TW200938544A - Pharmaceutical composition - Google Patents

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TW200938544A
TW200938544A TW098106336A TW98106336A TW200938544A TW 200938544 A TW200938544 A TW 200938544A TW 098106336 A TW098106336 A TW 098106336A TW 98106336 A TW98106336 A TW 98106336A TW 200938544 A TW200938544 A TW 200938544A
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TW
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alkyl
group
hetero
cycloalkyl
aryl
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TW098106336A
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Tomomichi Futo
Shinichiro Nakai
Rinaldo Laurentius De Jong
Bumsup Lee
Ronald Joseph Christopher
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Takeda Pharmaceutical
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200938544 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醫藥組成物，該醫藥組成物中之不 溶於水或微溶於水的化合物具有增進的溶解度或安定性， 以及一種用於增進該化合物之溶解度或安定性之方法。 【先前技術】 W02007/044779 與 US2007/0117816 描述由下列式所 示之化合物、其鹽以及其前驅藥物：
z、Z!、Z2、Z3、Z4以及Z5各獨立選自由C：和N所組 成之群組； 〇 為-Y1-R12、 R2 為-Y2-R13、 起用於形成環； 或當Zl為N時，{^不存在； 或當Zl為N時，R2不存在、或Ri與R2 Y式=及Y3各獨立不存在或為在心、心或^與Yl、 二：二之環之間提供1或2個原子間隔之連接基， 及2=::連接基的原子係選自祕、氧、氣以 ^4係選自由下歹彳 氰基、硫基、氧義、 成之群t氫、鹵基、石肖基、 . 羥基、羰氧基、烷氧基、羰基、胺基、 3 320962 200938544 (C!-5)烷基胺基、（匕-5)烷基、鹵代（Cm)烷基、羰基（C,-3) 院基、磺醯基（Ci-3)烷基、胺基（G-0烷基、芳基（Ci-5)烷基、 雜芳基（Cw)烷基、（C3-6)環烷基以及雜（C3-6)環烷基，其各 經取代或未經取代，惟當R4所結合之原子為N時，R4不存 在； 匕和R6各係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、函代吣心）烷基、 〇 幾基（cv〇烷基、硫羰基（Cl—3)烷基、磺醯基（Cl 3)烷基、亞 磺醯基（Cm)烷基、胺基（Cl_1())烷基、亞胺基（Cl_3)烷基、（Ca 12) 環烷基（Cm)烷基、雜（c3-12)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（Cl心） - 烷基、雜芳基（Cm)烷基、（c9-12)雙環芳基（Ch)烷基、雜（〇12) 雙環芳基（Ch)烷基、（Cm)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C9_12) 雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9-12)雙環 芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各可經取代或未經取代， 惟當R5和Re各所結合之原子為N時，匕和Re各不存在； R7係選自由下列者所組成之群組：氫、函基、羥基、 烷氧基、胺基以及（Cw)烷基，其各經取代或未經取代，惟 當R7所結合之原子為N時，r7不存在；
Ru和Ru各係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、 鹵f I硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、（Ci iq)烷基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、項酿基、亞磺酿基、（Ci id)院基、減（Ci烧基、 4 320962 200938544 羰基（C!-3)烷基、硫羰基（G-3)烷基、磺醢基（Ci-3)烷基、亞 磺醯基（Cw)烷基、胺基（Ch。）烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（C3-!2) 環烧基（C1-5)烧基、雜（C3-!2)環炫基（Cl-5)娱:基、芳基（Cl-10) 烷基、雜芳基（C!-5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（C8-12) 雙環芳基（Ch)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C9-12) 雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環 芳基以及雜（C4_l2)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 私2與Ru—起用於形成環；以及 ® Rh係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 羰基、胺基、（ChlD)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、（Cl-ι。）烷基、卣代（Cl-io)烷基、羰基（U - 烧基、硫羰基（Cl-3)烷基、續醯基（Cl-3)烷基、亞磺醯基（Ci-3) 烷基、胺基（G-hi)烷基、亞胺基（Ch)烷基、（C3-12)環烷基 (Ci-5)烷基、雜（C3-12)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（Chq)烷基、 ❹雜芳基（C!-5)烷基、（Cm)雙環芳基（C,-5)烷基、雜（C8-12)雙 環芳基（C!-5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3 -12)¾ 烧基、（C9-12)
雙環烷基、雜（C3—!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C 9-12 )雙環 芳基以及雜（C4-l2)雙環芳基，其各經取代或未經取代， 惟（a)當Z、Ζ!、Z2、Z3以及Z5均為C ; R5為經取代之胺 基；以及R2為甲氧基或I為曱基或胺基時，_Y3_Rl4不為Η ; 以及（b)當L、R5、R6以及r7各為η ; ζ和Ζ2各為Ν ;匕和尺4 不存在；Ζι、Ζ3、Ζ4以及Ζ5均為c ;以及γ3為ΝΗ時，Ru不為 3-氯苯基， 5 320962 200938544 該化合物、其鹽及其前驅藥物具有抑制激酶的效果， 且有用於作為針對下列疾病之預防性或治療性藥劑：癌 症、炎症、發炎性腸炎、乾癬、移植排斥、肌萎縮性侧索 硬化、皮質基底核退化症、唐氏症（D〇WI1 syndrome)、杭ί丁 頓氏舞蹈病（Huntington，s Disease)、帕金森氏症 (Parkinson’ s Disease)、腦炎後帕金森神經功能障礙、 進行性核上眼神經麻痒症、畢克氏病（pick，s Disease)、 尼曼匹克症（Niemann-Pick’ sDisease)、中風、頭部外傷 以及其他慢性神經退化性疾病、躁鬱症、情緒障礙、憂鬱 症、精神分裂症、認知障礙、脫髮、避孕治療、輕度認知 障礙、年齡相關性記憶缺損、年齡相關性知能減退、非失 智性認知功能缺損、輕度認知退化、輕度神經認知退化、 老年健忘症、記憶缺損及認知缺損、雄性禿、失智症相關 I"生疾病、阿拉海默氏症（Alzheimer，s Disease)、激酶相 關之病症、關節炎等等。 【發明内容】 本發明之目的在於提供一種醫藥組成物，該醫藥組成 物中之上述化合物具有增進的溶解度、安定性等，以及用 於增進則述化合物的溶解度、安定性等之方法。 鑑於上述問題’本發明者已進行深入研究，並且藉由 該化合物與環糊精衍生物的組合，意外地成功得到 了其中 之該化合物具有明顯增進的溶解度、安定性等之醫藥組成 物。基於這發現，本發明者已進—步研究，並且完成本發 明。 320962 6 200938544 因此’本發明提供下列者： [1 ] 一種醫藥組成物，包括： i)由式⑴所示之化合物、其鹽或其前驅藥物 〇
式中， Z 、 Zl 、 Z2 成之群組； z3、 Z4以及Zs各獨立選自由c和N所組 、或當Z!為N時，匕不存在； mRl3、或當Z2為N時’ 不存在、或Rl與R2 一起用於形成經取代或未經取代之環； ¥1、丫2以及丫3各獨立不存在或為在1?12、1或心與1 Y2或Y3所連接之環之間提供1或2個原子間隔之連接基， 其中該提供間隔之連接基的原子係選自於由碳、氧、氮以 及硫所組成之群組； ❹ R4係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基'羥基、羰氧基、烷氧基、羰基、胺基、 (Cl-5)烧基胺基、（Cl-5)炫基、鹵代（Cl-5)院基、幾基（Cw) 烧基' 磺醯基（C1-3)烷基、胺基（C1-5)烷基、芳基（U烧基、 雜方基（Ci-5)统基、（C3-6)環烧基以及雜（C3-6)環烧基，其各 經取代或未經取代，惟當R4所結合之原子為N時，r4不存 在； 7 320962 · 200938544 I與Re各獨立選自於由下列者所組成之群組：氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、（C^。）烷基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵代（Ci iq)烷基、 羰基（Ci-〇烷基、硫羰基（Ch)烷基、磺醯基（Cl 3)烷基、亞 磺醯基（C!-3)烷基、胺基（c1M。）烷基、亞胺基（Cl_3)烷基、（C3 12) 環烷基（C!-5)烷基、雜（C3—1Z)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（Ci 10) 烷基、雜芳基（C!-5)烷基、（(^2)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜（C8_12) 雙環芳基（C1-5)烷基、（〇3_12)環烷基、雜（Cm)環烷基、（Cg_12) 0 雙環烧基、雜（C3—π)雙環烧基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環 ^基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代，惟 當I和R6各者所結合之原子為N時，匕和Re各不存在； I係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、羥基、 烧氧基、胺基以及（Cl-5)燒基，其各經取代或未經取代，惟 當R?所結合之原子為N時，R7不存在； 和R13各係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、 鹵基、頌基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、 〇 雜芳氧基、羰基、胺基、（Cl-ίο)烷基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵代烷基、 羰基（Ci-3)烷基、硫羰基（C!-3)烷基、磺醯基（C,-3)烷基、亞 磺醯基（C!-3)烷基、胺基（C!-!。）烷基、亞胺基（Cw)烷基、（C312) 環烧基（Cl — 5)院基、雜（C3-l2)環烧基（Cl-5)烧基、芳基 烷基、雜芳基CC!-5)烷基、（C9-!2)雙環芳基（Cl-5)烷基、雜（C8 12) 雙環芳基（Ci-5)烧基、（G-i2)環院基、雜（C3-i〇環院基、（c9_12) 320962 8 200938544 雙環烧基、雜（c3-12)雙環燒基、芳基、雜芳基、（c一雙環 芳基以及雜（c‘-12)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 R!2和R,3—起用於形成經取代或未經取代之環；以及
Rh係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、 氛基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、 羰基胺基、（匕-一烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、續醯 基、亞磺醯基、（c^d)烷基、鹵代烷基、羰基（Ci 3) 烷基、硫羰基（Cl—3)烷基、磺醯基（Cm)烷基、亞磺醯基（Cl_3) 烷基、胺基（c^o)烷基、亞胺基（Ci 3)烷基、（G i2)環烷基 (Cw)烷基、雜（C3_12)環烷基（Ci_5)烷基、芳基（Ci 1〇烷基、 雜芳基（C!-5)烷基、（c^2)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜（C8 12)雙 .環芳基（Cl_5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C912) .雙環烧基、雜（C3-12)雙環烧基、芳基、雜芳基、（c9M2)雙環 芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代， 惟（a)當Z、Ζι、Z2、Z3以及Zs均為c ; Rs為經取代之 〇胺基；以及R2為曱氧基或R7為曱基或胺基時，-y3-r14* 為Η ;以及（b)當L、r5、r6以及r7各為H ; z和Z2各為N ; R2和R4不存在；Ζι、z3、Z4以及Zs均為C ;以及γ3為nh 時，Ru不為3-氯笨基， ii) 至少一種環糊精衍生物以及 iii) 水， [2]如上述[1]之組成物，其中該上述[^中所述之該由式 (I)所示之化合物為5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3, 8-二甲 基-N-(l-曱基哌啶-4-基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯 320962 9 200938544 胺， [3] 如上述[1]之組成物，其係作為可注射性組成物使用， [4] 如上述[1]之組成物，其係非乳化組成物， [5] 如上述[1]之組成物，復包括至少一種選自下列者之醫 藥上可接受之物質：助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、 局部麻醉劑以及pH調節劑， [6] 如上述[1]之組成物，其中該組成物的pH值為2至5, [7] 如上述[1]之組成物，其包括：相對於每1莫耳之上述 [1]中所述之式（I)化合物，約0.01至約10莫耳（mol)之環 糊精衍生物， [8] 如上述[1]之組成物，其中該環糊精衍生物係選自下列 者之至少一者：羥基烷基環糊精、葡萄糖基環糊精、麥芽 糖基環糊精以及磺酸基烷基醚環糊精， [9] 如上述[1]之組成物，其中該環糊精衍生物係選自下列 者之至少一者：羥基烷基環糊精、葡萄糖基環糊精、麥芽 糖基環糊精以及磺酸基烷基醚環糊精、以及其鹽， [10 ]如上述[1 ]之組成物，其中該環糊精衍生物為磺酸基丁 基醚-/3 -環糊精鈉鹽， [11 ]如上述[1 ]之組成物，其中該環糊精衍生物在該醫藥組 成物中的含量為約0. 01至約90重量/體積％(w/v%)， [12]如上述[1]之組成物，其係用以預防或治療下列疾病之 藥劑：癌症、炎症、發炎性腸炎、乾癣、移植排斥、肌萎 縮性側索硬化、皮質基底核退化症、唐氏症、杭汀頓氏舞 蹈病、帕金森氏症、腦炎後帕金森神經功能障礙、進行性 10 320962 200938544 =眼神經麻痒症、畢克氏病、尼曼匹克症 =及經退化性疾病、躁繫症、情緒障： 精神刀裂症、認知障礙、脫髮、避孕治療、輕度 礙：年齡相關性記憶缺損、年齡相關性知能減退： 知功缺知、輕度認知退化、輕度神經認知退 相關=妓症^憶缺損、認知缺損、雄性f失智症 "矢病、阿紋海默氏症或激酶相關之病症，
[13 ] —種醫藥組成物，包括： i) 5普（乙基伽基）苯基）_3,备二▼基|(卜甲基娘咬 基j-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚_7_f醯胺或其鹽， 11) %酸基丁基醚-環糊精或其鹽，以及 iii)水， '[14] 一種醫藥組成物，包括： 〇 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）一3, 8_二曱基_N_(卜甲基哌啶 .4-基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-曱醯胺或其鹽， ❹ii)磺酸基丁基醚_冷_環糊精或其鹽， iii) 水，以及 iv) 檸檬酸， 其中’該醫藥組成物為具有約2至約4之pH值的可注射性 組成物， ]如上述[14]之組成物，其係由包含下列步驟之方法 備而成： 1)使a)5-(3-(乙基磺酿基）苯基）_3, 8_二曱基_N一q —甲基 哌啶-4-基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺或其鹽、b) 320962 11 200938544 確酸基丁基鱗-/5-環糊精或其鹽以及c)檸檬酸溶解於水 中以獲得溶液，以及 ii)調整該溶液的pH值成約2至約4， [16] —種醫藥組成物，包括： i) 5至40毫克/毫升（mg/mL)之5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_ 3, 8-二甲基甲基派咬-4-基）-911-〇比〇定并[2, 3-1)]〇引 哚-7-甲醯胺或其鹽， ii) 2至30 w/v%之磺酸基丁基醚-冷-環糊精或其鹽， iii) 水，以及 iv) ίο至1〇〇毫莫耳/公升（mm〇i/L)之檸檬酸， 其中，該醫藥組成物為具有約2至約4之pH值的可注射性 組成物， 其中，該磺酸 [Π]如上述[13]至[16]中任一項之組成物， 基丁基醚-石-環糊精或其鹽為磺酸基丁基醚一万_環糊精 鹽， [18] —種醫藥組成物，包括： ·)由式（I)所示之化合物、其鹽或其前驅藥物：
式中，
320962 12 200938544 之群組；
Ri為H2、或當21為N時，匕不存在； 匕為Hu、或當1為N時，不存在、或與見一 起用於形成經取代或未經取代之環； y]、1以及Y3各獨立不存在或為在Ri2、Ru或Ri4與L、 Y2或Y3所連接之環之間提供1或2個原子間隔之連接基， 其巾該提供間隔之連接基的原子係選自於由碳、氧、氮以 及硫所組成之群組； ® R4係選自由下列者所組成之群組：氫、齒基、靖基、 氰基、硫基、氧基、經基、幾氧基、院氧基、羰基、胺基、 (Ci-5)烷基胺基、（Cl_s)烷基、函代（Ci s)烷基、羰基㈤ -烷基、磺醯基（Cm)烷基、胺基（Cl_5)烷基、芳基（Ci 5)烷基、 •雜芳基（Cl-5)烷基、（C3-6)環烷基以及雜（C3-6)環烷基，其各 經取代或未經取代，惟當R4所結合之原子為N時，R4不存 在； ❹ Rs和Re各係獨立選自由下列者所組成之群組··氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烧氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、（Cb)烧基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci i。）烧基、鹵代％⑺）烷基、 幾基（C!-3)烷基、硫羰基（C!_3)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞 績醯基（C!-3)烷基、胺基（C^o)院基、亞胺基（Cl_3)烷基、（(：3_12) 環烷基（C!-5)烷基、雜（c^2)環烷基（α5)烷基、芳基（C^o) 烧基、雜芳基（C!-5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Ch)烷基、雜（C8-12) 雙環芳基（C!-5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（C9-12) 13 320962 200938544 ^環烧基、雜（C3H2)雙環院基、芳基、雜芳基、（c9—12)雙環 芳基以及雜（C4-!2)雙環芳基，其各經取代或未經取代，惟 當R5和Re各者所結合之原子為N時，匕和R6各不存在； h係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、羥基、 烷氧基胺基以及（Ch)院基，其各經取代或未經取代，惟 當R7所結合之原子為N時，不存在； R!2和Ru各係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、 鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、（Cl_1〇烷基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl_1Q)烷基、齒代（Ci七）烷基、 羰基（Cm)烷基、硫羰基（Cl—d烷基、磺醯基（Ci 3)烷基、亞 磺醯基（Cn)烷基、胺基（cvw)烷基、亞胺基（Cl3)烷基、12) 環烧基（Cl-S)烷基、雜（C3 —】2)環烧基（匕―5)烷基、芳基（Cl —]〇) 烷基、雜芳基（G-5)烷基、（G-K)雙環芳基（Cl—5)烷基、雜（c8_12) 雙環芳基（(V5)烷基、（Cm)環烷基、雜（g—1Z)環烷基、（C9_12) 雙環烧基、雜（G-12)雙環烧基、芳基、雜芳基、（Cg_12)雙環 芳基以及雜（Cll2)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 Ri2和R13—起用於形成經取代或未經取代之環；以及
Rh係選自由下列者所組成之群組：氫、函基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 羰基、胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞磺醯基、（Chq)烷基、鹵代（Cho)烷基、羰基（G-3) 烷基、硫羰基（(V3)烷基、磺醯基（Ch)烷基、亞磺醯基（Cm) 烷基、胺基（匕心）烷基、亞胺基（C13)烷基、（C3-12)環烷基 14 320962 200938544 (C〗-5)烷基、雜（C3-12)環烷基（G-5)烷基、芳基（Cho)烷基、 雜芳基（Cl-5)炫基、（C9—12)雙環芳基（Cl-5)炫基、雜（C8-12)雙 環芳基（C!-5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C9-12) 雙環烷基、雜（C3_l2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9_12)雙環 方基以及雜（Cm)雙每芳基’其各經取代或未經取代， 惟（a)當Z、Z!、Z2、Z3以及Z5均為C ; R5為經取代之 胺基時’ -Ys-Ru不為H;以及I為甲氧基或r7為曱基或胺 基；以及（b)當Ri、R5、r6以及r7各為H ; z和Z2各為N ; ❹匕和R4不存在；Zl、匕、Z4以及Zs均為C ;以及Y3為NH時， Ru不為3-氯苯基，以及 ii)績酸基丁基喊-石-環糊精納鹽， -[19 ] 一種醫藥組成物，包括： -〇 5_(3—(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基哌啶 _4-基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺或其鹽，以及 ii)石黃酸基丁基趟-沒-環糊精或其鹽， ❹[20] —種醫藥組成物，包括： i) 5-(3-(乙基續醯基）苯基）一3, 8_二甲基_N_(卜甲基哌啶 I基）普《并[2,3_b]啊+ f醯胺或其鹽，以及 ii) %酸基丁基趟-β-環糊精納鹽， [21]-種用於預防或治療下列疾病之方法··癌症、炎症、 發炎性腸炎、乾癬、移植排斥、肌萎縮性側索硬化、皮質 基底核退化症、唐氏症、杭_氏舞蹈病、帕金森氏症、 腦炎後帕金森神經功能障礙、進行性核上眼神經麻痒症、 畢克氏病、尼曼匹克症、令風、頭部外傷以及其他慢性神 320962 15 200938544 經退化性疾病、躁鬱·症、情緒障礙、憂鬱症、精神分裂症、 認知障礙、脫髮、避孕治療、輕度認知障礙、年齡相關性 記憶缺損、年齡相關性知能減退、非失智性認知功能缺損、 輕度認知退化、輕度神經認知退化、老年健忘症、記憶缺 損、認知缺損、雄性先、失智症相關性疾病、阿茲海默氏 症或激酶相關之病症，該方法包括對有此需要之哺乳類投 予有效量的上述[1]之組成物， [22] —種用於增進上述[1]中所述之式（I)化合物、其鹽或 其前驅藥物在水中的溶解度之方法，其包括將式（I)化合 Ο 物、其鹽或其前驅藥物與至少一種環糊精衍生物組合， [23] —種用於增進上述[1]中所述之式（I)化合物、其鹽或 其前驅藥物在水中的安定性之方法，其包括將式（I)化合 . 物、其鹽或其前驅藥物與至少一種環糊精衍生物組合。 【實施方式】 定義 為了本發明的目的，說明書和申請專利範圍中所使用 0 之下列術語應具有下列意義，除非另行說明。 “脂環”表示包括非芳環結構的部分。脂環部分可為 飽和或具有一、二或更多雙鍵或三鍵之部分飽和。脂環部 分亦可視需要包括雜原子，諸如氮、氧及硫。氮原子可視 需要經四級化或氧化，且硫原子可視需要經氧化。脂環部 分的例子包含，但不限於具有C3-8環之部分，諸如下列者： 環丙基、環己烷、環戊烷、環戊烯、環戊二烯、環己烷、 環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚烯、環庚二烯、環辛烷、 16 320962 200938544 環辛烯、以及環辛二烯。 “脂族”表示特徵為碳原子組分呈直鏈或分支鏈排 列之部分，且其可為飽和或具有一、二或更多雙鍵或三鍵 之部分飽和。 “烷氧基”表示具有另外的烷基取代基之氧部分。本 發明之烷氧基可視需要經取代。 烷基本身所表示之“烷基，，表示直鏈或分支鏈、飽和 ❹或不飽和之具有碳原子鏈之脂族基團，該基團視需要具有 氧（參見“氧烷基”）、侧氧基烷基（參見“侧氧基烷基，，）、 硫（參見“硫烷基”）、或氮原子（參見“氮雜烷基，，）在碳 原子之間。通常使用Cx烷基和Cx_Y烷基，式中又和γ表示 .鏈中之碳原子數。例如，C!-6烷基包含具有1至6姐碳之鏈 .的烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁 基異丁基、二級丁基、乙烯基、烯丙基、1_丙烯基、異 丙烯基、卜丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2_曱基烯丙基、、 ❹乙块基、卜丙快基、2_丙炔基等）。與另外的基團一起表示 之烷基（例如，在芳基烷基、雜芳基烷基中）表示直鏈或分、 支鏈、飽和或不飽和之具有註明之原子數的脂族二價基 團、或當不具有註明之原子數時，其表示鍵結（例如， 芳紙她含苯甲基、笨乙基、卜苯基乙基、二基) 丙基、2-嗟吩基曱基、2_〇比咬基甲基等）。 絲表示直鏈或分支鏈之含有至少一個後雔 鍵之碳鏈。埽基的例子包含乙縣 又 戊坤基、己雄基、庚縣、卜丙稀基、2_丁稀基丙^基 320962 17 200938544 - 2-丁烯基等。 炔基表示直鏈或分支鏈之含有至少—個碳_碳三 鍵之碳鏈。炔基的例子包含乙炔基 '炔丙基、3-曱基-戊炔基、2-庚炔基等。 除非另行說明，“伸烷基，，表示直鏈或分支鏈、飽和 或不飽和之脂族二價基團。通常使用^伸烷基和伸烷 基，式中X和γ表示鏈中之碳原子數。例如，Ci 6伸燒基1 含伸甲基（-CH2-）、伸乙基（-版服一)、三伸甲基 、四伸甲基（―啊紅磁㈠、2_伸丁烯基 (-CH2CH=CHCH2-)、2-甲基四伸甲基（_CH2CH(CH3)CH2CH卜）、 五伸甲基（-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。 伸烯基表不直鏈或分支鏈之具有一個或多個碳_ 石反雙鍵之二價碳鏈。伸烯基的例子包含乙烯—〗，2—二基、丙 烯-1，3-一基、伸甲基-1，1-二基等。 伸炔基表不直鏈或分支鏈之具有一個或多個碳— 碳二鍵之二價碳鏈。伸炔基的例子包含乙炔―丨，2_二基、丙 炔-1，3-二基等。 “亞烷基’，表示以雙鍵連接至母分子之直鏈或分支 鏈之飽和衫飽和I旨族基目。通常使帛Gx亞烧基和Ch亞 炫基’式中X和Y表示鏈中之碳原子數。例如，Ci 6亞烷 基包含亞甲基(，2)、亞乙基(=CHCH3)、亞異丙基 (C(CH3)2)、亞丙基（=CHCH2CH3)、亞烯丙基（=邙_ch=CH2) 等。 胺基表示具有另外的兩個取代基之氮部分，其 18 320962 200938544 中，例如氫或碳原子係連結至氮。例如，代表性胺基包含 -NH2、-NHCHs、-N(CH3)2、-NKCh。）烷基、-NCCCh。）烷基）2、 -NH芳基、-NH雜芳基、-N(芳基）2、-N(雜芳基）2、等。該 兩個取代基和氮亦可視需要地形成環。除非另行註明，本 發明之含有胺基部分之化合物可包含其經保護之衍生物。 適合胺基部分之保護基包含乙醯基、三級丁氧基羰基、苯 甲氧基羰基等。 如以上所定義，“氮雜院基”表示烧基，除了其中以 ❹ 經取代或未經取代之氮原子（-N-)置換一個或多個形成烷 基鏈之碳原子。例如，（C^。）氮雜烷基意指包含1至10個 之間的礙原子及一個或多個氮原子之鍵。 - “動物”包含人類、非人類哺乳類（例如，狗、貓、 兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等）以及非哺乳類（例如， 鳥等）。 “芳族”表示其中原子組分構成不飽和環系統之部 Q 分，該環系統中之所有原子為sp2混成，且pi電子的總數 等於4n+2。芳環可為其中之環原子僅為碳原子，或環原子 可包含碳和非碳原子（參見“雜芳基”）。 “芳基”表示單環或多環之組合，其中每個環為芳 族，或當其與一個或多個環稠合時係形成芳環組合。若一 個或多個環原子不為碳（例如，N、S)時，芳基為雜芳基。 通常使用Cx芳基和Cx-y芳基，式中X和Y註明環中之碳原子 數。 19 320962 200938544 “雙環烷基”表示飽和或部分飽和之稠合雙環或橋 聯多環之組合。 “雙環芳基”表示雙環之組合，其中該環以單鍵鏈結 或稠合，且包括該組合之該環中之至少一者為芳族。通常 使用Cx雙環芳基和Cx-Y雙環芳基，式中X和Y註明雙環之組合 中直接與該環連接之碳原子數。 本文中所使用之“橋聯環”意指與另一個環鍵結而 形成具有雙環結構的化合物之環，其中兩個環所共有的二 個環原子並不直接彼此鍵結。具有橋聯環之常見化合物的 非排除性例子包含冰片、降莰烷、7-氧雜雙環[2.2. 1]庚烷 等。雙環系統的一個或兩個環亦可包括雜原子。 “胺曱醯基”表示基團-C(0)NRaRb，式中Ra和Rb各獨立 表示另外兩個取代基，且包括與氮連結之氳或碳原子。 “碳環”表示由碳原子組成之環。 “碳環酮衍生物”表示環含有-C0-部分之碳環衍生物。 “羰基”表示基團-C0-。咸注意羰基基團可進一步經 由各種取代基取代而形成不同的羰基，包含酸、酸鹵化物、 酸、醯胺、i旨、以及酮。 “羧基”表示基團-C〇2-。咸注意本發明之含有羧基部 分之化合物可包含其經保護之衍生物，亦即其中，氧係經 保護基取代。適合羧基部分之保護基包含苯曱基、三級丁 基等。 “氰基”表示基團-CN。 20 320962 200938544 “環烷基”表示非芳族飽和或部分飽和之單環、稠合 雙環或橋聯多環之組合。通常使用Cx環烷基和Cx-y環烷基， 式中X和Y註明環組合中之碳數。例如，Cs-i。環烷基包含環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2, 5-環己二 烯基、雙環[2. 2. 2]辛基、金剛烷-1-基、十氳化萘基、侧 氧基環己基、二側氧基環己基、硫環己基、2-侧氧基雙環 [2. 2. 1 ]庚-1 -基等。 “伸環烷基”表示二價飽和或部分飽和之單環或多 ❹ 環之組合。通常使用Cx伸環烷基和Cx-Y伸環烷基，式中X和Y 表示環組合中之碳原子數。 “疾病”明確包含動物或其部分之任何不健康的狀 - 況，而且包含可由對該動物進行之醫療或獸醫治療所造成 · 或易於發生之任何不健康的狀況，亦即，此治療的“副作 03 ，， 用 。 本文中所使用之“稠合環”意指與另一個環鍵結而 Q 形成具有雙環結構的化合物之環，其中兩個環所共有的二 個環原子直接彼此鍵結。具有稠合環之常見化合物的非排 除性例子包含十氫萘、萘、蒽、菲、吲哚、咬喃、苯并呋 喃、喧琳等。具有稠合環系統之化合物可為飽和或部分飽 和之碳環化合物、雜環化合物、芳族化合物、雜芳族化合 物等。 “鹵基”表示氟基、氯基、溴基或埃基。 “鹵代烷基”，作為單獨之基或較大基之一部分，表 示經由一個或多個“鹵基”原子取代之“烷基”“鹵 21 320962 200938544 基”和“烧基”係定義如上）。_代炫基包含鹵代烧基、二 鹵代烷基、三鹵代烷基、全鹵代烷基等（例如，鹵代（Cw) 烷基包含氣曱基、二氯曱基、二氟曱基、三氟曱基、2, 2, 2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氣-1,1-二氣乙基等）。 “雜原子”意指不為碳原子之原子。雜原子的特定例 子包含，但不限於下列者：碳、氧以及硫。 “雜原子部分”包含一個部分，該部分經由一原子連 結且該原子不為碳。雜原子部分的例子包含、-NRc-、 -N+(0")= ' -0---S-或-S(0)2-，式中為另外的取代基。 “雜院基”表示如以上所定義之烧基，惟炫基鏈中之 一個或多個原子為雜原子。 “雜雙環烷基”表示如以上所定義之雙環烷基，惟環 中之一個或多個原子為雜原子。例如，本發明中所使用之 雜（C9-12)雙環烷基包含，但不限於下列者：3-氮雜-雙環 [4. 1.0]庚-3-基、2-氮雜-雙環[3. 1.0]己-2-基、3-氮雜-雙環[3· 1. 0]己-3-基等。 “雜伸環烷基”表示如以上所定義之伸環烷基，惟以 雜原子置換一個或多個環員碳原子。 “雜芳基”表示單環或多環之芳族基，其中至少一個 環原子為雜原子且其他環原子為碳。單環之雜芳基包含， 但不限於下列者：具有五或六個環原子之環芳族基，其中 至少一個環原子為雜原子且其他的環原子為碳。氮原子可 視需要地經四級化，而硫原子可視需要地經氧化。本發明 之雜芳基包含，但不限於那些衍生自呋喃、咪唑、異噻唑、 22 320962 200938544 ο 異〇§唑、曙二唑、噚唑、1，2, 3-噚二唑、吡畊、吡唑、塔 啡、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3, 4-噻二唑、三唾以 及四°坐者。“雜芳基”亦包含，但不限於雙環或三環，其 中雜芳基環與一個或兩個獨立選自由下列者所組成之群組 之環稠合：芳基環、環烷基環、環烯基環以及其他單環之 雜芳基環或雜環烷基環。這些雙環或三環雜芳基化合物包 含，但不限於那些衍生自下列者：苯并[b]呋喃、苯并[b] 嗟％ 本并咪唾、σ米峻并[4,〖-(^比咬、噎唾琳、π塞吩并 [2, 3-c]吡啶、噻吩并[3, 2_b]n比啶、噻吩并[2, 3_b]吡啶、 吲，、咪唑并n，2_a]吡啶、喹啉、異喹啉、呔畊、喹喏啉、 /丁、疋噎D井、0引％、異0引蜂、口引嗤、π引嗓琳、苯并鳴口坐、 苯并比坐、笨并噻唑、咪唑并!^，5_a]吡啶、吡唑并[1，5 一a] 呢咬、咪唾和’^㈣ '❹并n，2_e]咖定、味。坐并 [1，5-a]対、咪鲜fl，5_。]射、对并[2，叫吼咬、 鱗并[2, 3-c]〇比„定吻各并[3, 2_c]n比咬、 ❹ 吡啶、吡咯并[2,3_d]嘴并开 Γ9 Q U1 疋比唂开U，2-d]嘧啶、吡咯并 ，-b>_、対并[仏啦唆、料 吡洛并[1，2姊密唆、nitD各并「 L，2 b]合啡、 吡哄、：唑并「15 ]开[1，2^]喷啶、吡咯并[U-a] h比咬、嗓咬"票呤、味哇、。丫唆、啡 卩并、啡噻D井、啡噚啡、】 > 丫疋啡 哪”比咬和2_a]，/一風料并間啊、 哚以及2(1H)-吡啶酮。雙環雜芸| 可通過雜芳基本身或與其祠合 %烷基、裱烯基或雜環 方丞 芳基可經取代或未經取代。/、1子連接。本發明之雜 320962 23 200938544 “雜雙環芳基”表示如以上所定義之雙環芳基，惟環 中之一個或多個原子為雜原子。例如，本發明中所使用之 雜（Cm)雙環芳基包含，但不限於2-胺基-4-側氧基-3,4-二氫喋啶-6-基、四氫異喹啉基等。 “雜環烷基”表示如以上所定義之環烷基，惟一個或 多個形成環之原子為獨立選自N、0或S之雜原子。雜環烷 基的非限制性例子包含旅咬基、4-嗎淋基、4-旅哄基、π比 咯啶基、全氫吡咯畊基、1，4-全氫二氮雜環庚基、1，3-二 口萼烧基、1，4_二卩萼院基、四β坐基等。 ❹ “羥基”表示基團-oh。 “ic5。”表示對目標酵素產生50%抑制作用之抑制劑 的莫耳濃度。 “亞胺酮衍生物”表示包含-C(NRd)-部分之衍生物， 式中Rd為另外的取代基，且包括與氮連結之氫或碳原子。 “異構物”表示任何具有相同分子式，但其原子的鍵 結性質或序列、或其原子在空間中的排列組合相異之化合 q 物。其原子在空間中的排列組合相異之異構物被稱為“立 體異構物”。不為另一者的鏡像之立體異構物稱為“非鏡 像異構物”，而為不重疊鏡像之立體異構物被稱為“鏡像 異構物”或有時被稱為“光學異構物”。與4個不相同的取 代基鍵結之碳原子被稱為“掌性中心”。具有一個掌性中 心之化合物有兩種相反掌性之鏡像異構物形式。兩種鏡像 異構物形式之混合物被稱為“消旋混合物”。具有超過一 個掌性中心之化合物有鏡像異構物對，其中η為掌性中 24 320962 200938544 心的數目。具有超過一個掌性中心的化合物可以單獨的非 鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物（稱為“非鏡像異構 物混合物）之形式存在。當—個掌性中心存在時，立體異 構物的特徵可在於掌性中心的絕對組態。絕對組態意指與 掌性中心連接之取代基在空間中之排列組合。鏡像異構物 的特徵在於它們掌性中心的絕對組態，而且係以Cahn、 Ingold以及prei〇g的卜和、定序規則描述。立體化學命名 法的規則、用於測定立體化學及分離立體異構物的方法在 本領域中均為周知（例如，參見“Advanced Organic Chemistry” ， 4th edition， March， Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992) ° - “硝基”表示基團-N〇2。 - “氧燒基（oxaalkyl)”表示如以上所定義之烧基，惟 其中以氧原子（-〇-)置換一個或多個形成院基鏈之複原 子。例如’（Cho)氧烷基表示包括1和10個之間的碳原子 ❹和一個或多個氧原子之鍵。 “側氧基烷基”表示進一步經由羰基取代之烷基。特 別地，“侧氧基烷基”意指如以上所定義之烷基，其中一 個或多個形成烧基鏈之碳原子係經側氧基（=〇)取代。幾基 可為酸1、_、醋、醢胺、酸或酸氯化物。例如，（C2-10)侧 氧基烧基表示包括2和10個之間的碳原子之鏈，其中一個 或多個碳原子經側氧基取代而形成羰基。 “氧基”表示基團。咸注意氧基基團可進一步經 由各種取代基取代而形成不同的氧基，包含羥基、烷氧基、 •320962 25 200938544 芳氧基、雜芳氧基或幾氧基。 “醫藥上可接受”表示有用於製備普遍安全、無毒、 非生物相關或其他方面不合乎需求之醫藥組成物，而且包 含於獸醫用途上和人類醫藥用途上可接受之醫藥組成物。 “醫藥上可接受之鹽類”表示如以上所定義之醫藥 上可接受之本發明化合物之鹽類，且該醫藥上可接受之鹽 類具有期望的藥學活性。此鹽類包含以例如下列無機酸形 成之酸加成鹽類：鹽酸、氳溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等； 或以例如下列有機酸形成之酸加成鹽類：醋酸、丙酸、己 酸、庚酸、環戊烷丙酸、甘醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、 琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸 檬酸、苯甲酸、鄰（4-羥基苯甲醯基）苯曱酸、肉桂酸、苦 杏仁酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥基 乙炫石黃酸、苯續酸、對氯苯磺酸、2-萘績酸、對曱苯續酸、 樟腦磺酸、4-曱基雙環[2. 2. 2]辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚 酸、4, 4’ -伸甲基雙（3-羥基-2-烯-1-羧酸）、3-苯基丙酸、 三曱基醋酸、三級丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩 胺酸、羥基萘甲酸、水揚酸、硬脂酸、黏康酸等。 醫藥上可接受之鹽類亦包括當存在的酸性質子能與 無機或有機鹼反應時而形成之鹼加成鹽類。可接受之無機 鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁以及氫氧 化鈣。可接受之有機鹼包含乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 胺基丁三醇（tromethamine)、N-曱基還原葡糖胺等。 “前驅藥物”表示一種化合物，其可於體内代謝而轉 26 320962 200938544 化成用於本發明之由式⑴所示之化合物（後文中，亦 ο 為化合物⑴）。前驅藥物本身可具有或可不具有激酶抑制 活性。例如，包括經基之化合物可以醋形式投藥，該 藉由體内的水解作用轉化成經基化合物。可於體内轉化成 毯基化合物之適合的醋包含下列者：醋酸醋、棒樣酸醋、 乳酸醋、酒石酸醋、丙二酸醋、草酸醋、水揚駿醋、丙酸 酉旨、琥拍酸酉旨、反丁稀二酸醋、順丁稀二酸醋、伸甲基一 雙-b-經基萘曱酸爲、龍膽酸醋、經基乙基績酸醋、二 甲苯甲醯基酒石酉夂酉曰、甲燒續酸醋、乙燒確酸醋、苯續酸 醋、對甲科_旨、環己基絲雜酯、奎尼酸醋 (QUinate)、胺基酸之酉旨等。同樣地，包括胺基之化合物可 以醒胺形式投樂’ _胺係藉由體内的水解作用轉化成胺 化合物。 “經保護之衍生物”表示經由保護基封阻其中之反 ❹ 應位置之化合物（I)之衍生物。經保護之衍生財用於製備 抑制d或匕們本身可有效作為抑制劑。適合的保護基之完 整名單可參見T.w· Greene，㈣ec咖如 岭心⑽Ws，3rdedition，地nw &s . 1999。 “環”表示碳環或雜環系統。 “經取代或未經取代” # & 斗押表不特疋部分可僅由通過有 效化之風取代基所組成（未經取代），或可進-步包括-個 或多個通過有效價之非氫取代基（經取幻， 定部分的名稱所另行註明。例如 ”未丄由u特 例如’異兩基係經由_CH3取代 320962 27 200938544 之伸乙基部分的例子。通常’非氫取代基可為可鍵結至註 明為欲經取代之特定部分之原子的任何取代基。取代基的 例子包含，但不限於下列者：醛、脂環族基、脂族基、（Cho) 烷基、伸烷基、亞烷基、醢胺、胺基、胺基烷基、芳族基、 芳基、雙環烷基、雙環芳基、胺甲醯基、碳環基、羧基、 羰基、環烷基、伸環烷基、酯基、卣基、雜雙環烷基、伸 雜環烷基、雜芳基、雜雙環芳基、雜環烷基、侧氧基、羥 基、亞胺酮、酮、硝基、氧烷基以及側氧基烷基部分，其 各亦可視需要經取代或未經取代。於特別的實施例中，取 代基的例子包含，但不限於下列者：氫、鹵基、硝基、氰 基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、（Ch。）烷氧基、（c4-12)芳 氧基、雜（Cl-ίο)芳氧基、羰基、氧羰基、胺基羰基、胺基、 (Cl-ίο)烧基胺基、績醯胺基、亞胺基、續醯基、亞續醯基、 (Cl-ι。）烧基、鹵代（Cl-Ι。）烷基、羥基（Cl-ΐϋ)烷基、羰基（Cuo) 院基、硫羰基（Cl-10)烧基、績醯基（Cl-ίο)燒基、亞續醯基（Cho) 烷基、（Cho)氮雜烷基、亞胺基（Ch。）烷基、（c3-12)環烷基 (Cl-5)烧基、雜（〔3-12)環烧基（Cl-1Q)烧基、芳基（Cl-1Q)烧基、 雜（Cl-Ι。）务基（Cl-5)燒基、（C9-12)雙環芳基（Cl-5)烧基、雜 (Cs-i2)雙環芳基（Cu)烧基、（(Vi2)環烧基、雜（c3_12)環烧 基、（C^2)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、（C 4-12 )芳基、雜 (Cho)芳基、（Cm)雙環芳基以及雜（Cm)雙環芳基。此外， 取代基本身可視需要經另外的取代基取代。於特定的實施 例中’另外的取代基包含，但不限於下列者：氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、（C1心）烷氧基、 200938544 (C4-12)芳氧基、雜（Cl-ld)芳氧基、幾基、氧幾基、胺基羰基、 胺基、（C^。）烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 石黃酿基、（Cl-ID)烧基、鹵代（Cl-1D)烧基、經基（Cl-ΐϋ)烧基、 幾基（Cl-1D)烧基、硫幾基（Cl-10)烧基、績醢基（Cl-ΐϋ)院基、 亞石黃蕴基（Cl-Ι。）烧基、（Cl-Ι。）氮雜烧基、亞胺基（Cl-HJ.)炫基、 (C3-12)環烷基（G-5)烷基、雜（Cm)環烷基（G-Η))烷基、芳基 (Ci-Ϊ。）烷基、雜（C^)芳基（Ci-5)烷基、（C9-12)雙環芳基（G-5) 烷基、雜（C8-12)雙環芳基（Ci-5)烷基、（C3-丨2)環烷基、雜（C3-12) 〇 環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、（C4-12)芳基、 雜（Cl-1D)芳基、（C9-12)雙環芳基以及雜（C4-12)雙環芳基。 “亞磺醯基”表示基團-SO-。咸注意亞磺醯基基團可 - 進一步經由各種取代基取代而形成不同的亞磺醯基，包含 . 亞磺酸、亞磺醯胺、亞磺醯基酯以及亞砜。 “磺醯基”表示基團-S〇2-。咸注意磺醯基基團可進一 步經由各種取代基取代而形成不同的磺醯基，包含磺酸、 Q 續酿胺、續酸醋以及礙。 “治療上之有效量”表示當對動物投藥以治療疾病 時，足夠產生對此疾病的治療功效之量。 “硫烷基”表示如以上所定義之烷基，惟其中以硫原 子（_ S-)置換一個或多個形成炫基鍵之礙原子。例如，（Cl-10 ) 硫烷基意指包括1至10個之間的碳原子和一個或多個硫原 子之鏈。 “硫羰基”表示基團-CS-。咸注意硫羰基基團可進一 步經由各種取代基取代而形成不同的硫羰基，包含硫代 29 320962 200938544 酸、硫代醯胺、硫酯以及硫酮。 “治療（treatment)” 或“進行治療（treating)” 表 示本發明所使用之化合物（I)之任何投藥，且包含： 顯 _ 預防疾病發生於可能易罹患疾病但尚未經歷或 示該疾病之病狀或症候的動物， (2)抑制正在經歷或顯示疾病之病狀或症候的動物之 u疾亦即，遏止病狀及/或症候的進一步發展），以及 Ο 13正在經歷或顯示該疾病之病狀或症候的動物 之該疾病(亦即，逆轉病狀及/或症候）。 ‘、關於本文中所提供的所有定義，應解釋為開放 C ~包含超出這些已註明者之另外的取代基。因此， 〇 基^二者^有一個碳原子，但並未表示該碳原子上之取代 式中R、Q因此，Cl烷基包括甲基（亦即，一CH3)和_CReRfRg， 雜原子或1^及1可各獨立為氫或其中與碳連結之原子為 以及CH2CN么之任何其他取代基。亦即，例如，CF3、CH2〇H 化合物（1)包含於G烧基中。 本發日月# Μ 合物（I)):樂組成物包括由式（1)所示之化合物（化 R1
30 320962 200938544 式中， 群組、Z2、23、Z4以及Z5各獨立選自c和N所組成之
Ri為-y]-r12、或當21為N時，L不存在·， 為Y2 R13、或當22為N時，R2不存在、或b與L 一 起用於形成經取代或未經取代之環； Υι Y2以及γ3各獨立不存在或為在心、心或R“與γι、 心或Y3所連接之環之間提供丨或2個原子間隔之連接基， 其中該提供間隔之連接基的原子係選自於由碳、氧、氮以 及硫所組成之群組； 匕係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、 - 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、羰基、胺基、 (Cl_5)烷基胺基、（Cl_5)烷基、鹵代（G-5)烷基、羰基(Cu) 烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、胺基（Cl—5)烷基、芳基（Cl_5)烷基、 雜^基（Ci-〇烧基、（C3—6)環烧基以及雜（c：3—6)環烧基，其各 ❹經取代或未經取代，惟當R4所結合之原子為N時，R4不存 在；
Rs與匕各獨立選自於由下列者所組成之群組：氫、_ 基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、院氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、（Cm。）烷基胺基、磺醯胺基、亞 胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C^o)烷基、齒代（C^o)烷基、 幾基（Cl-3)烧基、硫幾基（Cl-3)烧基、續醯基（Cl_3)燒基、亞 磺醯基（G-3)烷基、胺基（C!-1D)烷基、亞胺基（Ch)烷基、（C3_12；) 環烷基（G-5)烷基、雜（C3-12)環烷基（〇5)烷基、芳基（Ch。） 31 320962 200938544 烷基、雜芳基（G-5)烷基、（C 9-12 )雙環芳基（α5)烷基、雜（Cm) 雙環芳基（Ch)烷基、（Cm)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9_12) 雙環烷基、雜（C^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C912)雙環 芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代，惟 當R5和R6各者所結合之原子為N時，匕和R6不存在； b係選自由下列者所組成之群組：氫、_基、羥基、 烷氧基、胺基以及（Cm)烷基，其各經取代或未經取代，惟 當R?所結合之原子為N時，匕不存在； L和Rn各係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、 〇 鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、（C^。）烧基胺基、績醯胺基、亞 胺基、續醯基、亞磺醯基、（Ch)烧基、鹵代（Cl i。）烷基、 - 幾基（Cw)烷基、硫羰基（Cl_3)烷基、磺醯基（Ci 3)烷基、亞 績酿基（Ch)烧基、胺基（c^。）烷基、亞胺基（Cl_3)烷基、（C3_12) 環烷基（C! — 5)烷基、雜（Cm)環烷基（G-5)烷基、芳基（Cl_1〇) 烷基、雜芳基（C!-5)烷基、（Cm)雙環芳基（Cw)烷基、雜（c8-12)❹ 雙環^•基（C卜s)烧基、（G-i2)環烧基、雜（C3—丨〇環烧基、（c9—丨2) 雙環烧基、雜（C3 — !2)雙環烧基、芳基、雜芳基、（C9_12)雙環 芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 Ri2和R13—起用於形成經取代或未經取代之環；以及
Rh係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、 氰基'硫基'氧基、羥基、烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、 羰基、胺基、（Cho)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、績醯 基、亞確醢基、（Cho)烧基、i代（Ch。）烷基、羰基（C!—3) 32 320962 200938544 烧基、硫幾_基（〇1-3)烧基、績酿基（(]1-3)競>基、亞續酿基（〇1一3) 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Cm)烷基、（C3-12)環烷基 (Cl-5)烷基、雜（C3-12)環烷基（G—5)烷基、芳基（C^O)烷基、 雜芳基（CVO烷基、（Cm)雙環芳基（G-5)烷基、雜（C8-12)雙 環芳基（G-5)烷基、（G-n)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C9-12) 雙環烧基、雜（C3-!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9_12)雙環 务基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代。 在上式中，（a)當z、Z!、Z2、Z3以及zs均為c ; R5為 〇 經取代之胺基；以及I為曱氧基或匕為曱基或胺基時， -Y3-R14不為η ;以及（b)當R,、r5、r6以及r7各為H ; z和 △各為N ; R2和匕不存在；Ζι、Z3、Z4以及Z5均為C ;以及 • Y3為NH時’ r14不為3_氯苯基。 • 於一個實施例中，用於本發明之化合物（I)係由式 (la)所示：
式中各符號與以上所定義相同。 於另一個實施例中，所使用於本發明之化合物（1)係 由式（lb)所示： 320962 33 200938544
式中各符號與以上所定義相同。 於另一個實施财，所使用於本發明之化合物⑴係 由式（I c)所示：
Υΐ \ R12 © 式中各符號與以上所定義相同。 於另一個實施例中，所使用於本發明之化合物⑴係 由式（Id)所示：
式中各符號與以上所定義相同。 於另—個實施财，所使用於本發明之化合物⑴係 由式（Ie)所示： 320962 34 200938544
式中各符號與以上所定義相同。 於又-個實施例中’所使用於本發明之化合物⑴係 由式（if)所示：
式中各符號與以上所定義相同。 於以上實施例之-種變化中，當21為N時，_γι 一 ^不 存在，而當&為N時不存在。 力另-個實施例中’所使用於本發明之化合物⑴係 ❹由式（Ig)所示：
式中各付波與以上所定義相同。 於又一個貫施例中’所使用於本發明之化合物⑴係 由式（Ih)所示： 320962 35 200938544 γ3
η係選自由0、1、2、3、4以及5所組成之群組； 各Ris係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、（Cl-U)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞確醯基、（Cm。）烷基、鹵代（Ch。）烧基、毅基（Cm) 烷基、硫羰基（C1-3)烷基、磺醯基（Ch)烷基、亞磺醯基（(^_3) 烷基、胺基（Cw)烷基、亞胺基（Cl_3)烷基、（c3_l2)環烷基 (Cw)烷基、雜（c3-12)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（Ci id)烷基、 雜芳基（Ci-5)烷基、（C^2)雙環芳基（(^5)烷基、雜（C8—12)雙 環芳基（Cm)烷基、（Cm)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C9 12) 雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、(C9 i2)雙環 方基以及雜（C4-〗2)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 任何兩個R,5—起用於形成經取代或未經取代之環；以及 其他符號與以上所定義相同。 於以上實施例之-種變化中，當η為1，· Rl、R5、R“x 及匕各為Η ; Z和Z2各為n ;匕和只4不存在；&、&、匕以 及厶均為c;以及Ys為仙時，&不為3_氯基。 於再-個實施例中，所使用於本發明之化合物⑴係 320962 36 200938544 由式（π)所示：
式中， η係選自由〇、1、2、3、4以及5所組成之群組； 各Ris係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、幾基、胺基、（C^。）烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 確SI基、亞磺醯基、（Cl_10)烷基、鹵代（Cl_lD)烷基、羰基（Ci 3) - 烧基、硫幾基（Cl-3)燒基、確醯基（Ci-3)炫基、亞續醯基（Ci-3) 烷基、胺基（G-uO燒基、亞胺基（Cl_3)烧基、（C3_12)環烷基 (Ci-Ο烧基、雜（一2)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（Ci i())烷基、 ❹雜芳基（Cl-5)烷基、（C9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（(：8_12)雙 環芳基（C! —5)烷基、（C^2)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C912) 雙環烷基、雜（C3-l2)雙環烧基、芳基、雜芳基、（Cgi2)雙環 芳基以及雜（C4-!2)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 任何兩個R,5—起用於形成經取代或未經取代之環；以及 其他符號與以上所定義相同。 於又一個貫施例中’所使用於本發明之化合物G)係由 式（Ij)所示： 320962 37 200938544
式中， A、Αι、A2、A3以及a4各為獨立選自由cr25和N所組成 之群組； 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、（Cl-l。）烷基胺基、磺醯胺基 '亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、（Ci-H)烷基、鹵代（Cl_1())烷基、羰基（Ci 3) 烷基、硫幾基（Cl-3)烧基、確醯基（Cu)烧基、亞確醯基（Cl 3) 烧基、胺基（ChO烷基、亞胺基（Cl_3)烷基、（C3_12)環烷基 (Cl-5)烷基、雜（C3-!2)環烷基（C!-5)烷基、芳基（Cl_1Q)烷基、 雜芳基（Ch)烷基、（Ο!2)雙環芳基（c,—5)烷基、雜（C8_12)雙 環芳基（C!-5)烷基、（G-!2)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（Cg_i2) 雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C912)雙環 芳基以及雜（C4-!2)雙環芳基’其各經取代或未經取代，或 任何兩個R25 —起用於形成經取代或未經取代之環；以及其 他符號與以上所定義相同。 於以上實施例之一種變化中，當A、A2、A3以及A4各 為CH ; R!、R5、R6以及R7各為Η，· Z和Z2各為N ; R2和反4 320962 38 200938544 不存在；Zl、Z3、Z4 以；5 7«;的 η 及Z5均為c ;以及γ3為NH時，A! 不為CC1。 於又-個實施例中，所使用於本發明之化合物⑴係 由式（Ik)所示：
A、A]、A2、As以及A4各為獨立選自由CRM和N所組成 之群組； 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 ❹氧基、羰基、胺基、（Cw)貌基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺酿基、亞磺醯基、（匕_1())烷基、鹵代（c 1-10)烧基、叛基（Cl-3) 烧基、硫幾基（Cw)烷基、磺醯基（G-3)烷基、亞磺醯基（c^) 院基、胺基（Cm。）烷基、亞胺基（Cw)烷基、（C3-12)環烷基 (Ch)烷基、雜（cvu)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（Ci_i())烷基、 雜芳基（Cw)烷基、（C9-!2)雙環芳基（C!-5)烷基、雜（C8-12)雙 環务基（Cl-5)燒基、（C3-12)環烧基、雜（C3-12)環烧基、（Cg-12) 雙環烷基、雜（C 3-1 2)雙環院基、芳基、雜芳基、（C9-12)雙環 芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 39 320962 200938544 任何兩個I一起用於形成經取代或未經取代之環；以及其 他符號與以上所定義相同。 於再一個實施例中，所使用於本發明之化合物（1)係 由式（II)所示：
A、Ai、A2、As以及a4各為獨立選自由cr25和N所組成 之群組； R23係選自由下列者所組成之群組：氫、羰基、（Cii〇) 烷基、齒代（Cm。）烷基、羰基（Cl—3)烷基、硫羰基％ 3)烷基、 磺醯基（G-3)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、胺基（Ci i())烷基、 亞胺基（G-3)烷基、（c^2)環烷基（Ci 5)烷基、雜（C3 i2)環烷 基（Cu)烷基、芳基（Cl_lfl)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（C3 12) 裱烷基、雜（G-,2)環烷基、芳基以及雜芳基，其各經取代 或未經取代’或R23和心一起用於形成經取代或未經取代 之環； 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、（CM())烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、（Cl_一烷基、鹵代（Ci心）烷基、羰基（匕3) 40 320962 200938544 烷基、硫羰基（Cl-3)烷基、磺醯基（C!-3)烷基、亞磺醯基（Ci — 3) 烧基、胺基（Cl-烷基、亞胺基（G-3)烷基、（c3-12)環烷基 (匕-5)院基、雜（c3-12)環烷基（U烷基、芳基（Ci 1〇)烷基、 雜芳基（C,-5)烷基、（G-,2)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜（C8_12)雙 環芳基（Ci-5)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9-12) 雙環烧基、雜（C3—I2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c912)雙環 芳基以及雜（α-υ)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 任何兩個R25—起用於形成經取代或未經取代之環；以及其 ❹他符號與以上所定義相同。 於另一個實施例中，所使用於本發明之化合物（丨）係 由式（Im)所示：
η係選自由〇、卜2、3、4以及5所組成之群組； 各心係獨立選自由下列者所組成之群組··氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧土 .基私基、（CNI())炫基胺基、續醯胺基、亞胺基、 績醯基、亞續醯基' (Ci_i())烧基、齒代（Ci 1〇)烧基、幾基（C】3) 烷基、硫羰基（C,-3)烷基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基（Ci 3) 烷基、胺基（C^)烷基、亞胺基（Ci 3)烷基、（(^2)環烷基 320962 41 200938544 (c=)烷基、雜（cw)環烷基（Cl_s)烷基、芳基（Ci i。）烷基、 雜芳基（C!-5)烧基、（CV,2)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（C812)雙 環芳基（C!-5)烷基、（C3-,2)環烷基、雜（C3 12)環烷基、（C9 12) 雙環烷基、雜（C3-!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Cg 12)雙環 芳基以及雜（C^2)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 任何兩個R1S—起用於形成經取代或未經取代之環；以及 其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中，所使用於本發明之化合物（1)係 由式（In)所示：
式中， η係選自由0、1、2、3、4以及5所組成之群組； 各RlS係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、（ClMO)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、（C^。）烷基、鹵代（Cl—1Q)烷基、幾基（Ci 3) 烧基、硫幾基（Ci-3)烧基、續醯基（匕_3)烧基、亞確醯基（Ch) 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Cl_3)烷基、（C312)環烷基 (Ci-5)烷基、雜（C3-12)環烷基（Ch)烷基、芳基（ClMQ)烷基、 雜芳基（G-5)烷基、（Ο!2)雙環芳基（Cl—5)烷基、雜（C8 12)雙 42 320962 200938544 環=基（α5)絲、（αΐ2)環烧基、雜（G廣烧基、（G i2) ^環烧基、雜（c3—12)雙環院基、芳基、雜芳基、（c一雙環 芳基以及雜（(：4—12)雙環芳基’其各經取代或未經取代，或 任何兩個Rl5 一起用於形成經取代或未經取代之環；以及 其他符號與以上所定義相同。 於再一個實施例中，所使用於本發明之化合物（I)係 由式（1〇)所示：
. 式中， η係選自由〇、卜2、3、4以及5所組成之群組； 各RlS係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、齒基、 ❹硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、（Cho)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、（Cm。）烷基、鹵代（ChO烷基、羰基（Cl 3) 烷基、硫羰基（C1-3)烷基、磺醯基（Ch)烷基、亞磺醯基（Ci 3) 烷基、胺基（Ch。）烷基、亞胺基（G-3)烷基、（G-u)環燒基 (Ci-5)烷基、雜（C3-12)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（Ci-10)烷基、 雜芳基（Ci-5)烷基、（Cm)雙環芳基（Ci-s)烷基、雜（c8—12)雙 環芳基（Cl-5)烧基、（C3-12)環燒基、雜（C3-12)環烧基、（C9_12) 雙環烷基、雜（C3-!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Cg_12)雙環 320962 43 200938544 芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 任何兩個R1S 一起用於形成經取代或未經取代之環； R23係選自由下列者所組成之群組：氫、羰基、（Ci 1〇) 烷基、鹵代（Cl-ίο)烷基、羰基（Ch)烷基、硫羰基（Cl 3)烷基、 磺醯基（Ch)烷基、亞磺醯基（Ci 3)烷基、胺基（Ci 1())烷基、 亞胺基（C!—3)烷基、（C^2)環烷基（Cl_5)烷基、雜（C3 12)環烷 基（C!-5)烷基、芳基（C1M0)烷基、雜芳基（Ci5)烷基、12) 環烷基、雜（C3-!2)環烷基、芳基以及雜芳基，其各經取代 或未經取代，或[^和Rlz 一起用於形成經取代或未經取代 之環；以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中，所使用於本發明之化合物（1)係 由式（Ip)所示：
式中， R!5係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、琐 基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧 基、幾基、胺基、（Ci-io)烧基胺基、確酿胺基、亞胺基、 石頁酿基、亞靖釀基、（Cl-10)烧基、鹵代（Cl-10)燒基、幾基（Ci—3) 烧基、硫幾基（C1-3)烧基、確醯基（Ci-3)烧基、亞績酿基（c1-3) 烧基、胺基（Cl-1。）院基、亞胺基（C1-3)烧基、（C3-!2)環院基 32.0962 44 200938544 (Cw)烷基、雜（c3-12)環烷基（匕_5)烷基、芳基（Ci i〇烷基、 雜芳基（Cm)烷基、（C^2)雙環芳基（Cl_s)烷基、雜雙 裱芳基（Ci-Ο烷基、（G—u)環烷基、雜（C3 i2)環烷基、（Cg幻 雙環烧基、雜（Cs-iO雙環烧基、芳基、雜芳基、（Cg_i2)雙環 芳基以及雜（C4_l2)雙環芳基，其各經取代或未經取代； R23係選自由下列者所組成之群組：氫、幾基、（Ci i〇) 烷基、鹵代（Cho)烷基、羰基（Gy烷基、硫羰基％ 3)烷基、 磺醯基（Cl—3)烷基、亞磺醯基（Cm)烷基、胺基（C^。）烷基、 亞胺基（C!-3)烷基、（C3-,2)環烷基（Cl_s)烷基、雜（C312)環烷 基（Ch)烷基、芳基（Cl_1D)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（C312) %烷基、雜（C3-!2)環烷基、芳基以及雜芳基，其各經取代 •或未經取代，或和心一起用於形成經取代或未經取代 之環；以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中’所使用於本發明之化合物（1)係 由式（Iq)所示：
R7 N N OR27 Η ❾ 式中， η係選自由〇、卜2、3、4以及5所組成之群組； 一各心係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 320962 45 200938544 氧基、羰基、胺基、（c^。）烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、（Cho)烷基、鹵代（Cho)烷基、羰基（G-3) 烧基、硫幾基（〇1-3)燒基、績酿基（Cl-3)烧基、亞績酿基（Cl-3) 烷基、胺基（Cm。）烷基、亞胺基（G-3)烷基、（C3-12)環烷基 (Cl-5)院基、雜（C3-12)環院基（Cl-5)烧基、芳基（Cl-1D)院基、 雜芳基（〇5)烷基、（C9-12)雙環芳基（G-5)烷基、雜（C8-12)雙 玉衣方基（C卜5)烧基、（〇3-12)壤烧基、雜（C3-12)環烧基、（Cg-12) 雙％_烧基、雜（Cm)雙壞烧基、芳基、雜芳基、（Cm)雙環 芳基以及雜（C4-i〇雙環芳基’其各經取代或未經取代，或 〇 任何兩個Ris —起用於形成經取代或未經取代之環；
Rn係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、（Cm。）烷氧基、（Cm) 芳氧基、雜（Ci-id)芳氧基、羰基、氧羰基、胺基羰基、胺 基、（Cl-l。）烧基胺基、續醯胺基、亞胺基、績酿基、亞績 醢基、（Cl-1D)院基、鹵代（Cl-ίο)烧基、經基（Cl-l。）烧基、幾 基（Cl-ίο)烷基、硫羰基（Cl-Ι。）烷基、磺醯基（Cud)烷基、亞 續酿基（Cl-10)院基、（Cl-10)氮雜烧基、（Cl-l。）氧烧基、（Ci-1。） 側氧基烷基、亞胺基（C1-1。）烷基、（G-iO環烷基（G-5)烷基、 雜（Cm)環烷基（Cl-1Q)烧基、芳基（Cl-Ι。）烷基、雜（Cho)芳基 (Cl-5)烧基、（C9-12)雙環芳基（Cl-5)炫基、雜（C8-12)雙環芳基 (Cl-5)烧基、雜（Cl-10)烧基、（C3-12)環烧基、雜（C3-12)環烧基、 (C9-12)雙環统基、雜（C3-12)雙環烧基、（C4-12)芳基、雜（Cl-10) 芳基、（Cm)雙環芳基以及雜（α-!2)雙環芳基，其各經取代 或未經取代；以及其他符號與以上所定義相同。 320962 46 200938544 於再一個實施例中，所使用於本發明之化合物（i)係 由式（Ir)所示：
式中， 〇 A、A!、A2、A3以及A4各為獨立選自由CR25和N所組成 之群組； 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、幾基、胺基、（Cl-1D)烧基胺基、績醯胺基、亞胺基、 磺酿基、亞績醯基、（C!-,。）烧基、鹵代（Cu。）烧基、幾基（Cl 3) 烷基、硫羰基（C1-3)烷基、磺醯基（Cw)烷基、亞磺醯基（(^_3) ❹烷基、胺基（Ci-H)烧基、亞胺基（Cw)烷基、（c3_12)環烷基 (Cl-5)烷基、雜（Cm)環烷基（C,—5)烷基、芳基（Ch。）烷基、 雜芳基（Ci-s)烧基、（Cg-ΐ2)雙環芳基（C!·5)烧基、雜（C8_12)雙 環芳基（G-5)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9_12) 雙環烷基、雜（C3-!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9_12)雙環 芳基以及雜（Cm)雙環芳基’其各經取代或未經取代，或 任何兩個R25—起用於形成經取代或未經取代之環；以及其 他符號與以上所定義相同。 於另一個實施例中’所使用於本發明之化合物（丨）係 47 320962 200938544 由式（I s)所示：
式中， A、Αι、A2、As以及A4各為獨立選自由CR25和N所組成 之群組； 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、 石肖基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、（Cl-io)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、（ClMO)烷基、鹵代（Cho)烷基、羰基（Cl 3) 烷基、硫羰基（Cl-3)烷基、磺醯基（Cm)烷基、亞磺醯基（Cl 3) 院基、胺基（Cl-1D)烧基、亞.胺基（Ci-3)烧基、（C3_12)環燒基 (C!-5)燒基、雜（G-u)環烷基（Ch)烷基、芳基烷基、 雜芳基（匕-5)烷基、（C9」2)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜（Ce 12)雙 環芳基（Cw)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c912) 雙環烷基、雜（C3-l2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9 12)雙環 芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 任何兩個R25—起用於形成經取代或未經取代之環；以及其 他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中，所使用於本發明之化合物（1)係 由式（It)所示： 320962 48 200938544
式中， A、A〗、A2、A3以及A4各為獨立選自由（^25和n所組成 之群組； _ R23係選自下列者：氫、羰基、（Cho)烷基、鹵代（Cho) 烷基、羰基（C1-3)烷基、硫羰基（cr_3)烷基、磺醯基（Ci 3)烧 基、亞号醯基（Cl_3)烷基、胺基（Cl-Ι。）烷基、亞胺基（Cl —3) 烷基、（Cm)環烷基（c,_5)烷基、雜（C3_12)環烷基〈Ci 5)烷基、 _芳基（C1-1。）烧基、雜芳基（C!-5)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12) 環烷基、芳基以及雜芳基，其各經取代或未經取代，或R23 和R12—起用於形成經取代或未經取代之環； 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、 Q硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氡基、雜芳 氧基、羰基、胺基、（Cl-l。）燒基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、（Cl-1D)烷基、鹵代（G-10)烷基、羰基（Cl-3) 烷基、硫羰基（C^)烷基、磺醯基（C〗-3)烷基、亞磺醯基（G-3) 烷基、胺基（Ci-1。）烷基、亞胺基（Cl-3)烷基、（C3-12)環烷基 (Ci-5)烷基、雜（C3-12)環烷基（G-5)烷基、芳基（Cl-I0)烷基、 雜芳基（Ch)烷基、（Cg-n)雙環芳基（Ch)烷基、雜（Cm)雙 環芳基（G-0烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（C9-12) 雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環 49 320962 200938544 芳基以及雜（c4—12)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 任何兩個R25起用於形成經取代或未經取代之環；以及其 他符號與以上所定義相同。 於再-個實施例中，所使用於本發明之化合物⑴係 由式（Iu)所示：
式中， A2係選自由CRM和n所組成之群組； ,各R25係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、 f基、、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳 ^基、羰基、胺基、絲絲、相胺基、亞胺基、 %醢基、亞’醢基、（Ci，）烧基、鹵代烧基、幾基（D 烷基、硫羰基（Ch)烷基、磺醯基（Ci 3)烷基、亞磺醯基（Ci 烧基、胺基（Ch。）烧基、亞胺基（Ci 〇烧基、（C312)環燒基 (C4烧基、雜瓜1〇環烷基（Ci 5)烧基、芳基（Ci一烷基、 5基（㈤絲、（(V12)雙環芳基（Ci 5)烧基、雜（C8 12)雙 環芳基（㈤烧基、（C3_12)環烧基、雜（G 12)環烧基、（Μ 烧基、雜u雙環絲、芳基、雜芳基、（Cg i2)雙環 芳基以及雜（CV12)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 任何兩個R25—起用於形成經取代或未經取代之環； 320962 50 200938544 r27係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、（CH0)烷氧基、（C4-U) 芳氧基、雜（c^。）芳氧基、羰基、氧羰基、胺基羰基、胺 基、（Ci-iO)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺 酿基、（G-Π)烷基、鹵代（Chg)烷基、羥基（c^。）烷基、羰 基（C^O烷基、硫羰基（c^。）烷基、磺醯基（G-n)烷基、亞 確醯基（G-nO烷基、（Ch。）氮雜烷基、（Cm。）氧烷基、（Cho) 側氧基烷基、亞胺基（C^。）烷基、（c 3-12)壤娱*基（Cl-5 )烧基、 雜（Cm)環烷基（Cm。）烷基、芳基（Cl_lfl)烷基、雜芳基 (Cl_5)院基、（C9〜）雙環芳基（Cm)烷基、雜（C8-12)雙環芳基 (〇-〇院基、雜（Cl_1Q)烷基、（G 12)環烷基、雜（C312)環烷基、 _ (C9-12)雙環燒基、雜（C3 i2)雙環烷基、（C4幻芳基、雜％ 1〇) 芳基、（Cw)雙環芳基以及雜（(：412)雙環芳基，其各經取 代或未經取代；以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中，所使用於本發明之化合物（I)係由 ❹式（Iv)所示：
式中， A2係選自由CR25和N所經成之群組； 各心係獨立選自由下列者所組成之群組：氮、鹵基、 51 320962 200938544 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、（C^o)燒基胺基、績醯胺基、亞胺基、 磺醯基、亞磺醯基、（Cm)烷基、鹵代（CM。）烷基、羰基（Ci 3) 烧基、硫Μ基（Cw)烧基、續醯基（Cl_3)烧基、亞確醢基（Ci 3) 烧基、^基（Cl-10)燒基、亞胺基（C〗_3)院基、（Cm)環院基 (匕―5)烷基、雜（c3-12)環烷基（Cw)烷基、芳基（Cl iD)烷基、 雜芳基（Ci-s)烧基、（Cg-i2)雙環芳基（c!-5)烧基、雜（c8_12)雙 環芳基（Cl-5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C9_12) 雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Cg i2)雙環 ^基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 任何兩個R25—起用於形成經取代或未經取代之環； R27係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、（G—1())烷氧基、（c4-12) 芳氧基、雜（Ci-1D)芳氧基、羰基、氧羰基、胺基羰基、胺 基、（Cl-l。）烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺 醢基、（Ch。）院基、鹵代（Cm。）烷基、經基（G—1())烷基、羰 基（Cl-io)烷基、硫羰基（Cl-ίο)烷基、磺醯基（Cl-ι。）烷基、亞 磺醯基（Cho)烷基、（Cho)氮雜烷基、（Chd)氧烷基、（C^O) 側氧基烷基、亞胺基（Cho)烷基、（c3-12)環烷基（Ci-5)烷基、 雜（C3-12)i衣燒基（Cl-1D)烧基、芳基（Cl-Ι。）烧基、雜（Cl-ι。）芳基 (Cm)烷基、（C9-12)雙環芳基（Cm)烷基、雜（Cm)雙環芳基 (Cn)烷基、雜（CVH))烷基、（c3_12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、 (C9-12)雙環烧基、雜（C3-12)雙環烧基、（C4-12)芳基、雜（Cl-l〇) 芳基、（C9-!2)雙環芳基以及雜（C4-12)雙環芳基，其各經取 52 320962 200938544 代或未經取代；以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中，所使用於本發明之化合物（1)係 由式（Iw)所示：
A2係選自由CR25和N所組成之群組； 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、齒基、 .硝基、氰基、硫基、氧基、經基、院氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 境醯基、亞續醯基、（Cl_1())燒基、鹵代％丨。）烧基、幾基 烷基、硫羰基（C!-3)烷基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基（Ci 3) ❹烷基、胺基（Cm)烷基、亞胺基（Ci_3)烷基、（G 12)環烷基 (c=)烷基、雜（c3-12)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（Ci i〇烷基、 雜芳基（Cw)烷基、（Cm)雙環芳基（Ci_5)烷基、雜（C812)雙 裱芳基（Cl—5)烷基、（c^2)環烷基、雜（C312)環烷基、（G 12) 雙ί哀烧基、雜（c3-12)雙環烧基、芳基、雜芳基、（Cg i2)雙環 芳基以及雜（C^2)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 任何兩個R25—起用於形成經取代或未經取代之環；
一 R27係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、經基、幾氧基、（Ci i〇炫氧基、U 320962 53 200938544 芳氧基、雜（C^。）芳氧基、羰基、氧羰基、胺基羰基、胺 基、（Ci-io)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺 酼基、（Ci-i。）烧基、鹵代（Cl-ίο)烧基、經基（Ci-io)院基、幾 基（Ci-n)烷基、硫羰基（Cm)烷基、磺醯基（Ch。）烷基、亞 磺醯基（Cho)烷基、（Cho)氮雜烷基、（Chd)氧烷基、（Cho) 側氧基烷基、亞胺基（Cho)烷基、（C3-12)環烷基（G-5)烷基、 雜（C3-12)環烷基（C^O烷基、芳基（Ch。）烷基、雜（Cho)芳基 (Ch)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cu)烧基、雜（C8-12)雙環芳基 (0-5)烷基、雜（Chd)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、 ❹ (C9-12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、（Cm)芳基、雜（Cuo) 芳基、（C9-!2)雙環芳基以及雜（c4_12)雙環芳基，其各經取 代或未經取代；以及其他符號與以上所定義相同。 於再一個實施例中，所使用於本發明之化合物（丨）係 由式（lx)所示：
式中， A2係選自由CR25和N所組成之群組； 各R25係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、 硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烧氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、（(V,。）烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、 54 320962 200938544 續醯基、亞磺醯基、（C^。）烷基、_代％—,。）烷基、幾基（Ci 3) 烧基、硫羰基（Ci-3)烧基、續醯基（C1-3)院基、亞確醯基（Ci 3) 烧基、胺基（〇1-1。）娱i基、亞胺基（Cl—3)烧基、（Cm)環烧基 (Cl—5)烧基、雜（〇3-12)球烧基（Cl-5)烧基、芳基（Ch。）烧基、 雜芳基（Ci-s)院基、（Cg-i〇雙環芳基（Cl—5)院基、雜（C8_12)雙 環芳基（Cl-5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、(C9_12) 雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環 芳基以及雜（C4_l2)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 ® 任何兩個R25 —起用於形成經取代或未經取代之環； 和R29各獨立選自由下列者所組成之群組：氫、齒 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、（G—y烷 氧基、（C4-!2)芳氧基、雜（Cho)芳氧基、羰基、氧羰基、胺 基羰基、胺基、（Cl-io)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺 醯基、亞績釀基、（Cl-1D)烧基、鹵代（Cl-lfl)烧基、經基（Cl-10) 烧基、幾基（Cl-1。）烧基、硫幾基（Cl-1。）统基、確醢基（C1-10) 〇 烷基、亞磺醯基（Ch。）烷基、（Ch。）氮雜烷基、（Cho)氧烷 基、（Cho)侧氧基烷基、亞胺基烷基、（C 3-12)環院基 (Cl-5)院基、雜（C3-12)環烧基（Cl-ίο)烧基、芳基（Cl-Ι。）烧基、 雜（Cl-1D)芳基（Cl-5)烧基、（C9-12)雙環芳基（Cl-5)烧基、雜 (Cm)雙環芳基（(V5)烷基、雜（CHO)烷基、（C3-12)環烷基、 雜（G-l2)^燒基、（C9-12)雙環烧基、雜（C3-12)雙環燒基、（C4-12) 芳基、雜（C^。）芳基、（C9-12)雙環芳基以及雜（C4-!2)雙環芳 基’其各經取代或未經取代，或R27和R29 —起用於形成經 取代或未經取代之環；以及其他符號與以上所定義相同。 55 320962 200938544 於另〜個實施例中，所使用於本發明之化合物係 由式（Iy)所示：
式中，
Rl6係選自由下列者所組成之群組：胺基、（Cl_1D)烷基 胺基' (C^。）院基、鹵代（Cl_1Q)烷基、羥基（Ci 5)烷基、羰 基（Cn)烧基、硫羰基（Cl_3)烷基、磺醯基（Ci 3)烷基、亞磺 酿基（Cl_3)烧基、胺基（Cm。）烷基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、 雜（C3-i2)環烷基（Ch)烷基、芳基（Cl_1D)烷基、雜芳基（Cl 5) 院基、（Cm)環烷基、雜(；C3_12)環烷基、芳基以及雜芳基， 其各經取代或未經取代；以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中’所使用於本發明之化合物（！）係由 式（I z)所示：
式中， 心係選自由下列者所組成之群組：胺基、（Ci 1())烷基 56 . 320962 200938544 胺基、（Cl-1。）烧基、齒代％，）烷基、羥基（Cu)烷基、羰 基（Ci_3)烧基、硫幾基（Ci—3)烧基、績酿基（u烧基、亞石黃 酿基（Cl·3)烧基、胺基（C!-!。）烧基、（C3—I2)環烧基（匕-5)燒基、 雜（Cs-l2)環燒基（Cl-s)烧基、芳基（Chd)烷基、雜芳基（c^) 烧基、（C3_i2)環烧基、雜（cVi2)環烧基、芳基以及雜芳基， 其各經取代或未經取代，·以及其他符號與以上所定義相同。 於再一個實施例中，所使用於本發明之化合物（1)係 由式（Iaa)所示：
式中，
Ri6係選自由下列者所組成之群組：胺基、（Ci iG)燒基 ❹胺基、（Cl-ι。）烧基、鹵代（Cho)烷基、羥基（Cu)烷基、羰 基（Ci_3)烧基、硫幾基（Ci—3)烧基、續酿基（(^_3)烧基、亞續 醯基（Cl-3)烧基、胺基（Cl-Ι。）燒基、（Cs-!2)環烷基（D燒基、 雜（C3-n)$衣烧基（Ci-5)院基、方基（c卜1。）燒基、雜芳基（Cj 5) 烷基、（Cm)環烷基、雜（G-!2)環烷基、芳基以及雜芳基， 其各經取代或未經取代；以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中，所使用於本發明之化合物（1)係 由式（Ibb)所示： 320962 57 200938544
式中，
Rn係選自由下列者所組成之群組：胺基、（C^o)烷基 胺基、（C卜丨0)烧基、鹵代（Cl-丨0)烧基、經基（C卜5)烧基、幾 基（Ci-3)烷基、硫羰基（C!-3)烷基、磺醯基（Cm)烷基、亞磺 醯基（Cl·3)烷基、胺基（Cho)烷基、（C3-12)環烷基（匕-5)烷基、 雜（Cm)環烷基（Cm)烷基、芳基（Cw)烷基、雜芳基（Cm) 烷基、（C3-!2)環烷基、雜（G-!2)環烷基、芳基以及雜芳基， 其各經取代或未經取代；以及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中，所使用於本發明之化合物（I)係 由式（Icc)所示：
式中， A係選自由CR25和N所組成之群組； R!6係選自由下列者所組成之群組：胺基、（Cl_一烷基 胺基、（Cm。）烧基、鹵代（ο，）烷基、羥基（Cl 5)烷基、羰 58 320962 200938544 基（C!-3)烷基、硫羰基（Ch)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺 醯基（G-3)烷基、胺基（Cu。）烷基、（C3-12)環烷基（Cw)烷基、 雜（Cm)環院基（Cl-5)烧基、芳基（Cl-Ι。）烧基、雜芳基（Cl-5) 烧基、（〇3_12)壤烧基、雜（C3-l2)環烧基、芳基以及雜芳基.， 其各經取代或未經取代； R23和R24各為獨立選自由下列者所組成之群組：氫、 &基、（C.1-1D)院基、齒代（Cl-1〇)烧基、幾基（Cl-3)院基、硫 幾_基（〇1_3)烧基、確酿基（Cl-3)烧基、亞續醯基（Cl-3)烧基、 ® 胺基（CHD)烷基、亞胺基（G-3)烷基、（C3-12)環烷基（Ch)烷 基、雜（C^2)環烷基（Ch)烷基、芳基（CHO)烷基、雜芳基 (G-5)烷基、（CwO環烷基、雜（C3-12)環烷基、芳基以及雜 方基’其各經取代或未經取代，或R23和R24 —起用於形成. 經取代或未經取代之環；R25係選自由下列者所組成之群 組：氫、鹵基、硝'基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、 芳氧基、雜芳氧基、羰基、胺基、（Cl —1。）烧基胺基、續醯 ❹胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl-io)烷基、鹵代（Cho) 烷基、羰基（Cm)烷基、硫羰基（Ch)烷基、磺醯基（Ch)燒 基、亞磺醯基（C!-3)烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（cN3) 烧基、（C3-l2)%_烧基（C1-5)烧基、雜（C3-l2)環炫基（C1-5)院基、 芳基（C^O)烷基、雜芳基（G-5)烷基、（Cm)雙環芳基（α5) 烷基、雜（Cm)雙環芳基（G-5)烷基、（c3-12)環烷基、雜（Cud 環烧基、（Cg-12)雙環烧基、雜（C3—!2)雙環烧基、芳基、雜芳 基、（Cm)雙環芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或 未經取代；以及其他符號與以上所定義相同。 59 320962 200938544 於再一個實施例中，所使用於本發明之化合物（i)係 由式（Idd)所示：
式中，
A係選自由CR25和N所組成之群組；
R16係選自由下列者所組成之群組：胺基、（C^o)烷基 胺基、（C卜10)烧基、鹵代（C卜1。）烧基、备基（Cl-5)烧基、叛 基（Cl-3)跋基、硫幾基（Cl-3)烧基、績酿基（Cl-3)烧基、亞績 酿基（Cl-3)院基、胺基（Cl-10)娱》基、（C3-12)環烧基（Cl-5)烧基、 雜（C3-12)環烷基（G-5)烷基、芳基（C^。）烷基、雜芳基（G-5) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（C312)環烷基、芳基以及雜芳基， 其各經取代或未經取代； R25係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 羰基、胺基、（Ch。）烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯 基、亞續醯基、（Cl-l。）燒基、鹵代（Cl-ίο)烧基、幾基（Cl-3) 烷基、硫羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（CM)烷基、亞磺醯基（Ch) 烧基、胺基（Cl-10)烧基、亞胺基（Cl-3)烧基、（03-12)¾院基 (Cl-5)院基、雜（C3-12)環烧基（Cl-5)烧基、芳基（Cl-Ι。）烧基、 雜芳基（Ch)烷基、（C9-12)雙環芳基（Cm)烷基、雜（Cm)雙 60 320962 200938544 環芳基（α-5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C9-12) 雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環 芳基以及雜（C4-12)雙環芳基，其各經取代或未經取代； R26係選自由下列者所組成之群組：氳、羰基、（Cho) 烷基、鹵代（Cho)烷基、羰基（Cm)烷基、硫羰基（G-3)烷基、 磺酿基（Ch)烷基、亞磺醯基（Ch)烷基、胺基（Cho)烷基、 亞胺基（C!-3)烷基、（C3-,2)環烷基（0-5)烷基、雜（C3-12)環烷 基（Ci-5)烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（Cl_5)烷基、（c3_12) ® 環烷基、雜（C3-12)環烷基、芳基以及雜芳基，其各經取代 或未經取代；以及其他符號與以上所定義相同。 於另一個實施例中，所使用於本發明之化合物(1)係 - 由式（lee)所示：
式中， A係選自由CR25和N所組成之群組； R25係選自由下列者所組成之群組：氫、齒基、靖基、 氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 幾基、胺基、（Cl-1D)烧基胺基、確醢胺基、亞胺基、續酿 基、亞嶒醢基、（Cm)烷基、鹵代（Che)烷基、羰基（Ci 3) 烷基、硫羰基（C!-3)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞磺醯基（Ci3) 320962 61 200938544 烷基、胺基（Ch。）烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（c312)環烷基 (Cw)烷基、雜（c3-12)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（Ch。）烷基、 雜芳基（Cw)烷基、（C9-12)雙環芳基（Cm)烷基、雜（C8-12)雙 環芳基（Cw)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（c9-12) 雙環烷基、雜（C3-,2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C912)雙環 芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代；以 及其他符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中，所使用於本發明之化合物（I)係 由式（Iff)所示：
所使用於本發明之化合物（D係
320962 62 200938544 式中各符號與以上所定義相同。 於又一個實施例中，所使用於本發明之化合物（I)係 由式（Ihh)所示：
式中， &係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、 胺基、（C^o)烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞 績醯基、（C!-!。）烷基、齒代院基、羰基（(^3)烷基、 硫羰基（Cl-3)烷基、磺醯基（匕_3)烷基、亞磺醯基（Ch)烷 ❹基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Cm)烷基、（c3-12)環烷基（Ch) 烷基、雜（Cm)環烷基（c!—5)烷基、芳基（Cu)烷基、雜芳 基（Cl-S)烷基、（C9-l2)雙環芳基（c!—5)烷基、雜（C8 — 12)雙環芳 基（Cl-5)烧基、（C3-12)環烧基、雜（C3-12)環烧基、（C9-12)雙環 院基、雜（C3_l2)雙環烧基、芳基、雜芳基、（Cg_12)雙環芳基 以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代； R23係選自由下列者所組成之群組：氫、羰基、 烧基、鹵代（Cl-10)烧基、幾基（C1-3)烧基、硫羰基（Cl-3)燒基、 基（Cl-3)烧基、亞確醒基（Cl—3)烧基、胺基（Cl-Ι。）燒基、 63 320962 200938544 亞胺基（cw)烷基、α：3」2)環烷基（Ci 5)烷基、雜（Cs心）環烷 基（cw)烷基、芳基（匕!。）烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（c⑽） 環燒基、雜ow環嫁基、芳基以及雜茅基，其各經取代 或未經取代，或如和匕2一起用於形成經取代或未經取代 之環；以及其他符號與以上所定義相同。 欲使用於本發明之化合物（I)可依照w〇2〇〇7/〇44779和 US2007/0117816中之實施例而產生。 於以上實施例和變化之各化合物之-種變化中，A為 CR25。於以上實施例和變化之各化合物之另—㈣化中， 心為服5。於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化 ::=。於以上實施例和變化之各化 化中，A3為CR25。於以香, 订？里更 變化中，A4CR25。 歹1J和變化之各化合物之又一種 於以上實施例和變化 係選自由下列者所組 < 各化合物之另一種變化中，Y1 於以上實施例和…以及-S-。 係選自由下列者所έΒα、之各化合物之又一種變化中，Y1 -S-以及-S-CH2〜，式之群組…0一、_(CRl9R2°)r、-NR21-、 0小2、3、4 ^ m係選自由下列者所組成之群組： 所組成之群組：氫、=，Rl9和R2°各為獨立選自由下列者 氧基、烧氧基、芳氧基、氮基、硫基、氧基、經基、幾 羰基、胺基、（Cl_i〇 、雜芳氧基、幾基、氧羰基、胺基 基、亞確醢基、（Ci ^基胺基、確醢胺基、亞胺基、磧醯 烷基、硫羰基烷基、彘代1^1^)烷基、羰基（Cw) 疋土、磺醯基（c卜3)统基、亞確醯基（㈤ 320962 64 200938544 烧基、胺基（Ch。）烧基' 亞胺基（Cl_3)烷基、（C312)環烷基 (Ci-5)烷基、雜（C3-12)環烷基（Cl_5)烷基、芳基烷基、 雜芳基（Cl-5)烧基、（C 9—12 )雙環芳基（Cm)烷基、雜（C8-12)雙 環芳基（Ci-5)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9_12) 雙環烷基、雜（C3-l2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C912)雙環 芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或 Ri2和Ru之任何一者一起用於形成經取代或未經取代之 環；以及RZ1係選自由下列者所組成之群組：氫、羰氧基、 ❹烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧羰基、(Ch。）烷基 胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl_1G)烷 基、鹵代（Cm。）烷基、羰基（匕-3)烷基、硫羰基（Ch)烷基、 -磺酿基（Cl-3)烷基、亞磺醯基（匕-3)烷基、胺基（Cm。）烷基、 亞胺基（Ch)烷基、（Cm)環烷基（G—5)烷基、雜（c3-12)環烷 基（Ch)烷基、芳基（(:㈣）烷基、雜芳基（u烷基、（c9_12) 雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（C 8-12 )雙環芳基（G-0烷基、（C 3-12) 〇環烷基、雜（一2)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環 烧基、芳基、雜芳基、（C9-!2)雙環芳基以及雜（c4_I2)雙環芳 基，其各經取代或未經取代，或心和r12 —起用於形成經 取代或未經取代之環。 於以上實施例和變化之各化合物之再一種變化中，Y! 為-C(0)-NR23-，式中R23係選自由下列者所組成之群組： 氫、羰基、（C^。）烷基、鹵代（Ch。）烷基、羰基（g—3)烷基、 硫羰基（Ci-3)烷基' 磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（(^_3)烷 基、胺基（G-U)烷基、亞胺基（C!-3)烷基、（C3-12)環烷基（Ci-5) • 65 320962 200938544 烷基、雜（Cm)環烷基（Cw)烷基、芳基（G-n)烷基、雜芳 基（Cl-5)烷基、（G-12)環燒基、雜（C3-〗2)環烧基、芳基以及 雜芳基’其各經取代或未經取代，或1^23和匕2—起用於形 成經取代或未經取代之環。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化令，Yi 為-C(〇)-〇-。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中，Y1 為-NR23-C(0)-，式中R23係選自由下列者所組成之群組： 氫、羰基、（Cl-l。）烷基、鹵代（Cl-lfl)烧基、羰基（Ci-3)烷基、 ❹ 硫羰基（Cl-Ο烷基、磺醯基（Cl-3)烷基、亞磺醯基（Ch)院 基、胺基（Ci-1。）烷基、亞胺基（G-3)烷基、（c3-12)環烷基（U 院基、雜（Cs-l2)環烧基（Cl-Ο烧基、芳基（Cl-ίο)烧基、雜芳 基（C!-5)烷基、（C3-,2)環烷基、雜（Ca-丨2)環烷基、芳基以及 雜芳基，其各經取代或未經取代，或R23和Rl2 一起用於形 成經取代或未經取代之環。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中， 係選自由下列者所組成之群組：-CH2---ΝΗ-、-〇-以及-S-。 ❹ 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中，I 係選自由下列者所組成之群組：-〇__、_(CRi9R2d)ib_、_NR2i_、 -S-以及-S-CIL·-，式中m係選自由下列者所組成之群組： 0、1、2、3、4以及5 ; R19和R2。各為獨立選自由下列者 所組成之群組：氫、齒基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰 氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧羰基、胺基 羰基、胺基、（Cl-ίο)烧基胺基、確醯胺基、亞胺基、確醯 320962 66 200938544 基、亞磺醯基、（0-1。）烷基、鹵代（Ci-l。）烷基、羰基（Ch) 烷基、硫羰基（C〗-3)烷基、磺醯基（C卜3)烷基、亞磺醯基（Cl-3) 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Cu)烷基、（C3-12)環烷基 (Ci-5)烷基、雜(C3-12)環烷基（Cu)烷基、芳基（Ch。）烷基、 雜芳基（C!-5)烷基、（Cm)雙環芳基（Cm)烷基、雜（C8-12)雙 %•方基（C卜5).烧基、（C3-.12)環烧基.、雜（C3-12)環院基、.（C9-12) 雙環烷基、雜（Ca-ΐ2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環 ❹ 芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或
Rl3和Ri9之任一者一起用於形成經取代或未經取代之環； 以及RZI係選自由下列者所組成之群組：氫、羰氧基、烷氧 基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧羰基、（C11())烷基胺基、 %醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C1 一烷基、鹵 代（CH。）烷基、羰基（Cl_3)烷基、硫羰基（Ci 〇烷基、磺醯基 (Ci-3)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、胺基（Ci i。）烷基、亞胺基 ❹ (C!-3)烷基、（G-,2)環烷基（Ci_s)烷基、雜（c⑽）環烷基（CH) 烷基、芳基（Cl-1D)院基、雜芳基（Ci_s)炫基、（心2)雙環芳 基（D燒基、雜〇;8_12)雙環芳基（Ci 5)燒基、（c一環烧基、 雜（“)環絲、（㈤雙環燒基、雜（一）雙環烧基、芳 土雜芳基（Cm)雙ί衣芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各 ，=或未經取代’或R21和R13—起料形成經或 經取代之環。 不 於以上實施例和變化之各化合物之又 係選自由下列者所組成之群組：餐、餐、+以I/3 於以上貫施例和變化之各化合物之再—種變化中，h 320962 67 200938544 係選自由下列者所組成之群組：-0-、、-NR21-、 -S-以及-s-ch2- ’式中m係選自由下列者所組成之群組： 0、、2、3、4以及5 ;心及R2。各為獨立選自由下列者 所組成之群組：氫 '鹵基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰 氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧羰基、胺基 幾基、版基、（Cl-io)烧基胺基、確醯胺基、亞胺基、確酿 基、亞確醯基、（Cl-U))烷基、鹵代（Cho)燒基、羰基（Ci 3) 烷基、硫艘基（C!-3)烧基、續醯基（Cl—3)院基、亞續醯基（c]_3) 烷基、胺基（Cl-10)烷基、亞胺基（(^_3)烷基、（c3_12)環烷基 ❹ (Ci-5)烷基、雜（Cm)環烷基（0-5)烷基、芳基烷基、 雜芳基（Cl-Ο烷基、（Cg-u)雙環芳基（Ch)烷基、雜（c8_12)雙 環芳基（Ci-5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C9_12) . 雙環烷基、雜（C3—!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Cg_]2)雙環 芳基以及雜（Cm)雙環芳基’其各經取代或未經取代；以 及RZ1係選自由下列者所組成之群組：氫、羰氧基、烷氧基、 芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧羰基、（C1_le)烷基胺基、磺 ❹ 酿胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（c^。）烷基、鹵代 (Cho)烷基、羰基（C,—3)烷基、硫羰基（U烷基、磺醯基（Cm) 院基、亞磺醯基（C!-3)烷基、胺基（C^O)烷基、亞胺基（G-3) 烧基、（G-U)環烷基（Cm)烷基、雜（C3-12)環烷基（Ci-5)烷基、 芳基（Cho)烷基、雜芳基（G-5)烷基、（c9-12)雙環芳基（G-5) 烧基、雜（C8-12)雙環芳基（g-5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（Cm) 環烷基、（C9-!2)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、芳基、雜芳 基、（Cm)雙環芳基以及雜（c4-12)雙環芳基，其各經取代或 68 320962 200938544 未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之又〆種變化中，Y3 不存在。 於以上κ %例和變化之各化合物之又〆種變化中’ Y3 Ru係選自由下列者所組成之群組：芳基、雜芳基、（Cg l2) 又環芳基以及雜（G u)雙環芳基，其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中，Z ❸is N。於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中， Ζι為N。於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中， 匕為N。於以上實施例和變化之各化合物之再一種變化中’ 匕為N。於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中， Z4 is N。於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化 中，匕為N。於以上實施例和變化之各化合物之另一種變 化中’ Z、Z2、2a、Z4以及Z5各為c。於以上實施例和變化 之各化合物之另〜種變化中，Z、Zl、Z2、Zs、Z4以及Zs各 ❹為C。 於以上實施例和變化之各化合物之又〆種變化中，Ri 係選自由下列者所組成之群組：氫、齒基、胺基、烷氧基、 幾氣基、胺基幾基、續酿基、叛基胺基、續酿基胺基、（Cl-io) 烷基、雜（C3-12)環烷基以及芳基，其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之再一種變化中，R1為經 取代或未經取代之哌啶基。於以上實施例和變化之各化合 物之又一種變化中，Ri為經取代或未經取代之曱基（哌 17定i基）。 69 320962 200938544 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中，r2 係選自由下列者所組成之群組：氫、i基、胺基、烷氧基、 (Ch。）烷基、雜（C3-12)環烷基以及芳基，其各經取代或未經 取代。於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中， r2為氫。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中， 係選自由下列者所組成之群組：氫、i基以及經取代或未 經取代之（Ci-5)烷基。於以上實施例和變化之各化合物之又 一種變化中，r4為曱基。於以上實施例和變化之各化合物 之再一種變化中，R4為三氟曱基。於以上實施例和變化之 各化合物之又一種變化中，R4為經取代或未經取代之氧烷 基。於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中，R4 為經取代或未經取代之烷氧基。於以上實施例和變化之各 化合物之另一種變化中，R4為經取代或未經取代之芳氧基。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中，R4 為-Y4-R27，式中Y4不存在或為在Ru與Y4所連接之環之間 提供1或2個原子間隔之連接基；以及b係選自由下列者 所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥 基、羰氧基、（Ch。）烷氧基、（Cm)芳氧基、雜（C^o)芳氧 基、幾·基、氧幾基、胺基羰基、胺基、（Cl-l。）院基胺基、 磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cho)烷基、鹵 代（ClM。）烷基、羥基（Ch。）烷基、羰基（Cl-iD)烷基、硫羰基 (C1 -1D )烧基、確酿基（C1 -1 G )烧基、亞續酿基（Cl-ίο)烧基、（C1 - ] 0 ) 氮雜烷基、（Cho)氧烷基、（Cho)側氧基烷基、亞胺基（Cho) 70 320962 200938544 燒基、（Cm)環烷基（Cu)烷基、雜（C3-12)環烷基（Ch。）烷 基、芳基（G-Π))烷基、雜（Cm。）芳基（Ch)烷基、（〇12)雙環 芳基（Cl-5)烧基、雜（C 8-12 )雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（Ch。）烷 基、（C^2)環烷基、雜（c^2)環烷基、（(：9_12)雙環烷基、雜 (C3-12)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（c^)芳基、（c9_12)雙環芳 基及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代。於一種 變化中，Y4係選自由下列者所組成之群組：_CJJ2-、-NH-、 -0-以及-S-。於另一種變化中，丫4不存在。 ® 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中，r4 為-OR27，式中R27係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、（Ci i())烷 *氧基、（C4-12)芳氧基、雜（Ci-i。）芳氧基、羰基、氧羰基、胺 基幾基、胺基、（Ci-i〇)烧基胺基、續醯胺基、亞胺基、確 醯基、亞績酿基、（Ci-io)燒基、_代（Cko)烧基、經基（Ch。） 烧基、羰基（Cho)烷基、硫羰基（Cho)烷基、磺醯基（Cl_1〇) ❿烧基、亞續酿基（Ch。）院基、（Cl-ι。）氮雜烧基、（C! 1D)氧烧 基、（Cl-ίο)侧氧基烧基、亞胺基（Cu。）燒基、（c3_12)環烧基 (Cl-5)f基、雜環烷基烷基、芳基（Cii。）烷基、 雜（Cl-Ui)芳基（Cu)烧基、（Cg-ΐ2)雙環芳基（C!_5)烧基、雜 (C8-12)雙環芳基（Cl-5)烧基、雜（Cl-Ι。）烧基、（C3_12)環燒基、 雜（C3-!2)環烷基、（Cm)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、（C4 12) 芳基、雜（Ci-n)芳基、（C9-1Z)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基， 其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之再一種變化中，R4 320962 71 200938544 為-SR2? ’式中R27係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵 基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、（Cl_W烷 氧基、（Cm)芳氧基、雜（Cl-ίο)芳氧基、羰基、氧羰基、胺 基幾基、胺基、（Cl-1D)烧基胺基、續酿胺基、亞胺基、確 醯基、亞確醯基、（Cm)烧基、鹵代（ClM。）院基、羥基（Cl-10) 烧基、羰基（Cl-1。）烧基、硫羰基（Cl —1。）院基、續醯基（匕-10) 烧基、亞續醯基（Cl-ι。）院基、（Cl-1。）氮雜烧基、（Cu)氧炫 基、（Cl-ΐβ)侧氧基烧基、亞胺基（Cl-ίο)烧基、（C3-12)環烧基 (Cl-5)烧基、雜（C3-12)環烧基（Cl-1G)院基、芳基（Cl-ι。）烧基、 Ο 雜（Cho)芳基（C!-5)烷基、（C^2)雙環芳基（Cw)烷基、雜 (C8-12)雙環芳基（Cl-5)烧基、雜（Cl-10)院基、（C3-12)環燒基、 雜（c^o環烷基、（Cm)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4-12) . 芳基、雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（C 4-12 )雙環芳基， _ 其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中，R4 為-NR28-R27，式中R27係選自由下列者所組成之群組：氫、 0 鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、（Cho) 烷氧基、（C4-1Z)芳氧基、雜（C!-1(!)芳氧基、羰基、氧羰基、 胺基Μ基、胺基、（Ci-i〇烧基胺基、續醢胺基、亞胺基、 項醢基、亞績酸基、（Cl-ίο)院基、鹵代（Ci-io)烧基、經基（Ch。） 烷基、羰基（Cho)烷基、硫羰基（Cho)烷基、磺醯基（Cho) 烧基、亞確酿基（Cl-1。）炫》基、（Cl-10)氮雜烧基、（Cl-ι。）氧炫1 基、（Cl-UI)侧氧基院基、亞胺基（Cl-ίο)院基、（C3-l2)環院基 (Cl-5)烧基、雜（C3-12)環院基（Cl_l。）炫基、芳基（Cl-ίο)烧基、 72 320962 200938544 雜（Cl-1D)芳基（Cl-5)烧基、（C9-12)雙環芳基（(^_5)院基、雜 (C8-12)雙環芳基（Cl-5)烧基、雜（Cl-1D)燒基、（C3-12)環燒基、 雜（C3-12)環烷基、（C 9-12 )雙環烧基、雜（C3-12)雙環烧基、（c412) 芳基、雜（Ci-1G)芳基、（Cm)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基， 其各經取代或未經取代；以及R28係選自由下列者所組成之 群組··氫、氧基、羥基、羰氧基、（Cho)烷氧基、（C4_12)芳 氧基、雜（Cl-l。）芳氧基、羰基、氧羰基、胺基、（Cl 1{))燒基 胺基、續醯胺基、亞胺基、橫酿基、亞續酿基、燒 ® 基、齒代％·^。）烷基、羥基（C^O)烷基、羰基烷基、 硫羰基（Cl-Π))烧基、續酿基（Cl-ίο)烧基、亞續酿基（Cho)院 基、（Cl-ίο)氮雜烧基、亞胺基（Cl-UJ)院基、（C3_12)環烧基（Ch) 院基、雜（C3-12)環燒基（C]-i。）院基、芳基（Ci-1D)烧基、雜（(^_10) 芳基（C1-5)烷基、（Cg-I2)雙環芳基（C!-5)烷基、雜（C8_12)雙環 务基（Cl-5)烧基、雜（Cl-ίο)烧基、（C 3-12. )環炫基、雜（C3-12)環 烧基、（C9-!2)雙環烷基、雜（C3」2)雙環烧基、（C4_12)芳基、 ❹雜（Cl-1(>)芳基、（C9_12)雙環芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其 各經取代或未經取代。於一種變化中，R28係選自由下列者 所組成之群組：氫以及經取代或未經取代之（C15)烷基。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中，R5 係選自由下列者所組成之群組：氫、齒基以及經取代或未 經取代之（Cl-5)烷基。於以上實施例和變化之各化合物之另 一種變化中，R5為氫。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中，Re 係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、胺基、羰基、 73 320962 200938544 烷氧基以及（匕-5)烷基，其各經取代或為經取代。於以上實 施例和變化之各化合物之又一種變化中，r6為經取代或未 經取代之（Ci-5)烷基。於以上實施例和變化之各化合物之又 一種變化中，r6為鹵基。於以上實施例和變化之各化合物 之再一種變化中，R6係選自由下列者所組成之群組：曱基、 乙基、異丙基以及環丙基，其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中，R7 係選自由下列者所組成之群組：氫、羥基、胺基以及（Ci-5) 烷基，其各經取代或未經取代。於以上實施例和變化之各 化合物之又一種變化中，R?為氫。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中，R12 係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、胺基、烷氧基、 幾氧基、胺基幾基、績酿基、幾基胺基、績酿基胺基、（Cl-10) 烷基、雜（C3-12)環烷基以及芳基，其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中，Rl3 係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、胺基、烷氧基、 羰氧基、胺基羰基、磺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基、（Cho) 烷基、雜（C3-12)環烷基以及芳基，其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中，Rh 係選自由下列者所組成之群組：鹵基、硝基、氰基、硫基、 羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、胺基、（Cho) 烧基胺基、確醯胺基、亞胺基、續酿基、亞續醯基、（Cl-ίο) 烧基、Λ代（Cl-ίο)燒基、幾基（Cl-3)烧基、硫叛基（Cl-3)院基、 續酿基（Cl-3)烧基、亞續酿基（Cl-3)烧基、胺基（Cl-Ι。）烧基、 74 320962 200938544 亞胺基（Ci-3)烷基、（c3-12)環垸基（Cl-5)烷基、雜 、^3~ι2)環掠 基（Cl-s)烧基、芳基（Cl-l。）嫁基、雜芳基（Cl-5)燒基、 ^ C 12 ) 雙環芳基（C^)烷基、雜（Ο!2)雙環芳基（Cm)燒基、 壤烧基、雜（Cm)環燒基、（C9_i2)雙壤院基、雜化 V 13-12)雙環 烷基 '芳基、雜芳基、（C9-12)雙環芳基以及雜（C4、 12 )雙環芳 基’其各經取代或未經取代。於以上實施例和變彳匕之 合物之再一種變化中，係選自由下列者所級成<_纟 ❹ Ο (C3-12)環烷基、雜（Cw2)環烷基、（Cg-12)雙環烷基、魅，Ί · ^ (C3-12) 雙環烷基、芳基 '雜芳基、（Cm)雙環芳基以及雜（G ^ )雙 環芳基，其各經取代或未經取代。於以上實施例和變化之 各化合物之又一種變化中，R!4係選自由芳基和雜芳基所組 成之群組，該芳基和雜芳基各經由選自下列者所組成之群 組之取代基取代：_基、羰基、（C15)烷基、烷氧基、胺基 羰基、胺基以及磺醯基，其各經取代或未經取代。 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中，^ 係選自由下列者所組成之群誕：（㈤炫基、_0R22、 -C(0)-R22、-NR23-C(〇)-R22、_c⑼_NR23_R22、ϋ、 'NR；3's〇2_R22^^ > At R22#ii^T^i^m 組成=組.氮、鹵基、確基、氮基、硫基、經基、燒氧 基、芳乳基、雜芳氧基、羰基、胺基、（cl le)院基胺基' 續酿胺基、亞胺基、石黃醯基、亞績酿基、（C110)烧基、齒 代（CW院基、絲（Cl_3)燒基、硫絲（Ci 3德基、確醯基 (c】-3)烧基、亞續醯基（Cl_3)燒基、胺基（Ci 1〇烧基、亞胺基 (C!-3)烷基、（C3-!2)^烷基（Ci 5)烷基、雜（C3 y環烷基（Cly 320962 75 200938544 烧基、芳基（Cl-1D)烧基、雜芳基（Cl_5)院基、（Cm)雙環芳 基（C!-5)烷基、雜（α-1Z)雙環芳基（C!-5)烷基、（C3-12)環烷基、 雜（Cm)環烧基、（Cg-ΐ2)雙環院基、雜（C3—12)雙環院基、芳 基、雜芳基、（C9-!2)雙環芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各 經取代或未經取代；以及R23和R24各為獨立選自由下列者 所組成之群組：氫、羰基、（C^。）烷基、鹵代（Ch。）烷基、 羰基（G-3)烷基、硫羰基（Cn)烷基、磺醯基（Cm)烷基、亞 磺醯基（G-Ο烷基、胺基（Cm。）烷基、亞胺基（Ch)烷基、（C3-12) 環烷基（G-5)烷基、雜（C3-12)環烷基（G-5)烷基、芳基（C^。） Ο 烷基、雜芳基（C1-5)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、 芳基以及雜芳基’其各經取代或未經取代，或r23和r24 一 起形成經取代或未經取代之環。 . 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中，r16 為-NR23-C(0)-R22’式中R22係選自由下列者所組成之群組： 氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、羰基、胺基、（Ch。）烷基胺基、磺醯胺基、亞 ❹ 胺基、磺醯基、亞磺醯基、（c^。）燒基、鹵代（Ch。）烷基、 羰基（匕-3)烷基、硫羰基（Cm)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞 石黃酿基（C!-3)烷基、胺基（Ch。）烷基、亞胺基（Cl_3)烷基、（c3_12) 環燒基（Cm)烧基、雜（Cs—12)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（Cl_10) 院基、雜芳基（G-5)烷基、（c9H2)雙環芳基（(^5)烷基、雜（Cm) 雙環芳基（G-5)烧基、（匕-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C9_12) 雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9_12)雙環 芳基以及雜（Cm)雙環芳基，其各經取代或未經取代；以 76 320962 200938544 及R23係選自由下列者所組成之群組：氫、羰基、（Cho)烷 基、鹵代（C^o)烷基、羰基（G-3)烷基、硫羰基（G-3)烷基、 續酿基（Cl-3)烧基、亞續酿基（Cl-3)院基、胺基（Cl-io)烧基、 亞胺基（Cw)烷基、（C3-12)環烷基（Cm)烷基、雜（C3-12)環烷 基（〇5)烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（Cw)烷基、（C3-12) 環烷基、雜（C3-12)環烷基、芳基以及雜芳基，其各經取代 或未經取代，或R23和R24 —起形成經取代或未經取代之環。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中，R22 ® 為經取代或未經取代之（C 3 - 6)環烷基。於以上實施例和變化 之各化合物之又一種變化中，R22為經取代或未經取代之環 丙基。 • 於以上實施例和變化之各化合物之再一種變化中，R23 和R24 —起形成破（C5-1。）環或雜（C5 —10)環。於以上實施例和 變化之各化合物之又一種變化中，R23和R24 —起形成經取 代或未經取代之哌哄。 Q 於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中，R23 為氳。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中，r25 為氳。 於以上實施例和變化之各化合物之另一種變化中，R27 為經取代或未經取代之雜環烷基（G-0烷基。於以上實施例 和變化之各化合物之又一種變化中，R27為經取代或未經取 代之旅咬基（Cl-3)烧基。於以上實施例和變化之各化合物之 再一種變化中，R27為經取代或未經取代之卜甲基（哌啶-4- 77 320962 200938544 基）（c13)烷基。於以上實施例和變化之各化合物之又一種 變化中，R27為經取代或未經取代之1 -甲基（α底咬-4-基）曱 基。於以上實施例和變化之各化合物之又一種變化中，R27 為經取代或未經取代之胺基（Ci-Ο烷基。於以上實施例和變 化之各化合物之另一種變化中，R27為經取代或未經取代之 二甲基胺基丙基。 至於所使用於本發明之化合物（I)，較佳為5-(3-(乙 基確酿基）苯基）-3, 8-二曱基-N-(l-曱基旅咬-4-基）-9Η~· 吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺或其鹽、而且特佳為 〇 5-(3-(乙基續酿基）苯基）_3, 8-二曱基-N-(l -曱基旅°定-4-基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺鹽酸鹽。 激酶抑制劑之鹽類、水合物類以及前驅藥物類 . 本發明欲使用之化合物（I)應理解為可呈現且視需要 地以在體内轉化成該化合物之鹽類、水合物類以及前驅藥 物類的形式使用。
當本發明欲使用之化合物（I)具有游離鹼形式時，其 Q 醫藥上可接受的酸加成鹽可藉由使該化合物之游離鹼形式 與醫藥上可接受之無機或有機酸反應而製備。此酸的例子 為氫鹵化物，諸如，氳氯化物（鹽酸鹽）、氫溴化物、氩蛾 化物；其他無機酸及其對應的鹽類，諸如，硫酸鹽、硝酸 鹽、磷酸鹽等；以及烷基和單芳基磺酸鹽，諸如，乙烷磺 酸鹽、曱苯磺酸鹽以及苯磺酸鹽；以及其他有機酸及其對 應的鹽類，諸如，醋酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥 珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯曱酸鹽、水揚酸鹽以及抗壞血酸鹽。 78 320962 200938544 化合物（i)之另外的酸加成鹽包含，但不限於：己二酸鹽、 褐藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫 鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、 氯化物、氯苯甲酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷 酸二氬鹽、二硝苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、反丁烯二酸 鹽、半乳糖二酸鹽（來自黏液酸）、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖 酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、 半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化 ® 物、氳碘化物、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸 鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、 杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸 單氳鹽、萘續酸鹽、於驗酸鹽、麟酸鹽、草酸鹽、油酸 . 鹽、經萘酸鹽（pamoate)、果膠醋@复鹽（pectinate)、過硫 酸鹽、苯基醋酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽以及 鄰苯二甲酸鹽。 Q 當欲使用於本發明之化合物（I)具有游離酸形式時， 其醫藥上可接受的鹼加成鹽可藉由使該化合物之游離酸形 式與醫藥上可接受之無機或有機鹼反應而製備。此鹼的例 子為鹼金屬氫氧化物，包含氫氧化鉀、氳氧化鈉以及氫氧 化裡；驗土金屬氫氧化物，諸如，氫氧化鋇和氫氧化約； 鹼金屬烷氧化物，例如，乙氧基鉀以及丙氧基鈉；以及各 種有機鹼，諸如，氫氧化銨、哌啶、二乙醇胺以及曱基 麩醯胺。亦包含化合物（I)之鋁鹽。化合物（I)之另外的鹼 鹽包含，但不限於：銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、链鹽、鎂鹽、 79 320962 200938544 錳鹽、亞錳鹽、鉀鹼、鈉鹽以及鋅鹽。有機鹼鹽包含，但 不限於下列者：-級、二級以及三級胺之鹽、包含下列者 之經取代之胺：自时在的棘代之胺、賴収驗性離 子交換樹脂，例如，精胺酸、甜菜驗、咖啡驗、氣普魯卡 因（chloroprocaine)、膽鹼、N，N’ _二苯曱基伸乙基二胺 (苄星（benzathine))、雙環己基胺、二乙醇胺、2_二乙基 胺基乙醇、2-二曱基胺基乙醇、乙醇胺、伸乙基二胺、N_ 乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、 哈胺（hydrabamine)、異丙基胺、木卡因（Hd〇caine)、離 胺酸、葡曱胺、N-曱基-D-還原葡糖胺、嗎啉、哌哄、派咬、 聚胺樹脂、普魯卡因（procaine) '嘌呤、可可豆驗、三乙 醇胺、三乙基胺、三曱基胺、三丙基胺以及參_(羥基甲基）— 曱基胺（胺基丁三醇）。 當本發明欲使用之化合物（I)包括鹼性含氮基時，該 化合物可以下列試劑進行四級化：鹵化（Cl—4)烷，例如，氣 化、溴化以及破化曱烧、乙燒、異丙燒及三級丁烧；硫酸 二（Cl_4)烧基酯，例如，硫酸二甲基、硫酸二乙酯和硫酸二 戊酉旨；鹵化（ClG-l8)院’例如’氯化、溴化以及蛾化癸院、 十二烷、月桂烷、十四烷以及十八烷；以及鹵化芳基（Ci4) 烧基’例如，氯化笨甲基和、;臭化苯乙基。 化合物（I)之N-氧化物可藉由本領域中具有通常技藝 者已知的方法製備。例如’該N-氧化物可藉由於約〇〇c時， 在適合的惰性有機溶劑（例如鹵化烴類，諸如，二氯曱烧） 中以氧化劑（例如，三氟過醋酸、過順丁稀二酸、過苯甲酸、 320962 80 200938544 過醋酸、間氯過氧苯甲酸等）處理該化合物的未經氧化形式 而製備。或者，化合物（I)之N-氧化物可從適當的原料之 N-氧化物製備。 本發明欲使用之化合物（I)之前驅藥物衍生物可藉由 修飾化合物的取代基而製備，該取代基接著在體内被轉化 成不同的取代基。咸注意在許多情況下，前驅藥物本身亦 落入本發明欲使用之化合物（I)的範圍的範中。例如，前 驅藥物可藉由使化合物（I)與胺基甲醯化劑（例如，氯甲酸 Ο M-醯氧基烷基酯、碳酸對硝苯酯等）或醯化劑反應而製 備。用於製造前驅藥物的方法的另外的例子係於Sau 1 n i er et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry • Letters, Vol. 4，p. 1985 中描述。 亦可製造本發明欲使用之化合物（I)之經保護之衍生 物。適合應用於產生保護基和其去除之技術的例子可見於 T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, φ 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999。 本發明欲使用之化合物（I)亦可簡單地製備成溶劑合 物（例如，水合物）、或在本發明的製程中形成溶劑合物（例 如’水合物）。化合物U)之水合物可藉由使用有機溶劑（諸 如’戴奥辛（dioxin)、四氫呋喃以及甲醇），從水性/有機 溶劑混合物再結晶而簡單地製備。 本文中所使用之“醫藥上可接受之鹽，，意欲涵蓋本 發明欲使用之任何以其鹽形式利用之化合物（I)，特別是相 較於化合物的游離形式或該化合物的不同的鹽形式，給予 81 320962 200938544 化合物增進的藥動特性的鹽。醫藥上可接受之鹽形式亦可 最初給予化合物其先前未具有的期望的藥動特性，而且對 於化合物在體内的治療活性，其甚至可正向影響化合物之 藥效。能被有利地影響之藥動特性的例子為化合物傳遞通 過細胞膜的方式，其進而可直接且正向影響化合物之吸 收、分布、生物轉換以及排出。雖然醫藥組成物的投藥途 徑很重要且各種解剖、生理以及病理因素可重要地影響生 物可利用性，但化合物的溶解度通常取決於所利用之其特 別的鹽形式的性質。本領域中熟練者將暸解化合物之水溶 液將提供化合物最迅速的吸收進入被治療的實施對象的體 内，而脂質溶液和懸浮液、以及固體劑型將造成化合物較 緩慢的吸收。 本發明欲使用之化合物（I)、其鹽以及其前驅藥物可 依照已知的方法而製造，例如，W02007-044779或 US2007-0117816中所述之製造法或與其相似的方法。 本發明欲使用之環糊精衍生物可為市售者或可依照 已知的方法製造。本發明欲使用之環糊精衍生物可即溶於 水，且較佳為其中在環寡醣（其由6至12個葡萄糖單元所 組成）的葡萄糖之2-、3-以及6-位置上的部分或全部羥基 的氫係經由其他官能基（例如，二羥基烧基、聽殘基、經基 烷基等）取代之化合物等。本發明欲使用之環糊精衍生物較 佳係選自下列者：羥基烷基環糊精、葡萄糖基環糊精、麥 芽糖基環糊精以及磺酸基烷基醚環糊精，其中取代基分別 為羥基烷基、葡萄糖基、麥芽糖基以及磺酸基烷基。 82 320962 200938544 即溶於水中之該環糊精衍生物顯示不少於約ίο毫克/ 毫升（mg/ml)，較佳為不少於約100 mg/ml的水溶性。 本發明欲使用之環糊精衍生物的較佳例子包含由式 (11)所示之化合物：
式中，q為6至12之整數，且在個別重複單元中，R6、R7 ❹以及R8為相同或不相同的，且各為氫原子、二羥基烷基、 醣殘基或羥基烷基，R6、R7以及R8中之至少一者為二羥基 烧基、醣殘基或經基院基。 其具體例子包含在 a-CyD(q=6)、y5-CyD(q=7)、r • -CyD(q=8)、（5-CyD(q=9)等之經基上的醚衍生物。在這些 之中，冷-CyD之經基上的醚衍生物為較佳（於本發明中， CyD表示環糊精）。 ❾ 由R6至R8所不之二經基焼!基為’例如’二經基-C卜6 烧基（例如’二經基曱基、2，2_二輕基乙基、2，2 -二起基丙 基、2, 2-二經基戊基、2, 二經基己基等），較佳為二經基 _C 1-4烧基（例如’二輕基曱基、2, 2_二輕基乙基、2, 2_二經 基丙基等）。 由R6至R8所示之聽殘基為，例如，C3-24醣殘基（赤藻 糖基、異赤藻糖基、阿拉伯糖基、核糖基、葡萄糖基、半 乳糖基、甘油-葡萄糖-庚醣基、麥芽糖基、乳糖基、麥芽 三糖基、二麥芽糖基等），較佳為C6-24醣殘基（例如，葡萄 83 320962 200938544 糖基、半乳糖基、甘油-葡萄糖-庚醣基、麥芽糖基、乳糖 基、麥芽三糖基、二麥芽糖基等），特佳為c6-12醣殘基（例 如，葡萄糖基、半乳糖基、甘油-葡萄糖-庚醣基、麥芽糖 基、乳糖基等）。 由R6至R8所示之經基烧基為，例如，經基-Ci-6烧基（例 如’經基曱基、2 -經基乙基、2 -經基丙基、2 -輕基戊基、 2-羥基己基等），較佳為羥基-Ch烷基（例如，羥基曱基、 2-羥基乙基、2-羥基丙基等），特佳為2-羥基丙基。 環糊精衍生物的更佳例子包含由式（Π)所示之化合 物（後文中，簡稱為環糊精衍生物（II))，式中R6至R8之至 少一者為酷殘基或經基烧基，而且其他為氣原子。 環糊精衍生物（11)(式中R6至R8之至少一者為醣殘 基，且其他為氫原子）係例如，葡萄糖基-〇：，/3, r，占 -CyD、麥芽糖基/9，r，占-CyD、麥芽三糖基- <2，/5, 7, 5 -Cy D、二麥芽糖基-α，7，5 -Cy D等。在這些之中， 麥芽糖基-α，/5，r，5 -CyD和葡萄糖基-α，/3，r，（5 -CyD為較佳（在本說明書中，α:,^，r，占-Cy D表示α -CyD、Θ -CyD、7 -CyD 或 5 -CyD)。此外，麥芽糖基-Θ -CyD (後文中，簡稱為〇2-β-CyD)和葡萄糖基-/3-CyD為特佳。 環糊精衍生物（式中R6至R8之至少一者為羥基烷基， 且其他為氫原子）係例如，羥基丙基-α，冷，T，d-CyD(特 別是2-羥基丙基-α，冷，7，占-CyD)等。在這些之中，經 基丙基-/5-CyD(特別是2-羥基丙基-冷-CyD)為更佳。 本發明欲使用之環糊精衍生物可為磺酸基烷基醚環 200938544 ^衍生物。美國專利第5，134，127號⑼心等人）係以 :方式A入本文中’其描述這些磺酸基烷基醚環糊精衍 生物作為環_射物，其巾㈣㈣料元雜由⑹ 2燒基）S〇3基取代。這些項酸基烧基趟環糊精衍生物可 早獨f用或以其組合、或以其游轉式和魏之混合物使 用。績酸基烧絲咖細補鹽油Μ。 於較佳具體實施例（1)中， 本發明欲使用之4酸基^環糊精衍生物具有由^(⑴） 所示之結槿：
、R32、R33、R34、Rs5、R36、R37、R38 以及 R39 各獨立為 〇 或 ❹0-(C2—6伸烷基）-S〇3-基，式中心和R22之至少一者獨立為 0-(C2-6伸烷基）-S〇3_基，較佳為o—dksO3—基，式中m 為2至6，較佳為2至4(例如，〇CH2CH2CH2-S(V或 0CH2CH2CH2CH2-S0〇 ;以及 S!、s2、s3、s4、s5、s6、s7、Ss 以及S9各獨立為醫藥上可接受之陽離子，其包含，例如 H+、驗金屬（例如’ Li+、Na+、Γ)、鹼土金屬（例如，Ca2+: Mg )、録離子以及胺陽離子，諸如，β燒基胺、旅η定、 吼哄、Ci—6烧醇胺以及C4-8環院醇胺陽離子。 於另一個較佳具體實施例（2)中， 320962 85 200938544 心為o-(c2-6伸烧基）-S〇3-基，較佳為〇_(cH2)m_s〇3_基（例 如，0CH2CH2CH2-S(V或 0CH2CH2CH2CH2-S0〇 ; R32 至 R39 為 0 ;
Si至S9與前述實施例（1)中所定義相同。 於另一個較佳具體實施例（3)中， 心、L以及L各獨立為〇_((：2_6伸垸基）ϋ，較佳為 0-(CH2VS(V 基（例如 ’ 〇CH2CH2CH2__s〇3_或 OCH2CH2CH2CH2-SO3 )； R34至R39為（Γ ;以及 51至&與前述實施例（1)中所定義相同。 於另一個較佳具體實施例（钧中， 心至！^33與前述實施例（2)或（3)中所定義相同； R34、R36以及R38中之至少一者盍η 丁 有為0~(C2-6伸烷基）-S0「基， 較佳為 o-(ch2)b-s〇3-基（例如，OCH2CH2CH2_s〇3_或 〇CH2CH2CH2CH2-S〇3')； R35、R37以及R39為0 ;以及 &至S9與前述實施例（1)中所定義相同。 於另一個較佳具體實施例（5)中： 心、R32、R33、以及“各獨立為〇_(C2 6伸烷基）_s〇3 基，較佳為 0_((：Η2)β〇3-基（例如，〇cH2CH2CH2—抓 〇ch2ch2ch2ch2-s〇3-)； R35、R37以及R39為〇-;以及 &至Sa與前述實施例（1)中所定義相同。 本文中所用之術語“伸燒基，，和“烧基”（例如，於 320962 86 200938544 0-(C2-6伸烷基）-s(V_或於烷基胺中）分別包含直鏈和分支 鏈之飽和及不飽和（亦即，含有一個雙鍵）之二價伸烷基和 單價烷基。 本文中所用之術語"烷醇"同樣地包含烷醇基之直鏈 和分支鏈之飽和及不飽和烷基部分，其中羥基可位在烷基 部分的任何位置上。 術語環烷醇’’包含未經取代或經取代（例如，經甲 基或乙基取代）之環醇。 ❹ i於環糊精衍生物，本發明可使料有式（ΠΙ)所示 之結構的環糊精衍生物（後文中，亦簡稱為環糊精衍生物 (III))之混合物。 本發明欲使用之環糊精衍生物（III)至少在一個一級 •羥基上經取代（亦即，心至！^之至少一者為取代基）、或 在-級誠和3-位置㈣上經取代（亦即，R21至R23之至少 一者和R24、R26以及R28之至少一者為取代基）。雖然基於本 ❹發明者之研究’在置錄上騎取歧理論上可行 的，但在本發明之產物中並無實際存在。 本發明欲使用之環糊精衍生物（丨丨丨）較佳為磺酸基丁 基趟環糊精或其鹽。在本發明之醫藥組成物中之續酸 基丁基醚環糊精較佳為經單、四或七主要取代之冷_ 環糊精，更佳為經七主要取代之万―環糊精。磺酸基丁基醚 冷-環糊精衍生物較佳為每環糊精分子具有平均七個確酸 基丁基醚。磺酸基丁基醚_万_環糊精之鹽較佳為鈉鹽，且 能從Cydex, Inc.獲得（其產品名為Captis〇1(註冊商標））。 87 320962 200938544 這些環糊精衍生物可單獨使用或以其兩種或更多種 、…使用欲使用之環糊精衍生物的總含量並不特別限 制丄且可從廣範圍決定。考慮到這些物質的水溶性，相對 於母1莫耳之化合物⑴’環姆衍生物係至約 10莫耳，較佳為約〇. 05至約8莫耳，更佳為約〇. i至約6 、耳’又更佳為約0.2至約4莫耳的範圍予以組合。 ，在本發明之醫藥組成物中之化合物⑴的含量視製劑 的化式而改變’但其通常為整個製劑中之約〇. 至約卯 重量％(Wt%) ’較佳為約G. 1至約5G Wt%，更佳為約0· 5至
田發月之醫藥組成物為注射劑時，化合物（I)的含 ^常為整個製劑中之約G. 1至約1G 4，較佳為約〇· J ;6 Wt% ’更佳為約〇·5至5 wt% ’特佳為約0.5至約z wt% 〇 」 發明之醫藥組成物中之環糊精衍生物的含量視 製_形式而改變，其通常為整個製劑中之約0 01至約 90重量/體賴·較佳為約〇.。5至約85 w"%，更召 '，，、約05至約70 w/v%，特佳為約〇· 1至約5G w/v %。 一當^發明之醫藥組成物為注射劑時，環糊精衍生物的 n3置通吊為整個製劑中之約〇·〇 1至約8 5 w / v %，較佳為約 〇· 05至約70 w/v%，更佳為約1曼％ 、 至約30筹 至約5〇W"%，特佳為約2 ^獲狀树㈣射狀域物可於域處理之 乾_中冷;東乾燥，⑽⑽態保存，或可密封於注 320962 88 200938544 射用之容器中（例如，安瓿）然後保存。 此外，當使用時’本發明之醫藥組成物可以前述注射 用之载劑稀釋。 如上述，本發明之醫藥組成物，特別是注射用之組成 物’具有增進的化合物（I)之水溶性、溶解度或（及）安定 性。因此’本發明之醫藥組成物對於人類是高度安全的， 而且可作為藥劑（例如，用於預防或治療各種疾病之藥 劑）、獸醫用藥等而使用於哺乳類（例如，大鼠、小鼠、天 ~ 猴牛、狗、諸、描、馬、山羊、人類等）。本發明 之注射用之組成物可靜脈、肌内、皮下投藥至器官中或直 接投藥至損傷處。 ❹ 當本發明之醫藥組成物為注射劑時，pH值期望調整成 約f至5，較佳為約2至4. 5，更佳為約2至4。本發=之 醫藥組成物具有低毒性，且可依照已知的方法 x 全投藥之醫藥組成物，諸如，口服或非腸道投藥(例=，局 部、肛門或靜脈投藥）用之錠劑（包含糖衣錠劑和獏衣° 劑）、粉劑、粒劑、囊劑（包含軟囊劑）、液劑、注射= 劑、延釋劑等。本發明之組成物較佳為注射劑1 =栓 乳化組成物、溶液或清澈的注射劑。 ’’、、非 於本發明中，非乳化組成物，，意指乳劑 物、或不為0/W型乳劑或W/0魏劑之組成物。換^ 當兩種溶液混合時，不會發生相分離、或其中一、。之， 粒狀態分散㈣-相中之乳化作用，而為具^ ^顆 均勻混合物）之組成物。 目（，、為 320962 89 200938544 清澈的”表示無可見的油滴或顆粒造 於本發明中， 成濁度的狀態。 由於化合物（I)具有低毒性和激酶抑制效果（激酶 需要為 A_ra 激酶，諸如，A_ra-A、Aurora_B、Aur 等’特別地，激酶為Aur〇ra_B激酶），含有化合物⑴ 鹽或其前驅藥物之本發明組成物有用於在哺乳類（例如、 鼠、小鼠、天竺鼠、猴、牛、狗、豬、貓、馬、山羊 ，等）令作為對抗疾錄態之治療及/或肋藥齊彳，其 酶具有引起該疾病狀態的病狀及/或症狀之活性，、 需要1 藥之哺乳類投以心療上有效量的組成物。、f 3有化α物⑴、其鹽或其前驅 有用於在哺乳類(例如，大氣、小鼠、天竺鼠、：牛成： 豬^苗、馬、山羊、人類等）中作為對抗下列疾病之治療及 基底核退化症、唐氏二 仃性核上眼神經麻痒症、畢克氏病、尼曼匹克症 進 :部=以及其他慢性神經退化性疾病、症* 声:以症、精神分裂症、認知障礙、脫髮、避孕治療、 転度-知障礙 '年齡相關性記憶缺 '、 =失智性認知功能缺損、輕度認知退二 ^老年健忘症、記憶缺損、認知缺損、雄^ 曰從目關性疾病、阿茲海默氏症、激酶 炎等，心紅料# 八亚_相關之病症、關節 "括對㈤要授藥之哺乳類投以治療上有效量的組 320962 90 200938544 成物。 於一特定變化型中’癌症係選自由下列者所組成之群 組：鱗狀上皮細胞瘤、星狀細胞瘤、卡波濟氏肉瘤 (Kaposi’ s sarcoma)、神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、 膀胱癌、頭部和頸部癌症、黑色素瘤、卵巢癌、攝護腺癌、 乳癌、小細胞肺癌、神經膠瘤、大腸直腸癌、泌尿道癌、 胃腸癌、甲狀腺癌以及皮膚癌。 於一特定變化型中’失智症相關性疾病係選自由下列 〇 者所組成之群組：帕金森氏型額顳葉失智症、關島型帕金 森氏症-失智症複合症（Parkinson dementia complex of Guam)、HIV失智症、與神經元纖維纏結相關之疾病、失智 前狀態（predemented state)、血管型失智症、路易氏體失 智症（dementi a with Lewy bodies)、額顳葉型失智症以及 拳擊手失智症（dementia pugil istica)等。 雖然本發明之醫藥組成物的劑量可視化合物（I)的種 ❹類、年齡、體重以及病症、劑型、治療的模式和時期等而 改變’但就化合物（I)而言，其可例如，在患有癌症之病患 中（體重約60公斤（kg)之成人），每天通常為約〇. 〇1至約 I000 mg/kg’較佳為約〇.〇1至約l〇〇mg/kg，更佳為約〇 j 至約100 mg/kg，最佳為約〇. 1至約50 mg/kg，且特佳為 約1.5至約30 mg/kg，該每日的劑量係在一天内經靜脈一 次投藥或分成數份投藥。理所當然，由於劑量可視上述之 各種因素而改變，較低的每日劑量可為足夠的，或者可能 需要過量的劑量。 320962 91 200938544 於本發明中，“有效量，，表示化合 且“有效量之投藥，，表示以含有有效量的匕置， 發明之醫藥組成物投藥。 的化口物（I)的本 至於有用於製造本發明之製劑的 劑，有提及多種習知有機或盔 、上了接又之戟 料。醫藥上可接受之載劑的例子=於該製劍之材 結劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、懸浮劑、潤滑劑、點 局部麻醉劑、p η調節劑等。，_ 1張劍、緩衝齊I、 JL ^ 味齊）吸收齊彳、译潤南丨室 本發明之醫藥組成物中之盆 、…4。 的形式而改變，物的含量視製劑 wt%，較佳為約〇 劑之约〇· 1至約99· 9 馮、·勺0. 1至約5〇 ，更佳為 特佳為約〇·2至約5㈣。 為約至約25心 至於賦形劑，有提及，例如， — 醇、趨粉、玉米庶糖、D_甘露糖 至於、w 。曰曰纖維素、輕質無水矽酸等。 滑石、矽酸膠等。 硬知酸鎂、硬脂酸鈣、 至於黏結劑’有提及’例如 甘露播醇、糊精、絲丙基纖維辛、'二=素田且庶糖去D 一 聚乙烯吡咯_、奸、_素包基丙基甲基纖維素、 甲基纖維素納等。从庶糖、明谬、甲基纖維素、缓基 至於崩解劑，有提及，例如 竣基甲基纖維㈣获m 絲甲基纖維素、 、’…弓*基曱基凝粉銷、卜經基丙基纖維素 320962 92 200938544 等。 至於溶劑，有提及，例如，注射用水、醇、丙二醇、 聚乙二醇（Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。 至於助溶劑，有提及，例如，聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯曱酸苯甲酯、乙醇、參-胺基T烷、膽固醇、 三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、非離子性界面活性劑、陰 離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、兩性界面活性 劑等。 ® 至於懸浮劑，有提及，例如，界面活性劑，諸如，硬 脂醯三乙醇胺、月桂醇硫酸鈉、胺基丙酸月桂酯、卵磷脂、 氯化苯二甲烴銨、氯化苯銨松寧、甘油單硬脂酸酯等；親 水聚合物，諸如、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基甲基 . 纖維素鈉、曱基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維 素、羥基丙基纖維素等。 至於等張劑，有提及，例如，葡萄糖、D-山梨醇、氯 ❹化納、甘油、D-甘露糖醇等。 至於緩衝劑，有提及，例如，緩衝劑，諸如，填酸鹽、 醋酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。 至於局部麻醉劑，有提及，例如，苯曱醇等。 至於pH調節劑，有提及，例如，鹽酸、磷酸、檸檬 酸、氫氧化鈉等。 至於防腐劑，有提及，例如，對氧基苯甲酸酯、氯丁 醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫醋酸、山梨酸等。 至於抗氧化劑，有提及，例如，亞硫酸鹽、抗壞血酸、 93. 320962 200938544 α -生育醇等。 緩衝劑的例子包含缓衝劑，諸如，磷酸鹽、醋酸鹽、 酒石酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。 特別地，當本發明之醫藥組成物使用為注射劑時，用 於注射劑之載劑可由下列者例示：溶劑、助溶劑、懸浮劑、 等張劑、缓衝劑、局部麻醉劑、pH調節劑等。溶劑的例子 包含注射用水、生理食鹽水、林葛爾氏溶液（Ringer’ s so 1 ut ion)等。助溶劑的例子包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、參-胺基曱烷、膽固醇、三乙醇 胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。 懸浮劑的例子包含硬脂醯三乙醇胺、月桂醇硫酸鈉、 胺基丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化苯二曱烴銨、氯化苯銨松 寧、甘油單硬脂酸酯等；親水聚合物，諸如，聚乙烯醇、 聚乙烯吼咯烷酮、羧基甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥基 曱基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等。 等張劑的例子包含葡萄糖、D-山梨醇、氣化鈉、甘油、 D-甘露糖醇等。缓衝劑的例子包含，諸如，磷酸鹽、醋酸 鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。 局部麻醉劑的例子包含苯曱醇等。 pH調節劑的例子包含鹽酸、磷酸、檸檬酸、氫氧化鈉 等。 至於欲作為助溶劑而使用於本發明之醫藥組成物之 非離子性界面活性劑為，例如，高級醇環氧乙烷加合物、 烧基紛環氧乙烧加合物、脂肪酸環氧乙烧加合物、多元醇 94 320962 200938544 脂肪酸酯基環氧乙烷加合物、高級烷基胺環氧乙烷加合 物、脂肪酸醯胺環氧乙烷加合物、脂肪和油之環氧乙烷加 合物、聚丙二醇環氧乙烧加合物、甘油之脂肪酸醋、季戊 四醇之脂肪酸酯、山梨醇或脫水山梨醇之脂肪酸酯、蔗糖 之脂肪酸酯、多元醇之烷基醚、烷醇胺之脂肪酸醯胺、聚 環氧乙烷蓖麻油衍生物等。 至於欲作為助溶劑而使用於本發明之醫藥組成物之 陰離子性界面活性劑，係使用，例如，硫酸醋（例如，高級 ® 醇硫酸酯鹽、高級烷基醚硫酸酯鹽、硫酸化油、硫酸化脂 肪酸酯、硫酸化脂肪酸、硫酸化烯烴）、磺酸鹽（例如，烷 基苯續酸納、油溶性烧基苯續酸鹽、α -烯烴續酸鹽、Igepon T型、Aerosol 0T型）、磷酸酯（例如，高級醇環氧乙烷加 . 合物之磷酸酯鹽）、二硫代磷酸酯鹽等。 至於欲作為助溶劑而使用於本發明之醫藥組成物之 陽離子性界面活性劑，係使用，例如，胺鹽型陽離子性界 Q 面活性劑（例如，從高級烷基胺製造之胺鹽型陽離子性界面 活性劑、從低級或高級烷基胺製造之胺鹽型陽離子性界面 活性劑）、四級銨鹽型陽離子性界面活性劑（例如，從高級 烷基胺製造之四級銨鹽型陽離子性界面活性劑、從低級或 高級烷基胺製造之四級銨鹽型界面活性劑）等。 至於欲作為助溶劑而使用於本發明之醫藥組成物之 兩性界面活性劑，係使用，例如，胺基酸型兩性界面活性 劑、甜菜驗型兩性界面活性劑等。 本發明之醫藥組成物較佳含有檸檬酸。本發明之醫藥 95 320962 200938544 組成物中之檸檬酸的濃度視製劑的形式而改變，但其通常 為約1至、約500毫莫耳/公升，較佳為約i至約剔毫莫耳 “升’更佳為約1至約200毫莫耳/公升，特佳為約1〇 至約100毫莫耳/公升。 本發明亦提供-種增進化合物⑴、其鹽或其前驅藥物 在水中的性之方法，其包括將至少—種環補衍生物 與化合物（i)m其前_物組合。此外，本發明提供 -種增進化合物⑴、其鹽或其前驅藥物在水巾的溶解度之 方法，其包括將至少一種環糊精衍生物與化合物（1)、其鹽 或其前驅藥物組合。 於本發明中’將環糊精衍生物與化合物組合，，魚指 混ί化合物和環糊精衍生物，且包含藉由在化合物和^糊 精付生物之間的靜電或疏水作用或氫鍵等形成包容化合物 或複合物。 .於較佳的實施例中，本發明之醫藥組成物包括： 〇 5-(3-(乙基續醯基）苯基）_3,8_二曱基香（卜甲基派啶 +基^9H吻定并[2,3—化引π朵一 7 一甲酿胺或其鹽， 1〇 %酸基丁細環糊精或其鹽，以及 i i i)水。 於另-個較佳的實施例中，本發明之醫藥組成物包括： I) ⑷-（乙基續醯基）苯基）—3,8—二甲基+(1_甲基派啶 .4基）9H-«比咬并[2,3_b]。引嗓_7_甲醯胺或其鹽， II) 磺酸基丁基醚_石—環糊精或其鹽， iii)水，以及 320962 96 200938544 iv)檸檬酸， 其中，該醫藥組成物係呈具有約2至約4的pH值的可注射 性組成物形式。 此較佳的組成物係由包含下列步驟之方法製備而成： i)使a)5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-曱基 旅0定_4-基）-911-°比σ定并[2，3_b]D引π朵-7-甲酿胺或其鹽、b) 磺酸基丁基醚-/5-環糊精或其鹽以及c)檸檬酸溶解於水 中以獲得溶液，以及 ® ii)調整該溶液的pH值成約2至約4。 為了本發明之醫藥組成物的配製，下列組分的溶解順 序並無特別限制’諸如：i) 5_(3_(乙基項酿基）苯.基）-3, 8-二曱基_N_( 1_曱基痕π定_4"•基）-9Η_π比唆弁[2，7-. 甲醯胺或其鹽、ii)磺酸基丁基醚-yS-環糊精或其鹽以及 iii)擰檬酸，且可將各組分分別溶解或可將兩種或更多種 組分同時溶解。當本發明之醫藥組成物欲藉由分別溶解各 q 組分而配製時，則例如，將磺酸基丁基醚-/3-環糊精或其 鹽溶解於水中以獲得溶液，將檸檬酸等溶解於溶液中，再 進一步將5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3, 8-二曱基-N-(l-曱 基哌啶-4-基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺或其鹽溶 解於其中，以及將溶液調整至約2至約4的pH值。pH值 可使用NaOH水溶液或HC1水溶液調整。 於再一個較佳的實施例中，本發明之醫藥組成物包括： i) 5至40毫克/毫升之5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3, 8-二 曱基-N-(1 -甲基旅11 定_4-基）_9H_°比σ定并[2，3-b] °引B朵_7-甲 97 320962 200938544 醯胺或其鹽， ⑴2至30 w/v%之磺酸基丁基謎n糊精或其鹽 111)水，以及 iv) 10至1〇〇毫莫耳/公升之檸檬酸， 其中’該醫藥組成物係呈且古的 亍主/、有約2至約4的ρίί值之可注射 性組成物形式。 於上述較佳的實施例中，續酸基丁基驗十環糊精或 其鹽較佳為續酸基丁基^^—環糊/精納鹽。 於又一個較佳的實施例中，本發明之醫藥組成物 括： i)化合物（I)、其鹽或其前驅藥物，以及 1〇崎酸基丁基喊-;(5_環_精納鹽。 於更佳的實施例中，本發明之醫藥組成物包括： I) 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基_N_(卜曱基哌啶 -4-基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺或其鹽，以及 II) 磺酸基丁基醚-冷_環糊精或其鹽。 於又更佳的實施例中，本發明之醫藥組成物包括： Ο 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）一3, 8_二甲基_1(1_甲基哌啶 -4-基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺或其鹽，以及 ii)磺酸基丁基醚-在-環糊精鈉鹽。 實施例 本發明精由參閱參考例、實施例、比較例以及實驗例 而詳述，但該等例子不應解釋為有限制性。 混合溶劑的比率為各溶劑的重量混合比率，其中％表 98 320962 200938544 示重量义（除非另外註明）。 以下參考例 A 可依照 W02007/044779 和 US2007/0117816 的例子而製造。 [參考例A] 包含於本發明之醫藥組成物之化合物（I)的特例包 含’但不限於： 5-溴-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚； & 5-溴-8-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 5 /臭-3,8-二曱基-9{1-吼唆并[2,3-1)]吲哚； 苯基-9H-吡啶并[2,3-b>5j哚； 5~(3-(曱基磺醯基）笨基）_9H_吡啶并[2, 3_b]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H_吡啶并[2, 3_b]吲哚； t(3-(9H-处啶并[2, 3-b]吲哚-5-基）苯基）乙烷磺醢胺； 5-間甲苯基-9H-n比啶并[2,3-b]吲哚； N-環丙基-3-(9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基）苯磺醯胺； © 5 (3-曱氧基苯基）—9jj一定并[2,3-b]0引蜂； 5~(3, 8-二曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基）-2-甲氧基 甲基苯磺醯胺； 3-(3, 8-二甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基）-N-甲基苯 績醯胺； 3-(3, 8-二甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基）-N，N-二甲 基笨磺醯胺； 5~(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲基-9H-«比啶并[2, 3-b]吲 哚； 99 320962 200938544 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）—3, 8-二曱基-9H-吼啶并[2, 3-b] 吲哚； N-(3-(3,8-二曱基-9H-吼啶并[2,3-b]吲哚-5-基）苯基）丙 醯胺； 1^-環丙基-3-(3,8-二曱基-紐-'1比°定并[2,3-13]吲哚-5-基） 苯曱醯胺； N-(4-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基硫基）苯基）乙醯胺； 5-(苯甲基硫基）-9Η-σ比淀并[2,3-b]°引嗓； 5-(苯基硫基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚； 〇 5-(苯f基硫基）-8-曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 5-（苯甲基硫基）-3, 8-二甲基唆并[2, 3-b]π引η朵； 7- 苯曱基-5-（3-乙烧續醢基-苯基）-3-曱基-7, 9-二氫-二 0比咬并[2，3-b ; 4 ，3’ _d]β比略-8-嗣； 8- 氯-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9Η-二吼啶并 [2, 3-b ; 4’，3’ -d]吡咯； Ν’ -[5-(3-乙烧石黃醯基-苯基）-3-曱基-紐-二吼咬并 [2,3-b;4’，3’ -d]吡咯-8-基]-N，N-二曱基-丙烷u-二胺； Ν’ _[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并 [2, 3-b ; 4’，3’ -d]吡咯-8-基]-N，N-二曱基-乙烷-1，2- 二胺； [5_(3-乙烧石黃醯基-苯基）-3_甲基-911-二〇比唆并[2,3-13; 4’，3’ 各-8-基]-(3-嗎琳-4-基-丙基）-胺； [5-(3-乙炫石黃醯基一苯基）_3_曱基-9H-二0比咬并[2, 3-b ; 320962 100 200938544 4’，3’ _d]B比嘻-8-基]_(1-甲基-派唆_4-基胺； 2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二。比啶并[2, 3-b; 4’，3’ -d]吡咯-8-基胺基]-乙醇； [5_(3_乙烧石黃酿基_苯基）_3-甲基_9H_二〇比σ定弁[2，3_b ; 4’，3’ _d]n比3各-8_基]_(1_曱基辰α定基曱基）-胺； 5_(3-乙烧石黃酿基_苯基）-3，8-二甲基- 9H-二吼11定并 [2，3_b ; 4. ，3 -d]11比哈； 5-( 3-乙烧石黃酸基-苯基）-8_乙基_3_曱基_911_二〇比.σ定并 ❹[2, 3-b ; 4’，3，-d]吡咯； 5_(3_乙烧石黃蕴基_苯基）_3_甲基_911_二〇比咬弁[2，3_b ; 4 , 3 曱猜； — 5_(3_乙烧續酿基-苯基）_3_甲基_9H-二0比咬弁[2，3-b ; . 4’，3’ -d]吡咯-8-羧酸醯胺； 5_(3_乙燒續酿基-苯基）_8_乙氧基_3_曱基-洲-二^比咬并 [2, 3-b ; 4’，3’ -d]吡咯； ❹ {3-[5-(3 -乙烧石黃酿基-苯基）-3_曱基_9H-二0比〇定弁[2，3-b; 4’，3’ -d]吡咯-8-基氧基]-丙基}-二曱基-胺； 2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9H-二吼啶并[2, 3-b; 4’，3’ -d]吡咯-8-基氧基]-乙醇； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-8-(1-曱基-哌啶-4-基曱 氧基）-911-二吡啶并[2,3-13;4’，3’-(1]吡咯； 3_[5-(3_乙烧石黃酸基_苯基）_3_曱基- 9H-二0比咬并[2，3_b; 4 ，3 -d]e比洛-8_基氧基]-丙烧-1-醇； (10-2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9H-二吼啶并 101 320962 200938544 [2,3-b;4，，3，-d]吡咯基氧基甲基]-丙烷-i，3_二醇； (8)-2-[5-(3-乙烧磺醯基_苯基）_3-甲基-911-二《比啶并 [2,3-b;4，，3，-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙烷-l，3-二醇； 1-[5-(3-乙烷磺醯基—苯基3_曱基一9H-二吡啶并[2, 3-b; 4’，3，-d>比咯-8-基氧基]_2_甲基-丙烧-2-醇； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3—曱基—8-苯氧基-9H-二吡啶并 [2, 3-b ; 4’，3’ -d]吡咯； 5-(3-乙焼·確醯基-苯基）-3_甲基-8-(嗟嗤-5_基甲氧基）一 9H-二吡啶并[2, 3-b ; 4’，3’ -d]吡咯； ◎ 5-(3-乙院績醯基-苯基-乙基-派咬-4-基甲氧基）一 3-甲基-911-二°比咬并[2,3-13;4’，3’-(1]0比洛； (S)-l-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二呢啶并 [2,3-b;4’，3’ -d]吡咯-8-基氧基]-丙烷-2-醇； (1〇-1-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-911-二'»比啶并 [2, 3-b ; 4 ，3’ -d]σ比π各-8-基氧基]-丙烧-2-醇； L-纈胺酸-2-[5-(3_乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9Η-二吡啶 霞 并[2,3-b; 4’，3’ _d]吡咯-8-基氧基]-乙基酯； L-丙胺酸_(R)-2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9H-二 吡啶并[2, 3-b; 4’，3’ -d]吡咯-8-基氧基]-1-甲基-乙基 酯； 3-(3-溴-5-氯比啶-2-基胺基）-5-氯-1-(4-甲氧基-苯甲 基）-1Η-吡畊-2-酮； 3, 8-二氯-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-9H-二吡啶并[2, 3-b ; 4’，3’ -d]°比口各； 102 320962 200938544 3-氣-5-(3-乙烷磺醯基一苯基）_8_(1—曱基 基）-9H-二吡啶并[2,3_b;4，，3，_d]吡咯； -略咬-4-基甲氧 (R)-l-[3-氣-5-(3-乙烷磺醯基_苯基）〜9H_ 4’，3’ _d]吡咯-8-基氧基]-丙烷-2-醇； 2-[5-(3-乙烷磺醯基_苯基）_3_甲基_9{^二 4’，3’ -d]吡咯-8-基]甲基胺； -二°比啶并[2, 3-b; 9H-二他啶并[2, 3-b; 2-[5-(3-乙烷磺醯基一苯基）_3_甲基—9{J 一二 4’，3’ -d]吡咯-8-基]甲硫醇； 0比啶并[2,3-b; 0 2 一 [5 一（3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二 4’，3’ -d]吡嘻-8-基]乙硫醇； π比啶并[2, 3-b; 8-氯-5-[3-(環丙基曱醯胺）苯基]一 3—甲基_9H_:〇比咬并 [2, 3-b ; 4’，3’ -d]吡咯； 2-[5-(3-環丙基羰基胺基-苯基）_3__甲基-9H_二吡啶并 [2, 3-b; 4’，3’ -d]吡咯-8-基]乙硫醇； 9-(3-乙烷磺醯基-苯基）-5H-吡畊并[2, 3-b]吲哚； ❹5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基_7_(三氟甲基）_9H_ 吡啶并[2, 3-b]吲哚醋酸鹽； 5-（3-(乙基確醯基）苯基）-3, 8-二甲基比咬并[2, 3-b] 吲哚-7-羧酸； N-(2-(二甲基胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3, 8一 二曱基-911-°比淀并[2,3-b]n弓卜朵-7-f酿胺； N-(2-(甲基胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）—3, 8-二 甲基-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚-7-甲醯胺； N-(2-(甲氧基）乙基）_5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3, 8一二甲 103 320962 200938544 基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-曱醯胺； LiWU:乙基)|甲基|(3-(乙基續醯基)苯 基）3’8-一曱基普吡啶并[2,3，吲哚—7_甲醯胺. N，N-二曱基-5-(3-(乙基咖基）苯基）_3, 8_二甲基普吼 咬并[2,3-b]°引哚-7-甲基甲醯胺； 5-(3-(乙基續醯基）苯基）_3,8_m比咬并[2 吲哚-7-基）（4-甲基哌畊一卜基）甲酮； ，
5-(3-(乙基俩基）苯基）_3,8_二甲基_n_(2_^_卜基） 乙基定并[2,3-b；K卜朵_7_曱酿胺； 5-(3-(乙基確酿基）苯基）_3,8_二甲基|(3_(4_甲基爾 -卜基）丙基）-9H-吼咬并[2,3钟㈣_卜甲酿胺； 5-(3-(乙基確醯基）笨基）_3, 8_二甲基_9Η_π比咬并㈣ 吲哚-7-基）（Ν-嗎啉基）曱酮； 氮雜環丁+基(5-(3-(乙基磺醯基)苯基"，8_二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基）甲酮；
(5-(3-(乙基績醯基）苯基）_3,8_二甲基普π比咬并[2,3_b] 吲哚-7-基）（四氫噻唑_3_基）甲酮； «)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_n_(2_羥基丙基）一3,8—二甲 基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺； (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）—N_(2〜羥基丙基）_3,8_二^ 基-9H-咄啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺； 5-(3-(乙基磺酿基）苯基）_N_(2_羥基乙基）—3,8_二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺； N-(2, 3-二羥基丙基）_5一（3_(乙基磺醯基）苯基）一3, 8一二甲 320962 104 200938544 基-9H-比啶并[2,3_b]tI引哚一7_曱醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_N_(2_羥基_2—甲基丙基）-3, 8一 二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺； 5 (3 (乙基續醯基）苯基）異丙基σ底淀基）_3,8_ 二甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺； N (1乙基旅咬―^-基）-5-(3-(乙基續醯基）苯基）_3,8_二 甲基-9H-»比啶并[2,3-b]吲哚-7-曱醯胺； 5-(3-(乙基確醯基）苯基）_3,8—二曱基_^_嗟峻_2_基）_紐-0比唆并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3, 8_二甲基_N_(2_(2, 2, 2_三氟 乙氧基）乙基-紐-吼咬并[2, 3-b]°弓卜朵-7-甲醯胺； '5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(哌啶-3-基）- 9Η-β比啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺； 5 (3-(乙基石黃酿基）苯基）_3, 8_二甲基_n_(派咬一4一基）_ 9H—°比啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺； Ο 5-（3-(乙基續酿基）苯基）-3,8-二甲基-N-(派咬-3-基）-9H一0比啶并[2,3-b]°弓丨哚-7-曱醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_N_(2-(2-羥基乙氧基）乙基一 3, 8-二曱基-9H-n比咬并[2, 3-b]吲鳴-7-曱醯胺； 5-(3-(環丙烷甲醯胺基）苯基二曱基胺基）乙基）一 3’ 8-二甲基-9H-0比咬并[2, 3-b]a弓丨嗓-7-甲醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3, 8-二甲基-N-(l-曱基哌啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-曱醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）一3, 8-二甲基-N-((l-甲基哌啶 320962 105 200938544 -4-基）曱基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺； N-(3-(二甲基胺基）丙基）_5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3, g— 二曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺； 5-(3-(乙基確酿基）苯基）_3, 8-二曱基 基）乙基）-9H-吡咬并[2, 3-b]吲哚-7~曱醯胺； (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3, 8-二甲基-N-(l_曱基哌 °定-3-基）-9H-°比咬并[2, 3-b]吲哚-7-甲酿胺； (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3, 8-二曱基-N-(l-曱基哌 啶-3-基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺； 〇 5-氯-3, 8-二甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基）-9H-吡啶并 [2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺； 5-(3-(環丙烷曱醯胺基）苯基）-3, 8-二曱基-N-(l-甲基-哌 -〇定-4-基）-9Η-^唆并[2, 3-b]0引嗓-7-甲醯胺； . 5-氣-N-(2-(二甲基胺基）乙基）-3, 8-二曱基-9H-°比啶并 [2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺； 5-(3-(環丙基胺甲酿基）苯基）-N -（2-(二甲基胺基）乙基）- ❹ 3, 8-二曱基-9H-°比咬并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺； 5-胺基-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3_b]吲哚-7-甲腈； 5-峨-3-甲基-9H-n比唆并[2, 3-b]吲蜂-7-曱腈； 5-(3-乙烷磺醯基〜苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3_b]吲哚 甲腈； 5_(3 -乙烧績酿基-苯基）_3-曱基_9Η_π比咬弁[2, 3_b]0引11 木 -7-羧酸醯胺； 5-胺基-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-羧酸曱基酯； 106 320962 200938544 5-碘-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-羧酸甲基酯； 5_(3 -乙燒續酿基-苯基）-3_甲基- 9Η-Π比σ定弁[2，3_b]n$|n；^ -7-叛酸曱基酯； [5-（3_乙焼》石黃酿基-苯基）-3_曱基-9Η-π比唆弁[2，3-b]°引π朵 -7-基]-甲醇； [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9Η-吡啶并[2, 3-b]吲哚 -7-基甲基]-二甲基-胺； 5-(3_乙烧續酿基-苯基）-3 -甲基-7-嗎琳-4-基甲基 ©啶并[2, 3-b；H丨哚； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-7-(4-甲基-哌畊-1-基曱 基）-911-°比唆并 - 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-7-吡咯啶-1-基甲基-9H- . 吡咬并[2, 3-b]吲哚； [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚 _7-基曱基]-乙基-胺； ❹ 5-(3-乙烧石黃酿基-苯基）-3 -曱基-9H-0比唆并[2，3-b]α引0朵 -7-羧酸； [5-(3 -乙烧續酿基-苯基）-3-曱基_9Η_ο比0定弁[2，3-b]°引嗓 -7-基]-(4-曱基-哌畊-1-基）-甲酮； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚 -7-羧酸（2-二曱基胺基-乙基）-醯胺； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚 -7-羧酸（3-二曱基胺基-丙基）-醯胺； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-7-(2H-四唑基-5- 107 320962 200938544 基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； (3_二甲基胺基-°比η各唆-1-基）-[5-(3-乙烧績醯基-本基）_ 3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-基]-曱酮； N-乙基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3-甲基比啶并 [2, 3-b]吲哚-曱醯胺； 6一溴_5一（3_乙烧績醯基-苯基）-3_曱基-9H-0比唆并[2, 3-b] 。引π朵-7-羧酸甲基酯； 8-溴-5-(3-乙烧石黃瞳基-苯基）-3-曱基-9Η-0比唆并[2, 3-b] 〇 σ引π朵—7 —竣酸甲基g旨， 6-氯-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9H-°比啶并[2, 3-b] 吲哚-7-羧酸甲基酯； 8-氣-5-(3-乙烷磺醯基-笨基）-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b] - 吲哚-7-羧酸甲基酯； - 5-(苯曱基硫基）-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-羧酸； 5-(苯曱基硫基）-N-(2-(二甲基胺基）乙基）_3_曱基-9H-吼 啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺； ❹ 5 -（3-(N-乙基胺磺醯基）苯基）-8-曱氧基-3-曱基-N-(l-曱 基哌啶-4-基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺； 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3, 8-二甲基-N_(l-曱基哌啶 -4-基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺； 5-氣-8-甲氧基-9H_吡啶并[2,3_b]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基_8_曱氧基_3_曱基_9Η_β比啶并 [2, 3-b]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_曱基_9H_n比啶并[2, 3_b]吲哚 108 320962 200938544 -8-醇； 8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吡咯啶-1-基磺醯基）苯基）-9H-吼0定并[2, 3-b]吲哚； (R)-8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吼咯啶-3-基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚； N-環丙基-4_(8 -甲氧基_3_甲基_9Η-π比〇定弁[2，3_b]D5|n朵 -5-基）吡啶醯胺； N-(3-(8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基）苯 ❹基）乙酿胺； N-(3-(8-曱氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基）苯 基）環丙烷f醯胺； • N-環丙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚 . _5-基）苯曱酿胺； N，N-二乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚 _5-基）苯甲龜胺； Q 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-8-曱氧基-3-甲基 -9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚； 6-(8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基）-4H-喷稀-4-嗣； N-(2-羥基乙基）-3-(8-曱氧基-3-曱基-9H-吨啶并[2, 3-b] 吲哚-5-基）苯甲醯胺； (3-(8-曱氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基）苯基） (吡咯啶-1-基）曱酮； N-乙基-3-(8_甲氧基-3 -曱基-9H-°比咬并[2，3-b]°引0朵-5- 109 320962 200938544 基）苯磺醯胺； 8-乙氧基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基-9H-吼咬并 [2, 3-b]吲哚； 8-(二氟曱氧基）-5-(3-(乙基磺醯基）笨基）-3-曱基一9H_吼 啶并[2, 3-b；N哚； 5-(3-(乙基磺醯基）笨基）_3_曱基_8_(2, 2, 2_三氟乙氧基） -9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚； 5 (3 (乙基石黃酿基）本基）_3一曱基-8-((ι_甲基〇底咬_4_基） 甲乳基）-9H-n比咬并[2, 3-b]n引π朵； N-環丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基）甲氧基）-9H- °比啶并[2,3-b]°弓丨哚-5-基）苯曱醯胺； 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）—3_曱基_8_((1_甲基哌啶一 4一 基）曱氧基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚； N-曱基-3-(3-曱基-8-((1-曱基派《定-4-基）曱氧基）_9H-n比 啶并[2,3-b]吲哚-5-基）苯磺醯胺； Ν’ N-二甲基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基）甲氧基）一 9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基）苯磺醢胺； N-(3-(3-曱基-8-((1-甲基哌啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并 [2, 3-b]吲哚-5-基）苯基）環丙烷曱醯胺； 5-(3-(乙基硫基）苯基）-3-曱基-8-((1-甲基π辰咬_4-基）甲 氧基）-9Η-π比咬并[2,3-b]n引嗓； 5-(3-乙氧基苯基）-3-曱基-8-((1-曱基哌啶-4-基）甲氧 基）-911-吡唆并[2,3-13]吲哚； 5-（3-(乙基確酿基）笨基）-3-甲基-8-(°底咬-4-基甲氧基）- 110 320962 200938544 9H-吼啶并[2,3-b]吲哚； (S)-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_3_甲基_8_((卜甲基吡咯啶 -3-基）甲氧基）_9Η_Π比啶并[2,3_b]吲哚； (R) -5-（3-(乙基磺醯基）苯基）一3_甲基_8_((ι_甲基吼咯咬 -3-基）〒氧基）_9H—吡啶吲哚丨 (S) 5 (3-(乙基續醯基）笨基）_3_甲基—8一（（ι_甲基〇比哈咬 2基）甲氣基）_9Η-π比咬并[2,3-b]ff引嗓； ❹（3)~5一（3-(乙基磺醯基）苯基)-3-甲基-8—(吡咯啶_3_基甲 氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； (R) 5 (3-(乙基石黃醒基）苯基）_3—甲基_8_(0比嘻咬_3_基甲 氣基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 3 (5-氣-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-8-基氧基）-N，N- 二甲基丙烧-1-胺； (3 (8 (3~(一甲基胺基）丙氧基）-3-甲基-9H-11比咬并 [2,3-b]吲哚-5-基）苯基）環丙烷曱醯胺； © N-環丙基-3-(8-(3-(二甲基胺基）丙氧基）-3-甲基-9fl_吡 π定并[2,3-b]吲哚-5_基）苯曱醯胺； -（3-(二甲基胺基）丙氧基）_3一曱基_9H_吡啶并[2, 3-b] °引蜂-5-基）-N-曱基苯磺醯胺； 3-C8-(3-(二甲基胺基）丙氧基）_3一曱基_9Η—π比啶并[2, 3-b] °弓卜朵-5-基二曱基苯磺醯胺； 氯-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）一8一（（1-甲基哌啶_4—基）甲 氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 3~氯~5~(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-(哌啶-4-基甲氧基）- 111 320962 200938544 9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基甲基哌啶4一基）甲氧 基）-3-(三氟曱基）-9H-吡啶并[2, 3-b>引哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8—((1_甲基哌啶_4_基）甲氧 基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-3-甲腈； 2- (5-(3-(乙基績醯基）苯基）_7一氯-3-甲基一定并 [2, 3-b]吲哚-8-基氧基）-ν，Ν-二甲基乙胺； 3- (3-氣-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_7_氯_9Η__η比啶并 [2,3-b]吲哚-8-基氧基）-ν，Ν-二甲基丙-1-胺； 〇 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9Η_Π比啶并[2 t 吲哚-8-基氧基）-N，N-二甲基丙-1-胺； 2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3一甲基_9H—B比啶并[2 t 吲哚-8-基氧基）-N，N-二甲基乙胺； - 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_(2一甲氧基乙氧基）甲美 - _9Η-π比α定并[2，3-b]°引n朵； 2 (5 (3-(乙基石頁醯基）苯基）_3_甲基_9Η-πϋπ定并[2 3 吲哚-8-基氧基）乙腈； ^ ❹ 3 (5 (3-(乙基％酿基）苯基）一3-甲基-9Η~ο比唆并[2 3 °引17朵-8-基氧基）丙腈； ] (R) -8-(l-三級丁基二苯基矽烷基氧基）丙_2—基氧基）〜（5 (3-(乙基磺醯基）苯基）—3-甲基-9H-n比啶并[2, 3叶]吲乃~ 00-2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Η〜σ比啶并木， [2,3-1)]吲哚-8-基氧基）丙烷-1-醇； (S) -2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基mi比啶并 320962 112 200938544 [2,3-b]吲哚-8-基氧基）丙院醇； 1- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9H—吡啶并
吲哚-8-基氧基）丙烧_2_醇； W (S)-4-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9H_比啶并 [2, 3-b>引哚-8-基氧基）-2-曱基戊烷—2一醇； 2- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基一9H—吡啶并[2, ^ 吲哚-8-基氧基）乙醇； 'b] 3- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3_甲基_9Η_α比啶并 ❹吲哚-8-基氧基）丙烷-卜醇；’〜b] 3-(3-氯-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_甲氧基、， [2, 3-b]吲哚-8-醇； &开 '(3_氯_5_(3-(乙基磺醯基）苯基比啶并[2, 3-b> η .-8-醇； 巧峰 3-(3-氯-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H_吡啶并[2, 3叶]吲 哚-8-基氧基）-N，N-二甲基丙-1-胺 〇 2-(3-氯-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）—9H_吡啶并[2, 3讣]吲 哚-8-基氧基）-N，N-二乙基乙胺； 2- (3-氯-5-(3-(乙基磺醯基）苯基兴卯-吡啶并[2, 3讣]吲 哚-8-基氧基）-N，N-二甲基乙胺； 3- 氯-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_(2_(n比咯啶基）乙氧 基）-9Η-β比啶并[2, 3-b]吲哚； 乳 3-氯-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_(2_(4〜甲基哌畊—I—基） 乙氧基）-9Η-π比π定并 2-（3-氯-5-(3-(乙基磺醯基）苯基戶卯—吡啶并[2,3咄卜引 320962 113 200938544 哚-8-基氧基）乙醇； 3_(3_氣_5_(3 (乙基々酿基）笨基）_9H-b比咬并[2，3-b]®引 哚-8-基氧基）丙烷-1-醇； 2-胺基丙酸（S)-2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）一3_甲基_9H_ 吡啶并[2, 3-b]吲哚-8-基氧基）乙酯； 2-胺基丙酸（S)-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3—甲基_9H一 吡啶并[2, 3-b]吲哚-8-基氧基）丙酯； 2-胺基丙酸（S)-3-(3-氣-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H一吼 啶并[2, 3-b]吲哚-8-基氧基）丙酯； 〇 (R) -8-((2, 2-二曱基-1，3-二氧雜環戊—4_基）曱氧基一5_ (3-乙基確醯基）苯基）-3_曱基-911^比《定并[2, 3-b]°引0朵； (S) -3-(5-(3-(乙基確醯基）笨基）-3-甲基-9H-0比咬并 [2,3-1)]11引'1朵-8-基氧基）丙院-1，2~二醇； (10-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）〜3_甲基_9Η_β比啶并 [2,3-1)]«1引°朵-8-基氧基）丙烧-1，2'~二醇； (R) -l-(二甲基胺基）-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3-曱 ❹ 基-9H-°比唆并[2, 3-13]吲《朵-8-基氧基）丙烧—2-醇； (们-1-(5-(3-(乙基確醯基）苯基）一3-曱基-911-°比°定并 [2,3-1)]°引°朵-8-基氧基）丙烧-2-醇； (S) -l-(5-(3-(乙基確醯基）苯基）—3-甲基-9H-°比咬并 [2, 3-b]吲哚-8-基氧基）丙烷-2-醇； 5-溴-8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-胺； (5-(3-(乙基續醯基）苯基）_8-甲氧基_3_曱基比唆并 [2, 3-b]°引 °朵-7-胺； 320962 114 200938544 N-(3-(7-胺基-8-曱氧基-3-曱基-9H-°比啶并[2, 3-b]吲哚 -5-基）苯基）-環丙烷甲醯胺； 3-（二曱基胺基）-N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_甲氧基 -3-曱基-911-¾咬并[2, 3-b]D引咕-7-基）丙酿胺； N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-吼啶 并[2,3-b]吲哚-7-基環丙烷甲醯胺； 1-乙臨基-N-(5-(3-(乙基橫酿基）苯基）-8-甲氧基-3-曱基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基）哌啶-4-曱醯胺； ® 3-(7-胺基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5- 基）-N-環丙基苯甲酿胺； 3-(7-(環丙烷甲醯胺基）一8_甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-5-基）-N-環丙基苯曱醯胺； 7-氯-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基_9Η-σ比 啶并[2, 3-b]吲哚； 7-氯-5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2, 3-b] ❹ °引哚-8-醇； 3-(7-氯-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2, 3-b]吲哚-8-基氧基）丙烷-1-醇； N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-吼啶 并[2,3-b]°引哚-7-基）-N-甲基環丙烷曱醯胺； 3-(二曱基胺基）-N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基 -3-甲基-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-基）-N-甲基丙醯胺； 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）_3, 8_二曱基曱基哌 啶-4-基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺； 115 320962 200938544 4令（3合5-(3心基伽基）苯基）|吼
吲嘴-8-基氧基）乙基）嗎琳； L^3'bJ 吡啶并[2,3汁>引 3-(3-氣-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H_ 哚-8-基氧基）丙腈； 3-氣-5-(3-(乙基磺醯基)苯基)_8_(卜甲基哌啶 一 基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 土巩 3-(5-(3-(乙基4醯基）苯基）_3_(三氟甲基 [2,3-b]吲哚-8-基氧基）_N，N_二甲基丙一卜胺； 开
(3-(8-甲氧基-3-甲基-昏咐唆并[2, 3_b]ll引嗓_5、基 基）（N-嗎>#基）甲網； 本 N-甲氧基-3-（8-甲氧基I甲基比咬并[2,叫 -5-基）苯曱醯胺； > 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_8_(環丙基曱氧基）_3—甲基〜 一《比咬并[2,3-b; 4，，3’ -d]吼略；
N (2 (一乙基胺基）乙基）-5-(3-(乙基石黃醢基）笨基）3 二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲醯胺；以及 ’ 5-(3-(乙基磺醯基）笨基）_3, 8_二甲基_N_(3_N〜嗎啉義 基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺。 包含於本發明之醫藥組成物之化合物（I)的特例亦~ 含下列者’但並不限於此： 匕 5-(3-(乙基磺醯基）笨基）_3, 8_二甲基州弋卜曱基哌啶一4 基）9H-0比咬弁[2，3_b] °引π朵-7_曱酿胺鹽酸鹽； 5~(3-(乙基磺醯基）笨基）-3-甲基-8-((1-曱基旅咬_4_基） 甲氧基）-9Η-β比咬并[2,3-b]n引蜂鹽酸鹽； 320962 116 200938544 3-氯-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-((1-曱基哌啶-4-基）曱 氧基）-9Η-β比咬并[2,3-b]吲°朵鹽酸鹽； 3-(5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）-3 -曱基-9H-°比咬并[2，3-b] 吲哚-8-基氧基）-N, N-二曱基丙-1-胺鹽酸鹽； 3-(3-氣-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲 哚-8-基氧基）-Ν,Ν-二曱基丙-1-胺鹽酸鹽；以及 Ν-環丙基-3-（3-曱基-8-((1_曱基旅咬-斗-基）曱氧基）-9Η-吡啶并[2, 3-b]吲哚-5-基）苯曱醯胺鹽酸鹽。 ®比較例1 檸檬酸緩衝液於各pH值時對於5-(3-(乙基磺醯基） 苯基）-3, 8-二曱基-N-(l-曱基哌啶-4-基）-9H-吡啶并 [2，3-b]α引.蜂-7-甲酿胺（有時亦稱為化合物A1)鹽酸鹽的 . 溶解效果 將表1中所示之各溶液（0. 1毫升（mL))加入化合物Α1 鹽酸鹽（約2 mg)中，且以目測確定溶解度。當辨識到不溶 q 物質時，進一步加入溶液（0. 1 mL)，且依照同樣方式以目 測確定溶解度。當仍可辨識到不溶物質時，爾後將溶液依 序以 0. 0 5 mL、0. 15 mL、0 · 4 mL、0. 4 mL、0. 4 mL 以及 0. 4 mL的量分別加入，且以目測確定溶解度。由在無法辨 識到不溶物質的時間點將溶液相加而得的總量決定化合物 A1鹽酸鹽的濃度，作為溶解度。 相較於在注射用水中的溶解度，可辨識在pH 2時10 0 mM檸檬酸緩衝液中的溶解效果，但無法獲得顯示8 mg/mL 或更高之溶解度的溶解效果。此外，表中的標記“<”表示 117 320962 200938544 =液相加至2mL的總量的時間點’仍辨識到不溶物質 化合物αΓϊ酸鹽 的重 2. 4 mg
溶液
注射用7j^ 100mM 緩衝液pH_ Τ〇ΟπϋΓ##^ 緩衝液pH _ loOmiT^S^；
緩衝液pH
ToOmM 緩衝液dH_ _ ~^^TWWi 緩衝液pH 7 ~^^TWWi
緩衝液pH 比較例2 各種糖對於化合物A1鹽酸鹽的溶解效果 鹽（約將2^)中+所顯示的各溶液（0.lnL)加入化合物 時，目測確定落解度。當_到不溶物1 當仍可辨識到不溶物質時，爾後;j 刀別加入，且以目測確定溶解度 :::::間點將溶液相加而得的總量決定;:合:二 文鹽的浪度，作為溶解度。 利用表2t之糖溶液無法獲得顯 洛解度的溶解效果。此外，表‘ g ί 知屺 < 表不在溶液相 320962 118 200938544 加至2 mL的總量的時間點，仍辨識到不溶物質。 表2
溶液 化合物A1鹽 酸鹽的重量值 添加之溶液 的總量 溶解度 注射用水 2. 4 mg 2 mL <1.2 mg/mL 5 w/v% D-甘露糖醇 於注射用水 2. 2 mg 2 mL 約 1. 1 mg/mL 5 w/v% D-山梨醇 於注射用水 2. 6 mg 2 mL 約 1·3 mg/mL 5 w/v%葡萄糖於注 射用水 2. 5 mg 2 mL 約 1.3 mg/mL 10 w/v%蔗糖於注射 用水 2. 4 mg 2 mL 約 1.2 mg/mL 10 w/v%麥芽糖於注 射用水 2. 7 rag 2 mL 約 1.4 mg/mL 10 w/v%葡聚糖40 (Dextran 40)於注 射用水 2. 5 mg 2 mL <1. 3 mg/mL 比較例3 各種助溶劑對於化合物A1鹽酸鹽的溶解效果 將表3中所顯示的各溶液（0. 1 mL)加入化合物A1鹽酸 鹽（約2 mg)中，且以目測確定溶解度。當辨識到不溶物質 時，進一步加入溶液（0. 1 mL)，且依照同樣方式以目測確 定溶解度。當仍可辨識到不溶物質時，爾後將溶液依序以 0. 05 mL、0. 15 mL、0. 4 mL、0· 4 mL、0. 4 mL 以及 0. 4 mL 的量分別加入，且以目測確定溶解度。由在無法辨識到不 溶物質的時間點將溶液相加而得的總量決定化合物A1鹽 酸鹽的濃度，作為溶解度。 利用表3中之助溶劑的溶液無法獲得顯示8 mg/mL或 119 320962 200938544 更高之溶解度的溶解效果。此外，表中的標記“〈”表示在 溶液相加至2 mL的總量的時間點，仍辨識到不溶物質。 表3
溶液 化合物A1鹽酸 鹽的重量值 添加之溶液 的總量 溶解度 注射用水 2. 4 mg 2 mL <1.2 mg/mL 100w/v% 乙醇 2. 4 mg 2 mL <1.2 mg/mL 1 OOw/ν% 聚乙二 醇300 2. 1 mg 2 mL <1.1 mg/mL 100w/v% 聚乙二 醇400 2. 5 mg 2 mL <1.3 mg/mL 10w/v%聚山梨 醇酯80於注射 用水 2. 6 mg 1. 2 mL 約 2.2 mg/mL 10w/v%聚山梨 醇酯20於注射 用水 2. 2 mg 1. 2 mL 約 1.8 mg/mL 100 w/v%黃豆油 2. 3 mg 2 mL <1.2 mg/mL 實施例1 將0. 25 mL之30w/v%之磺酸基丁基醚-冷-環糊精鈉鹽 (Captisol ;註冊商標，臨床等級）於注射用水中之溶液加 入2. 3 mg之化合物A1鹽酸鹽中以製備溶液。目測時，發 現溶液清澈，且並無辨識到不溶物質。 實施例2 將0. 25 mL之30w/v%之2-羥基丙基-/3-環糊精於注 射用水中之溶液加入2. 6 mg之化合物A1鹽酸鹽中以製備 溶液。目測時，發現溶液清澈，且並無辨識到不溶物質。 實施例3 將0. 25 mL之30w/v°/。之麥芽糖基-/3-環糊精於注射用 120 .320962 200938544 水中之溶液加入2.7 mg之化合物A1鹽酸鹽中以製備溶 液。目測時，發現溶液清激，且並無辨識到不溶物質。 實施例4 將㉟酸基丁基醚-β-環糊精鈉鹽（Captisol ;註冊商 標，研究等級）加入並溶解於注射用水中，接著將檸檬酸 單水合物加入並溶解於其中，且將化合物A1鹽酸鹽加入並 溶解於所產生之溶液中，因此溶液中之組分的濃度為2〇 ❹mg/mL之化合物A1 (游離形式）、i2.w/v%之磺酸基丁基醚_ 冷-環糊精鈉鹽（Captisol ;註冊商標，研究等級）、以及 40 mM之檸檬酸。爾後，以注射用水調和所產生之溶液， 以便製備約pH 3之溶液。 實施例5 • 將磺酸基丁基醚~P-環糊精鈉鹽（Captisol ;註冊商 標，研究等級）加入並溶解於注射用水中，接著將檸檬酸單 水合物加入並溶解於其中，且將化合物A1鹽酸鹽加入並溶
❹解於所產生之溶液，因此溶液之組分的濃度為2〇昵/mL 之化合物A1(游離形式）、12 w/v%之磺酸基丁基醚-yS-環 糊精鈉鹽（Captisol ’註冊商標，研究等級）以及4〇 mM之 棒檬酸。爾後，以注射用水調和所產生之溶液，以便製備 約pH 3之洛液。接著，製備以少量的鹽酸調整至約pH25 之溶液。 實施例6 將石黃酸基丁基_+環糊精納鹽;註冊商 標’研究等級）加入並溶解注鼾田， 射用水中，接著將檸檬酸單水 320962 121 200938544 合物加入並溶解於其中，且將化合物A1鹽酸鹽加入並溶解 於所產生之溶液中，因此溶液中之組分的濃度為20 mg/mL 之化合物A1(游離形式）、12 w/v%之磺酸基丁基醚-/3-環 糊精鈉鹽（Captisol ;註冊商標，研究等級）以及40mM之 檸檬酸。爾後，以注射用水調和溶液以製備約為pH3之溶 液。接著，製備以少量的氫氧化鈉調整至釣pH 3. 5之溶液。 實驗例1 各種環糊精衍生物對於化合物A1鹽酸鹽的溶解度增 進效果 將表4中所顯示的各溶液（0. 1 mL)加入化合物A1鹽酸 鹽（約2 mg)中，且以目測確定溶解度。當辨識到不溶物質 時，進一步加入溶液（0. 1 mL)，且依照同樣方式以目測確 定溶解度。當仍可辨識到不溶物質時，爾後將溶液依序以 0. 0 5 mL、0. 15 mL、0. 4 mL、0. 4 mL、0. 4 mL 以及 0. 4 mL 的量分別加入，且以目測確定溶解度。由在無法辨識到不 溶物質的時間點將溶液相加而得的總量決定化合物A1鹽 酸鹽的濃度，作為溶解度。 相較於在注射用水中的溶解度，表4中所顯示之所有 各種環糊精衍生物溶液顯示顯著的溶解度增進效果（亦 即，8 mg/mL或更高之溶解度）。此外，表中的標記“<” 表示在溶液相加至2 mL的總量的時間點，仍辨識到不溶物 質。 122 320962 200938544 表4
溶液 化合物A1鹽 酸鹽的重量值 添加之容易 的總含量 溶解度 注射用水 2. 4 mg 2 mL <1.2 mg/mL 30w/v%磺酸基丁基 醚環糊精鈉鹽 (Captisol ;註冊商 標，臨床等級）於注 射用水 2. 3 mg 0. 25 mL 約 9.2 mg/mL 30w/v% 2-經基丙基 -/5-環糊精於注射 用水 2. 6 mg 0.25 mL 約 10· 4 mg/mL 30w/v%麥芽糖基-/5-環糊精於注射 用水 2. 7 mg 0.25 mL 約 10. 8 mg/mL 實驗例2 磺酸基丁基醚-yS -環糊精鈉鹽溶液在各種pH值對於 化合物A1鹽酸鹽的溶解度增進效果 將化合物A1鹽酸鹽以超過飽和濃度的量加入表5中 所顯示之各種溶液中，且將混合物於25°C搖晃18小時。 ® 接著，使溶液於兩個階段過濾通過具有0. 45微米（// m)之 孔洞大小的親水性過濾器和具有0. 2 2 /z m之孔洞大小的親 水性過濾器，回收遽液，且藉由HPLC測量濾液中化合物 A1(游離形式）的濃度以檢測溶解度。從表5的數據發現磺 酸基丁基醚-/3-環糊精鈉鹽（Captisol ;註冊商標，研究等 級）之添加導致化合物A1之溶解度的顯著增加。 123 320962 200938544 表5
溶液 溶解度 40 mM檸檬酸，注射用水，HC1, pH 2.5 8.0 mg/mL 5 w/v%磺酸基丁基醚-/3-環糊精鈉鹽 (Captisol ;註冊商標，研究等級），40 mM 檸檬酸，注射用水，HC1, pH 2.5 29.2 mg/mL 40 mM檸檬酸，注射用水，NaOH，pH 4 0.3 mg/mL 5 w/v%磺酸基丁基醚-石-環糊精鈉鹽 (Captisol ;註冊商標，研究等級），40 mM 檸檬酸，注射用水，NaOH，pH 4 24.5 mg/mL 40 mM檸檬酸，注射用水，NaOH, pH 5 0.1 mg/mL 5 w/v%磺酸基丁基醚-/3-環糊精鈉鹽 (Captisol ;註冊商標，研究等級），40 mM 檸檬酸，注射用水，NaOH，pH 5 22.9 mg/mL 實驗例3 具有各種濃度之磺酸基丁基醚-環糊精鈉鹽溶液 對於化合物A1鹽酸鹽的溶解度增進效果 將化合物A1鹽酸鹽以超過飽和濃度的量加入表6中 所顯示之各種溶液中，且將混合物於5°C搖晃18小時。接 著，使溶液於兩個階段過濾通過具有0. 45微米（Am)之孔 洞大小的親水性過濾器和具有0. 2 2 /i m之孔洞大小的親水 性過濾器，回收濾液，且藉由HPLC測量濾液中化合物A1 (游 離形式）的濃度以檢測溶解度。從表6的數據發現磺酸基丁 基鱗-沒-環糊精納鹽（Captisol ;註冊商標，研究等級）之 添加導致化合物A1之溶解度的顯著增加。 124 320962 200938544 表6 Ο ❹
溶液 40 mM檸檬酸，注射用水 2. 5w/v% 續酸基丁基醚 (Captisol ;註冊商標’研究等級）、弓，鹽 檸檬酸，注射用水，Na〇H，'pH’ 4〇mM _ 5w/v% 磺酸基丁基醚 (Captisol ;註冊商標，研究等級）' 義 檸檬酸，注射用水，Na〇lpH’ 40 mM 7. 5w/v%磺酸基丁基醚 (Captisol ;註冊商標，研究等級） 檸檬酸，注射用水，NaOj^M’ 40 mM ~~10w/v% 續酸基丁基醚_____, (Captisol ;註冊商標，研究等級） 檸檬酸，注射用水，Nal pH5 40 mM 12w/v%磺酸基丁基醚-召 (Captisol ;註冊商標，研究等級）納孤 檸檬酸，注射用水，NaOIi，' pH’ 4〇mM
_®g/niL
m§/mL 20w/v% 續酸基丁基 (Captisol ;註冊商標，研究尊纽、納| 檸檬气，注射用水，Nj£^，440
mM 30w/v%橫酸基丁基鱗 (Captisol ;註冊商標，研究等級）1厂 檸檬酸，注射，祕 20. 27.6
®§/mL
mg/mL
32.8 mg/mL
35·4 mg/mL
43.6 mg/mL
實驗例4 石黃酸基丁細+環糊義鹽溶液對於化合物A1睡 酸鹽的安定性增進效果 | 將橫酸基丁基鍵1〜環糊精鈉鹽（Captisoi ;註冊商 標，研究等級）加人並溶解於注射用水巾，接著將檸檬酸單 水合物加人並溶解於其巾，且將化合物ai㈣鹽加入並溶 125 320962 200938544 解於所產生之溶液中，因此溶液中之組分的濃度為20 mg/mL之化合物A1(游離形式）、12w/v%之磺酸基丁基醚-冷-環糊精鈉鹽（Captisol;註冊商標，研究等級）以及40 mM 之檸檬酸。爾後，以注射用水調和所產生之溶液以製備約 pH3之溶液。接著，製備以少量的鹽酸調整至約pH2. 5之 溶液及以少量的氫氧化鈉調整至約pH3. 5之溶液。 將這些溶液分別過濾通過具有0. 22/zm的孔洞大小之 親水性過濾器，且接著以各約11 mL的量裝入無色USP I 型玻璃小瓶中。以氮氣沖洗小瓶的頂部空間，且以橡膠塞 ® 和鋁頂封密封小瓶以製造約pH 2. 5、3或3. 5之溶液可注 射性製劑。 將所製造之可注射性製劑於5°C、25°C/60% RH、或 - 40°C/75%RH儲存，並且測試安定性。獲得表7中的結果。 . 從表7之數據發現本發明之醫藥組成物非常安定。 〇 126 320962 200938544 表7 儲存條件 pH — 2. 5 FIM*1 顆粒物12 (每個容器） >10 ,ίζ m^25 β m 檢定分析 (%) 化合物A1 (游離鹼）濃度 (mg/mL) 最初 通過 3 0 100. 1 20. 0 5°C 3M 2. 5 通過 11 1 101. 0 20. 2 25〇C /6096RH 3M 2. 5 通過 7 0 99. 8 20. 0 40°C /75%RH 3M J. 5 j 通過 7 i 0 100. 0 20. 0 取初 3.0 通過 16 1 99. 7 19. 9 5°C 3M 3.0 通過 3 0 101. 3 20. 3 25〇C/60%RH 3M ΓΤΓ 通過 2 0 99. 3 19. 9 40〇C/75%RH m 3. 0 通過 9 1 100. 5 广 20. 1 最初 3.5 通過 —1 0 100. 0 Γ 20.0 5°C 3M 3.5 通過 1 0 101.3 20. 3 25〇C/60%RH 3M 3.4 通過 14 1 99. 2 19. 8 40〇C/75%RH 3M 3.4 通過 1 0 99. 0 19.8 *1 :外來不溶物：在375〇 Lux光照度下目測 *2 : USP<788>顆粒物限制：對於》10/zm，不超過6〇〇〇， 且對於> 25//m，不超過6〇〇 實驗例5 績酸基丁基醚-/5-環糊精鈉鹽溶液對於化合物A1鹽 φ 酸鹽的安定性增進效果 以生理食鹽水和5%葡萄糖溶液稀釋實驗例4中所製造 之pH3之製劑至1〇〇倍，以獲得具有化合物A1(游離形式） 的濃度為0.2mg/mL之溶液。將溶液在遮光條件下於巧它 儲存24小時，並且檢測安定性。獲得表8中的結果。從表 8的數據發現本發明之醫藥組成物甚至在以生理食鹽水和 5%葡萄糖溶液稀釋後還是非常安定。 320962 127 200938544 表8 儲存條件 pH FIM* 丨 顆粒物^ (每個容器） >25^m 化合物A1 (游離 鹼)含量(％最初） 0. 9% NaCl 最初 3. b 通過 203 0 100 2j 0) 24 λ!、 避免光照射 3.6 通過 417 17 99.4 5%葡萄糖 最初 3.8 通過 467 3 100 25°C, 24 小時 避免光照射 3.8 通過 567 20 101.0 木1 :外來不溶物：在3750 Lux光照度下目測 *2 · USP <788〉顆粒物限制：對於> i〇wm，不超過6〇〇〇， 且對於2 25/zm，不超過6〇〇 產業可利用性 本發明之醫藥組成物含有不溶於水或微溶於水之化 合物（I)、其鹽或其前驅藥物，該化合物（I)、其鹽或其前 驅藥物具有增進的溶解度、安定性性質等。本發明之醫藥 組成物有用於作為預防或治療諸如下列疾病之激酶抑制 劑：癌症、炎症、發炎性腸炎、乾癬、移植排斥、肌萎縮 性側索硬化、皮質基底核退化症、唐氏症、杭汀頓氏舞蹈 病、帕金森氏症、腦炎後帕金森神經功能障礙、進行性核 上眼神經麻痺症、畢克氏病、尼曼匹克症、中風、頭部外 傷和其他慢性神經退化性疾病、躁鬱症、情緒障礙、憂鬱 症、精神分裂症、認知障礙、脫髮、避孕治療、輕度認知 障礙、年齡相關性記憶缺損、年齡相關性知能減退、非失 智性S忍知功能缺損、輕度認知退化、輕度神經認知退化、 老年健忘症、記憶缺損及認知缺損、雄性禿、失智症相關 128 320962 200938544 性疾病、阿兹海默氏症、激酶相關之病症、關節炎等。 本申請案係基於US臨時專利申請案第61/032, 165 號，其内容係以參考方式全部併入本文中。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 ❹
129 .320962

Claims (1)

  1. 200938544
    、申請專利範圍： 一種醫藥組成物，包括； 其鹽或其前驅藥物 1)由式（I)所示之化合物、
    LI以及Z5各獨立選自由所 組成之群組； Ri為H、或當Z,為N時，匕不存在； R2為-Y2-R13、或當Z2為N時，R2不存在、或Ri與 h 一起用於形成經取代或未經取代之環，· I、Y2以及Y3各獨立不存在或為在匕2、心或r]4 Yl 丫2或Y3所連接之環之間提供1或2個原子間隔 之連接基’其中該提供間隔之連接基的原子係選自於由 兔、氧、氮以及硫所組成之群組； I係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、烷氧基、羰基、胺 基、（C!-5)烷基胺基、（Cl_s)烷基、鹵代％ ο烷基、羰 基（¢^3)烷基、磺醯基（Cl 3)烷基、胺基（Ci 5)烷基、芳 基（Ci-s)烧基、雜芳基（Cu)烧基、（Ch)環院基以及雜 (C3-〇環烷基，其各經取代或未經取代，惟當匕所結合 之原子為N時’ R4不存在； 130 320962 200938544 匕與匕各獨立選自於由下列者所組成之群組：氫、 齒基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧 基、雜芳氧基、幾基、胺基、（Ci iq)烧基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci 一烷基、鹵代（Ci i〇) 烷基、羰基（C!-3)烷基、硫羰基（(：1 3)烷基、磺醯基3) 烷基、亞磺醯基（Cl-〇烷基、胺基（C]^)烷基、亞胺基（Ci —3) 烷基、（C3-I2)環烷基（匕_5)烷基、雜（C3 12)環烷基（Ci 5) ❹ 烧基 '芳基垸基、雜芳基（G-5)烷基、（C9-12)雙環 芳基（G-5)烷基、雜（C8_12)雙環芳基（Ci 5)烷基、（CM) 環烷基、雜（cu)環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（C3 i2) 雙環烷基、芳基、雜芳基、（c^2)雙環芳基以及雜（C412) 雙環芳基，其各經取代或未經取代，惟當匕和Re各者 • 所結合之原子為N時，Rs和匕各不存在； h係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、經基、 烷氧基、胺基以及（C!-5)烷基，其各經取代或未經取代， ❹ 惟當I所結合之原子為N時，匕不存在； R〗2和R!3各係獨立選自由下列者所組成之群組： 氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳氧基、幾基、胺基、（cl i())烧基胺基、項 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci i(j)烷基、鹵 代（Cl-Π)烷基、羰基（G-3)烷基、硫羰基（Ci 3)烷基、磺 醯基（Ci-3)烷基、亞續醯基（Ch)烧基、胺基（Cl 1Q)烧基' 亞胺基（Cm)院基、（G-n)環烷基（Cl_s)烷基、雜（C3_12) 環烷基（C】-5)烷基、芳基（Ci-H))烷基、雜芳基（Ci 5)烧基、 320962 131 200938544 (2)雙^芳基（Cl-5)烷基、雜（G-!2)雙環芳基（Cl 5)烷 基、（C〜）環烷基、雜（Cu)環烷基、（Cg ιζ)雙環烷基、 雜（^)雙環烧基、芳基、雜芳基、（C912)雙環芳基以 及雜（C4-12)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或R12 和起用於形成經取代或未經取代之環；以及 係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝 基、氰基、硫基、氧基，基、絲基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、（C1心）烷基胺基、磺醯胺基、亞胺 基、磺醯基、亞磺醯基、（C1_1())烷基、鹵代（C1烷基、 碳基（Ch)烷基、硫羰基（Cl_3)烷基、磺醯基（Ci 3)烷基、 亞績醯基（Ch)院基、胺基烧基、亞胺基（Ci 3)烧 基、（C3-!2)環烷基（Cl_5)烷基、雜（C3七）環烷基（Ci 5)烷 基、芳基（Ci-1D)烷基、雜芳基（Cl_s)烷基、（c㈣）雙環芳 基（匕-5)烷基、雜（(^2)雙環芳基（C1_5)烷基、（C312)環烷 基、雜（C3-l2)環院基、（Cg-!2)雙環院基、雜（C3_12)雙環燒 基、芳基、雜芳基、（G—,2)雙環芳基以及雜（C4_12)雙環 芳基，其各經取代或未經取代， 惟（a)當Z、Ζι、z2、z3以及z5均為C ;匕為經取代 之胺基，以及R2為甲氧基或為甲基或胺基時，_Y3_r“ 不為Η，以及（b)當Ri、r5、r6以及各為η，· z和z2 各為N ; R2和R4不存在；l、z3、Z4以及Z5均為c ;以 及Y3為NH時’ Ru不為3-氣笨基， i i)至少一種環糊精街生物，以及 iii)水0 320962 • 132 200938544 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，申請專利範圍 第1項中所述之該由式（I)所示之化合物係5-(3-(乙基 磺醯基）苯基）-3, 8-二曱基-N-(l-曱基哌啶-4-基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其係作為可注射性組 成物使用。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其係非乳化組成物。 5. 如申請專利範圍第1項之組成物，復包括至少一種選自 ® 下列者之醫藥上可接受之物質：助溶劑、懸浮劑、等張 劑、緩衝劑、局部麻醉劑以及pH調節劑。 6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該組成物的 * pH值為2至5。 7.如申請專利範圍第1項之組成物，其包括：相對於每1 莫耳之申請專利範圍第1項中所述之該由式（I)所示之 化合物，約0. 01至約10莫耳之該環糊精衍生物。 Q 8.如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該環糊精衍生 物係選自下列者之至少一者：羥基烷基環糊精、葡萄糖 基環糊精、麥芽糖基環糊精以及磺酸基烷基醚環糊精。 9. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該環糊精衍生 物係選自下列者之至少一者：羥基烷基環糊精、葡萄糖 基ί哀糊精、麥牙糖基壤糊精以及叾黃酸基炫基鍵環糊精以 及其鹽。 10. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該環糊精衍生 物係磺酸基丁基醚-/3-環糊精鈉鹽。 133 320962 200938544 Π.如申請專利範圍第丨項之組成物，其中，該環糊精衍生 物在該醫藥組成物中的含量係約〇· 01至約9〇 積％。 里/體 12.如申請專利範圍第〗項之組成物，其係用於預防或户療 下列疾病之藥劑：癌症、炎症、發炎性腸炎、乾癬、移' 植排斥、肌萎縮性側索硬化、皮質基底核退化症、唐氏 症、杭汀頓氏舞蹈病、帕金森氏症、腦炎後帕金森神經 功能障礙、進行性核上眼神經麻痒症、畢克氏病、尼曼 匹克症、中風、頭部外傷和其他慢性神經退化性疾病、 躁鬱症、情緒障礙、憂鬱症、精神分裂症、認知障礙、 脫髮、避孕治療、輕度認知障礙、年齡相關性記憶缺損、 年齡相關性知能減退、非失智性認知功能缺損、輕度認 头退化、輕度神經5忍知退化、老年健忘症、記憶缺損、 認知缺損、雄性禿、失智症相關性疾病、阿茲海默氏症 或激酶相關之病症。 13. —種醫藥組成物，包括： 05-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3, 8_二甲基-[(卜曱基哌 啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3北]吲哚_7_甲醯胺或其鹽， 1〇磺酸基丁基醚-沒-環糊精或其鹽，以及 iii)水。 14. 一種醫藥组成物，包括： i) 5 (3-(乙基確酿基）苯基）一3,8_二曱基曱基旅 "疋-4-基）-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-7-曱醯胺或其鹽， ii) %酸基丁基謎_沒_環糊精或其鹽， 320962 134 200938544 i i i)水，以及 iv)檸檬酸， 其中’該醫藥組成物為具有約2至約4之pH值的可注 射性組成物。 15·如申請專利範圍第14項之組成物，其係由包含下列步 驟之方法製備而成： i)使a)5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3, 8_二甲基_N一（卜 ❾ 甲基哌啶一 4-基）-9H-吼啶并[2, 3-b]吲哚-7-甲醯胺或 其鹽、b)磺酸基丁基醚_冷_環糊精或其鹽以及c)擰檬 酸溶解於水中以獲得溶液，以及 i i)調整該溶液的pjj值成約2至約4。 16· —種醫藥組成物，包括： 1) 5至40毫克/毫升之5—(3_(乙基磺醯基）苯基）_3, 8_ 一甲基-N-(l-甲基哌啶_4_基）_911_吡啶并[2, 3_b]吲哚 —7-曱醯胺或其鹽， © 11)2至30重量/體積％之續酸基丁基醚-冷-環糊精或其 鹽， iii) 水，以及 iv) 10至1〇〇毫莫耳/公升之檸檬酸， 其中，該醫藥組成物為具有約2至約4之pH值的可注 射性組成物。 17.如申凊專利範圍第13至項中任一項之組成物，其 中，該％酸基丁基醚-石-環糊精或其鹽為磺酸基丁基醚 —環糊精納鹽。 135 320962 200938544 18. —種醫藥組成物，包括·· i)由式（I)所示之化合物、其鹽
    或其前驅藥物 Z、L、Z2、Z3、Z4以及Z5各獨立選自由c和N所 組成之群組； Ri為H、或當N時，匕不存在； R2為-Y^Rn、或當厶為N時，Rz不存在、或匕與 L一起用於形成經取代或未經取代之環； Y!、Y2以及γ3各獨立不存在或為在^心或 與L、Y2或Y3所連接之環之間提供丨或2個原子間隔 之連接基’其中該提供間隔之連接基的原子係選自於由 碳、氧、氮以及硫所組成之群組； R4係選自由下列者所組成之群組··氫、鹵基、硝基、 氰基、硫基、氧基、經基、幾氧基、烧氧基、、胺 基、（Cl—5)院基胺基、（D燒基、鹵代（G-0烧基、羰 基（Ch)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、胺基（Ciy烷基、芳 基（Ci-s)烷基、雜芳基（Ci s)烷基、（C36)環烷基以及雜 (^-6)¾烷基，其各經取代或未經取代，惟當R4所結合 之原子為N時，R4不存在； 136 320962 200938544 匕和Re各係獨立選自由下列者所組成之群組：氫、 鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧 基、雜芳氧基、羰基、胺基、（匕^)烷基胺基、磺醯胺 基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵代（Ci 1〇) 燒基、羰基（C!-3)烷基、硫羰基（Cw)烷基、磺醯基（Ch) 炫基、亞磺醯基（Ch)烷基、胺基（Cm。）烷基、亞胺基（Cm) 院基、（C3-12)環烷基（α5)烷基、雜（cv12)環烷基（Cm) 炫基、芳基（Cm。）烷基、雜芳基（Ch)烷基、（c9-12)雙環 ❹ 芳基（Cl-5)烷基、雜（C8-12)雙環芳基（Ci-5)烷基、（C3-12) 環炫基、雜（C^2)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（c3_12) 雙環院基、芳基、雜芳基、（C9_12)雙環芳基以及雜（c4_12) - 雙環芳基’其各經取代或未經取代，惟當匕和R6各者 . 所結合之原子為N時，匕和r6各不存在； R?係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、經基、 烷氧基、胺基以及（C!-5)烷基，其各經取代或未經取代， ❹ 惟當匕所結合之原子為N時，R7不存在； Rn和Ru各係獨立選自由下列者所組成之群組： 氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳氧基、羰基、胺基、（Cl_1())烧基胺基、磺 醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl_1())烷基、鹵 代（Cho)烷基、羰基（C!—3)烷基、硫羰基（Cl_3)烷基、磺 醢基（C!-3)烷基、亞磺醯基（匕_3)烷基、胺基（Cl_1())烷基、 亞胺基（C!-3)院基、（c^)環烷基（Cw)烷基、雜（〇12) 環烷基（C!-5)烷基、芳基（c^。）烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、 137 320962 200938544 (Cm)雙環芳基（Cl_s)烷基、雜ιζ)雙環芳基（Ci ^烷 基、（CVi2)環烧基、雜（Ο3-")環烧基、（c9_12)雙環院基、 雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Cg i2)雙環芳基以 及雜（C4-!2)雙環芳基，其各經取代或未經取代，或Ri2 和R13 —起用於形成經取代或未經取代之環；以及 Rh係選自由下列者所組成之群組：氫、_基、硝 基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、羰基、胺基、（Cl-10)烧基胺基、續醯胺基、亞胺 基、確酿基、亞確醯基、（Cl-Ι。）烧基、鹵代（C^o)院基、 幾基（C^)烷基、硫羰基（Cw)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、 亞續醯基（Ci-3)烷基、胺基（Ch。）烷基、亞胺基（Ch)烷 基、（C^2)環烷基（Ci-5)烷基、雜（c3-12)環烷基（Cw)烷 基、芳基（Cl-ι。）烷基、雜芳基（Ch)烷基、（c9-12)雙環芳 基（Cm)烷基、雜（Ch2)雙環芳基（Cl_5)烷基、（C3_12)環烷 基、雜（Cm)環烷基、（cv12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷 基、芳基、雜芳基、（Cm)雙環芳基以及雜（c4-12)雙環 芳基，其各經取代或未經取代， 惟（a)當Z、Ζι、Z2、z3以及Zs均為C ; Rs為經取代 之胺基；以及R2為甲氧基或r7為曱基或胺基時，_Y3_Rl4 不為Η ;以及（1))當R! ' R5、r6以及r7各為η ; Z和Z2 各為Ν ; R2和R4不存在；l、ζ3、Ζ4以及Ζ5均為C ;以 及L為ΝΗ時’ Ru不為3-氯苯基，以及 ii)磺酸基丁基醚-石-環糊精鈉鹽。 19. 一種醫藥組成物，包括： 138 320962 200938544 i)5-(3-(乙基續醢基）笨基）_3,8_二曱基n甲 咬-4-基并[2,3_b]M小㈣胺或其鹽^ 及 孤 ii)磺酸基丁基醚-/3-環糊精或其鹽。 20. —種醫藥組成物，包括： i) 5-(3-(乙基續酿基）苯基）_3,8_二曱基_n_(卜甲基旅 咬+基定并[2,3_b]M_7_㈣胺或其鹽，以 及 Ο ii) 磺酸基丁基醚-万_環糊精鈉鹽。 21. -種用於預防或治療下列疾病之方法：癌症、炎症、發 炎性腸炎、乾癬、移植排斥、肌萎縮性側索硬化、皮質 .基底核退化症、唐氏症、杭、;T頓氏舞蹈病、帕金森氏症、、 ， 毅後帕金森神經功能障礙、進行性核上眼神經麻痺 症畢克氏病尼曼匹克症、中風、頭部外傷以及其他 慢性神經退化性疾病、躁鬱症、情緒障礙、憂鬱症、、精 ❹ #分裂症、認知障礙、脫髮、避孕治療、輕度認知障礙、 年齡相祕記㈣損、年齡相知能減退、非失智性 認知功能缺損、輕度認知退化、輕度神經認知退化'老 年健忘症、記憶缺損、認知缺損、雄性禿、失智症相關 性疾病、阿II海默氏症或激酶相關之病症，該方法包括 對有此需要之哺乳類投予有效量的申請專利範圍第i 項之組成物。 22. -種用於增進申請專利範圍第丨項中所述之該由式⑴ 所不之化合物、其鹽或其前驅藥物在水中的溶解度之方 320962 139 κ 200938544 法，其包括將該由式（I)所示之化合物、其鹽或其前驅 藥物與至少一種環糊精衍生物組合。 23. —種用於增進申請專利範圍第1項中所述之該由式（I) 所示之化合物、其鹽或其前驅藥物在水中的安定性之方 法，其包括將該由式（I)所示之化合物、其鹽或其前驅 藥物與至少一種環糊精衍生物組合。
    140 320962 200938544 四、指定代表圖：本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2 320962
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