯胺; N-(3-(8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基)苯 ❹基)乙酿胺; N-(3-(8-曱氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基)苯 基)環丙烷f醯胺; • N-環丙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚 . _5-基)苯曱酿胺; N,N-二乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚 _5-基)苯甲龜胺; Q 5-(苯并[d][l,3]二氧雜環戊烯-5-基)-8-曱氧基-3-甲基 -9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚; 6-(8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基)-4H-喷稀-4-嗣; N-(2-羥基乙基)-3-(8-曱氧基-3-曱基-9H-吨啶并[2, 3-b] 吲哚-5-基)苯甲醯胺; (3-(8-曱氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基)苯基) (吡咯啶-1-基)曱酮; N-乙基-3-(8_甲氧基-3 -曱基-9H-°比咬并[2,3-b]°引0朵-5- 109 320962 200938544 基)苯磺醯胺; 8-乙氧基-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3-曱基-9H-吼咬并 [2, 3-b]吲哚; 8-(二氟曱氧基)-5-(3-(乙基磺醯基)笨基)-3-曱基一9H_吼 啶并[2, 3-b;N哚; 5-(3-(乙基磺醯基)笨基)_3_曱基_8_(2, 2, 2_三氟乙氧基) -9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚; 5 (3 (乙基石黃酿基)本基)_3一曱基-8-((ι_甲基〇底咬_4_基) 甲乳基)-9H-n比咬并[2, 3-b]n引π朵; N-環丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H- °比啶并[2,3-b]°弓丨哚-5-基)苯曱醯胺; 5-(3-(環丙基磺醯基)苯基)—3_曱基_8_((1_甲基哌啶一 4一 基)曱氧基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚; N-曱基-3-(3-曱基-8-((1-曱基派《定-4-基)曱氧基)_9H-n比 啶并[2,3-b]吲哚-5-基)苯磺醯胺; Ν’ N-二甲基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)一 9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基)苯磺醢胺; N-(3-(3-曱基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并 [2, 3-b]吲哚-5-基)苯基)環丙烷曱醯胺; 5-(3-(乙基硫基)苯基)-3-曱基-8-((1-甲基π辰咬_4-基)甲 氧基)-9Η-π比咬并[2,3-b]n引嗓; 5-(3-乙氧基苯基)-3-曱基-8-((1-曱基哌啶-4-基)甲氧 基)-911-吡唆并[2,3-13]吲哚; 5-(3-(乙基確酿基)笨基)-3-甲基-8-(°底咬-4-基甲氧基)- 110 320962 200938544 9H-吼啶并[2,3-b]吲哚; (S)-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3_甲基_8_((卜甲基吡咯啶 -3-基)甲氧基)_9Η_Π比啶并[2,3_b]吲哚; (R) -5-(3-(乙基磺醯基)苯基)一3_甲基_8_((ι_甲基吼咯咬 -3-基)〒氧基)_9H—吡啶吲哚丨 (S) 5 (3-(乙基續醯基)笨基)_3_甲基—8一((ι_甲基〇比哈咬 2基)甲氣基)_9Η-π比咬并[2,3-b]ff引嗓; ❹(3)~5一(3-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲基-8—(吡咯啶_3_基甲 氧基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚; (R) 5 (3-(乙基石黃醒基)苯基)_3—甲基_8_(0比嘻咬_3_基甲 氣基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚; 3 (5-氣-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-8-基氧基)-N,N- 二甲基丙烧-1-胺; (3 (8 (3~(一甲基胺基)丙氧基)-3-甲基-9H-11比咬并 [2,3-b]吲哚-5-基)苯基)環丙烷曱醯胺; © N-環丙基-3-(8-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-3-甲基-9fl_吡 π定并[2,3-b]吲哚-5_基)苯曱醯胺; -(3-(二甲基胺基)丙氧基)_3一曱基_9H_吡啶并[2, 3-b] °引蜂-5-基)-N-曱基苯磺醯胺; 3-C8-(3-(二甲基胺基)丙氧基)_3一曱基_9Η—π比啶并[2, 3-b] °弓卜朵-5-基二曱基苯磺醯胺; 氯-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)一8一((1-甲基哌啶_4—基)甲 氧基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚; 3~氯~5~(3-(乙基磺醯基)苯基)-8-(哌啶-4-基甲氧基)- 111 320962 200938544 9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚; 5-(3-(乙基磺醯基)苯基甲基哌啶4一基)甲氧 基)-3-(三氟曱基)-9H-吡啶并[2, 3-b>引哚; 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_8—((1_甲基哌啶_4_基)甲氧 基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-3-甲腈; 2- (5-(3-(乙基績醯基)苯基)_7一氯-3-甲基一定并 [2, 3-b]吲哚-8-基氧基)-ν,Ν-二甲基乙胺; 3- (3-氣-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_7_氯_9Η__η比啶并 [2,3-b]吲哚-8-基氧基)-ν,Ν-二甲基丙-1-胺; 〇 3-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3_甲基_9Η_Π比啶并[2 t 吲哚-8-基氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺; 2-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3一甲基_9H—B比啶并[2 t 吲哚-8-基氧基)-N,N-二甲基乙胺; - 5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_8_(2一甲氧基乙氧基)甲美 - _9Η-π比α定并[2,3-b]°引n朵; 2 (5 (3-(乙基石頁醯基)苯基)_3_甲基_9Η-πϋπ定并[2 3 吲哚-8-基氧基)乙腈; ^ ❹ 3 (5 (3-(乙基%酿基)苯基)一3-甲基-9Η~ο比唆并[2 3 °引17朵-8-基氧基)丙腈; ] (R) -8-(l-三級丁基二苯基矽烷基氧基)丙_2—基氧基)〜(5 (3-(乙基磺醯基)苯基)—3-甲基-9H-n比啶并[2, 3叶]吲乃~ 00-2-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲基-9Η〜σ比啶并木, [2,3-1)]吲哚-8-基氧基)丙烷-1-醇; (S) -2-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲基mi比啶并 320962 112 200938544 [2,3-b]吲哚-8-基氧基)丙院醇; 1- (5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3_甲基_9H—吡啶并
吲哚-8-基氧基)丙烧_2_醇; W (S)-4-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3_甲基_9H_比啶并 [2, 3-b>引哚-8-基氧基)-2-曱基戊烷—2一醇; 2- (5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3_甲基一9H—吡啶并[2, ^ 吲哚-8-基氧基)乙醇; 'b] 3- (5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3_甲基_9Η_α比啶并 ❹吲哚-8-基氧基)丙烷-卜醇;’〜b] 3-(3-氯-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_8_甲氧基、, [2, 3-b]吲哚-8-醇; &开 '(3_氯_5_(3-(乙基磺醯基)苯基比啶并[2, 3-b> η .-8-醇; 巧峰 3-(3-氯-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_9H_吡啶并[2, 3叶]吲 哚-8-基氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺 〇 2-(3-氯-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)—9H_吡啶并[2, 3讣]吲 哚-8-基氧基)-N,N-二乙基乙胺; 2- (3-氯-5-(3-(乙基磺醯基)苯基兴卯-吡啶并[2, 3讣]吲 哚-8-基氧基)-N,N-二甲基乙胺; 3- 氯-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_8_(2_(n比咯啶基)乙氧 基)-9Η-β比啶并[2, 3-b]吲哚; 乳 3-氯-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_8_(2_(4〜甲基哌畊—I—基) 乙氧基)-9Η-π比π定并 2-(3-氯-5-(3-(乙基磺醯基)苯基戶卯—吡啶并[2,3咄卜引 320962 113 200938544 哚-8-基氧基)乙醇; 3_(3_氣_5_(3 (乙基々酿基)笨基)_9H-b比咬并[2,3-b]®引 哚-8-基氧基)丙烷-1-醇; 2-胺基丙酸(S)-2-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)一3_甲基_9H_ 吡啶并[2, 3-b]吲哚-8-基氧基)乙酯; 2-胺基丙酸(S)-3-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3—甲基_9H一 吡啶并[2, 3-b]吲哚-8-基氧基)丙酯; 2-胺基丙酸(S)-3-(3-氣-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_9H一吼 啶并[2, 3-b]吲哚-8-基氧基)丙酯; 〇 (R) -8-((2, 2-二曱基-1,3-二氧雜環戊—4_基)曱氧基一5_ (3-乙基確醯基)苯基)-3_曱基-911^比《定并[2, 3-b]°引0朵; (S) -3-(5-(3-(乙基確醯基)笨基)-3-甲基-9H-0比咬并 [2,3-1)]11引'1朵-8-基氧基)丙院-1,2~二醇; (10-3-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)〜3_甲基_9Η_β比啶并 [2,3-1)]«1引°朵-8-基氧基)丙烧-1,2'~二醇; (R) -l-(二甲基胺基)-3-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3-曱 ❹ 基-9H-°比唆并[2, 3-13]吲《朵-8-基氧基)丙烧—2-醇; (们-1-(5-(3-(乙基確醯基)苯基)一3-曱基-911-°比°定并 [2,3-1)]°引°朵-8-基氧基)丙烧-2-醇; (S) -l-(5-(3-(乙基確醯基)苯基)—3-甲基-9H-°比咬并 [2, 3-b]吲哚-8-基氧基)丙烷-2-醇; 5-溴-8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-胺; (5-(3-(乙基續醯基)苯基)_8-甲氧基_3_曱基比唆并 [2, 3-b]°引 °朵-7-胺; 320962 114 200938544 N-(3-(7-胺基-8-曱氧基-3-曱基-9H-°比啶并[2, 3-b]吲哚 -5-基)苯基)-環丙烷甲醯胺; 3-(二曱基胺基)-N-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_8_甲氧基 -3-曱基-911-¾咬并[2, 3-b]D引咕-7-基)丙酿胺; N-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吼啶 并[2,3-b]吲哚-7-基環丙烷甲醯胺; 1-乙臨基-N-(5-(3-(乙基橫酿基)苯基)-8-甲氧基-3-曱基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基)哌啶-4-曱醯胺; ® 3-(7-胺基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5- 基)-N-環丙基苯甲酿胺; 3-(7-(環丙烷甲醯胺基)一8_甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-5-基)-N-環丙基苯曱醯胺; 7-氯-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基_9Η-σ比 啶并[2, 3-b]吲哚; 7-氯-5_(3-(乙基磺醯基)苯基)-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b] ❹ °引哚-8-醇; 3-(7-氯-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2, 3-b]吲哚-8-基氧基)丙烷-1-醇; N-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吼啶 并[2,3-b]°引哚-7-基)-N-甲基環丙烷曱醯胺; 3-(二曱基胺基)-N-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-8-甲氧基 -3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-基)-N-甲基丙醯胺; 5-(3-(環丙基胺甲醯基)苯基)_3, 8_二曱基曱基哌 啶-4-基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺; 115 320962 200938544 4令(3合5-(3心基伽基)苯基)|吼
吲嘴-8-基氧基)乙基)嗎琳; L^3'bJ 吡啶并[2,3汁>引 3-(3-氣-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_9H_ 哚-8-基氧基)丙腈; 3-氣-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_8_(卜甲基哌啶 一 基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚; 土巩 3-(5-(3-(乙基4醯基)苯基)_3_(三氟甲基 [2,3-b]吲哚-8-基氧基)_N,N_二甲基丙一卜胺; 开
(3-(8-甲氧基-3-甲基-昏咐唆并[2, 3_b]ll引嗓_5、基 基)(N-嗎>#基)甲網; 本 N-甲氧基-3-(8-甲氧基I甲基比咬并[2,叫 -5-基)苯曱醯胺; > 5-(3-乙烷磺醯基-苯基)_8_(環丙基曱氧基)_3—甲基〜 一《比咬并[2,3-b; 4,,3’ -d]吼略;
N (2 (一乙基胺基)乙基)-5-(3-(乙基石黃醢基)笨基)3 二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺;以及 ’ 5-(3-(乙基磺醯基)笨基)_3, 8_二甲基_N_(3_N〜嗎啉義 基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺。 包含於本發明之醫藥組成物之化合物(I)的特例亦~ 含下列者’但並不限於此: 匕 5-(3-(乙基磺醯基)笨基)_3, 8_二甲基州弋卜曱基哌啶一4 基)9H-0比咬弁[2,3_b] °引π朵-7_曱酿胺鹽酸鹽; 5~(3-(乙基磺醯基)笨基)-3-甲基-8-((1-曱基旅咬_4_基) 甲氧基)-9Η-β比咬并[2,3-b]n引蜂鹽酸鹽; 320962 116 200938544 3-氯-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-8-((1-曱基哌啶-4-基)曱 氧基)-9Η-β比咬并[2,3-b]吲°朵鹽酸鹽; 3-(5-(3-(乙基石黃酸基)苯基)-3 -曱基-9H-°比咬并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基)-N, N-二曱基丙-1-胺鹽酸鹽; 3-(3-氣-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲 哚-8-基氧基)-Ν,Ν-二曱基丙-1-胺鹽酸鹽;以及 Ν-環丙基-3-(3-曱基-8-((1_曱基旅咬-斗-基)曱氧基)-9Η-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基)苯曱醯胺鹽酸鹽。 ®比較例1 檸檬酸緩衝液於各pH值時對於5-(3-(乙基磺醯基) 苯基)-3, 8-二曱基-N-(l-曱基哌啶-4-基)-9H-吡啶并 [2,3-b]α引.蜂-7-甲酿胺(有時亦稱為化合物A1)鹽酸鹽的 . 溶解效果 將表1中所示之各溶液(0. 1毫升(mL))加入化合物Α1 鹽酸鹽(約2 mg)中,且以目測確定溶解度。當辨識到不溶 q 物質時,進一步加入溶液(0. 1 mL),且依照同樣方式以目 測確定溶解度。當仍可辨識到不溶物質時,爾後將溶液依 序以 0. 0 5 mL、0. 15 mL、0 · 4 mL、0. 4 mL、0. 4 mL 以及 0. 4 mL的量分別加入,且以目測確定溶解度。由在無法辨 識到不溶物質的時間點將溶液相加而得的總量決定化合物 A1鹽酸鹽的濃度,作為溶解度。 相較於在注射用水中的溶解度,可辨識在pH 2時10 0 mM檸檬酸緩衝液中的溶解效果,但無法獲得顯示8 mg/mL 或更高之溶解度的溶解效果。此外,表中的標記“<”表示 117 320962 200938544 =液相加至2mL的總量的時間點’仍辨識到不溶物質 化合物αΓϊ酸鹽 的重 2. 4 mg
溶液
注射用7j^ 100mM 緩衝液pH_ Τ〇ΟπϋΓ##^ 緩衝液pH _ loOmiT^S^;
緩衝液pH
ToOmM 緩衝液dH_ _ ~^^TWWi 緩衝液pH 7 ~^^TWWi
緩衝液pH 比較例2 各種糖對於化合物A1鹽酸鹽的溶解效果 鹽(約將2^)中+所顯示的各溶液(0.lnL)加入化合物 時,目測確定落解度。當_到不溶物1 當仍可辨識到不溶物質時,爾後;j 刀別加入,且以目測確定溶解度 :::::間點將溶液相加而得的總量決定;:合:二 文鹽的浪度,作為溶解度。 利用表2t之糖溶液無法獲得顯 洛解度的溶解效果。此外,表‘ g ί 知屺 < 表不在溶液相 320962 118 200938544 加至2 mL的總量的時間點,仍辨識到不溶物質。 表2
溶液 化合物A1鹽 酸鹽的重量值 添加之溶液 的總量 溶解度 注射用水 2. 4 mg 2 mL <1.2 mg/mL 5 w/v% D-甘露糖醇 於注射用水 2. 2 mg 2 mL 約 1. 1 mg/mL 5 w/v% D-山梨醇 於注射用水 2. 6 mg 2 mL 約 1·3 mg/mL 5 w/v%葡萄糖於注 射用水 2. 5 mg 2 mL 約 1.3 mg/mL 10 w/v%蔗糖於注射 用水 2. 4 mg 2 mL 約 1.2 mg/mL 10 w/v%麥芽糖於注 射用水 2. 7 rag 2 mL 約 1.4 mg/mL 10 w/v%葡聚糖40 (Dextran 40)於注 射用水 2. 5 mg 2 mL <1. 3 mg/mL 比較例3 各種助溶劑對於化合物A1鹽酸鹽的溶解效果 將表3中所顯示的各溶液(0. 1 mL)加入化合物A1鹽酸 鹽(約2 mg)中,且以目測確定溶解度。當辨識到不溶物質 時,進一步加入溶液(0. 1 mL),且依照同樣方式以目測確 定溶解度。當仍可辨識到不溶物質時,爾後將溶液依序以 0. 05 mL、0. 15 mL、0. 4 mL、0· 4 mL、0. 4 mL 以及 0. 4 mL 的量分別加入,且以目測確定溶解度。由在無法辨識到不 溶物質的時間點將溶液相加而得的總量決定化合物A1鹽 酸鹽的濃度,作為溶解度。 利用表3中之助溶劑的溶液無法獲得顯示8 mg/mL或 119 320962 200938544 更高之溶解度的溶解效果。此外,表中的標記“〈”表示在 溶液相加至2 mL的總量的時間點,仍辨識到不溶物質。 表3
溶液 化合物A1鹽酸 鹽的重量值 添加之溶液 的總量 溶解度 注射用水 2. 4 mg 2 mL <1.2 mg/mL 100w/v% 乙醇 2. 4 mg 2 mL <1.2 mg/mL 1 OOw/ν% 聚乙二 醇300 2. 1 mg 2 mL <1.1 mg/mL 100w/v% 聚乙二 醇400 2. 5 mg 2 mL <1.3 mg/mL 10w/v%聚山梨 醇酯80於注射 用水 2. 6 mg 1. 2 mL 約 2.2 mg/mL 10w/v%聚山梨 醇酯20於注射 用水 2. 2 mg 1. 2 mL 約 1.8 mg/mL 100 w/v%黃豆油 2. 3 mg 2 mL <1.2 mg/mL 實施例1 將0. 25 mL之30w/v%之磺酸基丁基醚-冷-環糊精鈉鹽 (Captisol ;註冊商標,臨床等級)於注射用水中之溶液加 入2. 3 mg之化合物A1鹽酸鹽中以製備溶液。目測時,發 現溶液清澈,且並無辨識到不溶物質。 實施例2 將0. 25 mL之30w/v%之2-羥基丙基-/3-環糊精於注 射用水中之溶液加入2. 6 mg之化合物A1鹽酸鹽中以製備 溶液。目測時,發現溶液清澈,且並無辨識到不溶物質。 實施例3 將0. 25 mL之30w/v°/。之麥芽糖基-/3-環糊精於注射用 120 .320962 200938544 水中之溶液加入2.7 mg之化合物A1鹽酸鹽中以製備溶 液。目測時,發現溶液清激,且並無辨識到不溶物質。 實施例4 將㉟酸基丁基醚-β-環糊精鈉鹽(Captisol ;註冊商 標,研究等級)加入並溶解於注射用水中,接著將檸檬酸 單水合物加入並溶解於其中,且將化合物A1鹽酸鹽加入並 溶解於所產生之溶液中,因此溶液中之組分的濃度為2〇 ❹mg/mL之化合物A1 (游離形式)、i2.w/v%之磺酸基丁基醚_ 冷-環糊精鈉鹽(Captisol ;註冊商標,研究等級)、以及 40 mM之檸檬酸。爾後,以注射用水調和所產生之溶液, 以便製備約pH 3之溶液。 實施例5 • 將磺酸基丁基醚~P-環糊精鈉鹽(Captisol ;註冊商 標,研究等級)加入並溶解於注射用水中,接著將檸檬酸單 水合物加入並溶解於其中,且將化合物A1鹽酸鹽加入並溶
❹解於所產生之溶液,因此溶液之組分的濃度為2〇昵/mL 之化合物A1(游離形式)、12 w/v%之磺酸基丁基醚-yS-環 糊精鈉鹽(Captisol ’註冊商標,研究等級)以及4〇 mM之 棒檬酸。爾後,以注射用水調和所產生之溶液,以便製備 約pH 3之洛液。接著,製備以少量的鹽酸調整至約pH25 之溶液。 實施例6 將石黃酸基丁基_+環糊精納鹽;註冊商 標’研究等級)加入並溶解注鼾田, 射用水中,接著將檸檬酸單水 320962 121 200938544 合物加入並溶解於其中,且將化合物A1鹽酸鹽加入並溶解 於所產生之溶液中,因此溶液中之組分的濃度為20 mg/mL 之化合物A1(游離形式)、12 w/v%之磺酸基丁基醚-/3-環 糊精鈉鹽(Captisol ;註冊商標,研究等級)以及40mM之 檸檬酸。爾後,以注射用水調和溶液以製備約為pH3之溶 液。接著,製備以少量的氫氧化鈉調整至釣pH 3. 5之溶液。 實驗例1 各種環糊精衍生物對於化合物A1鹽酸鹽的溶解度增 進效果 將表4中所顯示的各溶液(0. 1 mL)加入化合物A1鹽酸 鹽(約2 mg)中,且以目測確定溶解度。當辨識到不溶物質 時,進一步加入溶液(0. 1 mL),且依照同樣方式以目測確 定溶解度。當仍可辨識到不溶物質時,爾後將溶液依序以 0. 0 5 mL、0. 15 mL、0. 4 mL、0. 4 mL、0. 4 mL 以及 0. 4 mL 的量分別加入,且以目測確定溶解度。由在無法辨識到不 溶物質的時間點將溶液相加而得的總量決定化合物A1鹽 酸鹽的濃度,作為溶解度。 相較於在注射用水中的溶解度,表4中所顯示之所有 各種環糊精衍生物溶液顯示顯著的溶解度增進效果(亦 即,8 mg/mL或更高之溶解度)。此外,表中的標記“<” 表示在溶液相加至2 mL的總量的時間點,仍辨識到不溶物 質。 122 320962 200938544 表4
溶液 化合物A1鹽 酸鹽的重量值 添加之容易 的總含量 溶解度 注射用水 2. 4 mg 2 mL <1.2 mg/mL 30w/v%磺酸基丁基 醚環糊精鈉鹽 (Captisol ;註冊商 標,臨床等級)於注 射用水 2. 3 mg 0. 25 mL 約 9.2 mg/mL 30w/v% 2-經基丙基 -/5-環糊精於注射 用水 2. 6 mg 0.25 mL 約 10· 4 mg/mL 30w/v%麥芽糖基-/5-環糊精於注射 用水 2. 7 mg 0.25 mL 約 10. 8 mg/mL 實驗例2 磺酸基丁基醚-yS -環糊精鈉鹽溶液在各種pH值對於 化合物A1鹽酸鹽的溶解度增進效果 將化合物A1鹽酸鹽以超過飽和濃度的量加入表5中 所顯示之各種溶液中,且將混合物於25°C搖晃18小時。 ® 接著,使溶液於兩個階段過濾通過具有0. 45微米(// m)之 孔洞大小的親水性過濾器和具有0. 2 2 /z m之孔洞大小的親 水性過濾器,回收遽液,且藉由HPLC測量濾液中化合物 A1(游離形式)的濃度以檢測溶解度。從表5的數據發現磺 酸基丁基醚-/3-環糊精鈉鹽(Captisol ;註冊商標,研究等 級)之添加導致化合物A1之溶解度的顯著增加。 123 320962 200938544 表5
溶液 溶解度 40 mM檸檬酸,注射用水,HC1, pH 2.5 8.0 mg/mL 5 w/v%磺酸基丁基醚-/3-環糊精鈉鹽 (Captisol ;註冊商標,研究等級),40 mM 檸檬酸,注射用水,HC1, pH 2.5 29.2 mg/mL 40 mM檸檬酸,注射用水,NaOH,pH 4 0.3 mg/mL 5 w/v%磺酸基丁基醚-石-環糊精鈉鹽 (Captisol ;註冊商標,研究等級),40 mM 檸檬酸,注射用水,NaOH,pH 4 24.5 mg/mL 40 mM檸檬酸,注射用水,NaOH, pH 5 0.1 mg/mL 5 w/v%磺酸基丁基醚-/3-環糊精鈉鹽 (Captisol ;註冊商標,研究等級),40 mM 檸檬酸,注射用水,NaOH,pH 5 22.9 mg/mL 實驗例3 具有各種濃度之磺酸基丁基醚-環糊精鈉鹽溶液 對於化合物A1鹽酸鹽的溶解度增進效果 將化合物A1鹽酸鹽以超過飽和濃度的量加入表6中 所顯示之各種溶液中,且將混合物於5°C搖晃18小時。接 著,使溶液於兩個階段過濾通過具有0. 45微米(Am)之孔 洞大小的親水性過濾器和具有0. 2 2 /i m之孔洞大小的親水 性過濾器,回收濾液,且藉由HPLC測量濾液中化合物A1 (游 離形式)的濃度以檢測溶解度。從表6的數據發現磺酸基丁 基鱗-沒-環糊精納鹽(Captisol ;註冊商標,研究等級)之 添加導致化合物A1之溶解度的顯著增加。 124 320962 200938544 表6 Ο ❹
溶液 40 mM檸檬酸,注射用水 2. 5w/v% 續酸基丁基醚 (Captisol ;註冊商標’研究等級)、弓,鹽 檸檬酸,注射用水,Na〇H,'pH’ 4〇mM _ 5w/v% 磺酸基丁基醚 (Captisol ;註冊商標,研究等級)' 義 檸檬酸,注射用水,Na〇lpH’ 40 mM 7. 5w/v%磺酸基丁基醚 (Captisol ;註冊商標,研究等級) 檸檬酸,注射用水,NaOj^M’ 40 mM ~~10w/v% 續酸基丁基醚_____, (Captisol ;註冊商標,研究等級) 檸檬酸,注射用水,Nal pH5 40 mM 12w/v%磺酸基丁基醚-召 (Captisol ;註冊商標,研究等級)納孤 檸檬酸,注射用水,NaOIi,' pH’ 4〇mM
_®g/niL
m§/mL 20w/v% 續酸基丁基 (Captisol ;註冊商標,研究尊纽、納| 檸檬气,注射用水,Nj£^,440
mM 30w/v%橫酸基丁基鱗 (Captisol ;註冊商標,研究等級)1厂 檸檬酸,注射,祕 20. 27.6
®§/mL
mg/mL
32.8 mg/mL
35·4 mg/mL
43.6 mg/mL
實驗例4 石黃酸基丁細+環糊義鹽溶液對於化合物A1睡 酸鹽的安定性增進效果 | 將橫酸基丁基鍵1〜環糊精鈉鹽(Captisoi ;註冊商 標,研究等級)加人並溶解於注射用水巾,接著將檸檬酸單 水合物加人並溶解於其巾,且將化合物ai㈣鹽加入並溶 125 320962 200938544 解於所產生之溶液中,因此溶液中之組分的濃度為20 mg/mL之化合物A1(游離形式)、12w/v%之磺酸基丁基醚-冷-環糊精鈉鹽(Captisol;註冊商標,研究等級)以及40 mM 之檸檬酸。爾後,以注射用水調和所產生之溶液以製備約 pH3之溶液。接著,製備以少量的鹽酸調整至約pH2. 5之 溶液及以少量的氫氧化鈉調整至約pH3. 5之溶液。 將這些溶液分別過濾通過具有0. 22/zm的孔洞大小之 親水性過濾器,且接著以各約11 mL的量裝入無色USP I 型玻璃小瓶中。以氮氣沖洗小瓶的頂部空間,且以橡膠塞 ® 和鋁頂封密封小瓶以製造約pH 2. 5、3或3. 5之溶液可注 射性製劑。 將所製造之可注射性製劑於5°C、25°C/60% RH、或 - 40°C/75%RH儲存,並且測試安定性。獲得表7中的結果。 . 從表7之數據發現本發明之醫藥組成物非常安定。 〇 126 320962 200938544 表7 儲存條件 pH — 2. 5 FIM*1 顆粒物12 (每個容器) >10 ,ίζ m^25 β m 檢定分析 (%) 化合物A1 (游離鹼)濃度 (mg/mL) 最初 通過 3 0 100. 1 20. 0 5°C 3M 2. 5 通過 11 1 101. 0 20. 2 25〇C /6096RH 3M 2. 5 通過 7 0 99. 8 20. 0 40°C /75%RH 3M J. 5 j 通過 7 i 0 100. 0 20. 0 取初 3.0 通過 16 1 99. 7 19. 9 5°C 3M 3.0 通過 3 0 101. 3 20. 3 25〇C/60%RH 3M ΓΤΓ 通過 2 0 99. 3 19. 9 40〇C/75%RH m 3. 0 通過 9 1 100. 5 广 20. 1 最初 3.5 通過 —1 0 100. 0 Γ 20.0 5°C 3M 3.5 通過 1 0 101.3 20. 3 25〇C/60%RH 3M 3.4 通過 14 1 99. 2 19. 8 40〇C/75%RH 3M 3.4 通過 1 0 99. 0 19.8 *1 :外來不溶物:在375〇 Lux光照度下目測 *2 : USP<788>顆粒物限制:對於》10/zm,不超過6〇〇〇, 且對於> 25//m,不超過6〇〇 實驗例5 績酸基丁基醚-/5-環糊精鈉鹽溶液對於化合物A1鹽 φ 酸鹽的安定性增進效果 以生理食鹽水和5%葡萄糖溶液稀釋實驗例4中所製造 之pH3之製劑至1〇〇倍,以獲得具有化合物A1(游離形式) 的濃度為0.2mg/mL之溶液。將溶液在遮光條件下於巧它 儲存24小時,並且檢測安定性。獲得表8中的結果。從表 8的數據發現本發明之醫藥組成物甚至在以生理食鹽水和 5%葡萄糖溶液稀釋後還是非常安定。 320962 127 200938544 表8 儲存條件 pH FIM* 丨 顆粒物^ (每個容器) >25^m 化合物A1 (游離 鹼)含量(%最初) 0. 9% NaCl 最初 3. b 通過 203 0 100 2j 0) 24 λ!、 避免光照射 3.6 通過 417 17 99.4 5%葡萄糖 最初 3.8 通過 467 3 100 25°C, 24 小時 避免光照射 3.8 通過 567 20 101.0 木1 :外來不溶物:在3750 Lux光照度下目測 *2 · USP <788〉顆粒物限制:對於> i〇wm,不超過6〇〇〇, 且對於2 25/zm,不超過6〇〇 產業可利用性 本發明之醫藥組成物含有不溶於水或微溶於水之化 合物(I)、其鹽或其前驅藥物,該化合物(I)、其鹽或其前 驅藥物具有增進的溶解度、安定性性質等。本發明之醫藥 組成物有用於作為預防或治療諸如下列疾病之激酶抑制 劑:癌症、炎症、發炎性腸炎、乾癬、移植排斥、肌萎縮 性側索硬化、皮質基底核退化症、唐氏症、杭汀頓氏舞蹈 病、帕金森氏症、腦炎後帕金森神經功能障礙、進行性核 上眼神經麻痺症、畢克氏病、尼曼匹克症、中風、頭部外 傷和其他慢性神經退化性疾病、躁鬱症、情緒障礙、憂鬱 症、精神分裂症、認知障礙、脫髮、避孕治療、輕度認知 障礙、年齡相關性記憶缺損、年齡相關性知能減退、非失 智性S忍知功能缺損、輕度認知退化、輕度神經認知退化、 老年健忘症、記憶缺損及認知缺損、雄性禿、失智症相關 128 320962 200938544 性疾病、阿兹海默氏症、激酶相關之病症、關節炎等。 本申請案係基於US臨時專利申請案第61/032, 165 號,其内容係以參考方式全部併入本文中。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 ❹
129 .320962
Claims (1)
- 200938544、申請專利範圍: 一種醫藥組成物,包括; 其鹽或其前驅藥物 1)由式(I)所示之化合物、LI以及Z5各獨立選自由所 組成之群組; Ri為H、或當Z,為N時,匕不存在; R2為-Y2-R13、或當Z2為N時,R2不存在、或Ri與 h 一起用於形成經取代或未經取代之環,· I、Y2以及Y3各獨立不存在或為在匕2、心或r]4 Yl 丫2或Y3所連接之環之間提供1或2個原子間隔 之連接基’其中該提供間隔之連接基的原子係選自於由 兔、氧、氮以及硫所組成之群組; I係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、羰基、胺 基、(C!-5)烷基胺基、(Cl_s)烷基、鹵代% ο烷基、羰 基(¢^3)烷基、磺醯基(Cl 3)烷基、胺基(Ci 5)烷基、芳 基(Ci-s)烧基、雜芳基(Cu)烧基、(Ch)環院基以及雜 (C3-〇環烷基,其各經取代或未經取代,惟當匕所結合 之原子為N時’ R4不存在; 130 320962 200938544 匕與匕各獨立選自於由下列者所組成之群組:氫、 齒基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧 基、雜芳氧基、幾基、胺基、(Ci iq)烧基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Ci 一烷基、鹵代(Ci i〇) 烷基、羰基(C!-3)烷基、硫羰基((:1 3)烷基、磺醯基3) 烷基、亞磺醯基(Cl-〇烷基、胺基(C]^)烷基、亞胺基(Ci —3) 烷基、(C3-I2)環烷基(匕_5)烷基、雜(C3 12)環烷基(Ci 5) ❹ 烧基 '芳基垸基、雜芳基(G-5)烷基、(C9-12)雙環 芳基(G-5)烷基、雜(C8_12)雙環芳基(Ci 5)烷基、(CM) 環烷基、雜(cu)環烷基、(C9_12)雙環烷基、雜(C3 i2) 雙環烷基、芳基、雜芳基、(c^2)雙環芳基以及雜(C412) 雙環芳基,其各經取代或未經取代,惟當匕和Re各者 • 所結合之原子為N時,Rs和匕各不存在; h係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、經基、 烷氧基、胺基以及(C!-5)烷基,其各經取代或未經取代, ❹ 惟當I所結合之原子為N時,匕不存在; R〗2和R!3各係獨立選自由下列者所組成之群組: 氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳氧基、幾基、胺基、(cl i())烧基胺基、項 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Ci i(j)烷基、鹵 代(Cl-Π)烷基、羰基(G-3)烷基、硫羰基(Ci 3)烷基、磺 醯基(Ci-3)烷基、亞續醯基(Ch)烧基、胺基(Cl 1Q)烧基' 亞胺基(Cm)院基、(G-n)環烷基(Cl_s)烷基、雜(C3_12) 環烷基(C】-5)烷基、芳基(Ci-H))烷基、雜芳基(Ci 5)烧基、 320962 131 200938544 (2)雙^芳基(Cl-5)烷基、雜(G-!2)雙環芳基(Cl 5)烷 基、(C〜)環烷基、雜(Cu)環烷基、(Cg ιζ)雙環烷基、 雜(^)雙環烧基、芳基、雜芳基、(C912)雙環芳基以 及雜(C4-12)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或R12 和起用於形成經取代或未經取代之環;以及 係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、硝 基、氰基、硫基、氧基,基、絲基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、(C1心)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺 基、磺醯基、亞磺醯基、(C1_1())烷基、鹵代(C1烷基、 碳基(Ch)烷基、硫羰基(Cl_3)烷基、磺醯基(Ci 3)烷基、 亞績醯基(Ch)院基、胺基烧基、亞胺基(Ci 3)烧 基、(C3-!2)環烷基(Cl_5)烷基、雜(C3七)環烷基(Ci 5)烷 基、芳基(Ci-1D)烷基、雜芳基(Cl_s)烷基、(c㈣)雙環芳 基(匕-5)烷基、雜((^2)雙環芳基(C1_5)烷基、(C312)環烷 基、雜(C3-l2)環院基、(Cg-!2)雙環院基、雜(C3_12)雙環燒 基、芳基、雜芳基、(G—,2)雙環芳基以及雜(C4_12)雙環 芳基,其各經取代或未經取代, 惟(a)當Z、Ζι、z2、z3以及z5均為C ;匕為經取代 之胺基,以及R2為甲氧基或為甲基或胺基時,_Y3_r“ 不為Η,以及(b)當Ri、r5、r6以及各為η,· z和z2 各為N ; R2和R4不存在;l、z3、Z4以及Z5均為c ;以 及Y3為NH時’ Ru不為3-氣笨基, i i)至少一種環糊精街生物,以及 iii)水0 320962 • 132 200938544 2. 如申請專利範圍第1項之組成物,其中,申請專利範圍 第1項中所述之該由式(I)所示之化合物係5-(3-(乙基 磺醯基)苯基)-3, 8-二曱基-N-(l-曱基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物,其係作為可注射性組 成物使用。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物,其係非乳化組成物。 5. 如申請專利範圍第1項之組成物,復包括至少一種選自 ® 下列者之醫藥上可接受之物質:助溶劑、懸浮劑、等張 劑、緩衝劑、局部麻醉劑以及pH調節劑。 6. 如申請專利範圍第1項之組成物,其中,該組成物的 * pH值為2至5。 7.如申請專利範圍第1項之組成物,其包括:相對於每1 莫耳之申請專利範圍第1項中所述之該由式(I)所示之 化合物,約0. 01至約10莫耳之該環糊精衍生物。 Q 8.如申請專利範圍第1項之組成物,其中,該環糊精衍生 物係選自下列者之至少一者:羥基烷基環糊精、葡萄糖 基環糊精、麥芽糖基環糊精以及磺酸基烷基醚環糊精。 9. 如申請專利範圍第1項之組成物,其中,該環糊精衍生 物係選自下列者之至少一者:羥基烷基環糊精、葡萄糖 基ί哀糊精、麥牙糖基壤糊精以及叾黃酸基炫基鍵環糊精以 及其鹽。 10. 如申請專利範圍第1項之組成物,其中,該環糊精衍生 物係磺酸基丁基醚-/3-環糊精鈉鹽。 133 320962 200938544 Π.如申請專利範圍第丨項之組成物,其中,該環糊精衍生 物在該醫藥組成物中的含量係約〇· 01至約9〇 積%。 里/體 12.如申請專利範圍第〗項之組成物,其係用於預防或户療 下列疾病之藥劑:癌症、炎症、發炎性腸炎、乾癬、移' 植排斥、肌萎縮性側索硬化、皮質基底核退化症、唐氏 症、杭汀頓氏舞蹈病、帕金森氏症、腦炎後帕金森神經 功能障礙、進行性核上眼神經麻痒症、畢克氏病、尼曼 匹克症、中風、頭部外傷和其他慢性神經退化性疾病、 躁鬱症、情緒障礙、憂鬱症、精神分裂症、認知障礙、 脫髮、避孕治療、輕度認知障礙、年齡相關性記憶缺損、 年齡相關性知能減退、非失智性認知功能缺損、輕度認 头退化、輕度神經5忍知退化、老年健忘症、記憶缺損、 認知缺損、雄性禿、失智症相關性疾病、阿茲海默氏症 或激酶相關之病症。 13. —種醫藥組成物,包括: 05-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3, 8_二甲基-[(卜曱基哌 啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3北]吲哚_7_甲醯胺或其鹽, 1〇磺酸基丁基醚-沒-環糊精或其鹽,以及 iii)水。 14. 一種醫藥组成物,包括: i) 5 (3-(乙基確酿基)苯基)一3,8_二曱基曱基旅 "疋-4-基)-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺或其鹽, ii) %酸基丁基謎_沒_環糊精或其鹽, 320962 134 200938544 i i i)水,以及 iv)檸檬酸, 其中’該醫藥組成物為具有約2至約4之pH值的可注 射性組成物。 15·如申請專利範圍第14項之組成物,其係由包含下列步 驟之方法製備而成: i)使a)5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3, 8_二甲基_N一(卜 ❾ 甲基哌啶一 4-基)-9H-吼啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺或 其鹽、b)磺酸基丁基醚_冷_環糊精或其鹽以及c)擰檬 酸溶解於水中以獲得溶液,以及 i i)調整該溶液的pjj值成約2至約4。 16· —種醫藥組成物,包括: 1) 5至40毫克/毫升之5—(3_(乙基磺醯基)苯基)_3, 8_ 一甲基-N-(l-甲基哌啶_4_基)_911_吡啶并[2, 3_b]吲哚 —7-曱醯胺或其鹽, © 11)2至30重量/體積%之續酸基丁基醚-冷-環糊精或其 鹽, iii) 水,以及 iv) 10至1〇〇毫莫耳/公升之檸檬酸, 其中,該醫藥組成物為具有約2至約4之pH值的可注 射性組成物。 17.如申凊專利範圍第13至項中任一項之組成物,其 中,該%酸基丁基醚-石-環糊精或其鹽為磺酸基丁基醚 —環糊精納鹽。 135 320962 200938544 18. —種醫藥組成物,包括·· i)由式(I)所示之化合物、其鹽或其前驅藥物 Z、L、Z2、Z3、Z4以及Z5各獨立選自由c和N所 組成之群組; Ri為H、或當N時,匕不存在; R2為-Y^Rn、或當厶為N時,Rz不存在、或匕與 L一起用於形成經取代或未經取代之環; Y!、Y2以及γ3各獨立不存在或為在^心或 與L、Y2或Y3所連接之環之間提供丨或2個原子間隔 之連接基’其中該提供間隔之連接基的原子係選自於由 碳、氧、氮以及硫所組成之群組; R4係選自由下列者所組成之群組··氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、經基、幾氧基、烧氧基、、胺 基、(Cl—5)院基胺基、(D燒基、鹵代(G-0烧基、羰 基(Ch)烷基、磺醯基(Cl_3)烷基、胺基(Ciy烷基、芳 基(Ci-s)烷基、雜芳基(Ci s)烷基、(C36)環烷基以及雜 (^-6)¾烷基,其各經取代或未經取代,惟當R4所結合 之原子為N時,R4不存在; 136 320962 200938544 匕和Re各係獨立選自由下列者所組成之群組:氫、 鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧 基、雜芳氧基、羰基、胺基、(匕^)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵代(Ci 1〇) 燒基、羰基(C!-3)烷基、硫羰基(Cw)烷基、磺醯基(Ch) 炫基、亞磺醯基(Ch)烷基、胺基(Cm。)烷基、亞胺基(Cm) 院基、(C3-12)環烷基(α5)烷基、雜(cv12)環烷基(Cm) 炫基、芳基(Cm。)烷基、雜芳基(Ch)烷基、(c9-12)雙環 ❹ 芳基(Cl-5)烷基、雜(C8-12)雙環芳基(Ci-5)烷基、(C3-12) 環炫基、雜(C^2)環烷基、(c9-12)雙環烷基、雜(c3_12) 雙環院基、芳基、雜芳基、(C9_12)雙環芳基以及雜(c4_12) - 雙環芳基’其各經取代或未經取代,惟當匕和R6各者 . 所結合之原子為N時,匕和r6各不存在; R?係選自由下列者所組成之群組:氫、鹵基、經基、 烷氧基、胺基以及(C!-5)烷基,其各經取代或未經取代, ❹ 惟當匕所結合之原子為N時,R7不存在; Rn和Ru各係獨立選自由下列者所組成之群組: 氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳氧基、羰基、胺基、(Cl_1())烧基胺基、磺 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(Cl_1())烷基、鹵 代(Cho)烷基、羰基(C!—3)烷基、硫羰基(Cl_3)烷基、磺 醢基(C!-3)烷基、亞磺醯基(匕_3)烷基、胺基(Cl_1())烷基、 亞胺基(C!-3)院基、(c^)環烷基(Cw)烷基、雜(〇12) 環烷基(C!-5)烷基、芳基(c^。)烷基、雜芳基(Ci 5)烷基、 137 320962 200938544 (Cm)雙環芳基(Cl_s)烷基、雜ιζ)雙環芳基(Ci ^烷 基、(CVi2)環烧基、雜(Ο3-")環烧基、(c9_12)雙環院基、 雜(Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、(Cg i2)雙環芳基以 及雜(C4-!2)雙環芳基,其各經取代或未經取代,或Ri2 和R13 —起用於形成經取代或未經取代之環;以及 Rh係選自由下列者所組成之群組:氫、_基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、(Cl-10)烧基胺基、續醯胺基、亞胺 基、確酿基、亞確醯基、(Cl-Ι。)烧基、鹵代(C^o)院基、 幾基(C^)烷基、硫羰基(Cw)烷基、磺醯基(Cl_3)烷基、 亞續醯基(Ci-3)烷基、胺基(Ch。)烷基、亞胺基(Ch)烷 基、(C^2)環烷基(Ci-5)烷基、雜(c3-12)環烷基(Cw)烷 基、芳基(Cl-ι。)烷基、雜芳基(Ch)烷基、(c9-12)雙環芳 基(Cm)烷基、雜(Ch2)雙環芳基(Cl_5)烷基、(C3_12)環烷 基、雜(Cm)環烷基、(cv12)雙環烷基、雜(c3-12)雙環烷 基、芳基、雜芳基、(Cm)雙環芳基以及雜(c4-12)雙環 芳基,其各經取代或未經取代, 惟(a)當Z、Ζι、Z2、z3以及Zs均為C ; Rs為經取代 之胺基;以及R2為甲氧基或r7為曱基或胺基時,_Y3_Rl4 不為Η ;以及(1))當R! ' R5、r6以及r7各為η ; Z和Z2 各為Ν ; R2和R4不存在;l、ζ3、Ζ4以及Ζ5均為C ;以 及L為ΝΗ時’ Ru不為3-氯苯基,以及 ii)磺酸基丁基醚-石-環糊精鈉鹽。 19. 一種醫藥組成物,包括: 138 320962 200938544 i)5-(3-(乙基續醢基)笨基)_3,8_二曱基n甲 咬-4-基并[2,3_b]M小㈣胺或其鹽^ 及 孤 ii)磺酸基丁基醚-/3-環糊精或其鹽。 20. —種醫藥組成物,包括: i) 5-(3-(乙基續酿基)苯基)_3,8_二曱基_n_(卜甲基旅 咬+基定并[2,3_b]M_7_㈣胺或其鹽,以 及 Ο ii) 磺酸基丁基醚-万_環糊精鈉鹽。 21. -種用於預防或治療下列疾病之方法:癌症、炎症、發 炎性腸炎、乾癬、移植排斥、肌萎縮性側索硬化、皮質 .基底核退化症、唐氏症、杭、;T頓氏舞蹈病、帕金森氏症、、 , 毅後帕金森神經功能障礙、進行性核上眼神經麻痺 症畢克氏病尼曼匹克症、中風、頭部外傷以及其他 慢性神經退化性疾病、躁鬱症、情緒障礙、憂鬱症、、精 ❹ #分裂症、認知障礙、脫髮、避孕治療、輕度認知障礙、 年齡相祕記㈣損、年齡相知能減退、非失智性 認知功能缺損、輕度認知退化、輕度神經認知退化'老 年健忘症、記憶缺損、認知缺損、雄性禿、失智症相關 性疾病、阿II海默氏症或激酶相關之病症,該方法包括 對有此需要之哺乳類投予有效量的申請專利範圍第i 項之組成物。 22. -種用於增進申請專利範圍第丨項中所述之該由式⑴ 所不之化合物、其鹽或其前驅藥物在水中的溶解度之方 320962 139 κ 200938544 法,其包括將該由式(I)所示之化合物、其鹽或其前驅 藥物與至少一種環糊精衍生物組合。 23. —種用於增進申請專利範圍第1項中所述之該由式(I) 所示之化合物、其鹽或其前驅藥物在水中的安定性之方 法,其包括將該由式(I)所示之化合物、其鹽或其前驅 藥物與至少一種環糊精衍生物組合。140 320962 200938544 四、指定代表圖:本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為:第()圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:2 320962
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